Нейроактивные 19-алкокси-17-замещенные стероиды и способы лечения с их применением - RU2663665C2

Код документа: RU2663665C2

Описание

Поддержка правительства

Заявленный объект был разработан при поддержке правительства в виде гранта НИЗ № GM47969, присужденного Национальным институтом здравоохранения. Следовательно, Правительство имеет определенные права в заявленном объекте.

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По данной заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 61/738822, поданной 18 декабря 2012 года, полное содержание которой включено сюда в качестве ссылки.

Уровень техники

Данное описание, в общем, относится к новым соединениям, применяемым в качестве анестезирующих средств и/или в лечении расстройств, связанных с функцией и активностью ГАМК. Более конкретно, данное описание относится к стероидам, имеющим 19-алкокси-17-замещенную тетрациклическую структуру, которые являются нейроактивными и подходят в качестве анестезирующих средств, а также к их фармацевтически приемлемым солям и пролекарствам, и фармацевтическим композициям, содержащим их.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является основным ингибирующим нейротрансмиттером центральной нервной системы. ГАМК активирует два типа рецепторов, инотропный ГАМК_A и метаботропный ГАМК_B рецептор. Активация ГАМК_B рецептора ГАМК вызывает гиперполяризацию и последующее ингибирование выделения нейротрансмиттера. Подтип ГАМК_A рецептор регулирует возбудимость рецепторов и быструю смену настроения, такого как тревога, паника и реакция на стресс. ГАМК_A рецепторы являются хлоридными ионными каналами; в результате, активация рецептора вызывает повышенный внутренний поток хлорид-иона, что вызывает гиперполяризацию мембраны и ингибирование нейронов. Лекарственные средства, которые стимулируют рецепторы ГАМК_A, такие как бензодиазепины и барбитураты, обладают противосудорожным действием (через снижение возбудимости нейронов и повышение судорожного порога), а также анксиолитическим и анестетическим действием.

Действие определенных стероидов на ГАМК_A рецепторы хорошо изучено. В результате, исследователи продолжают заниматься открытием и синтезом нейроактивных стероидов, которые могут действовать как анестезирующие средства и/или которые могут служить для лечения расстройств, связанных с функцией ГАМК. Например, в настоящее время общепринято, что внутривенное анестезирующее средство альфаксалон (соединение A, ниже) вызывает общую анестезию у человека, так как оно аллостерически повышает хлоридные потоки, медиированные ГАМК, действуя как ГАМК_A рецепторы в мозге. Однако различные структурные характеристики, которые позволяют данному соединению действовать так, как оно действует, на сегодняшний день, полностью не поняты. Например, в отличие от альфаксалона, было обнаружено, что Δ¹⁶-альфаксалон (соединение B, ниже), оказывает значительно ослабленное аллотерическое действие на ГАМК_A рецепторы и не применяется в качестве внутривенной общей анестезии у человека.

Разница в действии этих двух соединений, которая в некоторой степени объясняется присутствием двойной связи углерод-углерод в кольце D, привлекла внимание многих исследователей. Фактически, было определено, что влияние этой двойной связи на анестезирующее действие может зависеть от группы, присоединенной на C-17 кольца D. (см. Bandyopadhyaya, A. K., et al, "Neurosteroid analogues. 15. A comparative study of the anesthetic and GABAergic actions of alphaxalone, Δ¹⁶-alphaxalone and their corresponding 17-carbonitrile analogues. Bioorg. Med. Chem. Lett., 20: 6680-4 (2010).)

Кроме анестезирующего действия, нейроактивные стероиды могут применяться для лечения расстройств, связанных с функцией ГАМК. Например, нейроактивные стероиды, такие как прогестерон, могут применяться в качестве седативных-снотворных средств, демонстрируя бензодиазепиноподобное действие, вызывая понижение латентного периода сна и повышение глубокого сна с незначительными изменениями в медленноволновом сне и сне с быстрым движением глаз. Далее, лекарственные средства, которые улучшают ГАМК реакции, часто применяются для лечения тревоги у человека. Таким образом, можно ожидать, что ГАМК-потенциирующие стероиды будут демонстрировать анксиолитическое действие. Нейроактивные стероиды также могут применяться для лечения депрессии, учитывая, что собранные доказательства позволяют предположить, что пациенты с большой депрессией имеют пониженные уровни ГАМКэргических нейростероидов, и что определенное лечение депрессии изменяет уровни этих стероидов. Хотя обычно не считается, что ГАМК играет критическую роль в биологии депрессии, существует доказательство, что низкая ГАМКэргическая активность может предрасположить к расстройствам настроения. Наконец, считается, что ингибирование NMDA рецепторов и улучшение ГАМК_A рецепторов играет важные роли в медиировании острого действия этанола на нервную систему, в то время как относящиеся к этой теме исследования позволяют предположить, что ГАМКэргические нейростероиды могут быть вовлечены в фармакологическое действие этанола, и что нейроактивные стероиды могут применяться в лечении этанольной абстиненции.

С учетом вышесказанного, ясно, что существует множество потенциально полезных областей применения нейростероидов. В результате существует постоянная потребность для дальнейшего синтеза и понимания новых нейроактивных стероидов, особенно таких, которые могут применяться в качестве анестезирующих средств и/или при лечении расстройства, связанного с функцией и активностью ГАМК.

Сущность изобретения

В одном аспекте, данное изобретение относится к соединению, имеющему структуру формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли;

где:

R₁ выбирают из (C₁-C₄ алкил)-O, спирооксирана, циано, =O, нитро, (C₁-C₄ алкил)C(O) и HO(C₁-C₄ алкил)C(O), где R₁ предпочтительно находится в положении бета, если не является =O, и/или в одном или более предпочтительных вариантах C₁-C₄ алкил является метил, R₁ поэтому выбирают из метокси, спирооксирана, циано, =O, нитро, CH₃C(O)- и OHCH₂C(O)-;

R₂ является =O, H или OR_a, где R_a выбирают из H, необязательно замещенного C₁-C₄ алкила или необязательно замещенного арила, при условии, что если R₂ является =O, R₈ отсутствует;

R₃ является H, необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом, необязательно замещенным C₂-C₄ алкенилом, необязательно замещенным C₂-C₄ алкинилом или необязательно замещенным арилом;

R₄ независимо выбирают из H и незамещенного C₁-C₄ алкила;

R₅ является замещенным C₁-C₄ алкилом, необязательно замещенным C₂-C₄ алкенилом или необязательно замещенным C₂-C₄ алкинилом (и, в частности, является алкокси-замещенным метилом или даже более предпочтительно является -CH₂-OR_b, где R_b является C₁-C₄ алкилом или еще более предпочтительно является -CH₂-OCH₃);

R₆ является H, необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом или необязательно замещенным C₁-C₄ алкокси;

R₇ является H, необязательно замещенным C₁-C₄ алкокси или необязательно замещенным морфолинильным кольцом;

R₈, если присутствует, является H или необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом;

- - - означает необязательную, дополнительную C-C связь, дающую либо C=C связь между C₄-C₅ или C₅-C₆, при условии, что если присутствует, R₅-H заместитель отсутствует; и,

- - - означает необязательную, дополнительную C-C связь, дающую C=C связь между C₁₆-C₁₇, при условии, что если присутствует, R₁ не является =O.

Данное описание также относится к фармацевтически приемлемой соли указанных соединений или альтернативно к их пролекарствам. В одном конкретном варианте, данное описание относится к соединению, имеющему структуру формулы (II):

или его фармацевтически приемлемой соли;

где:

R₁ выбирают из (C₁-C₄ алкил)-O, спирооксирана, циано, =O, нитро, (C₁-C₄ алкил)C(O) и HO(C₁-C₄ алкил)C(O), где R₁ предпочтительно находится в положении бета, если не является =O, и/или в одном или более предпочтительных вариантах, C₁-C₄ алкил является метилом, R₁ поэтому выбирают из метокси, спирооксирана, циано, =O, нитро, CH₃C(O)- и OHCH₂C(O)-;

R_x является =O или OR_d, где R_d является H или C(O)R_e, где R_e является необязательно замещенным C₁-C₂₂ алкилом или необязательно замещенным C₂-C₂₂ алкенилом, при условии, что если R_x является OH, он находится в бета положении;

R₄ независимо выбирают из H и незамещенного C₁-C₄ алкила;

R₅ является замещенным C₁-C₄ алкилом, необязательно замещенным C₂-C₄ алкенилом или необязательно замещенным C₂-C₄ алкинилом (где, в частности, является алкоксизамещенным метилом или даже более предпочтительно является -CH₂-OR_b, где R_b является C₁-C₄ алкилом или еще более предпочтительно является -CH₂-OCH₃);

R₆ является H, необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом или необязательно замещенным C₁-C₄ алкокси;

R₇ является H, необязательно замещенным C₁-C₄ алкокси или необязательно замещенным морфолинильным кольцом;

R₈, если присутствует, является H или необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом;

- - - означает необязательную, дополнительную C-C связь, дающую либо C=C связь между C₄-C₅ или C₅-C₆, при условии, что если присутствует, C₅-H заместитель отсутствует; и,

- - - означает необязательную, дополнительную C-C связь, дающую C=C связь между C₁₆-C₁₇, при условии, что если присутствует, R₁ не является =O,

при условии, что соединение не имеет одну из следующих структур:

или альтернативно при условии, что: (i) если R_x является =O, C=C связь присутствует между C₄-C₅ и R₅ является CH₂OCH₃, тогда R₁ выбирают из метокси, спирооксирана, циано, нитро и CH₃C(O)-; и/или (ii) если R_x является бета-OH, C=C связь присутствует между C₅-C₆ и R₅ является CH₂OCH₃, тогда R₁ выбирают из метокси, спирооксирана, циано, нитро и HOCH₂C(O)-.

Данное описание также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество одного или более указанных выше стероидов или пролекарств или их фармацевтически приемлемых солей и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель. Данное описание также представляет наборы, содержащие стероиды, их соли, их пролекарства и/или их фармацевтические композиции.

В данном описании также представлены способы анестезии пациента, нуждающегося в таковой, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества одного или более указанных выше стероидов или их пролекарств или фармацевтически приемлемых солей или их фармацевтической композиции.

В данном описании также представлены способы лечения расстройств, связанных с ГАМК функцией у пациента, нуждающегося в таковом, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества одного или более указанных выше стероидов или их пролекарств или фармацевтически приемлемых солей или их фармацевтической композиции. В определенных вариантах расстройство выбирают из группы, включающей бессонницу, расстройства настроения, судорожного синдрома, тревоги или симптомов этанольной абстиненции.

Подробное описание определенных вариантов

В соответствии с данным описанием, было обнаружено, что соединения, имеющие определенные 17-замещенные стероидные структуры, более конкретно, определенные 19-алкокси-17-замещенные стероидные структуры, и даже более предпочтительно определенные 19-метокси-17-замещенные стероидные структуры, являются нейроактивными и также подходят для применения в качестве анестезирующих средств и для лечения расстройств, связанных с ГАМК функцией, а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Соединения могут применяться, например, в качестве эффективных непрерывно вливаемых седативных средств для не хирургических процедур (например, колоноскопии). Соединения также обладают преимуществами над анестезирующими средствами, известными в данной области техники, такими как уменьшенная вероятность бактериального заражения, а также улучшенные отношения с солюбилизирующими агентами.

1. Стероидная структура

В общем, стероид в соответствии с данным изобретением имеет тетрациклическую, конденсированную кольцевую структуру, такую как циклопента[a]фенантреновую кольцевую систему (вариант которой описан и иллюстрирован более подробно ниже), где положение C₃ кольца A имеет гидроксильный заместитель в положении α, и положение C₁₇ кольца D имеет присоединенный к нему заместитель, выбранный из группы, включающей метокси, спирооксиран, циано, =O, нитро, CH₃C(O)- и HOCH₂C(O)- (где R₁ предпочтительно находится в положении бета, если не является O).

Более конкретно, однако, данное описание относится, в определенных вариантах, к стероиду, имеющему структуру формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли;

где:

R₁ выбирают из (C₁-C₄ алкил)-O (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси), спирооксирана, циано, =O, нитро, (С₁-C₄ алкил)C(O) (например, CH₃C(O), CH₃CH₂C(O), CH₃CH₂CH₂C(O), CH₃CH₂CH₂CH₂C(O)) и HO(C₁-C₄ алкил)C(O) (например, HOCH₂C(O), HOCH₂CH₂C(O), HOCH₂CH₂CH₂C(O), HOCH₂CH₂CH₂CH₂C(O)), где R₁ предпочтительно находится в положении бета, если не является =O, и/или в одном или более предпочтительных вариантах C₁-C₄ алкил является метилом, R₁ поэтому выбирают из метокси, спирооксирана, циано, =O, нитро, CH₃C(O)- и OHCH₂C(O)-;

R₄ независимо выбирают из H и незамещенного C₁-C₄ алкила;

R₅ является замещенным C₁-C₄ алкилом, необязательно замещенным C₂-C₄ алкенилом или необязательно замещенным C₂-C₄ алкинилом (и, в частности, является алкокси-замещенным метилом или даже более предпочтительно является -CH₂-OR_b, где R_b является C₁-C₄ алкилом, или еще более предпочтительно является -CH₂-OCH₃);

R₆ является H, необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом или необязательно замещенным C₁-C₄ алкокси;

R₇ является H, необязательно замещенным C₁-C₄ алкокси или необязательно замещенным морфолинильным кольцом;

R₈, если присутствует, является H или необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом;

Как определено в общем выше, R₁ выбирают из (C₁-C₄ алкил)-O, спирооксирана, циано, =O, нитро, (C₁-C₄ алкил)C(O) и HO(C₁-C₄ алкил)C(O). В определенных вариантах R₁ предпочтительно находится в положении бета (если не является =O или если C=C отсутствует между C16-C17). В определенных вариантах R₁ выбирают из (C₁-C₄ алкил)-O (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси), спирооксирана, циано, =O, нитро, (C₁-C₄ алкил)C(O) (например, CH₃C(O), CH₃CH₂C(O), CH₃CH₂CH₂C(O), CH₃CH₂CH₂CH₂C(O)) и HO(C₁-C₄ алкил)C(O) (например, HOCH₂C(O), HOCH₂CH₂C(O), HOCH₂CH₂CH₂C(O), HOCH₂CH₂CH₂CH₂C(O)). В определенных вариантах C₁-C₄ алкилом является метил, R₁ поэтому выбирают из метокси, спирооксирана, циано, =O, нитро, CH₃C(O)- и OHCH₂C(O)-.

Как определено в общем выше, R₂ является =O, H или OR_a, где R_a выбирают из H, необязательно замещенного C₁-C₄ алкила или необязательно замещенного арила, при условии, что если R₂ является =O, R₈ отсутствует. В определенных вариантах R₂ является =O и R₈ отсутствует. В определенных вариантах R₂ является H. В определенных вариантах R₂ является OR_a. В определенных вариантах R₂ является OR_a и R_a является необязательно замещенным C₁, C₂, C₃ или C₄ алкилом (например, метилом, этилом), необязательно замещенным бензилом или C₁, C₂, C₃ или C₄ алкилом, замещенным O-арилом, таким как O-бензил. В определенных вариантах R₂ является OR_a и R_a является необязательно замещенным арилом. В определенных вариантах R₂ является OR_a и R_a является H.

Как определено в общем выше, R₃ является H, необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом, необязательно замещенным C₂-C₄ алкенилом, необязательно замещенным C₂-C₄ алкинилом или необязательно замещенным арилом. В определенных вариантах R₃ является H. В определенных вариантах R₃ является необязательно замещенным C₁, C₂, C₃ или C₄ алкилом (например, метилом, этилом, трифторметилом, дифторметилом). В определенных вариантах R₃ является метилом. В определенных вариантах R₃ является трифторметилом. В определенных вариантах R₃ является необязательно замещенным C₂, C₃ или C₄ алкенилом (например, необязательно замещенным аллилом). В определенных вариантах R₃ является необязательно замещенным C₂, C₃ или C₄ алкинилом (например, необязательно замещенным ацетиленом или необязательно замещенным пропаргилом). В определенных вариантах R₃ является необязательно замещенным арилом (например, необязательно замещенным фенилом, таким как фенил, замещенный OH, метилом или COR_c, где R_c является необязательно замещенным C₁-C₂₂ алкилом или необязательно замещенным C₂-C₂₂ алкенилом, включая, например, необязательно замещенный C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₁₁, C₁₂, C₁₃, C₁₄, C₁₅, C₁₆, C₁₇, C₁₈, C₁₉, C₂₀, C₂₁ или C₂₂ алкил или C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₁₁, C₁₂, C₁₃, C₁₄, C₁₅, C₁₆, C₁₇, C₁₈, C₁₉, C₂₀, C₂₁ или C₂₂ алкенил).

Как определено в общем выше, R₄ является H или незамещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах R₄ является H. В определенных вариантах R₄ является незамещенным C₁, C₂, C₃ или C₄ алкилом (например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом или н-бутилом).

Как определено в общем выше, R₅ является замещенным C₁-C₄ алкилом, необязательно замещенным C₂-C₄ алкенилом или необязательно замещенным C₂-C₄ алкинилом. В определенных вариантах R₅ является замещенным C₁-C₄ алкилом, и в частности, является алкоксизамещенным C₁-C₄ алкилом. В других конкретных вариантах R₅ является замещенным метилом и более конкретно, является алкокси-замещенным метилом (или даже более предпочтительно является -CH₂-OR_b, где R_b является C₁-C₄ алкилом, или еще более предпочтительно является -CH₂-OCH₃). В других вариантах R₅ является необязательно замещенным C₂-C₄ алкенилом. В других вариантах R₅ является необязательно замещенным C₁-C₄ алкинилом.

Как определено в общем выше, R₆ является H, необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом или необязательно замещенным C₁-C₄ алкокси. В определенных вариантах R₆ является H. В определенных вариантах R₆ является необязательно замещенным C₁, C₂, C₃ или C₄ алкилом (например, метилом). В определенных вариантах R₆ является необязательно замещенным C₁, C₂, C₃ или C₄ алкокси (например, метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси или н-бутокси). В определенных вариантах, если R₆ является не водородной группой, R₆ находится в положении альфа (вниз). В определенных предпочтительных вариантах, однако, если R₆ является не водородной группой, R₆ находится в положении бета (вверх).

Как определено в общем выше, R₇ является H, необязательно замещенным C₁-C₄ алкокси или необязательно замещенным морфолинильным кольцом. В определенных вариантах R₇ является H. В определенных вариантах R₇ является необязательно замещенным C₁, C₂, C₃ или C₄ алкокси (например, метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси или н-бутокси). В определенных вариантах R₇ является необязательно замещенным морфолинильным кольцом. В определенных вариантах, если R₇ является не водородной группой, R₇ находится в положении альфа (вниз). В определенных предпочтительных вариантах, однако, если R₇ является не водородной группой, R₇ находится в положении бета (вверх).

Как определено в общем выше, R₈, если присутствует, является H или необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах R₈ является H. В определенных вариантах R₇ является необязательно замещенным C₁, C₂, C₃ или C₄ алкилом (например, метилом). В определенных вариантах, если R₈ является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом, R₈ находится в положении альфа (вниз). В определенных вариантах, если R₈ является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом, R₈ находится в положении бета (вверх).

В определенных вариантах R₂ и R₈ оба являются H. В определенных вариантах R₂ является OR_a и R₈ является H.

Как определено в общем выше, - - - означает необязательную, дополнительную C-C связь, дающую либо C=C связь между C₄-C₅ или C₅-C₆, при условии, что если присутствует, C₅-H заместитель отсутствует. В определенных вариантах дополнительная C-C связь отсутствует, и водород на C₅ находится в положении альфа или бета. В определенных вариантах дополнительная C-C связь отсутствует, и водород на C₅ находится в положении альфа (вниз). Дополнительная C-C связь отсутствует, и водород на C₅ находится в положении бета (вверх). В определенных вариантах - - - означает дополнительную C-C связь, дающую C=C связь между C₄-C₅. В определенных вариантах - - - означает дополнительную C-C связь, дающую C=C связь между C₅-C₆.

Как определено в общем выше, - - - означает необязательную, дополнительную C-C связь, дающую C=C связь между C₁₆-C₁₇, при условии, что если присутствует, R₁ не является =O. В определенных вариантах дополнительная C-C связь отсутствует (т. е. C=C связи нет) и поэтому R₁ может быть в положении альфа или бета. В определенных вариантах дополнительная C-C связь отсутствует и R₁ находится в положении альфа (вниз). В определенных вариантах дополнительная C-C связь отсутствует и R₁ находится в положении бета (вверх).

Необходимо отметить, что данное описание рассматривает и предположительно охватывает все различные сочетания и перестановки (т. е. сочетания опций, положений и стереохимических конфигураций заместителей), возможные в данном случае.

Например, в различных вариантах соединения в соответствии с данным изобретением могут быть выбраны из соединений, охватываемых структурой формулы (I), где R₂ является =O; альтернативно R₂ может быть H и R₈ является Н (например, таким образом, C₁₁ имеет два атома водорода, соединенных с ним в качестве заместителей). В определенных вариантах R₂ может быть OR_a, где R_a является метилом, необязательно замещенным бензилом или C₁-C₄ алкилом, замещенным O-арилом, таким как O-бензил. В определенных вариантах R₃ может быть H, метилом, трифторметилом или замещенным арилом (например, замещенным фенил, который, в свою очередь, может быть необязательно замещен, например, OH, метилом или COR_c, где R_c=C₁-C₄ алкилом); также, если R₃ является чем то, отличным от H, R₃ предпочтительно находится в положении β. В определенных вариантах каждый из R₄ и R₆ независимо выбирают из H и метила, R₅ находится в конфигурации β и R₆ необязательно находится в конфигурации α или конфигурации β (например, если R₆ является метилом), где предпочтительна конфигурация β. В определенных вариантах R₇ выбирают из H, метокси, этокси и необязательно замещенного морфолинильного кольца; также, если R₇ является чем то, отличным от H, R₇ предпочтительно находится в положении β. В определенных вариантах R₈, если присутствует, выбирают из H или необязательно замещенного C₁-C₄ алкила. В определенных вариантах R₈ является метилом (например, метилом в конфигурации альфа).

В определенных вариантах C₅-H находится в конфигурации альфа и R₅ является, например, замещенной метильной группой (например, алкоксизамещенным метилом или, в частности, метоксизамещенным метилом) в конфигурации бета. В определенных вариантах C₅-H находится в конфигурации бета и R₅ является, например, замещенной метильной (например, метоксизамещенной метильной) группой в конфигурации бета. В определенных вариантах R₆ является Н. В определенных вариантах R₄ является метилом. В определенных вариантах R₂ является =O или метокси.

Следовательно, как уже отмечено, стероид формулы (I) может охватывать множество различных структур в соответствии с данным описанием.

В определенных вариантах, где R₁ такой, как определен выше, R₃ находится в положении бета, R₄ является метилом, R₅ является замещенным метилом в положении бета и R₆ является H, получают соединение формулы (I-a):

или его фармацевтически приемлемую соль, где - - -, R₂, R₃, R₇ и R₈ такие, как определены здесь, и также где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении альфа. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении бета. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета.

В определенных вариантах формулы (I), где R₂ является =O и R₈ отсутствует, получают соединение формулы (I-b):

или его фармацевтически приемлемую соль, где - - -, R₃ и R₇ такие, как определены здесь и также где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении альфа. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении бета. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета.

В определенных вариантах формулы (I), где R₂ и R₈ являются H, получают соединение формулы (I-c):

или его фармацевтически приемлемую соль, где - - -, R₂, R₃ и R₇ такие, как определены здесь и также где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкил. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении альфа. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении бета. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета.

В определенных вариантах формулы (I), где R₂ является OR_a и R₈ является Н, получают соединение формулы (I-d):

или его фармацевтически приемлемую соль, где - - -, R₃, R₇ и R_a такие, как определены здесь и также где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении альфа. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении бета. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета.

В определенных вариантах формулы (I), где R₇ является H, получают соединение формулы (I-e):

или его фармацевтически приемлемую соль, где - - -, R₂, R₃ и R₈ такие, как определены здесь и также где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении альфа. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении бета. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета.

В определенных вариантах формулы (I), где каждый случай - - - отсутствует и C₅-H находится в положении альфа, получают соединение формулы (I-f):

или его фармацевтически приемлемую соль, где R₂, R₃, R₇ и R₈ такие, как определены здесь и также где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета.

В определенных вариантах формулы (I), где R₇ является H, получают соединение формулы (I-g):

или его фармацевтически приемлемую соль, где R₂, R₃ и R₈ такие, как определены здесь, и также где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета.

В определенных вариантах формулы (I), где R₂ является =O, получают соединение формулы (I-h):

или его фармацевтически приемлемую соль, где R₃ и R₇ такие, как определены здесь, и также где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета.

В определенных вариантах формулы (I), где R₂ является OR_a, получают соединение формулы (I-i):

или его фармацевтически приемлемую соль, где R_а, R₃ и R₇ такие, как определены здесь и также где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета.

В определенных вариантах формулы (I), где - - - является дополнительной C-C связью, дающей C=C связь между C₄-C₅, получают соединение формулы (I-j):

или его фармацевтически приемлемую соль, где R₃, R₂, R₇ и R₈ такие, как определены здесь, и также где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета.

В определенных вариантах формулы (I), где - - - является дополнительной C-C связью, дающей C=C связь между C₅-C₆, получают соединение формулы (I-k):

Необходимо отметить, что в одном или более предпочтительных вариантах, подробно описанных выше, R₁ может, в частности, быть выбран из метокси (или в более общем смысле, низшего алкокси, например, -O-(C₁-C₄)) или альтернативно его выбирают из CH₃C(O)- или HOCH₂C(O)- (или в более общем смысле, замещенного или незамещенного низшего алкилкарбонила, например, (C₁-C₄)C(O)-, где один или более из атомов углерода необязательно замещены, например, гидроксильной группой). Альтернативно R₁ может быть выбран из нитро или циано, где необязательная C=C присутствует между C₁₆-C₁₇. В еще одном альтернативном варианте, C₁₇ может быть атомом углерода карбонила (т. е. R₁ является =O) или он может быть частью оксиранового кольца, конденсированного с кольцом D (т. е. R₁ является спирооксирановым заместителем, где C₁₇ является атомом углерода, общим для обоих колец).

Типовые соединения формулы (I) включают, но не ограничены ими, следующие:

и их фармацевтически приемлемые соли, где в одном предпочтительном варианте R_b является CH₃.

В определенных вариантах стероид формулы (I) выбирают из группы, включающей:

и их фармацевтически приемлемые соли, где R₃ такой, как определен выше, и в одном конкретном варианте является Н, и где в этом или другом предпочтительном варианте R_b является CH₃.

В определенных вариантах стероид формулы (I) выбирают из группы, включающей

и их фармацевтически приемлемые соли, где R₃ и/или R₁ такие, как определены выше, и в одном конкретном варианте R₃ является H и R₁ является метокси, и где в этом или другом предпочтительном варианте R_b является CH₃.

В определенных вариантах стероид формулы (I) выбирают из группы, включающей

В связи с этим необходимо отметить, что структуры, представленные выше, являются различными типовыми вариантами. Как таковые, они не могут рассматриваться как ограничивающие.

2. Структура пролекарства

В другом конкретном варианте, данное описание в общем относится к пролекарствам различных стероидов, подробно описанным ниже. В общем, как описано здесь, "пролекарство" относится к не активной или значительно менее активной форме стероидов, подробно описанных выше (и, в частности, стероидов формулы (I)), которая после введения метаболизируется in vivo в одни или более активных метаболитов стероида формулы (I). Пролекарство может быть получено с применением средств, в общем известных в данной области техники, и поэтому могут принимать практически любую форму, которая будет узнана специалистом в данной области техники. Пролекарства в соответствии с данным изобретением могут предпочтительно обеспечивать улучшенную абсорбцию, распределение, метаболизм и/или оптимизацию выведения, а также улучшенную пероральную биодоступность стероидов, подробно описанных выше (и, в частности, стероидов формулы (I)).

В другом конкретном варианте данного изобретения пролекарство стероида, описанного здесь, имеет структуру формулы (II):

или его фармацевтически приемлемой соли;

где:

R₁ выбирают из (C₁-C₄ алкил)-O (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси), спирооксирана, циано, =O, нитро, (C₁-C₄ алкил)C(O) (например, CH₃C(O), CH₃CH₂C(O), CH₃CH₂CH₂C(O), CH₃CH₂CH₂CH₂C(O)) и HO(C₁-C₄ алкил)C(O) (например, HOCH₂C(O), HOCH₂CH₂C(O), HOCH₂CH₂CH₂C(O), HOCH₂CH₂CH₂CH₂C(O)), где R₁ предпочтительно находится в положении бета, если не является =O, и/или в одном или более предпочтительных вариантах, где C₁-C₄ алкил является метилом, R₁ поэтому выбирают из метокси, спирооксирана, циано, =O, нитро, CH₃C(O)- и OHCH₂C(O)-;

R_x является =O или OR_a, где R_a является Н or C(O)R_e, где R_e является необязательно замещенным C₁-C₂₂ алкилом или необязательно замещенным C₂-C₂₂ алкенилом, при условии, что если R_x является OH, он находится в конфигурации бета;

R₄ независимо выбирают из H и незамещенного C₁-C₄ алкил;

R₅ является замещенным C₁-C₄ алкилом, необязательно замещенным C₂-C₄ алкенилом или необязательно замещенным C₂-C₄ алкинилом (и, в частности, является алкоксизамещенным метилом или даже более предпочтительно является -CH₂-OR_b, где R_b является C₁-C₄ алкилом или еще более предпочтительно является -CH₂-OCH₃);

R₆ является H, необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом или необязательно замещенным C₁-C₄ алкокси;

R₇ является H, необязательно замещенным C₁-C₄ алкокси или необязательно замещенным морфолинильным кольцом;

R₈, если присутствует, является Н или необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом;

при условии, что соединение не имеет одну из следующих структур:

или альтернативно при условии, что: (i) если R_x является =O, C=C связь присутствует между C₄-C₅ и R₅ является CH₂OCH₃, то R₁ выбирают из метокси, спирооксирана, циано, нитро и CH₃C(O)-; и/или (ii) если R_x является бета-OH, C=C связь присутствует между C₅-C₆ и R₅ является CH₂OCH₃, то R₁ выбирают из метокси, спирооксирана, циано, нитро и HOCH₂C(O)-.

В связи с этим необходимо отметить, что данное изобретение рассматривает и предполагает охватывать все различные сочетания и перестановки (т. е. сочетания опций, расположения и стереохимической конфигурации заместителей) возможные здесь.

Как определено в общем выше, R₁ выбирают из (C₁-C₄ алкил)-O, спирооксирана, циано, =O, нитро, (C₁-C₄ алкил)C(O) и HO(C₁-C₄ алкил)C(O). В определенных вариантах R₁ предпочтительно находится в положении бета (если не является =O или если C=C отсутствует между C₁₆-C₁₇). В определенных вариантах R₁ выбирают из (C₁-C₄ алкил)-O (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси), спирооксирана, циано, =O, нитро, (C₁-C₄ алкил)C(O) (например, CH₃C(O), CH₃CH₂C(O), CH₃CH₂CH₂C(O), CH₃CH₂CH₂CH₂C(O)) и HO(C₁-C₄ алкил)C(O) (например, HOCH₂C(O), HOCH₂CH₂C(O), HOCH₂CH₂CH₂C(O), HOCH₂CH₂CH₂CH₂C(O)). В определенных вариантах C₁-C₄ алкилом является метил, R₁ поэтому выбирают из метокси, спирооксирана, циано, =O, нитро, CH₃C(O)- и OHCH₂C(O)-.

Как определено в общем выше, R_x является =O или OR_a, где R_a является Н или C(O)R_e, где R_e является необязательно замещенным C₁-C₂₂ алкилом или необязательно замещенным C₂-C₂₂ алкенилом (включая, например, необязательно замещенный C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₁₁, C₁₂, C₁₃, C₁₄, C₁₅, C₁₆, C₁₇, C₁₈, C₁₉, C₂₀, C₂₁ или C₂₂ алкил или C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₁₁, C₁₂, C₁₃, C₁₄, C₁₅, C₁₆, C₁₇, C₁₈, C₁₉, C₂₀, C₂₁ или C₂₂ алкенил), при условии, что если Rx является OH, он находится в бета (вверх) конфигурации. В определенных вариантах R_x является =O. В определенных вариантах R_x является OH в бета (вверх) конфигурации. В определенных вариантах Rx является OR_a, Ra является C(O)R_e и Re является необязательно замещенным C₁-C₂₂ алкилом или необязательно замещенным C₂-C₂₂ алкенилом, например, C(O)CH₃, и в таких случаях, группа R_x представлена либо в альфа, либо в бета конфигурации (где предпочтительна бета конфигурация). В определенных вариантах, где R_x является OR_a и R_a является Н, R_x является OH в бета (вверх) конфигурации.

Как определено в общем выше, R₅ является замещенным C₁-C₄ алкилом, необязательно замещенным C₂-C₄ алкенилом или необязательно замещенным C₂-C₄ алкинилом. В определенных вариантах R₅ является замещенным C₁-C₄ алкилом и в частности, является алкокси-замещенным C₁-C₄ алкилом. В других конкретных вариантах R₅ является замещенным метилом и более конкретно, является алкокси-замещенным метилом (или даже более предпочтительно является -CH₂-OR_b, где R_b является C₁-C₄ алкилом или еще более предпочтительно является -CH₂-OCH₃). В других вариантах R₅ является необязательно замещенным C₂-C₄ алкенилом. В других вариантах R₅ является необязательно замещенным C₂-C₄ алкинилом.

Как определено в общем выше, R₆ является Н, необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом или необязательно замещенным C₁-C₄ алкокси. В определенных вариантах R₆ является H. В определенных вариантах R₆ является необязательно замещенным C₁, C₂, C₃ или C₄ алкилом (например, метилом). В определенных вариантах R₆ является необязательно замещенным C₁, C₂, C₃ или C₄ алкокси (например, метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси или н-бутокси). В определенных вариантах, если R₆ является не водородной группой, R₆ находится в положении альфа (вниз). В определенных предпочтительных вариантах, однако, если R₆ является не водородной группой, R₆ находится в положении бета (вверх).

Как определено в общем выше, R₈, если присутствует, является Н или необязательно замещенным С₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах R₈ является Н. В определенных вариантах R₈ является необязательно замещенным C₁, C₂, C₃ или C₄ алкилом (например, метилом). В определенных вариантах, если R₈ является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом, R₈ находится в положении альфа (вниз). В определенных вариантах, если R₈ является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом, R₈ находится в положении бета (вверх).

В определенных вариантах R₂ и R₈ оба являются H. В определенных вариантах R₂ является OR_a и R₈ является Н.

Как определено в общем выше, - - - означает необязательную, дополнительную C-C связь, дающую либо C=C связь между C₄-C₅ или C₅-C₆, при условии, что если присутствует, C₅-H заместитель отсутствует. В определенных вариантах дополнительная C-C связь отсутствует, и водород на C₅ находится в альфа или бета положении. В определенных вариантах дополнительная C-C связь отсутствует, и водород на C₅ находится в положении альфа (вниз). В определенных вариантах дополнительная C-C связь отсутствует, и водород на C5 находится в положении бета (вверх). В определенных вариантах - - - означает дополнительную C-C связь, дающую C=C связь между C₄-C₅. В определенных вариантах - - - означает дополнительную C-C связь, дающую C=C связь между C₅-C₆.

Как определено в общем выше, - - - означает необязательную, дополнительную C-C связь, дающую C=C связь, между C₁₆-C₁₇, при условии, что если присутствует, R₁ не является =O. В определенных вариантах дополнительная C-C связь отсутствует (т. е. не является C=C связью) и поэтому R₁ может быть в альфа или бета положении. В определенных вариантах дополнительная C-C связь отсутствует и R₁ находится в положении альфа (вниз). В определенных вариантах дополнительная C-C связь отсутствует и R₁ находится в положении бета (вверх).

В определенных вариантах пролекарство в соответствии с данным изобретением может быть выбрано из группы, включающей структуру формулы (II), где R₂ является =O. В определенных вариантах R₂ является H и R₈ является Н, например, таким образом C₁₁ имеет два атома водорода, присоединенные в качестве заместителей. В определенных вариантах R₂ может быть OR_a, где R_a является метилом, необязательно замещенным бензилом или C₁-C₄ алкилом, замещенным O-арилом, таким как O-бензил. В определенных вариантах R_x является =O. В определенных вариантах R_x является β-гидрокси. В определенных вариантах R_x является OR_d, где R_d является Н или C(O)R_e, где R_e является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом (например, метилом). В определенных вариантах каждый из R₄ и R₆ независимо выбирают из H и метила. В определенных вариантах R₆ является необязательно замещенным алкилом, например метилом, необязательно в конфигурации альфа, если двойная связь углерод-углерод между C₅-C₆ отсутствует. В определенных вариантах R₆ является необязательно замещенным алкилом, например метилом, необязательно в конфигурации бета, если двойная связь углерод-углерод между C₅-C₆ отсутствует. В определенных вариантах R₇ выбирают из H, метокси, этокси и необязательно замещенного морфолинильного кольца. В определенных вариантах R₇ является не водородной группой, R₇ находится в положении β. В определенных вариантах двойная связь углерод-углерод (или ненасыщенная связь) может присутствовать между C₄-C₅ или C₅-C₆ атомами углерода. В определенных вариантах R₈, если присутствует, выбирают из H или необязательно замещенного C₁-C₄ алкила, предпочтительно метила и более предпочтительно альфа-метила.

