Многофункциональные производные хинолина в качестве антинейродегенеративных агентов - RU2642466C2
Код документа: RU2642466C2
Чертежи
Описание
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В патентах США №7439243 и 7452888 описан ряд производных хинолина, которые подходят для лечения расстройств ЦНС, включая болезнь Альцгеймера. В патенте США №7009053 описан ряд производных хинолина, которые подходят для лечения болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона, амиотрофического латерального склероза, инсульта, ишемии, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга или остеоартрита.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату, пролекарству или метаболиту
где R1 представляет собой водород, (С1-С8)алкил, (С1-С8)алкилен(С3-С8)циклоалкил, (С1-С8)галоалкил или (С1-С8)алкилен(С6-С20)арил;
R2 представляет собой водород или галоген;
R3 представляет собой водород, галоген, (С1-С8)алкил или (С1-С8)алкокси;
R4 представляет собой водород, галоген, (С1-С8)алкил, (С1-С8)алкокси или (C1-С8)галоалкил;
R5 представляет собой водород или (С1-С20)алканол;
R6 представляет собой водород; и
R7 представляет собой водород, (С1-С20)алканол, (С1-С8)алкилен (С3-С8)гетероциклил(С1-С20)алканол, (С1-С8)алкилен(С3-С8)гетероциклил(С1-С20)алкил, (C1-С8)алкилен(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкинил, (С1-С8)алкиленамино(С1-С20)алканол или (С1-С8)алкиленамино(С1-С20)алканол(С1-С8)алкилензамещенный(С3-С20)гетероарил.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения вышеуказанных соединений, при этом способ включает:
(1) приведение во взаимодействие соединения формулы (II)
где R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород; или
R2, R4, R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород, и R3 представляет собой CH3; или
R2, R3, R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород, и R4 представляет собой CH3, F, Cl или Br; или
R2, R5 R6 каждый независимо представляет собой водород, R представляет собой OCH3, и R4 представляет собой Cl; или
R2, R4 представляет собой Cl, и R3, R5, R6 каждый независимо представляет собой водород,
с бензилбромидом, метилйодидом, этилйодидом, 2-бромпропаном или метиленциклопропилбромидом в щелочном растворе при температуре от примерно комнатной до примерно 80°C с получением соединения формулы (III)
где R1 представляет собой CH3, CH2CH3, СН(CH3)2, CH2CH(CH3)2 или бензил; и
R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород; или
R2, R4, R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород, и R3 представляет собой CH3; или
R2, R3, R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород, и R4 представляет собой CH3, F, Cl или Br; или
R2, R5, R6 каждый независимо представляет собой водород, R3 представляет собой OCH3, и R4 представляет собой Cl; или
R2, R4 представляет собой Cl, и R3, R5, R6 каждый независимо представляет собой водород;
(2) приведение во взаимодействие соединения формулы (III) с бис(триметилсилил)амидом лития и бром(C1C20)алканолом в тетрагидрофуране при 0°C с получением соединения формулы (I)
где R1 представляет собой CH3, CH2CH3, СН(CH3)2, CH2CH(CH3)2 или бензил;
R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород; или
R2, R4, R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород, и R3 представляет собой CH3; или
R2, R3, R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород, и R4 представляет собой CH3, F, Cl или Br; или
R2, R5, R6 каждый независимо представляет собой водород, R3 представляет собой OCH3, и R4 представляет собой Cl; или R3 представляет собой Cl, и R4 представляет собой OCH3, или
R2, R4 представляет собой Cl, и R3, R5, R6 каждый независимо представляет собой водород; и
R7 представляет собой (CH2)9OH, (CH2)10OH, (CH2)11OH, (CH2)12OH, (CH2)13OH, (CH2)15ОН,
(3) приведение во взаимодействие соединения формулы (I), где R1 представляет собой бензил с газообразным водородом под давлением в присутствии палладия на углероде при комнатной температуре в метаноле или в присутствии трихлорида бора в дихлорметане при 0°C с получением соединения формулы (I)
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород; или
R1, R2, R4, R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород, и R3 представляет собой CH3; или
R1, R2, R3, R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород, и R4 представляет собой CH3, F, Cl или Br; или
R1, R2, R5, R6 каждый независимо представляет собой водород, R3 представляет собой OCH3, и R4 представляет собой Cl; или
R2, R4 представляет собой Cl, и R1, R3, R5, R6 каждый независимо представляет собой водород; и
R7 представляет собой (CH2)9ОН, (CH2)10ОН, (CH2)11ОН, (CH2)12OH, (CH2)13OH, (CH2)15OH; или
(4) приведение во взаимодействие соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R4, каждый независимо представляет собой водород, и R7 представляет собой (CH2)11ОН, с N-хлорсукцинимидом в метиленхлориде при комнатной температуре с получением соединения формулы (I), где R1, R3, R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород, R2 и R4 каждый независимо представляет собой хлор, и R7 представляет собой (CH2)11ОН; или
(5) приведение во взаимодействие соединения формулы (I), где R1 представляет собой метил, R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород, и R7 представляет собой (CH2)11OH, (CH2)12OH или (CH2)13OH, с концентрированной хлористоводородной кислотой, ICl3 и ледяной уксусной кислотой с получением соединения формулы (I), где R1 представляет собой метил, R2, R3, R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород, R4 представляет собой Cl, и R7 представляет собой (CH2)10ОН, (CH2)11ОН, (CH2)12ОН, (CH2)13ОН, (CH2)15ОН, (CH2)10OCOCH3, (CH2)11OCOCH3, (CH2)12OCOCH3, (CH2)13OCOCH3; или
(6) приведение во взаимодействие 2-аминофенола с метилвинилкетоном в хлористоводородной кислоте с получением соединения формулы (INT-1)
(7) приведение во взаимодействие соединения формулы (INT-1) с метилйодидом, этилйодидом, 2-бромпропаном, метиленциклопропилбромидом или 5 бензилбромидом в щелочном растворе с получением соединения формулы (III),
где R10 представляет собой метил, этил, 2-пропил, метиленциклопропил или бензил;
(8) приведение во взаимодействие соединения формулы (III), где R10 представляет собой метил, этил, 2-пропил, метиленциклопропил или бензил, с бис(триметилсилил)амидом лития и 10-бром-1-деканолом или 11-бром-1-ундеканолом в тетрагидрофуране при 0°C с получением соединения формулы (I), где R1 представляет собой метил, этил, 2-пропил, метиленциклопропил или бензил; R2, R3, R4, R6 и R7 каждый независимо представляет собой водород; и R5 представляет собой (CH2)11OH или (CH2)12OH;
(9) приведение во взаимодействие соединения формулы (I), где R1 представляет собой бензил; R2, R3, R4, R6 и R7 каждый независимо представляет собой водород; и R представляет собой (CH2)11OH или (CH2)12OH, с газообразным водородом под давлением в присутствии палладия на углероде при комнатной температуре в метаноле с получением соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород; R2, R3, R4, R6 и R7 каждый независимо представляет собой водород; и R5 представляет собой (CH2)11OH или (CH2)12OH; или
(10) приведение во взаимодействие 2-трифторметоксианилина с кротоновым альдегидом с получением 2-метил-8-трифторметоксихинолина, который обрабатывают бис(триметилсилил)амидом лития и бром(С1С20)алканолом в тетрагидрофуране при 0°C с получением соединения формулы (I), где R1 представляет собой трифторметил; R2, R3, R4, R5 и R7 каждый независимо представляет собой водород; и R7 представляет собой (CH2)10ОН, (CH2)11OH, (CH2)12ОН, (CH2)13ОН или (CH2)15ОН; или
(11) приведение во взаимодействие 8-гидрокси-2-метилхинолинового соединения формулы (IV), где R1 представляет собой водород, метил, этил, 2-пропил или метиленциклопропил,
с диоксидом селена в диоксане при повышенной температуре с получением соединения формулы (VI), R1 представляет собой водород, метил, этил, 2-пропил или метиленциклопропил.
(12) приведение во взаимодействие соединения формулы (VI), где R1 представляет собой водород, метил, этил, 2-пропил или метиленциклопропил, с N-метилпропаргиламином с получением соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, CH3, CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH2CH(CH2)2 или СН(CH3)2, R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород; и R7 представляет собой CH2N(CH3)CH2C=CH; или
(13) приведение во взаимодействие соединения формулы (VI), R1 представляет собой водород, метил, этил, 2-пропил или метиленциклопропил, с 2(пиперазин-1-ил)этанолом с получением соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, CH3, CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH2CH(CH2)2 или СН(CH3)2, R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород; и R7 представляет собой CH2(N(CH2CH2)2N)CH2CH2OH; или
(14) приведение во взаимодействие соединения формулы (VI) с амино(С1-С20)алканолом с получением соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, CH3, CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH2CH(CH2)2 или СН(CH3)2; R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород; и R7 представляет собой CH2NH(CH2)8ОН или CH2N((CH2)6OH)CH2(8-метоксихинолин-2-ил).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей терапевтически эффективное количество вышеуказанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, пролекарства или метаболита, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
Также в другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей вышеуказанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, пролекарство или метаболит и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, для применения для лечения нейродегенеративного заболевания.
Также в другом аспекте настоящее изобретение относится к применению вышеуказанного соединения для получения лекарственного средства для лечения нейродегенеративного заболевания. В одном варианте реализации лекарственное средство представляет собой средство для лечения болезни Альцгеймера.
Эти и другие аспекты станут очевидными из следующего описания предпочтительного варианта реализации совместно со следующими чертежами, хотя в нем могут быть осуществлены вариации и модификации без отступления от сущности и объема новых концепций настоящего изобретения.
Прилагаемые чертежи иллюстрируют один или более вариантов реализации настоящего изобретения и совместно с данным описанием служат для объяснения принципов настоящего изобретения. Где это возможно, на всех чертежах применяют одинаковые ссылочные номера для обозначения одинаковых или подобных элементов варианта реализации.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1А-В представлен морфологический анализ эффектов соединения С12 на образование фибрилл β-амилоида и разрушение фибрилл β-амилоида в присутствии или в отсутствие ионов цинка.
На фиг. 2 представлено соединение С12, ингибирующее полимеризацию β-амилоида в отсутствие ионов цинка.
На фиг. 3А-В представлено соединение С12, действующее в качестве нейропротективного агента, направленного на фибриллы β-амилоида.
На фиг. 4 представлено разрастание аксона, индуцированное производными хинолина.
На фиг. 5 представлена экспрессия GAP43 (маркер разрастания аксонов), повышенная за счет производных хинолина.
На фиг. 6 представлены результаты теста на вращающемся стержне.
На фиг. 7A-D представлены результаты теста водного лабиринта Морриса.
На фиг. 8 представлено увеличение уровня GAP43 и уменьшение уровня фибрилл β-амилоида у мышей с дефицитом памяти, пораженных фибриллами β-амилоида, после лечения соединением С12.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если контекст явно не диктует иное.
Тире ("-"), которое не находится между двумя буквами или символами, применяют, чтобы обозначить точку присоединения для фрагмента или заместителя. Например, фрагмент
-CONH2 присоединен через атом углерода.
Термин «амино» относится к -ΝΗ2. Аминогруппа может быть необязательно замещена, как обозначено в настоящем документе для термина «замещенный». Термин «алкиламино» относится к -NR2, где по меньшей мере один R представляет собой алкил, и второй R представляет собой алкил или водород. Термин «ациламино» относится к N(R)C(=O)R, причем каждый R независимо представляет собой водород, алкил или арил.
Термин «алкил» относится к C1-C18 углеводороду, содержащему нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода. Примеры представляют собой метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил (изобутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (втор-бутил, -СН(СН3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (трет-бутил, -С(CH3)3), 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 3-метил-1 -бутил, 2-метил-1-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил, 3,3-диметил-2-бутил. Алкил может представлять собой одновалентный углеводородный радикал, как описано и приведено в примере выше, или он может представлять собой двухвалентный углеводородный радикал (например, алкилен). Алкил может быть необязательно замещен одним или более алкокси, гало, галоалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетилом, бензамидо, бензолсульфинилом, бензолсульфонамидо, бензолсульфонилом, бензолсульфониламино, бензоилом, бензоиламино, бензоилокси, бензилом, бензилокси, бензилоксикарбонилом, бензилтио, карбамоилом, карбаматом, изоцианато, сульфамоилом, сульфинамоилом, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NRxRy и/или COORx, причем каждый из Rx и Ry независимо представляют собой H, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси. Алкил может необязательно быть прерван одним или более неперекисным окси (-O-), тио (-S-), амино (-N(H)-), метилендиокси (-ОСН2О-), карбонилом (-С(=O)-), карбокси (-С(=O)O-), карбонилдиокси (-ОС(=O)O-), карбоксилато (-ОС(=O)-), имином (C=NH), сульфинилом (SO) или сульфонилом (SO2). Кроме того, алкил необязательно может быть по меньшей мере частично ненасыщенным, таким образом образуя алкенил.
