Производные аминоэтилфеноксиуксусной кислоты и лекарственные средства для успокоения боли и облегчения отхождения камней при мочекаменной болезни - RU2196130C2

Чертежи

Описание

Изобретение относится к производным аминоэтилфеноксиуксусной кислоты и их фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств.

Уровень техники
Мочекаменная болезнь представляет собой болезнь, при которой происходит образование камней вследствие ряда процессов, таких как нуклеация компонентов мочи, кристаллизация, аггрегация, образование конкремента и расширение полости органов всего мочевыводящего тракта, от почки до уретры. Отток мочи из-за конкрементов часто затруднен, что приводит к росту давления внутри мочеточника, вызывающему боль. В настоящее время для успокоения боли назначают аналгезирующие и антиспастические средства. Однако использование аналгетиков представляет собой только временное симптоматическое лечение, устраняющее боль, и, как предполагают, в основном совсем не излечивает мочекаменную болезнь. Эффективность антиспастических средств, таких как антихолинергические средства, также не удовлетворительна. Поэтому необходимы лекарственные средства, пригодные для целенаправленного лечения мочекаменной болезни, например лекарственные средства, которые успокаивают боль и облегчают отхождение камней посредством расширения мочеточника, а также обладают сильным эффектом релаксации (The Journal of Urology, Vol. 152, pp. 1095-1098 (1994)).

Недавно было подтверждено, что как β₂-, так и β₃ -адренорецепторы присутствуют в мочеточнике человека как разновидности β-адренорецепторов. Сообщалось, что лекарственные средства, обладающие стимулирующим действием как на β₂ -, так и на β₃-адренорецепторы, исключительно полезны в качестве средства для успокоения боли и облегчения отхождения камней при мочекаменной болезни, поскольку соединения, обладающие стимулирующим действием как на β₂-, так и на β₃-адренорецепторы, оказывают сильное релаксирующее воздействие на мочеточник (Опубликованная международная заявка W097/19700).

Описание изобретения
Настоящее изобретение было направлено прежде всего на поиск соединений, которые могут применяться в качестве средств для успокоения боли и облегчения отхождения камней при мочекаменной болезни. В результате обнаружено, что некоторые производные аминоэтилфеноксиуксусной кислоты обладают сильным стимулирующим действием как на β₂-, так и на β₃-адренорецепторы и оказывают прекрасное релаксирующее действие на мочеточники. Настоящее изобретение относится к производным аминоэтилфеноксиуксусной кислоты, представленным общей формулой

где R¹ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или аралкильную группу; R² представляет собой атом водорода или галогена; атом углерода, помеченный (R), представляет собой атом углерода в (R)-конфигурации; атом углерода, помеченный (S), представляет собой атом углерода в (S)-конфигурации; или их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим производное аминоэтилфеноксиуксусной кислоты, представленное приведенной выше общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение относится к средствам для успокоения боли и облегчения отхождения камней при мочекаменной болезни, которые включают в качестве активного ингредиента производное аминоэтилфеноксиуксусной кислоты, представленное приведенной выше общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение относится к способам для успокоения боли и облегчения отхождения камней при мочекаменной болезни, которые включают введение терапевтически эффективного количества производного аминоэтилфеноксиуксусной кислоты, представленного приведенной выше общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к использованию производного аминоэтилфеноксиуксусной кислоты, представленного приведенной выше общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции для лечения мочекаменной болезни.

Настоящее изобретение относится' к использованию производного аминоэтилфеноксиуксусной кислоты, представленного приведенной выше общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли в качестве средства для успокоения боли и облегчения отхождения камней при мочекаменной болезни.

Настоящее изобретение относится к способам изготовления фармацевтической композиции для лечения мочекаменной болезни, отличающимся тем, что в качестве существенного активного компонента указанной фармацевтической композиции используют производное аминоэтилфеноксиуксусной кислоты, представленное приведенной выше общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль.