В определенных вариантах R_x является OH и находится в положении бета. В определенных вариантах двойная связь углерод-углерод присутствует между C₄-C₅ атомами углерода. В определенных вариантах двойная связь углерод-углерод присутствует между C₅-C₆ атомами углерода. В определенных вариантах R₂ является =O. В определенных вариантах R₂ является метокси. В определенных вариантах R₇ является H. В определенных вариантах R₇ является β-метокси. В определенных вариантах R₇ является β-этокси.

В определенных вариантах, где R₄ является метилом, R₅ является замещенным метилом в положении бета и R₆ является H, получают соединение формулы (II-a):

или его фармацевтически приемлемую соль, где R₁, - - -, R_x, R₂, R₇ (предпочтительно в конфигурации бета) и R₈ (предпочтительно в конфигурации бета) такие, как определены здесь, и где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах R_x является =O. В определенных вариантах R_x является OH в бета (вверх) конфигурации. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении альфа. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении бета. В определенных вариантах - - - является дополнительной C-C связью, дающей C=C связь между C₄-C₅ или C₅-C₆. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета. В определенных вариантах - - - является дополнительной C-C связью, дающей C=C между C₁₆-C₁₇.

В определенных вариантах формулы (II), где R₂ является =O и R₈ отсутствует, получают соединение формулы (II-b):

или его фармацевтически приемлемую соль, где R₁, - - -, R_x и R₇ (предпочтительно в конфигурации бета) такие, как определены здесь, и где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах R_x является =O. В определенных вариантах R_x является OH в бета (вверх) конфигурации. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении альфа. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении бета. В определенных вариантах - - - является дополнительной C-C связью, дающей C=C связь между C₄-C₅ или C₅-C₆. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета. В определенных вариантах - - - является дополнительной C-C связью, дающей C=C между C₁₆-C₁₇.

В определенных вариантах формулы (II), где R₂ является H и R₈ является Н, получают соединение формулы (II-c):

В определенных вариантах формулы (II), где R₂ является OR_a и R₈ является Н, получают соединение формулы (II-d):

или его фармацевтически приемлемую соль, где R₁, - - -, R₃, R₇ (предпочтительно в конфигурации бета) и R_а такие, как определены здесь, и где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении альфа. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении бета. В определенных вариантах - - - является дополнительной C-C связью, дающей C=C связь между C₄-C₅ или C₅-C₆. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета. В определенных вариантах - - - является дополнительной C-C связью, дающей C=C между C₁₆-C₁₇.

В определенных вариантах формулы (II), где R₇ является H, получают соединение формулы (II-e):

или его фармацевтически приемлемую соль, где R₁, - - -, R_x, R₂ и R₈ (предпочтительно в конфигурации бета) такие, как определены здесь, и где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах R_x является =O. В определенных вариантах R_x является OH в бета (вверх) конфигурации. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении альфа. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении бета. В определенных вариантах - - - является дополнительной C-C связью, дающей C=C связь между C₄-C₅ или C₅-C₆. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета. В определенных вариантах - - - является дополнительной C-C связью, дающей C=C между C₁₆-C₁₇.

В определенных вариантах формулы (II), где каждый случай - - - отсутствует, С₅-H находится в положении альфа, получают соединение формулы (II-f):

или его фармацевтически приемлемую соль, где R₁, R_x, R₂, R₇ (предпочтительно в конфигурации бета) и R₈ (предпочтительно в конфигурации бета) такие, как определены здесь, и где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах R_x является =O. В определенных вариантах R_x является OH в бета (вверх) конфигурации. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета. В определенных вариантах - - - является дополнительной C-C связью, дающей C=C между C₁₆-C₁₇.

В определенных вариантах формулы (II), где R₇ является H, получают соединение формулы (II-g):

или его фармацевтически приемлемую соль, где R₁, R_x, R₂ и R₈ (предпочтительно в конфигурации бета) такие, как определены здесь, и где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах R_x является =O. В определенных вариантах R_x является OH в бета (вверх) конфигурации. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета. В определенных вариантах - - - является дополнительной C-C связью, дающей C=C между C₁₆-C₁₇.

В определенных вариантах формулы (II), где R₂ является =O, получают соединение формулы (II-h):

или его фармацевтически приемлемую соль, где R₁, R_x и R₇ (предпочтительно в конфигурации бета) такие, как определены здесь, и где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах R_x является =O. В определенных вариантах R_x является OH в бета (вверх) конфигурации. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета. В определенных вариантах - - - является дополнительной C-C связью, дающей C=C между C₁₆-C₁₇.

В определенных вариантах формулы (II), где R₂ является OR_a, получают соединение формулы (II-i):

или его фармацевтически приемлемую соль, где R₁, R_x, R_а и R₇ (предпочтительно в конфигурации бета) такие, как определены здесь, и где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах R_x является =O. В определенных вариантах R_x является OH в бета (вверх) конфигурации. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета. В определенных вариантах - - - является дополнительной C-C связью, дающей C=C между C₁₆-C₁₇.

В определенных вариантах формулы (II), где - - - является дополнительной C-C связью, дающей C=C связь между C₄-C₅ получают соединение формулы (II-j):

В определенных вариантах формулы (II), где - - - является дополнительной C-C связью, дающей C=C связь между C₅-C₆ получают соединение формулы (II-k):

Необходимо отметить, что в одном или более предпочтительных вариантах, подробно описанных выше, R₁ может, в частности, быть выбран из метокси (или в более общем смысле, из низшего алкокси, например, -O-(C₁-C₄)) или альтернативно выбирают из CH₃C(O)- или HOCH₂C(O)- (или в более общем смысле, замещенного или незамещенного низшего алкилкарбонила, например, (C₁-C₄)C(O)-, где один или более атомов углерода необязательно замещены, например, гидроксильной группой). Альтернативно R₁ может быть выбран из нитро или циано, где необязательная C=C присутствует между C₁₆-C₁₇. В еще одном альтернативном варианте, C₁₇ может быть атомом углерода карбонила (т. е. R₁ является =O) или он может быть частью оксиранового кольца, конденсированного с кольцом D (т. е. R₁ является спирооксирановым заместителем, где С₁₇ является атомом углерода, общим ля обоих колец).

Типовые соединения формулы (II) включают, но не ограничены ими:

и их фармацевтически приемлемые соли, где в одном предпочтительном варианте R_b является CH₃.

В связи с этим необходимо отметить, что структуры, представленные выше, являются различными типовыми вариантами. Как таковые, они не должны рассматриваться как ограничивающие.

3. Способы получения и фармацевтические композиции

Необходимо отметить, что соединения или стероиды в соответствии с данным изобретением или их пролекарства, могут, в различных вариантах, быть получены или использованы согласно методам, в общем известным в данной области техники. Например, в определенных вариантах стероиды или пролекарства в соответствии с данным изобретением могут быть получены или использованы в виде фармацевтически приемлемой соли, например, где R₇ является необязательно замещенным морфолинильным кольцом. Подходящие соли включают, например, цитрат или хлорид.

В различных вариантах данного описания представлена фармацевтическая композиция, которая может содержать стероид, пролекарство или сочетание двух или более из них согласно формулам, представленных в данном описании. Соединения или стероиды в соответствии с данным изобретением (или их пролекарства), также различные соли и другие фармацевтически приемлемые формы, например, сольваты и/или гидраты описанных здесь соединений и содержащие их фармацевтические композиции в общем могут быть получены способами и методиками, известными в данной области техники и/или описанными в представленных ниже примерах.

Не привязываясь к какой-либо конкретной теории, соединения или стероиды в соответствии с данным изобретением применяют для стимулирования ГАМК на рецепторах ГАМК_A, что позволяет осуществить анестезию или лечение расстройств, связанных с функцией ГАМК (например, бессонницы, расстройств настроения, судорожного синдрома, тревожных расстройств или симптомов этанольной абстиненции) у пациента, например, человека, и их предпочтительно водят в форме фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения в соответствии с данным изобретением и, необязательно, фармацевтически или фармакологически приемлемого носителя.

В одном аспекте представлен способ анестезии у пациента, нуждающегося в таковой, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества одного или более из указанных выше стероидов или их пролекарств или фармацевтически приемлемых солей или их фармацевтической композиции.

В другом аспекте, представлен способ лечения расстройств, связанных с функцией ГАМК, у пациента, нуждающегося в таковом, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества одного или более из указанных выше стероидов или их пролекарств или фармацевтически приемлемых солей или их фармацевтической композиции. В определенных вариантах расстройство выбирают из группы, включающей бессонницу, расстройства настроения, судорожный синдром, тревожные расстройства или симптомы этанольной абстиненции.

В одном варианте данного описания, терапевтически эффективное количество соединения составляет от около 5 мг/кг до около 20 мг/кг, от около 5 мг/кг до около 18 мг/кг, от около 5 мг/кг до около 16 мг/кг, от около 5 мг/кг до около 14 мг/кг, от около 5 мг/кг до около 12 мг/кг, от около 5 мг/кг до около 10 мг/кг, от около 6 мг/кг до около 10 мг/кг, от около 6 мг/кг до около 9 мг/кг, от около 7 мг/кг до около 9 мг/кг или от около 8 мг/кг до около 16 мг/кг. В определенных вариантах терапевтически эффективное количество соединения составляет около 8 мг/кг. Должно быть понятно, что описанные здесь интервалы доз являются руководством для введения представленных фармацевтических композиций взрослым. Количество, водимое, например, ребенку или подростку, может определяться практикующим врачом или специалистом в данной области техники, и может быть ниже или таким же, как вводимое взрослому человеку.

Точное количество соединения, требуемое для достижения эффективного количества, варьируется для каждого пациента в зависимости, например, от пола, возраста и общего состояния здоровья пациента, конкретного соединения(ий), способа введения и подобных. Желаемая доза может даваться три раза в сутки, два раза в сутки, один раз в сутки, через день, раз в три дня, каждую неделю, раз в две недели, раз в три недели или раз в четыре недели. В определенных вариантах желаемая доза может даваться с применением множества введений (например, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти, одиннадцати, двенадцати, тринадцати, четырнадцати или более введений).

Также должно быть понятно, что соединение или композиция, описанные здесь, могут вводиться в сочетании с одним или более дополнительных терапевтически активных агентов. Соединения или композиции могут вводиться в сочетании с дополнительными терапевтически активными агентами, которые улучшают их доступность, снижают или модифицируют их метаболизм, ингибируют их выведение и/или модифицируют их распределение в теле.

Соединение или композиция может вводиться одновременно с, до или после одного или более дополнительных терапевтически активных агентов. В общем, каждый агент вводится в дозе и/или по расписанию, определенным для этого агента. Также должно быть понятно, что дополнительный терапевтически активный агент, применяемый в этом сочетании, может вводиться вместе в одной композиции или вводиться отдельно в разных композициях. Конкретное сочетание для применения по расписанию, учитывает совместимость соединения в соответствии с данным изобретением с дополнительным терапевтически активным агентом и/или желаемый терапевтический эффект. В общем, ожидают, что дополнительные терапевтически активные агенты, применяемые в сочетании, будут применяться в количествах, которые не превышают количества, в которых их применяют по отдельности. В некоторых вариантах количества, применяемые в сочетании, будут ниже, чем количества, применяемые по отдельности. Типовые терапевтически активные агенты включают маленькие органические молекулы, такие как лекарственные соединения (например, соединения, одобренные US Food and Drug Administration, представленные в Code of Federal Regulations (CFR)), пептиды, белки, углеводы, моносахариды, олигосахариды, полисахариды, нуклеопротеины, мукопротеины, липопротеины, синтетические полипептиды или белки, малые молекулы, связанные с белками, гликопротеины, стероиды, нуклеиновые кислоты, ДНК, РНК, нуклеотиды, нуклеозиды, олигонуклеотиды, антисмысловые олигонуклеотиды, липиды, гормоны, витамины и клетки.

Фармацевтические композиции также могут сочетаться с, по меньшей мере, одним фармакологически приемлемым носителем. Носитель, также известный как наполнитель, носитель, вспомогательная добавка, адъювант или разбавитель, является любым веществом, которое является фармацевтически инертным, придает подходящую консистенцию или форму композиции и не влияет на терапевтическую эффективность соединений. Носитель является "фармацевтически или фармакологически приемлемым" если он не оказывает неблагоприятное, аллергическое или другое нежелательное действие при введении млекопитающему или человеку, если это приемлемо.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения или стероиды в соответствии с данным изобретением, могут быть составлены любым подходящим методом. Правильная композиция зависит от выбранного способа введения. Композиции в соответствии с данным изобретением могут быть составлены для любого способа введения, если целевая ткань доступна именно этим способом. Подходящие способы введения включают, но не ограничены ими, пероральное, парентеральное (например, внутривенное, внутриартериальное, подкожное, ректальное, подкожное, внутримышечное, интраорбитальное, внутрикапсульное, интраспинальное, внутрибрюшинное или надчревное), местное (назальное, трансдермальное, внутриглазное), внутрипузырное, интратекальное, энтеральноее, легочное, внутрилимфатическое, внутриполостное, влагалищное, трансуретральное, внутрикожное, ушное, интрамаммарное, буккальное, ортотопическое, интратрахеальное, интраочаговое, чрескожное, эндоскопическое, черезслизистое, подъязычное и интестинальное введение. В определенных вариантах способом введения является пероральное. В определенных вариантах способом введения является парентеральное. В определенных вариантах способом введения является внутривенное.

Фармацевтически приемлемые носители для применения в композициях в соответствии с данным изобретением хорошо известны специалистам в данной области техники и их выбирают в зависимости от множества факторов, включая, например: конкретное применяемое соединение и его концентрацию, стабильность и предполагаемую биодоступность; заболевание, расстройство или состояние, лечимое композицией; пациента, его возраст, массу и общее состояние здоровья; и/или способ введения. Подходящие носители могут быть легко определены специалистом в данной области техники. (см., например, J. G. Nairn, in: Remington's Pharmaceutical Science (A. Gennaro, ed.), Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985), pp. 1492-1517.)

Композиции могут быть составлены в виде таблеток, диспергируемых порошков, пилюль, капсул, желатиновых капсул, каплетов, гелей, липосом, гранул, растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров, пастилок, драже, пастилок или любой другой стандартной лекарственной формы, которая может вводиться перорально. Методики и композиции для получения пероральных лекарственных форм, применяемых в соответствии с данным изобретением, описаны в следующих примерных ссылках: 7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Lieberman et al, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); и Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976).

Композиции в соответствии с данным изобретением, созданные для перорального введения, содержат эффективное количество соединения в соответствии с данным изобретением в фармацевтически приемлемом носителе. Подходящие носители для твердых лекарственных форм включают сахара, крахмалы и другие обычные вещества, включающие лактозу, тальк, сахарозу, желатин, карбоксиметилцеллюлозу, агар, маннит, сорбит, фосфат кальция, карбонат кальция, карбонат натрия, каолин, альгиновую кислоту, гуммиарабик, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, сахарин натрия, карбонат магния, трагакант, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидную двуокись кремния, кроскармеллозу натрия, тальк, стеарат магния и стеариновую кислоту. Также такие твердые лекарственные формы могут не иметь или имеют оболочку, нанесенную обычными методами (например, для замедления разложение и абсорбции).

Соединения, стероиды и пролекарства в соответствии с данным изобретением также могут быть составлены для парентерального введения (например, составлены для внутривенных, внутриартериальных, подкожных, ректальных, подкожных, внутримышечных, интраорбитальных, внутрикапсульных, интраспинальных, внутрибрюшинных или надчревных инъекций). Композиции в соответствии с данным изобретением для парентерального введения содержат эффективное количество соединения в фармацевтически приемлемом носителе. Лекарственные формы, подходящие для парентерального введения, включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии или любые другие лекарственные формы, которые могут вводиться парентерально. Методы и композиции для получения парентеральных лекарственных форм известны в данной области техники. Типовые композиции для парентерального введения являются стерильными или их стерилизуют перед введением.

Подходящие носители, применяемые для получения жидких лекарственных форм для перорального или парентерального введения включают не водные, фармацевтически приемлемые полярные растворители, такие как масла, спирты, амиды, сложные эфиры, простые эфиры, кетоны, углеводороды и их смеси, а также воду, физиологические растворы, растворы декстрозы (например, DW5), электролитические растворы или любые другие водные, фармацевтически приемлемые жидкости.

Подходящие не водные фармацевтически приемлемые полярные растворители включают, но не ограничены ими, спирты (например, α-глицеринформаль, β-глицеринформаль, 1,3-бутиленгликоль, алифатические или ароматические спирты, имеющие 2-30 атома углерода, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол, гексанол, октанол, гидрат амилена, бензиловый спирт, глицерин (глицерол), гликоль, гексиленгликоль, тетрагидрофурфуриловый спирт, лауриловый спирт, цетиловый спирт или стеариловый спирт, сложные эфиры жирных кислот жирных спиртов, такие как полиалкиленгликоли (например, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль), сорбит, сахароза и холестерин); амиды (например, диметилацетамид (ДМА), бензил бензоат ДМА, диметилформамид, N-(β-гидроксиэтил)лактамид, N,N-диметилацетамид, 2-пирролидон, 1-метил-2-пирролидон или поливинилпирролидон); сложные эфиры (например, 1-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, сложные эфиры ацетата, такие как моноацетин, диацетин и триацетин, алифатические или ароматические сложные эфиры, такие как этилкаприлат или октаноат, алкилолеат, бензилбензоат, бензилацетат, диметилсульфоксид (ДМСО), сложные эфиры глицерина, такие как моно-, ди- или триглицерилцитраты или тартраты, этилбензоат, этилацетат, этилкарбонат, этиллактат, этилолеат, сложные эфиры жирных кислот сорбитана, сложные эфиры ПЭГ, полученные из жирных кислот, глицерилмоностеарат, сложные эфиры глицерида, такие как моно, ди или триглицериды, сложные эфиры жирных кислот, такие как изопропилмиристат, сложные эфиры ПЭГ, полученные из жирных кислот, такие как ПЭГ-гидроксиолеат и ПЭГ-гидроксистеарат, N-метилпирролидинон, Pluronic 60, полиоксиэтилен сорбит олеиновые полиэфиры, такие как поли(этоксилированный)30-60 сорбит поли(олеат)2-4, поли(оксиэтилен)15-20 моноолеат, поли(оксиэтилен)15-20 моно 12-гидроксистеарат и поли(оксиэтилен)15-20 моно-рицинолеат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита (такие, как моноолеат полиоксиэтилен-сорбита, монопальмитат полиоксиэтилен-сорбита, монолаурат полиоксиэтилен-сорбита, моностеарат полиоксиэтилен-сорбита и Polysorbate® 20, 40, 60 или 80 от ICI Americas, Wilmington, DE), поливинилпирролидон, алкиленокси модифицированные сложные эфиры жирных кислот (такие как полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло, циклодекстрины или модифицированные циклодекстрины (например, бета-гидроксипропил-циклодекстрин)), сложные эфиры сахаридных жирных кислот (т. е. продукт конденсации моносахарида (например, пентозы, такой как рибоза, рибулоза, арабиноза, ксилоза, ликсоза и ксилулоза, гексозы, такой как глюкоза, фруктоза, галактоза, манноза и сорбоза, триозы, тетрозы, гептозы и октозы), дисахарида (например, сахарозы, мальтозы, лактозы и трегалозы) или олигосахарид или его смеси с С4-С22 жирной кислотой(ами) (например, насыщенными жирными кислотами, такими как каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота и стеариновая кислота, и ненасыщенными жирными кислотами, такими как пальмитолеиновая кислота, олеиновая кислота, элаидиновая кислота, эруковая кислота и линолевая кислота)) или стероидaльные сложные эфиры); алкиловые, ариловые или циклические простые эфиры, содержащие 2-30 атомов углерода (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилизосорбид, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля); гликофурол (полиэтиленгликолевый эфир тетрагидрофурфурилового спирта); кетоны, имеющие 3-30 атомов углерода (например, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон); алифатические, циклоалифатические или ароматические углеводороды, имеющие 4-30 атомов углерода (например, бензол, циклогексан, дихлорметан, диоксоланы, гексан, н-декан, н-додекан, н-гексан, сульфолан, тетраметиленсульфон, тетраметиленсульфоксид, толуол, диметилсульфоксид (ДМСО) или тетраметиленсульфоксид); масла минерального, растительного, животного, эфирного или синтетического происхождения (например, минеральные масла, такие как углеводороды алифатические или на основе воска, ароматические углеводороды, смешанные алифатические и ароматические углеводороды, и рафинированное парафиновое масло, растительные масла, такие как льняное, тунговое, сафлоровое, соевое, касторовое, хлопковое, арахисовое, рапсовое, кокосовое, пальмовое, оливковое, кукурузное, масло зародышей кукурузы, кунжутное, персиковое и арахисовое масло и глицериды, такие как моно-, ди- или триглицериды, животные масла, такие как рыбий жир, морские, спермацетовый жир, жир из печени трески, халивер, сквален, сквалан и масло печени акулы, олеиновые масла и полиоксиэтилированное касторовое масло); алкил- или арилгалогениды, имеющие 1-30 атомов углерода и, необязательно, более одного галогенового заместителя; метиленхлорид; моноэтаноламин; петролейный эфир; троламин; омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (например, альфа-линоленовая кислота, эйкозапентаеновая кислота, докозапентаеновая кислота или докозагексаеновая кислота); полигликолевый сложный эфир 12-гидроксистеариновой кислоты и полиэтиленгликоля (Solutol® HS-15, от BASF, Людвигсхафен, Германия); полиоксиэтиленглицерин; лаурат натрия; олеат натрия; или моноолеат сорбита.

Другие фармацевтически приемлемые растворители для применения в соответствии с данным изобретением хорошо известны специалисту в данной области техники и идентифицированы в The Handbook of Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical Association, Washington, D. C. and The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968), Modern Pharmaceutics, (G. Banker et al, eds., 3d ed.)(Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms, (H. Lieberman et al, eds.,) (Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19th ed.)(Mack Publishing, Easton, Pa., 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, Pa., 2000), A. J. Spiegel et al и Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products, J. of Pharm. Sciences, Vol. 52, No. 10, pp. 917-927 (1963).

Предпочтительные растворители включают циклодекстрины или модифицированные циклодекстрины (например, бета-гидроксипропилциклодекстрин), а также масла, насыщенные триглицеридами, например, сафлоровое масло, соевое масло или их смеси и алкиленокси-модифицированные сложные эфиры жирной кислоты, такие как полиоксил 40 гидрированное касторовое масло. Коммерчески доступные триглицериды включают Intralipid® эмульгированное соевое масло (Kabi-Pharmacia Inc., Stockholm, Sweden), Nutralipid® эмульсия (McGaw, Irvine, Calif), Liposyn® II 20% эмульсия (эмульсионный раствор с 20% жирностью, содержащий 100 мг сафлорого масла, 100 мг соевого масла, 12 мг яичных фосфатидов и 25 мг глицерина на мл раствора; Abbott Laboratories, Chicago, 111.), Liposyn® III 2% эмульсия (эмульсионный раствор с 2% жирностью, содержащий 100 мг сафлорого масла, 100 мг соевого масла, 12 мг яичных фосфатидов и 25 мг глицерина на мл раствора; Abbott Laboratories, Chicago, IL), природные или синтетические производные глицерина, содержащие докозагексаеноиловую группу в количестве от 25% до 100% массовых к общей массе содержания жирной кислоты (Dhasco® (от Martek Biosciences Corp., Columbia, Md.), DHA Maguro® (от Daito Enterprises, Los Angeles, Calif), Soyacal® и Travemulsion®.

Дополнительные незначительные компоненты могут быть включены в композиции в соответствии с данным изобретением в различных целях, хорошо известных в области фармакологии. Эти компоненты в основном придают свойства, которые улучшают удержание соединения в месте введения, защищают стабильность композиции, контролируют pH, способствуют переработке соединения в фармацевтическую композицию и подобные. Предпочтительно каждый из компонентов по отдельности присутствует в количестве менее около 15% масс. от обшей массы композиции, более предпочтительно менее около 5% масс. и наиболее предпочтительно менее около 0,5% масс. от общей массы композиции. Некоторые компоненты, такие как наполнители или разбавители, могут составлять до 90% масс. от общей массы композиции, как хорошо известно в области составления композиций. Такие добавки включают криозащитные агенты для предотвращения повторного осаждения, поверхностно-активные, смачивающие или эмульгирующие агенты (например, лецитин, полисорбат-80, Tween® 80, Pluronic 60, полиоксиэтиленстеарат), консерванты (например, этил-п-гидроксибензоат), микробные консерванты (например, бензиловый спирт, фенол, м-крезол, хлорбутанол, сорбиновую кислоту, тимеросал и парабен), агенты для регулирования рН или буферные агенты (например, кислоты, основания, ацетат натрия, монолаурат сорбита), агенты для регулирования осмолярности (например, глицерин), загустители (например, моностеарат алюминия, стеариновую кислоту, цетиловый спирт, стеариловый спирт, гуаровую камедь, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, тристеарин, сложные эфиры цетилового воска, полиэтиленгликоль), красители, красители, агенты для повышения текучести, нелетучие силиконы (например, циклометикон), глины (например, бентониты), адгезивы, объемообразующие агенты, ароматизаторы, подсластители, адсорбенты, наполнители (например, сахара, такие как лактоза, сахароза, маннит или сорбит, целлюлоза или фосфат кальция), разбавители (например, вода, физиологический раствор, растворы электролитов), связующие агенты (например, крахмалы, такие как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал или картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, поливинилпирролидон, сахара, полимеры, аравийская камедь), разрыхляющие агенты (например, крахмалы, такие как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал или карбоксиметиловый крахмал, поперечно сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия, кроскармеллоза натрия или кросповидон), смазывающие агенты (например, двуокись кремния, тальк, стеариновая кислота или ее соли, такие как стеарат магния, или полиэтиленгликоль), покрывающие агенты (например, концентрированные растворы сахара, включающие аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, карбопол гель, полиэтиленгликоль или двуокись титана) и антиоксиданты (например, метабисульфит натрия, бисульфит натрия, сульфит натрия, декстроза, фенолы и тиофенолы).

Введение лекарственных форм этими способами может быть непрерывным или периодическим, в зависимости от, например, физиологического состояния пациента, от того, является ли цель введения терапевтической или профилактической, и от других факторов, известных и оцениваемых специалистом в данной области техники.

Специалисты по введению анестезирующих средств могут легко определить дозу и режим введения фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением или титрование до эффективной дозы для применения в лечении бессонницы, расстройств настроения, судорожных расстройств, тревоги или симптомов этанольной абстиненции. Понятно, что доза соединения будет зависеть от возраста, пола, здоровья и массы реципиента, типа сопутствующего лечения, если таковое имеется, частоты лечения и природы желаемого эффекта. Для любого способа введения, актуальное количество доставленного соединения, а также расписание дозирования, необходимое для достижения благоприятного эффекта, описанного здесь, также зависит частично от таких факторов, как биодоступность соединения, лечимое расстройство, желаемая терапевтическая доза и других факторов, очевидных для специалиста в данной области техники. Доза, вводимая животному, в частности, человеку, в контексте данного описания должна быть достаточной для достижения желаемой терапевтической реакции у животного в разумный период времени. Предпочтительно эффективным количеством соединения, вводимого перорально или другим способом, является любое количество, которое дает желаемую терапевтическую реакцию при введении этим путем. Доза может варьироваться в зависимости от расписания дозирования, которое может корректироваться при необходимости для достижения желаемого терапевтического эффекта. Наиболее предпочтительная доза будет подгоняться для конкретного пациента, как она понимается и определяется специалистом в данной области техники без излишнего экспериментирования.

В одном варианте, растворы для перорального введения готовят растворением соединения в любом фармацевтически приемлемом растворителе, способном растворять соединение (например, этаноле или метиленхлориде) с получением раствора. Подходящий объем носителя, который является раствором, такого как бета-гидроксипропилциклодекстрин, добавляют к раствору при перемешивании с получением фармацевтически приемлемого раствора для перорального введения пациенту. При желании, такие растворы могут быть составлены с содержанием минимального количества или без этанола, который, как известно в данной области техники, вызывает побочные физиологические эффекты при введении в определенных концентрациях в пероральных композициях.

В другом варианте, порошки или таблетки для перорального введения получают растворением соединения в любом фармацевтически приемлемом растворителе, способном растворять соединение (например, этаноле или метиленхлориде) с получением раствора. Растворитель необязательно может выпариваться, когда раствор сушат в вакууме. Дополнительный носитель может быть добавлен к раствору до сушки, такой как бета-гидроксипропилциклодекстрин. Полученный раствор сушат в вакууме с получением стекла. Стекло затем смешивают с носителем с получением порошка. Порошок может быть смешан с наполнителями или другими обычными таблетирующими агентами, и его обрабатывают с получением таблетки для перорального введения пациенту. Порошок также может быть добавлен в любой жидкий носитель, описанный выше, с получением раствора, эмульсии, суспензии или подобного для перорального введения.

Эмульсии для парентерального введения могут быть получены растворением соединения в любом фармацевтически приемлемом растворителе, способном растворять соединение (например, этаноле или метиленхлориде) с получением раствора. Подходящий объем носителя, который является эмульсией, такой как эмульсия Liposyn® II или, добавляют к раствору при перемешивании с получением фармацевтически приемлемой эмульсии для парентерального введения пациенту.

Растворы для парентерального введения могут быть получены растворением соединения в любом фармацевтически приемлемом растворителе, способном растворять соединение (например, этаноле или метиленхлориде) с получением раствора. Подходящий объем носителя, который является раствором, таким как бета-гидроксипропилциклодекстрин, добавляют к раствору при перемешивании с получением фармацевтически приемлемого раствора для парентерального введения пациенту.

При желании, эмульсии или растворы, описанные выше для перорального или парентерального введения, могут быть упакованы в пакеты для внутривенного вливания, флаконы или другие обычные контейнеры в концентрированной форме, и разбавляются любой фармацевтически приемлемой жидкостью, такой как физиологический раствор, с получением приемлемой концентрации перед введением, как известно в данной области техники.

Данное изобретение также включает наборы (например, фармацевтические упаковки). Представленные наборы могут содержать описанное здесь соединение и контейнер (например, флакон, ампулу, бутылку, шприц и/или диспенсер или другой подходящий контейнер). В некоторых вариантах представленные наборы могут необязательно дополнительно включать второй контейнер, содержащий фармацевтический носитель для разбавления или суспендирования фармацевтической композиции или соединения. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция или соединение, представленное в контейнере, и второй контейнер объединяют с получением одной стандартной лекарственной формы.

Необязательно, в таких наборах в соответствии с данным изобретением дополнительно содержатся инструкции по применению. Такие инструкции могут включать, в общем, инструкции по дозированию и введению. В других вариантах инструкции также могут содержать дополнительные детали, относящиеся к специализированным инструкциям для конкретных контейнеров и/или систем для введения. Также инструкции могут содержать специализированные инструкции для применения в сочетании и/или в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом.

4. Определения

Термин "стероид" в данном описании описывает органическое соединение, содержащее в химическом ядре циклопента[a]фенантреновую систему колец.

В данном описании, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые, с медицинской точки зрения, подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных не вызывая неоправданную токсичность, раздражение, аллергическую реакцию и подобные, и соразмерны с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, Berge et al, описывают фармацевтически приемлемые соли подробно в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с данным изобретением включают соли, полученные из подходящих неорганических или органических кислот и оснований. Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных кислотно-аддитивных солей включают соли аминогруппы, полученные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с применением других методов, применяемых в данной области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и подобные. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония и N+(C_1-4алкила)₄. Типовые соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и подобных. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, если они применимы, не токсичные аммониевые, четвертичные аммониевые и аминовые катионы, полученные с применением противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

Термин "пролекарство" в данном описании описывает фармакологическое вещество, которое вводят в менее активной или не активной форме. После введения пролекарство метаболизируется in vivo например, через гидролиз, окисление или реакцию в биологических условиях (in vitro или in vivo), с получением активного метаболита. См., например, Wu, Pharmaceuticals (2009) 2:77-81. В определенных вариантах пролекарство имеет улучшенные физические и/или свойства доставки по сравнению с исходным соединением. Пролекарства обычно разрабатывают для улучшения фармацевтических и/или фармакокинетических свойств, связанных с исходным соединением. Преимущество пролекарства лежит в его физических свойствах, таких как улучшенная растворимость в воде, для парентерального введения при физиологическом pH по сравнению с исходным соединением или оно улучшает абсорбцию из кишечного тракта или кожи или оно может улучшать стабильность лекарственного средства для длительного хранения.

В данном описании "пациентом", которому предполагается введение, являются, но не ограничены ими, млекопитающие, например, человек (т. е. человек мужского или женского пола любой возрастной группы, например, пациент педиатра (например, ребенок, подросток) или взрослый пациент (например, молодой человек, человек средних лет или старый человек)), другие приматы (например, яванский макак, макак-резус) и коммерчески ценные млекопитающие, такие как крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, кошки и/или собаки. В любом аспекте и/или варианте данного изобретения пациентом является человек.

В данном описании "терапевтически эффективное количество", "количество, достаточное для" или "достаточное количество" соединения означает уровень, количество или концентрацию соединения, требуемые для желаемой биологической реакции, например, обезболивания.

Термин "насыщенный" в данном описании описывает состояние, при котором все связи с доступной валентностью атома (особенно углерода) присоединены к другим атомам.

Термин "не насыщенный" в данном описании описывает состояние, при котором не все связи с доступной валентностью в алкильной цепи насыщены; в таких соединениях избыточные связи обычно образуют двойные или тройные связи (главным образом, с углеродом).

Если перечислен интервал значений, предполагается, что он охватывает каждое значение и подинтервалы в интервале. Например, "С_1-4 алкил" включает C₁, C₂, C₃, C₄, С_1-3, С_1-2, C_2-1, C_2-3 и C_3-4 алкил, а "С_1-22 алкил" включает, например, C₁, C₂, C₃, C₄ и т. д., а также С_1-21, С_1-20, С_1-15, С_1-10, C_2-20, C_2-15, C_2-10, C_3-15, C_3-10 и т. д. алкил.

В данном описании "алкил" относится к радикалу прямой или разветвленной насыщенной углеводородной группы, содержащей от, в некоторых вариантах 1 до 4 атомов углерода ("C_1-4 алкил") и в других вариантах от 1 до 22 атомов углерода ("С_1-22 алкил"). В некоторых вариантах алкильная группа имеет от 1 до 3 атомов углерода ("С_1-3 алкил"). В некоторых вариантах алкильная группа имеет от 1 до 2 атомов углерода ("С_1-2 алкил"). В некоторых вариантах алкильная группа имеет 1 атом углерода ("C₁ алкил"). В некоторых вариантах алкильная группа имеет от 2 до 4 атомов углерода ("C_2-4 алкил"). В других вариантах алкильная группа имеет от 1 до 21 атомов углерода ("С_1-21 алкил"), от 1 до 20 атомов углерода ("С_1-20 алкил"), от 1 до 15 атомов углерода ("С_1-15 алкил"), от 1 до 10 атомов углерода ("С_1-10 алкил"), и т. д. Примеры таких алкильных групп включают метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изо-бутил (C₄), пентил (C₅) и подобные.

В данном описании "алкенил" или "алкен" относится к радикалу прямой или разветвленной насыщенной углеводородной группы, содержащей от, в некоторых вариантах, 2 до 4 атомов углерода ("C_2-4 алкенил") и в других вариантах от 2 до 22 атомов углерода ("C_2-22 алкенил") и одну или более двойных связей углерод-углерод. В некоторых вариантах алкенильная группа имеет от 2 до 3 атомов углерода ("C_2-3 алкенил"). В некоторых вариантах алкенильная группа имеет 2 атома углерода ("C₂ алкенил"). В других вариантах алкенильная группа имеет от 2 до 21 атомов углерода ("C_2-21 алкенил"), от 2 до 20 атомов углерода ("C_2-20 алкенил"), от 2 до 15 атомов углерода ("C_2-15 алкенил"), от 2 до 10 атомов углерода ("C_2-10 алкил"), и т. д. Одна или более двойных связей углерод-углерод может быть внутренней (например, как в 2-бутениле) или концевой (например, как в 1-бутениле). Примеры таких алкенильных групп включают этенил (C₂), 1-пропенил (C₃), 2-пропенил (C₃), 1-бутенил (C₄), 2-бутенил (C₄), бутадинил (C₄), 1-пентенил (C₅), 2-пентенил (C₅) и подобные.

В данном описании "алкинил" или "алкин" относится к радикалу прямой или разветвленной насыщенной углеводородной группы, содержащей от 2 до 4 атомов углерода и одну или более тройные связи углерод-углерод ("C_2-10 алкинил"). В некоторых вариантах алкинильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода ("C_2-3 алкинил"). В некоторых вариантах алкинильная группа содержит 2 атома углерода ("C₂ алкинил"). Одна или более тройных связей углерод-углерод может быть внутренней (например, как в 2-бутиниле) или концевой (например, как в 1-бутиниле). Примеры C_2-4 алкинильных групп включают, без ограничений, этинил (C₂), 1-пропинил (C₃), 2-пропинил (C₃), 1-бутинил (C₄), 2-бутинил (C₄) и подобные.

В данном описании "арил" относится к радикалу моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, содержащей 6, 10 или 14 электронов, разделенных в циклической группе), содержащей 6-14 атомов углерода в кольце и ноль гетероатомов, представленных в ароматической системе колец ("C_6-14 арил"). В некоторых вариантах арильная группа имеет 6 атомов углерода в кольце ("C₆ арил"; например, фенил). В некоторых вариантах арильная группа имеет 10 атомов углерода в кольце ("C₁₀ арил"; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). В некоторых вариантах арильная группа имеет 14 атомов углерода в кольце ("C₁₄ арил"; например, антрацил).

В данном описании "алкокси" относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе, такой как определена здесь, присоединенной к кислородному радикалу.

Алкильная, алкенильная, алкинильная и арильная группы, такие как определены здесь, являются замещенными или незамещенными, и определены здесь как "необязательно замещенные". В общем, термин "замещенная", независимо от того, идет перед ним термин "необязательно" или нет, означает что, по меньшей мере, один атом водорода, присутствующий в группе (например, том углерода или азота), замещен допустимым заместителем, например, заместителем, который при замещении дает стабильное соединение, например, соединение, которое не подвергается спонтанному превращению вследствие, например, перестановки, циклизации, отщепления или другой реакции. Если не указано иначе, "замещенная" группа имеет заместитель в одном или более замещаемом положении группы, и если более одного положения в любой данной структуре является замещенным, заместители являются одинаковыми или разными в каждом положении. Термин "замещенная" включает замещение всеми допустимыми заместителями органических соединений, любым из описанных здесь заместителей, с образованием стабильного соединения. Данное изобретение охватывает любые и все такие сочетания, которые дают стабильное соединение. Для целей этого изобретения, гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любой подходящий заместитель, описанный здесь, который удовлетворяет валентности гетероатомов и дает образование стабильной группы.

Типовые заместители включают группы, которые содержат гетероатом (такой как азот, кислород, кремний, фосфор, бор, сера или атом галогена), галоген (например, хлор, бром, фтор или йод), гетероцикл, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гидрокси, защищенный гидрокси, кето, ацил, ацилокси, нитро, амино, амидо, нитро, циано, тиол, кетали, ацетали, сложные эфиры и простые эфиры.

Способы лечения

Ранние исследования (см., например, Gee et al, European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987)) демонстрируют, что определенные 3α-гидроксилированные стероиды являются порядками величин более мощными модуляторами комплекса рецептора ГАМК (КРГ), чем другие описанные (см., например, Majewska et al, Science 232: 1004-1007 (1986); Harrison et al, J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)). У Majewska et al. and Harrison et al. написано, что 3-гидроксилированные-5-восстановленные стероиды обладают гораздо меньшими уровнями эффективности. Данные экспериментов in vitro и in vivo демонстрируют, что высокая эффективность этих стероидов позволяют им быть терапевтически полезными в модулировании возбудимости мозга через КРГ (см., например, Gee et al, European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987); Wieland et al, Psychopharmacology 118(1):65-71 (1995)).

Различные синтетические стероиды также получают в качестве нейроактивных стероидов. См., например, патент США 5232917, в котором описаны нейроактивные стероидные соединения, применяемые для лечения стресса, тревоги, бессонницы, эпилепсии и расстройств настроения, которые ответственны за КРГ-активные агенты, таких как депрессия, терапевтически благоприятным способом. Более того, ранее было продемонстрировано, что эти стероиды взаимодействуют в уникальном сайте КРГ, который отличается от других известных сайтов взаимодействия (например, барбитуратов, бензодиазепинов и ГАМК), где терапевтически благоприятные эффекты на стресс, тревогу, сон, расстройства настроения и эпилепсию были выявлены ранее (см., например, Gee, K. W. and Yamamura, H. I., "Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders", in Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, New York (1985), pp. 123-147; Lloyd, K. G. and Morselli, P. L., "Psychopharmacology of GABAergic Drugs", in Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H. Y. Meltzer, ed., Raven Press, N. Y. (1987), pp. 183-195; and Gee et al, European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987). Такие соединения желательны благодаря их длительности действия, мощности и пероральной активности (вместе с другими формами введения).

Соединения в соответствии с данным изобретением, описанные здесь, обычно разрабатывают для модулирования ГАМК функции и поэтому они действуют как нейроактивные стероиды для лечения и профилактики связанных с ЦНС состояний у пациента. Модулирование, в данном описании, относится к ингибированию или потенцированию функции ГАМК рецептора. Следовательно, представленные здесь соединения и фармацевтические композиции находят применение в качестве терапевтических средств для профилактики и/или лечения ЦНС состояний у млекопитающих, включая человека, и не человекообразных млекопитающих. Таким образом, и как указано выше, данное изобретение включает в свой объем и распространяется на указанные способы лечения, а также на соединения для таких способов и применение таких соединений для получения лекарственных средств, применяемых для таких способов.

В одном варианте описаны способы лечения состояния, связанного моделированием рецептора ГАМК_A, введением пациенту эффективного количества описанного здесь соединения. Типовые состояния, связанные с моделированием рецептора ГАМК_A, включают, но не ограничены ими: (a) неврологические расстройства, включая расстройства сна (например, бессонницу и расстройство поведения «быстрый сон»), эпилепсию (например, эпилептический статус, моногенные формы эпилепсии (например, синдром Драве), синдром Леннокса-Гасто, младенческие судороги, ювенильную миоклоническую эпилепсию, острые повторяющиеся конвульсии, фебрильные судороги), расстройства движения (например, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, мозжечковую атаксию, атаксию Фридриха, синдром мышечной скованности, дистонию, синдром Туретта, эссенциальный тремор), травматическое повреждение мозга, болевые синдромы (например, невропатическую боль, хроническую боль, связанную с травмой, острую боль, мигрень, status migrainosus), сосудистые нарушения (например, инсульт, ишемию, осложнения сосудистых патологий), нейродегенеративные расстройства (например, болезнь Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, лобно-височную деменцию, множественную системную атрофию, мультиинфарктную деменцию) и звон в ушах; (b) психические расстройства, включающие шизофрению и шизоаффективное расстройство, расстройства настроения (например, депрессию, дистимическое расстройство, биполярное расстройство, тревожные расстройства (например, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, фобию, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, посттравматический стресс), стресс), когнитивные расстройства (например, синдром дефицита внимания и гиперактивности), расстройства личности (например, антисоциальное расстройство личности, обсессивно-компульсивное расстройство личности), нарушения аутического спектра (например, идиопатический аутизм, моногенные причины аутизма (например, синдром Ретта, комплекс туберозного склероза, синдрома хрупкой Х-хромосомы, синдром Ангельмана)) и наркологические расстройства (например, опиатную зависимость, стимуляторную зависимость (например, кокаиновую зависимость), алкоголизм); (с) женские заболевания, включая послеродовую депрессию, послеродовое дисфорическое расстройство, синдром поликистозных яичников, менструальную эпилепсию, преждевременные роды, преэклампсию, эклампсию, предменструальную и менструальную мигрени; (d) воспалительные заболевания, включая рассеянный склероз, астму и ревматоидный артрит; (е) показания к анестезиологии, включающие полный спектр седации, включающий мягкую седацию/анксиолиз, умеренную/процедурную седацию, контролируемую анестезию, глубокую седацию, общий наркоз.

В другом аспекте представлен способ лечения или профилактики возбудимости мозга у пациента, подверженного или пораженного состоянием, связанным с возбудимостью головного мозга, включающий введение пациенту эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением.

В еще одном аспекте представлен способ лечения или профилактики стресса или тревоги у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением или его композиции.

В еще одном аспекте представлен способ облегчения или профилактики судорожной активности у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таковом лечении, эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением.

В еще одном аспекте представлен способ облегчения или профилактики бессонницы у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таковом лечении, эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением.

В еще одном аспекте представлен способ вызывания сна и поддержания его практически на уровне «быстрого сна», считающегося нормальным сном, где значительная обратная бессонница не вызывается, включающий введение эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением.

В еще одном аспекте представлен способ облегчения или профилактики ПМС или ПРД у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таковом лечении, эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением.

В еще одном аспекте представлен способ лечения или профилактики расстройств настроения у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таковом лечении, эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением. В определенных вариантах расстройством настроения является депрессия.

В еще одном аспекте представлен способ анестезии у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением.

В еще одном аспекте представлен способ улучшения познавательной способности или лечения расстройства памяти введением пациенту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением. В определенных вариантах расстройством является болезнь Альцгеймера. В определенных вариантах расстройством является синдром Ретта.

В еще одном аспекте представлен способ лечения расстройств внимания введением пациенту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением. В определенных вариантах расстройством внимания является СДВГ.

В еще одном аспекте представлено сочетание соединения в соответствии с данным изобретением и другого фармакологически активного агента. Представленные здесь соединения могут вводиться в качестве единственного активного агента, или они могут вводиться в сочетании с другими агентами. Введение в сочетании может осуществляться любым методом, известным специалисту в данной области техники, включая, например, раздельное, последовательное, одновременное и попеременное введение.

В определенных вариантах соединение вводят пациенту постоянно. В определенных вариантах соединение вводят пациенту перорально, подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Анестезия/седация

Анестезия представляет собой фармакологически вызванное и обратимое состояние амнезии, обезболивания, потери способности реагировать, потери гибкости скелетных мышц, снижения реакции на стресс или всех этих явлений одновременно. Эти эффекты могут быть получены с помощью одного лекарственного средства, которое одно обеспечивает корректное сочетание эффектов или иногда вместе с сочетанием лекарственных средств (например, снотворных средств, седативных препаратов, вызывающих паралич препаратов, обезболивающих препаратов) для достижения очень специфических сочетаний результатов. Анестезия позволяет пациенту перетерпеть хирургическое вмешательство и другие процедуры без дистресса и боли, которые бы он испытывал в другом случае.

Седация представляет собой снижение раздражительности или возбуждения с помощью введения фармакологического агента, обычно для облегчения медицинской процедуры или диагностической процедуры.

Седация и обезболивание включают непрерывное состояние бессознательности, варьирующееся от минимальной седации (анксиолизис) до общей анестезии.

Минимальная седация также известна как анксиолизис. Минимальная седация представляет собой вызванное лекарственным средством состояние, во время которого пациент нормально реагирует на вербальные команды. Когнитивная функция и координация могут быть ухудшены. Дыхательные и сердечно-сосудистые функции не затрагиваются.

Умеренная седация/обезболивание (седация с сохранением сознания) представляет собой вызванное лекарственным средством подавление сознания, при котором пациент реагирует целенаправленно на вербальную команду, отдельную или сопровождающуюся незначительной тактильной стимуляцией. Для поддержания дыхания пациента вмешательство не требуется. Спонтанное дыхание является нормальным. Сердечно-сосудистую функцию обычно поддерживают.

Глубокая седация/анестезия представляет собой вызванное лекарственным средством подавление сознания, при котором пациент не может быть легко разбужен, но реагирует целенаправленно (не рефлекторно на болевой стимул) на повторяющуюся или болевую стимуляцию. Независимая дыхательная функция может быть ухудшена. Пациенту требуется помощь для поддержания дыхательных путей пациента. Спонтанное дыхание может быть ненормальным. Сердечно-сосудистую функцию обычно поддерживают.

Общая анестезия представляет собой вызванную лекарственным средством потерю сознания, во время которой пациент не может быть разбужен даже болевыми стимулами. Способность поддерживать дыхательную функцию часто ухудшена. Пациенту требуется помощь для поддержания дыхательных путей пациента. Вентиляция с положительным давлением может потребоваться из-за подавленного спонтанного дыхания или вызванной лекарственным средством подавленности нервно-мышечной функции. Сердечно-сосудистая функция может быть ухудшена.

Седация в реанимационном отделении (РО) позволяет подавлять восприятие пациентом окружающей среды и снижать его реакции на внешние стимулы. Это играет ключевую роль в уходе за пациентом в критическом состоянии и включает широкий спектр симптоматического контроля, который может варьироваться для разных пациентов и для каждого пациента в процессе течения его заболевания. Тяжелая седация в критических случаях используется для облегчения переносимости интубационной трубки и синхронизации аппарата ИВЛ, часто с помощью нервно-мышечных блокирующих агентов.

В некоторых вариантах седация (например, долговременная седация, непрерывная седация) вызывается и поддерживается в РО в течение длительного периода времени (например, 1 дня, 2 дней, 3 дней, 5 дней, 1 недели, 2 недель, 3 недель, 1 месяца, 2 месяцев). Агенты длительной седации могут иметь долговременное действие. Седативные агенты в РО могут иметь короткий период полувыведения.

Процедурная седация и обезболивание, также называемая седация с сохранением сознания, является методикой введения седативных средств или диссоциирующих агентов с или без обезболивающих для вызова состояния, которое позволяет пациенту переносить неприятные процедуры при сохранении кардиореспираторной функции.

Тревожные расстройства

Тревожное расстройство является общим термином, охватывающим несколько различных форм аномального и патологического страха и тревоги. Современные критерии психиатрической диагностики распознают множество тревожных расстройств.

Обобщенное тревожное расстройство представляет собой общее хроническое расстройство, характеризуемое долговременной тревогой, которая не сфокусирована на каком-либо объекте или ситуации. Страдающие общей тревогой испытывают неспецифический постоянный страх и тревогу и становятся крайне озабоченными ежедневной рутиной. Общее тревожное расстройство является наиболее частным тревожным расстройством, поражающим взрослых людей в возрасте.

При паническом расстройстве человек страдает от коротких приступов сильного страха и дурных предчувствий, часто отмеченных дрожанием, встряхиванием, спутанностью сознания, головокружением, тошнотой, затрудненностью дыхания. Эти панические атаки, определенные APA как страх или дискомфорт, которые резко возрастают и достигают пика менее чем за десять минут, могут длиться в течение нескольких часов и могут быть спровоцированы стрессом, страхом или даже физической нагрузкой; хотя определенная причина часто не является очевидной. В дополнение к повторяющимся неожиданным паническим атакам, диагноз панического расстройства также требует, чтобы указанные атаки имели хронические последствия: либо тревоги в отношении потенциальных последствий атак, либо постоянный страх будущих атак, либо значительные изменения в поведении, связанные с атаками. Следовательно, пациенты, страдающие паническим расстройством, испытывают симптомы даже вне определенных панических эпизодов. Часто обычные изменения в сердцебиении отмечаются паникером, что заставляет его думать, что у него проблемы с сердцем или что ему грозит очередная паническая атака. В некоторых случаях, повышенное внимание (сверхбдительность) к функционированию тела возникает во время панических атак, когда любое выявленное физиологическое изменение интерпретируется как заболевание, угрожающее жизни (т. е. крайняя ипохондрия).

Обсессивно-компульсивное расстройство представляет собой тип тревожного расстройства, в первую очередь характеризуемое повторяющимися навязчивыми состояниями (дистресс, постоянные и назойливые мысли или образы) и компульсивностью (необходимость в осуществлении определенных действий или ритуалов). Шаблон мышления при ОКР может сравниваться с суеверием, так как оно включает веру в причинную взаимосвязь тогда как, в реальности, она не существует. Часто процесс полностью алогичен; например, побуждение к прогулке по определенному маршруту может применяться для облегчения навязчивого состояния угрозы причинения вреда. И во многих случаях, компульсивность полностью необъяснима, просто побуждение к совершению ритуала, вызванное повышенной возбудимостью. В незначительном количестве случаев страдающие ОКР могут только испытывать навязчивые состояния, без выраженной компульсивности; еще меньшее количество страдающих от заболевания испытывают только компульсивность.

Единственной широкой категорией тревожных расстройств являются фобии, которые включают все случаи, при которых страх и тревога вызываются определенным стимулом или ситуацией. Больные обычно ожидают пугающие последствия, когда наталкиваются на объект своего страха, который может быть любым, от животных до выделений тела.

Посттравматический стресс или ПТС представляет собой тревожное расстройство, которое возникает при опыте травмы. Посттравматический стресс может возникать в экстремальной ситуации, такой как драка, насилие, попадание в заложники или даже серьезный несчастный случай. Он также возникает при длительном (хроническом) подвергании серьезному фактору стресса, например, у солдат, которые выдерживают отдельные битвы, но не могут преодолеть постоянную битву. Общие симптомы включают воспоминания, замкнутое поведение и депрессию.

Нейродегенеративные заболевания и расстройства

Термин "нейродегенеративное заболевание" включает заболевания и расстройства, которые связаны с прогрессирующей потерей структуры или функции нейронов или смертью нейронов. Нейродегенеративные заболевания и расстройства включают, но не ограничены ими, болезнь Альцгеймера (включая связанные с ней симптомы мягкого, умеренного или тяжелого ухудшения познавательной способности); амиотрофический боковой склероз (АБС); аноксические и ишемические повреждения; атаксию и конвульсии (включая лечение и профилактику судорог, которые вызываются шизоаффективным расстройством или лекарственными средствами, применяемых для лечения шизофрении); доброкачественную забывчивость; отек головного мозга; мозжечковую атаксию, включая синдром нейроакантоцитоза МакЛеода (СНМ); закрытую травму головы; кому; контузии (например, повреждения спинного мозга и повреждение головы); деменции, включая мультиинфарктную деменцию и старческое слабоумие; нарушения сознания; синдром Дауна; вызванный лекарственными средствами или лечением паркинсонизм (такой как вызванная нейролептиками острая акатизия, острая дистония, паркинсонизм или поздняя дискинезия, нейролептический злокачественный синдром или вызванный лечением постуральный тремор); эпилепсию; синдром хрупкой X-хромосомы; синдром Жиля де ла Туретта; травму головы; ухудшение и потерю слуха; болезнь Хантингтона; синдром Леннокса; вызванная леводопа дискинезия; умственная отсталость; расстройства движения, включая акинезии и акинетические (ригидные) синдромы (включая кальцификацию базальных ядер головного мозга, кортикобазальную дегенерацию, множественную системную атрофию, комплекс паркинсонизм-ALS деменция, болезнь Паркинсона, постэнцефалитный паркинсонизм и прогрессирующий надъядерный паралич); мышечные спазмы и расстройства, связанные с мышечными спазмами или слабостью, включая хорею (такую как доброкачественная наследственная хорея, вызванная лекарственными средствами хорея, гемибаллизм, болезнь Хантингтона, нейроакантоцитоз, хорея Сиденгама и симптоматическая хорея), дискинезию (включая тик, такой как сложные тики, простые тики и симптоматические тики), миоклонию (включая генерализованную миоклонию и фокальную миоклонию), дрожание (такое как остаточное дрожание, постуральный тремор и интенционное дрожание) и дистонию (включая аксиальную дистонию, дистоническую писчую судорогу, гемиплегическую дистонию, пароксимальную дистонию и фокальную дистонию, такую как блефароспазм, оромандибулярную дистонию и спастическую дисфонию и кривошею); повреждение нейронов, включая повреждение глаз, ретинопатию или дегенерацию желтого пятна глаза; нейротоксическое повреждение, которое возникает после мозгового инсульта, тромбоэмболического инсульта, кровоизлияния в мозг, ишемию головного мозга, спазма мозговых сосудов, гипогликемии, амнезии, гипоксии, аноксии, перинатальной асфиксии и сердечного приступа; болезнь Паркинсона; судороги; status epilecticus; удар; звон в ушах; тубулярный склероз и вирусную инфекцию, вызванную нейродегенерацией (например, вызванную синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и энцефалопатией). Нейродегенеративные заболевания также включают, но не ограничены ими, нейротоксическое повреждение после мозгового инсульта, тромбоэмболического инсульта, кровоизлияния в мозг, церебральной ишемии, церебрального вазоспазма, гипогликемии, амнезии, гипоксии, кислородного голодания, перинатальной асфиксии и сердечного приступа. Способы лечения или профилактики нейродегенеративного заболевания также включают лечение или профилактику потери характеристик нейронной функции нейродегенеративного расстройства.

Эпилепсия

Эпилепсия является расстройством головного мозга, характеризуемым повторяющимися судорогами в течение времени. Типы эпилепсии могут включать, но не ограничены ими, общую эпилепсию, например, отсутствие детской эпилепсии, юношескую миоклоническую эпилепсию, эпилепсию с генерализованными тонико-клоническими судорогами при пробуждении, синдром Веста, синдром Леннокса-Гасто, частичную эпилепсию, например, височную эпилепсия, лобнодолевую эпилепсию, доброкачественную фокальную эпилепсию в детстве.

Эпилептический статус (ЭС)

Эпилептический статус (SE) может включать, например, судорожный эпилептический статус, например, ранний эпилептический статус, установленный эпилептический статус, не поддающийся лечению эпилептический статус, супер-не поддающийся лечению эпилептический статус; не судорожный эпилептический статус, например, общий эпилептический статус, комплексный частичный эпилептический статус; общий периодический эпилептиформный разряд; и периодические боковые эпилептиформные разряды. Судорожный эпилептический статус характеризуется присутствием приступов эпилепсии с судорожным статусом и может включать ранний эпилептический статус, установленный эпилептический статус, не поддающийся лечению эпилептический статус, супернеподдающийся лечению эпилептический статус. Ранний эпилептический статус лечат терапией первой линии. Установленный эпилептический статус характеризуется приступами эпилепсии с судорожным статусом, которые существуют, несмотря на лечение терапией первой линии и терапией второй линии. Не поддающийся лечению эпилептический статус характеризуется приступами эпилепсии с судорожным статусом, которые существуют, несмотря на лечение терапией первой линии и терапией второй линии и введением общих анестезирующих средств. Супер-не поддающийся лечению эпилептический статус характеризуется приступами эпилепсии с судорожным статусом, которые существуют, несмотря на лечение терапией первой линии и терапией второй линии и введением общих анестезирующих средств в течение 24 часов или более.

Несудорожный эпилептический статус может включать, например, фокусный не судорожный эпилептический статус, например, сложный частичный не судорожный эпилептический статус, простой частичный не судорожный эпилептический статус, слабо выраженный не судорожный эпилептический статус; общий не судорожный эпилептический статус, например, не судорожный эпилептический статус при отсутствии позднего начала, атипичный малый не судорожный эпилептический статус или простой малый не судорожный эпилептический статус.

Описанные здесь композиции также могут вводиться в качестве профилактики пациенту, имеющему расстройство ЦНС, например, травматическое повреждение мозга, эпилептический статус, например, судорожный эпилептический статус, например, ранний эпилептический статус, установленный эпилептический статус, не поддающийся лечению эпилептический статус, супер-не поддающийся лечению эпилептический статус; несудорожный эпилептический статус, например, общий эпилептический статус, сложный частичный эпилептический статус; общие периодические эпилептиформные разряды; и периодические боковые эпилептиформные разряды; перед наступлением судорог.

Судороги

Судороги представляют собой физические показатели или изменения в поведении, которые возникают после эпизода аномальной электрической активности в мозге. Термин "судорога" часто применяют взаимозаменяемо с "конвульсией". Конвульсии возникают, когда тело человека быстро и неконтролируемо трясется. Во время конвульсий мускулы человека неоднократно сокращаются и расслабляются.

На основании типа поведения и активности мозга судороги делят на две широкие категории: общие и частичные (также называемые локальные или фокусные). Классификация типов судорог помогает докторам диагностировать наличие или отсутствие эпилепсии у пациента.

Общие судороги вызываются электрическими импульсами, проходящими через весь мозг, а частичные судороги вызываются (по меньшей мере, изначально) электрическими импульсами в относительно небольшой части мозга. Часть мозга, вызывающая судороги, иногда называют фокусом.

Существует шесть типов общих судорог. Наиболее широко распространенными и тяжелыми, и поэтому наиболее хорошо известными, являются общие конвульсии, также называемые большими эпилептическими припадками. При таком типе припадков пациент теряет сознание и обычно падает в обморок. Потеря сознания следует после общего напряжения тела (называемого "тонусной" фазой судороги) в течение от 30 до 60 секунд, затем после сильного подергивания ("клоническая" фаза) в течение от 30 до 60 секунд, после чего человек впадает в глубокий сон ("послеприпадочная" или послесудорожная фаза). Во время больших эпилептических припадков могут возникнуть повреждения и несчастные случаи, такие как прикусывание языка и недержание мочи.

Малые эпилептические припадки вызывают кратковременную потерю сознания (только на несколько секунд) с несколькими или без симптомов. Пациент, наиболее часто ребенок, обычно прерывает активность и безучастно смотрит. Эти судороги начинаются и заканчиваются резко и могут возникать несколько раз в день. Пациенты обычно не знают, что у них были судороги, за исключением того, что они могут знать, что у них был "провал во времени".

Миоклонические судороги включают спорадичное подергивание, обычно на обеих сторонах тела. Пациенты иногда описывают подергивание как короткие электрические удары. Когда они тяжелые, эти судороги могут вызвать сбрасывание или непреднамеренное бросание объектов.

Клонические судороги проявляются повторяющимися, ритмическими подергиваниями, которые вовлекают обе стороны тела одновременно.

Тонические судороги характеризуются напряжением мышц. Атонические судороги включают неожиданную и общую потерю мышечного тонуса, особенно в руках и ногах, что часто вызывает падение.

Аутизм

Аутизм является нейроповеденческим развивающимся синдромом, который возникает в детстве и состоит из сочетания социальной недостаточности, ограниченной вербальной и/или невербальной коммуникации и ограниченных, повторяющихся и стереотипических шаблонов поведения, интересов или активностей. Расстройство аутического спектра, определенное в диагностической и статистической инструкции умственных расстройств, выпущенной Американской ассоциацией психиатров (DSMV), включает аутизм, синдром Аспергера, дезинтегративное расстройство детского возраста и общие расстройства психологического развития, не определенные другим образом (PDD-NOS).

Аутизм возникает в возрасте до трех лет. Это подразумевает, что имеется период нормального развития, после чего наступает период регрессии.

Синдром Аспергера включает социальный дефицит и ограниченные, повторяющиеся и стереотипические интересы без задержки в развитии речи или познавательной способности.

Дезинтегративное расстройство детского возраста является мягкой формой аутической регрессии, которая наступает после достижения возраста 3 лет.

PDD-NOS характеризуется более мягкими симптомами, чем при аутизме, только в одном домене (например, социальном дефиците).

Расстройство аутического спектра может быть идиопатическим. Однако, существует множество генетических причин аутизма, включая мутации отдельных генов с высокой степенью проницаемости (например, синдром Ретта, комплекс туберозного синдрома, синдром хрупкой X-хромосомы, синдром Англемана). В некоторых случаях генетические мутации по отдельности используют для обозначения заболевания (например, синдром делеции 22q13.3).

ПРИМЕРЫ

Представленные ниже примеры описывают или иллюстрируют различные варианты данного описания. Другие варианты в пределах объема формулы изобретения очевидны специалистам в данной области техники с учетом спецификации или практики описания, представленного здесь. Подразумевается, что описание, вместе с примерами, рассматриваются только как примерные, где объем и суть описания представлены в формуле изобретения, которая представлена после примеров.

A. Химия соединения

Согласно представленным ниже методам и примерам получают следующие соединения для целей иллюстрации:

Согласно схеме 1, получают следующие соединения с применением способов, известных в данной области техники и описанных ниже.

19-[[(1,1-диметил)диметилсилил]окси]андрост-4-ен-3,17-дион (1). Смесь известного 19-гидроксиандростендиона (1 г, 3,31 ммоль), хлорида трет-бутилдиметилсилила (602 мг, 4 ммоль), имидазола (315 мг, 4,63 ммоль), ДМФ (5 мл) и метиленхлорида (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Воду (100 мл) добавляют к реакционной смеси и экстрагируют метиленхлоридом (50 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением белого твердого вещества. Твердое вещество очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюированный 10-20% EtOAc в гексане) с получением белого твердого вещества (1,3 г, 94%): т. пл. 154-156°C; ИК 2856, 2930, 1739, 1670, 1472, 1359, 1255, 1228 см^-1;¹Н ЯМР (CDCL₃) δ 5,85 (с, 1Н), 3,87 (дд, J=12,9, 10,0 Гц, 2Н), 2,65-0,95 (м), 0,89 (с, 3Н), 0,83 (с, 9Н), 0,03 (с, 3Н), 0,02 (с, 3Н);¹³С ЯМР (CDCL₃) δ 220,0, 199,6, 167,2, 126,0, 65,8, 54,0, 51,3, 47,5, 43,5, 35,9, 35,6, 34,6, 33,5, 33,2, 31,7, 30,7, 25,7 (3 × С), 21,6, 20,9, 18,0, 13,8, -5,76, -5,83.

(5a)-19-[[(Диметилэтил)диметилсилил]окси]андростан-3,17-дион (2). Литиевую проволоку в небольших кусках (140 мг, 20 ммоль) добавляют к перемешиваемому холодному раствору (-78°C) свежее конденсированного жидкого аммиака (250 мл), и смесь перемешивают в течение 15 мин. Стероид 1 (1,25 г, 3 ммоль) в ТГФ (75 мл) добавляют к полученному темно-голубому раствору и перемешивание продолжают при -78°C в течение 2 ч. Добавляют твердый хлорид аммония (5 г) и аммиак выпаривают. Добавляют воду (200 мл) и реакционную смесь экстрагируют EtOAc (100 мл × 3). Объединенные экстракты EtOAc промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением масла. Масло растворяют в перемешиваемом ацетоне (50 мл) и охлаждают на ледяной бане. Реагент Джонса добавляют к перемешиваемому холодному раствору до тех пор, пока оранжевый цвет не будет сохраняться в течение 1 ч. Избыток реагента Джонса восстанавливают добавлением нескольких капель изопропилового спирта. Ацетон удаляют при пониженном давлении и полученный раствор разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют EtOAc (80 мл × 3). Объединенные экстракты EtOAc сушат и удаляют с получением белого твердого вещества, которое очищают хроматографией (силикагель) с получением стероида 2 (830 мг, 63%): т. пл. 130-132°C; ИК 3339, 2922, 2857, 1445, 1360 см^-1;¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 3,87 (дд, J=21,2, 10,0 Гц, 2H), 2,60-0,70 (м), 0,87 (с, 9H), 0,07 (с, 3H), 0,06 (с, 3H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 220,6, 211,8, 60,9, 54,3, 51,6, 47,7, 46,1, 44,8, 39,4, 38,5, 35,7, 35,4, 33,9, 31,9, 30,5, 28,3, 25,7 (3 × C), 21,7, 18,0, 13,8, -5,7, -5,9.

(5a)-19-[[(диметилэтил)диметилсилил]окси]андростан-3,17-дион, 3-циклический 1,2-этандиилацеталь (3). Раствор стероида 2 (4,6 г, 11,0 ммоль) в бензоле (~100 мл), содержащий этиленгликоль (5 мл) и PPTS (500 мг) нагревают при кипении с обратным холодильником на аппарате Дина-Старка в течение 4 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюированный 20% EtOAc в гексане) с получением 3,17-бискеталя (3,5 г) и стероида 3 в виде отвержденной пены (1,25 г):¹H ЯМР (CDCl₃) δ 3,85-3,90 (м, 4H), 3,81 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,65 (д, J=10,6 Гц, 1H), 2,36-0,76 (м), 0,83 (с, 9H), 0,10 (д, J=3,9 Гц, 6H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 221,2, 109,1, 64,1, 60,3, 59,9, 54,5, 51,8, 47,8, 43,6, 39,2, 38,3, 35,7, 35,4, 32,0, 31,3, 30,7, 30,6, 27,8, 25,7, 21,7, 20,9, 17,0, 14,1, -5,7, -5,9; Анал. рассч. для C₂₇H₄₆0₄Si: C, 70,08; H, 10,02. Найдено: C, 69,89; H, 10,0.

(5a)-19-Гидроксиандростан-3,17-дион, 3-циклический 1,2-этандиилацеталь (4). К раствору стероида 3 (1,0 г, 2,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют TBAF (6,0 ммоль, 1,0 M в ТГФ, 6,0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, и растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюированный 30% EtOAc в гексане) с получением стероида 4 в виде масла (638 мг, 84%): ИК ν_max3487, 1738 см^-1;¹H ЯМР (CDCl₃) δ 3,90-3,85 (м, 4H), 3,86 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,78 (д, J=11,4 Гц, 1H), 2,42-0,76 (м), 0,86 (с, 3H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 221,4, 108,9, 64,1, 64,0, 60,0, 54,4, 51,6, 47,8, 43,7, 39,2, 38,2, 35,7, 35,4, 31,9, 31,4, 30,6, 30,1, 27,7, 21,9, 21,7, 13,9.

(5α,17β)-17,17-дигидроксиандростан-3-он, циклический 1,2-этандиилацеталь (5). К раствору стероида 4 (635 мг, 1,8 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляют боргидрид натрия (152 мг, 4 ммоль) при комнатной температуре. Через 3 ч смесь гасят водным NH₄Cl. Смесь экстрагируют EtOAc (50 мл × 3), органические слои объединяют и сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюированный 35% EtOAc в гексане) с получением стероида 5 в виде масла (638 мг, 100%):¹H ЯМР (CDCl₃) δ 3,92-3,90 (м, 5H), 3,90 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,61 (т, J=8,6 Гц, 1H), 2,22-0,73 (м), 0,76 (с, 3H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 109,1, 81,8, 64,2, 64,1, 60,2, 54,4, 51,3, 43,8, 43,1, 39,3, 38,3, 37,2, 36,0, 31,6, 31,3, 30,4, 30,1, 27,9, 23,4, 22,5, 11,4.

(5α,17β)-17,19-диметоксиандростан-3-он, циклический 1,2-этандиилацеталь (6). К раствору стероида 5 (635 мг, 1,8 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют гидрид натрия (400 мг, 60% в минеральном масле, 6,0 ммоль). После добавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, добавляют йодометан и кипятят с обратным холодильником в течение еще 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc (100 мл × 3). Органические экстракты объединяют и сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюированный 20% EtOAc в гексане) с получением стероида 6 (623 мг, 92%): ИК ν_max2922, 1448 см^-1;¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 3,84 (м, 4H), 3,43 (д, J=9,4 Гц, 1H), 3,36 (д, J=9,4 Гц, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,21 (с, 3H), 3,12 (т, J=7,8 Гц, 1H), 2,10-0,63 (м), 0,68 (3H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 109,1, 90,6, 70,9, 64,0 (2 × C), 58,9, 57,6, 54,2, 51,3, 43,7, 42,9, 38,8, 38,3, 38,2, 35,6, 31,4, 31,3, 30,9, 28,0, 27,5, 23,2, 21,9, 11,5.

(5α,17β)-17,19-диметоксиандростан-3-он (7, MQ-88). Смесь стероида 6 (625 мг, 1,65 ммоль), PTSA (100 мг), ацетона (30 мл) и воды (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении, добавляют водный NaHCO₃ и продукт экстрагируют в EtOAc (100 мл × 3). Органические слои объединяют, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюированный 20% EtOAc в гексане) с получением стероида 7 (408 мг, 74%): т. пл. 91-93°C; [a]_D²⁰=18.4 (c=0,37, CHCl₃); v_max 2922, 1714 см^-4;¹H ЯМР (CDCl₃) δ 3,60 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,55 (д, J=9,7 Гц, 1H), 3,24(с, 6H), 3,12 (т, J=8,2 Гц, 1H), 2,45-0,64 (м), 0,70 (с, 3H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 212,1, 90,4, 71,8, 59,0, 57,6, 54,0, 51,2, 46,3, 44,8, 42,8, 38,8, 38,7, 38,0, 35,5, 34,3, 31,0, 28,3, 27,5, 23,1, 21,8, 11,5. Анал. рассч. для C₂₁H₃₄0₃: C, 75,41; H, 10,25. Найдено: C, 75,37; H, 10,13.

(5α,17β)-17,19-диметоксиандростан-3-ол (8, MQ-89). К раствору стероида 7 (200 мг, 0,60 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют K-selectride® (1,0 ммоль, 1,0 M в ТГФ, 1,0 мл) при -78°C. Через 2 ч, добавляют 3N NaOH (10 мл) и H₂O₂ (5 мл) при -78°C и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч. Продукт экстрагируют в EtOAc (100 мл × 2) и промывают насыщенным раствором соли. Органические слои объединяют и сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюированный 20% EtOAc в гексане) с получением стероида 8 (172 мг, 86%): т. пл. 62-64°C; [α]_D²⁰=1,1 (c=0,26, CHCl₃); ν_max 3382, 1447 см^-1;¹H ЯМР (CDCl₃) δ 4,10-4,05 (м, 1H), 3,50 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,42 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,33 (с, 3H), 3,29 (с, 3H), 3,23 (т, J=8,2, 1H), 2,01-0,80 (м), 0,76 (с, 3H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 90,9, 71,1, 66,4, 59,1, 57,8, 54,7, 51,6, 43,0, 39,6, 39,3, 38,5, 36,2, 35,8, 31,5, 29,5, 28,1, 27,7, 27,0, 23,3, 21,7, 11,7. Анал. рассч. для С₂₁Н₃₆0₃: C, 74,95; H, 10,78. Найдено: C, 75,19; H, 10,79.

(5α)-19-Метоксиандростан-3,17-дион, циклический бис-(1,2-этандиилацеталь) (9). Смесь известного (5α)-19-гидроксиандростан-3,17-диона, циклического бис-(1,2-этандиил)ацеталя (430 мг, 1,1 ммоль), NaH (200 мг, 5 ммоль) и ТГФ (10 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч под N₂. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют метилйодид (2 мл, 32 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 13 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и избыток NaH осторожно гасят добавлением MeOH (2 мл). Добавляют воду (100 мл) и продукт экстрагируют в EtOAc (80 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением бесцветной жидкости. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюированный 15-20% EtOAc в гексане) с получением продукта в виде бесцветной жидкости (440 мг, 99%): ИК ν_max 2923, 1457, 1378, 1306, 1210 см^-1;¹H ЯМР δ 3,89 (с, 4H), 3,87-3,82 (м, 4H), 3,47 (д, J=10,0 Гц, 1H), 3,39 (д, J=9,9 Гц, 1H), 3,25 (с, 3H), 2,20-0,85 (м), 0,82 (с, 3H);¹³C ЯМР δ 119,3, 109,2, 71,0, 65,0, 64,5, 64,0, 59,0, 54,0, 50,4, 46,0, 43,8, 38,9, 38,4, 36,2, 34,1, 31,5, 31,1, 31,0 (2 × C), 29,6, 28,1, 22,6, 21,7, 14,4. Анал. рассч. для: С₂₄Н₃₈0₅: C, 70,90%; H 9,42%. Найдено: C, 71,17%; H, 9,53%.

(5α)-19-Метоксиандростан-3,17-дион (10). Смесь стероида 9 (400 мг, 0,98 ммоль), PTSA (100 мг), ацетона (8 мл) и воды (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь нейтрализуют NaHCO₃ и ацетон удаляют при пониженном давлении. Добавляют воду (80 мл) и продукт экстрагируют в EtOAc (60 мл × 3). Объединенные экстракты EtOAc сушат и концентрируют с получением белого твердого вещества, которое очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюированный 20-30% EtOAc в гексане) с получением продукта 10 (230 мг, 73%): т. пл. 94-96°C; ИК ν_max 2918, 1738, 1712, 1452, 1407, 1373, 1270, 1248, 1220, 1202, см^-1;¹Н ЯМР δ 3,60 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,57 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,26 (с, 3H), 2,50-0,74 (м), 0,82 (с, 3H);¹³C ЯМР δ 220,5, 211,7, 71,7, 59,0, 53,9, 51,3, 47,6, 46,1, 44,7, 38,9, 38,5, 35,6, 35,3, 34,2, 31,5, 30,3, 28,1, 21,5, 21,3, 13,7. HRMS Анал. рассч. для С₂₀Н₃₀0₃: 318,2195. Найдено: 318,2180.

(3α,5α)-3-Гидрокси-19-метоксиандростан-17-он (11, KK-125). 1M раствор K-Selectride ® в ТГФ (2 мл, 2 ммоль, 3 экв.) добавляют к холодному раствору (-78°C) стероида 10 (210 мг, 0,66 ммоль) в ТГФ (5 мл) и реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 1,5 ч. Реакцию гасят добавлением нескольких капель ацетона и затем нагревают до комнатной температуры. Добавляют 3N водный NaOH (10 мл), затем 30% водный H₂O₂ (10 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Продукт экстрагируют в EtOAc (3×60 мл) и объединенные экстракты EtOAc промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением беловатого твердого вещества, которое очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюированный 20-40% EtOAc в гексане). Продукт 11 (142 мг, 67%) имеет: т. пл. 172-174°C; ИК ν_max 3436, 2921, 1738, 1453, 1406, 1372, 1248, 1203 см^-1;¹H ЯМР δ 4,05 (ушир. с, 1H), 3,48 (д, J=9,9 Гц, 1H), 3,38 (д, 10,2 Гц, 1H), 3,25 (с, 3H), 2,39 (дд, J=19,3, 8,8 Гц, 1H), 2,2,10-0,70 (м), 0,84 (с, 3H);¹³C ЯМР δ 221,5, 71,1, 66,1, 59,0, 54,6, 51,7, 47,8, 39,6, 39,2, 36,0, 35,7, 35,5, 31,8, 30,7, 29,2, 27,9, 27,1, 21,6, 21,1, 13,8. Анал. рассч. для C₂₀H₃₂O₃: C, 74,96%; H, 10,06%. Найдено: C, 74,91%; H, 9,86%.

(3α,5α,17β)-19-Метоксиспиро[андростан-17,2'-оксиран]-3-ол (12, MQ-90). К раствору стероида 11 (100 мг, 0,3 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют йодид триметилсульфония (306 мг, 1,5 ммоль) и трет-бутоксида калия (168 мг, 1,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакцию гасят водным NH₄Cl через 2 ч. Смесь экстрагируют дихлорметаном (100 мл × 2) и промывают насыщенным раствором соли. Органические слои объединяют и сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюированный 25% EtOAc в гексане) с получением стероида 12 (76 мг, 75%): т. пл. 168-170°C; [α]_D²⁰=-3,1 (c=0,16, CHCl₃); ν_max 3420, 1445 см^-1;¹H ЯМР (CDCl₃) δ 4,10-4,05 (м, 1H), 3,51 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,42 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,29 (с, 3H), 2,90 (д, J=5,1 Гц, 1H), 2,60 (д, J=5,0 Гц, 1H), 2,00-0,77 (м), 0,89 (с, 3H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 71,0, 70,6, 66,4, 59,1, 54,6, 53,6, 53,1, 40,2, 39,6, 39,3, 36,2, 36,1, 34,3, 31,4, 29,4, 29,0, 28,1, 27,1, 23,5, 21,4, 14,4. Анал. рассч. для C₂₁H₃₄O₃: C, 75,41; H, 10,25. Найдено: C, 75,44; H, 9,98.

(3α,5α)-19-Метокси-3-(метоксиметокси)андростан-17-он (13): К раствору стероида 11 (800 мг, 2,5 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляют метиловый эфир хлорметилметила (302 мг, 3,75 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (774 мг, 6 ммоль) при комнатной температуре. Смесь гасят водой через 16 ч и экстрагируют EtOAc (100 мл × 2) и промывают насыщенным раствором соли. Органические слои сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюированный 25% EtOAc в гексане) с получением продукта 13 в виде масла (900 мг, 100%): ИК ν_max 2921, 1740 см^-1;¹H ЯМР (CDCl₃) δ 4,65 (кв, J=6,6, 10,9, 1H), 3,86-3,84 (м, 1H), 3,52 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,43 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,35 (с, 3H), 3,28 (с, 3H), 2,44-0,83 (м), 0,86 (с, 3H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 221,4, 94,5, 71,3, 71,2, 59,1, 55,1, 54,6, 51,7, 47,9, 39,9, 39,4, 35,8, 35,5, 34,0, 31,9, 30,8, 28,0, 272,7, 26,5, 21,7, 21,2, 13,9.

(3α,5α)-19-Метокси-3-(метоксиметокси)-андрост-16-ен-17-карбонитрил (14): К раствору стероида 13 (800 мг, 2,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют бис(триметилсилил)амид калия (3,0 ммоль, 0,5 M в толуоле, 6,0 мл) при -78°C. Через 30 мин добавляют N-фенилтрифторметансульфонамид (1,07 г, 3,0 ммоль) в 5 мл ТГФ при -78°C. Через 2 ч при -78°C смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель) с получением промежуточного трифлата енола (1,21 г, содержащего неотделимые примеси). К трифлату енола (1,21 г) в 50 мл круглой колбе добавляют цианид натрия (300 мг, 6,0 ммоль), йодид меди(I) (120 мг, 0,6 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (60 мг) при комнатной температуре. Добавляют ацетонитрил (25 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь гасят водным NH₄Cl и экстрагируют EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюированный 10% EtOAc в гексане) с получением продукта 14 в виде масла (886 мг, содержащего неотделимые примеси):¹H ЯМР (CDCl₃) δ 6,54-6,53 (м, 1H), 4,62 (кв, J=7,0, 9,8 Гц, 2H), 3,80-3,70 (м, 1H), 3,47 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,39 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,23 (с, 3H), 2,29-0,82 (м), 0,85 (с, 3H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 147,7, 127,3, 116,0, 94,4, 71,3, 59,1, 56,2, 55,0, 54,8, 48,4, 39,9, 39,5, 34,3, 34,2, 33,8, 32,8, 31,6, 27,9, 27,4, 26,4, 16,3.

(3α,5α)-3-Гидрокси-19-метоксиандрост-16-ен-17-карбонитрил (15, MQ-91): К стероиду 14, содержащему неотделимые примеси (886 мг) в метаноле (20 мл) добавляют 6N HCl (15 мл) при комнатной температуре. Через 14 ч смесь экстрагируют дихлорметаном (50 мл × 2). Объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюированный 30% EtOAc в гексане) с получением продукта 15 (480 мг, 58% выход из стероида 13): т. пл. 167-169°C; [α]_D²⁰=11,1 (c=0,18, CHCl₃); ИК ν_max 3337, 2212 см^-1;¹H ЯМР (CDCl₃) δ 6,59-6,55 (м, 1H), 4,08-4,05 (м, 1H), 3,53 (д, J=10,1 Гц, 1H), 3,43 (д, J=10,1 Гц, 1H), 3,28 (с, 3H), 2,37-0,89 (м), 0,91 (с, 3H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 147,2, 127,5, 115,9, 71,1, 66,1, 59,1, 56,2, 54,8, 48,3, 39,7, 39,3, 36,0, 34,4, 34,3, 32,8, 31,6, 29,3, 28,0, 26,9, 21,5, 16,3. Анал. рассч. для C₂₁H₃₁NO₂: C, 76,55; H, 9,48, N, 4,25. Найдено: C, 76,59; H, 9,32; N, 4,06.

(3α,5α,17β)-3-Гидрокси-19-метоксиандростан-17-карбонитрил (16, MQ-92): К раствору стероида 15 (430 мг, 1,3 ммоль) в EtOAc (30 мл) добавляют Pd/C (10%, 100 мг). Гидрирование проводят под 7 атм. H₂ при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтруют через Целит и промывают EtOAc (100 мл). Растворители удаляют и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюированный 10% EtOAc в гексане) с получением продукта 16 (415 мг, 96%): т. пл. 146-148°C; [α]_D²⁰=42,1 (c=0,29, CHCl₃); ν_max 3412, 2235 см^-1;¹H ЯМР (CDCl₃) δ 4,08-4,05 (м, 1H), 3,49 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,39 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,29 (с, 3H), 2,25 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,10-0,79 (м), 0,92 (с, 3H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 121,4, 70,9, 66,3, 59,1, 54,7, 54,3, 44,5, 40,2, 39,5, 39,2, 37,5, 36,4, 36,1, 31,9, 29,4, 28,0, 27,1, 26,5, 24,5, 21,6, 14,4. Анал. рассч. для C₂₁H₃₃NO₂: C, 76,09; H, 10,03, N, 4,23. Найдено: C, 76,16; H, 9,90; N, 4,05.

(3α,5α)-3-Гидрокси-19-метоксипрегнан-20-он (17, MQ-93): К раствору стероида 16 (360 мг, 1,09 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют бромид метилмагния (3,0 M, 2 мл, 6,0 ммоль) при комнатной температуре. Смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч и затем охлаждают до комнатной температуры и гасят добавлением 6N HCl. Продукт экстрагируют в дихлорметан (50 мл × 3). Объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют.¹H ЯМР неочищенного продукта (300 мг, 79%) показал 17β (стероид 17) и диастереомер 17α в соотношении 8 к 1 соответственно. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюированный 25% EtOAc в гексане) с получением чистого продукта 17 (135 мг) чистый: т. пл. 160-162°C; [α]_D²⁰=41,7 (c=0,31, CHCl₃); ИК ν_max3407, 1703 см^-1;¹H ЯМР (CDCl₃) δ 4,07-4,05 (м, 1H), 3,47 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,40 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,26 (с, 3H), 2,50 (т, J=9,4 Гц, 1H), 2,17-0,78 (м), 2,08 (с, 3H), 0,59 (с, 3H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 209,8, 70,9, 66,3, 63,8, 59,0, 56,9, 54,4, 44,3, 39,5, 39,4, 39,2, 36,1, 35,9, 31,8, 31,4, 29,3, 28,1, 26,9, 24,3, 22,6, 22,0, 13,5. Анал. рассч. для C₂₂H₃₆O₃: C, 75,82; H, 10,41; Найдено: C, 75,71; H, 10,29.

(3α,5α)-3-(Ацетилокси)-19-метоксипрегнан-20-он (18): К раствору стероида 17 (100 мг, 0,29 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляют уксусный ангидрид (51 мг, 0,5 ммоль) и ДМАП (5 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят водой через 2 ч и экстрагируют EtOAc (50 мл × 2). Объединенные органические слои сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюированный 20% EtOAc в гексане) с получением продукта 18 в виде масла (112 мг, 100%):¹H ЯМР (CDCl₃) δ 5,01-4,98 (м, 1H), 3,46 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,37 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,23 (с, 3H), 2,47 (т, J=9,0 Гц, 1H), 2,22-0,79 (м), 2,06 (с, 3H), 2,00 (с, 3H), 0,57 (с, 3H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 209,4, 170,5, 70,9, 69,9, 63,7, 59,0, 56,8, 54,2, 44,2, 40,1, 39,3, 39,1, 35,8, 33,1, 31,7, 31,4, 27,8, 27,7, 26,3, 24,2, 22,6, 21,9, 21,4, 13,4.

(3α,5α)-3,21-бис(Ацетилокси)-19-метоксилпрегнан-20-он (19): К раствору стероида 18 (112 мг, 0,29 ммоль) в бензоле (10 мл) и метаноле (0,5 мл) добавляют тетраацетат свинца (513 мг, 1,15 ммоль) и комплекс трифторида бора с простым эфиром (1 мл) при комнатной температуре. Через 3 ч добавляют воду, и продукт экстрагируют в EtOAc (50 мл × 2). Объединенные органические слои сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюированный 25% EtOAc в гексане) с получением продукта 19 в виде пены (82 мг, 63%):¹H ЯМР (CDCl₃) δ 5,03-5,01 (м, 1H), 4,70 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,53 (д, J=16,8 Гц, 1H), 3,47 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,34 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,25 (с, 3H), 2,47 (т, J=9,0 Гц, 1H), 2,20-0,80 (м), 2,14 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 0,65 (с, 3H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 203,8, 170,2, 70,9, 69,9, 69,1, 59,4, 59,0, 57,1, 54,2, 45,0, 40,1, 39,2, 39,1, 35,9, 33,2, 31,8, 27,9, 27,8, 26,4, 24,4, 22,7, 22,0, 21,5, 20,4, 13,3.

(3α,5α)-3,21-дигидрокси-19-метоксипрегнан-20-он (20, MQ-98): К раствору стероида 19 (82 мг, 0,18 ммоль) в метаноле добавляют бикарбонат калия (280 мг, 2,0 ммоль) при комнатной температуре. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Добавляют воду, и продукт экстрагируют в EtOAc (50 мл × 2). Объединенные органические слои сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюированный 25% EtOAc в гексане) с получением продукта 20 (22 мг, 37%): т. пл. 88-90°C; [α]_D²⁰=50,0 (c=0,13, CHCl₃); ИК ν_max 3415, 1708 см^-1;¹H ЯМР (CDCl₃) δ 4,20-4,10 (м, 3H), 3,49 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,42 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,28 (д, J=1,9 Гц, 3H), 2,47 (т, J=8,6 Гц, 1H), 2,22-0,80 (м), 0,65 (J=1,2 Гц, 3H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 210,4, 70,9, 69,4, 66,4, 59,4, 59,1, 57,1, 54,3, 45,1, 39,5, 39,2, 39,1, 36,1, 36,0, 31,9, 29,4, 28,1, 27,0, 24,5, 22,9, 22,0, 13,6, Анал. рассч. для C₂₂H₃₆O₄: C, 72,49; H, 9,95; Найдено: C, 72,77; H, 10,10.

19-Гидроксиандрост-5-ен-3,17-дион, 3-циклический 1,2-этандиилацеталь (21): К раствору известного 19-гидроксиандрост-4-ен-3, 17-диона (1,0 г, 3,3 ммоль) в бензоле (100 мл) добавляют этиленгликоль (267 мг, 4,3 ммоль) и PPTS (100 мг). Смесь кипятят с обратным холодильником в колбе, оборудованной ловушкой Дина-Старка. Через 4 ч смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюированный 15% EtOAc в гексане) с получением известного 19-гидроксиандрост-5-ен-3,17-диона, 3,17-бис(циклического 1,2-этандиилацеталя) (260 мг, 20%) и продукта 21 (450 мг, 39%): т. пл. 190-192°C; ИК ν_max 3468, 1735 см^-1;¹H ЯМР (CDCl₃) δ 5,67-5,65 (м, 1H), 3,93-3,3,77 (м, 5H), 3,58-3,55 (м, 1H), 2,48-0,96 (м), 0,87 (с, 3H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 221,2, 135,4, 126,4, 109,0, 64,4, 64,2, 62,5, 52,4, 50,0, 47,8, 41,8, 41,6, 35,7, 32,8, 32,4, 31,6, 31,3, 30,0, 21,7, 20,9, 13,9.

(17β)-17,19-дигидроксиандрост-5-ен-3-он, 3-циклический 1,2-этандиилацеталь (22): К раствору стероида 21 (450 мг, 1,29 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляют боргидрид натрия (152 мг, 4 ммоль) при комнатной температуре. Через 3 ч добавляют водный NH₄Cl и продукт экстрагируют в EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические слои сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюированный 35% EtOAc в гексане) с получением продукта 22 (374 мг, 83%): т. пл. 208-210°C; ИК ν_max 3440 см^-1;¹H ЯМР (CDCl₃) δ 5,74-5,70 (м, 1H), 4,00-3,92 (м, 4H), 3,85 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,70-3,62 (м, 2H), 2,22-0,84 (м), 0,82 (с, 3H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 135,1, 127,3, 109,1, 81,8, 64,5, 64,3, 62,6, 52,1, 50,0, 42,9, 41,9, 41,8, 36,8, 33,4, 32,4, 31,4, 30,6, 30,5, 23,3, 21,3, 11,3.