Термин «алкилен» относится к насыщенному, с прямой или разветвленной цепью или циклическому углеводородному радикалу, имеющему 1-18 атомов углерода и имеющему два одновалентных радикальных центра, полученных посредством удаления двух атомов водорода от одинаковых или разных атомов углерода исходного алкана. Обычные алкилен радикалы включают, но не ограничиваются ими: метилен (-СН2-) 1,2-этилен (-СН2СН2-), 1,3-пропилен (-СН2СН2СН2-), 1,4-бутилен (-СН2СН2СН2СН2-) и подобные. Алкилен может быть необязательно замещен одним или более алкокси, гало, галоалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетилом, бензамидо, бензолсульфинилом, бензолсульфонамидо, бензолсульфонилом, бензолсульфониламино, бензоилом, бензоиламино, бензоилокси, бензилом, бензилокси, бензилоксикарбонилом, бензилтио, карбамоилом, карбаматом, изоцианато, сульфамоилом, сульфинамоилом, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NRxRy и/или COORx, причем каждый из Rx и Ry независимо представляют собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси. Кроме того, алкилен может необязательно быть прерван одним или более неперекисным окси (-O-), тио (-S-), амино (-N(H)-), метилендиокси (-ОСН2О-), карбонилом (-С(=O)-), карбокси (-С(=O)O-), карбонилдиокси (-ОС(=O)O-), карбоксилато (-ОС(=O)-), имином (C=NH), сульфинилом (SO) или сульфонилом (SO2). Более того, алкилен необязательно может быть по меньшей мере частично ненасыщенным, таким образом образуя алкенилен.
Термин «алкинил» относится к однорадикальной разветвленной или неразветвленной углеводородной цепи, имеющей точку полной ненасыщенности (например, углерод-углерод, sp тройную связь). В одном варианте реализации алкинильная група может иметь от 2 до 10 атомов углерода или от 2 до 6 атомов углерода. В другом варианте реализации алкинильная группа может иметь от 2 до 4 атомов углерода. Для термина приведены примеры групп, такие как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил,
3-бутинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 1-октинил и подобные. Алкинил может быть незамещенным или замещенным.
Термин «алкокси» относится к группе алкил-О- где алкил определен в настоящем документе. Предпочтительные алкокси группы включают, например, метокси, этокси, п-пропокси, изо-пропокси, п-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, п-пентокси, п-гексокси, 1,2-диметилбутокси и подобные. Алкокси может быть необязательно замещен одним или более гало, галоалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетилом, бензамидо, бензолсульфинилом, бензолсульфонамидо, бензолсульфонилом, бензолсульфониламино, бензоилом, бензоиламино, бензоилокси, бензилом, бензилокси, бензилоксикарбонилом, бензилтио, карбамоилом, карбаматом, изоцианато, сульфамоилом, сульфинамоилом, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NRxRy и/или COORx, причем каждый из Rx и Ry независимо представляют собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси.
Термин «алканол» относится к соединению общей формулы ROH, где R представляет собой алкил, как определено в настоящем документе.
Термин «арил» относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе, имеющей от 6 до 20 атомов углерода, имеющей одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных (сочлененных) колец, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим (например, нафтил, дигидрофенантренил, флуоренил или антрил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и подобные. Арил может необязательно представлять собой двухвалентный радикал, таким образом, образуя арилен. Арил может быть необязательно замещен одним или более алкилом, алкенилом, алкокси, гало, галоалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетилом, бензамидо, бензолсульфинилом, бензолсульфонамидо, бензолсульфонилом, бензолсульфониламино, бензоилом, бензоиламино, бензоилокси, бензилом, бензилокси, бензилоксикарбонилом, бензилтио, карбамоилом, карбаматом, изоцианато, сульфамоилом, сульфинамоилом, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NRxRy и/или COORx, причем каждый из Rx и Ry независимо представляют собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси.
Термины «арилокси» и «арилалкокси» относятся, соответственно, к арильной группе, соединенной с атомом кислорода, и аралкильной группе, соединенной с атомом кислорода в алкильном фрагменте. Примеры включают, но не ограничиваются ими, фенокси, нафтил окси и бензилокси.
Термин «карбоцикл» относится к насыщенному, ненасыщенному или ароматическому кольцу, имеющему от 3 до 8 атомов углерода в качестве моноцикла, от 7 до 12 атомов углерода в качестве бицикла и не более примерно 30 атомов углерода в качестве полицикла. Моноциклические карбоциклы обычно имеют от 3 до 6 атомов в кольце, чаще обычно от 5 до 6 атомов в кольце. Бициклические карбоциклы имеют от 7 до 12 атомов в кольце, например, расположенные как бициклическая [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] система, или от 9 до 10 атомов в кольце, расположенные как бициклическая [5,6] или [6,6] система. Примеры карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил, спирил и нафтил. Карбоцикл необязательно может быть замещен, как описано выше для алкильных групп.
Если заместитель определен как атом или атомы с определенными характеристиками, «или связь», на конфигурацию ссылаются, когда заместитель представляет собой такую «связь», что группы, которые являются непосредственно смежными с указанным заместителем, непосредственно связаны друг с другом посредством химически возможной конфигурации связи.
Термин «циклоалкил» относится к циклическим алкильным группам, имеющим от 3 до 20 атомов углерода, имеющим одно циклическое кольцо или несколько конденсированных колец. Такие циклоалкильные группы включают в качестве примера однокольцевые структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и подобные, или многокольцевую систему, такую как адамантанил и подобные.
Циклоалкил может быть необязательно замещен одним или более алкилом, алкенилом, алкокси, гало, галоалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетилом, бензамидо, бензолсульфинилом, бензолсульфонамидо, бензолсульфонилом, бензолсульфониламино, бензоилом, бензоиламино, бензоилокси, бензилом, бензилокси, бензилоксикарбонилом, бензилтио, карбамоилом, карбаматом, изоцианато, сульфамоилом, сульфинамоилом, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NRxRy и/или COORx, причем каждый из Rx и Ry независимо представляют собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси. Циклоалкил необязательно может быть по меньшей мере частично ненасыщенным, таким образом образуя циклоалкенил. Кроме того, циклоалкил необязательно может представлять собой двухвалентный радикал, таким образом, образуя циклоалкилен.
Термин «эффективное количество» относится к количеству, достаточному для осуществления благоприятных или необходимых результатов. Эффективное количество для данного введения легко определить специалисту в области фармацевтики.
Термин «гало» относится к фтору, хлору, брому и йоду. Аналогичным образом, термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду.
Термин «галоалкил» относится к алкилу, замещенному посредством 1-4 галогрупп, которые могут быть одинаковыми или разными. Типичные галоалкильные группы включают трифторметил, 3-фтордодецил, 12,12,12-трифтордодецил, 2-бромоктил, 3-бром-6-хлоргептил и подобные.
Термин «гетероарил» представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, содержащую одно, два или три ароматических кольца и содержащую по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы в ароматическом кольце и которая может быть незамещенной или замещенной. Гетероарил необязательно может представлять собой двухвалентный радикал, таким образом образуя гетероарилен. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, 2Н-пирролил, 3H-индолил, 4H-хинолизинил, 4H-карбазолил, акридинил, бензо[6]тиенил, бензотиазолил, β-карболинил, карбазолил, хроменил, циннолинил, дибензо[b,d]фуранил, фуразанил, фурил, имидазолил, имидизолил, индазолил, индолизинил, индолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтиридинил, нафто[2,3-b], оксазолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиазолил и ксантенил. В одном варианте реализации термин «гетероарил» обозначает моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее пять или шесть атомов в кольце, содержащее углерод и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей неперекисный кислород, серу и N(Z), причем Z отсутствует или представляет собой Н, О, алкил, фенил или бензил. В другом варианте реализации гетероарил обозначает ортоконденсированный бициклический гетероцикл, содержащий примерно от восьми до десяти атомов в кольце, полученный из, в частности,
бенз-производного, или гетероцикл, полученный посредством конденсации пропилена или дирадикала тетраметилена для этой цели.
Гетероарил может быть необязательно замещен одним или более алкилом, алкенилом, алкокси, гало, галоалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетилом, бензамидо, бензолсульфинилом, бензолсульфонамидо, бензолсульфонилом, бензолсульфониламино, бензоилом, бензоиламино, бензоилокси, бензилом, бензилокси, бензилоксикарбонилом, бензилтио, карбамоилом, карбаматом, изоцианато, сульфамоилом, сульфинамоилом, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NRxRy и/или COORx, причем каждый из Rx и Ry независимо представляют собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси.
Термин «гетероцикл» или «гетероциклил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, содержащей кислород, азот и серу, и необязательно замещенный алкилом или C(=O)ORb, где Rb представляет собой водород или алкил. Обычно гетероцикл представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы. Гетероциклическая группа также может содержать оксогруппу (=O), присоединенную к кольцу. Неограничивающие примеры гетероциклических групп включают 1,3-дигидробензофуран, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксан, 1,4-дитиан, 2H-пиран, 2-пиразолин, 4H-пиран, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, индолинил, изохроманил, изоиндолинил, морфолин, пиперазинил, пиперидин, пиперидил, пиразолидин, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидин, пирролин, хинуклидин и тиоморфолин. Гетероцикл необязательно может представлять собой двухвалентный радикал, таким образом, образуя гетероциклен. Гетероцикл может быть необязательно замещен одним или более алкилом, алкенилом, алкокси, гало, галоалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетилом, бензамидо, бензолсульфинилом, бензолсульфонамидо, бензолсульфонилом, бензолсульфониламино, бензоилом, бензоиламино, бензоилокси, бензилом, бензилокси, бензилоксикарбонилом, бензилтио, карбамоилом, карбаматом, изоцианато, сульфамоилом, сульфинамоилом, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NRxRy и/или COORx, причем каждый из Rx и Ry независимо представляют собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси.
Примеры азотных гетероциклов и гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, индолин, морфолино, пиперидинил, тетрагидрофуранил и подобные, а также N-алкокси-азотсодержащие гетероциклы.
Термин «гидрат» относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду.
Термины «индивид», «хозяин», «субъект» и «пациент» применяют взаимозаменяемо, и они относятся к млекопитающим, включая, но не ограничиваясь ими, приматов, включая человекообразных обезьян и людей.
Термин «метаболит» относится к любому соединению формулы (I), полученному in vivo или in vitro из исходного лекарственного средства или его пролекарства.
Фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем документе, могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, обычными химическими способами. В целом такие соли могут быть получены посредством приведения во взаимодействие свободных кислотных или основных форм данных соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси двух; в целом, неводная среда, такая как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол и ацетонитрил, является предпочтительной. Перечни множества подходящих солей можно найти в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, (2005).
Фармацевтически приемлемые пролекарства относятся к соединению, которое метаболизируется, например гидролизуется или окисляется, в организме хозяина с образованием соединения формулы (I). Типичныепримеры пролекарств включают соединения, которые имеют биологически лабильные защитные группы на функциональном фрагменте активного соединения. Пролекарства включают соединения, которые могут быть окислены, восстановлены, аминированы, дезаминированы, гидроксилированы, дегидроксилированы, гидролизованы, дегидролизованы, алкилированы, деалкилированы, ацилированы, деацилированы, фосфорилированы, дефосфорилированы с образованием активного соединения.
Пролекарство легко может быть получено из соединений формулы (I) с применением способов, известных в данной области. См., например, Notan, R.Ε., "Theory and Practice of Prodrug Kinetics," Methods in Enzymology, 112:309 323 (1985); Bodor, N., "Novel Approaches in Prodrug Design," Drugs of the Future, 6(3): 165 182 (1981); и Bundgaard, H., "Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities," in Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed.), Elsevier, N.Y. (1985); Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, Fifth Ed., Vol.1, pp.172 178, 949 982 (1995).
Термин «сольват» относится к комплексу с переменной стехиометрией, образованному растворенным веществом (в настоящем изобретении, соединением формулы I или его солью или физиологически функциональным производным) и растворителем. Такие растворители для целей настоящего изобретения не должны мешать биологической активности растворенного вещества. Неограничивающие примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваются ими, воду, метанол, этанол и уксусную кислоту. Предпочтительно используемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель. Неограничивающие примеры подходящих фармацевтически приемлемых растворителей включают воду, этанол и уксусную кислоту.
Фраза «комнатная температура» относится к температуре в диапазоне от примерно 20°С до прмерно 30°С.
Термин «замещенный» предназначен для обозначения того, что один или более водородов при указанном атоме замещены выбранными из указанных групп, при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышена, и что замещение приводит к стабильному соединению. Подходящие обозначенные группы включают, например, алкил, алкенил, алкилиденил, алкенилиденил, алкокси, гало, галоалкил, гидрокси, гидроксиалкил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил, алканоил, ацилокси, алкоксикарбонил, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметил, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкил, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетил, бензамидо, бензолсульфинил, бензолсульфонамидо, бензолсульфонил, бензолсульфониламино, бензоил, бензоиламино, бензоилокси, бензил, бензилокси, бензилоксикарбонил, бензилтио, карбамоил, карбамат, изоцианато, сульфамоил, сульфинамоил, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NRxRy и/или COORx, причем каждый из Rx и Ry независимо представляют собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси. Когда заместитель представляет собой оксо (например, =O) или тиоксо (например, =S) группу, то замещаются два водорода при указанном атоме.
Термины «обработка» или «лечить» или «лечение» относятся к получению необходимого фармакологического и/или физиологического эффекта. Эффект может быть профилактическим при условии полного или частичного предотвращения заболевания или его симптома и/или может быть терапевтическим при условии частичного или полного излечения заболевания и/или нежелательного повреждения, связанного с заболеванием.
Настоящее изобретение относится к многофункциональным производным хинолина, имеющим следующие свойства: комплексообразование с металлом, выведение активных форм кислорода, антиагрегация, разрастание аксонов и пролиферация нейронов. Они подходят для лечения нейродегенеративных заболеваний, включающих нейрональную токсичность или дисфункцию, индуцированную оксидативным стрессом, и других расстройств, связанных с агрегацией неправильно свернутых белков. На моделях животных было обнаружено, что производные хинолина (В3 или С12) при концентрации от 1 до 100 мг/кг, предпочтительно от 1 до 10 мг/кг, интраперитонеально ежедневно, улучшают память мышей, не вызывая значительной токсичности.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату, пролекарству или метаболиту
где R1 представляет собой водород, (С1-С8)алкил, (С1-С8)алкилен(С3-С8)циклоалкил, (С1-С8)галоалкил или (С1-С8)алкилен(С6-С20)арил;
R2 представляет собой водород или галоген;
R3 представляет собой водород, галоген, (С1-С8)алкил или (С1-С8)алкокси;
R4 представляет собой водород, галоген, (С1-С8)алкил, (C1-C8)алкокси или (C1-С8)галоалкил;
R5 представляет собой водород или (С1-С20)алканол;
R6 представляет собой водород; и
R7 представляет собой водород, (С1-С20)алканол, (С1-С8)алкилен (С3-С8)гетероциклил(С1-С20)алканол, (С1-С8)алкилен (С3-С8)гетероциклил(С1-С20)алкил, (C1-С8)алкилен(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкинил, (С1-С8)алкиленамино(С1-С20)алканол или (С1-С8)алкиленамино(С1-С20)алканол(С1-С8)алкилензамещенный (С3-С20)гетероарил.
В одном варианте реализации настоящего изобретения, где
R1 представляет собой водород, CH3, CH2CH3, СН(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CF3 или бензил;
R2 представляет собой водород, F или Cl;
R3 представляет собой водород, F, Cl, CH3 или OCH3;
R4 представляет собой водород, F, Cl, Br, CH3, OCH3 или CF3;
R5 представляет собой водород, (CH2)11OH или (CH2)12OH;
R6 представляет собой водород; и
R7 представляет собой водород, (CH2)9ОН, (CH2)10ОН, (CH2)11OH, (CH2)12OH, (CH2)13OH, (CH2)14OH, (CH2)15ОН, CH2(N(CH2CH2)2N)CH2CH2OH, CH2(N(CH2CH2)2N)CH2CH3, CH2N(CH3)CH2C=CH, CH2NH(CH2)8OH или CH2N((CH2)6ОН)CH2(8-метоксихинолин-2-ил).
В другом варианте реализации настоящего изобретения, где
R1 представляет собой водород, CH3, CH2CH3, СН(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH2CH(CH2)2, CF3 или бензил;
R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород; и
R7 представляет собой (CH2)9ОН, (CH2)10OH, (CH2)11OH, (CH2)12OH, (CH2)13OH, (CH2)14OH, (CH2)15OH, CH2(N(CH2CH2)2N)CH2CH2OH или CH2N(CH3)CH2C=CH. В другом варианте реализации настоящего изобретения, где
R1 представляет собой водород, CH3, CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH2CH(CH2)2 или СН(CH3)2;
R2, R3, R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород;
R4 представляет собой CH3, F, Cl, Br, CF3 или ОСН3; и
R7 представляет собой (CH2)9ОН, (CH2)10ОН, (CH2)11OH, (CH2)12OH, (CH2)13OH, (CH2)15ОН, (CH2)10OCOCH3, (CH2)11OCOCH3, (CH2)12OCOCH3, (CH2)13OCOCH3, CH2NH(CH2)8OH, CH2(N(CH2CH2)2N)CH2CH2OH, CH2(N(CH2CH2)2N)CH2CH3 или CH2N(CH3)CH2 С=СН.
В другом варианте реализации настоящего изобретения, где
R1 представляет собой водород, CH3, CH2CH3, СН(CH2)2 или CH2CH(CH2)2;
R2, R4 каждый независимо представляет собой Cl;
R3, R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород; и
R7 представляет собой (CH2)11OH, CH2NH(CH2)8OH или CH2N(CH3)CH2C≡CH. В другом варианте реализации настоящего изобретения, где
R1 представляет собой водород, CH3, CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH2CH(CH2)2, СН(CH3)2 или бензил;
R2, R3, R4, R6 и R7 каждый независимо представляет собой водород; и
R5 представляет собой (CH2)11OH или (CH2)12OH.
В другом варианте реализации настоящего изобретения, где
R1 представляет собой CH3;
R2, R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород;
R3 и R4 каждый независимо представляет собой OCH3 или Cl; и
R7 представляет собой (CH2)11OH.
В другом варианте реализации настоящего изобретения соединение выбрано из группы, состоящей из 9-(8-(бензилокси)хинолин-2-ил)нонан-1-ола, 10-(8-(бензилокси)хинолин-2-ил)декан-1-ола, 11-(8-(бензилокси)хинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 12-(8-(бензилокси)хинолин-2-ил)додекан-1-ола, 13-(8-(бензилокси)хинолин-2-ил)тридекан-1-ола, 14-((8-(бензилокси)хинолин-2-ил)тетрадекан-1-ола, 15 -(8-(бензилокси)хинолин-2-ил)пентадекан-1-ола, 11-(8-(бензилокси)-5-метилхинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 11-(8-(бензилокси)-6-метилхинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 11-(8-(бензилокси)-5-фторхинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 11-(8-(бензилокси)-5-хлорхинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 2-(9-гидроксинонил)хинолин-8-ола, 2-(10-гидроксидецил)хинолин-8-ола, 2-(11-гидроксиундецил)хинолин-8-ола, 2-(12-гидроксидодецил)хинолин-8-ола, 2-(13-гидрокситридецил)хинолин-8-ола, 2-(14-(-гидрокситетрадецил)хинолин-8-ола, 2-(15-гидроксипентадецил)хинолин-8-ола, 2-(11-гидроксиундецил)-5-метилхинолин-8-ола, 2-(11-гидроксиундецил)-6-метилхинолин-8-ола, 5-хлор-2-(11-гидроксиундецил)хинолин-8-ола, 9-(8-метоксихинолин-2-ил)нонан-1-ола, 10-(8-метоксихинолин-2-ил)декан-1-ола, 11-(8-метоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 12-(8-метоксихинолин-2-ил)до декан-1-ола, 13-(8-метоксихинолин-2-ил)тридекан-1-ола, 14-((8-метоксихинолин-2-ил)тетрадекан-1-ола, 15-(8-метоксихинолин-2-ил)пентадекан-1-ола, 11-(8-метокси-5-метилхинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 11-(5-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 12-(5-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)додекан-1-ола, 9-(5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)нонан-1-ола, 11-(5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 15-(5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)пентадекан-1-ола, 11-(5-бром-8-метоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 11-(8-метокси-5-(трифторметил)хинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 11-(5,8-диметоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 11-(8-метокси-6-метилхинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 11-(6-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 11-(6-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 11-(7-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 11-(7-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 11-(5-хлор-6,8-диметоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 11-(6-хлор-5,8-диметоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 11-(5,7-дихлор-8-метоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 9-(8-этоксихинолин-2-ил)нонан-1-ола, 10-(8-этоксихинолин-2-ил)декан-1-ола, 11-(8-этоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 12-(8-этоксихинолин-2-ил)додекан-1-ола, 13-(8-этоксихинолин-2-ил)тридекан-1-ола, 14-((8-этоксихинолин-2-ил)тетрадекан-1-ола, 15-(8-этоксихинолин-2-ил)пентадекан-1-ола, 11-(8-этокси-5-метилхинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 11-(8-этокси-5-фторхинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 9-(5-хлор-8-этоксихинолин-2-ил)нонан-1-ола, 11-(5-хлор-8-этоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 15-(5-хлор-8-этоксихинолин-2-ил)пентадекан-1-ола, 11-(5-бром-8-этоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 11-(5,7-дихлор-8-этоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 9-(8-изопропоксихинолин-2-ил)нонан-1-ола, 10-(8-изопропоксихинолин-2-ил)декан-1-ола, 11-(8-изопропоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 12-(8-изопропоксихинолин-2-ил)додекан-1-ола, 13-(8-изопропоксихинолин-2-ил)тридекан-1-ола, 14-((8-изопропоксихинолин-2-ил)тетрадекан-1-ола, 15-(8-изопропоксихинолин-2-ил)пентадекан-1-ола, 11-(8-изопропокси-5-метилхинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 11-(5-фтор-8-изопропоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 9-(5-хлор-8-изопропоксихинолин-2-ил)нонан-1-ола, 11-(5-хлор-8-изопропоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 15-(5-хлор-8-изопропоксихинолин-2-ил)пентадекан-1-ола, 11-(5-бром-8-изопропоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 15-(5-хлор-8-изопропоксихинолин-2-ил)пентадекан-1-ола, 11-(5-бром-8-изопропоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 11-(5,7-дихлор-8-изопропоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 9-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)нонан-1-ола, 10-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)декан-1-ола, 11-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 12-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)додекан-1-ола, 13-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)тридекан-1-ола, 14-((8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)тетрадекан-1-ола, 15-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)пентадекан-1-ола, 11-(8-(циклопропилметокси)-5-метилхинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 11-(8-(циклопропилметокси)-5-фторхинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 9-(5-хлор-8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)нонан-1-ола, 11-(5-хлор-8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 15-(5-хлор-8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)пентадекан-1-ола, 11-(5-бром-8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 11-(5,7-дихлор-8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 5,7-дихлор-2-(11-гидроксиундецил)хинолин-8-ола, 10-(5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)декан-1-ола, 10-(5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)децилового эфира уксусной кислоты, 11-(5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 11-(5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)ундецилового эфира уксусной кислоты, 12-(5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)додекан-1-ола, 12-(5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)додецилового эфира уксусной кислоты, 13-(5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)тридекан-1-ола, 13-(5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)тридецилового эфира уксусной кислоты, 11-(8-метоксихинолин-4-(-ил)ундекан-1-ола, 11-(8-этоксихинолин-4-(-ил)ундекан-1-ола, 11-(8-изопропоксихинолин-4-(-ил)ундекан-1-ола, 11-(8-(циклопропилметокси)хинолин-4-(-ил)ундекан-1-ола, 11-(8-(бензилокси)хинолин-4-(-ил)ундекан-1-ола, 12-(8-(бензилокси)хинолин-4-(-ил)додекан-1-ола, 4-((11-гидроксиундецил)хинолин-8-ола, 4-((12-гидроксидодецил)хинолин-8-ола, 9-(8-(трифторметокси)хинолин-2-ил)нонан-1-ола, 11-(8-(трифторметокси)хинолин-2-ил)ундекан-1-ола, 14-((8-(трифторметокси)хинолин-2-ил)тетрадекан-1-ола, 15-(8-(трифторметокси)хинолин-2-ил)пентадекан-1-ола, 2-((4-((2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)хинолин-8-ола, 2-(4-(((5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанола, 2-(4-(((5-хлор-8-этоксихинолин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанола, 2-(4-(((5-хлор-8-изопропоксихинолин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанола, 2-(4-(((5-хлор-8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)этана, 2-(4-(((5,7-дихлор-8-метоксихинолин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанола, 2-(4-(((5,7-дихлор-8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанола, 2-((метил(проп-2-инил)амино)метил)хинолин-8-ола, 5-хлор-2-((метил(проп-2-инил)амино)метил)хинолин-8-ола, N((5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)метил)-N-метилпроп-2-ин-1-амина, N[((5-хлор-8-этоксихинолин-2-ил)метил)-N-метилпроп-2-ин-1-амина, N((5-хлор-8-изопропоксихинолин-2-ил)метил)-N-метилпроп-2-ин-1-амина, N((5-хлор-8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)метил)-N-метилпроп-2-ин-1-амина, N((5,7-дихлор-8-метоксихинолин-2-ил)метил)-N-метилпроп-2-ин-1-амина, N((5,7-дихлор-8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)метил)-N-метилпроп-2-ин-1-амина, 8-((5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)метиламино)октан-1-ола, 8-((5-хлор-8-этоксихинолин-2-ил)метиламино)октан-1-ола, 8-((5-хлор-8-изопропоксихинолин-2-ил)метиламино)октан-1-ола, 8-((5-хлор-8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)метиламино)октан-1-ола, 8-((5,7-дихлор-8-метоксихинолин-2-ил)метиламино)октан-1-ола, 8-((5,7-дихлор-8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)метиламино)октан-1-ола и 6-(бис((8-метоксихинолин-2-ил)метил)амино)гексан-1-ола.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей вышеуказанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, пролекарство или метаболит и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, для применения для лечения нейродегенеративного заболевания.
В одном варианте реализации настоящего изобретения нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, амиотрофического латерального склероза (ALS), катаракты, когнитивного расстройства, ишемического церебрального инсульта, церебрального паралича, инсульта, геморрагического инсульта, болезни Крейтцфельдта-Якоба, губчатой энцефалопатии, коровьего бешенства, деменции, депрессии, синдрома Дауна, эпилепсии, посттравматической эпилепсии, лобно-височной деменции, синдрома Жилль де ла Туретта, болезни Халлербодена-Шпатца, болезни Гентингтона, болезни телец Леви, болезни Паркинсона, когнитивного нарушения, дефицита обучения, макулярной дистрофии, дефицита памяти, рассеянного склероза, множественной системной атрофии, болезни моторных нейронов, болезни Пика, прогрессирующего надъядерного паралича, псевдодеменции, ретинопатии, сенильной деменции, шизофренической транзиторной аноксиальной индуцированной нейродегенерации, боли, травматического повреждения головного мозга и повреждения спинного мозга.
ХИМИЯ
Пример 1 - Получение (8-бензилоксихинолин-2-ил)- и (8-гидроксихинолин-2-ил)алкилового спирта
Реагенты и условия: (а) BnBr, KOH, EtOH, нагревание с обратным холодильником, 15 ч; (b) 1) LHMDS (лития гексаметилдисилазан), ТГФ, 0°С, 1 ч; 2) Br(CH2)n-1OH, комнатная температура 16-36 ч; (с) Н2, Pd/C, МеОН, комнатная температура от 6 до 10 ч; (d) BCl3, CH2Cl2, 0°С до комнатной температуры 3 ч.
Способ: Бензилирование проводили, как описано в G. Serratrice et al. [Tetrahedron, 1996, 52, 4659-4672]. Бензилбромид (6,45 г, 37,7 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 2-метилхинальдина (5,0 г, 31,4 ммоль) и KOH (1,95 г, 34,8 ммоль) в 60 мл EtOH при условиях нагревания с обратным холодильником. Через 15 ч реакционную смесь фильтровали, и фильтрат удаляли под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с Нех/ЕА (6:1) и перекристаллизовывали с гексаном с получением промежуточного соединения. LHMDS (от 2,2 до 2,5 экв.) обрабатывали перемешанным раствором (1 экв.) в 20 мл ТГФ при 0°С в течение 1 ч. Соответствующий
Br(CH2)n-1OH (от 1,0 до 1,2 экв.) добавляли к реакционной смеси и температуру восстанавливали до комнатной температуры (RT) в течение дополнительных от 15 до 36 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Коричневый маслянистый остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с Hex/ЕА (от 3:1 до 2:1) или DCM/EA (от 15:1 до 9:1) и перекристаллизовывали с гексаном/ЕА с получением ряда соединений А. Удаление бензильной группы у ряда соединений А проводили в присутствии 10% Pd/C в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 6-10 ч. Реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с Hex/ЕА (от 4:1 до 3:1) с получением ряда соединений В. К перемешанному раствору All (0,65 г, 1,4 ммоль) в 20 мл CH2Cl2 добавляли 1М BCl3 (2,8 мл, 2,8 ммоль) на ледяной бане в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную баню и экстрагировали посредством 50 мл CH2Cl2. Органический слой концентрировали под вакуумом и остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ЕА) с получением продукта (0,31 г, 60%).
9-(8-(бензилокси)хинолин-2-ил)нонан-1-ол (A1)
Выход (YD): 53%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,15 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=6,8 Гц, 2H), 7,31~7,41 (m, 5H), 7,29 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,15 (dd, J=7,6, 2,0 Гц, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,00 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,80 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,50 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,28-1,42 (br, 11H); MS. m/z 400,0, [M+Na]+.
10-(8-(бензилокси)хинолин-2-ил)декан-1-ол (A2)
YD: 41%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,14 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,52 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,32-7,42 (m, 5H), 7,28 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,14 (dd, J=7,6, 1,2 Гц, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,51 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,98 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,79 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,49 (t, J=6,8 Гц, 2H), 1,29-1,40 (br, 13H); MS. m/z 414,0, [M+Na]+.
11-(8-(бензилокси)хинолин-2-ил)ундекан-1-ол (A3)
YD: 42%.1Η ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,53 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,27-7,39 (m, 6H), 7,02 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,63 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,05 (t, J=8 Гц, 2H), 1,84 (q, J=7,6 Гц, 3H), 1,56 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,29-1,46 (m, 12H); MS. m/z 428,3, [M+Na]+.
12-(8-(бензилокси)хинолин-2-ил)додекан-1-ол (A4)
YD: 44%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,13 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,52 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,31-7,40 (m, 5H), 7,26 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=7,6, 0,8 Гц, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,51 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,98 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,78 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,49 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,25-1,41 (m, 17H); MS. m/z 442,3, [M+Na]+.
13-(8-(бензилокси)хинолин-2-ил)тридекан-1-ол (A5)
YD: 40%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,95 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,45 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,19-7,30 (m, 5H), 6,93 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,55 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,99 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,77 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,46 (t,J=6,8 Гц, 2H), 1,19-1,38 (br, 19H); MS. m/z 456,3, [M+Na]+.
14-(8-(бензилокси)хинолин-2-ил)тетрадекан-1-ол (A6)
YD: 51%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,14 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,52 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,33-7,42 (m, 5H), 7,28 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,14 (d, J=6,8 Гц, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,52 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,98 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,50 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,47 (t, J=6,8 Гц, 2H), 1,22-1,41 (br, 21H); MS. m/z 447,3, [M+H]+.
15-(8-(бензилокси)хинолин-2-ил)пентадекан-1-ол (A7)
YD: 42%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,15 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,53 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,35-7,43 (m, 5H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,15 (dd, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,99 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,79 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,51 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,22-1,41 (br, 23H); MS. m/z 462,3, [M+H]+.
11-(8-(бензилокси)-5-метилхинолин-2-ил)ундекан-1-ол (A8)
YD: 47%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,30 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,52 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,44 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,26-7,36 (m, 3H), 7,17 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,02 (d, J=8,0 Гц, 2H), 5,36 (s, 2H), 3,52 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,00 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,80 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,50 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,28-1,41 (m, 15H); MS. m/z 420,3, [M+H]+.
11-(8-(бензилокси)-6-метилхинолин-2-ил)ундекан-1-ол (A9)
YD: 40%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,03 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,53 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,33-7,37 (m, 3H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,00 (d, J=1,2 Гц, 2H), 5,36 (s, 2H), 3,51 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,95 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,76 (q, J=7,6 Гц, 2H), 1,56 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,29-1,46 (m, 15H); MS. m/z 442,3, [M+Na]+.
11-(8-(бензилокси)-5-фторхинолин-2-ил)ундекан-1-ол (A10)
YD: 43%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,51 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,33-7,40 (m, 3H), 7,28 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,89-6,98 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 3,61 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,07 (t, J=8 Гц, 2H), 1,83 (q, J=7,6 Гц, 2H), 1,51-1,54 (m, 2H), 1,21-1,45 (m, 15H); MS. m/z 446,2, [M+Na]+.
11-(8-(бензилокси)-5-хлорхинолин-2-ил)ундекан-1-ол (A11)
YD: 43%. H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,48 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,52-7,57 (m, 3H), 7,46 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,35~7,39 (m, 2H), 7,31 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,14 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,03 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,81 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,49 (t, J=6,8 Гц, 2H), 1,28-1,41 (m, 15H); MS. m/z 462,2, [M+Na]+.
2-(9-гидроксинонил)хинолин-8-ол (B1)
YD: 85%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 7,86 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,22 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,03-7,13 (m, 3H), 3,50 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,75 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,58 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,44 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,10-1,20 (m, 11H); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI): Рассчитано для [C18H25NO2-Na]+: 310,1778, Обнаружено: 310,1779.
2-(10-гидроксидецил)хинолин-8-ол (В2)
YD: 85%.1Η ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (t, J=6,8 Гц, 1H), 7,26-7.28 (m, 2H), 7,11 (d, J=7,2 Гц, 1H), 3,60 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,92 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,79 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,53 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,27-1,33 (br, 14H); MS. m/z 302,2, [M+H]+.
2-(11-гидроксиундецил)хинолин-8-ол (B3)
YD: 77%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,38 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,14 (dd, J=1,2, 7,6 Гц, 1H), 3,64 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,95 (t, J=7,8 Гц, 2H), 1,83 (quin, J=7,8 Гц, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,28-1,36 (br, 17H);1MS. m/z 316,2, [M+H]+.
2-(12-гидроксидодецил)хинолин-8-ол (B4)
YD: 76%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,36 (t, J=8 Гц, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,13 (d, J=7,6 Гц, 1H), 3,62 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,94 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,81 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,54 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,29-1,38 (br, 18H); MS. m/z 330,3, [M+H]+.
2-(13-гидрокситридецил)хинолин-8-ол (B5)
YD: 84%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,36 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,13 (d, J=7,6 Гц, 1H), 3,62 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,95 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,81 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,54 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,25-1,34 (br, 20H); MS. m/z 344,3, [M+H]+.
2-(14-гидрокситетрадецил)хинолин-8-ол (B6)
YD: 87%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,36 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,25-7.29 (m, 2H), 7,12 (d, J=7,2 Гц, 1H), 3,61 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,94 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,80 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,54 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,24-1,34 (br, 24H); MS. m/z 358,3, [M+H]+.
2-(15-гидроксипентадецил)хинолин-8-ол (B7)
YD: 83%.1Η ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,26-7,29 (m, 2H), 7,13 (d, J=7,2 Гц, 1H), 3,62 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,95 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,80 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,54 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,24-1,37 (br, 24H); MS. m/z 372,3, [M+H]+.
2-(11-гидроксиундецил)-5-метилхинолин-8-ол (B8)
YD: 83%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,26 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,15 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,93 (d, J=3,2 Гц, 1H), 3,52 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,95 (t, J=8,0 Гц, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,81 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,48 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,13-1,37 (m, 15H); MS. m/z 330,3, [M+H]+.
2-(11-гидроксиундецил)-6-метилхинолин-8-ол (B9)
YD: 83%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 7,99 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,51 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,90 (t, J=8,0 Гц, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,77 (quin, J=6,4 Гц, 2H), 1,49 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,25-1,37 (m, 19H); MS. m/z 352,2, [M+Na]+.
5-хлор-2-(11-гидроксиундецил)хинолин-8-ол (B10)
1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,39 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,49 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,51 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,98 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,81 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,50 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,27-1,35 (m, 15H); MS. m/z 350,2, [M+H]+.
Пример 2 - Получение (8-метоксихинол-2-ил)алкилспиртов
Реагенты и условия: (a) MeI, K2CO3, ацетон, комнатная температура, 10 ч; (b) 1) LHMDS, ТГФ, 0°С, 1 ч; 2) Br(CH2)n-1OH, комнатная температура, 12-30 ч.
Способ: Метилйодид (10,8 г, 76,3 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 2-метилхинальдина (1,0 г, 6,3 ммоль) и K2CO3 (5,0 г, 36,2 ммоль) в 30 мл ацетона при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с Hex/ЕА (3:1) и перекристаллизовывали с гексаном/ЕА с получением 8-метокси-2-метилхинолина в качестве промежуточного соединения. LHMDS (от 2,2 до 2,5 экв.) обрабатывали перемешанным раствором промежуточного соединения (1 экв.) в ТГФ при 0°С в течение 1 ч. Соответствующий Br(CH2)n-1OH (от 1,0 до 1,2 экв.) добавляли к реакционной смеси и температуру восстанавливали до комнатной температуры в течение дополнительных от 12 до 30 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Коричневый маслянистый остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с Hex/ЕА или DCM/EA и перекристаллизовывали с применением Hex/ЕА с получением ряда соединений С.
9-(8-метоксихинолин-2-ил)нонан-1-ол (C1)
YD: 50%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,33-7,42 (m, 3Н), 7,04 (d, J=6,8 Гц, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,62 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,07 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,79 (br, 2H), 1,53 (br, 2H), 1,30-1,42 (br, 11H); MS. m/z 324,0, [M+Na]+.
10-(8-метоксихинолин-2-ил)декан-1-ол (C2)
YD: 38%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,36 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,00 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,60 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,01 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 1,79 (quin, J=8 Гц, 2H), 1,52 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,30-1,43 (br, 12Н); MS. m/z 316,2, [M+H]+.
11-(8-метоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ол (C3)
YD: 42%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,38 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,15 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,61 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,02 (t, J=7,8 Гц, 2H), 1,79 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,54 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,31-1,42 (br, 15H); MS. m/z 352.2, [M+Na]+.
12-(8-метоксихинолин-2-ил)додекан-1-ол (C4)
YD: 38%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,35 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,30-7.32 (m, 2H), 7,01 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,61 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,01 (t, J=8 Гц, 2H), 1,78 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,36-1,41 (m, 2H), 1,24-1,33 (br, 16H); MS. m/z 344,3, [M+H]+.
13-(8-метоксихинолин-2-ил)тридекан-1-ол (C5)
YD: 38%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,37 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,30-7.33 (m, 2H), 7,01 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,61 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,01 (t, J=8 Гц, 2H), 1,80 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,54 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,36-1,43 (br, 19H); MS. m/z 358.3, [M+H]+.
14-(8-метоксихинолин-2-ил)тетрадекан-1-ол (C6)
YD: 38%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,31-7,38 (m, 3H), 7,01 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,61 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,02 (t, J=8 Гц, 2H), 1,79 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,54 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,23-1,40 (br, 21H); MS. m/z 394,3, [M+Na]+.
15-(8-метоксихинолин-2-ил)пентадекан-1-ол (C7)
YD: 31%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,31-7,39 (m, 3H), 7,01 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,63 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,02 (t, J=8 Гц, 2H), 1,79 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,54 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,32-1,43 (br, 23H); MS. m/z 408,3, [M+H]+.
11-(8-метокси-5-метилхинолин-2-ил)ундекан-1-ол (C8)
YD: 30%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,29 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,24 (dd, J=8,0, 0,8 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,51 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,97 (t, J=8,0 Гц, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,76 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,50 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,27-1,40 (br, 15H); MS. m/z 366,2, [M+Na]+.
11-(5-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ол (C9)
1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,34 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,15 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,93 (d, J=3,2 Гц, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,95 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,81 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,48 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,13-1,37 (m, 15H); MS. m/z 370,2, [M+Na]+.
12-(5-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)додекан-1-ол (С10)
YD: 38%. 1Н ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,36 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,17 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,08 (dd, J=8,4, 4,8 Гц, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,53 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,00 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,78 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,51 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,28-1,42 (m, 17H); MS. m/z 384,2, [M+Na]+.
9-(5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)нонан-1-ол (C11)
YD: 38%.1Η ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,47 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,51 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,00 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,77 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,50 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,30-1,37 (m, 11H); MS. m/z 336,2, [M+H]+.
11-(5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ол (C12)
YD: 35%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,46 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,51 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,99 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,76 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,49 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,27-1,38 (br, 15H); MS. m/z 386,2, [M+Na]+.
15-(5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)пентадекан-1-ол (C13)
YD: 39%.1Н ЯМР (400 МГц, d4-MeOD+CDCl3) δ 8,44 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,01 (dd, J=8,4, 4,0 Гц, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,99 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,76 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,50 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,22-1,38 (m, 23H); MS. m/z 442,3, [M+Na]+.
11-(5-бром-8-метоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ол (C14)
YD: 46%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,40 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,44 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,91 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,63 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,07 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,79 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,55 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,30-1,45 (br, 15H); MS. m/z 430,2, [M+Na]+.
11-(8-метокси-5-(трифторметил)хинолин-2-ил)ундекан-1-ол (C15)
YD: 36%.1Η ЯМР (400 МГц, d4-MeOD+CDCl3) δ 8,40 (dq, J=10,4, 1,6 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,20 (d,J=8,0 Гц, 1H), 4,11 (s, 3H),3,51 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,00 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,78 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,50 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,27-1,43 (m, 15H); MS. m/z 420,2, [M+Na]+.
11-(5,8-диметоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ол (C16)
YD: 31%;1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,46 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,03 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,82 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,51 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,95 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,73 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,50 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,27-1,35 (br, 15H); MS. m/z 360,2, [M+H]+.
11-(8-метокси-6-метилхинолин-2-ил)ундекан-1-ол (С17)
YD: 41%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,96 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,30 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,63 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,05 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,79 (quin, J=8,0 Гц, 2H), 1,55 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,27-1,41 (br, 15H); MS. m/z 366,2, [M+Na]+.
11-(6-фтор-8-метоксихино лин-2-ил)унд екан-1-ол (С18)
YD: 41%;1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,12 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,44 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=9,2, 2,4 Гц, 1H), 7,01 (dd, J=10,8, 2,8 Гц, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,95 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,75 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,48 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,19-1,35 (m, 15H); MS. m/z 348,2, [M+H]+.
11-(6-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ол (C19)
YD: 39%;1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,11 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,44-7,47 (m, 2Н), 7,13 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,96 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,76 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,50 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,28-1,36 (br, 15H); MS. m/z 360,2, [M+H]+.
11-(7-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ол (C20)
YD: 32%;1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,20 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,60 (dd, J=8,8, 5,6 Гц, 1H), 7,39 (dd, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,13 (d, J=1,2 Гц, 3H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,99 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,80 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,48 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,29-1,42 (m, 15H); MS. m/z 348,2, [M+H]+.
11-(7-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ол (C21)
YD: 17%;1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,20 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,60 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,42 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,99 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,82 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,50 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,28-1,42 (br, 15H); MS. m/z 360,2, [M+H]+.
11-(5-хлор-6,8-диметоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ол (C22)
YD: 32%;1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,40 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,46 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,51 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,94 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,74 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,50 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,27-1,34 (br, 15H); MS. m/z 394,2, [M+H]+.
11-(6-хлор-5,8-диметоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ол (C23)
YD: 35%;1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,38 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,52 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,97 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,74 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,50 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,34-1,41 (br, 15H); MS. m/z 394,2, [M+H]+.
11-(5,7-дихлор-8-метоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ол (C24)
YD: 40%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,40 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,59 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,39 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,63 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,04 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,84 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,55 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,27-1,40 (br, 15H); MS. m/z 420,2, [M+Na]+.
Пример 3 - Получение (8-этоксихинол-2-ил)- и (8-изопропоксихинол-2-ил)алкиловых спиртов
Реагенты и условия: (a) Этилйодид или 2-бромпропан, K2CO3, ДМФ, 60°С, 14 ч; (b) 1) LHMDS, ТГФ, 0°С, 1 ч; 2) Br(CH2)n-1OH, комнатная температура, 12-30 ч.
Способ: Этилйодид (3,9 г, 25,0 ммоль) или 2-бромпропан (2,4 г, 19,2 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 2-метилхинальдина (3,0 г, 18,8 ммоль) и K2CO3 (6,5 г, 47 ммоль; 5,2 г, 37,6 ммоль) в 30 мл ДМФ при 60°С в течение 14 ч. Реакционную смесь гасили посредством Н2О (200 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл X 2). Органический слой концентрировали выпариванием под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с Hex/ЕА (6:1) и перекристаллизовывали с гексаном/ЕА с получением 8-этокси-2-метилхинолина в качестве промежуточного соединения (2,75 г, 78%) в форме твердого вещества, но жидкого для 8-изопропокси-2-метилхинолина (2,92 г, 77%). LHMDS (2,2 экв.) обрабатывали перемешанным раствором разных промежуточных соединений в растворе ТГФ при 0°С в течение 1 ч. Соответствующий Br(CH2)n-1OH (1,1-1,2 экв.) добавляли к реакционной смеси, и температуру восстанавливали до комнатной температуры в течение дополнительных от 12 до 30 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Коричневый маслянистый остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии Hex/ЕА или DCM/EA и перекристаллизовывали посредством гексана/ЕА с получением соединения D и Е.
9-(8-этоксихинолин-2-ил)нонан-1-ол (D1)
YD: 45%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,07 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,34-7,42 (m, 3Н), 7,06 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,35 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 3,63 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,11 (br, 2Н), 1,83 (quin, J=7,6 Гц, 2Н), 1,52-1,64 (m, 5Н), 1,26-1,46 (br, 11H); MS. m/z 338,0, [M+Na]+.
10-(8-этоксихинолин-2-ил)декан-1-ол (D2)
YD: 36%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,16 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,38-7,44 (m, 3H), 7,14 (dd, J=7,2, 1,6 Гц, 1H), 4,29 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,99 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,78 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,57 (t, J=7,6 Гц, 3Н), 1,50 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,30-1,43 (br, 13H); MS. m/z 352,0, [M+Na]+.
11-(8-этоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ол (D3)
YD: 43%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,31-7,41 (m, 3Н), 7,04 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,33 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,62 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,06 (br, 2H), 1,81 (quin, J=8,0 Гц, 2H), 1,51-1,61 (m, 6H), 1,38-1,51 (br, 14H); MS. m/z 344,3, [M+H]+.
12-(8-этоксихинолин-2-ил)додекан-1-ол (D4)
YD: 33%.1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,31-7,39 (m, 3H), 7,04 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,33 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,62 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,05 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,82 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,53-1,62 (m, 5H), 1,27-1,42 (br, 17H); MS. m/z 380,3, [M+Na]+.
13-(8-этоксихинолин-2-ил)тридекан-1-ол (D5)
YD: 43%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,32-7,40 (m, 3Н), 7,04 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,34 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,62 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,07 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,82 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,52-1,62 (m, 5H), 1,19-1,46 (br, 19H); MS. m/z 394,0, [M+Na]+.
14-(8-этоксихинолин-2-ил)тетрадекан-1-ол (D6)
YD: 35%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,00 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,02 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,32 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,61 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,01 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,80 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,52-1,60 (m, 5H), 1,24-1,41 (br, 21H); MS. m/z 408,3, [M+Na]+.
15-(8-этоксихинолин-2-ил)пентадекан-1-ол (D7)
YD: 33%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,21 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,40-7,47 (m, 3Н), 7,17 (dd, J=7,2, 1,6 Гц, 1H), 4,30 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,01 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,78 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,57 (t, J=6,8 Гц, 3Н), 1,51 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,26-1,43 (br, 23H); MS. m/z 400,4, [M+Na]+.
11-(8-этокси-5-метилхинолин-2-ил)ундекан-1-ол (D8)
YD: 34%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,36 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,19 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,31 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,63 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,08 (t, J=8,0 Гц, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,83 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,83 (t, J=7,6 Гц, 3H), 1,57 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,41-1,45 (m, 2H), 1,28-1,33 (br, 13H); MS. m/z 380,2, [M+Na]+.
11-(8-этокси-5-фторхинолин-2-ил)ундекан-1-ол (D9)
YD: 49%.1Η ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,33 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,12 (t, J=9,2 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=8,4, 4,8 Гц, 1H), 4,25 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,51 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,99 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,77 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,55 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,48-1,52 (m, 2H), 1,28-1,46 (br, 15H); MS. m/z 384,2, [M+Na]+.
9-(5-хлор-8-этоксихинолин-2-ил)нонан-1-ол (D10)
YD: 34%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,47 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,50 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,10 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,28 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 3,51 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 3,01 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,76 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,56 (t, J=6,8 Гц, 3Н), 1,48-1,51 (m, 2Н), 1,31-1,46 (br, ПН); MS. m/z 350,2, [M+H]+.
11-(5-хлор-8-этоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ол (D11)
YD: 38%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,35 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,36 (dd, J=8,4, 3,6 Гц, 1H), 7,19 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,88 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,25 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,56 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,98 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,76 (quin, J=8,0 Гц, 2H), 1,45-l,54 (m, 5H), 1,19-1,39 (br, 15H); MS. m/z 400,2, [M+Na]+.
15-(5-хлор-8-этоксихинолин-2-ил)пентадекан-1-ол (D12)
YD: 38%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD+CDCl3) δ 8,47 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,49 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,08 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,28 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,01 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,79 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,57 (t, J=6,8 Гц, 3Н), 1,49 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,25-1,41 (br, 23H); MS. m/z 434,3, [M+H]+.
11-(5-бром-8-этоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ол (D13)
YD: 33%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,41 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,04 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,27 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,00 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,77 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,56 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,47-1,57 (m, 2H), 1,27-1,39 (br, 15H); MS. m/z 444,2, [M+Na]+.
11-(5,7-дихлор-8-этоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ол (D14)
YD: 34%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,43 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,39 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,00 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,84 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,45-1,49 (m, 5H), 1,27-1,36 (br, 15H); MS. m/z 434,2, [M+Na]+.
9-(8-изопропоксихинолин-2-ил)нонан-1-ол (E1)
YD: 28%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,07 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,31-7,33 (m, 2H), 7,09 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,49 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,93 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,71 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,45-1,49 (m, 2H), 1,41 (d, J=6 Гц, 6H), 1,20-1,35 (br, 11H); MS. m/z 330,2, [M+H]+.
10-(8-изопропоксихинолин-2-ил)декан-1-ол (E2)
YD: 36%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,14 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,37-7,39 (m, 2H), 7,16 (dd, J=6,8, 2,0 Гц, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,51 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,98 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,77 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,45-1,49 (m, 2H), 1,41 (d, J=6 Гц, 6H), 1,20-1,35 (br, 11H); MS. m/z 366,0, [M+Na]+.
11-(8-изопропоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ол (E3)
YD: 45%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,99 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,34 (d, J=4,4 Гц, 2H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,09 (t, J=4,4 Гц, 1H), 4,82 (sept, J=6 Гц, 1H), 3,60 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,00 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,81 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,51-1,56 (m, 2Н), 1,47 (d, J=6 Гц, 6Н), 1,33-1,43 (br, 15Н); MS. m/z 380,3, [M+Na]+.
12-(8-изопропоксихинолин-2-ил)додекан-1-ол (E4)
YD: 34%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,30-7,39 (m, 3H), 7,13 (dd, J=6,4, 2,4 Гц, 1H), 4,85 (sept, J=6 Гц, 1H), 3,63 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,09 (br, 2H), 1,84 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,56 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,48 (d, J=6 Гц, 6H), 1,27-1,47 (br, 17H); MS. m/z 394,3, [M+Na]+.
13-(8-изопропоксихинолин-2-ил)тридекан-1-ол (E5)
YD: 34%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,11 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,35-7,41 (m, 3H), 7,14 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,81 (br, 1H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,96 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,75 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,45-1,52 (m, 2H), 1,43 (d, J=6,0 Гц, 6H), 1,25-1,42 (br, 19H); MS. m/z 408,0, [M+Na]+.
14-(8-изопропоксихинолин-2-ил)тетрадекан-1-ол (E6)
YD: 36%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,13 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,37-7,43 (m, 3H), 7,16 (dd, J=7,2, 1,6 Гц, 1H), 4,86 (br, 1H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,98 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,78 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,49-1,52 (m, 2H), 1,46 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,26-1,41 (br, 21H); MS. m/z 422,3, [M+Na]+.
15-(8-изопропоксихинолин-2-ил)пентадекан-1-ол (E7)
YD: 36%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,27-7,36 (m, 3H), 7,10-7,13 (m, 1H), 4,82 (sept, J=4,1 Гц, 1H), 3,61 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,00 (t, J=6,4 Гц, 2H), 1,81 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,52-1,55 (m, 2H), 1,48 (d, J=2 Гц, 6H), 1,31-1,47 (br, 21H); MS. m/z 436,3, [M+Na]+.
11-(8-изопропокси-5-метилхинолин-2-ил)ундекан-1-ол (E8)
YD: 48%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,12 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,97 (t, J=7,6 Гц, 1H), 4,75 (sept, J=6 Гц, 1H), 3,55 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,00 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,81 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,23-1,49 (br, 23H); MS. m/z 394,3, [M+Na]+.
11-(5-фтор-8-изопропоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ол (E9)
YD: 46%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,44 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,09 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,51 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,97 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,74 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,45-1,51 (m, 2H), 1,42 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,12-1,39 (br, 15H); MS. m/z 398,2, [M+Na]+.
9-(5-хлор-8-изопропоксихинолин-2-ил)нонан-1-ол (Е10)
YD: 46%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ8,45 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,51 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,01 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,78 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,49 (quin, J=6,4 Гц, 2H), 1,45 (d, J=6,0 Гц, 6H), 1,30-1,42 (br, 11H); MS. m/z 364,2, [M+H]+.
11-(5-хлор-8-изопропоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ол (E11)
YD: 46%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ8,47 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,50 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,13 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,89 (m, 1H), 3,52 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,01 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,79 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,48 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,41 (d, J=5,6 Гц, 6H), 1,21~1,39 (br, 15H); MS. m/z 414,2, [M+Na]+.
15-(5-хлор-8-изопропоксихинолин-2-ил)пентадекан-1-ол (E12)
YD: 46%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD + CDCl3) δ8,46 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,48 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,11 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,01 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,79 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,51 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,46 (d, J=6,0 Гц, 6H), 1,25-1,39 (m, 23H); MS. m/z 448,3, [M+H]+.
11-(5-бром-8-изопропоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ол (E13)
YD: 40%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ8,43 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,86 (br, 1H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,02 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,79 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,50-1,52 (m, 2H), 1,46 (d, J=6,0 Гц, 6H), 1,28-1,41 (br, 15H); MS. m/z 458,2, [M+Na]+.
11-(5,7-дихлор-8-изопропоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ол (E14)
YD: 37%.1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ8,36 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,56 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,35 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,13 (m, 1H), 3,63 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,00 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,86 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,52-1,59 (m, 4H), 1,27-1,44 (br, 20H); MS. m/z 448,4, [M+Na]+.
Пример 4 - Получение производных (8-циклопропилметоксихинол-2-ил)алкиловых спиртов
Реагенты и условия: (а) Метиленциклопропил бромид, K2CO3, ДМФ, 60°С, 13 ч; (b) 1) LHMDS, ТГФ, 0°С, 1 ч; 2) Br(CH2)n-1OH, комнатная температура, 12-20 ч.
Способ: Метиленциклопропил бромид (1,0 г, 6,3 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 2-метилхинальдина (1,0 г, 6,3 ммоль) и K2CO3 (2,5 г, 18,1 ммоль) в 25 мл ДМФ при 60°С в течение 13 ч. Реакционную смесь гасили посредством H2O (200 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл X 3). Органический слой концентрировали выпариванием под вакуумом, и остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с Hex/ЕА (от 8:1 до 6:1) с получением 5-хлор-8-(циклопропилметокси)-2-метилхинолинав качестве промежуточного соединения. LHMDS (2,2 экв.) обрабатывали перемешанным раствором промежуточного соединения (0,5 г, 2,3 ммоль) в растворе ТГФ при 0°С в течение 1 ч. Соответствующий Br(CH2)n-1OH (1,1-1,2 экв.) добавляли к реакционной смеси, и температуру восстанавливали до комнатной температуры в течение дополнительных от 12 до 20 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Коричневый маслянистый остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии Hex/ЕА или DCM/EA и перекристаллизовывали посредством Hex/ЕА с получением соединения F.
9-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)нонан-1-ол (F1)
YD: 49%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,15 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,38-7,43 (m, 3H), 7,14 (dd, J=5,6, 3,2 Гц, 1H), 4,06 (d, J=7,2 Гц, 2H), 3,51 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,00 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,77 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,48-1,52 (m, 3H), 1,32-1,47 (m, ПН), 0,65-0,70 (m, 2H), 0,34-0,45 (m, 2H); MS. m/z 342,2, [M+H]+.
10-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)декан-1-ол (F2)
YD: 43%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,16 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,40~7,43 (m, 3H), 7,15 (dd, J=5,6, 3,2 Гц, 1H), 4,07 (d, J=7,2 Гц, 2H), 3,52 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,01 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,80 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,47-1,53 (m, 3H), 1,31-1,44 (m, 13H), 0,67-0,69 (m, 2H), 0,44-0,46 (m, 2H); MS. m/z 356,2, [M+H]+.
11-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)ундекан-1-ол (F3)
YD: 45%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,30~7,38 (m, 2H), 7,05 (dd, J=6,4, 2,4 Гц, 1H), 4,11 (d, J=6,8 Гц, 1H), 3,63 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,04 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,83 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,48-1,59 (m, 3H), 1,26-1,46 (br, 15H), 0,67 (dd, J=13,2, 5,6 Гц, 2H), 0,44 (dd, J=13,2, 5,6 Гц, 2H); MS. m/z 392,2, [M+Na]+.
12-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)додекан-1-ол (F4)
YD: 36%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,29-7,38 (m, 3H), 7,06 (dd, J=6,0, 2,4 Гц, 1H), 4,11 (d, J=6,8 Гц, 1H), 3,63 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,04 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,83 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,48-1,59 (m, 3H), 1,27-1,47 (br, 17H), 0,67 (dd, J=13,2, 5,6 Гц, 2H), 0,42-0,48 (m, 2H); MS. m/z 384,3, [M+H]+.
13-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)тридекан-1-ол (F5)
YD: 42%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,14 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,38~7,41 (m, 3H), 7,05 (dd, J=5,6, 3,2 Гц, 1H), 4,05 (d, J=6,8 Гц, 2H), 3,52 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,99 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,78 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,44-1,52 (m, 3H), 1,26-1,40 (m, 19H), 0,67 (dd, J=13,2, 5,6 Гц, 2H), 0,40-0,47 (m, 2H); MS. m/z 420,0, [M+Na]+.
14-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)тетрадекан-1-ол (F6)
YD: 37%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,15 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,39~7,42 (m, 3H), 7,13 (dd, J=5,6, 3,2 Гц, 1H), 4,05 (d, J=6,8 Гц, 2H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,99 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,78 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,44-1,52 (m, 3H), 1,26-1,43 (m, 21H), 0,65-0,69 (m, 2H), 0,42 (dd, J=10,0, 4,8 Гц, 2H); MS. m/z 434,3, [M+Na]+.
15-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)пентадекан-1-ол (F7)
YD: 69%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD+CDCl3) δ 8,13 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,38 (br, 3H), 7,11 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,05 (d, J=6,8 Гц, 2H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,99 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,78 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,46-1,52 (m, 3H), 1,25-1,44 (m, 23H), 0,63-0,69 (m, 2H), 0,40-0,46 (m, 2H); MS. m/z 426,4, [M+H]+.
11-(8-(циклопропилметокси)-5-метилхинолин-2-ил)ундекан-1-ол (F8)
YD: 45%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), δ 7,44 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,22 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,02 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,02 (d, J=7,2 Гц, 2H), 3,52 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,00 (t, J=8,0 Гц, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,79 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,29-1,52 (m, 18H), 0,65-0,68 (m, 2H), 0,40-0,43 (m, 2H); MS. m/z 406,3, [M+Na]+.
11-(8-(циклопропилметокси)-5-фторхинолин-2-ил)ундекан-1-ол (F9)
YD: 46%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,36 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,07-7,15 (m, 2H), 4,05 (d, J=6,8 Гц, 2H), 3,53 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,02 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,79 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,42-1,49 (m, 3H), 1,22-1,40 (m, 15H), 0,65-0,69 (m, 2H), 0,42 (dd, J=10,4, 4,8 Гц, 2H); MS. m/z 410,2, [M+Na]+.
9-(5-хлор-8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)нонан-1-ол (F10)
YD: 33%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,48 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,8 Гц 1H), 7,49 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,06 (d, J=6,8 Гц, 2H), 3,51 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,03 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,83 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,54-1,69 (m, 3H), 1,27-1,48 (br, 15H), 0,67-0,71 (m, 2H), 0,43-0,46 (m, 2H); MS. m/z 376,2, [M+H]+.
11-(5-хлор-8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)ундекан-1-ол (F11)
YD: 34%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,41 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,43 (d, J=2,4 Гц 1H), 7,41 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,97 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,09 (d, J=7,2 Гц, 2H), 3,63 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,05 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,83 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,54-1,69 (m, 3H), 1,27-1,48 (br, 15H), 0,67-0,71 (m, 2H), 0,43 -0,46 (m, 2H); MS. m/z 426,2, [M+Na]+.
15-(5-хлор-8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)пентадекан-1-ол (F12)
YD: 28%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD+CDCl3) δ 8,47 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,06 (d, J=6,8 Гц, 2H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,02 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,79 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,46-1,52 (m, 2H), 1,25-1,44 (br, 24H), 0,65-0,69 (m, 2H), 0,41-0,43 (m, 2H); MS. m/z 460,3, [M+Na]+.
11-(5-бром-8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)ундекан-1-ол (F13)
YD: 35%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,42 (d, J=8,8 Гц, 1H), δ 7,67 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,06 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,05 (d, J=7,2 Гц, 2H), 3,51 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,02 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,77 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,46-1,52 (m, 3H), 1,28-1,44 (m, 15 H), 0,65-0,70 (m, 2H), 0,42-0,45 (m, 2H); MS. m/z 470,2, [M+Na]+.
11-(5,7-дихлор-8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)ундекан-1-ол (F14)
YD: 53%.1Η ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,47 (d, J=8,8 Гц, 1H), δ 7,67 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,06 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,23 (d, J=7,2 Гц, 2H), 3,53 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,02 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,86 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,48-1,53 (m, 2H), 1,29-1,38 (m, 16H), 0,62 (dd, J=12,8, 5,2 Гц, 2H), 0,31 (dd, J=10,8, 5,2 Гц, 2H); MS. m/z 460,2, [M+Na]+.
Пример 5 - Получение (5,7-дихлор-8-гидроксихинол-2-ил)алкилового спирта
Реагенты и условия: (a) NCS, CHCl3, комнатная температура, 48 ч.
Способ: N-хлорсукцинимид (0,3 г, 2,25 ммоль) добавляли к перемешанному раствору соединений B в CHCl3 (20 мл) в течение 48 ч. Реакционную смесь выливали в колотый лед и экстрагировали CH2Cl2 (20 мл X 2). Экстракт очищали посредством колоночной хроматографии с Hex/ЕА (3:1) и перекристаллизовывали с получением соединения (0,18 г, 49%).
5,7-дихлор-2-(11-гидроксиундецил)хинолин-8-ол (G1)
YD: 49%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,51 (s, 1Н), 7,42 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,63 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,00 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 1,82 (quin, J=7,2 Гц, 2Н), 1,56 (quin, J=7,6 Гц, 2Н), 1,27-1,38 (br, 15Н); MS. m/z 382,0, [M-Н]+.
Пример 6 - Получение (5-хлор-8-метоксихинол-2-ил)алкилового спирта или алкилацетата
Реагенты и условия: (а) HCl, ICl3, ледяная HOAc, Н2О, 6 ч, комнатная температура. Способ: К замещенным различной длинной цепью (8-метоксихинолин-2-ил)-олам (1,0 экв.) добавляли конц. HCl (0,5 мл/ммоль) при комнатной температуре, и красновато-желтую смесь перемешивали в течение 5 минут. К данной смеси по каплям добавляли 30 раствор ICl3 (1,5 экв.) в конц. HCl (2 мл). Желтую клейкую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. К ней добавляли воду и разделяли с помощью ЕА. Органический слой промывали солевым раствором, сушили на безводном MgSO4 и фильтровали, после чего удаляли растворитель, полученный маслянистый остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с применением CHCl3 с получением соединений от H1 до Н5.
10-(5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)декан-1-ол (Н1а) и 10-(5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)дециловый эфир уксусной кислоты (H1b).
YD: 61% и 10%. H1a:1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) 08,41 (d, J=8,68 Гц, 1H), 7,42 (dd, J=8 Гц, J=2 Гц, 2Н), 6,91 (d, J=8 Гц, 1Н), 4,03 (s, 3H), 3,59 (t, J=6 Гц, 2Н), 3,59 (t, J=4 Гц, 2Н), 1,73 (m, 2Н), 1,48 (m, 2Н), 1,25 (br, 12Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (E1): Рассчитано для C20H28ClNO2:349,1803, Обнаружено: 349,1781. H1b:1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,41 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,42 (dd, J=8 Гц, J=4 Гц, 2Η), 6,92 (d, J=8 Гц, 1H), 4,06 (t, J=8 Гц, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,03 (t, J=8 Гц, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,23 (br, 12H); Масс-спектрометрия высокого разрешения (FAB, M+H): Рассчитано для C22H31ClNO3 392,1992, Обнаружено 392,1983.
11-(5-Хлор-8-метоксихинолин-2-ил)ундекан-1-ол (Н2а) и 11-(5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)ундециловый эфир уксусной кислоты (H2b)
YD: 60% и 12%. Н2а:1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,43 (d, J=8,72 Гц, 1H), 7,44 (dd, J=13,5 Гц, J=5,3 Гц, 2Η), 6,94 (d, J=8,3 Гц, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,62 (t, J=6,6 Гц,2Н), 3,07 (t, J=5,2 Гц, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,26 (br, 12H); Масс-спектрометрия высокого разрешения (EI): Рассчитано для C21H30ClNO2 363,1960, Обнаружено 363,1941. H2b:1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,41 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,42 (dd, J=8,3 Гц, J=3,8 Гц, 2H), 6,9l(d, J=8,4 Гц, 1H), 4,06 (t, J=7,8 Гц, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,02 (t, J=7,8 Гц, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,22 (br, 12H); Масс-спектрометрия высокого разрешения (EI): Рассчитано для C23H32ClNO3 405,2065, Обнаружено 405,2044.
12-(5-Хлор-8-метоксихинолин-2-ил)додекан-1-ол (Н3а) и 12-(5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)додециловый эфир уксусной кислоты (H3b)
YD: 57% и 27%. Н3а:1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,46 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,44 (dd, J=8,3 Гц, J=6,9 Гц, 2H), 6,94(d, J=8,4 Гц, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,59 (t, J=6,6 Гц, 2H), 3,11 (t, J=7,8 Гц, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,23 (br, 14H); Масс-спектрометрия высокого разрешения (EI): Рассчитано для C22H32ClNO2 377,2116, Обнаружено 377,2106. H3b:1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 8,38 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,40 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 6,88 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,03 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 4,01 (s, 3H), 3,02 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 1,99 (s, 3H), 1,76 (m, 2Н), 1,59 (m, 2Н), 1,20 (br, 16Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (FAB, М+Н): Рассчитано для C24H35ClNO3 420,2305, Обнаружено 420,2310.
13-(5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)тридекан-1-ол (Н4а) и 13-(5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)тридециловый эфир уксусной кислоты (H4b)
YD: 64% и 14%. Н4а:1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ8,46 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,45 (dd, J=8,3 Гц, J=6,9 Гц, 2H), 6,94 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,59 (t, J=6,6 Гц, 2H), 3,11 (t, J=7,8 Гц, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,23 (br, 16H); Масс-спектрометрия высокого разрешения (EI): Рассчитано для C23H34ClNO2 391,2273, Обнаружено 391,2249. H4b:1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,40 (dd, J=8,5 Гц, J=5,8 Гц, 2Н), 6,89 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 4,01(t, J=9,6 Гц, 2Н), 4,00 (s, 3Н), 3,00 (t, J=7,9 Гц, 2Н), 1,99 (s, 3Н), 1,75 (m, 2Н), 1,58 (m, 2Н), 1,38 (m, 2Н), 1,22 (br, 16Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (FAB, М+Н): Рассчитано для C25H37ClNO3 434,2462, Обнаружено 434,2459.
Пример 7 - Получение (8-гидроксихинол-4-ил)- или (8-алкоксихинол-4-ил)алкиловых спиртов
Реагенты и условия: (а) метилвинилкетон, HCl, нагревание с обратным холодильником, (b) MeI, K2CO3, ацетон, комнатная температура, 8 ч; EtI или 2-бромпропан или метиленциклопропилбромид, K2CO3, ДМФ, 60°С, (с) 1) LHMDS, ТГФ, 0°С, 1 ч.; 2) Br(CH2)n-1OH, комнатная температура, (d) BnBr, KOH, EtOH, нагревание с обратным холодильником, (е) Н2, Pd/C, МеОН, комнатная температура, 24 ч.
Способ: Промежуточное соединение INT 1 синтезировали через замыкание кольца из 2-аминофенола, приведенного во взаимодействие с метилвинилкетоном. INT 1 приводили во взаимодействие с различными алкилгалидами с получением производных 8-алкокси-4-метилхинолина в качестве промежуточных соединений. Соответствующий Br(CH2)n-1OH приводили во взаимодействие с промежуточными соединениями, чтобы синтезировать
ряды соединений J и I. Защитную группу J удаляли посредством гидрирования (способ проиллюстрирован в примере 1) с получением соединения K.
11-(8-метоксихинолин-4-ил)ундекан-1-ол (II)
YD: 34%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,80 (dd, J=4,4, 0,6 Гц, 1Н), 7,59 (dd, J=8,4, 0,8 Гц, 1H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,03 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,63 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,03 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,74 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,55 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,23-1,45 (br, 15H); MS. m/z 329,9, [M+H]+.
11-(8-этоксихинолин-4-ил)ундекан-1-ол (12)
YD: 42%. H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,66 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,64 (d,J=8,4 Гц, 1H), 7,51 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,37 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,15 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,27 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,08 (d, J=7,6 Гц, 2H), 1,75 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,50-1,57 (m, 5H), 1,21-1,49 (br, 15H); MS. m/z 366,2, [M+Na]+.
11-(8-изопропоксихинолин-4-ил)ундекан-1-ол (13)
YD: 48%.1Η ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,65 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,63 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,17 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,84 (br, 1H), 3,52 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,07 (d, J=7,6 Гц, 2H), 1,74 (br, 2H), 1,43-1,50 (br, 9H), 1,29-1,34 (br, 14H); MS. m/z 380,3, [M+Na]+.
11-(8-(циклопропилметокси)хинолин-4-ил)ундекан-1-ол (14)
YD: 53%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,66 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,36 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,13 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,03 (d, J=6,8 Гц, 1H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,06 (d, J=7,6 Гц, 2H), 1,69-1,75 (m, 2H), 1,28-1,52 (br, 18H), 0,65-0,68 (m, 2H), 0,42-0,43 (m, 2H); MS. m/z 392,2 [M+Na]+.
11-(8-(бензилокси)хинолин-4-ил)ундекан-1-ол (J1)
YD: 46%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,66 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,52 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,45 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,30-7,38 (m, 3H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,17 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,52 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,06 (t, J=8 Гц, 2H), 1,73 (q, J=7,6 Гц, 2H), 1,50 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,28-1,48 (m, 15H); MS. m/z 428,3, [M+Na]+.
12-(8-(бензилокси)хинолин-4-ил)додекан-1-ол (J2)
YD: 46%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,67 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,52 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,45 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,30-7,39 (m, 3H), 7,27-7,30 (m, 1H), 7,18 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,52 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,08 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,74 (q, J=7,6 Гц, 2H), 1,49 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,23-1,45 (m, 17H); MS. m/z 442,3, [M+Na]+.
4-(11-гидроксиундецил)хинолин-8-ол (K1)
YD: 84%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,63 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,40 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,06 (d, J=7,6 Гц, 1H), 3,51 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,02 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,71 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,50 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,12-1,31 (br, 15Н); MS. m/z 316,2, [M+H]+.
4-(12-гидроксидодецил)хинолин-8-ол (K2)
YD: 86%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ8,52 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,36 (dd, J=8,4, 0,8 Гц, 1H), 7,31 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,13 (d, J=4,4 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=7,6, 1,2 Гц, 1H), 3,43 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,89 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,61 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,40 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,12-1,31 (br, 17H); MS. m/z 352,2, [M+Na]+.
Пример 8 - Получение (8-трифторметоксихинол-2-ил)алкиловых спиртов.
Способ: Промежуточное соединение синтезировали через замыкание кольца из 2-трифторметоксианилина, который приводили во взаимодействие с кротоновым альдегидом. Промежуточное соединение приводили во взаимодействие с соответствующим Br(CH2)n-1OH (как проиллюстрировано выше), чтобы синтезировать ряд соединений L.
9-(8-(трифторметокси)хинолин-2-ил)нонан-1-ол (L1)
YD: 41%.1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ8,06 (dd, J=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,56 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,34 (dd, J=8,4, 1,2 Гц, 1H), 3,61 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,01 (t, J=6,4 Гц, 2H), 1,81-1,85 (br, 2H), 1,53-1,56 (br, 2H), 1,21-1,35 (m, 15H); MS. m/z 355,9, [M+H]+.
11-(8-(трифторметокси)хинолин-2-ил)ундекан-1-ол (L2)
YD: 41%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ8,26 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,86 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,64 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,47-7,56 (m, 2H), 3,51 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,99 (t, J=6,4 Гц, 2H), 1,79 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,50 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,21-1,35 (m, 15H); MS. m/z 406,2, [M+N]+.
14-(8-(трифторметокси)хинолин-2-ил)тетрадекан-1-ол (L3)
YD: 37%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,27 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,65 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,49-7,56 (m, 2H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,01 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,82 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,51 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,27-1,37 (m, 21H); MS. m/z 448,2, [M+Na]+.
15-(8-(трифторметокси)хинолин-2-ил)пентадекан-1-ол (L4)
YD: 32%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD + CDCl3) δ8,21 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,81 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,61 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,46 (t, J=8,4 Гц, 1H), 3,52 (t, J=6,8
Гц, 2Н), 2,99 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 1,80 (quin, J=7,6 Гц, 2Н), 1,50 (quin, J=7,2 Гц, 2Н), 1,15-1,41 (br, 23Н); MS. m/z 462,2, [M+Na]+.
Пример 9 - Получение 2-N-замещенного спирт-8-гидроксихинолина
Реагенты и условия: (a) SeO2, диоксан, от 50 до 80°С; (b) N-метилпропаргиламин или 2-(пиперазин-1-ил) этанол или NH2(CH2)n-1OH, NaBH(OAc)3, 1,2-дихлорэтан, комнатная температура.
Способ: Раствор 8-гидрокси-2-метилхинолина (6,0 г, 37,7 ммоль) в диоксане (15 мл) по каплям добавляли к перемешанному раствору SeO2 (6,3 г, 56,8 ммоль) в диоксане (80 мл) при 50°С, и смесь нагревали до температуры не более 80°С в течение дополнительных 20 ч. Полученную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали посредством колоночной хроматографии с Hex/ЕА= (от 15:1 до 10:1) с получением производных 8-гидроксихинолин-2-карбоксальдегида (2,45 г, 38%) в качестве промежуточных соединений. Промежуточное соединение преобразовывали в N-замещенные соединения посредством восстановительного аминирования с применением аминоспирта, аминоалкина или других гетероциклов с получением рядов соединений. 8-алкокси-2-метилхинолин окисляли с получением производных 8-алкоксихинолин-2-карбоксальдегида, и после чего применяли тот же способ для получения соединений от M до О.
2-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)хинолин-8-ол (M1)
YD: 76%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,34 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,10 (d, J=6,8 Гц, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,61 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,51 (t, J=5,6 Гц, 10Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI): Рассчитано для [M+Na]+: 310,1526, Обнаружено: 310,1527.
2-(4-((5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанол (М2)
YD: 76%.1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,23 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,21 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,68 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,44 (t, J=4,8 Гц, 2H), 2,35-2,38 (m, 10H); MS. m/z 336,1, [M+H]+.
2-(4-((5-хлор-8-этоксихинолин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанол (М3)
YD: 53%.1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,36 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,83 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,18 (q, J=6,8 Гц, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,54 (t, J=5,2 Гц, 2H), 2,45-2,50 (br, 10H), 1,49 (t, J=6,8 Гц, 3H); MS. m/z 350,1, [M+H]+.
2-(4-((5-хлор-8-изопропоксихинолин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанол (М4)
YD: 61%.1Н ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,52 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,81 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,14 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,87 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,67 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,54-2,62 (br, 10H), 1,45 (t, J=6,0 Гц, 6H); MS. m/z 364,1, [M+H]+.
2-(4-((5-хлор-8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)этан (M5)
YD: 76%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,40 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,71 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,42 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,97 (d, J=6,8 Гц, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,65 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,44 (t, J=4,8 Гц, 2H), 2,56 (br, 8H), 2,51 (t, J=4,8 Гц, 2H), 1,37-1,43 (m, 1H), 0,62-0,66 (m, 2H), 0,37-0,40 (m, 2H); MS. m/z 376,2, [M+H]+.
2-(4-((5,7-дихлор-8-метоксихинолин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанол (М6)
YD: 39%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,53 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,80 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,67 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,63 (br, 8H), 2,55 (t, J=6,0 Гц, 2H), 1,93 (s, 1H); MS. m/z 370,1, [M+H]+.
2-(4-((5,7-дихлор-8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанол (M7)
YD: 82%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,43 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,71 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 4,22 (d,J=7,2 Гц, 2H), 3,88 (s, 2H) 3,61 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,56 (t, J=5,2 Гц, 10Н), 1,41-1,44 (m, 1H), 0,57-0,62 (m, 2H), 0,33-0,37 (m, 2H); MS. m/z 410,1, [M+Na]+.
2-((метил(проп-2-инил)амино)метил)хинолин-8-ол (N1)
YD: 49%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,08 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,40 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,15 (d, J=7,6 Гц, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,41 (d, J=2,0 Гц, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,31 (d, J=2,0 Гц, 1H); MS. m/z 249,1, [M+H]+.
5-хлор-2-((метил(проп-2-инил)амино)метил)хинолин-8-ол (N2)
YD: 38%.1Η ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,47 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,71 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,08 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,42 (d, J=2,0 Гц, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,31 (t, J=2,0 Гц, 1H); MS. m/z 261,0, [M+H]+.
N-((5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)метил)-N-метилпроп-2-ин-1-амин (N3)
YD: 52%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,48 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,80 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,46 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 3,42 (d, J=2,0 Гц, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,27 (t, J=2,0 Гц, 1H), MS. m/z 297,0, [M+Na]+.
N-((5-хлор-8-этоксихинолин-2-ил)метил)-N-метилпроп-2-ин-1-амин (N4)
YD: 64%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,48 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,46 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,96 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,32 (t, J=6,8 Гц, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,45 (d, J=2,0 Гц, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,28 (t, J=2,0 Гц, 1H), 1,59 (t, J=6,8 Гц, 3H); MS. m/z 289,1, [M+H]+.
N-((5-хлор-8-изопропоксихинолин-2-ил)метил)-N-метилпроп-2-ин-1-амин (N5)
YD: 76%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,47 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,46 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,03 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,44 (d, J=2,4 Гц, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,28 (t, J=2,4 Гц, 1H), 1,48 (d, J=6,4 Гц, 6H); MS. m/z 303,1, [M+H]+.
N-((5-хлор-8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)метил)-N-метилпроп-2-ин-1-амин (N6)
YD: 58%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,48 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,77 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,09 (d, J=7,2 Гц, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,45 (d, J=2,0 Гц, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,28 (t, J=2,0 Гц, 1H), 1,42~1,50 (m, 1H), 0,65-0,70 (m, 2H), 0,42-0,45 (m, 2H); MS. m/z 337,1, [M+Na]+.
N-((5,7-дихлор-8-метоксихинолин-2-ил)метил)-N-метилпроп-2-ин-1-амин (N7)
YD: 58%.1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,47 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,74 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,20 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,43 (d, J=2,0 Гц, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,29 (t, J=2,0 Гц, 1H); MS. m/z 309,0, [M+H]+.
N-((5,7-дихлор-8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)метил)-N-метилпроп-2-ин-1-амин (N8)
YD: 76%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,45 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,71 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,25 (d, J=7,6 Гц, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,40 (d, J=2,0 Гц, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,28 (t, J=2,0 Гц, 1H), 1,41-1,45 (m, 1H), 0,57-0,62 (m, 2H), 0,36 (dd, J=10,0, 4,8 Гц, 2H); MS. m/z 371,0, [M+Na]+.
8-((5-хлор-8-метоксихинолин-2-ил)метиламино)октан-1-ол (O1)
YD: 44%. 1Я ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,55 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,07 (s, 5H), 3,50 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,63 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,56 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,50 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,29-1,32 (br, 10H); MS. m/z 351,2, [M+H]+.
8-((5-хлор-8-этоксихинолин-2-ил)метиламино)октан-1-ол (O2)
YD: 41%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,51 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,29 (q, J=6,8 Гц, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,51 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,64 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,47-1,58 (m, 7H), 1,31 (br, 9H); MS. m/z 365,2, [M+H]+.
8-((5-хлор-8-изопропоксихинолин-2-ил)метиламино)октан-1-ол (O3)
YD: 31%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ8,55 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,19 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,52 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,71 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,59 (quin, J=6,8 Гц, 2H) 1,46-1,50 (m, 8H), 1,33 (br, 9H); MS. m/z 379,2, [M+H]+.
8-((5-хлор-8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)метиламино)октан-1-ол (O4)
YD: 29%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ8,54 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,15 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,09 (s + d, J=6,8 Гц, 4H), 3,51 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,67 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,59 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,43-1,51 (m, 3H), 1,29-1,42 (br, 10H), 0,66-0,89 (m, 2H), 0,44 (dd, J=10,4, 4,8 Гц, 2H); MS. m/z 391,2, [M+H]+.
8-((5,7-дихлор-8-метоксихинолин-2-ил)метиламино)октан-1-ол (O5)
YD: 37%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ8,54 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,70 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,60 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,33 (br, 9H); MS. m/z 385,1, [M+H]+.
8-((5,7-дихлор-8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)метиламино)октан-1-ол (О6)
YD: 56%.1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ8,51 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,22 (d, J=7,2 Гц, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,52 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,68 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,59 (quin, J=7,2 Гц, 2H), 1,51 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,28-1,42 (br, 11Н), 0,55-0,60 (m, 2H), 0,30-0,33 (m, 2H); MS. m/z 425,2, [M+H]+.
6-(бис((8-метоксихинолин-2-ил)метил)амино)гексан-1-ол (P1)
1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ8,18 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,80 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,44 (t, J=8,0 Гц, 2H), 7,38 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,13 (d, J=7,2 Гц, 2H), 4,02 (s, 6H), 3,99 (s, 4H), 3,40 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,59 (t, J=6,8 Гц, 2H), 1,56 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,41 (quin, J=6,8 Гц, 2H), 1,27 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 1,18 (quin, J=6,8 Гц, 2H); MS. m/z 482,3, [M+Na]+.
На фиг. 1A представлена агрегация β-амилоида, ингибируемая С12, в присутствии или в отсутствие ионов цинка, с применением анализа микроскопии после окрашивания конго красным. На фиг. 1B и фиг. 2 представлено, что С12 разрушает предварительно образованные агрегаты β-амилоида. На фиг. 3А-В представлено, что соединения С12, CQ и промежуточное соединение С12 защищают клетки нейронов от индуцированных цинком фибрилл β-амилоида. Только соединение С12 было эффективным по отношению к агрегатам, не содержащим цинка (фиг. 3В). На фиг. 4 представлена индукция разрастания аксона, вызванная соединениями В3, С3 и D3 соответственно на недифференцированных клетках РС12. На фиг. 5 представлена экспрессия GAP43, повышенная за счет производных хинолинах. На фиг. 6 представлено улучшение обучаемости у мышей с дефицитом памяти, пораженных фибриллами β-амилоида, за счет соединений С12 и В3. С12 и В3 (10 мг/кг) увеличивают время нахождения мышей, пораженных фибриллами β-амилоида, на стержне в тесте на вращающемся стержне. На фиг. 7A-D представлено улучшение обучаемости мышей с дефицитом памяти, пораженных фибриллами β-амилоида в тесте водного лабиринта Морриса, за счет соединения С12. Мышей оценивали по общей продолжительности движения (фиг. 7А.) и общей продолжительности расстояния (фиг 7В.) до подъема на скрытую платформу; и также количественно оценивали появление в целевой зоне (фиг 7С.) с указанием относительного времени (по сравнению с общим временем в процессе плавания) до входа в зону вокруг скрытой платформы; а также для средней скорости плавания (фиг. 7D), чтобы различать повышенную память от повышенной двигательной активности. На фиг. 8 представлено увеличение уровня GAP43 и уменьшение уровня фибрилл β-амилоида у мышей с дефицитом памяти, пораженных фибриллами β-амилоида, посредством соединения С12.
Предшествующее описание примерных вариантов реализации настоящего изобретения было представлено только для целей иллюстрации и описания и не предназначено, чтобы быть исчерпывающим или ограничивать настоящее изобретение точными раскрытыми формами. В свете вышеприведенного раскрытия возможны многие модификации и вариации.
Варианты реализации и примеры были выбраны и описаны для объяснения принципов настоящего изобретения и их практического применения для того, чтобы другие специалисты в данной области смогли применять настоящее изобретение и различные варианты реализации и различные модификации, подходящие для конкретного предусмотренного применения. Альтернативные варианты реализации будут очевидны специалистам в данной области, к которой относится настоящее изобретение, не отходя от его сущности и объема. Соответственно, объем настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения, а не предшествующим описанием и примерными вариантами реализации, описанными в настоящем документе.
Некоторые ссылки, которые могут включать патенты, патентные заявки и различные публикации, приведены и рассмотрены в описании настоящего изобретения. Цитирование и/или обсуждение таких ссылок приведены только для разъяснения описания настоящего изобретения и не являются признанием того, что любая подобная ссылка представляет собой «уровень техники» описанного в настоящем документе изобретения. Все цитируемые и обсуждаемые в настоящем описании ссылки полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки, и в той же степени, как если бы каждая ссылка была индивидуально включена посредством ссылки.
Реферат
Изобретение относится к области органической химии, а именно к гидроксипроизводному хинолина формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, (I) где Rпредставляет собой водород, (С-С)алкил, (С)алкилен(С)циклоалкил, (С)галоалкил или (С)алкилен(С)арил; Rпредставляет собой водород или галоген; Rпредставляет собой водород, галоген, (С)алкил или (С)алкокси; Rпредставляет собой водород, галоген, (С)алкил, (С)алкокси или (С)галоалкил; Rи Rпредставляют собой водород; и Rпредставляет собой (С-С)алканол, (С)алкиленпиперазинил(С-С)алканол, (С-С)алкиленпиперазинил(С-С)алкил, (С-С)алкиленОСОСН, (С)алкилен(С)алкиламино(С)алкинил, (С)алкиленамино(С)алканол или (С)алкиленамино(С)алканол(С)алкилен(8-метоксихинолин-2-ил); или (II), где R, R, R, Rи Rкаждый является таким, как описано в (I) выше; Rпредставляет собой (С-С)алканол, и Rпредставляет собой водород. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I), способу лечения болезни Альцгеймера, травматического повреждения мозга и/или повреждения спинного мозга и способу улучшения способности обучения и/или памяти у пациента, страдающего болезнью Альцгеймера, основанных на использовании соединения формулы (I). Технический результат: получены новые гидроксипроизводные хинолина, обладающие полезными биологическими свойствами. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 13 ил., 9 пр.
Формула
Документы, цитированные в отчёте о поиске
Способ лечения болезни альцгеймера и фармацевтическая композиция на основе клиохинола для ее лечения
Тетрагидроизохинолиновые соединения или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ связывания допаминовых рецепторов