В описании настоящего изобретения термин "низшая алкильная группа" означает алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, амильная группа или гексильная группа; термин "аралкильная группа" означает указанную выше низшую алкильную группу, замещенную арильной группой, такой как фенильная группа или нафтильная группа, и термин "атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть получены согласно следующим методикам. Например, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть получены путем алкилирования производного фенил-пропаноламина, представленного формулой

где атом углерода с пометкой (R) и атом углерода с пометкой (S) являются такими, как определено выше; с использованием алкилирующего агента, представленного общей формулой

где R^1a представляет собой низшую алкильную группу или аралкильную группу; X¹ представляет собой атом хлора или атом брома; и R² имеет те же самые значения, как определено выше; и гидролиза сложноэфирных групп полученного соединения обычным образом в подходящих условиях.

Соединения согласно настоящему изобретению, представленные приведенной выше общей формулой (I), включают соединения, представленные общей формулой

где R^1a R², атом углерода с пометкой (R) и атом углерода с пометкой (S) имеют те же самые значения, как определено выше; эти соединения также могут быть получены этерификацией соответствующего производного аминоэтилфеноксиуксусной кислоты (соединения, представленного приведенной ниже общей формулой (Ib)).

Производное фенилпропаноламина, представленное приведенной выше общей формулой (II), используемое в качестве исходного соединения в описанном выше способе получения, может быть получено оптическим разделением коммерчески доступной смеси энантиомеров обычным способом или способом, описанным в литературе (J. Med. Chem., Vol. 20, No. 7, pp. 978-981 (1977)).

Алкилирующие агенты, представленные приведенной выше общей формулой (III), используемые в качестве исходных соединений в описанном выше способе получения, могут быть получены взаимодействием производного анизола, представленного общей формулой

где R² имеет те же самые значения, как определено выше, с соединением, представленным общей формулой

где X² представляет собой атом хлора или атом брома; и X¹ имеет те же самые значения, как определено выше, в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия, с последующим удалением метильной группы подходящим способом, восстановлением карбонильной группы с использованием восстановителя, такого как триэтилсилан, с получением производного фенола, представленного общей формулой

где R² и X¹ имеют те же самые значения, как определено выше, и последующим взаимодействием полученного соединения с алкилгалогенацетатом в присутствии основания, такого как карбонат калия.

Производные аминоэтилфеноксиуксусной кислоты, представленные приведенной выше общей формулой (I), являющиеся предметом настоящего изобретения, полученные описанным выше способом, могут быть легко выделены и очищены обычными методами разделения, такими как дробная кристаллизация, очистка с использованием колоночной хроматографии и экстракция растворителем.

Производные аминоэтилфеноксиуксусной кислоты, представленные приведенной выше формулой (I), согласно настоящему изобретению могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые соли обычным образом. Примеры таких солей включают соли - продукты присоединения кислот, образованные с такими минеральными кислотами, как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, иодоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, а также соли - продукты присоединения кислот, образованные с такими органическими кислотами, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, масляная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, угольная кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота, и также соли неорганических оснований, такие как натриевая соль, калиевая соль, соль кальция и соль аммония, а также соли, образованные с органическими основаниями, такими как триэтиламин, пиперидин, морфолин, пиридин и лизин.

Кроме того, соединения, представленные приведенной выше общей формулой (I), являющиеся предметом настоящего изобретения, также включают сольваты этих соединений с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода и этанол.

Стимулирующее действие соединений, являющихся предметом настоящего изобретения и представленных приведенной выше общей формулой (I), на β₂-адренорецепторы может быть измерено с использованием маток беременных крыс. Например, значение величины EC₅₀ (концентрация, при которой ингибируется 50% спонтанных сокращений) для 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил] амино] этил] фенокси] уксусной кислоты составляет 3,1•10^-8 М.

Стимулирующее действие соединений, являющихся предметом настоящего изобретения и представленных приведенной выше общей формулой (I), на β₃-адренорецепторы может быть измерено с использованием мочеточников хорьков. Например, значение величины EC₅₀ (концентрация, при которой ингибируется 50% спонтанных сокращений) для 2-[4-[2-[[(1S, 2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил] амино] этил] фенокси]уксусной кислоты составляет l, 4•10^-8 M.

Таким образом, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, представленные приведенной выше общей формулой (I), обладают стимулирующим действием как на β₂-, так и на β₃-адренорецепторы и могут найти применение в качестве средства для успокоения боли и облегчения отхождения камней при мочекаменной болезни как при спонтанном отхождении камней, так и при удалении камней экстракорпоральной ударно-волновой литотрипсией.

Согласно настоящему изобретению более предпочтительны такие соединения, которые обладают меньшим стимулирующим действием на β₁ -адренорецепторы по сравнению с описанным выше действием на β₂- и β₃-адренорецепторы, для того, чтобы снизить нагрузку на сердце и не вызвать такое побочное действие, как тахикардия. Примером таких соединений являются соединения, представленные общей формулой

где R², атом углерода с пометкой (R) и атом углерода с пометкой (S) имеют те же самые значения, как определено выше; и их фармацевтически приемлемые соли.

Примерами наиболее предпочтительных соединений согласно настоящему изобретению являются 2-[4-[2-[[(1S, 2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил] амино] этил]фенокси]уксусная кислота, 2-[3-фторо-4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил] амино] этил] фенокси] уксусная кислота и их фармацевтически приемлемые соли.

Например, в экспериментах по измерению стимулирующего действия на β₁-адренорецепторы с использованием маток крыс для 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил] амино] этил]фенокси] уксусной кислоты величине EC_Δ20 (концентрация, при которой частота сердечных сокращений возрастает на 20 ударов в минуту) соответствует концентрация l,3•10^-6 М.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению, представленные приведенной выше общей формулой (I), являются совершенно безопасными. Например, в испытаниях на острую токсичность на крысах при одноразовом приеме 2-[4-[2-[[(1S, 2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-фенокси] уксусной кислоты в количестве 1000 мг/кг смертность крыс не наблюдалась.

Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению, представленные приведенной выше общей формулой (I), и их фармацевтически приемлемые соли оказывают сильное и исключительно полезное воздействие как на β₂-, так и на β₃-адренорецепторы.

При применении производных аминоэтилфеноксиуксусной кислоты согласно настоящему изобретению, представленных приведенной выше общей формулой (I), и их фармацевтически приемлемых солей для успокоения боли и облегчения обхождения камней при мочекаменной болезни их вводят орально или парентерально в форме соответствующей фармацевтической композиции, такой как таблетки, порошки, мелкие гранулы, гранулы, капсулы, инъекционные растворы и т.п. Такие фармацевтические композиции могут быть приготовлены с использованием обычных фармацевтических носителей, наполнителей и других добавок.

Соответствующая дозировка определяется в зависимости от пола, возраста, веса пациента, а также степени выраженности симптомов у пациента, подлежащего лечению, и находится в соответствии с этим в интервале от 1 до 1000 мг в день для взрослых людей в случае орального введения и в интервале от 0,01 до 100 мг в день для взрослых в случае парентерального введения, дневная доза может быть разделена на несколько приемов в день.

Наилучший способ выполнения изобретения
Далее настоящее изобретение иллюстрируется более детально следующими ссылочными примерами, примерами и примерами испытаний. Однако изобретение этим не ограничивается.

Ссылочный пример 1
2'-фторо-4'-гидроксифенацилбромид
К перемешиваемой суспензии хлорида алюминия (17,5 г) в 1, 2-дихлорэтане (146 мл) при охлаждении льдом добавляют бромоацетилбромид (3,8 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин к ней добавляют 3-фтороанизол (5,0 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя в вакууме и очистки остатка жидкостной колоночной хроматографией при среднем давлении на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=4/1) получают 2'-фторо-4'-гидроксифенацилбромид (518 мг).

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ, м. д.: 4,78 (2Н, с), 5,74 (1Н, шир. с), 6,63 (1Н, дд, J=12,5, 2,4 Гц), 6,73 (1Н, дд, J=8,7, 2,4 Гц), 7,92 (1Н, т, J=8,7 Гц).

Ссылочный пример 2
2'-хлоро-4'-гидроксифенацилбромид
2'-хлоро-4'-метоксифенацилбромид получают способом, аналогичным способу, описанному в ссылочном примере 1, используя 3-хлороаниэол.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ, м. д.: 3,86 (3Н, с), 4,54 (2Н, с), 6,88 (1Н, дд, J= 8,7, 2,5 Гц), 6,96 (1Н, д, J=2,5 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,7 Гц).

2'-хлоро-4'-метоксифенацилбромид (451 г) растворяют в 1, 2-дихлорэтане (8,6 мл). К этому раствору при перемешивании при комнатной температуре добавляют хлорид алюминия (690 мг), затем перемешивают смесь в течение 3 часов при 60^oс. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и высушивают над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя в вакууме и очистки остатка жидкостной колоночной хроматографией при среднем давлении на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат= 3/1) получают 2'-хлоро-4'-гидроксифенацилбромид (295 мг).

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ, м. д.: 4,54 (2Н, с), 5,77 (1Н, с), 6,82 (1Н, дд, J= 8,6, 2,4 Гц), 6,94 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,65 (1H, д, J=8,6 Гц).

Ссылочный пример 3
4-(2-бромоэтил)-3-хлорофенол
К перемешиваемому раствору 2'-хлоро-4'-гидроксифенацилбромида (291 мг) в дихлорметане (6,0 мл) при комнатной температуре добавляют трифторуксусную кислоту (900 мкл) и триэтилсилан (610 мкл) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя в вакууме и очистки остатка жидкостной колоночной хроматографией при среднем давлении на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=5/1) получают 4-(2-бромоэтил)-3-хлорофенол (183 мг).

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ, м. д.: 3,21 (2Н, т, J=7,5 Гц), 3,55 (2Н, т, J=7,5 Гц), 5,01 (1Н, с), 6,70 (1Н, дд, J=8,3, 2,6 Гц), 6,88 (1Н, д, J=2,6 Гц), 7,12 (1H, д, J=8,3 Гц).

Ссылочный пример 4
4-(2-бромоэтил)-3-фторофенол
4-(2-бромоэтил)-3-фторофенол получают способом, аналогичным способу, описанному в ссылочном примере 3, используя 2'-фторо-4'-гидроксифенацилбромид.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ, м. д.: 3,12 (2Н, т, J=7,5 Гц), 3,53 (2Н, т, J=7,5 Гц), 6,50-6,60 (2Н, м), 7,00-7,10 (1H, м).

Ссылочный пример 5
Этил-2-[4-(2-бромоэтил)-3-хлорофенокси]ацетат
К перемешиваемому раствору 4-(2-бромоэтил)-3-хлорофенола (158 мг) в ацетоне 17 мл) при комнатной температуре добавляют карбонат калия (139 мг) и этилбромоацетат (89 мкл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 20 часов нерастворимый материал отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. После очистки полученного остатка жидкостной колоночной хроматографией на силикагеле при среднем давлении (элюент: гексан/этилацетат= 7/1) получают этил-2-[4-(2-бромоэтил)-3-хлорофенокси]ацетат (193 мг).

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ, м. д.: 1,30 (3Н, т, J=7,1 Гц), 3,22 (2Н, т, J=7,5 Гц), 3,55 (2Н, т, J=7,5 Гц), 4,28 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 4,59 (2Н, с), 6,78 (1Н, дд, J=8,5, 2,7 Гц), 6,94 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,17 (1H, д, J=8,5 Гц).

Ссылочный пример 6
Следующие соединения получают методом, аналогичным методу, описанному в ссылочном примере 5, используя соответствующее производное бромоуксусной кислоты и соответствующее производное фенола.

Этил-2-[4-(2-бромоэтил)-фенокси]ацетат
¹H-ЯМР (СDСl₃) δ, м. д.: 1,30 (3Н, т, J=7,1 Гц), 3,10 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,53 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,27 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 4,61 (2Н, с), 6,86 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,13 (2Н, д, J=8,5 Гц).

Этил-2-[4-(2-бромоэтил)-3-фторофенокси]ацетат
¹H-ЯМР (СDСl₃) δ, м. д.: 1,30 (3Н, т, J=7,1 Гц), 3,13 (2Н, т, J=7,5 Гц), 3,53 (2Н, т, J= 7,5 Гц), 4,28 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 4,59 (2Н, с), 6,60-6,70 (2Н, м), 7,12 (1Н/ т, J=8,6 Гц).

Бензил-2-[4-(2-бромоэтил)-3-фторофенокси]ацетат
¹H-ЯМР (СDСl₃) δ, м. д.: 3,13 (2Н, т, J=7,5 Гц), 3,53 (2Н, т, J=7,5 Гц), 4,64 (2Н, с), 5,24 (2Н, с), 6,55-6,70 (2Н, м), 7,11 (1Н, т, J=8,7 Гц).

Пример 1
Этил-2-[3-хлоро-4-[2-[[(1S, 2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси]ацетат (соединение 1)
Раствор (1R, 2S)-2-амино-1-(4-гидроксифенил) пропан-1-ола (97 мг), этил-2-[4-(2-бромоэтил)-3-хлорофенокси] ацетата (187 мг) и N,N-диизопропилэтиламина (203 мкл) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивают при 60^oС в течение 10 часов. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя в вакууме и очистки остатка жидкостной колоночной хроматографией при среднем давлении на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/этанол=30/1) получают этил-2-[3-хлоро-4-[2-[[(1S/2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил] амино] этил] фенокси] ацетат (75 мг).

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ, м. д.: 0,93 (3Н, д, J=6,4 Гц), 1,33 (3Н, т, J=7,1 Гц), 2,75-3,05 (5Н, м), 4,31 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 4,53 (1Н, д, J=5,2 Гц), 4,60 (2Н, с), 6,65-6,80 (3Н, м), 6,88 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,03 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,10 (2Н, д, J=8,2 Гц).

Пример 2
Следующие соединения получают методом, аналогичным методу, описанному в примере 1, используя соответствующее производное феноксиацетата.

Этил-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино] этил]фенокси]ацетат (соединение 2)
¹H-ЯМР (СDСl₃) δ, м. д.: 0,97 (3Н, д, J=6,4 Гц), 1,33 (3Н, т, J=7,1 Гц), 2,60-2,80 (4Н, м), 2,90-3,05 (1H, м), 4,31 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 4,47 (1H, д, J= 5, 6 Гц), 4,62 (2Н, с), 6,69 (2Н, д, J=8,6 Гц), 6,76 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,01 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,05 (2Н, д, J=8,6 Гц).

Этил-2-[3-фторо-4-[2-[[(1S, 2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси]ацетат (соединение 3)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ, м. д.: 0,81 (3Н, д, J=6,3 Гц), 1,22 (3Н, т, J=7,1 Гц), 2,55-2,80 (5Н, м), 4,18 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 4,35-4,45 (1H, м), 4,78 (2Н, с), 4,80-4,90 (1H, м), 6,65-6,80 (4Н, м), 7,05-7,20 (3Н, м), 9, 18 (1H, шир).

Бензил-2-[3-фторо-4-[2-[[(1S, 2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси]ацетат (соединение 4)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ, м. д. : 0,80 (3Н, д, J=6,4 Гц), 1,30 (1H, шир), 2,55-2,80 (5Н, м), 4,41 (1H, шир с), 4,80-4,95 (3Н, м), 5,20 (2Н, с), 6,60-6,80 (4Н, м), 7,00-7,20 (3Н, м), 7,25-7,45 (5Н, м), 9,20 (1H, шир).

Пример 3
Этил-2-[3-хлоро-4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил) -1-метилэтил]амино]этил]фенокси]ацетата гидрохлорид (соединение 5)
К перемешиваемому раствору этил-2-[3-хлоро-4-[2-[[(1S, 2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил] амино] этил] -фенокси] ацетата (120 мг) в этилацетате (2,0 мл) при охлаждении льдом добавляют 4н. раствор хлористого водорода в этилацетате (220 мкл) и смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Образовавшийся осадок собирают путем фильтрации и получают этил-2-[3-хлоро-4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]-этил]фенокси]ацетата гидрохлорид (110 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ, м. д.: 0,96 (3Н, д, J=6,9 Гц), 1,22 (3Н, т, J=7,2 Гц), 3,05-3,20 (4Н, м), 3,25-3,40 (1Н, м), 4,17 (2Н, кв, J=7,2 Гц), 4,82 (2Н, с), 5,06 (1Н, шир), 5,97 (1Н, д, J=3,8 Гц), 6,76 (2Н, д, J=8,2 Гц), 6,95 (1Н, дд, J= 8,8, 2,7 Гц), 7,08 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,17 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,33 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,89 (2Н, шир), 9,42 (1Н, с).

Удельное вращение: [α] = -9,2^° (с=0,50, метанол).

Пример 4
Следующие соединения получают методом, аналогичным методу, описанному в примере 3, используя соответствующие производные феноксиуксусной кислоты.

Этил-2-[3-фторо-4-[2-[[(1S, 2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси]ацетата гидрохлорид (соединение 6)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ, м. д.: 0,95 (3Н, д, J=6,6 Гц), 1,22 (3Н, т, J=7,1 Гц), 2,90-3,05 (2Н, м), 3,10-3,40 (3Н, м), 4,17 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 4,81 (2Н, с), 5,03 (1Н, шир с), 5,97 (1Н, д, J=3,8 Гц), 6,70-6,85 (3Н, м), 6,87 (1Н, дд, J= 12,0, 2,3 Гц), 7,17 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,27 (1Н, т, J=8,7 Гц), 8,75 (2Н, шир), 9,41 (1Н, с).

Удельное вращение: [α] = -10,0^° (с=0,74, метанол).

Бензил-2-[3-фторо-4-[2-[[(1S, 2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси]ацетата гидрохлорид (соединение 7)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ, м. д.: 0,95 (3Н, д, J=6,6 Гц), 2,95-3,45 (5Н, м), 4,90 (2Н, с), 5,03 (1Н, шир с), 5,20 (2Н, с), 5,98 (1Н, шир с), 6,70-6,85 (3Н, м), 6,88 (1Н, дд, J=12,0, 2,2 Гц), 7,17 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,26 (1Н, т, J=8,8 Гц), 7,30-7,45 (5Н, м), 8,80 (2Н, шир), 9,41 (1Н, с).

Удельное вращение: [α] = -8,7^° (с=1,20, метанол).

Пример 5
2-[3-хлоро-4-[2-[[(1S, 2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил] амино]этил]фенокси]уксусная кислота (соединение 8)
К перемешиваемому раствору этил-2-[3-хлоро-4-[2-[[(1S, 2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил] амино] этил] -фенокси] ацетата (63 мг) в этаноле (775 мкл) добавляют при комнатной температуре 1н. водный раствор гидроксида натрия (465 мкл). После перемешивания в течение 20 часов к реакционной смеси при охлаждении льдом и перемешивании добавляют 1н. хлороводородную кислоту (465 мкл). Образовавшийся осадок собирают путем фильтрации и получают 2-[3-хлоро-4-[2-[[(1S, 2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси]уксусную кислоту (44 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆+D₂O) δ, м. д.: 0,90 (3Н, д, J=6,6 Гц), 2,30-2,80 (2Н, м), 2,90-3,05 (2Н, м), 3,20-3,35 (1Н, м), 4,30-4,45 (2Н, м), 5,05-5,15 (1Н, 10 м), 6,70-6,80 (3Н, м), 6,86 (1Н, д, J=2,5 Гц), 6,94 (1Н, д, J=8, 6 Гц), 7,16 (2Н, д, J=8,5 Гц).

Удельное вращение: [α] = -5,7^° (с=0,56, 1н. хлороводородная кислота).

Пример 6
Следующие соединения получают методом, аналогичным методу, описанному в примере 5, используя соответствующее производное феноксиуксусной кислоты.

2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил] фенокси]уксусная кислота (соединение 9)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ, м. д.: 0,91 (3Н, д, J=6,6 Гц), 2,55-2,75 (2Н, м), 2,90-3,05 (2Н, м), 3,15-3,25 (1Н, м), 4,34 (2Н, с), 5,00-5,10 (1Н, м), 6,65-6,80 (4Н, м), 6,91 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,13 (2Н, д, J=8,6 Гц), 9,40 (1Н, шир).

Удельное вращение: [α] = -10,0^° (с=1,06, 1н. хлороводородная кислота).

2-[3-фторо-4-[2-[[(1S, 2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил] амино]этил]фенокси]уксусная кислота (соединение 10)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ, м. д.: 0,87 (3Н, д, J=6, 6 Гц), 2,30-2,70 (2Н, м), 2,85-3,00 (2Н, м), 3,15-3,30 (1Н, м), 4,30-4,50 (2Н, м), 5,00-5,15 (1Н, м), 6,55-6,70 (2Н, м), 6,71 (2Н, д, J=8,6 Гц), 6,88 (1Н, т, J=8,8 Гц), 7,13 (2Н, д, J=8,6 Гц), 9,40 (2Н, шир).

Удельное вращение: [α] = -6,6^° (с=1,19, уксусная кислота).

Пример 7
Бензил-2-[3-хлоро-4-[2-[[(1S, 2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси]ацетата гидрохлорид (соединение 11)
Раствор 2-[3-хлоро-4-[2-[[(1S, 2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил] амино] этил] фенокси]уксусной кислоты (200 мг) и метансульфокислоты (38 мкл) в бензиловом спирте (1,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. После очистки реакционной смеси методом жидкостной колоночной хроматографии при среднем давлении на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/этанол= 20/1) получают бензил-2-[3-хлоро-4-[2-[[(1S, 2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил] амино] этил] фенокси] ацетат (136 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ, м. д.: 0,95 (3Н, д, J=6,3 Гц), 2,75-3,05 (5Н, м), 4, 54 (1Н, д, J=5,0 Гц), 4,63 (2Н, с), 5,25 (2Н, с), 6,65-6,75 (3Н, м), 6,86 (1Н, д, J=2,5 Гц), 7,00 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,08 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,30-7,45 (5Н, м).

К перемешиваемому раствору бензил-2-[3-хлоро-4-[2-[[(1S, 2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил] амино] этил]-фенокси] ацетата (136 мг) в этилацетате (2,0 мл) при охлаждении льдом добавляют 4н. раствор хлороводорода в этилацетате (161 мкл), и энергично перемешивают эту смесь при комнатной температуре в течение часа. Образовавшийся осадок собирают путем фильтрации и получают бензил-2-[3-хлоро-4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-фенокси]ацетата гидрохлорид (137 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ, м. д.: 0, 96 (3Н, д, J=6, 9 Гц), 3,00-3,20 (4Н, м), 3,30-3,45 (1Н, м), 4,92 (2Н, с), 5,03 (1Н, шир), 5,20 (2Н, с), 5,97 (1Н, шир с), 6,76 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,96 (1Н, дд, J=8,2, 2,7 Гц), 7,09 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,18 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,30-7,45 (6Н, м), 8,75 (2Н, шир), 9,38 (1Н, с).

Удельное вращение: [α] = -6,4^° (с=0,53, метанол).

Пример 8
Следующие соединения получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 7, используя 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси] уксусную кислоту.

Бензил-2-[4-[2-[[(1S, 2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил] амино]этил]фенокси]ацетат (соединение 12)
¹H-ЯМР (CDCl₃) δ, м. д. : 0,93 (3Н, д, J=6,5 Гц), 2,65-2,85 (4Н, м), 2,90-3,05 (1Н, м), 4,49 (1Н, д, J=5,2 Гц), 4,66 (2Н, с), 5,27 (2Н, с), 6,70 (2Н, д, J=8,6 Гц), 6,76 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,01 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,06 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,30-7,40 (5Н, м).

Бензил-2-[4-[2-[[(1S, 2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил] амино]этил]фенокси]ацетата гидрохлорид (соединение 13)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ, м. д.: 0,95 (3Н, д, J=6,7 Гц), 2,90-3,00 (2Н, м), 3,10-3,40 (3Н, м), 4,85 (2Н, с), 5,03 (1Н, шир с), 5,19 (2Н, с), 5,97 (1Н, д, J= 4,0 Гц), 6,76 (2Н, д, J=8,5 Гц), 6,91 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,16 (2Н, д, J= 8,5 Гц), 7,19 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7, 30-7,45 (5Н, м), 8,70 (2Н, шир), 9,41 (1Н, с).

Удельное вращение: [α] = -8, 3^° (с=0,51, метанол).

Пример испытаний 1
Стимулирующее действие на β₂-адренорецепторы
Изолируют матки беременных крыс линии 3D (беременность 21 день) и готовят ровные полоски продольного слоя мышечной оболочки примерно 15 мм длиной и примерно 5 мм шириной, свободные от базальных пластинок. Эксперимент проводят по методу Магнуса (Magnus). Препараты под нагрузкой 1 г помещают в раствор Локе-Рингера (Locke-Ringer), выдержанный при 37^oС и насыщенный смесью газов, содержащей 95% кислорода и 5% диоксида углерода. Спонтанные сокращения миометрия измеряют изометрически, используя измерительный преобразователь сила-перемещение и записывают с помощью ректиграфа. Каждые 5 минут в ванну Магнуса (Magnus) кумулятивно добавляют лекарственное средство. Эффективность лекарственного средства оценивают по концентрации лекарственного средства, необходимой для того, чтобы снизить количество маточных сокращений на 50% (т.е. по значению величины EC₅₀) путем сравнения суммарного количества маточных сокращений в течение 5 минут после добавления лекарственного средства с суммарным количеством маточных сокращений за 5 минут до добавления лекарственного средства (100%). Результаты приведены в таблице.

Пример испытаний 2
Стимулирующее действие на β₃-адренорецепторы
Изолируют мочеточники хорьков мужского пола (вес тела от 1100 до 1400 г). После удаления соединительной ткани готовят ровные полоски продольного слоя мышечной оболочки примерно 20 мм длиной. Эксперимент проводят по методу Магнуса (Magnus). Препараты под нагрузкой 0,5 г помещают в раствор Кребса-Хензелайта (Krebs-Henseleit), выдержанный при 37^oС и насыщенный смесью газов, содержащей 95% кислорода и 5% диоксида углерода. Спонтанные сокращения мочеточников измеряют изометрически, используя измерительный преобразователь сила-перемещение и записывают с помощью ректиграфа. Каждые 3 минуты в ванну Магнуса (Magnus) кумулятивно добавляют лекарственное средство. Эффективность лекарственного средства оценивают по концентрации лекарственного средства, необходимой для того, чтобы снизить количество сокращений мочеточников на 50% (т. е. по значению величины ЕС₅₀) путем сравнения суммарного количества сокращений мочеточника в течение 3 минут после добавления лекарственного средства с суммарным количеством сокращений мочеточника в течение 3 минут до добавления лекарственного средства (100%). Результаты приведены в таблице.

Пример испытаний 3
Стимулирующее действие на β₁-адренорецепторы
Изолируют предсердия крыс линии 3D, мужского пола (вес тела от 350 до 400 г) и проводят испытания согласно методу Магнуса. Препараты под нагрузкой 1 г помещают в раствор Кребса-Хензелайта (Krebs-Henseleit), выдержанный при 37^oС и насыщенный смесью газов, содержащей 95% кислорода и 5% диоксида углерода. Сердечные сокращения измеряют изометрически, используя измерительный преобразователь сила-перемещение, и записывают с помощью ректиграфа. Эффективность лекарственного средства оценивают по молярной концентрации, необходимой для того, чтобы частота сердечных сокращений возросла на 20 ударов в минуту (т. е. по значению величины EC_Δ20 ). Результаты приведены в таблице.

Пример испытаний 4
Тест на острую токсичность
Крысам линии ICR мужского пола, возраст 4 недели, внутривенно вводили 1000 мг/кг 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино] этил] фенокси]уксусной кислоты путем однократной инъекции. Через 24 часа после введения смертность крыс не наблюдалась.

Промышленная применимость
Производные аминоэтилфеноксиуксусной кислоты и их фармацевтически приемлемые соли, являющиеся предметом настоящего изобретения, представленные приведенной выше общей формулой (I), оказывают стимулирующее действие как на β₂-, так и на β₃-адренорецепторы и обладают значительным релаксирующим действием на мочеточники. Поэтому соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, являются исключительно полезными как лекарственные средства для успокоения боли и облегчения отхождения камней при мочекаменной болезни.

Реферат

Изобретение относится к группе производных аминоэтилфеноксиуксусной кислоты, представленной следующей формулой:

где R¹ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или аралкильную группу; R² представляет собой атом водорода или атом галогена; причем атом углерода с пометкой (R) означает атом углерода в (R)-конфигурации; атом углерода с пометкой (S) означает атом углерода в (S)-конфигурации, или их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, стимулирующим действие на β₂- и β₃-адреноценторы, включающая в качестве активного ингредиента производных аминоэтилфеноксиуксусной кислоты, средству для успокоения боли и способу успокоению боли. 4 с. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула