Стимуляторы секреции инкретиновых гормонов, способы их получения и применения - RU2456287C1

Чертежи

Показать все 7 чертежа(ей)

Описание

Изобретение относится к новым физиологически активным веществам, новым стимуляторам секреции инкретиновых гормонов, активным компонентам для фармацевтических композиций, к фармацевтическим композициям и лекарственным комбинированным средствам, содержащим нестероидный агонист рецепторов желчных кислот TGR5, либо одну из эндогенных желчных кислот, которые стимулируют секрецию инкретиновых гормонов, а также один из известных ингибиторов протеиназы DPPIV, и к комбинированному способу лечения метаболических, кардиоваскулярных и нейродегенеративных заболеваний, таких как диабет, ожирение, метаболический синдром и т.д.

Диабет в сочетании с избыточным весом (ожирением или тучностью) является ежегодной причиной смерти более 280 тысяч человек в США. Недавно появился новый научно-медицинский термин "Diabesity" (в русском варианте - «Диабетучность»), означающий сочетание двух взаимосвязанных патологий: диабета и ожирения. В настоящее время диабетучность рассматривается как одна из самых серьезных медицинских проблем человечества, ставшая, фактически, первой неинфекционной эпидемией [Schmidt MI, Duncan ВВ. Diabesity: an inflammatory metabolic condition. Clin Chem Lab Med. 2003; 41: 1120-1130],[DangMN, Hashem BE-S. The epidemiology of obesity. Gastroenterol Clin North Am. 2010; 39: 1-7].

Широкое распространение диабет в сочетании с ожирением приобрел и стал стремительно распространяться в течение прошлого столетия. Основными причинами этой эпидемии считают малоподвижный образ жизни и неправильную диету [Zimmet P, Alberti KG, Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature 2001; 414: 782-787], а также генетическую предрасположенность [Ling С, Groop L. Epigenetics: a molecular link between environmental factors and type 2 diabetes. Diabetes 2009; 58: 2718-2725]. Диабетучность является также интегральной составляющей метаболического синдрома. Распространение диабета происходит ускоряющимися темпами. В 2010 году диабет был зарегистрирован у 6.4% мирового населения, в 2030 прогнозируется 7.7% больных в мире [Farag Y, Gaballa M. Diabesity: an overview of a rising epidemic. Nephrol Dial Transplant 2011; 26:28-35].

В настоящее время такие простые способы лечения диабетучности, как специальные диеты, не приводят к решению проблемы - 98% потерявших вес приобретают его с избытком в течение 5 лет. Заметный эффект имеют различные хирургические операции в борьбе с диабетучностью (bariatric surgery), однако они сопряжены с большим числом побочных эффектов, связанных с нарушением гормонального гомеостаза [Tharakan G, Tan T, Bloom S. Emerging therapies in the treatment of 'diabesity': beyond GLP-1. Trend Pharm Sci. 2011; 32:8-15].

Многочисленные усилия фармацевтических компаний по созданию высокоэффективных средств лечения диабета (диабетучности) до настоящего времени не привели к заметным успехам. Несмотря на то что в настоящее время более 130 новых лекарственных кандидатов проходят различные испытания, к применению допущены не более десяти препаратов. Клинические испытания большого числа кандидатов были приостановлены из-за оказываемых ими серьезных побочных эффектов. Так, например, самое многообещающее антидиабетическое лекарство "Avandia" (Rosiglitazone - агонист PPARgamma рецепторов), как оказалось, увеличивает риск сердечного приступа и остановки сердца [Thomson Reuters Drug News (formerly DailyDrugNews.com) September 28, 2010].

Основные причины постоянных неудач исследователей заключаются в недостаточном понимании сложнейшей картины заболевания, в особенности, наличия его многочисленных сигнальных механизмов. Воздействие только на одну эффекторную мишень приводит к «ускользанию» патологического процесса за счет активизации других механизмов.

Поэтому основным направлением в разработке антидиабетических лекарств в настоящее время является поиск фармакологических агентов, стимулирующих важные процессы, способные приостановить развитие патологии (например, секрецию инкретиновых белков GLP1, YYP, GIP), в частности, нестероидных агонистов желчных кислот (ЖК), которые специфически связываются с рецепторами ЖК, стимулируя секрецию инкретиновых гормонов (GLP1, YYP, GIP).

Наиболее предпочтительными представляются агонисты рецепторов ЖК TGR5.

TGR5 рецепторы (известные также как GPBAR1, M-BAR, AXOR 109 и GPCR19) являются GPCR-рецепторами, связанными с Gs-белками [Tiwari, A.; Maiti, P. Drug Disc. Today 2009, 14, 523]. Они экспрессированы главным образом в желудочно-кишечном тракте, желчном пузыре, селезенке, легких и плаценте [Maruyama, Т.; Miyamoto, Y.; Nakamura, Т.; Tamai, Y.; Okada, H.; Sugiyama, E.; Nakamura, Т.; Itadani, H.; Tanaka, K. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714]. Связывание ЖК с TGR5 рецепторами активирует аденелат циклазу, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации сАМР с последующей активацией сигнального каскада МАР-киназы. С другой стороны, стимуляция TGR5 рецепторов регулирует целый ряд метаболических процессов [Groen, A. J. J. Hepatol. 2006, 45, 337]. В частности, показано, что действие агонистов на эти рецепторы энтероэндокринных клеток STC-1 существенно увеличивает секрецию пептида GLP-1 [Katasuma, S.; Hirasawa, A.; Tsujimoto, G. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. 329, 386]. Пептид GLP-1 улучшает гомеостаз глюкозы несколькими путями, включающими стимуляцию секреции инсулина и подавление секреции глюкагона, что исключительно важно в лечении таких заболеваний, как диабет, диабетучность и ожирение. Однако, поскольку эндогенные ЖК в силу своей стероидной природы взаимодействуют одновременно с неколькими рецепторами [Makishima, M.; Okamoto, A.Y.; Repa, J.J.; Tu, H.; Learned, R.M.; Luk, A.; Hull, M.V.; Lustig, K.D.; Mangelsdorf, D.J.; Shanz, B. Science 1999, 284, 1362], то поиск селективных агонистов TGR5 рецепторов следует вести среди малых молекул нестероидной природы.

Авторами данного изобретения был проведен синтез разнообразных гетероциклических соединений и скрининг этих веществ в экспериментах с линией клеток НЕК-293 с экспрессированым человеческим рецептором TGR5 (hTGR5). Агнистическая активность соединений оценивалась по возрастанию внутриклеточной концентрации сАМР. В результате была обнаружена серия новых веществ, обладающих выраженной агонистической активностью по отношению к рецепторам hTGR5.

Были найдены новые производные тетрагидробензо[f][1,4]оксазепинов в виде оснований и фармакологически приемлемых солей и гидратов, обладающие свойствами стимулятора секреции инкретиновых гормонов, являющиеся нестероидными агонистами рецепторов желчных кислот TGR5.

Более того, было показано, что физиологическое воздействие новых соединений может быть значительно усилено при одновременном использовании с ингибиторами протеиназы DPPIV. По всей вероятности, разнонаправленное воздействие нестероидных агонистов рецепторов желчных кислот TGR5 и ингибиторов протеиназы заключается в комбинированном одновременном воздействии на два метаболических процесса. Во-первых, это воздействие заключается в стимуляции секреции инкретинов при действии на рецепторы желчных кислот (ЖК) TGR5 в L-клетках их синтетическими нестероидными агонистами или их натуральными лигандами желчными кислотами (ЖК). Во-вторых, воздействие состоит в ингибировании ферментов, расщепляющих инкретиновые пептиды, в частности пептидазы DPP-IV.

Было обнаружено, что особое значение имеет также место введения комбинированного лечебного воздействия.

С их использованием были созданы фармацевтические композиции и лекарственные комбинированные средства, содержащие нестероидный агонист рецепторов желчных кислот TGR5 и/или одну из эндогенных желчных кислот или смесь эндогенных желчных кислот, которые стимулируют секрецию инкретиновых гормонов, а также один из известных ингибиторов протеиназы DPPIV. При этом введение агонистов TGR5 осуществляется перорально, а введение эндогенных желчных кислот осуществляется ректально в виде суппозитория или геля.

В качестве ингибиторов протеиназы DPPIV могут быть использованы Vildagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Teneligliptin, Linagliptin, Dutogliptin, Alogliptin, Gemigliptin, Carmegliptin и т.п.

Изобретение обеспечивает увеличение эффективности терапии за счет синергетического действия компонентов, при этом возможно одновременное лечение диабета и ожирения, других метаболических заболеваний и их кардиоваскулярных и ренальных осложнений. Изобретение обеспечивает высокую эффективность лечения и упрощает лечебный процесс у широкого круга пациентов.

До настоящего времени в научной литературе (патенты, статьи, тезисы докладов и т.п.) не было описания комбинированного применения агонистов рецепторов ЖК TGR5 и ингибиторов DPPIV. Нет описания использования ректального введения эндогенных ЖК в виде соответствующей лекарственной формы для лечения метаболических заболеваний.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

«Агонисты» означают соединения, которые, связываясь с рецепторами определенного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки.

«Азагетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической системы».

«Активный компонент» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей»), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или

«Алкиламино» означает

«Алкилокси» означает

Предпочтительными алкилоксигруппами являются метилокси, этилокси, н-пропилокси, изо-пропилокси и н-бутилокси.

«Алкилоксикарбонил» означает

«Аминогруппа» означает

«Аминокарбонил» означает

«Антагонисты» означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.

«Арилсульфонил» означает арил-SO₂-группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

Биоизостерное соединение. Соединение, полученное путем обмена атома или групп атомов на другие похожие атомы или группы атомов. Целью биоизостерного замещения является создание новых соединений с биологическими свойствами, подобными исходному соединению. Биоизостерное замещение может быть физико-химическим или топологическим.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.

«Гетероарил» (гетарил) означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окислен до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазолил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридинил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др.

«Гетероцикленил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, и которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероцикленилов являются 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2-дигидропиридинил, 1,4-дигидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолил, 2-пиразолинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п.

«Гетероциклил» означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил и др.

«Гидрат» означает стехиометрическую или нестехиометрическую композицию соединения или его соли с водой.

Желчные кислоты (эндогенные желчные кислоты ЖК). Основными типами желчных кислот, имеющимися в организме человека, являются так называемые первичные желчные кислоты (первично секретируемые печенью): холевая кислота (3α, 7α, 12α-триокси-5β-холановая кислота) и хенодезоксихолевая кислота (3α, 7α-диокси-5β-холановая кислота), а также вторичные (образуются из первичных желчных кислот в толстой кишке под действием кишечной микрофлоры): дезоксихолевая кислота (3α, 12α-диокси-5β-холановая кислота), литохолевая (3α-маноокси-5β-холановая кислота), аллохолевая и урсодезоксихолевая кислоты. Из вторичных в кишечно-печеночной циркуляции во влияющем на физиологию количестве участвует только дезоксихолевая кислота, всасываемая в кровь и секретируемая затем печенью в составе желчи. Аллохолевая, урсодезоксихолевая и литохолевая кислоты являются стереоизомерами холевой и дезоксихолевой кислот. Все желчные кислоты человека имеют в составе своих молекул 24 атома углерода. Желчные кислоты предназначены для стимуляции инкретиновых гормонов.

«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определены в данном разделе.

«Заместитель аминогруппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил.

«Заместитель карбамоильный» означает заместитель, присоединенный к аминокарбонильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или

«Заместитель циклической системы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, гетероциклилалкилоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, гетероциклилсульфинилалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалкилсульфонилалкил, гетероциклилалкилсульфонилалкил, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино,

«Карбоксил» означает группу -СО₂Н.

«Лекарственное комбинированное средство - препарат» из нескольких лекарственных веществ для одновременного использования в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей, ректальных суспензий и гелей и др. готовых форм, предназначенный для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. Лекарственные вещества в одном комплекте могут быть представлены в виде различных готовых форм, предназначенных для введения в организм животного или человека различными способами, например перорально и ректально.

«Лиганды» (от латинского ligo - связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.

«Нейродегенеративное заболевание (НЗ)» означает специфическое состояние и заболевание, характеризующиеся повреждением и первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы. Нейродегенеративные заболевания включают, но не ограничивают, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит («коровье бешенство», Creutzfeld-Jakob Disease); СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающего белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; черепно-мозговая травма; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия. Кроме того, нейродегенеративные заболевания включают патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы.

«Необязательно замещенный радикал» означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.

«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.

«Рецепторы» (от латинского recipere - получать, узнавать) представляют собой биологические макромолекулы, расположенные на цитоплазматической мембране клетки или внутриклеточно, способные специфически взаимодействовать с ограниченным набором физиологически активных веществ (лигандов) и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в определенный клеточный ответ.

«TGR5 рецепторы» рецепторы (известные также как GPBAR1, M-BAR, AXOR 109 и GPCR19) являются GPCR-рецепторами, связанными с Gs-белками. Они экспрессированы главным образом в желудочно-кишечном тракте, желчном пузыре, селезенке, легких и плаценте.

«Циклоалкил» означает неароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант-1-ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическим циклом или гетероциклом. Предпочтительными «заместителями циклической системы» являются алкил, аралкокси, гидрокси или

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. Фармацевтические композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем. Для изготовления суппозиториев, помимо активных компонентов, используют также масло какао, сплавы его с парафином и гидрогенизированными жирами, растительные и животные гидрогенизированные жиры, твердый жир, ланоль, сплавы гидрогенизированных жиров с воском, твердым парафином и другие основы, разрешенные для медицинского применения.

«Фармацевтически приемлемые эксципиенты». Под фармацевтически приемлимыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты. пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M. et al. "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид. карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.

Цель настоящего изобретения заключается в создании новых производных 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепинов, являющихся агонистами TGR5 рецепторов.

Поставленная цель достигается производными соединения общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемыми солями,

где:

R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из: водорода, С₁-С₃ алкила, галогена, трифторметильной группы, С₁-С₃ алкокси, цианогруппы, трифторметоксигруппы; аминогруппы, замещенной С₁-С₄ алкилом;

или два радикала R3, находящиеся при соседних атомах углерода в бензольном кольце, вместе с бензольным кольцом, с которым они связаны, образуют 3,4-метилендиоксифенил;

R4 представляет собой водород, С₁-С₅ алкил, карбоксильную группу, С₁-С₃ алкоксикарбонил или амидную группу CONHR5;

R5 является необязательно замещенным С₁-С₃ алкилом, C₅-С₆ циклоалкилом, необязательно замещенным фенилом, бензилом, пиридилом;

X и Y представляют два атома водорода или атом кислорода,

причем, если Y=О, то X=2Н,

если Y=2H, то Х=O или

X=Y=2H;

N - указывает на возможность биоизостерного замещения бензольного кольца на азагетероциклическое: пиридиновое, пиримидиновое, пиридазиновое, триазиновое или пиразиновое.

Предпочтительными являются производные соединений общей формулы 1.1 и 1.2 или их фармацевтически приемлемые соли,

где: R1, R2, R3, R4 и (N) имеют вышеуказанные значения.

Более предпочтительными являются производные соединений общей формулы 1.3 и 1.4 или их фармацевтически приемлемые соли,

где R1, R2, R3, R5 и (N) имеют вышеуказанные значения.

Наиболее предпочтительными являются соединения, представленные формулами 01-101:

4-(3-фенилбензил)-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин (01),

4-(3-фенилбензоил)-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин(02),

4-(4-фенилбензоил)-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин (03),

4-(2-фенилбензоил)-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин (04),

4-[2-(пиридин-4-ил)бензоил]-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин (05),

4-[2-(пиридин-2-ил)бензоил]-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин (06),

4-(4-фенилникотиноил)-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин (07),

4-[(4-фенилпиридин-3-ил)метил]-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [1,4]оксазепин (08),

4-[2-(пиридин-4-ил)бензил]-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин (09),

4-[2-(пиридин-2-ил)бензил]-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин (10),

4-(4-фенилникотиноил)-7-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин (11),

4-[2-(пиридин-4-ил)бензоил]-7-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин (12),

4-[2-(пиридин-2-ил)бензоил]-7-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин (13),

4-(3-фенилбензил)-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты циклопентиламид (14),

4-(3-фенилбензил)-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты циклогексиламид (15),

4-(4-фенилбензил)-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота (16),

4-(2-фенилбензил)-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (17),

4-[2-(пиридин-4-ил)бензил]-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (18),

4-[2-(пиридин-2-ил)бензил]-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (19),

4-(2-фенилбензил)-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (20),

4-[2-(пиридин-4-ил)бензил]-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (21),

4-[2-(пиридин-2-ил)бензил]-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (22),

4-[2-(3,4-метилендиоксифенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (23),

4-[2-(пиридин-4-ил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (24),

4-[2-(пиридин-2-ил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (25),

4-[2-(пиридин-3-ил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (26),

4-[2-(3,4-метилендиоксифенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота (27),

4-[2-(пиридин-4-ил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота (28),

4-[2-(пиридин-2-ил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота (29),

4-[2-(пиридин-3-ил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота (30),

4-[2-(3,4-метилендиоксифенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир (31),

4-[2-(пиридин-4-ил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир (32),

4-[2-(пиридин-2-ил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир (33),

4-[2-(пиридин-3-ил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир (34),

4-[2-(4-метоксифенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (35),

4-[2-(3-метоксифенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (36),

4-[2-(2-метоксифенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (37),

4-[2-(4-метилфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (38),

4-[2-(3-метилфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (39),

4-[2-(2-метилфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (40),

4-[2-(4-фторфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (41),

4-[2-(3-фторфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (42),

4-[2-(2-фторфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (43),

4-[2-(4-хлорфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (44),

4-[2-(3-хлорфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (45),

4-[2-(2-хлорфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (46),

4-[2-(4-метилфенил)бензил]-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (47),

4-[2-(3-метилфенил)бензил]-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (48),

4-[2-(2-метилфенил)бензил]-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (49),

4-[2-(4-фторфенил)бензил]-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (50),

4-[2-(3-фторфенил)бензил]-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (51),

4-[2-(2-фторфенил)бензил]-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (52),

4-[2-(пиримидин-4-ил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (53),

4-[2-(пиримидин-2-ил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (54),

4-[2-(пиримидин-5-ил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (55),

4-[2-(пиразин-2-ил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (56),

4-[2-(пиразин-2-ил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты циклопентиламид (57),

4-[2-(пиразин-2-ил)бензил]-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты циклопентиламид (58),

4-[2-(пиразин-2-ил)бензил]-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота (59),

4-[2-(пиримидин-4-ил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота(60),

4-[2-(пиримидин-2-ил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота (61),

4-[2-(пиримидин-5-ил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота (62),

4-[2-(4-метоксифенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота (63),

4-[2-(3-метоксифенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота(64),

4-[2-(2-метоксифенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота (65),

4-[2-(4-метилфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота (66),

4-[2-(3-метилфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота (67),

4-[2-(2-метилфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота (68),

4-[2-(4-фторфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота (69).

4-[2-(3-фторфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота (70),

4-[2-(2-фторфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота (71),

4-[2-(4-хлорфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота (72),

4-[2-(3-хлорфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота (73),

4-[2-(2-хлорфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5- карбоновая кислота (74),

4-[2-(4-фторфенил)бензил]-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5- карбоновая кислота (75),

4-[2-(3-фторфенил)бензил]-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5- карбоновая кислота(76),

4-[2-(2-фторфенил)бензил]-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5- карбоновая кислота(77),

4-(2-фенилбензил)-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5- карбоновая кислота(78),

4-(2-фенилбензил)-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота (79),

4-(2-фенилбензил)-7-третбутил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота (80),

4-(3-фенилбензил)-3-оксо-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты циклопентиламид (81),

4-(3-фенилбензил)-3-оксо-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты циклогексиламид (82),

4-(2-фенилбензил)-3-оксо-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (83),

4-[2-(пиридин-4-ил)бензил]-3-оксо-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (84),

4-[2-(пиридин-2-ил)бензил]-3-оксо-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (85),

4-(2-фенилбензил)-3-оксо-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (86),

4-[2-(пиридин-4-ил)бензил]-3-оксо-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (87),

4-[2-(пиридин-2-ил)бензил]-3-оксо-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (88),

4-[2-(3,4-метилендиоксифенил)бензил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (89),

4-[2-(пиридин-4-ил)бензил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (90),

4-[2-(пиридин-2-ил)бензил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (91),

4-[2-(пиридин-3-ил)бензил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (92),

4-[2-(4-метоксифенил)бензил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (93),

4-[2-(3-метоксифенил)бензил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (94),

4-[2-(2-метоксифенил)бензил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (95),

4-[2-(4-метилфенил)бензил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (96),

4-[2-(3-метилфенил)бензил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (97),

4-[2-(2-метилфенил)бензил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (98),

4-[2-(4-фторфенил)бензил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (99),

4-[2-(3-фторфенил)бензил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (100),

4-[2-(2-фторфенил)бензил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид (101).

Предметом данного изобретения является способ получения производных 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепинов общей формулы 1.3, заключающийся в восстановлении соответствующего орто-цианооксиацетата общей формулы A1 над никелем Ренея с последующими циклизацией и восстановлением алюмогидридом лития в соединение общей формулы A2 и ацилированием последнего подходящим биарильным ацилгалогенидом,

где R1, R2, R3, X и (N) имеют вышеуказанные значения.

Предметом данного изобретения является способ получения производных соединения общей формулы 1.4, заключающийся во взаимодействии соответствующей альдегидокислоты общей формулы B1 с изонитрилом и соответствующим амином и восстановлении образовавшегося соединения общей формулы B2 комплексом борандиметилсульфид в тетрагидрофуране,

где R1, R2, R3, R5 и (N) имеют вышеуказанные значения.

Предметом настоящего изобретения является активный компонент, обладающий свойством стимулятора секреции инкретиновых гормонов (агониста рецепторов желчных кислот TGR5), представляющий собой производные соединения общей формулы 1.

Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция для профилактики и лечения метаболических заболеваний и связанных с ними кардиоваскулярных и нейродегенеративных заболеваний, содержащая в эффективном количестве активный компонент.

Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция для профилактики и лечения метаболических заболеваний и связанных с ними кардиоваскулярных и нейродегенеративных заболеваний, содержащая в эффективном количестве активный компонент и ингибитор протеиназы DPP-IV,

а также любая из вышеуказанных фармацевтических композиций в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.

Ингибиторы протеазы DPPIV - перспективные препараты, не позволяющие патологическому процессу разрушить белок GLP1. Однако это не приводит к увеличению количества GLP1 в организме, а только к его сохранению. Наиболее предпочтительными ингибиторами протеиназы DPPIV являются известные препараты: Vildagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Teneligliptin, Linagliptin, Dutogliptin, Alogliptin, Gemigliptin, Carmegliptin и т.п. Совместное применение двух разнонацеленных агентов, общее приложение которых приводит к синергетическому результату, обеспечивает индукцию нужных гормонов и их сохранение.

Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с активным компонентом по настоящему изобретению может включать и другие активные ингредиенты при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций.

При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители, например пероральные формы (такие, как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие, как растворы или суспензии для инъекций или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие, как мази или растворы).

Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.

Новая фармацевтическая композиция может быть получена смешением с инертным наполнителем и/или растворителем активного компонента, представляющего собой, по крайней мере, одно из соединений общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата.

Предметом данного изобретения является лекарственное комбинированное средство для профилактики и лечения метаболических заболеваний и связанных с ними кардиоваскулярных и нейродегенеративных заболеваний, содержащее в эффективном количестве ингибитор протеиназы DPP-IV и стимулятор секреции инкретиновых гормонов (агонистов рецепторов желчных кислот TGR5) - эндогенную желчную кислоту или смесь эндогенных желчных кислот, последняя в виде ректальной суспензии или геля.

Отличительной особенностью этого лекарственного комбинированного средства является использование природных агонистов рецепторов желчных кислот TGR5 -эндогенных желчных кислот или смеси эндогенных желчных кислот для стимулирования секреции инкретиновых гормонов. Это основано на свойстве желчных кислот индуцировать синтез инкретинов. Эффект достигается посредством активации рецепторов ЖК (главным образом, TGR5), присутствующих в мембранах L-клеток. Желчные кислоты включают следующие ЖК: холевую, дезоксихолевую, хенодезоксихолевую, гликохолевую, гликодезоксихолевую, гликохенодезоксихолевую, таурохолевую, тауродезоксихолевую, таурохенодезоксихолевую кислоты, а также их конъюгаты с другими эндогенными соединениями (аминокислотами, таурином) или их пролекарства или транспортные комплексы. Наиболее предпочтительным является использование таурохолевой и гликодеоксихолевой ЖК, а также их пролекарств и транспортных комплексов.

Предметом данного изобретения является способ профилактики и лечения метаболических заболеваний и связанных с ними кардиоваскулярных и нейродегенеративных заболеваний введением в эффективном количестве нового активного компонента или новой фармацевтической композиции.

Предметом данного изобретения является способ профилактики и лечения метаболических заболеваний и связанных с ними кардиоваскулярных и нейродегенеративных заболеваний введением в эффективном количестве лекарственного комбинированного средства, при этом ингибитор протеиназы DPP-IV вводят перорально или инъекционно, а эндогенную желчную кислоту или смесь эндогенных желчных кислот вводят ректально.

Из-за особенностей метаболического ландшафта эндогенные ЖК при пероральном введении не достигают своих рецепторов в достаточном количестве и не производят необходимый полезный эффект. Основанием для такого заключения служит тот факт, что содержание регуляторных пептидов в слизистой желудочно-кишечного тракта значительно возрастает в его каудальной части.

Использование комбинации нескольких разнонацеленных агентов (агонистов TGR5, ингибиторов DPPIV) пригодно для лечения целого ряда заболеваний, а именно: диабета, диабетучности, ожирения, утраты чувствительности к инсулину, метаболического синдрома, нарушения метаболизма глюкозы, коронарного синдрома, вентрикулярной дисфункции, постинфарктного состояния, заболеваний нервной системы, нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Альцгеймера), инсульта, поражения почек, гиперволемии, ишемии, заболеваний кишечника, остеопатии и других заболеваний опорно-двигательной системы.

Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно, местно или ректально). Клиническая дозировка активного компонента (субстанции), фармацевтической композиции или лекарственного комбинированного средства, включающих фармацевтически эффективное количество активного компонента, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).

Изобретение поясняется чертежами.

Фиг.1. Распределение секретируемого пептида PYY в различных участках желудочно-кишечного тракта, показывающее значительное увеличение его содержания в антероградном направлении.

Фиг.2. Влияние ректального введения ЖК GDC на уровень глюкозы в крови у диабетучных мышей линии db/db mice.

Фиг.3. Влияние ректального введения ЖК GDC на вес диабетучных мышей линии db/db mice (P<0.05).

Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.

Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, хроматографического и спектрального анализа.

Пример 1. Общий способ получения некоторых соединений, представленных общей формулой 1, - структура В2.

где радикалы R, R1 и R5 имеют значения, представленные выше.

Соответствующая альдегидокислота общей формулы В1 (1.0 эквивалент) и соответствующий первичный биарильный амин (1.0 эквивалент) растворяли в метаноле и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли подходящий изонитрил (1.2 эквивалент) и полученную смесь нагревали при 50°С при перемешивании в течение 1-5 часов. По окончании реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, и выпавший осадок отфильтровывали и промывали метанолом. Полученное вещество перекристаллизовывали из эфира или очищали хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюента хлористый метилен с подходящим градиентом метанола.

Структуры соединений подтверждены данными LC-MS анализа. Таким методом были получены соединения 81-87,89-101:

81: Молекулярный вес (MB) 508.55, сигнал LC MS m/z 509 (M+1);

82: MB 522.57; LC MS m/z 523 (M+1); 83: MB 496.53; LC MS m/z 497 (M+1);

84: MB 447.51; LC MS m/z 448 (M+1); 85: MB 447.51; LC MS m/z 448 (M+1);

86: MB 458.56; LC MS m/z 459 (M+1); 87: MB 459.55; LC MS m/z 460 (M+1);

89: MB 472.55; LC MS m/z 473 (M+1); 90: MB 429.52; LC MS m/z 430 (M+1);

91: MB 429.52; LC MS m/z 430 (M+1); 92: MB 429.52; LC MS m/z 430 (M+1);

93: MB 458.56; LC MS m/z 459 (M+1); 94: MB 458.56; LC MS m/z 459 (M+1);

95: MB 458.56; LC MS m/z 459 (M+1); 96: MB 448.56; LC MS m/z 449 (M+1);

97: MB 448.56; LC MS m/z 449 (M+1); 98: MB 448.56; LC MS m/z 449 (M+1);

99: MB 446.53; LC MS m/z 447 (M+1); 100: MB 446.53; LC MS m/z 447 (M+1);

101: MB 446.53; LC MS m/z 447 (M+1);

а также соединения

168: 4-(3-фенилбензил)-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты циклопентиламид, MB 441.53; LC MS m/z 442 (M+1);

169: 4-(3-фенилбензил)-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты циклогексиламид, MB 455.56; LC MS m/z 456 (M+1);

170: 4-(2-фенилбензил)-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 429.52; LC MS m/z 430 (M+1);

171: 4-[2-(4-пиридил)бензил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 430.51; LC MS m/z 431 (M+1);

172: 4-[2-(2-пири дил)бензил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо [3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 430.51; LC MS m/z 431 (M+1);

173: 4-[2-(3,4-метилендиоксифенил)бензил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 473.53; LC MS m/z 474 (M+1);

174: 4-[2-(3-пиридил)бензил)]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 430.51; LC MS m/z 431 (M+1);

175: 4-[2-(4-метоксифенил)бензил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 459.55; LC MS m/z 460 (M+1);

176: 4-[2-(3-метоксифенил)бензоил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 459.55; LC MS m/z 460 (M+1);

177: 4-[2-(2-метоксифенил)бензил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо [3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 459.55; LC MS m/z 460 (M+1);

178: 4-[2-(4-метилфенил)бензил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 443.55; LC MS m/z 444 (M+1);

179: 4-[2-(3-метилфенил)бензил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 443.55; LC MS m/z 444 (M+1);

180: 4-[2-(2-метилфенил)бензил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 443.55; LC MS m/z 444 (M+1);

181: 4-[2-(4-фторфенил)бензил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 447.51; LC MS m/z 448 (M+1);

182: 4-[2-(3-фторфенил)бензил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо [3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 447.51; LC MS m/z 448 (M+1);

183: 4-[2-(2-фторфенил)бензил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 447.51; LC MS m/z 448 (M+1);

244: 6-(3-фенилбензил)-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты циклопентиламид, MB 442.52; LC MS m/z 443 (M+1);

245: 6-(3-фенилбензил)-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты циклогексиламид, MB 456.55; LC MS m/z 457 (M+1);

246: 6-(2-фенилбензил)-3-оксо-5,6,7,8-тетрагадропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 430.51; LC MS m/z 431 (M+1);

247: 6-[2-(4-пиридил)бензил]-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 431.50; LC MS m/z 432 (M+1);

248: 6-[2-(2-пиридил)бензил]-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 431.50; LC MS m/z 432 (M+1);

249: 6-[2-(3,4-метилендиоксифенил)бензил]-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 474.52; LC MS m/z 475 (M+1);

250: 6-[2-(3-пиридил)бензил)]-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 431.50; LC MS m/z 432 (M+1);

251: 6-[2-(4-метоксифенил)бензил]-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 460.54; LC MS m/z 461 (M+1);

252: 6-[2-(3-метоксифенил)бензил]-3-оксо-5,6,7,8-тетрагадропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 460.54; LC MS m/z 461 (M+1);

253: 6-[2-(2-метоксифенил)бензил]-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 460.54; LC MS m/z 461 (M+1);

254: 6-[2-(4-метилфенил)бензил]-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 444.54; LC MS m/z 445 (M+1);

255: 6-[2-(3-метил фенил)бензил]-3-оксо-5,6,7,8 -тетрагидропиримидо [5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 444.54; LC MS m/z 445 (M+1);

256: 6-[2-(2-метилфенил)бензил]-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 444.54; LC MS m/z 445 (M+1);

257: 6-[2-(4-фторфенил)бензил]-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 448.50; LC MS m/z 449 (M+1);

258: 6-[2-(3-фторфенил)бензил]-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 448.50; LC MS m/z 449 (M+1);

259: 6-[2-(2-фторфенил)бензил]-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 448.50; LC MS m/z 449 (M+1).

Пример 2. Общий способ получения соединений общих формул 1.2 и 1.4

Раствор 1.0 ммоль соединения общей формулы структура В2 в 3 мл безводного тетрагидрофурана обрабатывали 2.0 мл 2.0 М раствора (4.0 ммоль) комплексом боран-диметилсульфид в тетрагидрофуране. Смесь перемешивали при комнатной температуре 10-12 часов, после чего растворитель упаривали, а остаток растворяли в насыщенном растворе НСl в метаноле. Полученный раствор нагревали при кипении 30 мин, после охлаждения нейтрализовывали 10% водным поташом и экстрагировали CH₂Cl₂ (3×50 мл). Объединенный органический экстракт после высушивания над сульфатом магния концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративным ТСХ (на силикагеле, элюент CH₂Cl₂) либо ВЭЖХ. Структуры соединений подтверждены данными LC MS анализа.

Таким методом были получены соединения: 14, 15, 17-19, 24-26, 50-52.

14: MB 494.56; LC MS m/z 495 (M+1); 15: MB 508.59; LC MS m/z 509 (M+1);

17: MB 482.55; LC MS m/z 483 (M+1); 18: MB 433.53; LC MS m/z 434 (M+1);

19: MB 433.53; LC MS m/z 434 (M+1); 24: MB 415.54; LC MS m/z 416 (M+1);

25: MB 415.54; LC MS m/z 416 (M+1); 26: MB 415.54; LC MS m/z 416 (M+1);

50: MB 450.53; LC MS m/z 451 (M+1); 51: MB 450.53; LC MS m/z 451 (M+1);

52: MB 450.53; LC MS m/z 451 (M+1);

а также соединения

102: 4-[2-(4-диметиламинофенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота, MB 402.49; LC MS m/z 403 (M+1);

103: 4-[2-(4-диэтиламинофенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота, MB 430.55; LC MS m/z 431 (M+1);

104: 4-(2-фенилбензил)-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты фениламид, MB 464.56; LC MS m/z 465 (M+1);

105: 4-(2-фенилбензил]-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты м-пиридиниламид, MB 465.56; LC MS m/z 466 (M+1);

106: 4-[2-(4-цианофенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин, MB 340.42; LC MS m/z 341 (M+1);

107: 4-(2-фенилбензил]-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты бензиламид, MB 478.59; LC MS m/z 479 (M+1);

113: 4-[(4-фенилпиридин-3-ил)метил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин, MB 317.39; LC MS m/z 318 (M+1);

114: 4-[2-(4-пиридил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин, MB 317.39; LC MS m/z 318 (M+1);

115: 4-[2-(2-пиридил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин, MB 317.39; LC MS m/z 318 (M+1);

118: 4-(3-фенилбензил)-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты циклопентиламид, MB 427.55; LC MS m/z 429 (M+1);

119: 4-(3-фенилбензил)-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты циклогексиламид, MB 441.58; LC MS m/z 443 (M+1);

120: 4-(4-фенилбензил)-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f] [1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота, MB 360.42; LC MS m/z 361 (M+1);

121: 4-(2-фенилбензил)-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f] [1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 415.54; LC MS m/z 417 (M+1);

122: 4-[2-(4-пиридил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 416.53; LC MS m/z 418 (M+1);

123: 4-[2-(2-пиридил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 416.53; LC MS m/z 418 (M+1);

125: 4-[2-(3-пиридил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 416.53; LC MS m/z 418 (M+1);

127: 4-[2-(4-пиридил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота, MB 361.40; LC MS m/z 362 (M+1);

128: 4-[2-(2-пиридил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота, MB 361.40; LC MS m/z 362 (M+1);

129: 4-[2-(3-пиридил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота, MB 361.40; LC MS m/z 362 (M+1);

131: 4-[2-(4-пиридил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир, MB 389.46; LC MS m/z 390 (M+1);

132: 4-[2-(2-пиридил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир, MB 389.46; LC MS m/z 390 (M+1);

133: 4-[2-(3-пиридил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир, MB 389.46; LC MS m/z 390 (M+1);

134: 4-[2-(4-метоксифенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 445.57; LC MS m/z 447 (M+1);

135: 4-[2-(3-метоксифенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 445.57; LC MS m/z 447 (M+1);

136: 4-[2-(2-метоксифенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо [3,4-f] [1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 445.57; LC MS m/z 447 (M+1);

137: 4-[2-(4-метилфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 429.57; LC MS m/z 431 (M+1);

138: 4-[2-(3-метилфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 429.57; LC MS m/z 431 (M+1);

139: 4-[2-(2-метилфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 429.57; LC MS m/z 431 (M+1);

140: 4-[2-(4-фторфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 433.53; LC MS m/z 435 (M+1);

141: 4-[2-(3-фторфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 433.53; LC MS m/z 435 (M+1);

142: 4-[2-(2-фторфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 433.53; LC MS m/z 435 (M+1);

143: 4-[2-(4-хлорфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепш1-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 449.98; LC MS m/z 451 (M+1);

144: 4-[2-(3-хлорфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 449.98; LC MS m/z 451 (M+1);

145: 4-[2-(2-хлорфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 449.98; LC MS m/z 451 (M+1);

146: 4-[2-(пиримидин-4-ил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо [3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 417.52; LC MS m/z 419 (M+1);

147: 4-[2-(пиримидин-2-ил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 417.52; LC MS m/z 419 (M+1);

148: 4-[2-(пиримидин-5-ил)бензил]-2,3,4,5 -тетрагидропиридо [3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 417.52; LC MS m/z 419 (M+1);

149: 4-[2-(пиразин-2-ил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 417.52; LC MS m/z 419 (M+1);

150: 4-[2-(пиразин-2-ил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты циклопентиламид, MB 429.53; LC MS m/z 431 (M+1);

166: 4-[2-(2-хлорфенил)бензил]-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота, MB 394.86; LC MS m/z 396 (M+1);

167: 4-(2-фенилбензил)-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота, MB 360.42; LC MS m/z 361 (M+1);

184: 6-(3-фенилбензил)-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин, MB 317.39; LC MS m/z 318 (M+1);

189: 6-[(4-фенилпиридин-3-ил)метил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин, MB 318.38; LC MS m/z 319 (M+1);

190: 6-[2-(4-пиридил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин, MB 318.38; LC MS m/z 319 (M+1);

191: 6-[2-(2-пиридил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин, MB 318.38; LC MS m/z 319 (M+1);

194: 6-(3-фенилбензил)-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f] [1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты циклопентиламид, MB 428.54; LC MS m/z 430 (M+1);

195: 6-(3-фенилбензил)-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты циклогексиламид, MB 442.57; LC MS m/z 444 (M+1);

196: 6-(4-фенилбензил)-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота, MB 361.40; LC MS m/z 362 (M+l);

197: 6-(2-фенилбензил)-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 416.53; LC MS m/z 418 (M+1);

198: 6-[2-(4-пиридил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 417.52; LC MS m/z 419 (M+1);

199: 6-[2-(2-пиридил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 417.52; LC MS m/z 419 (M+1);

201: 6-[2-(3-пиридил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 417.52; LC MS m/z 419 (M+1);

203: 6-[2-(4-пиридил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота, MB 362.39; LC MS m/z 363 (M+1);

204: 6-[2-(2-пиридил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота, MB 362.39; LC MS m/z 363 (M+1);

205: 6-[2-(3-пиридил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота, MB 362.39; LC MS m/z 363 (M+1);

207: 6-[2-(4-пиридил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир, MB 390.45; LC MS m/z 391 (M+1);

208: 6-[2-(2-пиридил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир, MB 390.45; LC MS m/z 391 (M+1);

209: 6-[2-(3-пиридил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир, MB 390.45; LC MS m/z 391 (M+1);

210: 6-[2-(4-метоксифенил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 446.55; LC MS m/z 448 (M+1);

211: 6-[2-(3-метоксифенил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 446.55; LC MS m/z 448 (M+1);

212: 6-[2-(2-метоксифенил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 446.55; LC MS m/z 448 (M+1);

213: 6-[2-(4-метилфенил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 430.55; LC MS m/z 432 (M+1);

214: 6-[2-(3-метилфенил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 430.55; LC MS m/z 432 (M+1);

215: 6-[2-(2-метилфенил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 430.55; LC MS m/z 432 (M+1);

216: 6-[2-(4-фторфенил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 434.52; LC MS m/z 436 (M+1);

217: 6-[2-(3-фторфенил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 434.52; LC MS m/z 436 (M+1);

218: 6-[2-(2-фторфенил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 434.52; LC MS m/z 436 (M+1);

219: 6-[2-(4-хлорфенил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 450.97; LC MS m/z 452 (M+1);

220: 6-[2-(3-хлорфенил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 450.97; LC MS m/z 452 (M+1);

221: 6-[2-(2-хлорфенил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f] [1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 450.97; LC MS m/z 452 (M+1);

222: 6-[2-(пиримидин-4-ил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо [5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 418.50; LC MS m/z 420 (M+1);

223: 6-[2-(пиримидин-2-ил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 418.50; LC MS m/z 420 (M+1);

224: 6-[2-(пиримидин-5-ил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 418.50; LC MS m/z 420 (M+1);

225: 6-[2-(пиразин-2-ил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты трет-бутиламид, MB 418.50; LC MS m/z 420 (M+1);

226: 6-[2-(пиразин-2-ил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты циклопентиламид, MB 430.51; LC MS m/z 432 (M+1);

242: 6-[2-(2-хлорфенил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота, MB 395.85; LC MS m/z 397 (M+1);

243: 6-(2-фенилбензил)-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-f] [1,4]оксазепин-5-карбоновая кислота, MB 361.40; LC MS m/z 362 (M+1).

Пример 3. Определение агонистической активности соединений по отношению к рецепторам TGR5

Скрининг веществ, представленных общей формулой I, осуществляли в экспериментах с линией клеток НЕК-293, в которых были экспрессированы человеческие рецепторы TGR5 (hTGR5). Агонистическая активность соединений оценивалась по возрастанию внутриклеточной концентрации сАМР. Для наиболее активных соединений из концентрационных зависимостей определялись значения ЕС50 (концентрация вещества в мкмолях, которая вызывает 50% от максимального эффекта). В Таблице 1 представлены данные для некоторых веществ формулы 1, причем А означает, что ЕС50<1.0 мкмоль; В - 1.0 мкмоль<ЕС50<10 мкмоль, С - ЕС50>10 мкмоль.

Пример 4. Изучение влияния ректального введения желчных кислот (ЖК)

Было изучено влияние ректального введения гликодезоксихолевой кислоты (GDC) на уровень глюкозы в крови у диабетучных мышей линии db/db mice. Уровень сахара у самцов db/db mice (39.5 г) был измерен за 24 часа до и в момент ректального введения, а затем через 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 24 часа после этого. Мыши получали ректально четыре композиции: 1) гель, не содержащий активных компонентов (vehicle only); 2) гель, не содержащий активных компонентов, однако сопровождаемый пероральным введением ингибитора DPP4 Sitagliptin (vehicle+Sitagliptin); 3) гель, содержащий 5 ммоль GDC и сопровождаемый пероральным введением ингибитора DPP4 Sitagliptin (GDC 5 ммоль + Sitagliptin); 4) гель, содержащий 5 ммоль GDC и сопровождаемый пероральным введением ингибитора DPP4 Sitagliptin (GDC 50 ммоль + Sitagliptin). Ингибитор Sitagliptin вводился перорально в дозе 30 мг/кг за 15 минут до ректального введения композиций. Гель получали на основе водного раствора метилцеллюлозы (1%) и Tween-80 (2%). Введение ЖК GDC в обеих дозах существенно и статистически достоверно понижает концентрацию глюкозы в плазме диабетучных мышей линии db/db mice (на 24% - при 50 ммоль и на 20% при 5 ммоль). Применение только ингибитора DPP4 Sitagliptin уменьшает содержание сахара в плазме всего на 5-10%.

Результаты однозначно свидетельствуют о положительном эффекте заявляемого способа лечения метаболических заболеваний.

Пример 5. Изучение влияние ректального введения ЖК на изменение веса при диабетучности

Было изучено влияние ректального введения гликодезоксихолевой кислоты (GDC) на вес диабетучных мышей линии db/db mice. Мыши получали ректально четыре композиции: 1) гель, не содержащий активных компонентов (vehicle only); 2) гель, не содержащий активных компонентов, однако сопровождаемый пероральным введением ингибитора DPP4 Sitagliptin (vehicle + Sitagliptin); 3) гель, содержащий 5 ммоль GDC и сопровождаемый пероральным введением ингибитора DPP4 Sitagliptin (GDC 5 ммоль + Sitagliptin); 4) гель, содержащий 5 ммоль GDC и сопровождаемый пероральным введением ингибитора DPP4 Sitagliptin (GDC 50 ммоль + Sitagliptin). Ингибитор Sitagliptin вводился перорально в дозе 30 мг/кг за 15 минут до ректального введения композиций. Гель получали на основе водного раствора метилцеллюлозы (1%) и Tween-80 (2%). Мыши взвешивались за два дня до эксперимента, в момент введения и через два дня после введения композиций. Введение ЖК GDC в обеих дозах существенно и статистически достоверно понижает вес экспериментальных животных.

Результаты однозначно свидетельствуют об эффективном снижении веса испытуемых.

Пример 5. Метаболическая модель с использованием DIO-мышей.

DIO-мыши (Diet Induced Obesity mice - мыши с ожирением, индуцированным диетой) широко используются для моделирования метаболического синдрома у человека, который характеризуется абдоминальным ожирением, высоким уровнем триглицеридов, нарушением гомеостаза глюкозы и гиперинсулинемией [Hariri N, Thibault L. High-fat diet-induced obesity in animal models. Nutr Res Rev. 2010; 23(2): 270-99]. Для создания DIO-модели использовали мышей C57B L/6J, которых кормили диетой с высоким содержанием жира (high fat diet HFD; пища включает 58% свиного сала. Диета D12492, Research Diet, New Brunswick, NJ; West D. et al. 1992). HFD-диета и вода предоставлялись животным ad libitum в течение 28 дней до начала эксперимента. Полученную DIO-модель использовали для изучения фармакологического действия соединений общей формулы I на секрецию пептида GLP-1 и метаболизм глюкозы.

Пример 6. Исследование фармакологического действия соединений общей формулы I на секрецию инкретинового пептида GLP-1

Исследуемое соединение 4-(3-фенилбензил)-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты циклогексиламид (15) общей формулы I (доза 30 мг/кг) в водном растворе карбоксиметилцеллюлозы (0.5%) и Tween-20 (0.25%) вводилось перорально DIO-мышам C57B L/6J (6 мышей на временную точку) за 15 минут до перорального введения декстрозы (2 г/кг в физиологическом растворе). Кровь для анализов собиралась из хвостовой вены животных через 5, 10, 15 и 30 минут после введения сахара. В качестве контроля вводили водный раствор карбоксиметилцеллюлозы (0.5%) и Tween-20 (0.25%). Эксперимент повторяли для соединений 18, 50 и 96 общей формулы 1.

Содержание инкретинового пептида GLP-1 в плазме определяли стандартным методом ELISA. На фиг.4 показана стимуляция секреции GLP-1 через 15 и 30 минут после введения сахара (или через 30 и 45 минут после введения соединения). Введение соединений общей формулы I (30 мг/кг) во всех случаях существенно и статистически достоверно стимулирует секрецию гормона GLP-1.

Пример 7. Исследование совместного действия соединений общей формулы I и ингибитора DPP4 Sitagliptin

Как следует из данных, приведенных на фиг.4, содержание пептида GLP-1 в плазме заметно убывает вследствие его деградации под действием протеаз, главным образом протеиназы DPP4 (во всех случаях концентрация GLP-1 падает через 30 минут по сравнению с данными для 15 минут).

В этой связи было изучено влияние ингибитора протеиназы DPP4 на стабильность в плазме пептида GLP-1, секреция которого была индуцирована действием агониста TGR5 рецепторов в присутствии глюкозы. Ингибитор Sitagliptin вводили перорально в дозе 30 мг/кг за 25 минут до введения сахара. Как следует из данных, приведенных на фиг.5, ингибитор протеиназы DPP4 поддерживает высокую концентрацию GLP-1 в плазме, что увеличивает эффективность применения агонистов TGR5.

Результаты однозначно свидетельствуют о положительном эффекте заявляемого способа лечения метаболических заболеваний.

Пример 8. Исследование фармакологического действия соединений общей формулы I на метаболизм глюкозы (тест толерантности к глюкозе ГТТ)

Исследуемое соединение 4-(3-фенилбензил)-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты циклогексиламид (15) общей формулы I (дозы от 5 до 100 мг/кг) в водном растворе карбоксиметилцеллюлозы (0.5%) и Tween-20 (0.25%) вводилось перорально DIO-мышам C57B L/6J (6 мышей на временную точку) за 15 минут до перорального введения декстрозы (2 г/кг в физиологическом растворе). Кровь для анализов собиралась из хвостовой вены животных через 0, 5, 10, 20, 30, 60 и 120 минут после введения сахара. В качестве контроля вводили водный раствор карбоксиметилцеллюлозы (0.5%) и Tween-20 (0.25%). Эксперимент повторяли для соединений 18, 50 и 96 общей формулы 1.

Данные, представленные на фиг.6 и 7, свидетельствуют о существенном статистически достоверном снижении содержания глюкозы в плазме DIO-мышей под действием агонистов TGR5 рецепторов.

Результаты однозначно свидетельствуют о перспективности заявляемого подхода лечения метаболических заболеваний.

Реферат

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами стимуляторов секреции инкретиновых гормонов, предпочтительно свойствами агониста рецепторов желчных кислот TGR5. Изобретение также относится к способам их получения, фармацевтическим композициям и комбинированным лекарственным средствам с использованием соединений формулы 1 или фармацевтической композиции на их основе и ингибитора протеиназы DPP-IV, выбранного из Vildagliptin или Sitagliptin, и/или стимулятора секреции - эндогенной желчной кислоты или смеси эндогенных желчных кислот. Соединения могут быть использованы для лечения метаболических заболеваний, связанных с метаболизмом глюкозы, таких как диабет, ожирение, метаболический синдром и т.д. ! ! В формуле 1 R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из: водорода, C1-С3алкила, галогена, трифторметильной группы, C1-С3алкокси, цианогруппы, трифторметоксигруппы; аминогруппы, замещенной C1-С3алкилом; или два радикала R3, находящиеся при соседних атомах углерода в бензольном кольце, вместе с бензольным кольцом, с которым они связаны, образуют 3,4-метилендиоксифенил, R4 представляет собой водород, С1-С5алкил, карбоксильную группу, C1-С3 алкоксикарбонил или амидную группу CONHR5; R5 является необязательно замещенным C1-С3алкилом, С5-С6циклоалкилом, необязательно замещенным фенилом, бензилом, пиридилом; X и Y представляют два атома водорода или атом кислорода, причем если Y=O, то Х=2Н, если Y=2H, то Х=O или X=Y=2H; знак (N) указывает на возможность биоизостерного замещения бензольного кольца на пиридиновое, пиримидиновое, пири�

Формула

1. Соединение общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль

где R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из: водорода, C₁-С₃алкила, галогена, трифторметильной группы, C₁-С₃алкокси, цианогруппы, трифторметоксигруппы; аминогруппы, замещенной C₁-С₃алкилом;
или два радикала R3, находящиеся при соседних атомах углерода в бензольном кольце, вместе с бензольным кольцом, с которым они связаны, образуют 3,4-метилендиоксифенил,
R4 представляет собой водород, С₁-С₅алкил, карбоксильную группу, C₁-С₃ алкоксикарбонил или амидную группу CONHR5;
R5 является необязательно замещенным C₁-С₃алкилом, С₅-С₆циклоалкилом, необязательно замещенным фенилом, бензилом, пиридилом;
X и Y представляют два атома водорода или атом кислорода,
причем если Y=O, то Х=2Н,
если Y=2H, то Х=O или
X=Y=2H;
знак (N) указывает на возможность биоизостерного замещения бензольного кольца на пиридиновое, пиримидиновое, пиридазиновое, триазиновое или пиразиновое.

2. Соединение по п.1 общей формулы 1.1 и 1.2 или его фармацевтически приемлемая соль

где R1, R2, R3, R4 и (N) имеют вышеуказанные значения.

3. Соединение по п.2, представленное общей формулой 1.3 и 1.4 или его фармацевтически приемлемая соль

где R1, R2, R3, R5 и (N) имеют вышеуказанные значения.

5. Способ получения соединения общей формулы 1.3 по п.3, заключающийся в восстановлении соответствующего орто-цианооксиацетата общей формулы А1 над никелем Ренея с последующими циклизацией и восстановлением алюмогидридом лития в соединение общей формулы А2 и ацилированием последнего подходящим биарильным ацилгалогенидом

где R1, R2, R3, X и (N) имеют вышеуказанные значения.

6. Способ получения соединений общей формулы 1.4 по п.3, заключающийся во взаимодействии соответствующей альдегидокислоты общей формулы В1 с изонитрилом и соответствующим амином и восстановлении образовавшегося соединения общей формулы В2 комплексом боран-диметилсульфид в тетрагидрофуране

где R1, R2, R3, R5 и (N) имеют вышеуказанные значения.