(17β)-17,19-диметоксиандрост-5-ен-3-он, 3-циклический 1,2-этандиилацеталь (23): К раствору стероида 22 (374 мг, 0,72 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют гидрид натрия (400 мг, 60% в минеральном масле, 6,0 ммоль). После добавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, добавляют йодометан (2,13 г, 15 ммоль) и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры, добавляют воду и продукт экстрагируют в EtOAc (100 мл × 3). Объединенные органические слои сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюированный 20% EtOAc в гексане) с получением продукта 22 (402 мг, 100%): т. пл. 97-99°C; ИК ν_max 2918, 1450, 1105 см^-1;¹H ЯМР (CDCl₃) δ 5,52-5,50 (м, 1H), 3,95-3,83 (м, 4H), 3,51 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,27 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,15 (т, J=7,8 Гц, 1H), 2,56-0,78 (м), 0,73 (c, 3H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 136,1, 124,8, 109,1, 90,6, 73,6, 64,2, 64,0, 58,8, 57,6, 51,9, 49,9, 42,6, 42,0, 40,6, 38,0, 32,6, 32,5, 31,3, 30,8, 27,5, 23,1, 21,2, 11,3.

(17β)-17,19-диметоксиандрост-4-ен-3-он (24, MQ-99): К раствору стероида 23 (402 мг, 1,07 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют 3N HCl (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 2 ч и продукт экстрагируют в дихлорметан (50 мл × 2). Объединенные органические слои сушат с MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюированный 25% EtOAc в гексане) с получением продукта 24 (355 мг, 100%): ИК ν_max 1671 см^-1; т. пл. 93-95°C; [α]_D²⁰=124,7 (c=0,32, СНСl₃);¹H ЯМР (CDCl₃) δ 5,80 (д, J=0,7 Гц, 1H), 3,68 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,51 (д, J=9,4 Гц, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), 3,18 (т, J=8,2 Гц, 1H), 2,27-0,90 (м), 0,74 (с, 3H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 199,9, 167,5, 125,5, 90,2, 76,0, 59,2, 57,7, 54,1, 50,9, 42,8, 42,7, 37,8, 35,9, 34,8, 33,6, 33,4, 31,6, 27,4, 23,0, 21,2, 11,5. Анал. рассч. для C₂₁H₃₂NO₃: C, 75,86, H, 9,70. Найдено: C, 76,00, H, 9,98.

(3α,17β)-17,19-диметоксиандрост-5-ен-3-ол (25, MQ-101) и (3β,17β)-17,19-диметоксиандрост-5-ен-3-ол (26, MQ-100). К раствору стероида 24 (355 мг, 1,07 ммоль) в уксусном ангидриде (10 мл) добавляют йодид натрия (600 мг, 4 ммоль) и TMSCl (435 мг, 4 ммоль) при 0°C. После добавления смесь нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч. Тонкослойная хроматография не показала оставшийся исходный материал. Добавляют водный NaHCO₃ и продукт экстрагируют в EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические слои сушат с MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в этаноле (20 мл) и добавляют NaBH₄ (200 мг). Через 16 ч добавляют водный NH₄Cl и продукт экстрагируют в EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические слои сушат с MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюированный 30% EtOAc в гексане) с получением продукта 25 (30 мг, 8%) и продукта 26 (248 мг, 69%).

Продукт 25 имеет: т. пл. 132-134°C; [α]_D²⁰=-64,0 (c=0,10, CHCl₃); ИК ν_max3337, 1446 см^-1;¹H ЯМР (CDCl₃) δ 5,67-5,65 (м, 1H), 4,05-4,00 (м, 1H), 3,60 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,35 (с, 3H), 3,31 (с, 3H), 3,28 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,25 (т, J=8,2 Гц, 1H), 2,64-2,60 (м, 1H), 2,17-0,85 (м), 0,80 (с, 3H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 134,8, 126,9, 90,8, 73,7, 66,9, 59,1, 57,9, 52,1, 50,8, 42,8, 41,5, 40,0, 38,2, 32,9, 31,1, 30,2, 29,3, 27,7, 23,3, 21,1, 11.5. Анал. рассч. для C₂₁H₃₄O₃: C, 75,41, H, 10,25. Найдено: C, 75,31, H, 10,41.

Продукт 26 имеет: т. пл. 160-162°C; [α]_D²⁰=-76,7 (c=0,45, CHCl₃); ИК ν_max 3408 см^-1;¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 5,53-5,50 (м, 1H), 3,54 (д, J=9,7 Гц, 1H), 3,51-3,44 (м, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,24 (с, 3H), 3,22 (д, J=9,7 Гц, 1H), 3,18 (т, J=8,2 Гц, 1H), 2,65 (с, ушир., 1H), 2,32-0,76 (м), 0,73 (с, 3H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 136,9, 124,4, 90,7, 73,8, 71,1, 58,8, 57,7, 51,9, 50,4, 42,6, 42,2, 40,5, 38,0, 33,6, 32,6, 31,6, 30,7, 27,5, 23,1, 21,2, 11,3. Анал. рассч. для C₂₁H₃₄0₃: C, 75,41, H, 10,25. Найдено: C, 75,51, H, 10,30.

(3α,5α)-3-[[(диметилэтил)диметилсилил]окси]-19-меткоксиандростан-17-он (27). К раствору стероида 11 (150 мг, 0,47 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют хлорид трет-бутилдиметилсилила (150 мг, 1,0 ммоль) и имидазол (132 мг, 2,0 ммоль) при комнатной температуре. Через 16 ч добавляют воду и продукт экстрагируют в EtOAc (50 мл × 2). Объединенные органические слои сушат с MgSO₄, фильтруют и удаляют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюированный 10% EtOAc в гексане) с получением продукта 27 в виде масла (198 мг, 99%):¹H ЯМР (CDCl₃) δ 4,00-3,95 (м, 1H), 3,51 (д, J=9,7 Гц, 1H), 3,40 (д, J=9,7 Гц, 1H), 3,27 (с, 3H), 2,44-0,80 (м), 0,89 (с, 3H), 0,87 (с, 9H), 0,00 (д, J=1,6 Гц, 6H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 221,6, 71,3, 66,6, 59,1, 54,7, 51,7, 47,9, 39,6, 39,2, 37,0, 35,8, 35,5, 31,8, 30,9, 29,9, 28,1, 27,2, 25,8 (3 × C), 25,6, 21,7, 21,2, 13,9, -4,90, -4,92.

(3α,5α)-3-[[(диметилэтил)диметилсилил]окси]-19-метоксиандростан-17-он, оксим (28): К раствору стероида 27 (195 мг, 0,45 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиамина (140 мг, 2,0 ммоль) при комнатной температуре. Через 14 ч добавляют воду и продукт экстрагируют в EtOAc (50 мл × 2). Объединенные органические слои сушат с MgSO₄, фильтруют и удаляют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюированный 20% EtOAc в гексане) с получением продукта 28 в виде масла (202 мг, 100%):¹H ЯМР (CDCl₃) δ 9,05 (с, ушир., 1H), 4,00-3,95 (м, 1H), 3,50 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,41 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,27 (с, 3H), 2,50-0,82 (м), 0,91 (с, 3H), 0,88 (с, 9H), 0,11 (д, J=1,9 Гц, 6H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 171,1, 71,4, 66,7, 59,1, 54,7, 54,1, 44,2, 39,6, 39,2, 37,1, 35,2, 34,3, 31,5, 30,0, 28,2, 27,1, 25,8 (3 × C), 25,0, 23,1, 21,5, 18,1, 17,2, -4,85, -4,89.

(3α,5α,17β)-19-метокси-17-нитроандростан-3-ол (29, MQ-97): К раствору NBS (231 мг, 1,3 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляют водный KHCO₃ (260 мг, 2,6 ммоль, 4 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем добавляют оксим (202 мг, 0,45 ммоль) в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в открытой колбе в течение 14 ч при комнатной температуре. Добавляют NaBH₄ (200 мг) 5 порциями и реакционной смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Медленно добавляют 6N HCl (10 мл) и перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 1 ч. Продукт экстрагируют в дихлорметане (50 мл × 2). Объединенные органические слои сушат с MgSO₄, фильтруют и удаляют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюированный 30% EtOAc в гексане) с получением продукта 29 (79 мг, 50%): т. пл. 52-54°C; [α]_D²⁰=25,8 (c=0,21, CHCl₃); ИК ν_max 3307, 1541, 1370 см^-1;¹H ЯМР (CDCl₃) δ 4,38 (т, J=8,6 Гц, 1H), 4,10-4,05 (м, 1H), 3,49 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,41 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,27 (с, 3H), 2,55-0,79 (м), 0,74 (с, 3H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 94,5, 71,0, 66,3, 59,1, 54,2, 53,4, 46,0, 39,5, 39,1, 37,6, 36,0, 31,5, 29,3, 28,0, 27,1, 24,7, 23,6, 21,7, 12,2. Анал. рассч. для С₂₀Н₃₃NO₄: C, 68,34, H, 9,46. Найдено: C, 68,40, H, 9,45.

(3α,5β)-3-Гидрокси-19-метоксиандростан-17-он (30, MQ-94). К раствору стероида 10 (295 мг, 0,93 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют три-трет-бутоксид алюмогидрид лития (2,0 ммоль, 1,0 M в ТГФ, 2,0 мл) при -40°C. Через 2 ч смесь гасят 3N HCl при -40°C, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч. Продукт экстрагируют в дихлорметане (100 мл × 2) и промывают насыщенным раствором соли. Объединенные органические экстракты сушат с MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюированный 30% EtOAc в гексане) с получением продукта 30 (239 мг, 81%): т. пл. 208-210°C; ИК ν_max 3428, 1737, 1642 см^-1; [α]_D²⁰=81,3 (c=0,31, CHCl₃);¹H ЯМР (CDCl₃) δ 3,65-3,58 (м, 1H), 3,52 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,43 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,27 (с, 3H), 2,44-0,65 (м), 0,85 (с, 3H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 221,4, 71,5, 70,8, 59,1, 54,6, 51,6, 47,9, 44,9, 39,0, 38,3, 35,8, 35,5, 32,0, 31,8, 31,6, 30,8, 28,0, 21,7, 21,6, 13,8. Анал. рассч. для C₂₀H₃₂O₃: C, 74,96; H, 10,06. Найдено: C, 75,10; H, 9,95.

(3β,5α,17β)-17,19-диметоксиандростан-3-ол (31, MQ-96). К раствору стероида 7 (65 мг, 0,20 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют три-трет-бутоксид алюмогидрид лития (1,0 ммоль, 1,0M в ТГФ, 1,0 мл) при -40°C. Через 2 ч, смесь гасят 3N HCl при -40°C, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч. Продукт экстрагируют в дихлорметане (50 мл × 2) и промывают насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушат с MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюированный 25% EtOAc в гексане) с получением продукта 31 (55 мг, 85%): т. пл. 164-166°C; ИК ν_max 3370 см^-1; [α]_D²⁰=1,0 (c=0,10, CHCl₃);¹H ЯМР (CDCl₃) δ 3,65-3,57 (м, 1H), 3,51 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,43 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,33 (с, 3H), 3,29 (с, 3H), 3,22 (т, J=8,2 Гц, 1H), 2,24-0,60 (м), 0,76 (с, 3H);¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 90,8, 71,5, 71,0, 59,1, 57,8, 54,7, 51,5, 45,0, 43,0, 38,9, 38,5, 38,4, 35,8, 32,0, 31,8, 31,6, 28,2, 27,7, 23,2, 22,2, 11,7. Анал. рассч. для C₂₁H₃₆O₃: C, 74,95; H, 10,78. Найдено: C, 74,91; H, 10,82.

B. [³⁵S] - TBPS Замещение

Значения IC₅₀ для неконкурентных заместителей [³⁵S]-TBPS из места связывания пикротоксина на рецепторах ГАМКA представлены в таблице 1.

ТАБЛИЦА 1
Ингибирование [³⁵S]-TBPS связывания типовыми соединениями^a

^a Представленные результаты получены из двойных экспериментов, повторенных трижды. Предельную погрешность рассчитывают как стандартную ошибку среднего. Применяют способы, известные в данной области техники (см. Jiang, X., et al, Neurosteroid analogues. 9. Conformationally constrained pregnanes: structure-activity studies of 13,24-cyclo-18,21-dinorcholane analogues of the GABA modulatory and anesthetic steroids (3α,5α)- and (3α,5α)-3-hydroxypregnan-20-one. J. Med. Chem., 46: 5334-48 (2003), содержание которой включено сюда в качестве ссылки полностью).

C. Результаты электрофизиологии

Соединения в соответствии с данным изобретением оценивают на способность потенцировать хлоридные токи, медиированные 2 мкМ ГАМК в крысином α₁β₂γ_2L типе рецепторов ГАМК_A, экспрессируемых в ооцитах Xenopus laevis, и результаты показаны в таблице 2.

ТАБЛИЦА 2
Модулирование функции крысиного рецептора α₁β₂γ_2L ГАМК_A типовыми соединениями

^a концентрация ГАМК, применяемая для контроля реакции составляет 2 мкМ. Каждое соединение оценивают на, по меньшей мере, четырех различных ооцитах в указанных концентрациях и результаты представлены как соотношение токов, измеренных в присутствии/отсутствии добавленного соединения. Селекция представляет собой прямой ток, запущенный 10 мкМ соединения в отсутствие ГАМК, и этот ток показывают как отношение тока только соединения/2 мкМ току ГАМК. Предельную погрешность рассчитывают как стандартную ошибку среднего (N>4). Применяют способы, известные в данной области техники (см. Jiang, X., et al).

D. Потеря головастиками способности к выпрямлению и плаванию

В таблице 3 представлено действие анестезирующих свойств соединений в соответствии с данным изобретением. В частности, анестезирующее действие соединений в соответствии с данным изобретением на потерю установочного рефлекса (ПУР) и потерю плавательного рефлекса (ППР).

ТАБЛИЦА 3
Действие примеров на установочный и плавательный рефлексы головастиков

Применяют способы, известные в данной области техники (см. Jiang, X., et al). Предельную погрешность рассчитывают как стандартную ошибку среднего (N=10 или более животных на каждые пять или более различных концентраций).

E. Потеря установочного рефлекса крысами

Фармакокинетику в плазме и количественную оценку седации проводят на самцах крыс Sprague Dawley согласно следующему методу. Крысам внутривенно вводят болюсную дозу (60 секунд) через вену задней ноги в дозах от 5 до 15 мг/кг в подходящем носителе. Для оценки седации крыс осторожно ограничивают вручную, укладывая на бок для введения дозы. Если во время введения дозы наблюдается пониженный мышечный тонус, ограничение постепенно снимают. Если животное не способ вернуться в положение стоя, время записывают как начало потери установочного рефлекса (ПУР). В случае если ПУР не наступает во время введения дозы, животных оценивают с 5-минутным интервалом после, укладывая их на спину. Вялое или неполное выпрямление дважды последовательно в течение 30 секунд обозначают как потерю установочного рефлекса. После наступления ПУР животных оценивают каждые 5 минут таким же образом. Восстановление установочного рефлекса определяют, как способность крысы полностью вставать в течение 20 секунд после переворачивания на спину. Длительность ПУР определяют как временной интервал между ПУР и восстановлением установочного рефлекса.

ТАБЛИЦА 4
Потеря установочного рефлекса (ПУР) крысой

F. Потеря способности переворачиваться на бок у собаки

Фармакокинетику в плазме и количественную оценку седации проводят на самцах собак породы бигль согласно следующему методу. Собакам вводят внутривенную болюсную дозу (60 секунд) через головную фену в дозе 5 мг/кг в подходящем носителе. Для оценки седации собак осторожно ограничивают для введения дозы. Если пониженный мышечный тонус, слабость конечностей или опускание головы наблюдается во время введения дозы, записывают начало переворачивания на бок. Если переворачивание на бок не происходит во время дозирования, животных оценивают с интервалами 5 минут после переворачивания на бок. Вялое или неполное переворачивание на грудь определяют как переворачивание на бок. После наступления переворачивания на бок, животных оценивают каждые 5 минут таким же методом. Длительность переворачивания на бок записывают как временной интервал между наступлением переворачивания на бок и возвращение в грудное положение.

ТАБЛИЦА 5
Длительность переворачивания на бок у собак

Общие способы

Соединения, описанные в соответствии с данным изобретением получают как указано в данном описании и следующими способами.

Растворители либо используют в том виде, в котором они куплены, либо их сушат и очищают стандартными методами. Растворители экстракции сушат с безводным Na₂SO₄ и после фильтрации удаляют на роторном испарителе. Флэш-хроматографию проводят с применением силикагеля (32-63 мкм), купленного у Scientific Adsorbents (Atlanta, GA). Температуры плавления определяют на горячей микроплатформе Kofler и не корректируют. ИК-ПФ спектр записывают в виде пленок на пластине NaCl. ЯМР спектр записывают на CDCl₃ при температуре окружающей среды при 300 МГц (¹Η) или 74 МГц (¹³C). Чистоту определяют ТСХ на Uniplates™ толщиной 250 мкм от Analtech (Newark, DE). Все чистые соединения (чистота >95%) дают одно пятно на ТСХ. Элементный анализ проводят с помощью M-H-W Laboratories (Phoenix, AZ).

Эквиваленты и объем

Учитывая вышесказанное, можно увидеть, что некоторые преимущества данного изобретения достигаются, и другие полезные результаты приобретаются. Так как различные изменения могут быть сделаны в указанных выше способах и композитах не выходя за объем данного описания, полагают, что все объекты, содержащиеся в представленном выше описании и прилагаемых чертежах должны рассматриваться как иллюстративные и не ограничивают данное изобретение.

При описании элементов данного изобретения или его различных вариантов или аспектов, единственное число и термин "указанное" означает, что рассматривается один или более элементов. Также необходимо отметить, что термины "содержащий", "включающий", "имеющий" или "содержащий" являются открытыми и позволяют добавлять дополнительные элементы или стадии.

Реферат

Изобретение относится к соединению формулы (I-g) или его фармацевтически приемлемой соли, где Rвыбирают из (C-Cалкил)-O, спирооксирана, циано, =O, нитро, (C-Cалкил)C(O) и HO(C-Cалкил)C(O); Rявляется H; Rявляется H; Rозначает метил; Rявляется H; - - - означает необязательную дополнительную C-C связь, дающую C=C связь между C-C, при условии, что, если присутствует, Rне является =O или спирооксираном. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям, к способу индукции анестезии, к способу лечения расстройств, связанных с функцией ГАМК. Технический результат: получены новые соединения формулы (I-g), которые могут быть полезны при лечении расстройств, связанных с функцией ГАМК. 9 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 табл.

Формула

1. Соединение формулы (I-g)

или его фармацевтически приемлемая соль,

где R₁ выбирают из (C₁-C₄ алкил)-O, спирооксирана, циано, =O, нитро, (C₁-C₄ алкил)C(O) и HO(C₁-C₄ алкил)C(O);

R₂ является H;

R₃ является H;

R_b означает метил;

R₈ является H;

- - - означает необязательную дополнительную C-C связь, дающую C=C связь между C₁₆-C₁₇, при условии, что, если присутствует, R₁ не является =O или спирооксираном.

2. Соединение по п. 1, где R₁ является бета-циано.

3. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из: