Ариланилиновые агонисты бета2 адренергических рецепторов - RU2004117887A

Реферат

1. Соединение формулы (I)

где каждый из R¹-R⁵ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил и R^a;

или R¹ и R², R² и R³, R³ и R⁴ или R⁴ и R⁵ объединены вместе с образованием группы, выбранной из группы, включающей -С(R^d)=C(R^d)С(=O)NR^d-, -CR^dR^d-CR^dR^d-C(=O)NR^d-, -NR^dC(=O)C(R^d)=C(R^d)-, -NR^dC(=O)CR^dR^d-CR^dR^d-, -NR^dC(=O)S-, -SC(=O)NR^d-, -(CR^dR^d)_p-, -S(CR^dR^d)_q-, -(CR^dR^d)_qS-, -S(CR^dR^d)_rO-, -O(CR^dR^d)_rS- и -NHC(R^j)=C(R^k)-;

R⁶ представляет собой водород, алкил или алкокси;

R⁷ представляет собой водород или алкил;

R⁸ представляет собой водород или алкил; или R⁸ вместе с R⁹представляет собой -CH₂- или -СН₂СН₂-;

R⁹ независимо выбран из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил и R^a, или R⁹вместе с R⁸ представляет собой -CH₂ - или -СН₂СН₂-;

R¹⁰ представляет собой водород или алкил;

R¹¹, R¹² и R¹³ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероциклил, -NO₂, галоген, -NR^dR^e, -C(=O)R^d, -CO₂R^d, -OC(=O)R^d, -CN, -C(=O)NR^dR^e, -NR^dC(=O)R^e, -OC(=O)NR^dR^e, -NR^dC(=O)OR^e, -NR^dC(=O)NR^dR^e, -OR^d, -S(O)_mR^d, -NR^d-NR^d-C(=O)R^d, -NR^d-N=CR^dR^d, -N(NR^dR^e )R^d или -S(O)₂NR^dR^e;

или R¹¹ и R¹² вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированное бензольное кольцо, которое необязательно может быть замещено 1, 2, 3 или 4 R^c;

или R¹¹ и R¹² вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;

где для R¹-R⁶, R⁹ и R¹¹-R¹³ каждый алкил, алкенил и алкинил необязательно замещен R^m, или 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R^b; для R¹-R⁶, R⁹ и R¹¹-R¹³ каждый арил и гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R^C; и для R¹-R⁶, R⁹ и R¹¹-R¹³ каждый циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R^b и R^c;

каждый R^a независимо является -OR^d, -NO₂, галогеном, -S(O)_m R^d, -S(O)₂OR^d, -S(O)_mNR^dR^e, -NR^dR^e, -O(CR^fR^g)_nNR^dR^e, -C(=O)R^d, -CO₂R^d, -CO₂(CR^fR^g)_nCONR^dR^e, -OC(=O)R^d, -CN, -C(=O)NR^dR^e, -NR^dC(=O)R^e, -OC(=O)NR^dR^e, -NR^dC(=O)OR^e, -NR^dC(=O)NR^dR^e, -CR^d(=N-OR^e), -CF₃ или -OCF₃;

каждый R^b независимо является R^a, оксо или =N-OR^c;

каждый R^c независимо представляет собой R^a, алкил, алкенил или алкинил; где каждый алкил, алкенил и алкинил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R^b;

каждый R^b и R^e независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R^h; или R^d и R^e вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее от 5 до 7 кольцевых атомов, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;

каждый R^f и R^g независимо представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил; где каждый алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R^h; или R^f и R^g вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, имеющее от 5 до 7 кольцевых атомов, причем указанное кольцо необязательно содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;

каждый R^h независимо представляет собой галоген, C_1-8алкил, С_1-8алкокси, -S-C_1-8алкил, арил, (арил)-C_1-6алкил, (арил)-C_1-8алкокси, гетероарил, (гетероарил)-C_1-6алкил, (гетероарил)-C_1-8алкокси, гидрокси, амино, -NHC_1-6алкил, -N(C_1-6алкил)₂, -OC(=O)C_1-6алкил, -С(=O)C_1-6алкил, -С(=O)OC_1-6алкил, -NHC(=O)C_1-6алкил, -С(=O)NHC_1-6алкил, карбокси, нитро, -CN или -CF₃;

R^j и R^k вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо, которое необязательно замещено 1, 2, 3 или 4 R^c;

каждый R^m независимо представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из R^c, и где каждый циклоалкил и гетероциклил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из R^b;

m равно 0, 1 или 2;

n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

р равно 3, 4 или 5;

q равно 2, 3 или 4;

r равно 1, 2 или 3;

w равно 0, 1, 2, 3 или 4;

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или стереоизомер.

2. Соединение по п.1, где R¹ обозначает водород; R² обозначает водород; R³ обозначает гидрокси; и R⁴ и R⁵ вместе представляют -NHC(=O)СН=СН-.

3. Соединение по п.1, где каждый из R¹-R⁵ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил и R^a; где каждый R^aнезависимо обозначает -OR^d, галоген, -NR^dR^e, -NR^dC(=O)R^e или -OC(=O)NR^dR^e;

или R¹ и R² или R⁴ и R⁵ объединены вместе с образованием группы, выбранной из группы, включающей -С(R^d)=С(R^d)С(=O)NR^d-, -CR^dR^d-CR^dR^d-C(=O)NR^d-, -NR^dC(=O)C(R^d)-C(R^d)-, -NR^dС(=O)CR^dR^d-CR^dR^d-, -NR^dC(=O)S- и -SC(=O)NR^d-;

R⁶, R⁸ и R¹⁰ каждый обозначает водород;

каждый из R¹¹ и R¹² независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероциклил, -NO₂, галоген, -NR^dR^e, -CO₂R^d, -OC(=O)R^d, -CN, -C(=O)NR^dR^e, -NR^dC(=O)R^e, -OR^d, -S(O)_mR^d, -NR^d-NR^d -C(=O)R^d, -NR^d-N=CR^dR^d, -N(NR^dR^e)R^d или -S(O)₂NR^dR^e;

где для R¹ -R⁵, R¹¹ и R¹² каждый алкил необязательно замещен R^m, или 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R^b; для R¹¹ и R¹² каждый арил или гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R^c, и для R¹¹и R¹² каждый циклоалкил и гетероциклил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R^b и R^c;

R¹³ обозначает водород;

группа, содержащая -NR¹⁰, находится в мета- или пара-положении относительно группы, содержащей R⁷; и

w равно 0, 1 или 2.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где:

R⁷ обозначает водород;

каждый из R¹¹ и R¹² независимо выбран из группы, включающей водород, C_1-6алкил, циклогексил, фенил, пиразолинил, -OR^d, -S(O)_mR^d и -S(O)₂NR^dR^e;

w равно 0; и

R^d и R^e независимо выбраны из группы, включающей водород, C_1-6алкил, фенил, -CF₃ и C_1-3алкил, пиридил, тиазолил, пиримидинил и пиразолинил, где каждый фенил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, -CF₃ и C_1-3алкила, каждый пиримидинил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из C_1-3алкила и OC_1-3алкила, и каждый пиразолинил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из C_1-3алкила и карбокси; или

R^d и R^e вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино или пиперидино.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R¹¹ обозначает водород или фенил, и R¹² обозначает -OC_1-3алкил; или R¹¹ обозначает фенил, и R¹² обозначает водород.

6. Соединение формулы (II)

где R⁴ обозначает -СН₂OH или -NHCHO и R⁵ представляет водород или R⁴ и R⁵ , взятые вместе, представляют собой -NHC(=O)CH=CH-;

R¹¹ обозначает фенил или гетероарил, где каждый фенил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, -OR^d, -CN, -NO₂, -SO₂R^d, -С(=O)R^d, -C(=O)NR^dR^e и C_1-3алкила, где C_1-3алкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из карбокси, гидрокси и амино, и каждый R^d и R^e независимо обозначает водород или C_1-3алкил; и где каждый гетероарил необязательно замещен 1 или 2 C_1-3алкильными заместителями; и

R¹² представляет собой водород или -OC_1-6алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или стереоизомер.

7. Соединение по п.6, где R¹¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 заместителем, выбранным из галогена, -OR^d, -CN, -NO₂, -SO₂R^d, -C(=O)R^d и C_1-3алкила, где C_1-3алкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из карбокси, гидрокси и амино, и R^d обозначает водород или C_1-3алкил.

8. Соединение по п.6, где R¹¹ представляет собой фенил, пиридил или тиофенил, где каждый фенил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из группы, включающей хлор, -OCH₃, -CN и -CH₂NH₂; и R¹² обозначает водород, -OCH₃ и -OC₂Н₅.

9. Соединение по п.8, где R⁴ и R⁵, взятые вместе, представляют -NHC(=O)СН=СН-; R¹¹ представляет собой фенил или пиридил, где каждый фенил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из группы, включающей хлор, -OCH₃, -CN и -CH₂NH₂; и R¹²представляет собой -OCH₃.

10. Соединение по любому из пп.6-9, где соединение представляет собой смесь стереоизомеров, в которой количество стереоизомера, имеющего (R)-ориентацию по хиральному центру, к которому присоединена гидроксигруппа, больше, чем количество стереоизомера, имеющего (S)-ориентацию по хиральному центру, к которому присоединена гидроксигруппа.

11. Соединение по любому из пп.6-9, где соединение представляет собой стереоизомер, имеющий (R)-ориентацию по хиральному центру, к которому присоединена гидроксигруппа.

12. Соединение по п.6, где указанное соединение выбрано из группы, включающей:

N-{2-[4-(3-фенил-4-метоксифенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(3-гидроксиметил-4-гидроксифенил)этиламин;

N-{2-[4-(4-этоксифенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(3-гидроксиметил-4-гидроксифенил)этиламин;

N-{2-[4-(3-фенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(3-

гидроксиметил-4-гидроксифенил)этиламин;

N-{2-[4-(3-фенил-4-метоксифенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2(1Н)хинолинон-5-ил)этиламин;

N-{2-[4-(4-метоксифенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(3-гидроксиметил-4-гидроксифенил)этиламин;

N-{2-[4-(3-фенил-4-этоксифенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(3-гидроксиметил-4-гидроксифенил)этиламин;

N-{2-[4-(3-фенил-4-метоксифенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(3-формамидо-4-гидроксифенил)этиламин;

N-{2-[4-(4-этоксифенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(3-формамидо-4-гидроксифенил)этиламин;

N-{2-[4-(3-фенилфенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(3-формамидо-4-гидроксифенил)этиламин;

N-{2-[4-(3-фенил-4-этоксифенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(3-формамидо-4-гидроксифенил)этиламин;

N-{2-[4-(4-метоксифенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(3-формамидо-4-гидроксифенил)этиламин;

N-{2-[4-(4-этоксифенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2(1Н)хинолинон-5-ил)этиламин;

N-{2-[4-(3-фенилфенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2(1Н)-хинолинон-5-ил)этиламин;

N-{2-[4-(3-фенил-4-этоксифенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2(1Н)хинолинон-5-ил)этиламин;

N-{2-[4-(4-метоксифенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2(1Н)хинолинон-5-ил)этиламин;

N-{2-[4-(3-(2-хлорфенил)фенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2(1Н)хинолинон-5-ил)этиламин;

N-{2-[4-(3-(2-метоксифенил)фенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2(1Н)-хинолинон-5-ил)этиламин;

N-{2-[4-(3-(3-цианофенил)фенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2(1Н)-хинолинон-5-ил)этиламин;

N-{2-[4-(3-(4-аминометилфенил)фенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2(1Н)-хинолинон-5-ил)этиламин;

N-{2-[4-(3-(3-хлорфенил)фенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2(1Н)-хинолинон-5-ил)этиламин;

N-{2-[4-(3-(4-аминометилфенил)-4-метоксифенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2(1Н)-хинолинон-5-ил)этиламин;

N-{2-[4-(3-(3-цианофенил)-4-метоксифенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2(1Н)-хинолинон-5-ил)этиламин;

N-{2-[4-(3-(4-гидроксифенил)-4-метоксифенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2(1Н)-хинолинон-5-ил)этиламин;

N-{2-[4-(3-(3-пиридил)фенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2(1Н)-хинолинон-5-ил)этиламин;

N-{2-[4-(3-(3-пиридил)-4-метоксифенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2(1Н)-хинолинон-5-ил)этиламин;

N-{2-[4-(3-(4-пиридил)-4-метоксифенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2(1Н)-хинолинон-5-ил)этиламин;

N-{2-[4-(3-(тиофен-3-ил)-4-метоксифенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2(1Н)-хинолинон-5-ил)этиламин и

N-{2-[4-(3-(3-хлорфенил)-4-метоксифенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2(1Н)-хинолинон-5-ил)этиламин.

13. Соединение по п.6, представляющее N-{2-[4-(3-фенил-4-

метоксифенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-(1Н)-хинолинон-5-ил)этиламин.

14. Соединение по п.6, представляющее N-{2-[4-(3-(3-хлорфенил)-4-метоксифенил)аминофенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2(1Н)-хинолинон-5-ил)этиламин.

15. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное соединение по любому из пп.1-14 и фармацевтически приемлемый носитель.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, где композиция приготовлена для введения путем ингаляции.

17. Фармацевтическая композиция по п.15, где композиция дополнительно содержит терапевтически эффективное количество стероидного противовоспалительного агента.

18. Фармацевтическая композиция по п.15, где композиция дополнительно содержит терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, включающей антагонист мускариновых рецепторов, ингибитор фосфодиэстеразы, антитело иммуноглобулина, антагонист лейкотриена, антагонист цитокина, ингибитор протеазы, кромолиннатрий, недокромилнатрий и натрийкромогликат.

19. Соединение по любому из пп.1-14 для применения в лекарственной терапии.

20. Применение соединения по любому из пп.1-14 или фармацевтической композиции по любому из пп.15-18 в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, связанного с активностью β₂ адренергических рецепторов у млекопитающих.

21. Применение по п.20, где заболевание или состояние является легочной болезнью.

22. Применение по п.21, где легочная болезнь является астмой или хроническим закупоривающим легочным заболеванием.

23. Применение по п.22, где заболевание или состояние выбрано из группы, включающей преждевременные роды, неврологические нарушения, сердечные нарушения и воспаление.

24. Способ лечения заболевания или состояния, связанного с активностью β₂ адренергических рецепторов, у млекопитающих, причем данный способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.15.

25. Способ по п.24, где заболевание или состояние является легочной болезнью.

26. Способ по п.25, дополнительно включающий введение терапевтически эффективного количества стероидного противовоспалительного агента.

27. Способ по п.25, дополнительно включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, включающей антагонист мускариновых рецепторов, ингибитор фосфодиэстеразы, антитело иммуноглобулина, антагонист лейкотриена, антагонист цитокина, ингибитор протеазы, кромолиннатрий, недокромилнатрий и натрийкромогликат.