Производные 4-(2-амино-1-гидроксиэтил)фенола в качестве агонистов β2-адренергического рецептора - RU2451675C2
Код документа: RU2451675C2
Описание
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Реферат
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой группу, выбранную из -CH2OH, -NH(CO)H, и R2 представляет собой атом водорода; или R1 вместе с R2 образуют группу -NH-C(O)-CH=CH-, где атом азота связан с атомом углерода в фенильном кольце, с которым связан R1, и атом углерода связан с атомом углерода в фенильном кольце, с которым связан R2; R3a и R3b независимо выбраны из группы, состоящей из атомов водорода и С1-4алкильных групп; Х и Y независимо выбраны из группы, состоящей из простой связи и атома кислорода; n, m и q каждый независимо имеет значение, выбранное из 0, 1, 2 и 3; p имеет значение, выбранное из 1, 2 и 3; R4 и R5 независимо выбраны из атомов водорода, атомов галогена, С1-4алкокси, -CONH2, -NHCONH2, -SR7, -SO2R7, где R7 представляет собой С3-8циклоалкил; R6 выбран из группы, состоящей из атомов водорода, атомов галогена, С1-4алкила и С1-4алкокси; или его фармацевтически приемлемой соли или его стереоизомеру. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I и к способу модулирования активности β2-адренергического рецептора. Технический результат: получены новые 4-(2-амино-1-гидроксиэтил) фенола, обладающие активностью агонистов β2-адренергического рецептора. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 32 пр.
Формула
1. Соединение формулы (I);
где R1 представляет собой группу, выбранную из -CH2OH, -NH(CO)H, и
R2 представляет собой атом водорода; или
R1 вместе с R2 образуют группу -NH-C(O)-CH=CH-, где атом азота связан с атомом углерода в фенильном кольце, с которым связан R1, и атом углерода связан с атомом углерода в фенильном кольце, с которым связан R2;
R3a и R3b независимо выбраны из группы, состоящей из атомов водорода и С1-4алкильных групп;
Х и Y независимо выбраны из группы, состоящей из простой связи и атома кислорода;
n, m и q каждый независимо имеет значение, выбранное из 0, 1, 2 и 3;
p имеет значение, выбранное из 1, 2 и 3;
R4 и R5 независимо выбраны из атомов водорода, атомов галогена, C1-4алкокси, -CONH2, -NHCONH2, -SR7, -SO2R7, где R7 представляет собой С3-8циклоалкил;
R6 выбран из группы, состоящей из атомов водорода, атомов галогена, С1-4алкила и С1-4алкокси;
или его фармацевтически приемлемая соль или его стереоизомер.
где R1 представляет собой группу, выбранную из -CH2OH, -NH(CO)H, и
R2 представляет собой атом водорода; или
R1 вместе с R2 образуют группу -NH-C(O)-CH=CH-, где атом азота связан с атомом углерода в фенильном кольце, с которым связан R1, и атом углерода связан с атомом углерода в фенильном кольце, с которым связан R2;
R3a и R3b независимо выбраны из группы, состоящей из атомов водорода и С1-4алкильных групп;
Х и Y независимо выбраны из группы, состоящей из простой связи и атома кислорода;
n, m и q каждый независимо имеет значение, выбранное из 0, 1, 2 и 3;
p имеет значение, выбранное из 1, 2 и 3;
R4 и R5 независимо выбраны из атомов водорода, атомов галогена, C1-4алкокси, -CONH2, -NHCONH2, -SR7, -SO2R7, где R7 представляет собой С3-8циклоалкил;
R6 выбран из группы, состоящей из атомов водорода, атомов галогена, С1-4алкила и С1-4алкокси;
или его фармацевтически приемлемая соль или его стереоизомер.
2. Соединение по п.1, где p обозначает 1.
3. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где n обозначает 0.
4. Соединение по п.1, где m имеет значение, выбранное из 1 и 2.
5. Соединение по п.4, где m обозначает 1.
6. Соединение по п.1, где q имеет значение, выбранное из 0 или 1.
7. Соединение по п.6, где q обозначает 0.
8. Соединение по п.1, где Х представляет собой атом кислорода.
9. Соединение по п.1, где Y представляет собой простую связь.
10. Соединение по п.1, где R3a представляет собой атом водорода, и R3b выбран из группы, состоящей из атома водорода и метильной группы.
11. Соединение по п.10, где оба R3a и R3b представляют собой атом водорода.
12. Соединение по п.1, где R4 представляет собой атом водорода.
13. Соединение по п.1, где R4 представляет собой атом водорода, и R5 представляет собой группу, выбранную из атомов водорода, атомов галогена, -CONH2, -NHCONH2, -SR7 и -SO2R7.
14. Соединение по п.13, где R5 представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и групп -CONH2 и -NHCONH2.
15. Соединение по п.1, где R6 выбран из группы, состоящей из атома водорода и метоксигруппы.
16. Соединение по п.15, где R6 представляет собой атом водорода.
17. Соединение по п.1, где R1 вместе с R2 образуют группу -NH-C(O)-СН=CН-, где атом азота связан с атомом углерода в фенильном кольце, с которым связан R1, и атом углерода связан с атомом углерода в фенильном кольце, с которым связан R2.
18. Соединение по п.1, где R1 вместе с R2 образуют группу -NH-C(O)-СН=СН-, где атом азота связан с атомом углерода в фенильном кольце, с которым связан R1, и атом углерода связан с атомом углерода в фенильном кольце, с которым связан R2, n и q обозначают 0, и m и p обозначают 1.
19. Соединение по п.1, где Х представляет собой атом кислорода, Y представляет собой простую связь и R4, R5 и R6 независимо представляют собой атомы водорода.
20. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]-1-метилэтил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
4-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]-1-метилэтил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенолацетат,
муравьиная кислота -{5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]-1-метилэтил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-гидроксифенил} формамид (1:1),
5-((1R)-2-({(1R,8)-2-[3-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]-1-метилэтил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
4-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]-1-метилэтил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенол,
4-{(1R)-2-[((1R,S)-2-{3-[(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)метил]фенил}-1-метилэтил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенолацетат,
5-[2-({2-[(1R,S)-4-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
4-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенол,
{5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]-1-метилэтил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-гидроксифенил} формамид формиат,
5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-[(1R)-2-({2-[3-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
4-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенол,
{5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-гидроксифенил}формамид,
5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-дифтор-2-(2-метоксифенил)этокси]фенил}этил)амино]-1-гидроксиэтил}-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-дифтор-3-фенилпропокси)фенил]-1-метилэтил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-[(1R,1S)-2-{[4-(3,3-дифтор-3-фенилпропокси)бензил]амино}-1-гидроксиэтил)]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-[(1R,S)-[2-({2-[4-(2,2-дифтор-3-феноксипропокси)фенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-[(1R,S)-[[2-({2-[4-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)-3-метоксифенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он, формиат,
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-3-фенилпропокси)фенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он, формиат,
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-4-фенилбутокси)фенил]-1-метилэтил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(1,1-дифтор-2-феноксиэтил)фенил]-1-метилэтил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-[(1R)-2-({2-[4-(3,3-дифтор-3-фенилпропокси)фенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(4,4-дифтор-4-фенилбутокси)фенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)-3-метилфенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)-3-фторфенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
3-{1,1-дифтор-2-[4-((1R,S)-2-{[2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}этил)фенокси]этил}бензамид,
N-{(1R,S)-3-{1,1-дифтор-2-[3-(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}пропил)фенокси]этил)фенил)мочевина,
5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-дифтор-2-(3-фторфенил)этокси]фенил}этил)амино]-1-гидроксиэтил}-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-((1R,S)-(2-{[2-(4-{2-[3-(циклопентилтио)фенил]-2,2-дифторэтокси}фенил)этил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-((1R,S)-(2-{[2-(4-{2-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]-2,2-дифторэтокси}фенил)этил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]-1,1-диметилэтил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он и их фармацевтически приемлемые соли.
5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]-1-метилэтил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
4-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]-1-метилэтил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенолацетат,
муравьиная кислота -{5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]-1-метилэтил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-гидроксифенил} формамид (1:1),
5-((1R)-2-({(1R,8)-2-[3-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]-1-метилэтил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
4-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]-1-метилэтил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенол,
4-{(1R)-2-[((1R,S)-2-{3-[(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)метил]фенил}-1-метилэтил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенолацетат,
5-[2-({2-[(1R,S)-4-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
4-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенол,
{5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]-1-метилэтил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-гидроксифенил} формамид формиат,
5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-[(1R)-2-({2-[3-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
4-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенол,
{5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-гидроксифенил}формамид,
5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-дифтор-2-(2-метоксифенил)этокси]фенил}этил)амино]-1-гидроксиэтил}-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-дифтор-3-фенилпропокси)фенил]-1-метилэтил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-[(1R,1S)-2-{[4-(3,3-дифтор-3-фенилпропокси)бензил]амино}-1-гидроксиэтил)]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-[(1R,S)-[2-({2-[4-(2,2-дифтор-3-феноксипропокси)фенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-[(1R,S)-[[2-({2-[4-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)-3-метоксифенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он, формиат,
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-3-фенилпропокси)фенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он, формиат,
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-4-фенилбутокси)фенил]-1-метилэтил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(1,1-дифтор-2-феноксиэтил)фенил]-1-метилэтил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-[(1R)-2-({2-[4-(3,3-дифтор-3-фенилпропокси)фенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(4,4-дифтор-4-фенилбутокси)фенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)-3-метилфенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)-3-фторфенил]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
3-{1,1-дифтор-2-[4-((1R,S)-2-{[2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}этил)фенокси]этил}бензамид,
N-{(1R,S)-3-{1,1-дифтор-2-[3-(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}пропил)фенокси]этил)фенил)мочевина,
5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-дифтор-2-(3-фторфенил)этокси]фенил}этил)амино]-1-гидроксиэтил}-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-((1R,S)-(2-{[2-(4-{2-[3-(циклопентилтио)фенил]-2,2-дифторэтокси}фенил)этил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-((1R,S)-(2-{[2-(4-{2-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]-2,2-дифторэтокси}фенил)этил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он,
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)фенил]-1,1-диметилэтил}амино)-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он и их фармацевтически приемлемые соли.
21. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агонистов β2-адренергического рецептора, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому одному из пп.1-20 и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Способ модулирования активности β2-адренергического рецептора, который включает стимулирование β2-адренергического рецептора модулирующим количеством соединения по любому одному из пп.1-20.
