Пролекарственная форма замещенного полициклического производного карбамоилпиридона - RU2608519C2

Чертежи

Описание

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001]

Настоящее изобретение относится к замещенным полициклическим производным карбамоил пирролидона, обладающим ингибиторной активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, их пролекарственным формам и содержащим их фармацевтическим композициям.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Грипп - это острое респираторное инфекционное заболевание, вызываемое заражением вирусом гриппа. В Японии каждую зиму сообщается о миллионах заболевших гриппом, грипп связан с высокими опасностью и смертностью. Грипп имеет особенное значение для популяций с высоким риском, таких как дети и пожилые люди; у пожилых людей велик риск развития пневмонии как осложнения гриппа, и во многих случаях от гриппа умирают именно пожилые люди.

[0003]

Против гриппа применяют такие лекарственные средства как симметрел (Symmetrel, товарное наименование: Amantadine) и флюмадин (Flumadine, товарное наименование Rimantadine), которые подавляют выход вируса из ядра, и оселтамивир (Oseltamivir, товарное наименование: Tamiflu) и занамивир (Zanamivir, товарное наименование: Relenza), которые являются ингибиторами нейраминидазы, подавляющими почкование вируса и высвобождение вируса из клетки. Однако, ввиду проблем связанных с появлением устойчивых штаммов и побочными эффектами существует опасность возникновения всемирной эпидемии гриппа, вызванной вирусом нового типа, обладающим высокой патогенностью и связанным с высоким риском смерти, в связи с чем существует потребность в разработке противовирусных лекарственных средств с новыми механизмами действия.

[0004]

Поскольку кэп-зависимая эндонуклеаза, являющаяся ферментом вирусного происхождения, необходима для пролиферации вируса и обладает вирус-специфичной ферментативной активностью, которой хозяин лишен, считается, что эта эндонуклеаза может служить мишенью противогриппозных лекарственных средств. Субстратом кэп-зависимой эндонуклеазы является мРНК - предшественник хозяина; ее активность проявляется в образовании фрагмента длиной от 9 до 13, включающий кэпирующую структуру (не включая раж основания кэпирующей структуры). Этот фрагмент функционирует в качестве праймера вирусной РНК-полимеразы и участвует в синтезе мРНК, кодирующей вирусный белок. Т.е., считается, что вещество, которое ингибирует кэп-зависимую эндонуклеазу, ингибирует синтез вирусного белка путем ингибирования синтеза мРНК вируса и, в результате, подавляет пролиферацию вируса.

[0005]

В качестве вещества, ингибирующего кэп-зависимую эндонуклеазу были идентифицированы флутимид (патентный документ 1 и непатентные документы 1 и 2) и 4-замещенная 2,4-диоксобутановая кислота (непатентные документы 3-5) и т.п., но на из основе пока не были созданы лекарства против гриппа для клинического применения. Кроме того, в патентных документах 2-16 и в непатентном документе 6 описаны соединения, имеющие структуру, сходную с соединениями согласно настоящему изобретению, в качестве соединений, обладающих ингибиторной активностью в отношении итегразы, в этих документах не описаны кэп-зависимые эндонуклеазы. Дополнительно, в патентном документе 17 описано изобретение, относящееся к «замещенным полициклическим производным карбамоилпиридона», обладающие ингибиторной активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы. Этот документ подан заявителями настоящего изобретения, однако, в нем не описаны пролекарства согласно настоящему изобретению.

[ДОКУМЕНТЫ УРОВНЯ ТЕХНИКИ]

[ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ]

[0006]

[Патентный документ 1] Великобритания, №2280435, описание

[Патентный документ 2] Международная публикация №2007/049675

[Патентный документ 3] Международная публикация №2006/088173

[Патентный документ 4] Международная публикация №2006/066414

[Патентный документ 5] Международная публикация №2005/092099

[Патентный документ 6] Международная публикация №2005/087766

[Патентный документ 7] Международная публикация №2005/016927

[Патентный документ 8] Международная публикация №2004/024078

[Патентный документ 9] Международная публикация №2006/116764

[Патентный документ 10] Международная публикация №2010/011818

[Патентный документ 11] Международная публикация №2010/011816

[Патентный документ 12] Международная публикация №2010/011819

[Патентный документ 13] Международная публикация №2010/011815

[Патентный документ 14] Международная публикация №2010/011814

[Патентный документ 15] Международная публикация №2010/011812

[Патентный документ 16] Международная публикация №2011/011483

[Патентный документ 17] Международная публикация №2010/147068

[НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ]

[0007]

[НЕПАТЕНТНЫЙДОКУМЕНТ 1] Tetrahedron Lett 1995, 36 (12), 2005

[НЕПАТЕНТНЫЙДОКУМЕНТ 2] Tetrahedron Lett 1995, 36 (12), 2009

[НЕПАТЕНТНЫЙДОКУМЕНТ 3] Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Dec. 1994, p.2827-2837

[НЕПАТЕНТНЫЙДОКУМЕНТ 4] Antimicrobial Agents and Chemotherapy, May 1996, p.1304-1307

[НЕПАТЕНТНЫЙДОКУМЕНТ 5] J. Med. Chem. 2003, 46, 1153-1164

[НЕПАТЕНТНЫЙДОКУМЕНТ 6] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 5595-5599

[КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ НАСТОЯЩИМ ИЗОБРЕТЕНИЕМ]

[0008]

Задачей настоящего изобретения является обеспечение соединений, обладающих противовирусной активностью, в частности, способностью подавлять рост активности вируса гриппа. Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение соединений, которые эффективно поглощаются организмом после введения и демонстрируют высокую фармакологическую эффективность, путем создания пролекарственной формы соединения, используемой для введения in vivo (например, для перорального введения). В предпочтительном варианте настоящее изобретение обеспечивает соединения и лекарственные средства, содержащие такие соединения, которые подавляют размножение вируса гриппа, проявляя ингибиторную активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы после введения.

[СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧИ]

[0009]

Согласно настоящему изобретению предложены описанные ниже изобретения.

(Пункт 1)

Соединение, представленное формулой (I):

[Химическая формула 1]

фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения:

(где

P^R представляет собой группу, образующую пролекарство (в предпочтительном варианте: за исключением бензильной группы и метокси-группы);

[0010]

R^1a представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(R^A1)(R^A2),

-Z-N(R^A3)-SO₂-(R^A4),

-Z-C(=O)-N(R^A5)-SO₂-(R^A6),

-Z-N(R^A7)-C(=O)-R^A8,

-Z-S-R^A9,

-Z-SO₂-R^A10,

-Z-S(=O)-R^A11,

-Z-N(R^A12)-C(=O)-O-R^A13,

-Z-N(R^A14)-C(=O)-N(R^A15)(R^A16),

-Z-C(=O)-N(R^A17)-C(=O)-N(R^A18)(R^A19),

-Z-N(R^A20)-C(=O)-C(=O)-R^A21 или

-Z-B(-OR^A22)(-OR^A23)

(где R^A1, R^A2, R^A3, R^A5, R^A7, R^A8, R^A9, R^A12, R^A13, R^A14, R^A15, R^A16, R^A17, R^A18, R^A19, R^A20 и R^A21 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

R^A4, R^A6, R^A10 и R^A11 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

каждая из пар R^A1 и R^A2, R^A15 и R^A16 и R^A18 и R^A19, взятая вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образует гетероцикл,

R^A22 и R^A23 каждый независимо представляет собой атом водорода, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, или R^A22 и R^A23 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл, и

Z представляет собой одинарную связь или линейный или разветвленный низший алкилен);

[0011]

R^2a представляет собой водород, галоген, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(R^B1)-SO₂-R^B2,

-Z-N(R^B3)-C(=O)-R^B4,

-Z-N(R^B5)-C(=O)-O-R^B6,

-Z-C(=O)-N(R^B7)(R^B8),

-Z-N(R^B9)(RB¹⁰) или

-Z-SO₂-R^B11

(где R^B1, R^B3, R^B4, R^B5, R^B6, R^B7, R^B8, R^B9 и R^B10 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

R^B2 и R^B11 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

R^B7 и R^B8 и R^B9 и R^B10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл, и

Z представляет собой одинарную связь или линейный или разветвленный низший алкилен);

[0012]

R^3a представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель С, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(R^C1)-SO₂-R^C2,

-Z-N(R^C3)-C(=O)-R^C4,

-Z-N(R^C5)-C(=O)-O-R^C6,

-Z-C(=O)-N(R^C7)(R^C8),

-Z-N(R^C9)(R^C10),

-Z-SO₂-R^C11, или

-Z-N(R^C12)-O-C(=O)-R^C13

(где R^C1, R^C3, R^C4, R^C5, R^C6, R^C7, R^C8, R^C9, R^C10, R^C12 и R^C13 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

R^C2 и R^C11 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

элементы каждой пары R^C7 и R^C8 и R^C9 и R^C10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл, и

Z представляет собой одинарную связь или линейный или разветвленный низший алкилен) и;

[0013]

a) либо B¹, либо B² представляет собой CR^5aR^6a, а остальные представляют собой NR^7a, или

b) B¹ представляет собой CR^8aR^9a, и B² представляет собой CRC^10aR^11a,

[0014]

R^5a, R^6a, R^7a, R^8a, R^9a, R^10a и R^11a каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей водород, карбокси, циано, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкил-карбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкил-оксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Y-S-R^D1,

-Z-S(=O)-R^D2,

-Z-SO₂-R^D3,

-C(=O)-C(=O)-R^D4,

-C(=O)-N(R^D5)(R^D6),

-Z-C(R^D7)(R^D8)(R^D9),

-Z-CH₂-R^D10,

-Z-N(R^D11)-C(=O)-O-R^D12, или

-Z-N(R^D13)-C(=O)-R^D14, или

R^5a и R^6a возможно вместе образуют гетероциклическую группу, которая возможно содержит в качестве заместителя группу C

(где R^D1, R^D4, R^D5, R^D6, R^D9, R^D11, R^D12, R^D13 и R^D14 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

R^D2 и R^D3 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

R^D7, R^D8 и R^D10 каждый независимо представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C,

R^D5 и R^D6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл,

Y представляет собой линейный или разветвленный низший алкилен, и

Z представляет собой одинарную связь или линейный или разветвленный низший алкилен), и

R^D5 и R^D6 вместе с атомом, к которой они присоединены, возможно образуют карбоцикл;

[0015]

1) если B¹ представляет собой CR^5aR^6a, и B² представляет собой NR^7a,

R^3a и R^7a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу D,

2) если B¹ представляет собой NR^7a, и B² представляет собой CR^5aR^6a,

R^3a и R^6a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу D, или

3) если B¹ представляет собой CR^8aR^9a, и B² представляет собой CR^10aR^11a,

R^8a и R^10a вместе с атомом, к которой они присоединены, возможно образуют карбоцикл или гетероцикл, возможно содержащий в виде заместителя группу D, или

R^3a и R^11a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу D;

[0016]

где

если B¹ представляет собой CR^8aR^9a, и B² представляет собой CR^10aR^11a, и R^9a представляет собой водород и R^11a представляет собой водород,

i) либо R^8a, либо R^10a представляет собой

-Z-C(R^E1)(R^E2)(R^E3),

-Y-S-R^E4,

-Z-CH₂-R^E5 или

показанную ниже группу:

[Химическая формула 2]

или

(где R^E1 и R^E2 каждый независимо выбран из группы заместителей, состоящей из карбоциклической группы, возможно содержащей заместитель C, и гетероциклической группы, возможно содержащей заместитель C,

R^E3 выбран из группы заместителей, состоящей из следующего: водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

R^E4 выбран из группы заместителей, состоящей из следующего: карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

R^E5 представляет собой ароматическую гетероциклическую группу, возможно содержащий заместитель C,

R^E6 выбран из заместителя - группы C,

m представляет собой целое число 0 или 1 или больше, при условии, что

m групп R^E6 являются одинаковыми или разными группами, выбранными из списка значений для заместителя - группы C,

Y представляет собой линейный или разветвленный низший алкилен, и

Z представляет собой одинарную связь или линейный или разветвленный низший алкилен); и

[0017]

ii) отличается от R^8a, или R^10a представляет собой

водород, карбокси, циано, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Y-S-R^F1,

-C(=O)-C(=O)-R^F2, или

-C(=O)-N(R^F3)(R^F4)

(где R^F1, R^F2, R^F3 и R^F4 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и

Y представляет собой линейный или разветвленный низший алкилен);

[0018]

при условии, что следующие варианты c) и d) исключены

c) R^5a, R^6a и R^7a все являются атомами водорода.

d) R^8a, R^9a, R^10a и R^11a все являются атомами водорода.;

[0019]

Замещающая группа C: галоген, циано, гидрокси, карбокси, формил, амино, оксо, нитро, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галогеналкил, низший алкокси, низший алкинилокси, низший алкилтио, низший гидроксиалкил, карбоциклическая группа, гетероциклическая группа, гетероциклическая группа, замещенная оксо-группой, карбоцикл - низший алкокси, карбоциклокси - низший алкил, карбоцикл - низший алкокси - низший алкил, гетероцикл - низший алкокси, гетероциклокси - низший алкил, гетероцикл - низший алкокси - низший алкил, низший галоген-алкокси, низший алкокси - низший алкил, низший алкокси - низший алкокси, низший алкилкарбонил, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкилкарбониламино, низший галогеналкил-карбониламино, низший алкил - аминокарбонил, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил и низший алкилсульфониламино;

[0020]

Группа-заместитель D: галоген, циано, гидрокси, карбокси, формил, амино, оксо, нитро, низший алкил, низший галогеналкил, низший алкокси, карбоцикл - низший алкокси, гетероцикл - низший алкокси, низший галоген-алкокси, низший алкокси - низший алкил, низший алкокси - низший алкокси, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкилкарбониламино, низший алкил - аминокарбонил, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфониламино, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий в качестве заместителя группу C).

[0021]

(Пункт 2)

Соединение по пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^1a представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(R^A1)(R^A2),

-Z-N(R^A3)-SO₂-(R^A4),

-Z-N(R^A7)-C(=O)-R^A8,

-Z-S-R^A9,

-Z-SO₂-R^A10,

-Z-N(R^A12)-C(=O)-O-R^A13,

-Z-N(R^A20)-C(=O)-C(=O)-R^A21 или

-Z-B(OR^A22)(-OR^A23)

(группы-заместители C, R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^A7, R^A8, R^A9, R^A10, R^A12, R^A13, R^A20, R^A21, R^A22, R^A23 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0022]

(Пункт 3)

Соединение по пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^1a представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C,

-Z-N(R^A1)(R^A2),

-Z-N(R^A7)-C(=O)-R^A8,

-Z-N(R^A12)-C(=O)-O-R^A13 или

-Z-B(-OR^A22)(-OR^A23)

(группы-заместители C, R^A1, R^A2, R^A7, R^A8, R^A12, R^A13, R^A22, R^A23 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0023]

(Пункт 4)

Соединение по пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^1a представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, или

-Z-N(R^A1)(R^A2)

(группы-заместители C, R^A1, R^A2 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0024]

(Пункт 5)

Соединение по пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R^1a представляет собой водород или карбокси.

[0025]

(Пункт 6)

Соединение согласно любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^2a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, или

-Z-N(R^B9)(R^B10)

(группы-заместители C, R^B9, R^B10 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0026]

(Пункт 7)

Соединение согласно любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^2a представляет собой водород или низший алкил, возможно содержащий в качестве заместителя группу C

(группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0027]

(Пункт 8)

Соединение согласно любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^3a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(R^C1)-SO₂-R^C2,

-Z-N(R^C3)-C(=O)-R^C4,

-Z-N(R^C5)-C(=O)-O-R^C6,

-Z-C(=O)-N(R^C7)(R^C8) или

-Z-N(R^C9)(R^C10)

(группы-заместители C, R^C1, R^C2, R^C3, R^C4, R^C5, R^C6, R^C7, R^C8, R^C9, R^C10 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0028]

(Пункт 9)

Соединение согласно любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^3a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

(группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0029]

(Пункт 10)

Соединение согласно любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где B¹ представляет собой NR^7a, и B² представляет собой CR^5aR^6a, и

R^5a, R^6a и R^7a каждый независимо представляет собой водород, карбокси, циано, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкил-карбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкил-оксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Y-S-R^D1,

-Z-S(=O)-R^D2,

-Z-SO₂-R^D3,

-C(=O)-C(=O)-R^D4,

-C(=O)-N(R^D5)(R^D6),

-Z-C(R^D7)(R^D8)(R^D9),

-Z-N(R^D11)-C(=O)-O-R^D12 или

-Z-N(R^D13)-C(=O)-R^D14

(группы-заместители C, R^D1, R^D2, R^D3, R^D4, R^D5, R^D6, R^D7, R^D8, R^D9, R^D11, R^D12, R^D13, R^D14, Y и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0030]

(Пункт 11)

Соединение согласно любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где B¹ представляет собой NR^7a, и B² представляет собой CR^5aR^6a,

R^5a представляет собой водород,

R^6a представляет собой водород или низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и

R^7a представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, или

-Z-C(R^D7)(R^D8)(R^D9)

(группы-заместители C, R^D7, R^D8, R^D9 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0031]

(Пункт 12)

Соединение согласно любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где B¹ представляет собой CR^5aR^6a, и B² представляет собой NR^7a,

R^5a представляет собой водород,

R^6a представляет собой водород или низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и

R^7a представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, или

-Z-C(R^D7)(R^D8)(R^D9)

(группы-заместители C, R^D7, R^D8, R^D9 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0032]

(Пункт 13)

Соединение по пункту 11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^7a представляет собой показанную ниже группу:

[Химическая формула 3]

(где R^E6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0033]

(Пункт 14)

Соединение по пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^1a представляет собой водород или карбокси,

R^2a представляет собой водород,

R^3a представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

B¹ представляет собой NR^7a, и B² представляет собой CH₂, и

R^7a представляет собой показанную ниже группу:

[Химическая формула 4]

(где группа-заместитель C, R^E6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0034]

(Пункт 15)

Соединение согласно любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где B¹ представляет собой CR^8aR^9a, и B² представляет собой CR^10aR^11a,

R^9a представляет собой водород и R^11a представляет собой водород, и

[0035]

i) либо R^8a, либо R^10a представляет собой

показанную ниже группу:

[Химическая формула 5]

(где R^E6 и m имеют те же значения, что и в п.1); и

[0036]

ii) остальной из R^8a и R^10a представляет собой водород, или низший алкил, возможно содержащий в качестве заместителя группу C

(группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0037]

(Пункт 16)

Соединение согласно любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где B¹ представляет собой CR^5aR^6a, и B² представляет собой NR^7a,

R^6a представляет собой водород,

R^3a и R^7a взятые вместе с прилегающим атомом азота образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу D, и

R^5a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

-Y-S-R^D1,

-C(=O)-C(=O)-R^D2 или

-C(=O)-N(R^D3)(R^D4)

(где R^D1, R^D2, R^D3, R^D4, Y, группа-заместитель C и группа-заместитель D имеют те же значения, что и в п.1).

[0038]

(Пункт 17)

Соединение по пункту 16 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^5a представляет собой водород, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, или гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий в качестве заместителя группу C

(где группа-заместитель C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0039]

(Пункт 18)

Соединение согласно любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где B¹ представляет собой CR^8aR^9a, и B² представляет собой CR1^0aR^11a,

R^9a представляет собой водород и R^10a представляет собой водород,

R^3a и R^11a взятые вместе с прилегающим атомом азота образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу D, и

R^8a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

-Y-S-R^D1,

-C(=O)-C(=O)-R^D2 или

-C(=O)-N(R^D3)(R^D4)

(где R^D1, R^D2, R^D3, R^D4, Y, группа-заместитель C и группа-заместитель D имеют те же значения, что и в п.1).

[0040]

(Пункт 19)

Соединение по пункту 18 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^8a представляет собой водород, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, или гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий в качестве заместителя группу C

(где группа-заместитель C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0041]

(Пункт 20)

Соединение по любому из пунктов 16-19 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где группа-заместитель D представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, или гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий в качестве заместителя группу C

(где группа-заместитель C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0042]

(Пункт 21)

Соединение согласно любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где P^R представляет собой группу, выбранную из приведенных ниже формул a)-y):

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-P^R1,

c) -C(=O)-L-P^R1,

d) -C(=O)-L-O-P^R1,

e) -C(=O)-L-O-L-O-P^R1,

f) -C(=O)-L-O-C(=O)-P^R1,

g) -C(=O)-N-P^R2,

h) -C(=O)-N(P^R2)₂,

i) -C(=O)-O-L-O-P^R2,

j) -CH₂-O-P^R3,

k) -CH₂-O-L-O-P^R3,

l) -CH₂-O-C(=O)-P^R3,

m) -CH₂-O-C(=O)-O-P^R3,

n) -CH(-CH₃)-O-C(=O)-O-P^R3,

o) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-P^R3,

p) -CH₂-O-C(=O)-O-L-O-P^R3,

q) -CH₂-O-C(=O)-O-L-N(P^R3)₂,

r) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-L-O-P^R3,

s) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-L-N(P^R3)₂,

t) -CH₂-O-C(=O)-O-L-O-L-O-P^R3,

u) -CH₂-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-P^R3,

v) -CH₂-O-P(=O)(-OH)₂,

w) -CH₂-O-P(=O)(-OBn)₂,

x) -CH₂-P^R4 (за исключением бензильной группы)

y) -C(=N⁺P^R5₂)(-NP^R5₂)

(где L представляет собой линейный или разветвленный низший алкилен или линейный или разветвленный низший алкилен,

К представляет собой водород или линейный или разветвленный низший алкилен,

P^R0 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, или низший алкенил, возможно содержащий заместитель F,

P^R1 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, низший алкиламино, возможно содержащий заместитель F или низший алкилтио, возможно содержащий заместитель F,

P^R2 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F,

P^R3 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, низший алкиламино, возможно содержащий заместитель F, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель F, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель F или низший алкилсилил,

P^R4 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, и P^R5 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F.

Группа-заместитель F: оксо, низший алкил, низший гидроксиалкил, амино, низший алкиламино, карбоцикл - низший алкил, низший алкилкарбонил, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкилкарбониламино, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкокси, циано и нитро).

[0043]

(Пункт 22)

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно любому из пунктов 1-21, или фармацевтически приемлемую соль или сольват такого.

[0044]

(Пункт 23)

Фармацевтическая композиция согласно пункту 22, которая проявляет противогриппозную активность.

[0045]

(Пункт 24)

Фармацевтическая композиция согласно пункту 22, которая проявляет ингибиторную активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы.

[0046]

(Пункт 25)

Фармацевтическая композиция согласно пункту 22 для лечения и/или предотвращения инфекционного заболевания гриппа.

[0047]

(Пункт 26)

Ингибитор кэп-зависимой эндонуклеазы, содержащий соединение согласно любому из пунктов 1-21 или фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.

[0048]

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения или предотвращения инфекционного заболевания гриппа с применением соединения-пролекарства и соединения, которое проявляет противогриппозную активность. Настоящее изобретение также обеспечивает исходные соединения для соединений-пролекарств. Исходное соединение является можно применять в качестве противогриппозного агента или промежуточного соединения для получения соединения-пролекарства.

[РЕЗУЛЬТАТ ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[0049]

Соединение согласно настоящему изобретению обладает ингибиторной активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы. Более предпочтительным соединением является пролекарство, пролекарство превращается в исходное соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы при введении in vivo, и таким образом является эффективным терапевтическим агентом и/или агентом для предотвращения заболевания гриппом.

[КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ]

[0050]

[Фигура 1] На Фигуре 1 показаны результаты измерения в плазме крови концентраций соединения из Справочного примера 301, для соединения Примера 114, полученного путем перевода в лекарственную форму соединения из Справочного примера 301, которое является исходным соединением, после перорального введения крысам, получавшим пищу.

[0051]

[Фигура 2] Фигура 2 представляет собой график, демонстрирующий, что среднее изменение концентрации в плазме в ходе измерений, показанных на Фигуре 1, было трехкратным.

[0052]

[Фигура 3] На фигуре 3 показаны результаты измерения в плазме крови концентраций соединения из Справочного примера 301, для соединения Примера 204, полученного путем перевода в лекарственную форму соединения из Справочного примера 301, которое является исходным соединением, после перорального введения крысам, получавшим пищу.

[0053]

[Фигура 4] Фигура 4 представляет собой график, демонстрирующий, что среднее изменение концентрации в плазме в ходе измерений, показанных на Фигуре 3, было трехкратным.

[НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[0054]

Ниже объясняется значение каждого термина, используемого в настоящей заявке. Все термины применяются единообразно и имеют один и тот же смысл при самостоятельном использовании и при использовании в комбинации с другими терминами.

[0055]

«Возможно содержащий заместитель C (возможно замещенный группой C)» означает, что в произвольном положении могут присутствовать один, два или больше одинаковых или различных заместителей, значения которых выбраны из значений для группы-заместителя C.

«Возможно содержащий заместитель D (возможно замещенный группой D)» и «Возможно содержащий заместитель F», описанный выше.

[0056]

«Пролекарство» в настоящем описании относится к Соединению, представленному формулой (I) в следующей реакции:

[Химическая формула 6]

[0057]

(где каждый символ имеет те же значения, что и в пункте 1)

или к фармацевтически приемлемой соли такого или сольвату такого соединения, и обозначает соединение, демонстрирующее ингибиторную активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы (CEN) и/или ингибиторное действие (CPE) при превращении в соединение, представленное формулой (II) в результате реакции разложения под действием ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, гидролаз, желудочных кислот, энтеробактерий и т.д. в физиологических условиях in vivo.

В более предпочтительном случае пролекарство представляет собой соединение, у которого биодоступность и/или AUC (площадь под кривой концентрации в плазме) при введении in vivo улучшены относительно соответствующих показателей соединения, представленного формулой (II).

Соответственно, пролекарство эффективно всасывается в организме в желудке и/или кишечнике после введения in vivo (например, перорального введения), затем превращается в соединение, представленное формулой (II). Таким образом, Пролекарство предпочтительно демонстрирует более эффект лечения и/или предотвращения гриппа, чем соединение, представленное формулой (II).

[0058]

«Группа, образующая Пролекарство» в настоящем описании относится к группе «P^R» в формуле (I), в следующем уравнении реакции:

[Химическая формула 7]

[0059]

(где каждый символ имеет те же значения, что и в пункте 1)

и группа -OP^R превращается в группу -OH в формуле (II) в результате реакции разложения под действием ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, гидролаз, желудочных кислот, энтеробактерий и т.д. в физиологических условиях in vivo. В более предпочтительном варианте «группа, образующая пролекарство» обозначает группу, которая улучшает биодоступность и/или AUC (площадь под кривой концентрации в плазме) соединения, представленного формулой (II), при присоединении к соединению, представленному формулой (II).

[0060]

Примеры групп, образующих пролекарство, включают группы, описанные в Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985) и предоставляемые Британской библиотекой «The world’s Knowledge».

Группа «P^R» в группе -OP^R в формуле (I) может представлять собой группу, превращающуюся в группу -OH. Предпочтительно, группы выбраны из различных замещенных карбонилов, содержащих в качестве заместителей низшие алкил-окси-группы (например, замещенный оксиметил), возможно замещенную циклическую группу, содержащую низший алкил (например, возможно замещенная циклическая группа-метил) и возможно замещенную имино-группу, содержащую низкий алкил (например, возможно замещенный иминометил), и предпочтительные примеры включают группу, выбранную из следующих формул: a)-y).

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-P^R1,

c) -C(=O)-L-P^R1,

d) -C(=O)-L-O-P^R1,

e) -C(=O)-L-O-L-O-P^R1,

f) -C(=O)-L-O-C(=O)-P^R1,

g) -C(=O)-O-P^R2,

h) -C(=O)-N(P^R2)₂,

i) -C(=O)-O-L-O-P^R2,

j) -CH₂-O-P^R3,

k) -CH₂-O-L-O-P^R3,

l) -CH₂-O-C(=O)-P^R3,

m) -CH₂-O-C(=O)-O-P^R3,

n) -CH(-CH₃)-O-C(=O)-O-P^R3,

o) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-P^R3,

p) -CH₂-O-C(=O)-O-L-O-P^R3,

q) -CH₂-O-C(=O)-O-L-N(P^R3)₂,

r) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-L-O-P^R3,

s) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-L-N(P^R3)₂,

t) -CH₂-O-C(=O)-O-L-O-L-O-P^R3,

u) -CH₂-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-P^R3,

v) -CH₂-O-P(=O)(-OH)₂,

w) -CH₂-O-P(=O)(-OBn)₂,

x) -CH₂-P^R4

y) -C(=N⁺P^R5₂)(-NP^R5₂)

(где L представляет собой линейный или разветвленный низший алкилен,

K представляет собой водород или линейный или разветвленный низший алкилен или линейный или разветвленный низший алкилен,

P^R0 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, или низший алкенил, возможно содержащий заместитель F,

P^R1 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, низший алкиламино, возможно содержащий заместитель F или низший алкилтио, возможно содержащий заместитель F,

P^R2 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическая группу, возможно содержащую заместитель F, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F,

P^R3 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, гетероциклическую группу, возможно содержащую группу-заместитель F, низший алкиламино, возможно содержащий заместитель F, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель F, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель F или низший алкилсилил,

P^R4 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, и

P^R5 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F.

Группа-заместитель F: оксо, низший алкил, низший гидроксиалкил, амино, низший алкиламино, карбоцикл - низший алкил, низший алкилкарбонил, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкилкарбониламино, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкокси, циано и нитро)

[0061]

Что касается группы, образующей пролекарство, группа «P^R» в группе -OP^R в формуле (I) is предпочтительно представляет собой группу, выбранную из следующего: b), k), l) и m).

b) -C(=O)-P^R1,

l) -CH₂-O-C(=O)-P^R3,

m) -CH₂-O-C(=O)-O-P^R3,

n) -CH(-CH₃)-O-C(=O)-O-P^R3,

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

[0062]

«Превращается в пролекарство» в настоящем описании означает, что, как показано в следующем уравнении реакции:

[Химическая формула 8]

[0063]

(где каждый символ имеет те же значения, что и в пункте 1)

гидрокси-группа в формуле (II) или ее фармацевтически приемлемая соль или сольват превращается в группу -OP^R.

[0064]

«Исходное соединение» в настоящем описании обозначает соединение, которое является исходным для синтеза «пролекарства» и/или соединение, высвобождаемое из «пролекарства» в результате реакции под действием ферментов, желудочной кислоты и т.п. в физиологических условиях in vivo, и в частности обозначает соединение, представленное формулой (II) или фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения.

[0065]

«Галоген» включает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.

«Низший алкил» включает линейный или разветвленный алкил, число атомов углерода в котором составляет от 1 до 15, предпочтительно число атомов углерода составляет от 1 до 10, более предпочтительно число атомов углерода составляет от 1 до 6, еще более предпочтительно число более углерода составляет от 1 до 4, и примеры включают метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, сек-бутил, трет-бутил, n-пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, n-гептил, изогептил, n-октил, изооктил, n-нонил и n-децил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации «низшего алкила» включают метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, сек-бутил, трет-бутил и n-пентил. Примеры более предпочтительного варианта реализации включают метил, этил, n-пропил, изопропил и трет-бутил.

«Низший алкенил» включает линейный или разветвленный алкенил, число атомов углерода в котором составляет от 2 до 15, предпочтительно число атомов углерода составляет от 2 до 10, более предпочтительно число атомов углерода составляет от 2 до 6, еще предпочтительно число атомов углерода составляет от 2 до 4, содержащий одну или более двойных связей в произвольном положении. В частности, низший алкил включает винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гекседиенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, тетрадеценил, пентадеценил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации «низшего алкила» включают винил, аллил, пропенил, изопропенил и бутенил.

«Низший алкинил» включает линейный или разветвленный алкинил с числом атомов углерода составляющим, от 2 до 10, предпочтительно, числом атомов углерода, составляющим от 2 до 8, более предпочтительно, с числом атомов углерода, составляющим от 3 до 6, содержащий одну или более тройных связей в произвольном положении. В частности, низший алкинил включает этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.д. Эти группы могут дополнительно содержать двойную связь в произвольном положении. Примеры предпочтительных вариантов реализации «низший алкинил» включают этинил, пропинил, бутинил, и пентинил.

[0066]

Низший алкил как часть «низшего алкокси», «низший алкил - карбонила», «низшего алкоксикарбонила», «карбоцикл - низшего алкила», «гетероцикл - низшего алкила», «карбоциклокси - низшего алкила», «гетероциклокси - низшего алкила», «низшего галогено алкила», «карбоцикл - низшего алкокси», «гетероцикл - низшего алкокси», «низшего гелоген-алкокси», «низшего алкокси - низшего алкила», «низшего алкокси - низшего алкокси», «низший алкил - карбонила», «низшего алкоксикарбонила», «низшего алкиламино», «низший алкил карбониламино», «низшего алкиламинокарбонила», «низшего алкилсульфонила», «низшего алкилсульфониламино», «низшего алкилтио», «низшего гидроксиалкила», «карбоцикл - низший алкокси - низшего алкила», «гетероцикл - низший алкокси - низшего алкила», «низший алкил - карбонилокси», «низшего галогеналкилкарбониламино» и «низшего алкилсульфинила» идентичен «низшему алкилу», описанному выше.

Низший алкенил как часть «низшего алкенилокси» идентичен «низшему алкенилу», описанному выше.

Галоген в составе «низшего галогеноалкила» «низшего гелоген-алкокси» и «низшего галогеналкилкарбониламино» идентичен «галогену». Здесь, произвольное положение алкильной группы «низшего алкила», «низшего алкокси» и «низший алкил - карбониламино» может быть замещено одним или большем количество одинаковых или различных атомов галогена, соответственно.

[0067]

«Карбоциклическая группа» или «карбоцикл» обозначает карбоциклическую группу, содержащую атомы углерода в количества от 3 до 20, предпочтительно, в количества от 3 до 16, более предпочтительно, атомы углерода в количестве от 4 до 12, и включает циклоалкил, циклоалкенил, арил и неароматическую конденсированную карбоциклическую группу и т.д.

В частности, »циклоалкил» представляет собой карбоциклическую группу, содержащую атомы углерода в количестве от 3 до 16, предпочтительно атомы углерода в количестве от 3 до 12, более предпочтительно атомы углерода в количестве от 4 до 8, и примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и циклодецил и т.д.

В частности, «циклоалкенил» включает циклоалкенил, содержащей одну или более двойных связей в произвольных положениях в циклоалкильном кольце, и примеры включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептинил, циклооктинил и циклогексадиенил и т.д.

В частности, «арил» обозначает ароматическую карбоциклическую группу, и включает фенил, нафтил, антрил и фенантрил и т.д. и, в частности, фенил является предпочтительным.

В частности, «неароматическая конденсированная карбоциклическая группа» включает группу, в которой две или более циклических групп, выбранных из «циклоалкила», «циклоалкенила» и «арила» конденсированы, и примеры включают инданил, инденил, тетрагидронафтил, флуоренил, адамантил и группы, показанные ниже.

[Химическая формула 9]

[0068]

и т.д.

Примеры предпочтительного варианта осуществления «карбоциклической группы» или «карбоцикла» включают циклоалкил, арил и неароматическую конденсированную карбоциклическую группу, в частности, примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, фенил, нафтил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 10]

[0069]

и т.д.

Карбоциклическая часть «карбоцикл-низшего алкила», «карбоцикл-низшего алкокси», «карбоциклокси-низшего алкила», «карбоцикл - карбонила», «карбоцикл-окси», «карбоциклокси-карбонила» и «карбоцикл-низший алкокси-низшего алкила «идентична «карбоциклической группе» или «карбоциклу», описанному выше.

[0070]

«Гетероциклическая группа» или «гетероцикл» включает гетероциклическую группу, такую как гетероарил, неароматическая гетероциклическая группа, бициклическая конденсированная гетероциклическая группа, трициклическая конденсированная гетероциклическая группа, тетрациклическая конденсированная гетероциклическая группа и т.д., содержащая один или более одинаковых или различных атомов, произвольно выбранных из O, S и N, в кольце.

В частности, «гетероарил» включает 5-6-членную ароматическую циклическую группу, такую как пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, триазинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, океадиазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил и т.д.

В частности, «неароматическая гетероциклическая группа» включает 4-8-членную неароматическую гетероциклическую группу, такую как диоксанил, тииранил, оксиранил, оксэтанил, охатиоланил, азетидинил, тианил, тиазолидинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, дигидропиридил, тетрагидропиридил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, дигидротиазолил, тетрагидротиазолил, тетрагидроизотиазолил, дигидрооксазинил, гексагидроазепенил, тетрагидродиазепенил, тетрагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, диоксоланил, диоксолил, оксабициклогептанил и т.д.

В частности, «бициклическая конденсированная гетероциклическая группа» включает циклическую группу, содержащую по меньшей мере одну 4-8-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, такую как индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, индолинил, изоиндолинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензопиранил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, тиенопиридил, тиенопирролил, тиенопиразолил, тиенопиразинил, фуропирролил, тиенотиенил, имидазопиридил, пиразолопиридил, тиазолопиридил, пиразолопиримидинил, пиразолотрианизил, пиридазолопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, хиназолинил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил, дигидротиазолопиримидинил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, дигидробензофурил, дигидробензоксазинил, дигидробензимидазолил, тетрагидробензотиенил, тетрагидробензофурил, бензодиоксолил, бензодиоксонил, хроманил, хроменил, октагидрохроменил, дигидробензодиоксинил, дигидробензоксенил, дигидробензодиоксепинил, дигидротиенодиоксинил и т.д.

В частности, «трициклическая конденсированная гетероциклическая группа» включает циклическую группу, содержащую по меньшей мере одну 4-8-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, такую как карбазолил, акридинил, ксантенил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, дибензофурил, имидазохинолил, тетрагидрокарбазолил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 11]

[0071]

и т.д.

Примеры предпочтительных вариантов реализации «гетероциклическая группа» включают 5-6-членный гетероарил, неароматическую гетероциклическую группу и трициклическую конденсированную гетероциклическую группу.

[0072]

Гетероциклическая часть «гетероцикл-низшего алкила», «гетероцикл-низшего алкокси», «карбоциклокси-низшего алкила», «гетероциклического карбонила», «гетероциклокси», «гетероциклоксикарбонила» и «гетероцикл - низший алкокси-низшего алкила» идентична «гетероциклической группе» или «гетероциклу», определенному выше.

[0073]

«Гетероциклическая группа, содержащая в качестве заместителя оксо» обозначает «гетероциклическую группу», описанную выше, содержащую в качестве заместителя оксо, как описано ниже. Примерами являются приведенные ниже группы.

[Химическая формула 12]

[0074]

[0075]

«Линейный или разветвленный низший алкилен» представляет собой двухвалентный «низший алкил», описанный выше, и включает, метилен, этилен, пропилен, бутилен, изобутилен, пентилен, гептилен, диметилметилен, этилметилметилен, 1,2-диметилэтилен и т.д.

[0076]

Примеры «низшего алкокси» включают метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, трет-бутилокси, изобутилокси, сек-бутилокси, пентилокси, изопентилокси, гексилокси и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси и трет-бутилокси.

Примеры «низший алкил - карбонила» включают метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, трет-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, сек-бутилкарбонил, пентилкарбонил, изопентилкарбонил, гексилкарбонил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метилкарбонил, этилкарбонил и пропилкарбонил.

Примеры «низшего алкокси - карбонила» включают метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, сек-бутилоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, и пропилоксикарбонил.

«Гетероцикл - низший алкил» представляет низший алкил, замещенный одной, двумя или большим числом карбоциклических групп, примеры «карбоцикл-низшего алкила» включают бензил, фенэтил, фенилпропинил, бензгидрил, тритил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, нафтилметил и показанную ниже группу

[Химическая формула 13]

[0077]

и т.д.

Примеры предпочтительных вариантов реализации включают бензил, фенэтил и бензгидрил.

«Гетероцикл - низший алкил» представляет низший алкил, замещенный одной, двумя или большим числом гетероциклических групп, примеры, и также включает гетероцикл - низший алкил, в котором алкильная часть замещена карбоциклической группой. Примеры «гетероцикл - низшего алкила» включают пиридилметил, тетрагидропиранилметил, фуранилметил, морфолинилэтил, имидазолилметил, индолилметил, бензотиофенилметил, оксазолилметил, изоксазолилметил, тиазолилметил, изотиазолилметил, пиразолилметил, изопиразолилметил, пирролидинилметил, бензоксазолилметил, пиперидинилметил, пиперазинилметил, группы, показанные ниже

[Химическая формула 14]

[0078]

и т.д.

Примеры предпочтительных вариантов реализации включают пиридилметил, тетрагидропиранилметил, фуранилметил и морфолинилэтил.

Примеры «карбоциклокси-низшего алкила» включают фенилоксиметил, фенилоксиэтил, циклопропилоксиметил, циклопропилоксиэтил, циклобутилоксиметил, циклобутилоксиэтил, циклогексилоксиметил, циклогексилоксиэтил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают фенилоксиметил и фенилоксиэтил.

Примеры «гетероциклокси - низшего алкила» включают пиридилоксиметил, пиридилоксиэтил, морфолинилоксиметил, морфолинилоксиэтил, бензоксазолилоксиметил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают пиридилоксиметил, морфолинилоксиметил и т.д.

«Карбоцикл-низший алкокси» представляет собой низший алкокси, в котором алкильная часть содержит в качестве заместителей одну, две или более карбоциклических групп, и примеры «карбоцикл-низшего алкокси» включают фенилметилокси, фенилэтилокси, циклопропилметилокси, циклобутилметилокси, циклопентилметилокси, циклогексилметилокси и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают фенилметилокси, циклопропилметилокси и т.д.

«Гетероцикл - низший алкокси» представляет собой низший алкокси, в котором алкильная часть содержит в качестве заместителей одну, две или более гетероциклических групп, и также включает гетероцикл - низший алкокси, в котором алкильная часть замещена карбоциклической группой. Примеры «гетероцикл - низшего алкокси» включают пиридилметилокси, пиридилэтилокси, имидазолилметилокси, имидазолилэтилокси, бензоксазолилметилокси, бензоксазолилэтилокси и т.д.

Примеры «низший алкокси-низшего алкила» включают метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил, этоксиэтил, метоксипропил, метоксибутил, этоксипропил, этоксибутил, изопропилоксиметил, трет-бутилоксиметил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил и этоксиэтил.

Примеры «низший алкокси-низшего алкокси» включают метоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиметокси, этоксиэтокси, метоксипропилокси, метоксибутилокси, этоксипропилокси, этоксибутилокси, изопропилоксиметилокси, трет-бутилоксиметилокси и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиметокси и этоксиэтокси.

Примеры «низшего алкиламино» включают метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, изопропиламино, N,N-диизопропиламино, N-метил-N-этиламино, N-изопропил-N-этиламино и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метиламино, диметиламино, этиламино и диэтиламино.

Примеры «низший алкил - карбониламино» включают метилкарбониламино, этилкарбониламино, пропилкарбониламино, изопропилкарбониламино, трет-бутилкарбониламино, изобутилкарбониламино, сек-бутилкарбониламино и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метилкарбониламино и этилкарбониламино.

Примеры «низший алкил - аминокарбонила» включают метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, этиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, N,N-диизопропиламинокарбонил, N-метил-N-этиламинокарбонил, N-изопропил-N-этиламинокарбонил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, этиламинокарбонил и диэтиламинокарбонил.

Примеры «низшего алкилсульфонила» включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, трет-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, сек-бутилсульфонил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метилсульфонил и этилсульфонил.

Примеры «низшего алкилсульфониламино» включают метилсульфониламино, этилсульфониламино, пропилсульфониламино, изопропилсульфониламино, трет-бутилсульфониламино, изобутилсульфониламино, сек-бутилсульфониламино и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метилсульфониламино и этилсульфониламино.

Примеры «низшего алкенилокси» включают этиленилокси, 1-пропиленилокси, 2-пропиленилокси, 1-бутиленилокси, 2-бутиленилокси, 3-бугиленокси и т.д.

Примеры «низшего галогеналкила» включают монофторметил, монофторэтил, монофторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, монохлорметил, трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,2-дибромэтил, 1,1,1-трифторпропан-2-ил и т.д. Примеры предпочтительного варианта реализации включают трифторметил, трихлорметил, 1,1,1-трифторпропан-2-ил.

Примеры «низшего гелоген-алкокси» включают монофторметокси, монофторэтокси, трифторметокси, трихлорметокси, трифторэтокси, трихлорэтокси и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают трифторметокси и трихлорметокси.

Примеры «низшего алкилтио» включают метилтио, этилтио, пропилтио и т.д.

Примеры «низшего гидроксиалкила» включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и т.д.

Примеры «карбоцикл-низший алкокси-низшего алкила» включают бензилоксиметил, бензилоксиэтил, бензилгидрилоксиметил и т.д.

Примеры «гетероцикл - низший алкокси-низшего алкила» включают пиридилметилоксиметил, пиридилметилоксиэтил и т.д.

Примеры «низшего алкил - карбонилокси» включают метилкарбонилокси, этилкарбонилокси и т.д.

Примеры «низшего галогеналкилкарбониламино» включают трифторметилкарбониламино, 2,2,3,3,3-пентафторпропилкарбониламино и т.д.

Примеры «низшего алкилсульфинила» включают метилсульфинил, этилсульфинил и т.д.

[0079]

Примеры «карбоцикл - карбонила» включают фенилкарбонил, нафтилкарбонил, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и т.д.

Примеры «карбоцикл-окси» включают фенилокси, нафтилокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.д.

Примеры «карбоциклокси-карбонила» включают фенилоксикарбонил, нафтилоксикарбонил, циклопропилоксикарбонил, циклобутилоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил и т.д.

Примеры «гетероцикл - карбонила» включают пиридилкарбонил, бензоксазолилкарбонил, морфолинилкарбонил, тетрагидропиранилкарбонил и т.д.

Примеры «гетероциклокси» включают пиридилокси, бензоксазолилокси, морфолинилокси, тетрагидропиранилокси и т.д.

Примеры «гетероциклоксикарбонила» включают пиридилоксикарбонил, бензоксазолилоксикарбонил, морфолинилоксикарбонил, тетрагидропиранилоксикарбонил и т.д.

[0080]

Термины:

«Члены каждой пары R^A1 и R^A2, R^A15 и R^A16, а также R^A19 и R^A20, вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно образуют гетероцикл»,

«Члены каждой пары R^B7 и R^B8, а также R^B9 и R^B10, вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно образуют гетероцикл»,

«Члены каждой пары R^C7 и R^C8, а также R^C9 и R^C10, вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно образуют гетероцикл», и

«R^D5 и R^D6 вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно образуют гетероцикл» в п.1

Обозначают гетероцикл, содержащий атом N, и включают, например, группы, показанные ниже

[Химическая формула 15]

[0081]

и т.д.

[0082]

В настоящем описании (R^E6)m в формулах, показанных ниже

[Химическая формула 16]

или

[0083]

Обозначает, что произвольный атом углерода или азота в кольце, который с химической точки зрения, может быть связан с заместителем, несет m групп R^E6s, которые являются одинаковыми или различными.

Например, в приведенной ниже формуле

[Химическая формула 17]

[0084]

замещенной, как показано:

[Химическая формула 18]

[0085]

(где ma+mb+mc=m и R^E6 имеют те же значения, что и выше),

предполагается, что любой атом водорода в бензольном кольце и 7-членном кольце, содержащем атом серы, может быть замещен группой R^E6, и соответствующие группы R^E6 могут быть одинаковыми или разными.

При этом mа предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 3, mb предпочтительно представляет собой целое число 0 до 3, и mе предпочтительно представляет собой целое число 0 или 1. Дополнительно, ma более предпочтительно представляет собой целое число 0 или 1, mb более предпочтительно представляет собой целое число 0 или 1, и mc более предпочтительно представляет собой 0.

Например, приведенная ниже формула

[Химическая формула 19]

[0086]

включает показанные ниже заместители

[Химическая формула 20]

[0087]

(где R^E6 и m имеют те же значения, что и в п.1)

и т.д.

[0088]

«B¹ представляет собой CR^5aR^6a, и B² представляет собой NR^7a, R^3a и R^7a вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу - заместитель D» в формуле (I) в п.1 представляет формулу (I’), показанную ниже:

[Химическая формула 21]

[0089]

(где P^R, R^1a, R^2a, R^5a и R^6a имеют те же значения, что и в п.1), и указывает на то, что часть кольца может содержать один, два или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из значения для группы-заместителя D, в произвольном положении. Гетероцикл предпочтительно представляет собой 5-7-членное кольцо. Дополнительно, признак «гетероцикл возможно образует конденсированное кольцо» указывает на то, что кольцо в формуле (I’) возможно дополнительно конденсировано с еще одним кольцом, и указывает на что, что группа-заместитель D возможно связана с любым кольцом в формуле (I’) или с кольцом, конденсированным с кольцом.

Примеры формулы (I’) включают соединения, представленные следующими формулами

[Химическая формула 22]

[0090]

(где R^x и R^y представляют собой заместители, выбранные из значений для группы-заместителя D, и P^R, R^1a, R^2a, R^5a и R^6a имеют те же значения, что и в п.1) и т.д.

[0091]

Словосочетание «если образуют гетероцикл» во фразе «B¹ представляет собой NR^7a, и B²представляет собой CR^5aR^6a, R^3a и R^6a вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу - заместитель D» в формуле (I) в п.1 представляет формулу (I”), показанную ниже:

[Химическая формула 23]

[0092]

(где P^R, R^1a, R^2a, R^5a и R^7a имеют те же значения, что и в п.1) и указывает на то, что "кольцо» возможно содержит один, два или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из значений для группы-заместителя D, в произвольном положении. Гетероцикл предпочтительно представляет собой 5-7-членное кольцо. Дополнительно, фраза «гетероцикл возможно образует конденсированное кольцо» указывает на что, что кольцо в формуле (I”) возможно дополнительно конденсировано с кольцом, и указывает на то, что одна, две или более групп-заместителей D возможно связаны с любым кольцом в формуле (I”) или с кольцом, конденсированным с кольцом. Примеры формулы (I”) включают соединения, представленные следующими формулами

[Химическая формула 24]

[0093]

(где R^x и R^y представляют собой заместители, выбранные из значений для группы-заместителя D, и P^R, R^1a, R^2a, R^5a и R^7a имеют те же значения, что и в п.1) и т.д.

[0094]

Словосочетание «если образуют карбоцикл или гетероцикл» во фразе «R^8a и R^10a вместе с прилегающим атомом возможно карбоцикл или гетероцикл, возможно содержащий в виде заместителя группу D» в формуле (I) в п.1 представляет формулу (I””), показанную ниже:

[Химическая формула 25]

[0095]

(где P^R, R^1a, R^2a, R^3a, R^9a и R^11a имеют те же значения, что и в п.1), и указывает на то, что «кольцо» возможно содержит один, два или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из значений для группы-заместителя D, в произвольном положении. Карбоцикл или гетероцикл предпочтительно представляет собой 5-7-членное кольцо. Примеры формулы (I’’’’) включают соединения, представленные следующей формулой

[Химическая формула 26]

[0096]

(где R^x представляет собой заместитель, выбранный из значений для группы-заместителя D, и P^R, R^1a, R^2a, R^3a, R^9a и R^11a имеют те же значения, что и в п.1) и т.д.

[0097]

Далее, «R^3a и R^11a вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу - заместитель D, и гетероцикл возможно образует конденсированное кольцо» представляет формулу (I””’), показанную ниже:

[Химическая формула 27]

[0098]

(где P^R, R^1a, R^2a, R^8a, R^9a и R^10a имеют те же значения, что и в п.1), и указывает на то, что "кольцо» возможно дополнительно образует конденсированное кольцо, и одинаковые или различные заместители, выбранные из значений для группы-заместителя D, возможно связаны с любым кольцом в формуле (I’’’’’) или с кольцом, конденсированным с кольцом, в произвольном положении. Гетероцикл предпочтительно представляет собой 5-7-членное кольцо. Примеры формулы (I’’’’’) включают соединения, представленные следующими формулами

[Химическая формула 28]

[0099]

(где R^x и R^y представляют собой заместители, выбранные из значений для группы-заместителя D, и P^R, R^1a, R^2a, R^8a, R^9a и R^10a имеют те же значения, что и в п.1) и т.д.

[0100]

«Сольват» включает, например, сольват с органическим растворителем, гидрат и т.д. Предпочтительным вариантом реализации является алколят, а более предпочтительным вариантом реализации - гидрат. При образовании гидрата соединение координируется с произвольным числом молекул воды. Примеры включают гемигидрат (1 молекула воды координирована с 2 молекулами соединения согласно настоящему изобретению), моногидрат (1 молекула воды координирована с 1 молекулой соединения согласно настоящему изобретению), дигидрат (2 молекулы воды координированы с 1 молекулой согласно настоящему изобретению), тригидрат (3 молекулы воды координированы с 1 молекулой согласно настоящему изобретению) и т.д. То же самое справедливо для случая образования алколята. Примеры спирта в случае образования алколята включают метанол, этанол, изопропанол и т.д.

Соединение согласно настоящему изобретению включает фармацевтически приемлемую соль. Примеры включают соль с щелочными металлами (литий, натрия или калий и т.д.), соли со щелочноземельными металлами (магний или кальций и т.д.), аммиаком, органическими основаниями и аминокислотами, или соли с неорганическими кислотами (соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота или иодоводородная кислота и т.д.), и органическими кислотами (уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, глутаровая кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, фталевая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или этансульфокислоты и т.д.). Эти соли могут быть образованы с использованием обычно применяющихся методов.

Примеры предпочтительных солей формулы (I) согласно настоящему изобретению включают гидрохлорид, гидробромиат, ацетат, сульфат и т.д.

Дополнительно, соединение согласно настоящему изобретению не ограничено конкретным изомером, а включает все возможные изомеры (кето-енольные изомеры, изомеры имин-енимимин, диастереоизомеры, оптические изомеры, изомеры вращения и т.д.) и рацемические смеси.

[0101]

Формула (I) в настоящем изобретении не ограничена конкретным изомером, а включает все возможные изомеры и рацемические смеси. Например, соединение также включает таутомеры и стерические изомеры, показанные ниже.

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

[0102]

[Химическая формула 30]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

[0103]

Далее, один или более атомов водорода, атомов углерода или других атомов соединения формулы (I) могут быть заменены изотопом атома водорода, атома углерода или другого атома, соответственно.

Дополнительно, соединение формулы (I) включает все молекулы, содержащие радиоактивную метку. Такие «меченые радиоактивностью» и «формы, содержащие радиоактивную метку» соединения формулы (I) включены в настоящее изобретение, соответственно, и могут применяться в качестве исследовательских и/или диагностических инструментов при исследовании динамики метаболизирования лекарственного средства и в тестах на связывание.

Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению включают атом водорода, атом углерода, атом азота, атом кислорода, атом фосфора, атом серы, атом фтора и атом хлора, такие как²H,³H,¹³C,¹⁴C,¹⁵N,¹⁸O,¹⁷O,³¹P,³²P,³⁵S,¹⁸F и³⁶Cl.

Особенно предпочтительным примером реализации изотопа, который может быть включен в соединение согласно формулы (I) настоящему изобретению, является²H (т.е. атом тяжелого водорода), такое соединение может быть получено способами, раскрытыми в Справочных примерах, или способами, известными из уровня техники. Дополнительно, в справочных примерах в настоящем описании атом тяжелого водорода обозначен «D». В некоторых случаях соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению, в котором атом водорода превращен в атом тяжелого водорода, обладает прекрасными свойствами в отношении биодоступности, безопасности при метаболизме, лекарственной эффективности и токсичности по сравнению с немодифицированными формами и может быть пригодно в качестве медикамента.

[0104]

Примеры «низшего алкила, возможно содержащего заместитель C» включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, сек-бутил, пентан-2-ил, гидроксиметил, гидроксиэтил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, этоксикарбонилпропил, цианометил, цианоэтил, фторметил, фторэтил, фторпропил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, этилоксикарбонилэтил, метоксиметил, диметоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиэтил, 1-метил-1-метоксиметил, пропилоксиметил, аминопропил, диметиламинометил, аминометил, аминоэтил, диметиламиноэтил, диэтиламинометил, диэтиламиноэтил, диметиламинопропил, циклопропилметилоксиметил, метилсульфониламинометил, метиламинокарбонилэтил, 1,1,1-трифторпропан-2-ил, 1,1-дифторэтил, 1,1,1-трифторэтил, 1,1,1-трифторпропил, трифторметилоксиэтил, трифторметилкарбониламинометил, метилсульфонилэтил, метилкарбонилоксиэтил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 31]

[0105]

и т.д.

[0106]

Примеры «низшего алкила, возможно содержащего заместитель F» включают гидроксиэтил, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изо-бутил, сек-бутил, пентан-2-ил, гидроксиметил, гидроксиэтил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, этоксикарбонилпропил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 32]

[0107]

и т.д.

Примеры «низшего алкенила, возможно содержащего заместитель C» включают этиленил, 3-метилбутен-2-ил, карбоксиэтиланил, гидроксиэтиленил, дифтортил, 1-пропен-2-ил и т.д.

Примеры «низшего алкинила, возможно содержащего заместитель C» включают 1-пропинил, 1-бутинил, 3,3,3-трифторметилпропинил, 3-гидрокси-пропинил и т.д.

Примеры «низшего алкокси, возможно содержащего заместитель C» включают метилокси, этилокси, трифторметилокси, трихлорметилокси, гидроксиметилокси, гидроксиэтилокси, карбоксиметилокси, карбоксиэтилокси и т.д.

Примеры «низший алкенилокси, возможно содержащего заместитель C» включают 3-фтор-1-пропенилокси, этиленил, карбоксиэтиленил, гидроксиэтиленилокси, дифтортилокси и т.д.

Примеры «низший алкил - карбонила, возможно содержащего заместитель C» включают метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, гидроксиметилкарбонил, гидроксиэтилкарбонил, трифторметилкарбонил, 2,2,2-трифторметилкарбонил, карбоксиметилкарбонил и т.д.

Примеры «низшего алкоксикарбонила, возможно содержащего заместитель C» включают метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трифторметил оксикарбонил, трихлорметилоксикарбонил, гидроксиметилоксикарбонил, гидроксиэтилоксикарбонил, карбоксиметилоксикарбонил и т.д.

Примеры «карбоциклической группы, возможно содержащей заместитель C» включают фенил, нафтил, антраценил, фенантраценил, адамантил, 1-гидроксиадамантил, 2-гидроксиадамантил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, фторциклопропил, дифторциклобутанил, дифторциклогексил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 33]

[0108]

(где R^E6 представляет группу, выбранную из значений для группы-заместителя C, и m групп R^E6 могут быть одинаковыми или разными) и т.д.

[0109]

Примеры «карбоциклической группы, возможно содержащей группу- заместитель F» включают фенил, нафтил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 1,5-дифторфенил и т.д.

[0110]

Примеры «карбоцикл-низшего алкила, возможно содержащего заместитель C» включают циклопропилметил, 4-гидроксибензил, циклопентилметил, бензил, 2-аминобензил, 2-цианобензил, 2-фторбензил, 4-фторбензил, 2-трифторметилбензил, 1,3,5-трифторбензил, 3,4,5-трифторбензил, 4-метоксибензил, 2,4-дифторбензил, 2-фтор-3-хлорбензил, бензилгидрил, 4-фенилбензил, фенэтил, фенилпропил, 4-метилкарбониламинобензил, 3,4-дихлорбензил, 4-хлор-2-фторбензил, 3,5-дигидроксибензил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 34]

[0111]

и т.д.

Примеры «карбоцикл-низшего алкиле, возможно содержащего заместитель F» включают циклопропилметил, 4-гидроксибензил, циклопентилметил, бензил, 2-аминобензил, 2-цианобензил, 2-фторбензил, 4-фторбензил, 2-трифторметилбензил, 1,3,5-трифторбензил, 3,4,5-трифторбензил, 4-метоксибензил, 2,4-дифторбензил, 2-фтор-3-хлорбензил, бензилгидрил, 4-фенилбензил, фенэтил, фенилпропил, 4-метилкарбониламинобензил, 3,4-дихлорбензил, 4-хлор-2-фторбензил, 3,5-дигидроксибензил и т.д.

[0112]

Примеры «карбоциклокси-низшего алкила, возможно содержащего заместитель C» включают 4-гидроксифенилоксиметил, 4-гидроксифенилоксиэтил, циклопропилоксиметил, циклопентилоксиметил, 4-фторфенилоксиметил, 4-фторфенилоксиэтил, 4-трифторметилфенилоксиметил, 4-трифторметилфенилоксиэтил, 4-метоксифенилоксиметил, 4-метоксифенилоксиэтил и т.д.

Примеры «карбоцикл - карбонила, возможно содержащего заместитель C» включают фенилкарбонил, 4-фторфенилкарбонил, 4-трифторметилфенилкарбонил, 4-метоксифенилкарбонил, циклопропилкарбонил и т.д.

Примеры «карбоциклокси, -, возможно содержащего заместитель C» включают фенилокси, циклопропилокси, циклопентилокси, 4-фторфенилокси, 4-трифторметилфенилокси, 4-метоксифенилокси и т.д.

Примеры «карбоциклокси-карбонила, возможно содержащего заместитель C» включают фенилоксикарбонил, циклопропилоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, 4-фторфенилоксикарбонил, 4-трифторметилфенилоксикарбонил, 4-метоксифенилоксикарбонил и т.д.

Примеры «гетероциклической группы, возможно содержащей заместитель C» включают пиримидинил, пиридил, бензоксазолил, морфолинил, тетрагидропиранил, фурил, тиофенил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, метилпирролидинил, изопропилпирролидинил, метилсульфонилпирролидинил, гидроксиэтилпирролидинил, метилпиперидинил, метилпиперазинил, тетрагидрофурил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 35]

[0113]

(где R^E6 представляет группу, выбранную из значений для группы-заместителя C, и m групп R^E6 могут быть одинаковыми или разными) и т.д.

Примеры «гетероциклической группы, возможно содержащей заместитель F» включают морфолинил, пиридил, метил-1,3-диоксол-2-он, триметил-2-оксабицикло[2,2,1]гептан-3-он, пирролидинил, метил-пирролидин-2-карбоксилат, тетрагидропиранил, гидроксиметилпирролидинил и т.д.

[0114]

Примеры «гетероцикл-низшего алкила, возможно содержащего заместитель C» включают тетрагидропиранилметил, пиридилметил, изоксазолилметил, 5-метил-изоксазолилметил, 3-метил-оксадиазолилметил, индолилметил, бензотиофенилметил, 5-хлор-бензотиофенилметил, тиазолилметил, 2-метилтиазолилметил, пиразолилметил, 2-метилпиразолилметил, дитиофенилметил, тетразолилметил, хиназолилметил, морфолинилметил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 36]

[0115]

и т.д.

Примеры «гетероцикл-низшего алкила, возможно содержащего заместитель F» включают тетрагидропиранилметил, пиридилметил, изоксазолилметил, 5-метил-изоксазолилметил, 3-метил-оксадиазолилметил, индолилметил, бензотиофенилметил, 5-хлор-бензотиофенилметил, тиазолилметил, 2-метилтиазолилметил, пиразолилметил, 2-метилпиразолилметил, дитиофенилметил, тетразолилметил, хиназолилметил, морфолинилметил и т.д.

[0116]

Примеры «гетероциклокси-низшего алкила, возможно содержащего заместитель C» включают тетрагидропиранилоксиметил, пиридилоксиметил, изоксазолилоксиметил, 5-метил-изоксазолилоксиметил, индолилоксиметил, бензотиофенилоксиметил, 5-хлорбензотиофенилоксиметил, тиазолилоксиметил, 2-метилтиазолилоксиметил, пиразолилоксиметил, 2-метилпиразолилоксиметил и т.д.

Примеры «гетероцикл - карбонила, возможно содержащего заместитель C» включают тетрагидропиранилкарбонил, пиридилкарбонил, изоксазолилкарбонил, 5-метил-изоксазолилкарбонил, индолилкарбонил, бензотиофенилкарбонил, 5-хлорбензотиофенилкарбонил, тиазолилкарбонил, 2-метилтиазолилкарбонил, пиразолилкарбонил, 2-метилпиразолилкарбонил и т.д.

Примеры «гетероциклокси, возможно содержащего заместитель C» включают тетрагидропиранилокси, пиридилокси, изоксазолилокси, 5-метил-изоксазолилокси, индолилокси, бензотиофенилокси, 5-хлорбензотиофенилокси, тиазолилокси, 2-метилтиазолилокси, пиразолилокси, 2-метилпиразолилокси и т.д.

Примеры «гетероциклоксикарбонила, возможно содержащего заместитель C» включают тетрагидропиранилоксикарбонил, пиридилоксикарбонил, изоксазолилоксикарбонил, 5-метил-изоксазолилоксикарбонил, индолилоксикарбонил, бензотиофенилоксикарбонил, 5-хлорбензотиофенилоксикарбонил, тиазолилоксикарбонил, 2-метилтиазолилоксикарбонил, пиразолилоксикарбонил, 2-метилпиразолилоксикарбонил и т.д.

[0117]

Примеры «низшего алкиламино, возможно содержащего заместитель F» включают метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино и т.д.

Примеры «низшего алкилтио, возможно содержащего заместитель F» включают метилтио, этилтио и т.д.

Примеры «низшего алкилсилила, возможно содержащего заместитель F» включают триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдиметилсилил и т.д.

[0118]

P^R в группе -OP^R предпочтительно представляет собой группу, превращенную в группу -OH под действием метаболизирующих лекарственные средства ферментов, гидролаз, желудочных кислот и/или энтеробактерий, после введения in vivo (например, перорального введения).

[0119]

Примеры более предпочтительного варианта реализации Р" включают группу, выбранную из следующих формул: b)-x).

b) -C(=O)-P^R1,

c) -C(=O)-L-P^R1,

d) -C(=O)-L-O-P^R1,

e) -C(=O)-L-O-L-O-P^R1,

f) -C(=O)-L-O-C(=O)-P^R1,

g) -C(=O)-O-P^R2,

h) -C(=O)-N(P^R2)₂,

i) -C(=O)-O-L-O-P^R2,

j) -CH₂-O-P^R3,

k) -CH₂-O-L-O-P^R3,

l) -CH₂-O-C(=O)-P^R3,

m) -CH₂-O-C(=O)-O-P^R3,

n) -CH(-CH₃)-O-C(=O)-O-P^R3,

o) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-P^R3,

p) -CH₂-O-C(=O)-O-L-O-P^R3,

q) -CH₂-O-C(=O)-O-L-N(P^R3)₂,

r) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-L-O-P^R3,

s) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-L-N(P^R3)₂,

t) -CH₂-O-C(=O)-O-L-O-L-O-P^R3,

u) -CH₂-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-P^R3,

v) -CH₂-O-P(=O)(-OH)₂,

w) -CH₂-O-P(=P)(-OBn)₂,

x) -CH₂-P^R4

(где L представляет собой линейный или разветвленный низший алкилен,

K представляет собой водород или линейный или разветвленный низший алкилен или линейный или разветвленный низший алкилен,

P^R1 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, низший алкиламино, возможно содержащий заместитель F, или низший алкилтио, возможно содержащий заместитель F,

P^R2 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F,

P^R3 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, низший алкиламино, возможно содержащий заместитель F, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель F, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель F, или низший алкилсилил,

P^R4 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, и

группа-заместитель F: оксо, низший алкил, низший гидроксиалкил, амино, низший алкиламино, карбоцикл - низший алкил, низший алкилкарбонил, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкилкарбониламино, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкокси, циано и нитро).

[0120]

Примеры дополнительно предпочтительных вариантов реализации P^R включают: b), k), l) и m).

b) -C(=O)-P^R1,

l) -CH₂-О-C(=O)-P^R3,

n) -CH₂-O-C(=O)-O-P^R3,

n) -CH(-CH₃)-O-C(=O)-O-P^R3

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше).

[0121]

Примеры других вариантов реализации предпочтительных заместителей P^R включают группы P-1-P-83 в приведенных ниже Таблицах 1-9.

[0122]

[Таблица 1]

P-1

P-6

P-2

P-7

P-3

P-8

P-4

P-9

P-5

P-10

[0123]

[Таблица 2]

P-11

P-16

P-12

P-17

P-13

P-18

P-14

P19

P-15

P-20

[0124]

[Таблица 3]

P-21

P-26

P-22

P-27

P-23

P-28

P-24

P-29

P-25

P-30

[0125]

[Таблица 4]

P-31

P-36

P-32

P-37

P-33

P-38

P-34

P-39

P-35

P-40

[0126]

[Таблица 5]

P-41

P-46

P-42

P-47

P-43

P-48

P-44

P-49

P-45

P-50

[0127]

[Таблица 6]

P-51

P-56

P-52

P-57

P-53

P-58

P-54

P-59

P-55

P-60

[0128]

[Таблица 7]

P-61

P-66

P-62

P-67

P-63

P-68

P-64

P-69

P-65

P-70

[0129]

[Таблица 8]

P-71

P-76

P-72

P-77

P-73

P-74

P-75

[0130]

[Таблица 9]

P-78

P-83

P-79

P-80

P-81

P-82

[0131]

Примеры другого особенного предпочтительного варианта реализации заместителя P^R включают следующие группы.

[Химическая формула 37]

[0132]

Примеры предпочтительных заместителей в R^1a включают водород, галоген, гидрокси, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группу, возможно содержащую заместитель С, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель С, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл- карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(R^A1),

-Z-N(R^A3)-SO₂-(R^A4),

-Z-C(=O)-N(R^A5)-SO₂-(R^A6),

-Z-N(R^A7)-C(=O)-R^A8,

-Z-S-R^A9,

-Z-SO₂-R^A10,

-Z-S(=O)-R^A11,

-Z-N(R^A12)-C(=O)-O-R^A13,

-Z-N(R^A14)-C(=O)-N(R^A15)(R^A16),

-Z-C(=O)-N(R^A17)-C(=O)-N(R^A18)(R^A19),

-Z-N(R^A20)-C(=O)-C(=O)-R^A21 или

-Z-B(-OR^A22)(-OR^A23)

(группы-заместители C, R^A1, R^A2, R^A3, R^A5, R^A7, R^A8, R^A9, R^A10, R^A11, R^A12, R^A13, R^A14, R^A15, R^A16, R^A17, R^A18, R^A19, R^A20, R^A21, R^A22, R^A23 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0133]

Примеры более предпочтительного заместителя в R^1a включают водород, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C,

-Z-N(R^A1)(R^A2),

-Z-N(R^A7)-C(=O)-R^A8,

-Z-N(RA12)-C(=O)-O-R^A13 или

-Z-B(-OR^A22)(-OR^A23)

(группы-заместители C, R^A1, R^A2, R^A7, R^A8, R^A12, R^A13, R^A22, R^A23 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0134]

Примеры предпочтительного заместителя в R^1a включают водород, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, или

-Z-N(R^A1)(R^A2)

(группы-заместители C, R^A1, R^A2 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0135]

Примеры другого особенного предпочтительного варианта реализации заместителя в R^1a включают водород, карбокси, гидроксиметил, метокси, атом хлора, атом брома, этоксиметил, диметиламино, гидрокси, -C(=O)-NH-S(=O)₂-Me, амино, метиламино, метиламинометил, -NH-C(=O)-CF₃, пиразолил, -NH-C(=O)-Me, -C(=O)N-Me₂, тетразолил, -NH-C(=O)-Ph, -C(=O)NH-Me, -C(=O)NH-Et, -C(=O)NH-циклопропил, метоксикарбонил, метил, пропенил, пропил, изопропил, фторметил, дифторметил, циано, -C(=O)-Me, -CH(-OH)-Me, -B(-OH)₂,

[Химическая формула 38]

(Me обозначает метальную группу, Ph обозначает фенильную группу, и Et обозначает этильную группу) и т.д.

[0136]

Примеры другого более предпочтительного варианта реализации заместителя в R^1a включают водород, карбокси, гидроксиметил, метокси, атом брома, этоксиметил, диметиламино, гидрокси, -C(=O)-NH-S(=O)₂-Me, амино, метиламино, метил, пропенил, -C(=O)-Me, -B(-OH)₂ (Me обозначает метальную группу) и т.д.

[0137]

Примеры другого более предпочтительного варианта реализации заместителя R^1a включают водород, карбокси и -C(=O)-Me.

[0138]

Примеры наиболее предпочтительного заместителя в R^1a включают водород.

[0139]

Примеры предпочтительного заместителя в R^2a представляет собой водород, галоген, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(R^B1)-SO₂-R^B2,

-Z-N(R^B3)-C(=O)-R^B4

-Z-N(R^B5)-C(=O)-O-R^B6,

-Z-C(=O)-N(R^B7)(R^B8),

-Z-N(R^B9)(R^B10) или

-Z-SO₂-R^B11+

(группы-заместители C, R^B1, R^B2, R^B3, R^B4, R^B5, R^B6, R^B7, R^B8, R^B9, R^B10, R^B11 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0140]

Примеры более предпочтительного заместителя в R^2a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C или -Z-N(R^B9)(R^B10)

(группы-заместители C, R^B9, R^B10 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0141]

Примеры более предпочтительного заместителя в R^2a включают водород или низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C

(группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0142]

Примеры другого особенного предпочтительного варианта реализации заместителя в R^2aвключают водород, гидроксиметил, амино, метоксиметил, метоксиметилциклопропилметилоксиметил, цианометил, аминометил, пропилоксиметил, -CH₂-NH-C(=O)-Me, метиламинометил, имидазолил, диметиламинометил, пирролидинил, фторметил, -CH₂-NH-C(=O)H

(Me обозначает метальную группу) и т.д.

[0143]

Примеры другого более предпочтительного варианта реализации заместителя в R^2aвключают водород, гидроксиметил, метоксиметилциклопропилметилоксиметил, аминометил, пропилоксиметил и т.д.

[0144]

Примеры другого более предпочтительного варианта реализации заместителя R^2aвключают водород.

[0145]

Примеры предпочтительного заместителя в R^3a включают

водород, галоген, гидрокси, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(R^C1)-SO₂-R^C2,

-Z-N(R^C3)-C(=O)-R^C4,

-Z-N(R^C5)-C(=O)-O-R^C6,

-Z-C(=O)-N(R^C7)(R^C8),

-Z-N(R^C9)(R^C10) или

-Z-SO₂-R^C11

(группы-заместители C, R^C1, R^C2, R^C3, R^C4, R^C5, R^C6, R^C7, R^C8, R^C9, R^C10, R^C11 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0146]

Примеры более предпочтительного заместителя в R^3a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(R^C1)-SO₂-R^C2,

-Z-N(R^C3)-C(=O)-R^C4,

-Z-N(R^C5)-C(=O)-O-R^C6,

-Z-C(=O)-N(R^C7)(R^C8) или

-Z-N(R^C9)(RC¹⁰)

(группы-заместители C, R^C1, R^C2, R^C3, R^C4, R^C5, R^C6, R^C7, R^C8, R^C9, R^C10 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0147]

Примеры более предпочтительного заместителя в R^3a включают водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, или карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C

(группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0148]

Примеры другого особенного предпочтительного варианта реализации заместителя в R^3a включают водород, этоксиэтил, метил, этил, пропил, 2,4-дифторбензил, метоксиэтил, цианометил, цианоэтил, 3-хлор-2-фторбензил, 1-метоксипропил, пиридилметил, изопропил, тетрагидропиранилметил, циклопропилметил, бензил, метилизоксазолилметил, метилоксадиазолил, изопропилоксиэтил, гидроксиэтил, 4-фторбензил, циклопропил, этоксикарбонилэтил, -CH(Me)CH₂OMe, карбоксиэтил, -CH₂CH₂C(=O)-N(Me)₂, -CH₂CH_2H(Me)-S(=O)₂-Ph, -CH₂CH₂-N(Me)-S(=O)₂-Me, -CH₂CH₂-NHC(=O)-Ph, -CH(Me)-CH₂-OMe, -CH₂CH₂-NH-S(=O)₂-Ph, -CH₂CH₂-NH-C(=O)-O-CH(Me)₂, -CH₂CH₂-C(=O)-NH-Ph, -CH₂CH₂-N(Me)C(=O)-Ph, -CH₂CH₂-NH-C(=O)-Me, -CH₂CH₂-NH-S(=O)₂-Me, аминоэтил, -CH₂CH₂-N(Me)-C(=O)-Me, -CH₂CH₂-C(=O)-N(Me)-Ph, -CH₂CH₂-NH-C(=O)-O-tBu, пиперидинилкарбонилэтил, диметиламиноэтил, циклопропилметил, метиламиноэтил, фуранилметил, морфолинилкарбонилэтил, сек-бутил, пентан-2-ил, карбоксипропил, этоксикарбонилпропил, фенилпропил, пропилоксиэтил, аминопропил, диметиламинометил, диметиламиноэтил, диэтиламинометил, диэтиламиноэтил, диметиламинопропил, метиламинокарбонилэтил, 1,1,1-трифторпропан-2-ил, 1,1-дифторэтил, 1,1,1-трифторэтил, 1,1,1-трифторпропил, трифторметилоксиэтил, трифторметилкарбониламинометил, метилсульфонилэтил, метилкарбонилоксиэтил, метилкарбонилоксипропил, 1-фторпропил, фторциклопропил, дифторциклопропил, 3,3-диметилбутан-2-ил, 1-фторэтил, 1-метоксипропан-2-ил, амино, тиазолилметил, метилсульфонилэтил, 4-фторфенилоксиэтил, пиридил, пентан-2-ил, бутан-2-ил, 3-метилбутен-2-ил, а также показанные ниже группы:

[Химическая формула 39]

[0149]

[Химическая формула 40]

[0150]

и [Химическая формула 41]

[0151]

(Me обозначает метильную группу, Ph обозначает фенильную группу, и tBu обозначает трет-бутильную группу) и т.д.

[0152]

Примеры другого более предпочтительного варианта реализации заместителя в R^3a включают этоксиэтил, метил, этил, 2,4-дифторбензил, метоксиэтил, цианометил, 3-хлор-2-фторбензил, метоксипропил, пиридилметил, изопропил, тетрагидропиранилметил, циклопропилметил, бензил, метилизоксазолилметил, 4-фторбензил, циклопропил, этоксикарбонилэтил, -CH(Me)CH₂OMe, карбоксиэтил, -CH₂CH₂C(=O)-N(Me)₂, -CH₂CH_2H(Me)-S(=O)₂-Ph, -CH₂CH₂-N(Me)-S(=O)₂-Me, -CH₂CH₂-NHC(=O)-Ph, -CH(Me)-CH₂-OMe, -CH₂CH₂-NH-S(=O)₂-Ph, -CH₂CH₂-NH-C(=O)-O-CH(Me)₂, -CH₂CH₂-C(=O)-NH-Ph, -CH₂CH₂-N(Me)C(=O)-Ph, -CH₂CH₂-NH-C(=O)-Me, -CH₂CH₂-NH-S(=O)₂-Me, аминоэтил, 1,1,1-трифторпропан-2-ил, пропил, метилтиометил, водород, фторциклопропил, трифторметоксиэтил, 1-фторпропил, 1-фторэтил, метилкарбонилоксиметил, 1,1-дифторметил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 42]

[0153]

(Me обозначает метильную группу, и Ph обозначает фенильную группу) и т.д.

[0154]

Примеры другого более предпочтительного варианта реализации заместителя R^aвключают этоксиэтил, метил, этил, 2,4-дифторбензил, метоксиэтил, цианометил, 3-хлор-2-фторбензил, метоксипропил, пиридилметил, изопропил, тетрагидропиранилметил, циклопропилметил, бензил, 4-фторбензил, циклопропил, этоксикарбонилэтил, -CH(Me)CH₂OMe, карбоксиэтил, 1,1,1-трифторпропан-2-ил, гидроксиэтил, 1-фторэтил

(Me обозначает метильную группу) и т.д.

[0155]

Примеры другого предпочтительного варианта заместителя в R^3a включают 1,1,1-трифторпропан-2-ил.

[0156]

Примеры предпочтительного заместителя в R^5a, R^6a, R^7a, R^8a, R^9a, R^10a и R^11a включают водород, карбокси, циано, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно. содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Y-S-R^D1,

-Z-S(=O)-R^D2,

-Z-SO₂-R^D3,

-C(=O)-C(=O)-R^D4,

-C(=O)-N(R^D5)(R^D6),

-Z-C(R^D7)(R^D8)(R^D9) или

-Z-CH₂-R^D10

(группы-заместители C, R^D1, R^D2, R^D3, R^D4, R^D5, R^D6, R^D7, R^D8, R^D9, R^D10 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0157]

Примеры более предпочтительного заместителя в R^5a, R^6a, R^7a, R^8a, R^9a, R^10a и R^11aвключают водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

-Y-S-R^D, или

-Z-C(R^D7)(R^D8)(R^D9)

(группы-заместители C, R^D1, R^D7, R^D8, R^D9, Y и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0158]

Примеры другого особенного предпочтительного варианта реализации заместителя в R^5a, R^6a, R^7a, R^8a, R^9a, R^10a и R^11a включают водород, бензилгидрил, бензил, индолилметил, циклогексилметил, фенэтил, бензилтиометил, 3,5-диметилизоксазолил, 5-хлор-3-этилбензотиофенил, 4-фторбензил, метилтиазолилметил, циклопентилметил, 4-метоксибензил, 3-фторбензил, нафтилметил, метил, 3-трифторметилбензил, пиридилметил, 4-метилкарбониламинобензил, пиримидинил, изобутил, феноксиэтил, метоксипропил, фенилпропил, а также трициклическую или тетрациклическую конденсированную гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, такие, как показанные ниже группы

[Химическая формула 43]

[0159]

и [Химическая формула 44]

[0160]

(где R^E6 представляет группу, выбранную из значений для группы-заместителя C, и m групп R^E6 могут быть одинаковыми или разными) и т.д.

[0161]

Примеры другого более предпочтительного варианта реализации заместителя в R^5a, R^6a, R^7a, R^8a, R^9a, R^10a и R^11a включают водород, бензилгидрил, бензил, индолилметил, циклогексилметил, фенэтил, 3,5-диметилизоксазолил, 5-хлор-3-этилбензотиофенил, бифенилметил, 4-фторбензил, метилтиазолилметил, циклопентилметил, 4-метоксибензил, 3-фторбензил, нафтилметил, метил, 3-трифторметилбензил, пиридилметил, 4-метилкарбониламинобензил, пиримидинил и следующие группы

[Химическая формула 45]

[0162]

(где R^E6 представляет группу, выбранную из значений для группы-заместителя C, и m групп R^E6 могут быть одинаковыми или разными) и т.д.

[0163]

и т.д.

[0164]

1) Примеры предпочтительных вариантов реализации в случае, если B¹ представляет собой CR^5aR^6a, и B² представляет собой NR^7a включают

случай, когда R^3a и R^7a вместе с соседним атомом образуют гетероцикл, возможно, содержащий заместитель D.

2) Примеры предпочтительных вариантов реализации в случае, если B¹ представляет собой NR^7a, и B² представляет собой CR^5aR^6a, включают

случай, когда R^3a и R^6a вместе с соседним атомом образуют гетероцикл, возможно, содержащий заместитель D.

3) Примеры предпочтительных вариантов реализации в случае, если B¹ представляет собой CR^8aR^9a, и B² представляет собой CR^10aR^11a, включают

случай, когда R^8a и R^10a вместе с соседним атомом образуют карбоцикл или гетероцикл, возможно, содержащий заместитель D.

4) Примеры другого предпочтительного варианта реализации случая, когда B¹ представляет собой CR^8aR^9a, и B² представляет собой CR^10aR^11a, включают

случай, когда R^3a и R^11a вместе с соседним атомом образуют гетероцикл, возможно, содержащий заместитель D.

[0165]

случай, когда один из B¹ и B² представляет собой CR^5aR^6a, и а другой представляет собой NR^7a,

случай, когда B¹ представляет собой NR^7a и B² представляет собой CR^5aR^6a, более предпочтителен.

[0166]

В случае, когда один из B¹ и B² представляет собой CR^5aR^6a, а другой представляет собой NR^7a,

предпочтителен вариант, когда по меньшей мере один из R^5a и R^6a представляет собой водород. В более предпочтительном варианте реализации R^5a представляет собой водород и R^6aпредставляет собой водород. В этом случае R^7a не является атомом углерода.

[0167]

В особенно предпочтительном варианте реализации B¹ и B², B¹ представляет собой NR^7a, и B² представляет собой CR^5aR^6a.

[0168]

В наиболее предпочтительном варианте реализации B¹ и B², B¹ представляет собой NR^7a, и B² представляет собой CH₂.

[0169]

Предпочтительный вариант реализации R^7a представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C.

[0170]

Более предпочтительный вариант реализации R^7a представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, неароматическую конденсированную карбоциклическую группу, гетероарил, неароматическую гетероциклическую группу, бициклическую конденсированную гетероциклическую группа, трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, низший алкил, замещенный одной или двумя карбоциклическими группами, и низший алкил, замещенный одной или двумя гетероциклическими группами.

[0171]

Более предпочтительный вариант реализации R^7a представляет собой бензил, бензилгидрил, 4-фторбензил, p-метоксибензил и следующие группы

[Химическая формула 46]

или

[0172]

(где R^E6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0173]

Особенно предпочтительными вариантами реализации R^7a являются следующие группы

[Химическая формула 47]

[0174]

(где R^E6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0175]

Особенно предпочтительным вариантами реализации R^7a является следующие группы

[Химическая формула 48]

[0176]

(где R^E6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0177]

Если B¹ представляет собой CR^8aR^9a, и B² представляет собой CR^10aR^11a, то в предпочтительном случае R^9a и R^11a являются атомами водорода. В предпочтительном варианте реализации R^8a и R^10a любой один из них представляет собой водород.

Если R^9a и R^11a представляют собой атомы водорода, и любой из R^8a и R^10a представляет собой водород, в предпочтительном варианте реализации другой из R^8a и R^10a представляет собой следующую группу

-Z-C(R^E1)(R^E2)(R^E3)

или

[Химическая формула 49]

или

[0178]

(где Z, R^E1, R^E2, R^E3, R^E6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0179]

Если R^9a и R^11a представляют собой атомы водорода, и любой из R^8a и R^10a представляет собой водород, то в более предпочтительном варианте реализации другой из R^8a и R^10aпредставляет собой следующие группы

[Химическая формула 50]

[0180]

(где R^E6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0181]

Если R^9a и^R11a представляют собой атомы водорода, и любой из R^8a и R^10a представляет собой водород, то в наиболее предпочтительном варианте реализации другой из R^8a и R^10aпредставляет собой следующие группы

[Химическая формула 51]

[0182]

(где R^E6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0183]

Примеры предпочтительного заместителя в группе-заместителе D включают карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C.

[0184]

Примеры другого особенного предпочтительного варианта реализации заместителя D включают бензил, бензилгидрил, 4-фторбензил, p-метоксибензил,

[Химическая формула 52]

или

[0185]

(где R^E6 представляет группу, выбранную из значений для группы-заместителя C, и m групп R^E6 могут быть одинаковыми или разными) и т.д.

[0186]

Примеры предпочтительного заместителя R^E6 включают галоген, циано, гидрокси, карбокси, формил, амино, оксо, нитро, низший алкил, низший алкинил, низший галогеналкил, низший алкокси, низший алкил-амино, низший гелоген-алкокси, карбоциклическую группу и т.д.

Примеры более предпочтительного заместителя R^E6 включают атом фтора, атом хлора, атом брома, циано, гидрокси, метил, этил, этинил, гидроксиметил, изопропил, метокси, этокси, метоксиметил, циклопропил, диметиламино, трифторметил, оксо, карбокси и т.д.

Примеры особенно предпочтительных заместителей R^E6 включают атом фтора, атом хлора, атом брома, метил, метокси, и трифторметил.

Предпочтительный вариант реализации m представляет собой целое число от 0 до 6, более предпочтительно целое число от 0 до 3, и наиболее предпочтительно, целое число от 0 до 2.

[0187]

Одним из признаков соединения согласно настоящему изобретению является то, что пролекарственная форма полициклического производного карбамоилпиридона, в которой два или более колец конденсированы, как показано в формуле (I) в п.1, и/или композиция, включающая такие соединения, обладают высокой ингибиторной активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы и обладает эффектом лечения и/или предотвращения заболевания инфекционным гриппом.

[0188]

Свойством соединения согласно настоящему изобретению является улучшенная ингибиторная активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, обусловленная применением функциональных групп, таких как показаны ниже для R^1a в формуле (I).

Функциональная группа: водород, галоген, гидрокси, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическая группа, возможно содержащая заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группа, возможно содержащая заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическая группа, возможно содержащая заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группа, возможно содержащая заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(R^A1)(R^A2),

-Z-N(R^A3)-SO₂-(R^A4),

-Z-C(=O)-N(R^A5)-SO₂-(R^A6),

-Z-N(R^A7)-C(=O)-R^A8,

-Z-S-R^A9,

-Z-SO₂-R^A10,

-Z-S(=O)-R^A11,

-Z-N(R^A12)-C(=O)-O-R^A13,

-Z-N(R^A14)-C(=O)-N(R^A15)(R^A16),

-Z-C(=O)-N(R^A17)-C(=O)-N(R^A18)(R^A19) или

-Z-N(R^A20)-C(=O)-C(=O)-R^A21

(группы-заместители C, R^A1, R^A2, R^A3, R^A5, R^A7, R^A8, R^A9, R^A12, R^A13, R^A14, R^A15, R^A16, R^A17, R^A18, R^A19, R^A20 и R^A21 имеют те же значения, что и в п.1)

[0189]

Свойством предпочтительных соединений согласно настоящему изобретению является улучшенная ингибиторная активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, обусловленная применением функциональных групп, таких как показаны ниже для R^1a в формуле (I).

Функциональная: водород, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическая группа, возможно содержащая заместитель C,

-Z-N(R^A1)(R^A2),

-Z-N(R^A7)-C(=O)-R^A8, или

-Z-N(R^A12)-C(=O)-O-R^A13

(группы-заместители C, R^A1, R^A2, R^A7, R^A8, R^A12, R^A13 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0190]

Свойством более предпочтительных соединений согласно настоящему изобретению является улучшенная ингибиторная активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, обусловленная применением функциональных групп, таких как показаны ниже для R^1a в формуле (I).

Функциональная: водород, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, или -Z-N(R^A1)(R^A2)

(группы-заместители C, R^A1, R^A2 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0191]

Свойством особенно предпочтительных соединений согласно настоящему изобретению является улучшенная ингибиторная активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, обусловленная применением функциональных групп, таких как показаны ниже для R^1a в формуле (I).

Функциональная группа: водород, ацетил или карбокси

[0192]

Другим свойством соединения согласно настоящему изобретению является улучшение ингибиторной активности в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы за счет введения одной, двух или более водорастворимых функциональных групп, показанных ниже на атоме углерода или атоме азота в B¹ и/или B² в формуле (I).

Водорастворимые функциональные группы: карбоциклическая группа, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическая группа, возможно содержащая заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C

(группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0193]

Другим свойством предпочтительного соединения согласно настоящему изобретению является улучшение ингибиторной активности в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы за счет введения одной, двух или более водорастворимых функциональных групп, показанных ниже на атоме углерода или атоме азота в B¹ или B² в формуле (I).

Водорастворимые функциональные группы: карбоциклическая группа, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическая группа, возможно содержащая заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C

(группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0194]

Другим свойством особенно предпочтительного соединения согласно настоящему изобретению является улучшение ингибиторной активности в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы за счет введения одной, двух или более водорастворимых функциональных групп, показанных ниже на атоме углерода или атоме азота в B¹ или B² в формуле (I).

Водорастворимые функциональные группы: карбоциклическая группа, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическая группа, возможно содержащая заместитель C (группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0195]

Другим свойством предпочтительного соединения согласно настоящему изобретению является эффективное поглощение/всасывание организмом после введения in vivo (например, перорального введения) и высокая лекарственная эффективность, достигаемая за счет введения группы, образующей пролекарство, в часть P^R в формуле (I).

[0196]

Другим свойством более предпочтительного соединения согласно настоящему изобретению является эффективное поглощение/всасывание организмом после введения in vivo (например, перорального введения) и высокая лекарственная эффективность, достигаемая за счет введения группы, выбранной из формул a)-v) в часть P^R в формуле (I).

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-P^R1,

c) -C(=O)-L-O-P^R1,

d) -C(=O)-L-O-L-O-P^R1,

e) -C(=O)-L-O-C(=O)-P^R1,

f) -C(=O)-O-P^R2,

g) -C(=O)-N(P^R2)₂,

h) -C(=O)-O-L-O-P^R2,

i) -CH₂-O-P^R3,

j) -CH₂-O-L-O-P^R3,

k) -CH₂-O-C(=O)-P^R3,

l) -CH₂-O-C(=O)-O-P^R3,

m) -CH(-CH₃)-O-C(=O)-O-P^R3,

n) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-P^R3,

o) -CH₂-O-C(=O)-O-L-O-P^R3,

p) -CH₂-O-C(=O)-O-L-N(P^R3)₂,

q) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-L-O-P^R3,

r) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-L-N(P^R3)₂,

s) -CH₂-O-C(=O)-O-L-O-L-O-P^R3,

t) -CH₂-O-P(=O)(-OH)₂,

u) -CH₂-O-P(=O)(-OBn)₂,

v) -CH₂-P^R4

(где L представляет собой линейный или разветвленный низший алкилен,

K представляет собой водород или линейный или разветвленный низший алкилен,

P^R0 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F,

P^R1 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, низший алкиламино, возможно содержащий заместитель F или низший алкилтио, возможно содержащий заместитель F,

P^R2 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F,

P^R3 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, гетероциклическую группу возможно содержащую заместитель F, низший алкиламино, возможно содержащий заместитель F, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель F, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель F или низший алкилсилил,

P^R4 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F.

Группа-заместитель F: оксо, низший алкил, гидроксил - низший алкил, амино, низший алкиламино, карбоцикл - низший алкил, низший алкилкарбонил, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкилкарбониламино, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкокси, циано и нитро).

[0197]

Другим свойством более предпочтительного соединения согласно настоящему изобретению является эффективное поглощение/всасывание организмом после введения in vivo (например, перорального введения) и высокая лекарственная эффективность, достигаемая за счет введения групп P-1-P-77 из Таблиц 1-8 в часть P^R в формуле (I).

[0198]

Пример предпочтительного варианта реализации настоящего изобретения приведен ниже. В формуле (III), формуле (III’), формуле (III’’), формуле (III’’’), формуле (III’’’’), формуле (III’’’’’):

[Химическая формула 53]

[0199]

[0200]

1)

соединение, в котором R^1a представляет собой водород (здесь и ниже, R^1a представляет собой R1-1),

соединение, в котором R^1a представляет собой карбокси (здесь и ниже, R^1a представляет собой R1-2),

соединение, в котором R^1a представляет собой галоген (здесь и ниже, R^1a представляет собой R1-3),

соединение, в котором R^1a представляет собой гидрокси (здесь и ниже, R^1a представляет собой R1-4),

соединение, в котором R^1a представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель C (здесь и ниже, R^1a представляет собой R1-5),

соединение, в котором R^1a представляет собой низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C (здесь и ниже, R^1a представляет собой R1-6),

соединение, в котором R^1a представляет собой низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C (здесь и ниже, R^1a представляет собой R1-7),

соединение, в котором R^1a представляет собой амино (здесь и ниже, R^1a представляет собой R1-8),

[0201]

2)

соединение, в котором R^2a представляет собой водород (здесь и ниже, R^2a представляет собой R2-1),

соединение, в котором R^2a представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель C (здесь и ниже, R^2a представляет собой R2-2),

[0202]

3)

соединение, в котором R^3a представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель C (здесь и ниже, R^3a представляет собой R3-1),

соединение, в котором R^3a представляет собой карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C (здесь и ниже, R^3a представляет собой R3-2),

соединение, в котором R^3a представляет собой гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий в качестве заместителя группу C (здесь и ниже, R^3a представляет собой R3-3),

соединение, в котором R^3a представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C (здесь и ниже, R^3a представляет собой R3-4),

соединение, в котором R^3a представляет собой гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C (здесь и ниже, R^3a представляет собой R3-5),

[0203]

4)

соединение, в котором P^R представляет собой -C(=O)-P^R1 (здесь и ниже, P^R представляет собой Pr-1),

соединение, в котором P^R представляет собой -CH₂-O-C(=O)-P^R3 (здесь и ниже, P^R представляет собой Pr-2),

соединение, в котором P^R представляет собой -CH₂-O-C(O)-O-P^R3 (здесь и ниже, P^Rпредставляет собой Pr-3),

соединение, в котором P_R представляет собой -CH(-CH₃)-O-C(=O)-O-P^R3 (здесь и ниже, P^R представляет собой Pr-4),

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

[0204]

в формуле (III’),

[0205]

соединение, в котором R^7a представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, и R^5a и R^6a представляют собой атомы водорода (здесь и ниже, R7-1),

соединение, в котором R^7a представляет собой гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, и R^5a и R^6a представляют собой атомы водорода (здесь и ниже, R7-2),

соединение, в котором R^7a представляет собой карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и R^5a и R^6a представляют собой атомы водорода (здесь и ниже, R7-3),

[0206]

в формуле (III),

[0207]

соединение, в котором R^9a представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C и R^8a, R^10a и R^11a представляют собой атомы водорода (здесь и ниже, R9-1),

соединение, в котором R^9a представляет собой гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C и R^8a, R^10a и R^11a представляют собой атомы водорода (здесь и ниже, R9-2),

соединение, в котором R^9a представляет собой карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и R^8a, R^10a и R^11a представляют собой атомы водорода (здесь и ниже, R9-3)

[0208]

В настоящем описании группа-заместитель C представляет собой по меньшей мере одну группу, выбранную из следующих групп-заместителей: состоящей из следующего: галоген, циано, гидрокси, карбокси, формил, амино, оксо, нитро, низший алкил, низший галогеналкил, низший алкокси, карбоциклическая группа, гетероциклическая группа, карбоцикл-низший алкокси, гетероцикл - низший алкокси, низший гелоген-алкокси, низший алкокси - низший алкил, низший алкокси - низший алкокси, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкилкарбониламино, низший алкил - аминокарбонил, низший алкилсульфонил, и низший алкилсульфониламино.

[0209]

Соединения, в которых в формуле (III’), комбинация R^1a, R^2a, R^3a, P^R, а также (R^5a, R^6a и R^7a) является следующей: (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).

[0210]

(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).

[0211]

(R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).

[0212]

(R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).

[0213]

(R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (Rl-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).

[0214]

(R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).

[0215]

(R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).

[0216]

(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).

[0217]

Соединения, которых в формуле (III), комбинация R^1a, R^2a, R^3a, P^R, а также (R^8a, R^9a, R^10a и R^11a) является следующей.

(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).

[0218]

(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1),

(R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (Rl-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).

[0219]

(R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).

[0220]

(R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-2, Ю-4, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).

[0221]

(R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R, 9-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (Rl-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).

[0222]

(R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).

[0223]

(R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).

[0224]

(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).

[0225]

(Способ получения соединений согласно настоящему изобретению) Ниже приведен пример общего способа получения соединений согласно настоящему изобретению. Что касается экстракции и очистки, обработку можно осуществлять как обычно в экспериментальных процедурах в области органической химии.

Синтез соединения согласно настоящему изобретению может быть осуществлен а основе процедур, известных в данной области.

[0226]

В качестве исходного материала можно применять коммерчески доступные соединения, соединения, описанные в настоящей заявке, соединения, описанные в источниках, цитируемых в настоящей заявке и другие известные соединения.

Среди соединений согласно настоящему изобретению есть соединения, которые могут существовать в форме таутомеров, настоящее изобретение включает все возможные изомеры и включающие их смеси.

Если желательно получить соль соединения согласно настоящему изобретению, в случае, когда настоящее изобретение получают в форме соли, оно может быть выделено как есть, и в случае, когда соединение согласно настоящему изобретению получают в свободной форме, соль может быть получена отдельным способом путем растворения или суспендирования соединения в подходящем органическом растворителе и добавления кислоты или основания.

Дополнительно, соединения согласно настоящему изобретению в некоторых случаях могут существовать в виде продуктов присоединения, образованных с водой или различными растворителями (гидратов или сольватов), и эти продукты присоединения также включены в настоящее изобретение.

[0227]

В описании общего способа синтеза, Примерах, и Примерах промежуточного синтеза, сокращения имеют следующие значения.

ДМФ: N,N-диметилформамид

DMA: N,N-диметилацетамид,

NMP: N-метилпирролидон

DMI: диметилимидазолидинон

ТГФ: тетрагидрофуран

Ms: метансульфонил

Ts: паратолуолсульфонил

Boc: трет-бутоксикарбонил

DIBALH: диизобутилалюминия гидрид

WSC или EDCI: N-этил-N’-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

HOBt: 1-гидроксибензотриазол

HATU: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилуроний гексафторфосфат

NBS: N-бромсукцинимид

NCS: N-хлорсукцинимид

TEMPO: 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил радикал

PDC: пиридиний дихлоромат

DEAD: диэтил азодикарбоксилат

DIAD: диизопропил азодикарбокислат

DMAP: 4-диметиламинопиридин

mCPBA: m-хлорпербензойная кислота

DBU: 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен

DIPEA: диизопропилэтиламин

TBAF: тетрабутиламмония фторид

IBX: 2-иодооксибензойная кислота

ДМСО: диметилсульфоксид

NaHMDS: гексаметилдисилазид натрия

ТФУ: трифторуксусная кислота

Ас: ацетил

TBS: трет-бутилдиметилсилил

PEPPSI™-IPr: (1,3-диизопропилимидазол-2-илиден)(3-хлорипиридил)палладия(II) дихлорид

ВЕМР: 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин

[0228]

Синтез соединения aj из Справочного примера (см.: Справочный пример 1)

[Химическая формула 54]

[0229]

(где R представляет собой защитную группу карбоксила, P¹ представляет собой защитную группу гидроксила, R², R³, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ имеют те же значения, что и R^2a, R^3a, R^8a, R^9a, R^10a и R^11aв п.1, соответственно, R и P¹ возможно представляет собой группу, которая может быть замещена и/или с которой защита может быть удалена способом, описанным в книге Protective Groups in Organic Synthesis («Защитные группы в органическом синтезе»), Theodora W Green (John Wiley & Sons) и др., и, например, R представляет собой низший алкил и т.д., и P¹ представляет собой арилалкил и т.д.)

Первый этап

Соединение ab может быть получено путем осуществления реакции соединения aa, которое можно приобрести или которое может быть получено известным способом, при температуре от -20°C до 30°C, предпочтительно от 0°C до 20°C, в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов в растворителе, таком как дихлорметан, толуол, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, путем добавления по каплям третичного амина, такого как пиридин, триметиламин, N-метилморфолин, 4-диметиламинопиридин и т.д. и бензилоксиацетилхлорида.

Второй этап

Соединение ac может быть получено путем добавления органометаллического основания, такого как гексаметилдисилазан лития, диизопропиламид лития, бутиллитий, трет-бутиллитий и т.д., к соединению ab в растворителе, таком как эфир, дихлорметан, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, в присутствии циннамоил хлорида, и осуществления реакции при температуре от -80°C до 0°C, предпочтительно от -80°C до -40°C в течение от 1 минуты до 2 часов, предпочтительно от 10 минут до 1 часа.

Третий этап

Соединение ad может быть получено путем добавления каталитического количества окислителя, такого как хлорид рутения и периодат натрия, TEMPO, диоксид мания, а также PDC и т.д., к соединению ас в растворителе, таком как эфир, дихлорметан, ТГФ, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от -40°C до 80°C, предпочтительно от 0°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно 0,2 часа до 3 часов.

Четвертый этап

Концентрированную серную кислоту и водный раствор амидосульфоновой кислоты добавляют к соединению ad при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в присутствии растворителя, такого как эфир, дихлорметан, ТГФ, ацетонитрил, ацетон, вода и т.д., или в смеси указанных растворителей. Водный раствор хлорита натрия добавляют по каплям к полученной смеси при той же температуре и проводят реакцию в течение от 1 минуты до 3 часов, предпочтительно от 5 минут до 1 часа, после чего получают соединение.

Пятый этап

Соединение af может быть получено путем добавления соединения R³-NH₂, несущего заместитель, соответствующий целевому соединению, к соединению ae в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, дихлорметан, ацетонитрил и т.д. в присутствии реагента дегидратации-конденсации такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимидо-N-гидроксибензотриазол, 4-(4,6-диметокси-1,3,5,-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид, гексафторфосфорной кислоты 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний, WSC⋅HCl, HATU и т.д., и осуществления реакции при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от -10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Шестой этап

Соединение ah может быть получено путем добавления соединения ag к соединению af в присутствии растворителя, такого как толуол, кислен, ТГФ, диоксан и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов в условиях нагревания с обратным холодильником.

Седьмой этап

Соединение ai может быть получено путем добавления трифенидфосфина и агента конденсации, такого как DEAD, DIAD и т.д. к соединению ah в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, этилацетат, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов.

Восьмой этап

Путем осуществления с соединением ai известной общей операции удаления защиты для удаления защитной группы карбоксила можно получить соединение aj.

[0230]

Синтез соединения bk из Справочного примера (см.: Справочный пример 12)

[Химическая формула 55]

[0231]

(где P² представляет собой защитную группу амина, P² возможно представляет собой группу, которая может быть замещена и/или с которой защита может быть удалена способом, описанным в Protective Groups в Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) и т.д., и, например, P² представляет собой арилалкилоксикарбонил, низший алкоксикарбонил и т.д. Все другие символы имеют значения, описанные выше.) Первый этап

Соединение bb может быть получено путем добавления основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия и т.д., и соединения P²-L (где L представляет собой уходящую группу, такую как галоген, OMs и т.д.), несущего заместитель, соответствующий целевому соединению, к соединению ba в присутствии растворителя, такого как ДМФ, ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от -20°C до 80°C, предпочтительно от 0°C до 50°C в течение от 0,1 часа до 6 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов.

Второй этап

Соединение bc может быть получено путем добавления трифенидфосфина и фталамида к соединению bb в присутствии растворителя, такого как ДМФ, ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления агента дегидратации-конденсации, такого как DIAD, DEAD и т.д., и осуществления реакции при температуре от -10°C до 60°C, предпочтительно от 0°C до 50°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно 0,2 часа до 12 часов.

Третий этап

Соединение bd может быть получено путем добавления гидрата гидразина или метилгидразина к соединению bc в присутствии растворителя, такого как метанол, ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от -10°C до 80°C, предпочтительно от 10°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

Четвертый этап

Соединение be может быть получено путем добавления Boc₂O к соединению bd в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от -10°C до 80°C, предпочтительно от 10°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

Пятый этап

Соединение bf может быть получено путем проведения с соединением be известной общей реакции удаления защиты для удаления защитной группы амина.

Шестой этап

Соединение bh может быть получено путем добавления соединения bg к соединению bf в присутствии растворителя, такого как толуол, ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 20°C до 110°C, предпочтительно от 40°C до температуры рефлюкса, в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Седьмой этап

HCl-этилацетат, HCl-диоксан, муравьиную кислоту и т.д. добавляют к соединению bh, и проводят их реакцию друг с другом при температуре от 0°C до 40°C, предпочтительно от 0°C до 20°C, в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов. После отгонки растворителей при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и перемешивают смесь, что позволяет получить в результате соединение bi.

Восьмой этап

Соединение bj может быть получено путем добавления основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, карбонат цезия и т.д. и соединения R³-L (L представляет собой уходящую группу, такую как галоген, OMs и т.д.) к соединению bi в присутствии растворителя, такого как ДМФ, ТГФ, DMA, NMP и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов.

Девятый этап

Соединение bk может быть получено путем проведения с соединением bj известной общей реакции удаления защитной группы с карбоксильной группы и гидроксильной группы.

[0232]

Синтез соединения cd из Справочного примера (см.: Справочные примеры 28 и 43)

[Химическая формула 56]

[0233]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

Первый этап

Соединение cb может быть получено путем добавления третичного амина, такого как триэтиламин, DMAP, морфолин и т.д., или основания, такого как карбонат натрия, бикарбонат натрия и т.д., к соединению ca в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, ацетонитрил, вода и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления Boc₂O, и осуществления реакции при температуре от -10°C до 80°C, предпочтительно от 10°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

Второй этап

Соединение ее может быть получено путем добавления трифенидфосфина и фталимида к соединению cb в присутствии растворителя, такого как ДМФ, ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления агента дегидратации-конденсации, такого как DIAD, DEAD и т.д., и осуществления реакции при температуре от -10°C до 60°C, предпочтительно от 0°C до 50°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно 0,2 часа до 12 часов.

Третий этап

Соединение cd может быть получено путем добавления гидрата гидразина к соединению ее в присутствии растворителя, такого как метанол, ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от -10°C до 80°C, предпочтительно от 10°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

[0234]

Синтез соединения dg из Справочного примера (см.: Справочные примеры 36, 41 и 46)

[Химическая формула 57]

[0235]

(где B¹ и B² имеют те же значения, что и в п.1, а все другие символы имеют значения, описанные выше).

Первый этап

Соединение db может быть получено путем проведения с соединением da, полученное способом, описанным для синтеза соединения bi, известной общей реакции удаления защитной группы с карбоксила.

Второй этап

Декарбонизированное соединение dc может быть получено путем осуществления реакции соединения db в течение от 1 минуты до 2 часов при воздействии микроволновым излучением в растворителе, таком как дифениловый эфир и т.д. А декарбонизованное соединение d может быть получено путем добавления меди в хинолиновом растворителе, и осуществления реакции при 180°C в течение от 2 до 48 часов.

Третий этап

Соединение bd может быть получено путем добавления основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, карбонат цезия и т.д. и соединения R³-L (L представляет собой уходящую группу, такую как галоген, OMs и т.д.) к соединению da, полученному способом, описанным в Справочном примере 12, в присутствии растворителя, такого как ДМФ, ТГФ, DMA, NMP и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов.

Четвертый этап

Соединение de может быть получено тем же способом, который описан в первом этапе.

Пятый этап

Соединение df может быть получено тем же способом, который описан для второго этапа.

Шестой этап

Соединение df может быть получено тем же способом, который описан для третьего этапа.

Седьмой этап

Соединение dg может быть получено путем проведения с соединением df известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0236]

Синтез соединения ec из Справочного примера (см.: Справочный пример 48)

[Химическая формула 58]

[0237]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

Первый этап

Основание, такое как триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин и т.д. и этилхлорформат, добавляют к соединению ea в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, дихлорметан, толуол и т.д., или в смеси указанных растворителей. В эту смесь добавляют восстанавливающий агент с низкой восстанавливающей силой, такой как борогидрид натрия и т.д. добавляют, и осуществляют реакцию при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от -10°C до 20°C, в течение от 0,2 часа до 12 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 6 часов, что позволяет получить в результате соединение eb.

Второй этап

Соединение ее может быть получено путем проведения с соединением eb известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0238]

Синтез соединения fh из Справочного примера (см.: Справочный пример 50)

[Химическая формула 59]

[0239]

(где R¹ представляет собой группу, соответствующую R^1a в п.1, и все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Соединение fb и трифенилфосфин добавляют к соединению fa в присутствии растворителя, такого как ТГФ, дихлорметан, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей. В эту смесь добавляют DIAD и проводят реакцию при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов, что позволяет получить в результате соединение fc.

Второй этап

Соединение fd может быть получено путем добавления основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, карбонат цезия и т.д. и тиола, такого как бензотиол и т.д. к соединению fc в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 30° в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Третий этап

Соединение ff может быть получено путем добавления соединения fe, несущего заместитель, соответствующий целевому соединению, к соединению fd в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, дихлорметан, ацетонитрил и т.д., в присутствии реагента дегидратации-конденсации, такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимидо-N-гидроксибензотриазол,4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид, гексафторфосфорной кислоты 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний, WSC⋅HCl и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 1 часа до 48 часов, предпочтительно от 2 часов до 24 часов.

Четвертый этап

Соединение fd может быть получено путем проведения с соединением ff известной общей реакции удаления защиты для группы P² на аминогруппе, и последующего добавления основания, такого как водный раствор карбоната натрия, водный раствор карбоната калия и т.д. в растворителе, таком как вода, этанол, метанол, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 20°C до 80°C, предпочтительно от 20°C до 70°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов.

Пятый этап

Соединение fh может быть получено путем проведения с соединением fg известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0240]

Синтез соединения ga из Справочного примера (см.: Справочный пример 51)

[Химическая формула 60]

[0241]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

Первый этап

Соединение ga может быть получено путем проведения с соединением dd известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0242]

Синтез соединения hh из Справочного примера (см.: Справочный пример 52)

[Химическая формула 61]

[0243]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

Первый этап

Соединение hb может быть получено путем добавления 0,М-диметилгидроксиамина гидрохлорида к соединению ha в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, дихлорметан, ацетонитрил и т.д., в присутствии реагента дегидратации-конденсации, такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимидо-N-гидроксибензотриазол, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид, гексафторфосфорной кислоты 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний, WSC⋅HCl, HATU и т.д., добавления третичного основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Второй этап

Соединение he может быть получено путем добавления реагента Гринарда (R-MgBr) к соединению hb при температуре -80°C до -40°C в присутствии растворителя, такого как ТГФ, эфир, дихлорметан, диоксан и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре -80°C до 0°C, предпочтительно -60°C до -20°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 6 часов.

Третий этап

Соединение hd может быть получено путем добавления mCPBA к соединению he в присутствии растворителя, такого как хлороформ и дихлорметан, и осуществления реакции при температуре от -20°C до 30°C, предпочтительно от 10°C до 30°C в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 6 часов.

Четвертый этап

Соединение he может быть получено путем добавления водного раствора гидроксида натрия к соединению hd в присутствии растворителя, такого как этанол и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 120°C, предпочтительно от 30°C до 90°C в течение от 1 минуты до 10 часов, предпочтительно от 30 минут до 120 минут.

Пятый этап

Соединение hf может быть получено путем проведения с соединением he известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Шестой этап

Соединение hg может быть получено путем добавления соединения R-Br и т.д., соответствующего целевому соединению, к соединению he в присутствии растворителя, такого как хлороформ, дихлорметан, ТГФ, толуол и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления металлического основания, такого как гидрид натрия, метилат натрия, n-бутиллитий и т.д., и осуществления реакции при температуре от -20°C до 120°C, предпочтительно от 0°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов.

Седьмой этап

Соединение hh может быть получено путем проведения с соединением hg известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0244]

Синтез соединения ic из Справочного примера (см.: Справочный пример 53)

[Химическая формула 62]

[0245]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

Первый этап

Третичный амин, такой как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.д., и хлорирующий реагент, такой как этилхлоркарбонат и этилхлорформат добавляют к соединению ia в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, и перемешивают смесь при температуре от 0°C до 30°C в течение от 0,1 часа до 1 часа. К смеси добавляют Соединение R-SO₂-NH₂ (например, метансульфониламид), соответствующее целевому веществу, и DMAP и проводят реакцию при температуре от 40°C до 100°C, предпочтительно от 40°C до 80°C в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов, что позволяет получить в результате соединение ib.

Второй этап

Соединение ic может быть получено путем проведения с соединением ib известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0246]

Синтез соединения je из Справочного примера (см.: Справочный пример 54)

[Химическая формула 63]

[0247]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

Первый этап

Третичный амин, такой как триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин и т.д. и этилхлорформат или этилхлоркарбонат добавляют к соединению ja в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, дихлорметан, толуол, ДМФ и т.д., или в смеси указанных растворителей. К смеси добавляют восстанавливающий реагент, обладающий низкой восстанавливающей силой, такой как борогидрид натрия, и проводят реакцию при температуре от -20°C до 40°C, предпочтительно от -10°C до 20°C в течение от 0,2 часа до 12 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 6 часов с получением промежуточного спиртового соединения. Это промежуточное соединение растворяют в дихлорметане, хлороформе и т.д., добавляют окисляющий агент, такой как TEMPO, диоксид магния, PDC и т.д. и проводят реакцию при температуре от -40°C до 30°C, предпочтительно от 0°C до 30°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно, от 0,5 часа до 12 часов, что позволяет получить в результате соединение jb.

Второй этап

Соединение jc может быть получено путем добавления 28% водного раствора аммония и иода к соединению jb в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, дихлорметан и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 40°C, предпочтительно от 10°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов.

Третий этап

Соединение jd может быть получено путем добавления азида натрия и третичного амина, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.д., к соединению jc в присутствии растворителя, такого как толуол, кислен, ТГФ, диоксан и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Четвертый этап

Соединение je может быть получено путем проведения с соединением jd известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0248]

Синтез соединении kd и kf из Справочного примера (см.: Справочный пример 56 и соответствующие производные)

[Химическая формула 64]

[0249]

(где R^m представляет собой низший алкил, R представляет собой заместитель, соответствующий целевому соединению, W представляет собой -C(=O)- или -SO₂, и все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Третичный амин, такой как триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин и т.д. и этилхлорформат или этилхлоркарбонат, добавляют к соединению ka в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, дихлорметан, толуол, ДМФ и т.д., или в смеси указанных растворителей. К этой смеси добавляют азид натрия и проводят реакцию при температуре от 0°C до 40°C, предпочтительно от 10°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов. Затем добавляют спирт (R^m-OH) и проводят реакцию при температуре от 20°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 50°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов, что позволяет получить в результате соединение kb.

Второй этап

Соединение kc может быть получено путем добавления основания, такого как водный раствор гидроксида натрия, водный раствор гидроксида калия и т.д. к соединению kb в растворителе, таком как этанол, метанол, вода и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 20°C до 80°C, предпочтительно от 40°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Третий этап

Соединение kd может быть получено путем проведения с соединением kc известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Четвертый этап

Соединение ke может быть получено путем добавления хлорида кислоты (R-CO-Cl) или сульфонилхлорида (R-SO₂-Cl), соответствующего целевому веществу, к соединению kc в растворителе, таком как ТГФ, диоксан, толуол, дихлорметан и т.д., добавления третичного амина, такого ka пиридин, триэтиламин, N-метилморфолин и т.д., при необходимости, и осуществления реакции при температуре от -20°C до 40°C, предпочтительно от 0°C до 30°C в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов.

Пятый этап

Соединение kf может быть получено путем проведения с соединением ke известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0250]

Синтез соединения lc из Справочного примера (см.: Справочный пример 60)

[Химическая формула 65]

[0251]

(где R представляет собой заместитель, соответствующий целевому соединению, и все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Гидрид натрия добавляют к соединению 1а в растворителе, таком как ТГФ, дихлорметан, ДМФ и т.д., к этому добавляют R-L (L представляет собой уходящую группу, такую как галоген, OMs и т.д., соответствующий целевому веществу, и проводят реакцию при температуре от -20°C до 40°C, предпочтительно от 0°C до 30°C в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов, что позволяет получить в результате соединение lb.

В альтернативном варианте соединение lb может быть получено путем добавления формальдегида к соединению lа в растворителе - муравьиной кислоте, и осуществления реакции при температуре от 70°C до 110°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Второй этап

Соединение lc может быть получено путем проведения с соединением lb известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0252]

Синтез соединения md из Справочного примера (см.: Справочный пример 61)

[Химическая формула 66]

[0253]

(где R представляет собой заместитель, соответствующий целевому соединению, а все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Амино-защищенная форма mb может быть получена путем добавления Boc₂O и т.д., к соединению та в растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ацетонитрил, вода и т.д., или в смеси указанных растворителей, и проведения реакции зашиты амина с этим соединением.

Второй этап

Гидрид натрия добавляют к соединению mb в растворителе, таком как ТГФ, дихлорметан, ДМФ и т.д., к этому добавляют R-L (L представляет собой уходящую группу, такую как галоген, OMs и т.д., соответствующий целевому веществу, и проводят реакцию при температуре от -20°C до 40°C, предпочтительно от 0°C до 30°C, в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов, что позволяет получить в результате соединение mc.

Третий этап

Соединение md может быть получено путем проведения с соединением те известной реакции снятия защиты с аминогруппы и гидроксильной группы.

[0254]

Синтез соединения nc и соединения ne из Справочного примера (см.: Справочные примеры 63 и 64)

[Химическая формула 67]

[0255]

(где X представляет собой галоген, M представляет собой эфир бороновой кислоты, такой как B(O-фенил)₃ и т.д., а все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Соединение nb может быть получено путем добавления галогенирующего реагента (например, NBS, NCS, бром и т.д.) к соединению па в растворителе, таком как дихлорметан, толуол, ТГФ, диоксан и т.д., и осуществления реакции в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов в условиях перегревания с обратным холодильником.

Второй этап

Соединение nc может быть получено путем проведения с соединением nb известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Третий этап

Эфир бороновой кислоты (R-M), соответствующий целевому соединению, добавляют к соединению nb в растворителе, таком как толуол, ТГФ, ДМФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, и добавляют основание, такое как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.д. К этому добавляют 0-валентный палладиевый катализатор (например, Pd(PPh₃)₄) при продувании азотом и проводят реакцию при температуре от 60°C до 120°C, предпочтительно от 80°C до 110°C в течение от 1 часа до 48 часов, предпочтительно от 2 часов до 24 часов, что позволяет получить в результате соединение nd.

Четвертый этап

Соединение ne может быть получено путем проведения с соединением nd известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0256]

Синтез соединения oh из Справочного примера (см.: Справочный пример 65)

[Химическая формула 68]

[0257]

(где R представляет собой карбоксил-защитную группу, такую как низший алкил и т.д., R⁷ представляет собой то же самое, что R^7a в п. 1, L¹ представляет собой уходящую группу, такую как галоген, OMs, OTs и т.д., а другие символы имеют такие же значения, как выше)

Первый этап

Соединение ob может быть получено путем добавления хлорита натрия и амидосерной кислоты к соединению oa в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, дихлорметан, ацетонитрил и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 40°C, предпочтительно от 0°C до 30°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Второй этап

Соединение oc может быть получено путем добавления агента конденсации, такого как HATU, WSC⋅HCl и т.д., к соединению ob в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., добавления амина (R³-NH₂), соответствующего целевому веществу, и третичного амина, такого как триэтиламин, N-метилморфолин, пиридин и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Третий этап

Соединение od может быть получено путем добавления карбоната калия, карбоната натрия и O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламина к соединению ос в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Четвертый этап

Соединение oe может быть получено путем добавления R⁵-C(=O)-R⁶ и уксусной кислоты к соединению od в присутствии растворителя, такого как толуол, ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 60°C до 120°C, предпочтительно от 80°C до 110°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Пятый этап

Соединение of может быть получено путем добавления соединения R⁷-L¹, соответствующего целевому соединению, и основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.д. к соединению oe в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Шестой этап

Соединение og может быть получено путем проведения с соединением известной общей реакции снятия защиты с карбоксильной группы.

Седьмой этап

Соединение oh может быть получено путем проведения с соединением og известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0258]

Синтез соединения pg из Справочного примера (см.: Справочный пример 95)

[Химическая формула 69]

[0259]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

Первый этап

Соединение pb может быть получено путем добавления водного раствора аммония к соединению pa и осуществления реакции при температуре от 0°C до 30°C, предпочтительно от 10°C до 30°C, в течение от 0,5 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Второй этап

Соединение pc может быть получено путем добавления агента конденсации, такого как HATU, WSC⋅HCl и т.д. к соединению pb в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления амина (R³-NH₂), соответствующего целевому соединению, и, в случае необходимости, третичного амина, такого как триэтиламин, N-метилморфолин и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Третий этап

Соединение pd может быть получено путем добавления карбоната калия, карбоната натрия и O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламина к соединению pc в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Четвертый этап

Соединение ре может быть получено путем добавления R⁵-C(=O)-R⁶ и уксусной кислоты к соединению pd в присутствии растворителя, такого как толуол, ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 60°C до 120°C, предпочтительно от 80°C до 110°C в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов.

Пятый этап

Соединение pf может быть получено путем добавления соединения R⁷-L¹, соответствующего целевому соединению, и основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.д., к соединению pe в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Шестой этап

Соединение pg может быть получено путем проведения с соединением pf известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0260]

Синтез соединения qg, соединения qi и соединения qk из Справочного примера (см.: Справочный пример 128)

[Химическая формула 70]

[0261]

(где R представляет защитную группу гидроксила, n представляет целое число от 0 до 6, R^Z7 и R^Z8 имеют те же значения, что и R^C7 и R^C8 в п.1, а все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Соединение qc может быть получено путем добавления агента конденсации, такого как HATU, WSC⋅HCl и т.д., к соединению qa в присутствии растворителя, такого как пиридин, ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления соединения qb и, в случае необходимости, третичного амина, такого как триэтиламин, N-метилморфолин и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C, в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Второй этап

Соединение qd может быть получено путем добавления карбоната калия, карбоната натрия и O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламина к соединению qc в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C, в течение от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Третий этап

Соединение ре может быть получено путем добавления R⁵-C(=O)-R⁶ и уксусной кислоты к соединению qd в присутствии растворителя, такого как толуол, ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 60°C до 120°C, предпочтительно от 80°C до 110°C, в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов.

В альтернативном варианте соединение qe может быть получено путем проведения реакции при 100°C to 200°C в течение 5 минут до 1 часа при воздействии микроволнового излучения в растворителе, таком как этанол, изопропиловый спирт и т.д.

Четвертый этап

Соединение qf может быть получено путем добавления соединения R⁷-L¹ , соответствующего целевому соединению, и основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.д. к соединению qe в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C, в течение от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Пятый этап

Соединение qg может быть получено путем проведения с соединением qf известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Шестой этап

Соединение qh может быть получено путем проведения с соединением qf известной общей реакции снятия защиты с карбоксильной группы.

Седьмой этап

Соединение qi может быть получено путем проведения с соединением qh известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Восьмой этап

Соединение qj может быть получено путем добавления агента конденсации, такого как HATU, WSC⋅HCl и т.д., к соединению qh в присутствии растворителя, такого как пиридин, ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления соединения HNR^Z7R^Z8 и, в случае необходимости, третичного амина, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Девятый этап

Соединение qk может быть получено путем проведения с соединением qj известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0262]

Синтез соединения qq из Справочного примера, соединения qs из Справочного примера, соединения qu из Справочного примера и соединения qw из Справочного примера (см.: Справочный пример 128)

[Химическая формула 71]

[0263]

(где R^Z2, R^Z4, R^Z9, R^Z10 и R^Z13 имеют те же значения, что и R^C2, R^C4, R^C9, R^C10 и R^C13 в п.1, а все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Соединение qm может быть получено путем добавления агента конденсации, такого как HATU, WSC⋅HCl и т.д., к соединению qa в присутствии растворителя, такого как пиридин, ДМФ, DMA, NMP и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления соединения ql и, в случае необходимости, третичного амина, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Второй этап

Соединение qn может быть получено путем добавления карбоната калия, карбоната натрия и O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламина к соединению qm в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Третий этап

Соединение ре может быть получено путем добавления R⁵-C(=O)-R⁶ и уксусной кислоты к соединению qn в присутствии растворителя, такого как толуол, ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 60°C до 120°C, предпочтительно от 80°C до 110°C в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов.

В альтернативном варианте соединение qo может быть получено путем проведения реакции при температуре от 100°C до 200°C в течение от 5 минут до 1 часа при воздействии микроволнового излучения в растворителе, таком как этанол и т.д.

Четвертый этап

Соединение qp может быть получено путем добавления соединения R⁷-L¹, соответствующего целевому соединению, и основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.д. к соединению qo в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Пятый этап

Соединение qq может быть получено путем проведения с соединением qp известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Шестой этап

Соединение qr может быть получено путем проведения с соединением qp известной общей реакции снятия защиты с аминогруппы.

Седьмой этап

Соединение qs может быть получено путем проведения с соединением qr известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Восьмой этап

Соединение qt может быть получено путем добавления соединения R^Z10-L¹, соответствующего целевому соединению, и основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.д., к соединению qr в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Девятый этап

Соединение qu может быть получено путем проведения с соединением qt известной общей реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Десятый этап

Основание, такое как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.д. добавляют к соединению qr в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, дихлорметан, ацетонитрил и т.д. С этой смеси медленно добавляют соединение (R^Z4COCl, R^Z2SO₂Cl, or R^Z13OCOCl), соответствующий целевому соединению, и проводят реакцию при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от 0°C до 30°C в течение от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов, что позволяет получить в результате соединение qv.

Одиннадцатый этап

Соединение qw может быть получено путем проведения с соединением qv известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0264]

Синтез соединения rb из Справочного примера (см.: Справочный пример 155)

[Химическая формула 72]

[0265]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

Соединение rb может быть получено путем добавления соединения R³NH₂, несущего заместитель, соответствующий целевому соединению, к соединению га в присутствии реагента дегидратации-конденсации, такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимидо-N-гидроксибензотриазол, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид, гексафторфосфорной кислоты 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний, WSC⋅HCl, HATU и т.д. в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, дихлорметан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от -10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

В альтернативном варианте соединение rb может быть получено путем добавления алкилирующего реагента, такого как дифенилхлорофосфат, тионил хлорид, оксалилхлорид и т.д., к соединению га в присутствии в отсутствие основания, такого как пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1-метилимидазол и т.д. в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, дихлорметан, ДМФ и т.д. с получения хлорангидрида, добавления соединения R³-NH₂, содержащего заместитель, соответствующий целевому соединению, и осуществления реакции при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от -10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов.

[0266]

Синтез соединения sl из Справочного примера (см.: Справочный пример 49)

[Химическая формула 73]

[0267]

(где P³ представляет собой амино-защитную группу, и возможно представляет собой группу, которая может быть замещена и/или с которой защита может быть удалена способом, описанным в Protective Groups в Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) и т.д., и, например, P³ представляет собой арил, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбонил и т.д., В представляет собой то же самое, что и замещенная группа D в п.1, а все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Соединение sb может быть получено путем добавления окислителя, такого как периодинан Десс-Мартин, PDC и т.д., к соединению sa в присутствии растворителя, такого как дихлорметан, ТГФ, диоксан, толуол и т.д., и осуществления реакции при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от 0°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов.

Второй этап

Соединение sd может быть получено путем добавления сульфата натрия и аминоспирта sc, соответствующего целевому веществу, к соединению sb в присутствии в отсутствие растворителя, такого как толуол, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно от 20°C до 60°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов.

Третий этап

Соединение se может быть получено путем проведения с соединением sd известной общей реакции снятия защиты с аминогруппы.

Четвертый этап

Соединение sg может быть получено путем добавления соединения sf к соединению se в присутствии растворителя, такого как толуол, ТГФ, диоксан и т.д., и осуществления реакции при температуре от 40°C до 110°C, предпочтительно от 60°C до 100°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Пятый этап

Соединение sh может быть получено путем проведения с соединением sg известной общей реакции снятия защиты с аминогруппы с последующим проведением реакции при температуре от 40°C до 110°C, предпочтительно от 60°C до 100°C в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов в присутствии растворителя, такого как толуол, ТГФ, диоксан и т.д.

Шестой этап

Соединение si может быть получено путем проведения с соединением sh известной общей реакции снятия защиты с карбоксильной группы.

Седьмой этап

Соединение sj может быть получено путем проведения с соединением si известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Восьмой этап

Декарбонизированное соединение sk может быть получено путем осуществления реакции соединения si в течение от 1 минуты до 2 часов при воздействии микроволнового излучения в растворителе, таком как дифениловый эфир и т.д.

Девятый этап

Соединение si может быть получено путем проведения с соединением sk известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0268]

Синтез соединения un из Справочного примера (см.: Справочный пример 177)

[Химическая формула 74]

[0269]

(где L¹ представляет уходящую группу, такую как галоген, OMs, OTs и т.д., а все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Соединение ub может быть получено путем проведения с соединением ua вторичной реакции аминозащиты.

Второй этап

Соединение uc может быть получено путем проведения с соединением ub общей реакции защиты аминогруппы.

Третий этап

Соединение ue может быть получено путем добавления соединения R⁷-L¹, соответствующего целевому соединению, к соединению uc в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP и т.д., и основания, такого как NaH и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно от 20°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов.

Четвертый этап, Пятый этап

(где R³ и R⁷ возможно связаны в соседних положениях, в этом случае четвертый этап и пятый этап осуществляют одновременно)

Соединение ue может быть получено путем осуществления реакции соединения ud последовательно с соответствующими целевому соединению соединениями R³-L¹ и R⁷-L¹ в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP и т.д. и основание, такое как NaH и т.д.

Шестой этап

Соединение ug может быть получено путем проведения с соединением uf реакции защиты вторичной аминогруппы.

Седьмой этап

Соединение uh может быть получено путем проведения с соединением ug реакции защиты вторичной аминогруппы. Восьмой этап

Соединение ue может быть получено путем добавления основания, такого как NaH и т.д., к соединению uh в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции с соединением R³-L¹, соответствующим целевому соединению. Девятый этап

Соединение uj может быть получено путем проведения с соединением ue общей реакции снятия защиты со вторичного амина.

Десятый этап

Соединение ul может быть получено путем добавления агента конденсации, такого как HATU, WSC⋅HCl и т.д., к соединению uk в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, ТГФ и т.д., добавления amine uj, соответствующего целевому соединению, и третичного амина, такого как пиридин, триэтиламин, N-метилморфолин и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Одиннадцатый этап

Соединение um может быть получено путем проведения с соединением ul общей реакции защиты аминогруппы.

Двенадцатый этап

Соединение un может быть получено путем добавления R⁵-C(=O)-R⁶, третичного амина, такого как, триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.д., и уксусной кислоты, к соединению um в присутствии растворителя, такого как толуол, ДМФ, DMA, NMP и т.д., и осуществления реакции при температуре 60°C до 120°C, предпочтительно от 80°C до 100°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

[0270]

Синтез соединения te из Справочного примера

[Химическая формула 75]

[0271]

(где R’ возможно представляет собой группу, которая может быть замещена и/или с которой защита может быть удалена способом, описанным в Protective Groups в Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) и т.д., и, например, R’ представляет собой низший алкил и т.д. X представляет собой галоген, а все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Спирт (P¹-OH), соответствующий целевому соединению, добавляют к металлоорганическому основанию, такому как трет-пентоксид натрия, n-бутиллитий, трет-бутиллитий и т.д., в растворителе, таком как ТГФ, эфир, дихлорметан, DMI, ДМФ, DMA и т.д., или в смеси указанных растворителей. К этой смеси по каплям добавляют раствор соединения ta и проводят реакцию при температуре от -20°C до 40°C, предпочтительно от 0°C до 30°C в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 6 часов, что позволяет получить в результате соединение tb.

Второй этап

Соединение tc может быть получено путем добавления N,N-диметилформамиддиметилацеталя к соединению tb в растворителе, таком как ТГФ, диоксан, толуол, этилацетат и т.д., или в смеси указанных растворителей, или без растворителя, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Третий этап

Соединение td, соответствующее целевому веществу, добавляют к металлоорганическому основанию такому как, трет-пентоксид натрия, n-бутиллитий, tert-бутиллитий, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д., в растворителе, таком как ТГФ, эфир, DMI, метанол, этанол и т.д., или в смеси указанных растворителей. К этой смеси добавляют по каплям раствор соединения to, реакцию проводят при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от 0°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов и затем добавляют кислоту, такую как соляная кислоты, серная кислота и т.д. и проводят реакцию при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от 0°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов, что позволяет получить в результате соединение te.

[0272]

Синтез соединения tm из Справочного примера и соединения tp из Справочного примера (см.: Справочные примеры 165 и 169)

[Химическая формула 76]

[0273]

(где R^P возможно представляет собой защитную группу ацеталя, которая может присоединена и/или отсоединена способом, описанным в Protective Groups в Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) и т.д., и, например, R^P представляет собой низший алкил и т.д. Все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Соединение th может быть получено путем добавления аллиламина к соединению tf, которое может быть синтезировано тем же способом, что и соединение te в присутствии растворителя, такого как этанол, ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно от 20°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Второй этап

Соединение ti может быть получено путем добавления соединения tg к соединению tf в присутствии растворителя, такого как этанол, ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно от 20°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Третий этап

Соединение tj может быть получено путем добавления осмата калия дигидрата, периодата натрия и воды к соединению th в присутствии растворителя, такого как ТГФ, этилацетат, диоксан и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

В альтернативном варианте соединение tj может быть получено путем введения озона в соединение th при температуре от -10°C до 20°C в присутствии растворителя, такого как ТГФ, этилацетат, диоксан и т.д., или в смеси указанных растворителей и, после завершения реакции, добавления цинк-уксусной кислоты, (EtO)₃P или диметилсульфида.

Четвертый этап

Соединение tk может быть получено путем добавления кислоты, такой как муравьиная кислота, трифторуксусная кислоты, паратолуолсульфоновая кислота и т.д. к соединению ti в растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, этанол, вода и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления серной кислоты, растворенной в муравьиной кислоте, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 90°C, предпочтительно от 20°C до 80°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Пятый этап

Соединение tm может быть получено путем добавления соединения ti и уксусной кислоты к соединению tj или соединению tk в присутствии растворителя, такого как хлороформ, дихлорметан, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 40°C, предпочтительно от 10°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Шестой этап

Соединение to может быть получено путем добавления соединения tn и уксусной кислоты к соединению tj ли соединению tk в присутствии растворителя, такого как хлороформ, дихлорметан, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 40°C, предпочтительно от 10°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Седьмой этап

Соединение tp может быть получено путем добавления соединения B-L¹, соответствующего целевому соединению, к соединению to в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно от 20°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов.

[0274]

Синтез соединения vf из Справочного примера (см.: Справочные примеры 583, и 584)

[Химическая формула 77]

[0275]

(где Y1 представляет собой заместитель, соответствующий R^3a, и Y2 представляет собой заместитель, соответствующий R^11a. Все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Соединение vc может быть получено путем добавления соединения vb, несущего заместитель, соответствующий целевому соединению, к соединению va в присутствии реагента дегидратации-конденсации, такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимидо-N-гидроксибензотриазол, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид, гексафторфосфорной кислоты 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний, WSC⋅HCl, HATU и т.д. в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, дихлорметан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от -10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

В альтернативном варианте соединение vc может быть получено путем добавления алкилирующего реагента, такого как дифенилхлорофосфат, тионил хлорид, оксалилхлорид и т.д., к соединению va в присутствии или в отсутствие основания, такого как пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1-метилимидазол и т.д. в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, дихлорметан, ДМФ и т.д., в результате чего образуется хлорангидрид кислоты, и добавления соединения vb, содержащего заместитель, соответствующий целевому соединению, и осуществления реакции при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от -10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов.

Второй этап

Соединение vd может быть получено путем добавления карбоната калия, карбоната натрия, и O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламина к соединению vc в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Третий этап

Снятие защитной группы ацеталя соединения vd может быть осуществлено общим методом, описанным в Protective Groups в Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) и т.д. Затем, общую альдегидную группу подвергают внутримолекулярной реакции, что позволяет получить в результате соединение ve.

Например, соединение ve может быть получено путем добавления уксусной кислоты и/или паратолуолсульфоновой кислоты к соединению vd в присутствии растворителя, такого как ДМФ, толуол, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 80°C, предпочтительно от 30°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов.

Четвертый этап

Соединение vf может быть получено путем добавления соединения R⁷-L¹, соответствующего целевому соединению, и основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.д., к соединению ve в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

[0276]

Синтез соединения wd из Справочного примера (см.: Справочный пример 592 и т.д.)

[0277]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше, и P¹ возможно представляет собой группу, которая может быть замещена и/или с которой защита может быть удалена способом, описанным в Protective Groups в Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) и т.д. и, например, P¹ представляет собой арилалкил и т.д.)

Первый этап

Соединение wb может быть получено путем добавления катионобразующего реагента (например, дихлоруксусной кислоты) к соединению wa в присутствии растворителя, такого как 1,2-дихлорэтан, ТГФ, диоксан, хлороформ и т.д. и добавления реагента R⁷-OH, соответствующего целевому соединению, и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов.

Второй этап

Основание (например, 2-трет-бутилимино2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин) добавляют к соединению wb в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., добавляют параформальдегид, и проводят их реакцию друг с другом при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов. Затем, соединение we может быть получено путем добавления расщепляющего реагента (например, p-толуолсульфонил хлорид) и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов.

[0278]

Синтез соединения Примера (пролекарство: формула (I)) соединения из Справочного примера (исходное соединение: формула (II)) (см.: Пример 1, 98, 105, 106, 106, 107, 108, 111, 112, 113, 122, 151, 152, 163, 177, 178, 186, 190, 192, 194, 196, 197, 199, 200, 201, и 203)

[Химическая формула 78]

[0279]

(где каждый заместитель идентичен определенному в п.1)

Соединение Пример может быть получено общим методом, включающим превращение гидроксильной группы в сложноэфирную группу с использованием соединения, показанного в Справочном примере, в качестве исходного.

Например, можно использовать метод, описанный в Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons), Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985), и Supplied by The British Library - «The world’s Knowledge» и т.д. can be utilized.

[0280]

Настоящее изобретение объясняется более подробно с использованием Примеров, Справочных примеров, Примеров синтеза промежуточных соединений, а также примеров исследования согласно настоящему изобретению, однако настоящее изобретение не ограничивается приведенными примерами.

[0281]

Ниже показаны структурные формулы соединений из Справочных примеров 1-775, которые являются исходными соединениями, а также Примеры Синтеза.

[0282]

Справочный пример 1

[Химическая формула 79]

[0283]

Первый этап

Растворенное в дихлорметане (90 мл) соединение 1A (12,8 г, 89,4 ммоль) и пиридин (8,50 г, 107 ммоль) охлаждали до 1-3°C, по каплям на протяжении 50 минут добавляли раствор в дихлорметане (90 мл) бензилоксиацетил хлорида (19,8 г, 107 ммоль) до установления постоянной температуры. После перемешивания реакционного раствора при той же температуре в течение 30 минут, температуру постепенно повышали до 15°C на протяжении 60 минут и добавляли ледяную воду. Отделяли слой в дихлорметане и однократно экстрагировали водный слой дихлорметаном. Объединенные экстракты трижды промывали водой, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель отгоняли и полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали п-гексаном, а затем n-гексанэтил ацетатом (1:1, об./об.). Концентрирование целевой фракции дало 22,2 г соединения 1B в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3H, t, J=7,2 Гц), 2,90 (3H, ушир. s), 3,24 (3H, ушир. s), 4,15 (2H, q, J=7,2 Гц), 4,45 (2H, s), 4,58 (2H, s), 7,25-7,38 (5H, m), 7,72 (1H, s).

Второй этап

1H раствор литийгексеметилдисилазана в ТГФ (4,29 мл, 4,29 ммоль) охлаждали до -78°C, и добавляли к нему по каплям раствор в ТГФ (4 мл) соединения 1B (500 мг, 1,72 ммоль) и циннамоил хлорида (343,2 мг, 2,06 ммоль) в течение 3 минут до установления постоянной температуры. После перемешивания реакционного раствора при той же температуре в течение 25 минут, добавляли 2H соляную кислоту (10 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. В реакционный раствор добавляли этилацетат, органический слой отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные экстракты сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли и полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью n-гексан/этилацетат (1:1, об./об.), получали 364,3 мг (выход 56%) соединения 1C в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40 (3H, t, J=7,2 Гц), 4,39 (2H, q, J=7,2 Гц), 5,27 (2H, s), 6,99 (1H, d, J=16,2 Гц), 7,23 (1H, d, J=16,2), 7,26-7,48 (10H, m), 8,45 (1H, s).

Третий этап

К раствору в MeCN (5 мл) соединения 1C и хлорида рутения (2,76 мг, 0,0133 ммоль) добавляли по каплям водный раствор (8 мл) периодата натрия (625,8 мг, 2,93 ммоль) и 96% серную кислоту (287,4 мг, 2,93 ммоль) в течение 10 минут при комнатной температуре при продувании азотом. После перемешивания реакционного раствора при той же температуре в течение 5 минут добавляли этилацетат, органический слой отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом два раза. Объединенные экстракты сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, и полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Из фракции n-гексан/этилацетата (1:1, об./об.), получали 303,2 мг (выход 75%) соединения ID в виде масла.

1H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,39 (3H, t, J=6,9 Гц), 4,40 (2H, q, J=6,9 Гц), 5,54 (2H, s), 7,37 (5H, s), 8,48 (1H, s), 9,85 (1H, s).

Четвертый этап

К раствору в MeCN (15 мл) соединения 1D (1,00 г, 3,31 ммоль) добавляли водный раствор (10 мл) 96% серной кислоты (421,7 мг, 4,30 ммоль) и амидосерной кислоты (642,7 мг, 6,62 ммоль) при комнатной температуре, смесь перемешивали и добавляли по каплям водный раствор (10 мл) хлорита натрия (388,9 мг, 4,30 ммоль) на протяжении 5 минут до установления постоянной температуры. После перемешивания реакционного раствора при той же температуре в течение 5 минут добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Объединенные экстракты сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли и полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали хлороформом, а затем смесью хлороформ - МеОН (7:3, об./об.). Концентрирование целевой фракции дало 748,8 мг (выход 71%) соединения 1E в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40 (3H, t, J=7,2 Гц), 3,93 (1H, ушир. s), 4,40 (2H, q, J=7,2 Гц), 5,61 (2H, s), 7,38-7,44 (10H, m), 8,52 (1H, s).

Пятый этап

К раствору в ДМФ (10 мл) соединения 1Е (1,00 г, 3,14 ммоль) добавляли WSC HCl (1,20 г, 6,28 ммоль) и HOBt (551,6 мг, 4,08 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 90 минут. Реакционный раствор охлаждали до 0°C, и Раствор в ДМФ (2 мл) 2-метоксиэтанамина (236,0 мг, 3,14 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 3 минут. Реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Экстракт промывали водой три раза и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали смесью n-гексан/этилацетат (1:1, об./об.), а затем n-гексан/этилацетатом (1:9, об./об.). Концентрирование целевой фракции дало 928,5 мг (выход 79%) соединения 1F в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,39 (3H, t, J=7,2 Гц), 3,29 (3H, s), 3,41 (2H, t, J=5,4 Гц), 3,47-3,53 (2H, m), 4,39 (2H, q, J=7,2 Гц), 5,44 (2H, s), 7,36 (3H, m), 7,44-7,47 (2H, m), 8,07 (1H, ушир. s), 8,54 (1H, s).

Шестой этап

Раствор в ксилене (2 мл) соединения 1F (500 мг, 1,33 ммоль) и (S)-2-амино-3-фенилпропан-1-ола (604,2 мг, 4,0 ммоль) нагревали до 120°C и примешивали в течение 30 минут. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры и отгоняли растворитель полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали хлороформом, а затем смесью хлороформ - MeOH (9:1, об./об.). Концентрирование целевой фракции дало 487 мг (выход 72%) соединения 1G в виде масла.

1H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,41 (3H, t, J=6,9 Гц), 2,24-2,34 (1H, m), 2,24-3,00 (1H, m), 3,03-3,16 (1H, m), 3,05 (3H, m), 3,25-3,32 (2H, m), 4,13-4,19 (1H, m), 4,17-4,30 (1H, m), 4,36-4,47 (1H, m), 4,51-4,54 (1H, m), 4,55 (1H, d, J=10,5 Гц), 5,78 (1H, t, J=6,9 Гц), 7,17-7,26 (4H, m), 7,28-7,35 (5H, m), 7,49 (1H, t, J=5,4 Гц), 6,32 (1H, s).

Седьмой этап

К раствору в ТГФ (6 мл) соединения 1G (2,86 г, 5,63 ммоль) и трифенилфосфина (2,21 г, 8,45 ммоль) добавляли по каплям 40 масс.% раствор DEAD-толуол (3,68 г, 8,45 ммоль) при комнатной температуре на протяжении 3 минут. Реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, растворитель отгоняли и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Из фракции, элюированной этилацетатом-MeOH (9:1, об./об.), получали 1,37 г (выход 50%) соединения 1H в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,31 (3H, t, J=7,2 Гц), 3,07 (2H, d, J=6,9 Гц), 3,33 (3H, s), 3,57-3,80 (4H, m), 3,95 (1H, dd, J=3,0 Гц, 6,6 Гц), 4,01-4,14 (1H, m), 4,16-4,34 (2H, m), 5,24 (1H, d, J=9,9 Гц), 5,51 (1H, d, J=9,9 Гц), 7,01-7,03 (2H, m), 7,21-7,37 (5H, m), 7,41-7,58 (1H, m), 7,64-7,69 (2H, m).

Восьмой этап

К раствору в EtOH (6 мл) соединения 1H (1,0 г, 2,04 ммоль) добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (6 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор нейтрализовали 2H соляной кислотой, твердый осадок фильтровали и сушили с получением 754 мг (выход 80%) соединения II.

1H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,10 (2H, d, J=7,8 Гц), 3,33 (3H, s), 3,57-3,69 (4H, m), 3,82-3,90 (1H, m), 3,95 (1H, dd, J=3,3 Гц, 13,8 Гц), 4,36 (1H, dd, J=6,3 Гц, 7,5 Гц), 5,36 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,45 (1H, d, J=10,2 Гц), 6,98-7,01 (2H, m), 7,28-7,39 (6H, m), 7,59 (2H, dd, J=1,8 Гц, 8,1 Гц), 7,87 (1H, s).

Девятый этап

Соединение 1I (1,0 г, 2,16 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл), добавляли 10% Pd-C (200 мг) и подвергали смесь реакции каталитического восстановления в потоке водорода. Катализатор удаляли фильтрацией и концентрировали фильтрат. Полученный остаток промывали эфиром с получением 512 мг (выход 64%) соединения 1.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 6,24 (2H, d, J=6,3 Гц), 3,36 (3H, s), 3,60-3,86 (5H, m), 4,14 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,47 (1H, s), 7,03-7,05 (2H, m), 7,30-7,35 (3H, m), 7,88 (1H, s), 12,68 (1H, s), 14,83 (1H, s).

[0284]

Справочный пример 2

[Химическая формула 80]

[0285]

Первый этап

К (S)-трет-бутил 3-гидрокси-1,1-дифенилпропан-2-илкарбамату (5,00 г, 15,3 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (40 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа при охлаждении льдом. После отгонки трифторуксусной кислоты добавляли толуол и снова дистиллировали при пониженном давлении с получением сырого (S)-2-амино-3,3-дифенилпропан-1-ола. К полученному (S)-2-амино-3,3-дифенилпропан-1-олу добавляли соединение 1F (5,73 г, 15,3 ммоль), толуол (50 мл) и триэтиламин (6,4 мл, 45,8 ммоль), смесь перемешивали при 90°C в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры и растворитель отгоняли. К полученному остатки добавляли дихлорметан и промывали смесь 2H раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После отделения органического слоя и добавления сульфата магния смесь фильтровали через целит и отгоняли фильтрат с получением соединения 2A (9,12 г) в виде карамелизованного вещества.

MS: m/z=585,2 [M+H]⁺.

Второй этап

Соединение 2A (8,60 г, 14,7 ммоль) и трифенилфосфин (7,72 г, 29,4 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (90 мл) и добавляли по каплям 2,2М раствор в толуоле диэтил азидокарбоксилата (10,0 мл, 22,0 ммоль) при охлаждении льдом. После того как смесь перемешивали в течение 2 часов при охлаждении льдом и в течение 18 часов при комнатной температуре, растворитель отгоняли. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением пенистого соединения 2B (3,88 г, 6,85 ммоль).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,18 (3H, m), 3,11 (3H, s), 3,16 (1H, m), 3,28 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,97-4,13 (3H, m), 4,31 (1H, d, J=11,3 Гц), 5,08 (2H, s), 5,52 (1H, d, J=12,0 Гц), 7,18-7,25 (6H, m), 7,25-7,45 (6H, m), 7,55-7,66 (6H, m).

MS: m/z=567,7 [M+H]⁺.

Третий этап

К соединению 2B (3,4 г, 6,0 ммоль) добавляли этанол (36 мл), воду (12 мл) и 2H водный раствор гидроксида натрия (4,5 мл, 9,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 40 минут, после чего добавляли этанол (10 мл) и воду (10 мл) и перемешивали смесь в течение 30 минут. Этанол отгоняли, добавляли этилацетат и воду, интенсивно перемешивали реакционную смесь, и затем соли разделялись. Слой этилацетата промывали 2H гидроксидом натрия три, и водные слои объединяли в один водный слой. К водному слою добавляли этилацетат, смесь нейтрализовали с использованием 2H соляной кислоты, затем смесь интенсивно перемешивали после этого слой в этилацетате отделяли. К слою этилацетата добавляли сульфат магния, смесь фильтровали через целит и отгоняли фильтрат. Полученный остаток растворяли в MeOH и отгоняли растворитель с получением твердого соединения 2C (3,0 г, 5,64 ммоль).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,11 (3H, s), 3,16 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,75 (1H, m), 4,11 (1H, m), 4,36 (1H, d, J=11,6 Гц), 5,18 (2H, dd, J=15,7 Гц, 10,4 Гц), 5,71 (1H, d, J=11,6 Гц), 7,08-7,20 (5H, m), 7,29-7,45 (6H, m), 7,55 (2H, d, J=6,7 Гц), 7,61 (2H, d, J=7,5 Гц), 7,98 (1H, s).

MS: m/z=539,4 [M+H]⁺.

Четвертый этап

К соединению 2C (1,50 г, 2,79 ммоль) добавляли метанол (22 мл) и 10% палладий на угле -50% влажности (150 мг) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа в атмосфере азота. Добавляли этил ацетат (44 мл), смесь фильтровали через целит и отгоняли фильтрат. Полученный остаток растворяли в метаноле (20 мл), добавляли воду (10 мл) и отгоняли метанол. Преципитат фильтровали и сушили с получением соединения 2 (1,15 г, 2,56 ммоль).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,15 (3H, s), 3,50-3,70 (5H, m), 4,19 (1H, dd, J=13,8 Гц, 3,1 Гц), 4,49 (1H, d, J=11,6 Гц), 5,78 (1H, d, J=9,6 Гц), 7,10-7,27 (6H, m), 7,34 (1H, m), 7,46 (2H, t, J=7,5 Гц), 7,63 (2H, t, J=7,7 Гц), 7,94 (1H, s), 12,94 (1H, s), 15,08 (1H, s).

MS: m/z=449,4 [M+H]⁺.

[0286]

Справочный пример 3

[Химическая формула 81]

[0287]

В соответствии со Справочным примером 2, соединение 3 синтезировали согласно той же процедуре.

1H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,15 (1H, m), 3,26 (3H, s), 3,52-3,70 (4H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,10 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,92 (1H, ушир. s), 6,98 (1H, t, J=7,4 Гц), 7,03 (1H, ушир. s), 7,08 (1H, t, 7,6 Гц), 7,34 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,47 (1H, d, J=7,3 Гц), 7,80 (1H, s), 10,94 (1H, ушир. s), 15,38 (1H, ушир. s).

MS: m/z=412,4 [M+H]⁺.

[0288]

Справочный пример 4

[Химическая формула 82]

[0289]

В соответствии со Справочным примером 2, соединение 4 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,13 (3H, s), 3,46-3,72 (5H, m), 4,16 (1H, d, J=12,6 Гц), 4,48 (1H, d, J=10,9 Гц), 5,77 (1H, d, J=11,6 Гц), 7,10-7,27 (6H, m), 7,32 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,61 (2H, m), 7,93 (1H, s), 15,04 (1H, s).

MS: m/z=449,3 [M+H]⁺.

[0290]

Справочный пример 5

[Химическая формула 83]

[0291]

В соответствии со Справочным примером 2, соединение 5 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,28 (3H, s), 3,52-3,68 (4H, m), 4,06 (1H, m), 4,25 (2H, m), 4,41 (1H, ушир. s), 4,56 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,82 (1H, d, J=13,9 Гц), 6,74 (2H, d, J=7,6 Гц), 6,92 (1H, t, J=7,20 Гц), 7,25 (2H, t, J=7,8 Гц), 8,58 (1H, s), 12,48 (1H, ушир. s), 15,55 (1H, ушир. s).

MS: m/z=389,4 [M+H]⁺.

[0292]

Справочный пример 6

[Химическая формула 84]

[0293]

В соответствии со Справочным примером 2, соединение 6 синтезировали согласно той же процедуре.

1H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,16 (1H, m), 3,26 (3H, s), 3,50-3,70 (4H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,10 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,92 (1H, ушир. s), 6,98 (1H, t, J=7,1 Гц), 7,03 (1H, ушир. s), 7,08 (1H, t, J=7,3 Гц), 7,34 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,48 (1H, d, J=7,3 Гц), 7,81 (1H, s), 12,91 (1H, s), 15,36 (1H, s).

MS: m/z=412,4 [M+H]⁺.

[0294]

Справочный пример 7

[Химическая формула 85]

[0295]

В соответствии со Справочным примером 2, соединение 7 синтезировали согласно той же процедуре.

1H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,85-0,95 (2H, m), 1,05-1,25 (5H, m), 1,45-1,80 (8H, m), 3,28 (3H, s), 3,46 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,72 (1H, d, J=13,9 Гц), 3,93 (1H, m), 4,04 (1H, d, J=13,1 Гц), 4,88 (1H, s), 8,56 (1H, s), 12,80 (1H, s), 15,51 (1H, s).

MS: m/z=379,3 [M+H]⁺.

[0296]

Справочный пример 8

[Химическая формула 86]

[0297]

В соответствии со Справочным примером 2, соединение 8 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,07 (2H, m), 2,55 (1H, m), 2,74 (1H, m), 3,17 (1H, s), 3,23 (3H, s), 3,48-3,65 (4H, m), 3,79 (1H, d, J=13,6 Гц), 3,87 (1H, m), 4,09 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,80 (1H, s), 7,10-7,29 (5H, m), 8,59 (1H, s), 12,77 (1H, s), 15,49 (1H, s).

MS: m/z=387,3 [M+H]⁺.

[0298]

Справочный пример 9

[Химическая формула 87]

[0299]

В соответствии со Справочным примером 2, соединение 9 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,80 (1H, dd, J=14,5 Гц, J2=8,5 Гц), 2,93 (1H, dd, J=14,4 Гц, 5,6 Гц), 3,21 (3H, s), 3,40-3,55 (4H, m), 3,77 (2H, s), 3,82 (1H, d, J=13,1 Гц), 3,88 (1H, m), 4,13 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,85 (1H, s), 7,20-7,35 (5H, m), 8,61 (1H, s), 12,79 (1H, s), 15,43 (1H, s).

MS: m/z=419,3 [M+H]⁺.

[0300]

Справочный пример 10

[Химическая формула 88]

[0301]

В соответствии со Справочным примером 2, соединение 10 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,22 (3H, d, J=6,2 Гц), 3,29 (3H, s), 3,43 (1H, m), 3,58 (2H, m), 3,94 (1H, m), 4,12 (1H, ушир. s), 4,41 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,49 (1H, d, J=13,1 Гц), 8,59 (1H, s), 12,65 (1H, s), 15,53 (1H, s).

MS: m/z=297,2 [M+H]⁺.

[0302]

Справочный пример 11

[Химическая формула 89]

[0303]

В соответствии со Справочным примером 2, соединение 11 синтезировали согласно же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,46 (4H, ушир. s), 1,76-1,90 (2H, m), 2,22 (1H, ушир. s), 3,27 (3H, s), (1H, d, J=5,3 Гц), 4,07 (1H, m), 4,69 (1H, m), 8,47 (1H, s), 13,04 (1H, s), 15,52 (1H, s).

MS: m/z=337,2 [M+H]⁺.

[0304]

Справочный пример 12

[Химическая формула 90]

[0305]

Первый этап

Соединение 12A (1,53 г, 5,80 ммоль) растворяли в ТГФ (6 мл), добавляли воду (6 мл), карбонат калия (2,41 г, 17,4 ммоль), смесь перемешивали, и добавляли бензил хлорформат (1,09 г, 6,38 ммоль) по каплям при 0°C. После перемешивания при 0°C в течение 10 минут смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор вливали в водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали 1H соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением 2,32 г соединения 12B в виде бесцветного липкого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,98 (1H, ушир. s), 3,55 (1H, m), 3,75 (1H, m), 4,20 (1H, d, J=10,5 Гц), 4,58 (1H, m), 4,83 (1H, ушир. s), 5,07 (2H, s), 7,16-7,39 (15H, m).

Второй этап

Соединение 12B (1,94 г, 5,37 ммоль), трифенилфосфин (2,11 г, 8,05 ммоль) и фталимид (948 мг, 6,44 ммоль) добавляли к ТГФ (20 мл), добавляли по каплям диизопропил азодикарбокислат (2,2М в толуоле, 3,66 мл, 8,05 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан/этилацетат, 1:1, об./об.) с получением 2,39 г соединения 12C в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,73 (2H, m), 4,05 (1H, d, J=10,1 Гц), 4,70 (1H, d, J=9,6 Гц), 4,77 (2H, d, J=7,2 Гц) 5,02 (1H, m), 7,03-7,42 (15H, m), 7,68 (2H, dd, J=5,7, 2,1 Гц), 7,78 (2H, dd, J=5,7, 2,1 Гц).

Третий этап

Соединение 12C (2,39 г, 4,87 ммоль) добавляли в ТГФ (20 мл) добавляли метанол (20 мл), гидразин гидрат (4,88 г, 97,4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 50°C в течение 4 часов. Белый преципитат удаляли путем фильтрации и промывали метанолом. После отгонки фильтрата при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 99:1, об./об.) с получением 1,41 г соединения 12D в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,63 (1H, dd, J=13,2, 5,8 Гц), 2,86 (1H, d, J=9,9 Гц), 4,07 (1H, d, J=10,4 Гц), 4,53 (1H, m), 4,81 (1H, m), 5,00 (2H, d, 8,4 Гц), 7,20-7,36 (10H, m).

Четвертый этап

Соединение 12D (1,41 г, 3,91 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл) и добавляли Boc2O (896 мг, 4,11 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1,5 часов растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан/этилацетат, 1:1, об./об.) с получением 1,77 г соединения 12E в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,41 (9H, s), 3,23 (2H, ушир. m), 3,97 (1H, d, J=9,8 Гц), 4,58-4,80 (3H, m), 5,00 (2H, d, J=9,8 Гц), 7,15-7,29 (10H, m).

Пятый этап

Соединение 12E (1,73 г, 3,76 ммоль) и активированный палладием уголь (10% влажности, 200 мг) добавляли к метанолу (20 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота. После фильтрации цеолитом растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 1,01 г бесцветного маслянистого вещества 12F.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, s), 2,82 (1H, m), 3,31 (1H, m), 3,73 (2H, d, J=6,9 Гц), 4,98 (1H, s), 7,18-7,39 (10H, m).

Шестой этап

Диметил3-(бензилокси)-4-оксо-4H-пиран-2,5-дикарбокислат (974 мг, 3,06 ммоль), полученный способом, показанным в Примере промежуточного синтеза 1, и 12F (999 мг, 3,06 ммоль) добавляли в толуол (10 мл) и перемешивали реакционную смесь при 110°C в течение 5 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 98:2, об./об.) с получением 1,51 г соединения 12G в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,36 (9H, s), 3,40 (1H, m), 3,53 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,29 (1H, d, J=11,3 Гц), 4,78 (1H, m), 4,82 (1H, m), 5,11 (1,9H, d, J=7,5 Гц), 7,10-7,38 (10H, m), 8,27 (1H, s).

Седьмой этап

К соединению 12G (1,45 г, 2,31 ммоль) добавляли 4H HCl (раствор в этилацетате, 20 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли водный раствор бикарбоната натрия и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Продукт экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 95:5, об./об.) с получением 1,01 г соединения 12H в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,40 (1H, dd, J=13,6, 6,6 Гц), 3,78 (3H, s), 3,80 (1H, m), 4,37 (1H, d, J=11,6 Гц), 4,59 (1H, d, J=11,0 Гц), 5,43 (2H, d, J=10,2 Гц), 5,93 (1H, d, J=5,8 Гц), 7,03-7,21 (5H, m), 7,37 (9H, m), 7,63 (2H, m).

Восьмой этап

Соединение 12H (50 мг, 0,10 ммоль) растворяли в ДМФ (1 мл) и добавляли карбонат цезия (165 мг, 0,50 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли иодометан (0,032 мл, 0,50 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Реакционный раствор вливали в воду и экстрагировали смесь этилацетатом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 95:5, об./об.) с получением 49 мг соединения 12I в виде бесцветного твердого вещества.

Девятый этап

Соединение 12I (49 мг, 0,096 ммоль) растворяли в ТГФ (0,5 мл) и метаноле (0,5 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (0,24 мл, 0,48 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 1,5 часов. После добавления 1H соляной кислоты экстрагировали смесь этилацетатом, экстракт сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении получали 54 мг соединения 12J в виде бесцветного твердого вещества.

MS: m/z=481 [M+H]⁺.

Десятый этап

К соединению 12J, полученному на девятом этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 3 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли смесь хлороформ - этиловый эфир, твердый осадок фильтровали с получением 26 мг соединения 12 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,01 (3H, s), 3,26 (1H, t, J=14,4 Гц), 4,23 (1H, dd, J=13,5, 3,8 Гц), 4,57 (1H, d, J=11,6 Гц), 5,78 (1H, d, J=11,3 Гц), 7,16-7,70 (10H, m), 8,00 (1H, s), 13,00 (1H, s), 15,10 (11H, s).

MS: m/z=405 [M+H]⁺.

[0306]

Справочный пример 13

[Химическая формула 91]

[0307]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 13 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,05 (3H, t, J=6,9 Гц), 3,43-3,65 (3H, m), 4,22 (1H, d, J=10,6 Гц), 4,55 (1H, d, J=11,6 Гц), 5,81 (1H, d, J=10,1 Гц), 7,15-7,68 (10H, m), 7,97 (1H, s), 12,96 (1H, s), 15,07 (1H, s).

MS: m/z=463 [M+H]⁺.

[0308]

Справочный пример 14

[Химическая формула 92]

[0309]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 14 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,98 (3H, t, J=7,17 Гц), 3,44-3,64 (3H, m), 4,15 (1H, dd, J=13,7, 3,5 Гц), 4,45 (1H, d, J=11,6 Гц), 5,79 (1H, d, J=12,2 Гц), 7,08-7,63 (10H, m), 7,89 (1H, s), 13,01 (1H, s), 15,06 (1H, s).

MS: m/z=419 [M+H]⁺.

[0310]

Справочный пример 15

[Химическая формула 93]

[0311]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 15 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,22 (1H, s), 3,47 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,17 (2H, m), 4,44 (2H, dd, J=16,7, 3,0 Гц), 5,79 (1H, d, J=12,2 Гц), 7,10-7,64 (10H, m), 7,98 (1H, s), 12,56 (1H, s), 15,05 (1H, ушир. s).

[0312]

Справочный пример 16

[Химическая формула 94]

[0313]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 16 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,24 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,23 (1H, m), 4,25 (1H, d, J=14,7 Гц), 4,40 (1H, d, J=14,8 Гц), 4,92 (1H, d, J=15,4 Гц), 5,79 (1H, m), 7,03-7,48 (10H, m), 7,93 (1H, s), 12,82 (1H, s), 15,06 (1H, s).

[0314]

Справочный пример 17

[Химическая формула 95]

[0315]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 17 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,23 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,22 (1H, m), 4,25 (1H, d, J=12,0 Гц), 4,45 (1H, d, J=14,9 Гц), 4,93 (1H, d, J=15,3 Гц), 5,77 (1H, d, J=11,6 Гц), 7,09-7,56 (10H, m), 7,92 (1H, s), 12,74 (1H, s), 15,06 (1H, s).

[0316]

Справочный пример 18

[Химическая формула 96]

[0317]

В соответствии со Справочным примером 12 соединение 18 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,63 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,44 (5H, m), 4,19 (1H, d, J=10,2 Гц), 4,51 (1H, d, J=11,8 Гц), 5,80 (1H, d, J=11,0 Гц), 7,13-7,65 (10H, m), 7,93 (1H, s), 13,02 (1H, s).

MS: m/z=463 [M+H]⁺.

[0318]

Справочный пример 19

[Химическая формула 97]

[0319]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 19 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,15 (1H, d, J=9,5 Гц), 3,95 (1H, dd, J=13,5, 3,4 Гц), 4,51 (1H, d, J=11,6 Гц), 5,74 (1H, d, J=11,1 Гц), 7,11-7,62 (10H, m), 7,93 (1H, s), 9,34 (1H, s), 12,97 (1H, s), 15,07 (1H, ушир. s).

MS: m/z=391 [M+H]⁺.

[0320]

Справочный пример 20

[Химическая формула 98]

[0321]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 20 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,26 (1H, m), 4,24 (1H, m), 4,27 (1H, d, J=12,0 Гц), 4,41 (1H, d, J=14,8 Гц), 4,87 (1H, d, J=14,9 Гц), 5,75 (1H, d, J=7,6 Гц), 7,09-7,77 (12H, m), 7,93 (1H, s), 8,52 (2H, m), 12,79 (1H, s), 15,07 (1H, ушир. s).

MS: m/z=482 [M+H]⁺.

[0322]

Справочный пример 21

[Химическая формула 99]

[0323]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 21 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,62 (3H, d, J=6,9 Гц), 0,82 (3H, d, J=6,6 Гц), 3,18 (1H, m), 3,75 (1H, d, J=10,2 Гц), 4,25 (1H, d, J=11,8 Гц), 4,58 (1H, m), 5,65 (1H, d, J=11,3 Гц), 6,89-7,43 (10H, m), 7,67 (1H, s), 12,94 (1H, s).

MS: m/z=433 [M+H]⁺.

[0324]

Справочный пример 22

[Химическая формула 100]

[0325]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 22 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,07-1,70 (5H, m), 3,04-3,34 (5H, m), 3,82 (2H, dm), 4,18 (1H, d, J=10,2 Гц), 4,42 (1H, d, J=12,0 Гц), 5,81 (1H, d, J=11,7 Гц), 7,11-7,59 (10H, m), 7,86 (1H, s), 12,96 (1H, s), 15,07 (1H, ушир. s).

MS: m/z=489 [M+H]⁺.

[0326]

Справочный пример 23

[Химическая формула 101]

[0327]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 23 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,01-0,79 (5H, m), 3,05 (1H, dd, J=14,1, 7,5 Гц), 3,49-3,59 (2H, m), 4,16 (1H, dd, J=14,0, 3,3 Гц), 4,50 (1H, d, J=11,9 Гц), 5,82 (1H, d, J=11,1 Гц), 7,11-7,62 (10H, m), 7,89 (1H, s), 12,99 (1H, s), 15,07 (1H, ушир. s).

MS: m/z=445 [M+H]⁺.

[0328]

Справочный пример 24

[Химическая формула 102]

[0329]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 24 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,23 (1H, d, J=13,7 Гц), 4,16 (1H, dd, J=13,2, 3,3 Гц), 4,19 (2H, d, J=12,0 Гц), 4,38 (1H, d, J=14,6 Гц), 4,84 (1H, d, J=14,6 Гц), 5,72 (1H, d, J=11,4 Гц), 7,08-7,33 (15H, m), 7,98 (1H, s), 12,88 (1H, s), 15,07 (1H, s).

MS: m/z=481 [M+H]⁺.

[0330]

Справочный пример 25

[Химическая формула 103]

[0331]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 25 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,39 (3H, s), 3,37 (1H, m), 4,21 (1H, dd, J=14,4, 3,9 Гц), 4,40 (1H, dd, J=11,7 Гц), 4,45 (1H, d, J=15,3 Гц), 4,81 (1H, d, J=15,4 Гц), 5,78 (1H, d, J=12,0 Гц), 6,30 (1H, s), 7,09-7,42 (10H, m), 7,95 (1H, s), 12,65 (1H, s), 15,07 (1H, s).

MS: m/z=486 [M+H]⁺.

[0332]

Справочный пример 26

[Химическая формула 104]

[0333]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 26 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,77 (6H, m), 3,11-3,61 (6H, m), 4,21 (1H, d, J=9,9 Гц), 4,53 (1H, d, J=11,7 Гц), 5,80 (1H, d, J=11,8 Гц), 7,14-7,65 (10H, m), 7,95 (1H, s), 12,95 (1H, ушир. s), 15,06 (1H, ушир. s).

MS: m/z=489 [M+H]⁺.

[0334]

Справочный пример 27

[Химическая формула 105]

[0335]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 27 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,36 (1H, m), 4,28 (1H, d, J=12,0 Гц), 4,54 (1H, d, J=11,4 Гц), 4,62 (1H, d, J=15,3 Гц), 4,79 (1H, d, J=15,4 Гц), 5,77 (1H, d, J=9,9 Гц), 7,09-7,79 (13H, m), 7,98 (1H, s), 8,46 (1H, d, J=4,6 Гц), 12,82 (1H, ушир. s), 15,06 (1H, ушир. s).

MS: m/z=482

[M+H]⁺.

[0336]

Справочный пример 28

[Химическая формула 106]

[0337]

Первый этап

Соединение 28A (3,20 г, 17,1 ммоль) добавляли в ТГФ (20 мл), добавляли триэтиламин (2,60 мл, 18,8 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. После добавление Boc2O (4,09 г, 18,8 ммоль) при комнатной температуре смесь перемешивали в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 5,17 г соединения 28B в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,52 (9H, s), 2,77 (2H, m), 3,03-3,12 (1H, m), 3,38 (1H, m), 3,90-3,98 (1H, m), 4,93 (1H, ушир. s), 7,20-7,35 (5H, m).

Второй этап

Соединение 28B (4,29 г, 17,1 ммоль), трифенилфосфин (5,37 г, 20,5 ммоль) и фталимид (2,76 г, 18,8 ммоль) добавляли в ТГФ (60 мл) и добавляли диэтил азодикарбоксилат (2,2M в толуоле, 11,6 мл, 25,6 ммоль) по каплям при комнатной температуре. После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан/этилацетат, 2:1, об./об.) с получением 6,13 г соединения 28C в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30 (9H, s), 3,14 (1H, dd, J=13,8, 6,2 Гц), 3,39 (2H, m), 3,87 (1H, m), 4,67 (1H, m), 4,81 (1H, ушир. s), 7,16-7,19 (5H, m), 7,66 (2H, dd, J=5,3, 3,1 Гц), 7,75 (2H, dd, J=5,7, 3,0 Гц).

Третий этап

Соединение 28C (1,00 г, 2,63 ммоль) добавляли в ТГФ (7 мл), добавляли метанол (7 мл), гидразина гидрат (2,63 г, 52,6 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 50°C в течение 2 часов. Белый преципитат удаляли путем фильтрации и промывали метанолом. После отгонки фильтрата при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 99:1, об./об.) с получением 249 мг соединения 28D в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, s), 1,95 (2H, ушир. s), 2,55-3,31 (5H, m), 5,06 (1H, ушир. s), 7,18-7,33 (5H, m).

Четвертый этап

Диметил 3-(бензилокси)-4-оксо-4H-пиран-2,5-дикарбоксилат (313 мг, 0,983 ммоль) и 28D (246 мг, 0,983 ммоль) добавляли в толуол (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 2,5 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 98:2, об./об.) с получением 320 мг соединения 28E в виде бледно-желтого липкого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42 (9H, s), 3,07 (2H, m), 3,56 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,26 (1H, s), 4,86 (1H, s), 5,18 (1H, d, J=10,8 Гц), 5,22 (1H, d, J=10,8 Гц), 7,01 (2H, m), 7,24-7,38 (8H, m), 8,22 (1H, s).

MS: m/z=551 [M+H]⁺.

Пятый этап

К соединению 28E (315 мг, 0,572 ммоль) добавляли 4H HCl (раствор в этилацетате, 5 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. После отгонки растворителя при пониженном давлении, добавляли водный раствор бикарбоната натрия, смесь экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 95:5, об./об.) с получением 210 мг соединения 28F в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,07-3,15 (2H, m), 3,34 (1H, dd, J=13,2, 6,0 Гц), 3,74 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,12 (1H, m), 5,27 (1H, d, J=10,1 Гц), 5,47 (1H, d, J=10,1 Гц), 6,76 (1H, d, J=6,4 Гц), 7,04 (2H, m), 7,32 (6H, m), 7,62 (2H, dd, J=7,7, 1,4 Гц); 7,70 (1H, s).

MS: m/z=419 [M+H]⁺.

Шестой этап

Соединение 28F (50 мг, 0,12 ммоль) растворяли в ДМФ (1 мл) и добавляли карбонат цезия (195 мг, 0,597 ммоль). После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли иодоэтан (0,048 мл, 0,60 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Реакционный раствор вливали в воду, экстрагировали смесь этилацетатом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 95:5, об./об.) с получением 47 мг соединения 28G в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1.22 (3H, t, J=7,2 Гц), 3,00-3,15 (2H, m), 3,28 (1H, dd, J=13,6, 1,6 Гц), 3,48 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,88 (1H, dd, J=13,3, 3,2 Гц), 4,15 (1H, m), 5,25 (1H, d, J=9,9 Гц), 5,50 (1H, d, J=9,9 Гц), 7,04 (2H, m), 7,29-7,38 (6H, m), 7,60 (1H, s), 7,68 (2H, m).

MS: m/z=447 [M+H]⁺.

Седьмой этап

Соединение 28G (47 мг, 0,11 ммоль) растворяли в ТГФ (0,5 мл) и метаноле (0,5 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (0,26 мл, 0,53 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. После добавления 1H соляной кислоты и экстрагирования смеси этилацетатом экстракт сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении получали 40 мг соединения 28H в виде бесцветного твердого вещества.

MS: m/z=433 [M+H]⁺.

Восьмой этап

К соединению 28H, полученному на седьмом этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 3 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой и экстрагировали смесь хлороформом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли смесь хлороформ - этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 17 мг соединения 28 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,17 (3H, t, J=7.2 Гц), 3,08 (2H, m), 3,51-3,63 (3H, m), 4,08 (1H, dd, J=13,6, 3,9 Гц), 5,03 (1H, ушир. s), 7,21 (5H, m), 8,07 (1H, s), 12,98 (1H, s), 15,07 (1H, ушир. s).

MS: m/z=343 [M+H]⁺.

[0338]

Справочный пример 29

[Химическая формула 107]

[0339]

В соответствии со Справочным примером 28, соединение 29 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,96 (2H, d, J=7,6 Гц), 3,46 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,06 (1H, dd, J=13,6, 3,8 Гц), 4,64 (1H, d, J=14,9 Гц), 4,89 (1H, d, J=14,6 Гц), 4,98 (1H, m), 6,97 (2H, m), 7,10-7,37 (5H, m), 7,57 (1H, m), 8,12 (1H, s), 12,75 (1H, s), 15,07 (1H, ушир. s).

[0340]

Справочный пример 30

[Химическая формула 108]

[0341]

В соответствии со Справочным примером 28, соединение 30 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,99 (2H, dd, J=7,5, 3,6 Гц), 3,48 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,09 (1H, dd, J=13,4, 4,0 Гц), 4,73 (1H, d, J=15,1 Гц), 4,92 (1H, d, J=15,1 Гц), 4,99 (1H, m), 6,97 (2H, m), 7,18-7,29 (4H, m), 7,49 (1H, m), 7,61 (1H, m), 8,15 (1H, s), 12,69 (1H, s), 15,06 (1H, ушир. s).

[0342]

Справочный пример 31

[Химическая формула 109]

[0343]

В соответствии со Справочным примером 28, соединение 31 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,91 (2H, m), 3,45 (1H, d, J=13,1 Гц), 4,02 (1H, dd, J=13,6, 4,0 Гц), 4,57 (1H, d, J=14,6 Гц), 4,91 (1H, d, J=14,6 Гц), 4,93 (1H, m), 6,89 (2H, m), 7,18 (3H, m), 7,40 (5H, m), 8,16 (1H, s), 12,86 (1H, ушир. s), 15,06 (1H, ушир. s).

MS: m/z=405 [M+H]⁺.

[0344]

Справочный пример 32

[Химическая формула 110]

[0345]

В соответствии со Справочным примером 28, соединение 32 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,10 (2H, m), 3,39 (1H, d, J=13,6 Гц), 3,84 (1H, dd, J=13,6, 4,0 Гц), 4,94 (1H, m), 7,23 (5H, m), 8,19 (1H, s), 9,44 (1H, ушир. s), 12,97 (1H, s), 15,06 (1H, ушир. s).

MS: m/z=315 [M+H]⁺.

[0346]

Справочный пример 33

[Химическая формула 111]

[0347]

В соответствии со Справочным примером 28, соединение 33 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,09 (3H, t, J=6,9 Гц), 3,10 (2H, m), 3,42-3,50 (2H, m), 3,71 (5H, m), 4,11 (1H, dd, J=13,6, 3,8 Гц), 4,99 (1H, ушир. s), 7,11-7,29 (5H, m), 7,99 (1H, s), 12,88 (1H, s), 15,06 (1H, ушир. s).

MS: m/z=387 [M+H]⁺.

[0348]

Справочный пример 34

[Химическая формула 112]

[0349]

В соответствии со Справочным примером 28, соединение 34 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,16 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,21 (3H, d, J=6,9 Гц), 2,98 (1H, dd, J=13,6,9,8 Гц), 3,13 (1H, dd, J=13,7, 5,8 Гц), 3,68 (1H, d, J=12,8 Гц), 3,87 (1H, dd, J=13,6, 3,7 Гц), 4,83 (1H, quin, J=6,8 Гц), 5,07 (1H, ушир. s), 7,19 (5H, m), 7,90 (1H, s), 13,09 (1H, s), 15,08 (1H, ушир. s)..

MS: m/z=357 [M+H]⁺.

[0350]

Справочный пример 35

[Химическая формула 113]

[0351]

В соответствии со Справочным примером 28, соединение 35 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,07 (3H, s), 3,14 (2H, m), 3,49 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,08 (1H, dd, J=13,7, 4,0 Гц), 4,99 (1H, m), 7,13-7,31 (5H, m), 8,18 (1H, s), 12,95 (1H, s), 15,06 (1H, ушир. s).

MS: m/z=329 [M+H]⁺.

[0352]

Справочный пример 36

[Химическая формула 114]

[0353]

Первый этап

Соединение 12H (460 мг, 0,930 ммоль) растворяли в ТГФ (2,5 мл), добавляли метанол (2,5 мл) и 2H водный раствор гидроксида натрия (2,33 мл, 4,65 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 1,5 часов. После добавления 1H соляной кислоты и экстрагирования смеси этилацетатом экстракт сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении получали 405 мг соединения 36A в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,45 (1H, ddd, J=13,8, 6,9, 1,3 Гц), 3,80 (1H, dd, J=13,5, 2,1 Гц), 4,35 (1H, d, J=11,6 Гц), 4,77 (1H, d, J=11,3 Гц), 5,46 (1H, d, J=10,5 Гц), 5,52 (1H, d, J=10,5 Гц), 6,11 (1H, d, J=5,8 Гц), 6,94-6,98 (2H, m), 7,17 (3H, m), 7,31-7,46 (8H, m), 7,58 (3H, m).

Второй этап

Соединение 36A (402 мг, 0,837 ммоль) добавляли в дифениловый эфир (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при температуре 245°C в течение 1 часа при обработке микроволновым излучением. Реакционный раствор вливали в n-гексан, твердый осадок фильтровали. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 99:1, об./об.) с получением 164 мг соединения 36B в виде бесцветного твердого вещества.

1H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,36 (1H, dd, J=13,0, 7,0 Гц), 3,72 (1H, d, J=11,1 Гц), 4,35 (1H, d, J=11,4 Гц), 4,49 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,38 (1H, d, J=10,5 Гц), 5,43 (1H, d, J=10,4 Гц), 5,94 (1H, d, J=7,2 Гц), 6,29 (1H, d, J=6,6 Гц), 6,38 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,99 (2H, m), 7,17 (3H, m), 7,36 (8H, m), 7,60 (2H, m).

Третий этап

Соединение 36B (40 мг, 0,092 ммоль) растворяли в ДМФ (1 мл) и добавляли карбонат цезия (179 мг, 0,55 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли иодометан (0,029 мл, 0,46 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Реакционный раствор вливали в воду, экстрагировали смесь этилацетатом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 95:5, об./об.) с получением 44 мг соединения 36C в виде бесцветного липкого вещества. Четвертый этап

К соединению 36C, полученному на третьем этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении, добавляли элороформ-этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 24 мг соединения 36 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,93 (3H, s), 3,17 (1H, d, J=13,0 Гц), 4,13 (1H, dd, J=13,6, 3,4 Гц), 4,47 (1H, d, J=11,4 Гц), 5,52 (1H, dd, J=9,3, 3,4 Гц), 5,99 (1H, d, J=7,3 Гц), 7,18 (4H, m), 7,30 (3H, m), 7,41 (2H, t, J=7,5 Гц), 7,60 (2H, d, J=7,2 Гц).

MS: m/z=361 [M+H]⁺.

[0354]

Справочный пример 37

[Химическая формула 115]

[0355]

В соответствии со Справочным примером 36, соединение 37 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,16 (2H, d, J=13,3 Гц), 4,05 (1H, d, J=10,5 Гц), 4,15 (1H, d, J=11,7 Гц), 4,38 (1H, d, J=14,9 Гц), 4,74 (1H, d, J=14,5 Гц), 5,35 (1H, d, J=11,4 Гц), 5,65 (1H, d, J=7,3 Гц), 6,99 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,21 (15H, m).

MS: m/z=437 [M+H]⁺.

[0356]

Справочный пример 38

[Химическая формула 116]

[0357]

В соответствии со Справочным примером 36, соединение 38 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,57 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,21-3,31 (5H, m), 4,07 (1H, dd, J=13,5, 3,7 Гц), 4,36 (1H, d, J=11,6 Гц), 5,42 (1H, d, J=9,2 Гц), 5,61 (1H, d, J=7,3 Гц), 6,89 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,13-7,31 (6H, m), 7,40 (2H, t, J=6,3 Гц), 7,57 (2H, d, J=7,3 Гц), 12,31 (1H, ушир. s).

MS: m/z=419 [M+H]⁺.

[0358]

Справочный пример 39

[Химическая формула 117]

[0359]

В соответствии со Справочным примером 36, соединение 39 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,12 (1H, dd, J=13,6, 5,5 Гц), 3,87 (1H, d, J=9,5 Гц), 4,44 (1H, d, J=11,7 Гц), 5,45 (1H, d, J=10,4 Гц), 5,83 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,04 (1H, d, J=7,2 Гц), 7,14-7,31 (6H, m), 7,40 (2H, t, J=7,5 Гц), 7,58 (2H, d, J=7,5 Гц), 9,09 (1H, d, J=5,2 Гц).

MS: m/z=347 [M+H]⁺.

[0360]

Справочный пример 40

[Химическая формула 118]

[0361]

В соответствии со Справочным примером 36, соединение 40 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,88-3,15 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,53-3,73 (5H, m), 3,99 (1H, dd, J=13,27, 3,97 Гц), 4,56-4,60 (1H, m), 5,89 (1H, d, J=7,32 Гц), 7,08-7,30 (6H, m).

[0362]

Справочный пример 41

[Химическая формула 119]

[0363]

Первый этап

Соединение 41A (290 мг, 0,555 ммоль), синтезированное в соответствии со Справочным примером 12, добавляли в дифениловый эфир (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при температуре 245°C в течение 1 часа при обработке микроволновым излучением. Реакционный раствор вливали в n-гексан, твердый осадок фильтровали. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 99:1→97:3, об./об.) с получением 86 мг соединения 41B в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,76 (3H, d, J=6,7 Гц), 0,98 (3H, d, J=6,9 Гц), 3,43-3,52 (2H, m), 3,62 (1H, dd, J=13,6, 3,5 Гц), 4,22 (1H, d, J=11,6 Гц), 4,52 (1H, d, J=11,6 Гц), 4,86-4,95 (1H, m), 5,37 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,45 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,90 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,22 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,89 (2H, m), 7,15 (3H, m), 7,36 (8H, m), 7,67 (2H, m).

Второй этап

К соединению 41B, полученному на первом этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли метиленхлорид-этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 45 мг соединения 41 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,82 (3H, d, J=6,7 Гц), 1,05 (3H, d, J=6,7 Гц), 3,90 (1H, dd, J=13,6, 3,4 Гц), 4,39 (1H, d, J=11,9 Гц), 4,77-4,86 (1H, m), 5,50 (1H, d, J=8,6 Гц), 5,69 (1H, d, J=7,4 Гц), 6,92 (1H, d, J=7,4 Гц), 7,15-7,48 (8H, m), 7,63 (2H, d, J=7,7 Гц) 12,51 (1H, ушир. s).

MS: m/z=389 [M+H]⁺.

[0364]

Справочный пример 42

[Химическая формула 120]

[0365]

В соответствии со Справочным примером 41, соединение 42 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,12 (3H, s), 3,51 (5H, m), 4,05 (1H, dd, J=13,9, 3,5 Гц), 4,37 (1H, d, J=11,4 Гц), 5,38 (1H, d, J=11,6 Гц), 5,60 (1H, d, J=7,3 Гц), 6,90 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,22 (6H, m), 7,40 (2H, t, J=7,5 Гц), 7,56 (2H, d, J=7,2 Гц).

MS: m/z=405 [M+H]⁺.

[0366]

Справочный пример 43

[Химическая формула 121]

[0367]

Первый этап

Соединение 43A (2,00 г, 6,11 ммоль), трифенилфосфин (2,40 г, 9,16 ммоль) и фталимид (1,08 г, 7,33 ммоль) добавляли в ТГФ (20 мл) и по каплям при комнатной температуре добавляли диэтил азодикарбоксилат (2,2M в толуоле, 4,16 мл, 9,16 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан/этилацетат, 1:1, об./об.) с получением 2,39 г соединения 43B в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,00 (9H, s), 3,30 (1H, m), 3,61 (1H, dd, J=13,4, 10,2 Гц), 4,15 (1H, d, J=12,2 Гц), 4,75 (1H, m), 6,79 (1H, d, J=9,5 Гц), 7,25 (15H, m), 7,76-7,89 (4H, m).

Второй этап

Соединение 43B (2,06 г, 4,51 ммоль) добавляли в ТГФ (20 мл), добавляли метанол (20 мл) и гидразина гидрат (4,52 г, 90,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре 60°C в течение 5 часов. Белый преципитат удаляли путем фильтрации, промывали метанолом. После отгонки фильтрата при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 99:1, об./об.), добавляли n-гексан и фильтровали твердый осадок с получением 1,25 г соединения 43C в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,32 (9H, s). 2,55 (1H, dd, J=13,3, 6,0 Гц), 2,80 (1H, dd, J=13,3, 3,5 Гц), 3,99 (1H, d, J=10,1 Гц), 4,47 (2H, m), 7,13-7,33 (10H, m).

Третий этап

Диметил 3-(бензилокси)-4-оксо-4H-пиран-2,5-дикарбокилат (488 мг, 1,53 ммоль) и 43C (500 мг, 1,53 ммоль) добавляли в толуол (8 мл) и перемешивали реакционную смесь при 110°C в течение 1 часа. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3→96:4→94:6, об./об.) с получением 667 мг соединения 43D в виде бледно-желтого липкого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28 (9H, s), 3,63 (3H, s), 3,80 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,02 (1H, dd, J=14,5, 10,1 Гц), 4,21 (1H, d, J=10,4 Гц), 4,47 (2H, m), 5,20 (1H, d, J=10,8 Гц), 5,26 (1H, d, J=10,7 Гц), 7,30 (15H, m), 8,05 (1H, s).

MS: m/z=627 [M+H]⁺.

Четвертый этап

К соединению 43D (664 мг, 1,06 ммоль) добавляли 4N HCl (раствор в этилацетате, 10 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После отгонки растворителя при пониженном давлении, добавляли ТГФ и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и перемешивали реакционную смесь в течение 2,5 часов. Продукт экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли метиленхлорид/этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 458 мг соединения 43E в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,86 (3H, m), 3,92 (3H, s), 4,41-4,48 (1H, m), 5,32 (1H, d, J=10,8 Гц), 5,42 (1H, d, J=10,1 Гц), 5,92 (1H, s), 7,21-7,39 (13H, m), 7,59 (2H, m), 7,89 (1H, s).

MS: m/z=495 [M+H]⁺.

Пятый этап

Соединение 43E (50 мг, 0,10 ммоль) растворяли в ДМФ (1 мл) и добавляли карбонат цезия (165 мг, 0,51 ммоль). После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли иодометан (0,025 мл, 0,40 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор вливали в воду, экстрагировали смесь этилацетатом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3→95:5, об./об.) с получением 60 мг соединения 43F в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,57 (3H, s), 3,75 (2H, d, J=11,3 Гц), 3,93 (3H, s), 4,20-4,29 (2H, m), 5,25 (1H, d, J=9,9 Гц), 5,57 (1H, d, J=9,9 Гц), 7,15-7,41 (13H, m), 7,63 (1H, s), 7,72-7,76 (2H, m).

Шестой этап

Соединение 43F, полученное на пятом этапе, растворяли в ТГФ (0,5 мл), добавляли метанол (0,5 мл), 2H водный раствор гидроксида натрия (0,25 мл, 0,50 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. После добавления 1H соляной кислоты и экстрагирования смеси этилацетатом экстракт сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении, получали бесцветное липкое соединение 43G.

Седьмой этап

К соединению 43G, полученному на шестом этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 3 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли хлороформ - этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 27 мг соединения 43 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,53 (3H, s), 4,26 (1H, d, J=10,9 Гц), 4,35 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,58 (1H, dd, J=13,8, 3,5 Гц), 5,06 (1H, d, J=10,9 Гц), 7,36 (10H, m), 8,36 (1H, s), 12,58 (1H, s), 15,62 (1H, s).

MS: m/z=405 [M+H]⁺.

[0368]

Справочный пример 44

[Химическая формула 122]

[0369]

В соответствии со Справочным примером 43, соединение 44 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,19 (2H, m), 4,42 (1H, dd, J=13,3, 3,8 Гц), 4,90 (1H, d, J=9,2 Гц), 7,17-7,41 (10H, m), 8,40 (1H, s), 9,66 (1H, s), 12,70 (1H, s), 15,60 (1H, s).

MS: m/z=391 [M+H]⁺.

[0370]

Справочный пример 45

[Химическая формула 123]

[0371]

В соответствии со Справочным примером 43, соединение 45 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,17-2,26 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,39 (2H, m), 3,58-3,67 (1H, m), 4,19 (1H, d, J=10,7 Гц), 4,38 (2H, m), 4,95 (1H, d, J=10,8 Гц), 7,20-7,44 (10H, m), 8,28 (1H, s), 12,40 (1H, s), 15,60 (1H, s).

MS: m/z=449 [M+H]⁺.

[0372]

Справочный пример 46

[Химическая формула 124]

Третий этап

[0373]

Первый этап

Соединение 43E (289 мг, 0,584 ммоль), полученное согласно Справочному примеру 35, растворяли в ТГФ (3 мл) и метаноле (3 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (1,46 мл, 2,92 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 1,5 часов. После добавления 1H соляной кислоты и экстрагирования смеси этилацетатом экстракт сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении, получали 342 мг соединения 46А в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,72-4,04 (3H, m), 4,46 (1H, m), 5,39 (1H, d, J=10,4 Гц), 5,44 (1H, d, J=10,4 Гц), 6,04 (1H, ушир. s), 7,19-7,60 (15H, m), 8,10 (1H, s).

Второй этап

Соединение 46A (402 мг, 0,837 ммоль) добавляли к дифениловому эфиру (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при температуре 245°C в течение 1 часа при обработке микроволновым излучением. Реакционный раствор вливали в n-гексан, твердый осадок фильтровали. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3→95:5→92:8, об./об.) с получением 85 мг соединения 46B в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,86 (3H, m), 4,45 (1H, m), 5,35 (1H, d, J=10,5 Гц), 5,41 (1H, d, J=10,4 Гц), 5,94 (1H, ушир. s), 6,48 (1H, d, J=7,4 Гц), 7,00 (1H, d, J=7,4 Гц), 7,25-7,44 (13H, m), 7,62 (2H, m).

Третий этап

Соединение 46B (39 мг, 0,089 ммоль) растворяли в ДМФ (1 мл) и добавляли карбонат цезия (145 мг, 0,445 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (0,033 мл, 0,36 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Реакционный раствор вливали в воду, экстрагировали смесь этилацетатом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3→95:5→92:8, об./об.) с получением 66 мг соединения 46C в виде бесцветного липкого вещества.

Четвертый этап

К соединению 46C, полученному на третьем этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении, добавляли метилхлорид-этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 21 мг соединения 46 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,12-2,21 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,55-3,64 (3H, m), 3,81 (1H, d, J=13,0 Гц), 3,99 (1H, d, J=11,0 Гц), 4,22 (1H, dd, J=13,3, 3,1 Гц), 4,86 (1H, d, J=11,0 Гц), 6,11 (1H, d, J=7,2 Гц), 7,18-7,45 (11H, m).

MS: m/z=405 [M+H]⁺.

[0374]

Справочный пример 47

[Химическая формула 125]

[0375]

В соответствии со Справочным примером 46, соединение 47 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,70 (1H, d, J=12,2 Гц), 4,02 (1H, d, J=10,7 Гц), 4,17 (1H, dd, J=13,2, 3,6 Гц), 4,79 (1H, t, J=3,4 Гц), 6,11 (1H, d, J=7,3 Гц), 7,18-7,44 (11H, m), 9,23 (1H, d, J=4,3 Гц).

MS: m/z=347 [M+H]⁺.

[0376]

Справочный пример 48

[Химическая формула 126]

[0377]

Первый этап

Соединение 41A (400 мг, 0,743 ммоль) растворяли в ДМФ (5 мл), добавляли триэтиламин (0,21 мл, 1,5 ммоль) и этилхлорформат (0,143 мл, 1,49 ммоль) при температуре 0°C и перемешивали реакционную смесь в течение 20 минут. Добавляли борогидрид натрия (70,2 мг, 1,86 ммоль) добавляли при температуре 0°C и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли дополнительное количество борогидрида натрия (70,2 мг, 1,86 ммоль) при 0°C и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор вливали в воду, смесь экстрагировали этилацетатом и сушили экстракт сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3, об./об.) с получением 160 мг соединения 48A в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,19 (3H, s), 3,37-3,54 (3H, m), 3,65-3,73 (1H, m), 3,87 (1H, m), 4,06 (2H, d, J=13,9 Гц), 4,31 (1H, d, J=11,2 Гц), 4,39 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,77 (1H, d, J=11,2 Гц), 5,36 (1H, d, J=10,1 Гц), 5,41 (1H, d, J=10,1 Гц), 6,65 (1H, ушир. s), 7,00 (2H, m), 7,19 (3H, m), 7,33-7,49 (8H, m), 7,70 (2H, m).

Второй этап

К соединению 48A (50 мг, 0,095 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли хлороформ - этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 3,5 мг соединения 48 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,12 (3H, s), 3,51 (5H, m), 3,71 (1H, d, J=13,7 Гц), 4,02 (1H, d, J=9,9 Гц), 4,09 (1H, d, J=12,0 Гц), 4,36 (1H, d, J=11,6 Гц), 4,73 (1H, ушир. s), 5,45 (1H, d, J=12,5 Гц), 7,00 (1H, s), 7,15 (5H, m), 7,28 (1H, t, J=7,2 Гц), 7,40 (2H, t, J=7,5 Гц), 7,59 (2H, d, J=7,6 Гц).

MS: m/z=435 [M+H]⁺.

[0378]

Справочный пример 49

[Химическая формула 127]

[0379]

Первый этап

К периодинану Десс-Мартина (0,3M, раствор в метилен хлориде, 52,0 мл, 15,6 ммоль) добавляли по каплям раствор в метилен хлориде (20 мл) соединения 49A (2,97 г, 10,4 ммоль) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов реакционную смесь вливали в 1H водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали смесь этиловым эфиром. Органический слой промывали 1H водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом магния. После отгонки растворителя при пониженном давлении получали 2,08 г соединения 49B в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,13 (2H, d, J=6,6 Гц), 4,53 (1H, q, J=6,7 Гц), 5,12 (2H, s), 5,28 (1H, ушир. s), 7,26 (10H, m), 9,64 (1H, s).

Второй этап

Соединение 49B (700 мг, 2,47 ммоль), 2-аминоэтанол (166 мг, 2,72 ммоль) и сульфат натрия (1,76 г, 12,4 ммоль) добавляли в толуол (20 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли Boc2O (0,631 мл, 2,72 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 18 часов. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан/этилацетат, 1:1, об./об.) с получением 893 мг соединения 49C в виде бесцветного липкого вещества.

Третий этап

Соединение 49C (890 мг, 2,09 ммоль) и палладий на активированном угле (10% влажности, 200 мг) добавляли к этанолу (20 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере азота. После фильтрации целимом растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 656 мг бесцветного маслянистого вещества 49D.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40 (9H, s), 2,65-2,86 (2H, m), 3,32 (2H, m), 3,80 (2H, m), 4,03-4,12 (1H, m), 4,86 (1H, ушир. s), 7,22 (5H, m).

Четвертый этап

Диметил 3-(бензилокси)-4-оксо-4H-пиран-2,5-дикарбоксилат (610 мг, 2,09 ммоль) и 49D (664 мг, 2,09 ммоль) добавляли в толуол (6 мл) и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 4 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан/этилацетат, 1:1, об./об.) с получением 884 мг соединения 49E в виде бледно-желтого липкого вещества.

MS: m/z=593 [M+H]⁺.

Пятый этап

К соединению 49E (860 мг, 1,45 ммоль) добавляли 4N HCl (раствор в этилацетате, 10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Затем добавляли толуол (10 мл) и 2-аминоэтанол (0,175 мл, 2,90 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 30 минут. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 99:1→95:5→90:10, об./об.) с получением 157 мг соединения 49F в виде бесцветного липкого вещества и 217 мг соединения 49G в виде твердого вещества желтого цвета.

49F:¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,48 (1H, dd, J=14,0, 11,4 Гц), 3,22 (1H, dd, J=14,1, 3,3 Гц), 3,69 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,83-3,95 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,29 (1H, m), 4,41 (1H, m), 5,34 (2H, m), 5,48 (1H, d, J=10,1 Гц), 6,86 (2H, m), 7,20-7,39 (7H, m), 7,64 (2H, m)

49G:¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,70 (2H, t, J=5,3 Гц), 3,73 (3H, s), 3,86 (2H, t, J=5,3 Гц), 4,14 (2H, s), 4,98 (1H, t, J=5,0 Гц), 5,06 (2H, s), 6,98 (1H, s), 7,35 (8H, m), 7,62 (2H, d, J=7,1 Гц), 8,34 (1H, d, J=0,8 Гц).

Шестой этап

Соединение 49G (214 мг, 0,465 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл), добавляли этанол (2 мл) и метилен хлорид (2 мл), 2H водный раствор гидроксида натрия (1,16 мл, 2,32 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 2,5 часов. После добавления 1H соляной кислоты экстрагирования смеси хлороформом экстракт сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении получали 158 мг соединения 49H в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,70 (2H, q, J=5,2 Гц), 3,89 (2H, t, J=5,3 Гц), 4,22 (2H, s), 4,97 (1H, t, J=5,6 Гц), 5,12 (2H, s), 7,23-7,41 (9H, m), 7,60 (2H, m), 8,54 (1H, s).

Седьмой этап

Соединение 49H (50,0 мг, 0,112 ммоль) и палладий на активированном угле (10% влажности, 12 мг) добавляли в метанол (1 мл) и ДМФ (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов в атмосфере азота. После фильтрации целитом растворитель концентрировали при пониженном давлении, добавляли смесь хлороформ - этиловый эфир, и фильтровали твердый осадок с получением 9,0 мг соединения 49 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,10 (2H, m), 3,51-3,69 (4H, m), 4,10 (1H, d, J=10,7 Гц), 4,94 (2H, m), 7,11-7,26 (5H, m), 8,03 (1H, s), 12,94 (1H, ушир. s), 15,30 (1H, ушир. s).

MS: m/z^:=359 [M+H]⁺.

[0380]

Справочный пример 50

[Химическая формула 128]

[0381]

Первый этап

Соединение 50A (1,00 г, 3,98 ммоль), трифенилфосфин (1,15 г, 4,48 ммоль) и N-метил-2-нитробензолсульфонамид (860 мг, 3,98 ммоль) добавляли в ТГФ (10 мл), диэтил азодикарбоксилат (2,2M в толуоле, 1,99 мл, 4,38 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан/этилацетат, 1:1, об./об.) с получением 710 мг соединения 50B в виде бесцветного липкого вещества.

Второй этап

Соединение 30B (458 мг, 1,02 ммоль) растворяли в ацетонитриле, добавляли карбонат калия (422 мг, 3,06 ммоль) и бензолтиол (0,126 мл, 1,22 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор вливали в 1H водный раствор бикарбоната натрия, смесь экстрагировали метилен хлоридом и сушили экстракт сульфатом натрия. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 95:5, об./об.) с получением 147 мг соединения 50C в виде бесцветного масляного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,36 (9H, s), 2,40 (3H, s), 2,51-2,89 (4H, m), 3,90 (1H, s), 4,69 (1H, s), 7,17-7,31 (5H, m).

Третий этап

Соединение 50C (140 мг, 0,530 ммоль) и 3-(бензилокси)-4-оксо-4H-пиран-2-карбоновую кислоту (WO 2006/116764, 119 мг, 0,482 ммоль) добавляли в ТГФ (3 мл), добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (111 мг, 0,578 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (65,1 мг, 0,482 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор вливали в водный раствор бикарбоната натрия, смесь экстрагировали этилацетатом и сушили экстракт сульфатом натрия. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3, об./об.) с получением 219 мг соединения 50D в виде бесцветного твердого вещества.

MS: m/z=493 [M+H]⁺.

Четвертый этап

К соединению 50D (216 мг, 0,439 ммоль) добавляли 4H HCl (раствор в этилацетате, 3 мл). После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа растворитель отгоняли при пониженном давлении. Затем добавляли этанол (4 мл) и насыщенный водный раствор карбоната натрия (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при температуре 60°C в течение 2 часов. После добавления воды и экстрагирования смеси этилацетатом экстракт сушили сульфатом натрия. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 95:5, об./об.) с получением 108 мг соединения 50E в виде бледно-желтого липкого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,00 (2H, m), 3,13 (3H, s), 3,18 (1H, m), 3,88 (1H, dd, J=13,5, 3,4 Гц), 4,00-4,07 (1H, m), 5,26 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,46 (1H, d, J=10,1 Гц), 6,25 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,73 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,99-7,02 (2H, m), 7,28-7,37 (6H, m), 7,63-7,67 (2H, m).

Пятый этап

К соединению 50E (105 мг, 0,280 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли эфир метилен хлорида и метанолового эфира и фильтровали твердый осадок с получением 29 мг соединения 50 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,99 (3H, s), 3,26-3,47 (3H, m), 4,07 (1H, d, J=11,1 Гц), 4,80 (1H, m), 6,43 (1H, d, J=6,9 Гц), 7,11-7,29 (5H, m), 7,50 (1H, d, J=6,9 Гц).

MS: m/z=285 [M+H]⁺.

[0382]

Справочный пример 51

[Химическая формула 129]

[0383]

Первый этап

Соединение 1D (60 мг, 0,11 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный растворитель отгоняли и Полученный остаток очищали путем ЖХ/МС с получением соединения 51 (43 мг, 0,09 ммоль).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,17 (3H, t, J=6,9 Гц), 3,11 (3H, s), 3,48-3,58 (2H, m), 3,95-4,12 (3H, m), 4,40 (1H, d, J=11,4 Гц), 5,59 (1H, d, J=11,4 Гц), 7,11 (1H, d, J=7,3 Гц), 7,17 (2H, t, J=7,2 Гц), 7,26 (2H, d, J=7,1 Гц), 7,30 (1H, t, J=7,3 Гц), 7,42 (2H, t, J=7,2 Гц), 7,60 (3H, m), 12,55 (1H, ушир. s).

MS: m/z=477,2 [M+H]⁺.

[0384]

Справочный пример 52

[Химическая формула 130]

[0385]

Первый этап

К раствору в ДМФ (10 мл) соединения 1I (2,0 г, 4,32 ммоль) добавляли WSC HCl (1,24 г, 6,49 ммоль) и HOBt (876,9 мг, 6,49 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли O,N-диметилгидроксиламин гидрохлорид (842,7 мг, 8,64 ммоль) и триэтиламин (2,19 г, 21,6 ммоль), смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов, затем добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. После того, как экстракт промывали водой три раза и сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали смесью n-гексан/этилацетат (7:3, об./об.), а затем только этилацетатом. В результате концентрирования целевой фракции получили 543 мг (выход 25%) соединения 52A в виде масла.

MS: m/z=506 [M+H]⁺.

Второй этап

Раствор в ТГФ (5 мл) соединения 52A (543 мг, 1,07 ммоль) охлаждали до -78°C, добавляли 0,97M метилмагния бромид, растворенный в ТГФ (1,66 мл, 1,61 ммоль), и температуру поднимали до -20°C в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли 1H соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. После того как экстракт сушили сульфатом натрия, отгоняли растворитель и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали n-гексан/этилацетат (7:3, об./об.), а затем только этилацетатом. В результате концентрирования целевой фракции получили 256,8 мг (выход 52%) соединения 52B в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,65 (3H, s), 3,08 (2H, d, J=7,5 Гц), 3,12 (3H, s), 3,53-3,68 (4H, m), 3,79-3,95 (1H, m), 3,92 (1H, dd, J=3,3 Гц, 13,5 Гц), 4,10-4,16 (1H, m), 5,30 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,45 (1H, d, J=10,2 Гц), 6,99-7,02 (2H, m), 7,25-7,38 (6H, m), 7,49 (1H, s), 7,63-7,66 (2H, m).

Третий этап

К раствору в дихлорметане (4 мл) соединения 52B (256 мг, 0,558 ммоль) добавляли mCPBA (144,3 мг, 0,836 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли водный раствор тиосульфата натрия и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. После того, как экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия два раза и сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли, полученное масло растворяли в этаноле (4 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (1 мл), а затем нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. После отгонки растворителя осажденное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением 242 мг (выход 100%) соединения 52C.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,09 (2H, d, J=6,9 Гц), 3,32 (3H, s), 3,54 (1H, d, J=14,1 Гц), 3,59-3,71 (2H, m), 3,76-3,85 (1H, m), 3,92 (1H, dd, J=3,6 Гц, 13,5 Гц), 4,03 (1H, brt), 5,28 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,47 (1H, d, J=10,2 Гц), 6,68 (1H, s), 7,00-7,04 (2H, m), 7,23-7,37 (6H, m), 7,64 (2H, d, J=6,3 Гц).

Четвертый этап

К раствору в ТГФ (3 мл) соединения 52C (242 мг, 0,558 ммоль) добавляли 10% Pd-C (50 мг), и подвергали смесь реакции каталитического восстановления в потоке водорода. Катализатор удаляли фильтрацией и концентрировали фильтрат. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 60 мг (выход 31%) соединения 52.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,05 (2H, ушир. s), 3,36 (3H, s), 3.58 (1H, d, J=12 Гц), 3,66-3,68 (2H, m), 3,74-3,75 (2H, m), 4,11-4,19 (2H, m), 6,80 (1H, ушир. s), 6,90-7,04 (2H, m), 7,30 (3H, ушир. s).

[0386]

Справочный пример 53

[Химическая формула 131]

[0387]

Первый этап

К раствору в ДМФ (10 мл) соединения 1I (1,0 мг, 2,23 ммоль) добавляли триэтиламин (677 мг, 6,69 ммоль) и этилхлоркарбонат (729 мг, 6,69 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. В реакционный раствор добавляли метансульфонамид (1,06 г, 11,15 ммоль) и DMAP (272,4 мг, 2,23 ммоль), смесь нагревали с перемешиванием при 80°C в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. После того, как экстракт промывали водой три раза и сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали только хлороформом, а затем хлороформом-MeOH (9:1, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 535 мг (выход 46%) соединения 53A в виде масла.

MS: m/z=463 [M+H]⁺.

Второй этап

К раствору в ТГФ (5 мл) соединения 53A (535 мг, 0,991 ммоль) добавляли 10% Pd-C (218 мг), и подвергали смесь реакции каталитического восстановления в потоке водорода. Катализатор удаляли фильтрацией и концентрировали фильтрат. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 235 мг (выход 53%) соединения 53.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,99-3,17 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,53-3,76 (5H, m), 4,06 (1H, dd, J=3,6 Гц, 13,8 Гц), 4,98 (1H, ушир. s), 7,14 (2H, d, J=6,6 Гц), 7,19-7,30 (3H, m), 8,07 (1H, s), 12,84 (1H, s), 13,24 (1H, s).

[0388]

Справочный пример 54

[Химическая формула 132]

[0389] Первый этап

К раствору в ДМФ (10 мл) соединения 1I (1,0 мг, 2,23 ммоль) добавляли триэтиламин (677 мг, 6,69 ммоль) и этилхлоркарбонат (729 мг, 6,69 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 10 минут. Реакционный раствор добавляли по каплям к охлажденному людом раствору борогидрида натрия (441 мг, 11,7 ммоль) в воде (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли 2H соляную кислоту для остановки реакции, нейтрализовали смесь 2H водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом три раза. После того, как экстракт промывали водой три раза и сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли и полученный продукт растворяли в дихлорметане (5 мл).

К указанному раствору в дихлорметане добавляли диоксид магния (2,1 г, 24,15 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 6 часов. После того, как реакционный раствор фильтровали и отгоняли растворитель, полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Элюировали этилацетатом-MeOH (9:1, об./об.) и в результате концентрирования целевой фракции получили 188 мг (выход 19%) соединения 54A.

MS: m/z=447 [M+H]⁺.

Второй этап

Соединение 54A (188 мг, 0,422 ммоль) растворяли в ТГФ (6 мл), добавляли 28% водный раствор аммония и иода (117,7 мг, 0,464 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли водный раствор тиосульфата натрия и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. После того как экстракт сушили сульфатом натрия растворитель отгоняли, и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Элюировали этилацетатом-MeOH (9:1, об./об.) и в результате концентрирования целевой фракции получили 54,7 мг (выход 29%) соединения 54B.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,05 (2H, d, J=7,5 Гц), 3,33 (3H, s), 3,56-3,79 (5H, m), 3,99 (1H, dd, J=3,6 Гц, 13,8 Гц), 4,08 (1H, brt), 5,33 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,46 (1H, d, J=10,2 Гц), 6,83 (1H, s), 6,93-6,97 (2H, m), 7,25-7,37 (5H, m), 7,58-7,62 (2H, m).

Третий этап

К раствору в толуоле (2 мл) соединения 54B (216 мг, 0,487 ммоль) добавляли азид натрия (95 мг, 1,46 ммоль) и триэтиламин (201 мг, 1,46 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор экстрагировали 2Н водным раствором гидроксида натрия два раза, экстракт нейтрализовали 2Н соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом три раза. После сушки органического слоя сульфатом натрия, растворитель отгоняли с получением 65 мг (выход 27%) соединения 54C.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,08-3,21 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,55-3,70 (4H, m), 3,81-3,90 (1H, m), 3,96-4,01 (1H, m), 4,51 (1H, brt), 5,31 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,42 (1H, d, J=10,2 Гц), 7,03-7,05 (2H, m), 7,18-7,37 (6H, m), 7,58-7,61 (2H, m), 8,33 (1H, s).

Четвертый этап

К раствору в ТГФ (2 мл) - MeOH (2 мл) соединения 54C (500 мг, 1,03 ммоль) добавляли 10% Pd-C (100 мг), и подвергали смесь реакции каталитического восстановления в потоке водорода. Катализатор удаляли фильтрацией и концентрировали фильтрат. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (10 мл), и экстрагировали раствор 2Н водным раствором гидроксида натрия два раза. После нейтрализации экстракта 2H соляной кислотой смесь экстрагировали этилацетатом три раза. Органический слой сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли, полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром и фильтровали с получением 55 мг (выход 14%) соединения 54.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,01-3,19 (2H, m), 3,28 (3H, s), 3,51-3,79 (5H, m), 4,09 (1H, dd, J=3,9 Гц, 13,5 Гц), 4,95 (1H, ушир. s), 7,13-7,26 (5H, m), 8,20 (1H, s), 12,23 (1H, s).

[0390]

Справочный пример 55

[Химическая формула 133]

[0391]

Первый этап

К раствору в ТГФ (5 мл) соединения 1I (500 мг, 1,08 ммоль) добавляли 2М раствор гексана в триметилсилилдиазометане (1 мл, 2,0 ммоль) при комнатной температуре, смесь нагревали до 50°C и перемешивали. После отгонки растворителя полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Элюирование n-гексан/этилацетатом (1:1, об./об.) и концентрирование целевой фракции дало 115 мг (выход 22%) соединения 55A.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,06 (2H, d, J=7,5 Гц), 3,31 (3H, s), 3,51-3,72 (5H, m), 3,81 (3H, s), 3,98 (1H, dd, J=3,6 Гц), 13,5 Гц), 4,11 (1H, bit), 5,22 (1H, d, J=9,6 Гц), 5,46 (1H, d, J=9,6 Гц), 6,99-7,02 (2H, m), 7,26-7,37 (6H, m), 7,46 (1H, s), 7,65-7,69 (2H, m).

Второй этап

Соединение 55A (210 мг, 0,441 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл), добавляли 10% Pd-C (85,7 мг) и подвергали смесь реакции каталитического восстановления в потоке водорода. Катализатор удаляли фильтрацией и концентрировали фильтрат. Полученный остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением 50 мг (выход 23%) соединения 55.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,55 (2H, d, J=7.5 Гц), 3,37 (3H, s), 3,59-3,84 (5H, m), 4,23-4,32 (2H, m), 7,00 (2H, dd. J=1,5 Гц, 6,9 Гц), 7,23-7,32 (3H, m), 7,39 (1H, s), 12,31 (1H, ушир. s).

[0392]

Справочный пример 56

[Химическая формула 134]

[0393]

Первый этап

Раствор в ДМФ (5 мл) соединения 2D (424 мг, 0,787 ммоль) охлаждали людом и добавляли триэтиламин (327 мкл, 2,36 ммоль) и затем этилхлорформат (150 мкл, 1,57 ммоль). После того как реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, его снова охлаждали льдом, добавляли азид натрия (154 мг, 2,36 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли дихлорметан, воду и небольшое количества метанола, Отделяли слой в дихлорметане и однократно экстрагировали водный слой дихлорметаном. Объединенные экстракты концентрировали, к полученному остатку добавляли метанол (8 мл) добавляли, смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов и отгоняли растворитель. Полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали смесью n-гексан/этилацетат (1:1, об./об.), а затем только этилацетатом. Концентрированно целевой фракции дало 160 мг соединения 56A в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,08-3,18 (4H, m), 3,35-3,49 (3H, m), 3,68 (3H, s), 3,98 (2H, dt, J=23,1, 5,6 Гц), 4,32 (1H, d, J=11,3 Гц), 4,59 (1H, d, J=11,3 Гц), 5,37 (2H, dd, J=12,0, 10,4 Гц), 6,98-7,70 (15H, m).

MS: m/z=568,25 [M+H]⁺.

Второй этап

Соединение 56A (160 мг, 0,102 ммоль) растворяли в EtOH (10 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (14 мл) и перемешивали реакционную смесь при температуре 60°C в течение 2 часов. После того как реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток разделяли между дихлорметаном и водой. Отделяли слой в дихлорметане, водный слой экстрагировали дихлорметаном три раза. Растворитель отгоняли с получением соединения 56B.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,97-3,06 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,38-3,44 (3H, m), 3,71 (2H, s), 3,93-3,99 (2H, m), 4,35 (2H, dd, J=19,3, 11,1 Гц), 5,37 (2H, dd, J=31,6, 10,1 Гц), 6,04 (1H, s), 6,98 (2H, dd, J=6,4, 2,9 Гц), 7,17 (4H, t, J=3,3 Гц), 7,28-7,69 (12H, m).

MS: m/z=509,23 [M+H]⁺.

Третий этап

Соединение 56B (56 мг, 0,11 ммоль) растворяли в ТФУ (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь подвергали азеотропированию в толуоле, полученный остаток очищали с использованием фракционирующего устройство ЖХМС. Отгоняли элюат, к остатку добавляли изопропиловый эфир, твердый осадок фильтровали. После промывки изопропиловым эфиром и сушки получали 7 мг соединения 56.

MS: m/z=420,07 [M+H]⁺.

[0394]

Справочный пример 57

[Химическая формула 135]

[0395]

Первый этап

К раствору а ТГФ (1 мл) соединения 56B (25 мг, 0,049 ммоль) добавляли триэтиламин (20 мкл, 0,15 ммоль) и затем ангидрид уксусной кислоты (7,0 мкл, 0,074 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем добавляли 4-фторбензиламин (330 мг, 1,75 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 7 часов. Затем добавляли триэтиламин (20 мкл, 0,15 ммоль) и после этого ангидрид уксусной кислоты (7,0 мкл, 0,074 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду, этилацетат и насыщенный солевой раствор, слой в этилацетате отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. В объединенные экстракты добавляли сульфат натрия, и после фильтрации и концентрирования получали 18 мг соединения 57A в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,05 (3H, s), 3,09-3,14 (4H, m), 3,41-3,45 (3H, m), 3,95-4,02 (2H, m), 4,31 (1H, d, J=11,4 Гц), 4,59 (1H, d, J=12,4 Гц), 5,36 (2H, s), 7,00 (2H, d, J=4,0 Гц), 7,11-7,16 (3H, m), 7,36 (7H, tt, J=14,5, 5,1 Гц), 7,62 (2H, t, J=7,3 Гц), 8,02 (1H, s), 8,18 (1H, s).

MS: m/z=552,20 [M+H]⁺.

Второй этап

Соединение 57A (21 мг, 0,038 ммоль) растворяли в ТФУ (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Реакционную смесь подвергали азеотропированию в толуоле, к полученному остатку добавляли изопропиловый эфир, твердый осадок фильтровали. В результате промывки изопропиловым эфиром и сушки получали 10 мг соединения 57.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,12 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,39-3,60 (4H, m), 3,76-3,86 (1H, m), 4,08 (1H, dd, J=13,7, 3,7 Гц), 4,31 (1H, d, J=11,5 Гц), 4,68 (1H, dd, J=8,5, 4,3 Гц), 6,96-7,19 (4H, m), 7,30-7,44 (6H, m), 8,11 (1H, s).

MS: m/z=462,20 [M+H]⁺.

[0396]

Справочный пример 58

[Химическая формула 136]

[0397]

В соответствии со Справочным примером 57, соединение 58 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,20 (3H, s), 3,41-3,54 (3H, m), 3,60-3,68 (2H, m), 3,73-3,85 (1H, m), 4,12 (1H, dt, J=14,0, 3,5 Гц), 4,31 (1H, d, J=11,4 Гц), 4,68 (1H, dd, J=11,4, 2,6 Гц), 6,95-7,21 (5H, m), 7,39 (5H, dt, J=26,9, 7,6 Гц), 7,94 (1H, s), 8,88 (1H, s).

MS: m/z=516,10 [M+H]⁺.

[0398]

Справочный пример 59

[Химическая формула 137]

[0399]

В соответствии со Справочным примером 57, соединение 59 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,21 (3H, s), 3,43-3,63 (4H, m), 3,82 (1H, d, J=14,0 Гц), 4,12 (1H, dd, J=8,3, 4,2 Гц), 4,35 (1H, d, J=11,2 Гц), 4,74 (1H, d, J=8,3 Гц), 6,90-7,18 (5H, m), 7,34-7,60 (8H, m), 7,82 (2H, d, J=6,8 Гц), 8,34 (1H, s), 8,89 (1H, s).

MS: m/z=523,21 [M+H]⁺.

[0400]

Справочный пример 60

[Химическая формула 138]

[0401]

К соединению 56B (30 мг, 0,059 ммоль) добавляли муравьиную кислоту (1,0 мл, 26 ммоль) и затем 37% раствор формальдегида (0,5 мл, 6,7 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 7 часов. Реакционный раствор подвергали азеотропированию в толуоле, ДМСО добавляли, отфильтровывали нерастворимые вещества и затем осуществляли очистку с использованием фракционирующего устройства для ЖХМС. Отгоняли растворитель элюата, к остатку добавляли изопропиловый эфир, твердый осадок фильтровали. В результате промывки изопропиловым эфиром и сушки получали 3 мг соединения 60.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,37 (6H, s), 3,18 (3H, s), 3,29-3,66 (4H, m), 3,82 (1H, d, J=12,5 Гц), 4,06-4,15 (1H, m), 4,31 (1H, d, J=11,7 Гц), 4,54 (1H, d, J=8,1 Гц), 5,97 (1H, s), 7,01 (2H, dd, J=6,4, 2,8 Гц), 7,17 (3H, t, J=2,9 Гц), 7,32-7,45 (6H, m).

MS: m/z=448,15 [M+H]⁺.

[0402]

Справочный пример 61

[Химическая формула 139]

Первый этап

Соединение 56B (50 мг, 0,098 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл), добавляли Boc2O (0,068 мл, 0,29 ммоль) и затем DMAP (6,0 мг, 0,049 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. В реакционный раствор добавляли воду и этилацетат, слой в этилацетате отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. В объединенные экстракты добавляли сульфат натрия, смесь фильтровали и отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. В результате концентрирования целевой фракции получили 20 мг соединения 61A в виде бесцветного прозрачного масла.

MS: m/z=610,50 [M+H]⁺.

Второй этап

Соединение 61A (20 мг, 0,033 ммоль) растворяли в ДМФ (1 мл), гидрид натрия (2,6 мг, 0,066 ммоль) добавляли при охлаждении льдом, смесь перемешивали в течение 10 минут, добавляли метилиодид (4,1 мкл, 0,066 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Добавляли ледяную воду, этилацетат и солевой раствор, слой в этилацетате отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. В объединенные экстракты добавляли сульфат натрия, смесь фильтровали и отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. В результате концентрирования целевой фракции получили 13 мг соединения 61B в виде белого твердого вещества.

MS: m/z=624,25 [M+H]⁺.

Третий этап

Соединение 61B (13 мг, 0,021 ммоль) растворяли в ТФУ (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь подвергали азеотропированию в толуоле, полученный остаток очищали с использованием фракционирующего устройство ЖХМС. Отгоняли растворитель элюата, добавляли к остатку изопропиловый эфир-гексан, твердый осадок фильтровали. В результате промывки изопропиловым эфиром и сушки получали 7,5 мг соединения 61.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,19 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,46-3,70 (4H, m), 4,23 (1H, d, J=11,0 Гц), 4,58-4,60 (1H, ушир. m), 5,41-5,44 (1H, ушир. m), 6,28 (1H, ушир. s), 6,99 (2H, ушир. s), 7,13 (3H, ушир. s), 7,31-7,46 (6H, m).

MS: m/z=434,10 [M+H]⁺.

[0404]

Справочный пример 62

[Химическая формула 140]

[0405]

Первый этап

Соединение 2D (112 мг, 0,208 ммоль) растворяли в ДМФ (2 мл), добавляли триэтиламин (0,144 мл, 1,04 ммоль) и затем этилхлорформат (0,040 мл, 0,42 ммоль) при охлаждении льдом, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, после чего добавляли N,O-диметилгидроксиамин гидрохлорид (41 мг, 0,42 ммоль), и затем DMAP (3 мг, 0,02 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли воду и этилацетат, слой в этилацетате отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. В объединенные экстракты добавляли сульфат натрия, смесь фильтровали и отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. В результате концентрирования целевой фракции получили 127 мг неочищенного продукта 62A в виде желтого масла.

MS: m/z=582,20 [M+H]⁺.

Второй этап

Соединение 62A (137 мг, 0,236 ммоль) растворяли в ТГФ (8 мл), добавляли 2M раствор в ТГФ метилмагния бромида (0,444 мл, 0,471 ммоль) при температуре -78°C при продувании азотом и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут до подъема температуры до -50°C. В реакционный раствор добавляли 1M соляную кислоту (4 мл), смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут, добавляли этилацетат, слой в этилацетате отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, к органическому слою добавляли сульфат натрия, смесь фильтровали и отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле.

В результате концентрирования целевой фракции получили 67 мг соединения 62B в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,55 (3H, s), 3,01-3,14 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,37-3,54 (3H, m), 3,91-4,07 (2H, m), 4,28 (1H, d, J=11,3 Гц), 4,50-4,60 (1H, m), 5,42 (2H, d, J=1,2 Гц), 6,97-6,99 (2H, m), 7,14-7,17 (4H, m), 7,31-7,45 (8H, m), 7,65 (2H, d, J=6,5 Гц).

MS: m/z=537,20 [M+H]⁺.

Третий этап

Соединение 62B (67 мг, 0,13 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл), mCPBA (32 мг, 0,19 ммоль) добавляли при 0°C при продувании азотом и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом, добавляли водный раствор тиосульфата натрия и добавляли этилацетат, слой в этилацетате отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, к органическому слою добавляли сульфат натрия, смесь фильтровали и отгоняли растворитель с получением 64 мг соединения 62C.

MS: m/z=553,23 [M+H]⁺.

Четвертый этап

Соединение 62C (64 мг, 0,12 ммоль) растворяли в этаноле (8 мл) и нагревали раствор с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. В результате концентрирования целевой фракции получили 42 мг соединения 62D.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,93-3,09 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,33-3,53 (4H, m), 3,90-4,07 (2H, m), 4,29-4,47 (2H, m), 5,41 (2H, q, J=10,4 Гц), 6,34 (1H, s), 6,95-6,99 (2H, m), 7,12-7,21 (4H, m), 7,33-7,42 (8H, m), 7,64 (2H, d, J=6,9 Гц).

MS: m/z=511,21 [M+H]⁺.

Пятый этап

Соединение 62D (41 мг, 0,080 ммоль) растворяли в ДМФ (1 мл), добавляли гидрид натрия (6,4 мг, 0,16 ммоль) при охлаждении льдом, смесь перемешивали в течение 10 минут, добавляли метилиодид (0,010 мл, 0,16 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли ледяную воду и этилацетат, слой в этилацетате отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. В объединенные экстракты добавляли сульфат натрия, смесь фильтровали и отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. В результате концентрирования целевой фракции получили 41 мг соединения 62E в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,99-3,09 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,32-3,38 (1H, m), 3,42-3,50 (2H, m), 3,94-4,03 (2H, m), 4,28 (1H, d, J=11,3 Гц), 4,43 (1H, ушир. s), 5,40 (2H, dd, J=28,3, 10,2 Гц), 6,01 (1H, s), 6,90-7,19 (5H, m), 7,28-7,44 (8H, m), 7,66 (2H, d, J=6,4 Гц).

MS: m/z=525,21 [M+H]⁺.

Шестой этап

Соединение 62E (40 мг, 0,076 ммоль) растворяли в ТФУ (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь подвергали азеотропированию в толуоле, полученный остаток очищали с использованием фракционирующего устройство ЖХМС. Отгоняли растворитель элюата, добавляли к остатку этилацетат и изопропиловый эфир-гексан, твердый осадок фильтровали. В результате промывки изопропиловым эфиром и сушки получали 7,1 мг соединения 62 в виде твердого вещества розового цвета.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,17 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,40-3,53 (4H, m), 3,63-3,71 (1H, m), 4,24 (1H, d, J=11,5 Гц), 4,45 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,60 (1H, d, J=11,2 Гц), 6,08 (1H, d, J=11,7 Гц), 6,96-6,99 (2H, ушир. m), 7,13-7,17 (3H, m), 7,30-7,43 (5H, m).

MS: m/z=435,15 [M+H]⁺.

[0406]

Справочный пример 63

[Химическая формула 141]

[0407]

Первый этап

Соединение 2D (164 мг, 0,304 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире (1 мл), смесь перемешивали при температуре 245°C в течение 1 часа с использованием микроволнового устройства и затем реакционный раствор очищали колоночной хроматографией на силикагеле. В результате концентрирования целевой фракции получили 72 мг соединения 63A в виде коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,92-3,01 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,32-3,50 (3H, m), 3,90-4,46 (4H, m), 5,42 (2H, dd, J=26,1, 10,3 Гц), 5,94 (1H, d, J=7,4 Гц), 6,28 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,96-6,99 (2H, m), 7,15-7,19 (3H, m), 7,28-7,44 (8H, m), 7,62-7,65 (2H, m).

MS: m/z=495,21 [M+H]⁺.

Второй этап

К раствору в дихлорметане (4 мл) соединения 63A (21 мг, 0,042 ммоль) добавляли NBS (11 мг, 0,062 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционный раствор оставляли охлаждаться и очищали колоночной хроматографией на силикагеле. В результате концентрирования целевой фракции получили 26 мг соединения 63B в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,01-3,09 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,35-3,53 (3H, m), 3,92-4,47 (4H, m), 5,41 (2H, dd, J=32,6, 10,0 Гц), 6,72 (1H, s), 6,97-7,00 (2H, ушир. m), 7,20-7,22 (3H, m), 7,30-7,46 (8H, m), 7,66-7,70 (2H, m).

MS: m/z=573,20 [M+H]⁺.

Третий этап

Соединение 63B (10 мг, 0,017 ммоль) растворяли в ТФУ (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 50 минут. Реакционную смесь подвергали азеотропированию в толуоле, к полученному остатку добавляли изопропиловый эфир, твердый осадок фильтровали. В результате промывки изопропиловым эфиром и сушки получали 1,4 мг соединения 63 в виде твердого вещества оранжевого цвета.

MS: m/z=483,15 [M+H]⁺.

[0408]

Справочный пример 64

[Химическая формула 142]

[0409]

Первый этап

К раствору в ДМФ (2 мл) соединения 63B (20 мг, 0,035 ммоль) добавляли пиразол-4-борной кислоты пинаколовый эфир (36 мг, 0,19 ммоль), затем карбонат калия (29 мг, 0,21 ммоль) и затем в атмосфере азота добавляли тетракисфенилфосфинпалладий (24 мг, 0,021 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 110°C в течение 8,5 часов. После концентрирования реакционного раствора добавляли этилацетат и метанол, удаляли нерастворенные вещества. Фильтрат концентрировали, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. В результате концентрирования целевой фракции получили 18 мг соединения 64A в виде белого твердого вещества.

MS: m/z=561,30 [M+H]⁺.

Второй этап

Соединение 64A (14 мг, 0,025 ммоль) растворяли в ТФУ (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь подвергали азеотропированию в толуоле, полученный остаток очищали с использованием фракционирующего устройство ЖХМС. Отгоняли растворитель элюата, к остатку добавляли изопропиловый эфир, твердый осадок фильтровали. В результате промывки изопропиловым эфиром и сушки получали 1,1 мг соединения 64 в виде твердого вещества оранжевого цвета.

MS: m/z=471,20 [M+H]⁺.

[0410]

Справочный пример 65

[Химическая формула 143]

[0411]

Первый этап

Раствор в ТГФ (1,1 л) соединения 65A (WO 2006/088173, 20,0 г, 69,6 ммоль) выдерживали при температуре 25°C на водяной бане, водный (378 мл) раствор хлорита натрия (25,2 г, 278 ммоль) и амидосерной кислоты (27,0 г, 278 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 30 минут. Реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли ледяную воду (100 мл) и диэтиловый эфир (100 мл), твердый осадок фильтровали. Полученный предварительно очищенный продукт промывали водой и диэтиловым эфиром с получением 20,3 г соединения 65B в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,74 (3H, s), 5,11 (2H, s), 7,31-7,38 (3H, m), 7,48 (2H, d, J=7,2 Гц), 8,11 (1H, s), 12,07 (1H, ушир. s).

Второй этап

Соединение 65B (2,0 г, 6,59 ммоль) растворяли в ДМФ (340 мл), добавляли HATU (2,76 г, 7,25 ммоль), метиламин (2 мол/л раствор в ТГФ, 3,63 мл, 7,25 ммоль) и триэтиламин (9,89 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор разделяли между этилацетатом и водой. Слой в этилацетате отделяли, водный слой однократно экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и насыщенный водный раствор хлорида натрия и сушили. Растворитель отгоняли с получением 1,66 г сырого очищенного продукта - соединения 65C в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,38 (3H, ушир. s), 3,75 (3H, s), 5,37 (2H, s), 7,34-7,44 (5H, m), 8,10 (1H, s), 8,38 (1H, s), 11,84 (1H, ушир. s).

Третий этап

К раствору в ДМФ (20 мл) соединения 65C (1,2 г, 3,79 ммоль) добавляли карбонат калия (1,04 г, 7,59 ммоль) и O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламин (831 мг, 4,17 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли воду, твердый осадок фильтровали и промывали водой с получением 1,0 г очищенного сырого продукта - соединения 65D.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,74 (3H, s), 3,83 (3H, ушир. s), 5,05 (2H, s), 6,46 (2H, ушир. s), 7,31-7,38 (5H, m), 8,20 (1H, s), 8,52 (1H, ушир. s).

Четвертый этап

К раствору в ДМФ (10 мл) соединения 65D (1,0 г, 3,02 ммоль) добавляли параформальдегид (109 мг, 3,62 ммоль) и уксусную (0,017 мл, 0,302 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при 105°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до 0°C, карбонат цезия (3,44 г, 10,6 ммоль) добавляли и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли воду и разделяли смесь между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель отгоняли с получением 120 мг соединения 65E.

MS: m/z=344 [M+H]⁺.

Пятый этап

К раствору ДМФ (1 мл) соединения 65E (17,0 мг, 0,05 ммоль) добавляли карбонат цезия (81,4 мг, 0,25 ммоль) и метиламин (2 мол/л раствор в ТГФ, 0,125 мл, 0,25 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор фильтровали, фильтрат фракционировали и очищали жидкостной хроматографией-масс-спектроскопией с получением соединения 65F.

MS: m/z=358 [M+H]⁺.

Шестой этап

К раствору в ДМФ (0,5 мл) соединения 65F добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (0,2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли ионообменную смолу DOWEX (50W-X8), смесь фильтровали и промывали ДМФ. После концентрирования фильтрата добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 4 часов. После концентрирования реакционного раствора добавляли воду и хлороформ и отделяли органический слой. Органический слой концентрировали, и подвергали фракционированию-очистке методом ЖХ-МС с получением 6,47 мг соединения 65.

MS: m/z=254 [M+H]⁺.

[0412]

В соответствии со Справочным примером 65, соединение Справочных примеров 66-92, показанные в Таблицах с 10 по 14 ниже, были синтезированы согласно той же процедуре.

[0413]

[Таблица 10]Справочный примерСтруктураMCСправочный пример 66

348Справочный пример 67

296Справочный пример 68

340Справочный пример 69

348Справочный пример 70

422Справочный пример 71

318

[0414]

[Таблица 11]Справочный примерСтруктураMCСправочный пример 72

362Справочный пример 73

388Справочный пример 74

438Справочный пример 75

298Справочный пример 76

430Справочный пример 77

422

[0415]

[Таблица 12]Справочный примерСтруктураMCСправочный пример 78

442Справочный пример 79

454Справочный пример 80

438Справочный пример 81

492Справочный пример 82

443

[0416]

[Таблица 13]Справочный примерСтруктураMCСправочный пример 83

513Справочный пример 84

500Справочный пример 85

454Справочный пример 86

452Справочный пример 87

480

[0417]

[Таблица 14]Справочный примерСтруктураMCСправочный пример 88

406Справочный пример 89

445Справочный пример 90

5050Справочный пример 91

416Справочный пример 92

450

[0418]

Справочный пример 93

[Химическая формула 144]

[0419]

В соответствии со Справочным примером 65, соединение 93 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,34 (3H, s), 3,57-3,68 (2H, m), 3,73 (2H, ушир. s), 4,18 (2H, s), 4,75 (2H, ушир. s), 7,06-7,12 (2H, m), 7,21-7,24 (2H, m), 8,10 (1H, s), 11,96 (1H, ушир. s), 14,52 (1H, ушир. s).

[0420]

Справочный пример 94

[Химическая формула 145]

[0421]

Первый этап

Используя соединение 94A (WO 2007/049675), и следуя той же процедуре, которая описана для пятого этапа из Справочного примера 65, синтезировали соединение 94B.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,00-3,09 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,44 (2H, dd, J=7,55, 2,82 Гц), 4,02-4,08 (1H, m), 4,44-4,59 (3H, m), 4,86 (1H, d, J=13,57 Гц), 5,25 (1H, s), 5,36 (2H, dd, J=14,87, 9,99 Гц), 6,74-6,84 (2H, m), 7,09-7,60 (16H, m), 7,90 (1H, s), 10,07 (1H, t, J=5,87 Гц).

Второй этап

К раствору в MeCN (20 мл) соединения 94B (1,1 г, 1,655 ммоль) добавляли DMAP (202 мг, 1,655 ммоль) и Boc2O (20 мл, 86 ммоль) при комнатной температуре при продувании азотом, и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем добавляли Boc₂O (20 мл, 86 ммоль), и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 5 часов. После концентрирования при пониженном давлении к остатку добавляли этанол (20,00 мл) и водный раствор гидроксида натрия (40%, 25 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли смесь этилацетата и воды для подкисления водного слоя. После экстрагирования этилацетатом (2×200 мл) органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки сульфатом магния растворитель отгоняли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3/MeOH 20:1) с получением соединения 94C. (750 мг, 63%)¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,13 (3H, s), 3,25-3,34 (3H, m), 3,79 (1H, d, J=13,73 Гц), 4,42 (1H, d, J=14,03 Гц), 5,11-5,27 (3H, m), 5,48 (1H, s), 7,18-7,21 (5H, m), 7,33-7,49 (6H, m), 7,56-7,58 (2H, m), 7,74 (2H, d,J=7,32 Гц), 8,01 (1H, s).

Третий этап

Используя соединение 94C, и следуя той же процедуре, которая описана для десятого этапа из Справочного примера 12, синтезировали соединение 94.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,13 (3H, s), 3,41-3,56 (4H, m), 4,50 (1H, d, J=13,57 Гц), 5,21 (1H, d, J=13,42 Гц), 5,58 (1H, s), 7,16-7,50 (8H, m), 7,72 (2H, d, J=7,32 Гц), 7,93 (1H, s), 12,12 (1H, s).

[0422]

Справочный пример 95

[Химическая формула 146]

[0423]

Первый этап

Соединение 95A (WO 2006/116764, 1 г, 4,06 ммоль) растворяли в 28% водном растворе аммиака и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 12 часов. После концентрирования реакционного раствора полученный остаток нейтрализовали 2H соляной кислотой, и твердый осадок суспендировали в этилацетате, фильтровали и сушили с получением 1,14 г (выход 100%) соединения 95B.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 5,14 (2H, s), 7,31 (1H, d, J=6,6 Гц), 7,34-7,41 (3H, m), 7,45-7,51 (2H, m), 8,17 (1H, d, J=6,6 Гц).

Второй этап

К раствору в ДМФ (10 мл) соединения 95B (3,00 г, 10,65 ммоль) добавляли WSC HCl (3,06 г, 15,98 ммоль) и HOBt (1,58 г, 11,7 ммоль) при комнатной температуре, смесь перемешивали в течение 10 минут, и по каплям добавляли 33 масс % раствор метиламина в этаноле (1,50 г, 15,98 ммоль). После перемешивания реакционного раствора при той же температуре в течение 2 часов добавляли воду, смесь экстрагировали хлороформом пять раз. Экстракт сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли, и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Из фракции, элюированной этилацетатом-MeOH (6:4, об./об.), получали 2,62 г (выход 95%) соединения 95C в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,77 (3H, d, J=4,8 Гц), 5,49 (2H, s), 6,57 (1H, d, J=6,9 Гц), 7,25-7,43 (5H, m), 7,48 (1H, t, J=6,0 Гц), 8,23 (1H, ушир. s), 9,77 (1H, ушир. s).

Третий этап

В растворе в ДМФ (10 мл) соединения 95C (2,62 г, 10,14 ммоль) суспендировали карбонат калия (4,20 г, 30,42 ммоль) при комнатной температуре, суспензию перемешивали в течение 5 минут, добавляли O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламин (3,03 г, 15,21 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли воду, смесь экстрагировали хлороформом пять раз и сушили экстракт сульфатом натрия. После отгонки растворителя полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Из фракции, элюированной этилацетатом-MeOH (6:4, об./об.), получали 1,41 г (выход 51%) соединения 95D в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,62 (3H, d, J=5,1 Гц), 5,06 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,18 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,25-7,36 (5H, m), 5,89 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,57 (1H, q, J=5,1 Гц).

Четвертый этап

К раствору в толуоле (10 мл) соединения 95D (1,0 г, 3,66 ммоль) добавляли параформальдегид (109,9 мг, 3,66 ммоль) и уксусную кислоту (22 мг, 0,37 ммоль) и нагревали смесь с перемешиванием при 100°C в течение 40 минут. После охлаждения растворитель отгоняли, остаток растворяли в ДМФ (10 мл) без очистки, добавляли карбонат цезия (3,58 г, 10,98 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь в течение 10 минут. В реакционный раствор добавляли бензогидридбромид (1,36 г, 5,49 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Экстракт промывали водой три раза и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Из фракции, элюированной этилацетатом-MeOH (9:1, об./об.), получали 1,26 г (выход 71%) соединения 95E в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,91 (3H, s), 4,26 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,77 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,12 (1H, s), 5,42 (1H, J=13,2 Гц), 5,45 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,82 (1H, J=7,5 Гц), 6,71 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,10-7,23 (5H, m), 7,27-7,46 (6H, m), 7,52 (2H, d, J=6,9 Гц), 7,60-7,64 (2H, m).

Пятый этап

Соединение 95E (100 мг, 0,221 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и нейтрализовали раствор насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раствор подкисляли водным раствором лимонной кислоты и отделяли органический слой. Водный слой однократно экстрагировали дихлорметаном, а объединенные органические слои промывали водой и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением 50 мг (выход 63%) соединения 95.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,95 (3H, s), 4,36 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,95 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,22 (1H, s), 5,71 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,75 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,21 (5H, ушир. s), 7,33-7,47 (4H, m), 7,55 (2H, d, J=6,6 Гц).

[0424]

В соответствии со Справочным примером 95, следующие соединения синтезировали, следуя той же процедуре.

Справочный пример 96

[Химическая формула 147]

[0425]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,12-3,18 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,38-3,52 (2H, m), 3,81 (1H, ddd, J=3,3 Гц, 4,2 Гц, 14,1 Гц), 4,52 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,00 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,28 (1H, s), 5,71 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,74 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,14-7,21 (5H, m), 7,32-7,46 (3H, m), 7,53 (2H, d, J=7,5 Гц).

[0426]

Справочный пример 97

[Химическая формула 148]

[0427]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,99-3,06 (0,54H, m), 3,18-3,23 (3,9H, m), 3,42-3,54 (2,5H, m), 3,86-3,91 (0,42H, m), 4,03-4,08 (0,58H, m), 4,37 (0,58H, d, J=13,5 Гц), 4,54 (0,42H, d, J=13,8 Гц), 4,98 (0,58H, d, J=13,5 Гц), 5,08 (0,42H, d, J=13,8 Гц), 5,36 (0,58H, s), 5,43 (0,42H, s), 5,70-5,77 (1H, m), 6,77 (0,42H, d, J=7,5 Гц), 6,94 (0,58H, d, J=7,8 Гц), 7,08-7,53 (6H, m), 7,60-7,78 (2H, m), 8,55 (0,58H, d, J=4,2 Гц), 8,72 (0,42H, d, J=3,9 Гц).

[0428]

Справочный пример 98

[Химическая формула 149]

[0429]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,930 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,09 (3H, d, J=6,9 Гц), 4,58 (1H, d, J=12,6 Гц), 4,79 (1H, d, J=12,6 Гц), 4,83-4,90 (1H, m), 5,20 (1H, s), 5,67 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,66 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,07-7,09 (2H, m), 7,13-7,19 (3H, m), 7,34-7,46 (3H, m), 7,52 (1H, d, J=7,5 Гц).

[0430]

Справочный пример 99

[Химическая формула 150]

[0431]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,30 (3H, s), 3,49 (1H, ушир. s), 3,54-3,56 (2H, m), 3,73 (1H, ушир. s), 4,11 (2H, ушир. s), 4,25 (1H, ушир. s), 4,78 (1H, ушир. s), 6,00 (1H, d, J=7,5 Гц), 8,33 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,19-7,24 (3H, m), 7,34-7,37 (2H, m), 7,38-7,48 (4H, m).

[0432]

Справочный пример 100

[Химическая формула 151]

[0433]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,32 (1H, d, J=14,7 Гц), 4,41 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,69 (1H, d, J=14,7 Гц), 4,88 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,97 (1H, s), 5,68 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,70 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,91-6,98 (2H, m), 7,05-7,08 (2H, m), 7,12-7,20 (7H, m), 7,30-7,32 (4H, m).

[0434]

Справочный пример 101

[Химическая формула 152]

[0435]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,35 (3H, s), 3,66-3,69 (3H, m), 3,89 (1H, ушир. s), 4,51 (1H, ушир. s), 4,64 (2H, ушир. s), 5,05 (1H, ушир. s), 5,89 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,58 (1H, d, J=7,5 H), 7,11 (1H, d, J=7,2 Гц), 7,26-7,40 (1H, m), 7,54-7,62 (2H, m), 7,86-7,93 (2H, m), 8,13 (1H, d, J=8,4 Гц).

[0436]

Справочный пример 102

[Химическая формула 153]

[0437]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,54 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,56 (2H, s), 4,94 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,14 (1H, s), 5,68 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,20 (1H, d, J=3,0 Гц), 6,25-6,27 (1H, m), 6,72 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,10-7,37 (11H, m).

[0438]

Справочный пример 103

[Химическая формула 154]

[0439]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,33 (3H, s), 3,63-3,66 (2H, m), 3,75 (2H, ушир. s), 4,27 (2H, ушир. s), 4,67 (1H, ушир. s), 5,00 (1H, ушир. s), 6,09 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,99 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,18 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,27-7,32 (1H, m), 7,66-7,71 (1H, m), 8,63-8,65 (1H, m).

[0440]

Справочный пример 104

[Химическая формула 155]

[0441]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,12-3,22 (1H, m), 3,21 (3H, m), 3,38-3,55 (3H, m), 3,74-3,80 (0,55H, m), 3,87-3,94 (0,44H, m), 4,46-4,54 (1H, m), 5,00-5,07 (1H, m), 5,30-5,39 (1H, m), 5,70 (0,55H, d, J=7,5 Гц), 5,77 (0,45H, d, J=7,5 Гц), 6,74 (0,55H, d, J=7,8 Гц), 6,81 (0,45H, d, J=7,8 Гц), 7,11-7,54 (7,45H, m), 7,90 (0,55H, d, J=7,8 Гц), 8,459-8,783 (2H, m).

[0442]

Справочный пример 105

[Химическая формула 156]

[0443]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,34 (3H, s), 3,65-3,70 (4H, m), 4,18 (1H, ушир. s), 4,21 (1H, ушир. s), 4,48 (1H, ушир. s), 4,98 (1H, ушир. s), 6,12 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,97 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,36 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,49 (1H, t, J=7,8 Гц), 7,61-7,66 (2H, m).

[0444]

Справочный пример 106

[Химическая формула 157]

[0445]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,54 (2H, t, J=7,5 Гц), 3,01 (2H, t, J=7,5 Гц), 4,38 (2H, ушир. s), 4,77 (2H, ушир. s), 6,27 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,96-7,00 (2H, m), 7,04-7,09 (3H, m), 7,19-7,33 (5H, m).

[0446]

Справочный пример 107

[Химическая формула 158]

[0447]

Первый этап

К раствору в ДМФ (30 мл) соединения 107A (3,0 г, 9,96 ммоль, синтезированного в соответствии со способом синтеза соединения 95D, добавляли параформальдегид (299 мг, 9,96 ммоль) и уксусную кислоту (1 мл), и нагревали смесь с перемешиванием при 120°C в течение 4 часов. После отгонки растворителя к остатку добавляли смесь этилацетата и диизопропилового эфира и фильтровали твердый осадок с получением 2,85 г (выход 91%) соединения 107B.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (6H, J=6,6 Гц), 4,34 (2H, J=7,5 Гц), 4,72-4,86 (1H, m), 5,30 (2H, s), 5,49 (1H, t, J=7,5 Гц), 6,36 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,26-7,35 (4H, m), 7,37 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,55-7,58 (2H, m).

Второй этап

К раствору в уксусной кислоте (2 мл) соединения 107 В (100 мг, 0,319 ммоль) добавляли 96% серную кислоту (0,5 мл) и бис(3-хлорфенил)метанол (242,3 мг, 0,957 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Органический слой промывали водой однократно и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя к остатку добавляли диизопропиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 42 мг (выход 29%) соединения 107.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,953 (3H, d, J=3,9 Гц), 1,12 (3H, d, J=4,2 Гц), 4,51 (1H, 13,5 Гц), 4,83 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,83-4,92 (1H, m), 5,18 (1H, s), 5,74 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,73 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,90 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,12 (2H, dd, J=7,2 Гц, 8,1 Гц), 7,19-7,22 (1H, m), 7,37-7,41 (3H, m), 7,55 (1H, s).

[0448]

В соответствии со Справочным примером 107, следующие соединения синтезировали, следуя той же процедуре.

Справочный пример 108

[Химическая формула 159]

[0449]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,465-0,549 (1H, m), 0,642-0,738 (1H, m), 0,754-0,907 (2H, m), 2,71-2,79 (1H, m), 2,86 (1H, ddd, J=4,8 Гц, 5,7 Гц, 14,7 Гц), 3,01 (2H, ddd, J=4,2 Гц, 16,0 Гц, 16,8 Гц), 3,88 (1H, ddd, J=4,8 Гц, 5,1 Гц, 16,8 Гц), 4,08-4,14 (1H, m), 4,16 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,70 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,96 (1H, s), 5,75 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,58 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,61 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,92 (1H, dd, J=6,0 Гц, 7,5 Гц), 7,11-7,80 (6H, m).

[0450]

Справочный пример 109

[Химическая формула 160]

[0451]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,14 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,18 (3H, d, J=6,9 Гц), 2,82 (1H, ddd, J=4,5 Гц, 4,8 Гц, 14,1 Гц), 3,08 (1H, ddd, J=4,2 Гц, 13,2 Гц, 17,7 Гц), 3,53 (1H, ddd, J=4,2 Гц, 4,5 Гц, 17,7 Гц), 4,27 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,26-4,37 (1H, m), 4,62-4,71 (1H, m), 4,68 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,05 (1H, s), 5,71 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,63 (2H, d, J=7,2 Гц), 6,90 (1H, t, J=7,5 Гц), 7,08-7,63 (6H, m).

[0452]

Справочный пример 110

[Химическая формула 161]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,16-3,28 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,46-3,50 (2H, m), 3,86 (1H, ddd, J=3,6 Гц, 3,6 Гц, 14,4 Гц), 4,47 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,01 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,30 (1H, s), 5,76 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,72 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,90 (2H, t, J=8,4 Гц), 7,06-7,18 (4H, m), 7,51 (2H, dd, J=5,4 Гц, 8,7 Гц).

[0453]

Справочный пример 111

[Химическая формула 162]

[0454]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,903 (1,3H, d, J=6,9 Гц), 0,982 (1,5H, d, J=6,6 Гц), 1,08-1,14 (3,2H, m), 4,55 (1H, dd, J=13,2 Гц, 16,5 Гц), 4,78-4,93 (2H, m), 5,20 (1H, s), 5,66 (0,58H, d, J=7,5 Гц), 5,75 (0,42H, d, J=7,5 Гц), 6,67 (0,55H, d, J=7,5 Гц), 6,73 (0,45H, d, J=7,5 Гц), 6,92 (0,45H, d, J=7,2 Гц), 7,04-7,59 (8,6H, m).

[0455]

Справочный пример 112

[Химическая формула 163]

[0456]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,22 (3H, s), 3,24-3,32 (1H, m), 3,47-3,50 (2H, m), 3,84 (1H, ddd, J=3,3 Гц, 3,9 Гц, 14,4 Гц), 4,51 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,03 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,32 (1H, s), 5,77 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,80 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,84 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,93 (2Н, t, J=8,4 Гц), 7,06-7,20 (2Н, m), 7,25-7,29 (2H,m), 7,39-7,47 (1H, m).

[0457]

Справочный пример 113

[Химическая формула 164]

[0458]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,88 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,10 (3H, d, J=6,6 Гц), 2,10 (3H, s), 4,62-4,69 (1H, m), 4,79-4,92 (2H, m), 5,32 (1H, s), 5,64 (0,74H, 7,5 Гц), 5,72 (0,26H, d, J=7,5 Гц), 6,61 (0,74H, d, J=7,8 Гц), 6,82 (0,26H, d, J=7,8 Гц), 6,96-7,52 (8,26H, m), 7,48 (0,74H, d, J=7,5 Гц).

[0459]

Справочный пример 114

[Химическая формула 165]

[0460]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,976 (2H, d, J=6,9 Гц), 1,09-1,14 (3H, m), 5,63 (0,74H, d, J=7,8 Гц), 5,65 (0,74H, s), 5,73 (0,26H, d, J=7,8 Гц), 6,20 (0,26H, s), 6,65 (0,74H, d, J=7,8 Гц), 6,79 (0,26H, d, J=7,8 Гц), 7,05-7,24 (4,26H, m), 7,31-7,56 (4H, m), 8,02 (0,74H, d, J=6,3 Гц).

[0461]

Справочный пример 115

[Химическая формула 166]

[0462]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,893 (1,2H, d, J=6,6 Гц), 0,958 (1,8H, d, J=6,9 Гц), 1,09-1,13 (3H, m), 4,44 (0,56H, d, J=13,2 Гц), 4,63 (0,44H, d, J=13,5 Гц), 4,81-4,93 (2H, m), 5,35 (1H, m), 5,67 (0,56H, d, J=7,8 Гц), 5,72 (0,44H, d, J=7,8 Гц), 6,67-6,73 (1H, m), 7,03 (1H, d, J=6,6 Гц), 7,20-7,51 (5H, m), 7,75 (1H, d,,8,4 Гц), 8,06 (0,88H, d, J=8,7 Гц), 8,33 (1,1Н, d, J=8,7 Гц).

[0463]

Справочный пример 116

[Химическая формула 167]

[0464]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,91-0,0,948 (3H, m), 1,10-1,14 (3H, m), 3,61-3,68 (1H, m), 4,44 (0,56H, d, J=12,9 Гц), 4,59 (0,44H, d, J=12,9 Гц), 4,79-4,91 (2H, m), 5,29 (1H, s), 5,67-5,69 (1H, m), 6,63-6,70 (2H, m), 6,90-7,81 (8H, m).

[0465]

Справочный пример 117

[Химическая формула 168]

[0466]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,19-3,28 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,46-3,50 (2H, m), 3,85 (1H, ddd, J=3 Гц, 4,2 Гц, 14,4 Гц), 4,47 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,01 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,28 (1H, s), 5,78 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,73 (1H, d, J-=7,8 Гц), 7,04 (2H, d, J=8,4 Гц), 7,19 (2H, d, 8,4 Гц), 7,36-7,50 (4H, m).

[0467]

Справочный пример 118

[Химическая формула 169]

[0468]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,914-0,957 (3H, m), 1,08-1,14 (3H, m), 2,20 (1,4H, s), 2,39 (1,6H, s), 4,56 (0,48H, d, J=4,5 Гц), 4,60 (0,52H, d, J=4,2 Гц), 4,77-4,89 (2H, m), 5,16 (1Н, s), 5,66-5,70 (1Н, m), 6,65-6,69 (1H, m), 6,85-6,91 (1H, m), 6,98-7,10 (2H, m), 7,14-7,19 (2H, m), 7,30-7,39 (2H, m), 7,44 (1H, t, J=6,9 Гц), 7,51 (1H, J=6,9 Гц).

[0469]

Справочный пример 119

[Химическая формула 170]

[0470]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,893-0,982 (3H, m), 1,08-1,14 (3H, m), 4,49-4,60 (1H, m), 4,78- 4,90 (2H, m), 5,20 (1H, s), 5,65 (0,57H, J=7,5 Гц), 5,76 (0,43H, d, J=7,8 Гц), 6,64-6,70 (1H, m), 7,03 (2H, d, J=8,1 Гц), 7,10-7,20 (3H, m), 7,28-7,51 (4Н, m).

[0471]

Справочный пример 120

[Химическая формула 171]

[0472]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,526 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,01 (3H, d, J=6,6 Гц), 4,69 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,75-4,83 (1H, m), 4,86 (1H, d, J=13,8 Гц), 5,69 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,03 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,16 (5H, s), 7,40-7,48 (2H, m), 7,67 (1H, t, J=7,8 Гц), 7,81-7,91 (3H, m), 8,16 (1H, d, J=7,2 Гц).

[0473]

Справочный пример 121

[Химическая формула 172]

[0474]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,947 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,09 (3H, d, J=7,2 Гц), 2,22 (3H, s), 2,37 (3H, s), 4,58 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,76 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,78-4,88 (1H, m), 5,13 (1H, s), 5,72 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,67 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,72 (1H, s), 6,90-6,98 (4H, m), 7,22 (2H, d, J=7,8 Гц), 7,38 (2H, d, J=7,8 Гц).

[0475]

Справочный пример 122

[Химическая формула 173]

[0476]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,932 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,12 (3H, d, J=6,9 Гц), 4,44 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,86 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,87-4,93 (1H, m), 5,38 (1H, s), 5,67 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,67 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,21-7,24 (1H, m), 7,32-7,40 (2H, m), 7,52 (1Н, d, J=7,5 Гц), 7,60-7,72 (2Н, m), 7,77-7,79 (2H, m).

[0477]

Справочный пример 123

[Химическая формула 174]

[0478]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,08-3,17 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,40-3,54 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,95 (1H, ddd, J=3,3 Гц, 3,9 Гц, 14,4 Гц), 4,48 (1Н, d, J=13,5 Гц), 4,96 (1Н, d, J=13,5 Гц), 5,16 (1Н, s), 5,76 (1Н, d, J=7,5 Гц), 6,70 (2H, d, J=9,0 Гц), 6,73 (1Н, d, J=7,5 Гц), 6.94 (2H, d, J=8,7 Гц), 7,03 (2H, d, J=8,7 Гц), 7,42 (2H, d, J=8,7 Гц).

[0479]

Справочный пример 124

[Химическая формула 175]

[0480]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,966 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,10 (3H, d, J=6,9 Гц), 3,67 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,60 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,78 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,80-4,90 (1H, m), 5,13 (1H, m), 5,23 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,66 (2H, d, J=7,2 Гц), 6,72-6,87 (2H, m), 6,87-6,90 (1H, m), 7,06-7,11 (3H, m), 7,34 (1H, t, J=8,1 Гц).

[0481]

Справочный пример 125

[Химическая формула 176]

[0482]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,05 (2H, d, J=7,0 Гц), 1,15 (1H, d, J=7,5 Гц), 2,73-3,63 (8H, m), 4,20-4,93 (4H, m), 5,25 (0,4H, s), 5,30 (0,6H, s), 5,46 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,68-7,46 (11H, m).

MS: m/z=446 [M+H]⁺.

[0483]

Справочный пример 126

[Химическая формула 177]

[0484] Первый этап

Соединение 95B (1,00 г, 3,55 ммоль) и циклопропанамин (0,492 мл, 7,10 ммоль) добавляли к пиридину (20 мл), последовательно добавляли 1-гидроксибензотриазол (544 мг, 3,55 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (1,36 г, 7,10 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 95:5, об./об.) и затем амино-колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 99:1, об./об.) с получением 1,19 г соединения 126A в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,22 (1Н, m), 0,70 (2H, m), 2,76-2,83 (1H, m), 5,50 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J=7,0, 1,9 Гц), 7,44 (5Н, d, J=0,7 Гц), 7,53 (1H, dd, J=6,9, 6,2 Гц), 8,30 (1H, ушир. s), 9,71 (1H, ушир. s).

Второй этап

Соединение 126A (1,19 г, 4,19 ммоль) растворяли в ДМФ (15 мл), добавляли карбонат калия (2,90 г, 20,1 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламин (1,67 г, 8,38 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. В реакционный раствор добавляли хлороформ, выпавший желтый преципитат удаляли путем фильтрации и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 97:3→95:5, об./об.) с получением 851 мг соединения 126B в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,41-0,46 (2H, m), 0,76 (2H, m), 2,73-2,81 (1H, m), 5,19 (2H, s), 5,61 (2H, s), 6,26 (1H, d, J=7,2 Гц), 7,3 8 (5Н, s), 7,44 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,70 (1H, s).

Третий этап

Соединение 126B (847 мг, 2,83 ммоль) и параформальдегид (255 мг, 8,49 ммоль) добавляли к этанолу (12 мл) и перемешивали реакционную смесь при 140°C в течение 30 минут при обработке микроволновым излучением. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3→95:5→90:10, об./об.) и затем амино-колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 97:3, об./об.), добавляли метиленхлорид/этиловый эфир, твердый осадок фильтровали с получением 665 мг соединения 126C в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,61-0,66 (2H, m), 0,87 (2H, m), 2,68-2,76 (1H, m), 4,32 (2H, d, J=7,9 Гц), 5,28 (2Н, s), 6,33 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,45 (1H, t, J=7,7 Гц), 7,33 (3H, m), 7,38 (1H, d, J=7,7 Гц), 7,52 (2H, m).

Четвертый этап

Соединение 126C (100 мг, 0,321 ммоль) растворяли в ДМФ (0,5 мл), добавляли при 0°C карбонат цезия (314 мг, 0,964 ммоль) и (бромометилен)дибензол (119 мг, 0,482 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор вливали в воду, смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3→95:5, об./об.) с получением 124 мг соединения 126D в виде бесцветного липкого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,37-0,47 (2H, m), 0,74 (2H, m), 2,63-2,68 (1H, m), 4,35 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,65 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,07 (1H, s), 5,40 (1H, d, J=10,7 Гц), 5,47 (1H, d, J=10,5 Гц), 5,79 (1H, d, J=7,6 Гц), 6,67 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,04-7,62 (15H, m).

Пятый этап

К соединению 126D, полученному на четвертом этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли метиленхлорид/этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 52 мг соединения 126 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: -0,19--0,06 (1H, m), 0,44-0,54 (1H, m), 0,82 (2H, m), 2,62-2,69 (1H, m), 4,21 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,11 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,32 (1H, s), 5,47 (1H, t, J=11,1 Гц), 7,13 (1H, d, J=7,6 Гц), 7,23 (3H, m), 7,28-7,47 (8H, m), 7,69 (2H, t, J=8,5 Гц).

MS: m/z=388 [M+H]⁺.

[0485]

Справочный пример 127

[Химическая формула 178]

[0486]

В соответствии со Справочным примером 126, соединение 127 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,86 (1,5H, d, J=7,0 Гц), 1,04 (1,5H, d, J=7,2 Гц), 3,08 (1,5H, s), 3,16 (1,5H, s), 4,52-5,05 (3H, m), 5,48 (2H, m), 7,31-7,47 (9H, m), 7,66 (2H, t, J=8,4 Гц).

MS: m/z=420 [M+H]⁺.

[0487]

Справочный пример 128

[Химическая формула 179]

[0488]

Первый этап

Соединение 95B (2,40 г, 8,52 ммоль) и этил 3-аминопропаноат гидрохлорид (2,62 г, 17,0 ммоль) добавляли к пиридину (30 мл), последовательно добавляли 1-гидроксибензотриазол (1,31 г, 8,52 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (3,27 г, 17,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 95:5, об./об.) с получением 1,90 г соединения 128A в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (3H, t, J=7,1 Гц), 2,48 (2Н, t, J=6,4 Гц), 3,58 (2H, q, J=6,3 Гц), 4,17 (2H, q, J=7,1 Гц), 5,59 (2H, s), 6,57 (1H, dd, J=7,1, 1,6 Гц), 7,37-7,52 (6Н, m), 8,73 (1H, ушир. s), 9,72 (1H, ушир. s).

Второй этап

Соединение 128A (2,58 г, 7,49 ммоль) растворяли в ДМФ (30 мл), добавляли карбонат калия (5,18 г, 37,5 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламин (2,98 г, 15,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. В реакционный раствор добавляли хлороформ, выпавший белый преципитат удаляли путем фильтрации и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 97:3→95:5, об./об.) и затем колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 95:5→92:8, об./об.) с получением 1,67 г соединения 128B в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, t, J=7,2 Гц), 2,42 (2H, t, J=6,6 Гц), 3,43 (2H, q, J=6,4 Гц), 4,12 (2H, q, J=7,1 Гц), 5,13 (2H, s), 5,53 (2H, s), 6,21 (1H, d, J=7,6 Гц), 7,33 (5H, s), 7,39 (1H, d, J=7,6 Гц), 7,85 (1H, J=5,6 Гц).

Третий этап

Соединение 128B (1,66 г, 4,62 ммоль) и параформальдегид (416 мг, 13,9 ммоль) добавляли к этанолу (20 мл) и перемешивали реакционную смесь при 140°C в течение 30 минут при обработке микроволновым излучением. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 99:1→95:5, об./об.) с получением 1,57 г соединения 128C в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,27 (3H, t, J=7,2 Гц), 2,70 (2H, t, J=5,7 Гц), 3,57 (2Н, t, J=5,8 Гц), 4,13 (2H, q, J=7,1 Гц), 4,50 (2H, d, J=7,9 Гц), 5,27 (2H, s), 5,87 (1H, t, J=7,8 Гц), 6,32 (1H, d, J=7,6 Гц), 7,31 (4H, m), 7,54 (2H, m).

Четвертый этап

Соединение 128C (1,00 г, 2,69 ммоль) растворяли в ДМФ (10 мл), добавляли при 0°C карбонат цезия (2,63 г, 8,08 ммоль) и (бромометилен)дибензол (998 мг, 4,04 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор вливали в воду, смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол, 98:2, об./об.) с получением 500 мг соединения 128D в виде бесцветного липкого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3H, t, J=7,3 Гц), 2,46 (1H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 2,87-2,96 (1H, m), 4,11 (2H, q, J=7,3 Гц), 4,12 (1H, m), 4,48 (1H, d, J=13,7 Гц), 4,85 (1H, d, J=13,7 Гц), 5,10 (1H, s). 5,47 (2H, s), 5,83 (1H, d, J=8,0 Гц), 6,73 (1H, d, J=8,0 Гц), 7,37 (15Н, m).

Пятый этап

К соединению 128D (40 мг, 0,074 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли метиленхлорид/этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 20 мг соединения 128 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,16 (3H, t, J=7,1 Гц), 2,45-2,58 (3H, m), 3,70 (1H, m), 4,02 (2H, q, J=7,1 Гц), 4,39 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,09 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,48 (1H, d, J=3,2 Гц), 5,51 (1H, s), 7,19-7,38 (7H, m), 7,45 (2H, t, J=7,3 Гц), 7,69 (2H, d, J=7,2 Гц).

MS: m/z=448 [M+H]⁺.

[0489]

Справочный пример 129

[Химическая формула 180]

[0490]

Первый этап

Соединение 128D (426 мг, 0,792 ммоль) растворяли в этаноле (3 мл) и ТГФ (3 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (1,19 мл, 2,38 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли 2H соляную кислоту, смесь экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. К полученному сырому продукту добавляли метилен хлорид-этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 359 мг соединения 129A в виде бесцветного твердого вещества.

Второй этап

К соединению 129A (40 мг, 0,079 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 3 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли смесь хлороформ - этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 25 мг соединения 129 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,31-2,41 (1H, m), 2,57 (1H, m), 3,63-3,72 (1H, m), 4,37 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,09 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,47 (1H, s), 5,50 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,28 (7Н, m), 7,44 (2Н, t, J=7,5 Гц), 7,69 (2H, d, J=7,2 Гц), 12,40 (1H, ушир. s).

MS: m/z=420 [M+H]⁺.

[0491]

Справочный пример 130

[Химическая формула 181]

[0492]

Первый этап

Соединение 129A (50 мг, 0,098 ммоль) добавляли к ДМФ (1 мл), 1-гидроксибензотриазол (14 мг, 0,098 ммоль), добавляли диметиламинамин гидрохлорид (24 мг, 0,29 ммоль), триэтиламин (0,048 мл, 0,34 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (28 мг, 0,15 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор вливали в воду, экстрагировали смеси этилацетатом, промывали водным раствором бикарбоната натрия и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением соединения 130A в виде бесцветного липкого вещества.

Второй этап

К соединению 130A, полученному на первом этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида аммония, смесь экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли хлороформ - этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 25 мг соединения 130 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,33-2,43 (1Н, m), 2,66 (1H, m), 2,78 (3H, s), 2,89 (3H, s), 3,56 (2H, m), 4,45 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,05 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,47 (s, 1H), 5,49 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,27 (7H, m), 7,44 (2H, t, J=7,3 Гц), 7,69 (2H, d, J=7,3 Гц).

[0493]

Справочный пример 131

[Химическая формула 182]

[0494]

В соответствии со Справочным примером 130, соединение 131 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,60-2,77 (3H, m), 3,94 (1H, m), 4,42 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,15 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,49 (1H, s), 5,55 (1H, d, J=7,2 Гц), 7,07 (1H, t, J=7,3 Гц), 7,12-7,49 (13Н, m), 7,73 (2H, d, J=7,2 Гц), 10,01 (1H, s).

MS: m/z=495 [M+H]⁺.

[0495]

Справочный пример 132

[Химическая формула 183]

[0496]

В соответствии со Справочным примером 130, соединение 132 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,14 (3H, s), 3,65 (4Н, m), 4,34 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,06 (1Н, d, J=13,6 Гц), 5,42 (1H, s), 5,53 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,42-7,58 (16Н, m).

MS: m/z=509 [M+H]⁺.

[0497]

Справочный пример 133

[Химическая формула 184]

[0498]

В соответствии со Справочным примером 130, соединение 133 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,08-1,55 (8H, m), 2,33 (1H, m), 2,68 (1H, m), 4,45 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,05 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,50 (2H, ушир. s), 7,46-7,68 (11H, m).

MS: m/z=487 [M+H]⁺.

[0499]

Справочный пример 134

[Химическая формула 185]

[0500]

В соответствии со Справочным примером 130, соединение 134 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,34-2,40 (1H, m), 2,61-2,77 (1H, m), 3,51-3,69 (10H, m), 4,44 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,03-5,11 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,51 (2Н, s), 7,18-7,52 (9H, m), 7,69-7,75 (2H, m).

[0501]

Справочный пример 135

[Химическая формула 186]

[0502] Первый этап

Соединение 95B (1,50 г, 5,32 ммоль) и трет-бутил 2-аминоэтил(метил)карбамат (1,86 г, 10,7 ммоль) добавляли к пиридину (20 мл), последовательно добавляли 1-гидроксибензотриазол (815 мг, 5,32 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (2,04 г, 10,7 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор вливали в 1H соляную кислоту, экстрагировали смесь этилацетатом и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 95:5, об./об.) и затем колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 95:5, об./об.) с получением 1,63 г соединения 135A в виде бесцветного липкого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, s), 2,82 (3H, s), 3,28 (4H, m), 5,59 (2H, s), 6,57 (1H, d, J=6,0 Гц), 7,46 (6H, m), 8,46 (1H, m), 9,68 (1H, ушир. s).

Второй этап

Соединение 135A (1,05 г, 2,62 ммоль) растворяли в ДМФ (15 мл), добавляли карбонат калия (1,81 г, 13,1 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламин (1,04 г, 5,23 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. В реакционный раствор добавляли хлороформ, выпавший белый преципитат удаляли путем фильтрации и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 97:3→95:5, об./об.) с получением 887 мг соединения 135B в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, s), 2,84 (3H, s), 3,38 (4H, m), 5,33 (2H, s), 5,68 (1H, ушир. s), 5,80 (1H, ушир. s), 6,35 (1H, d, J=7,6 Гц), 6,74 (1H, ушир. s), 7,39 (5H, ушир. m), 7,52 (1H, t, J=9,5 Гц).

Третий этап

Соединение 135B (880 мг, 2,11 ммоль) и параформальдегид (190 мг, 6,34 ммоль) добавляли к этанолу (18 мл) и перемешивали реакционную смесь при 140°C в течение 30 минут при обработке микроволновым излучением. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный продукт колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3→95:5→90:10 об./об.) и затем амино-колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 97:3, об./об.) с получением 721 мг соединения 135C в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (9H, s), 2,95 (3H, s), 4,38 (2H, ушир. s), 5,33 (2H, ушир. s), 6,36 (1H, d, J=7,6 Гц), 6,85 (1H, t, J=7,4 Гц), 7,33 (4H, m), 7,55 (2H, m).

MS: m/z=429 [M+H]⁺.

Четвертый этап

Соединение 135C (720 мг, 1,68 ммоль) растворяли в ДМФ (3,5 мл), добавляли карбонат цезия (1,64 г, 5,04 ммоль) и (бромометилен)дибензол (623 мг, 2,52 ммоль) при 0°C и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор вливали в воду, смесь экстрагировали этилацетатом и промывали органический слой водой и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали полученный продукт колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3→95:5 об./об.) с получением 732 мг соединения 135D.

Пятый этап

К соединению 135D (727 мг, 1,22 ммоль) добавляли 4H HCl (раствор в этилацетате, 10 мл). После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к полученному сырому продукту добавляли метилен хлорид-этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 575 мг соединения 135E в виде бесцветного твердого вещества.

Шестой этап

К соединению 135E (50 мг, 0,10 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида аммония, смесь экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении, добавляли метиленхлорид/этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 15 мг соединения 135 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,40 (3H, s), 2,80 (1H, s), 3,12 (3H, m), 3,87 (1H, m), 4,37 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,10 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,52 (1H, s), 5,53 (1H, d, J=5,5 Гц), 7,15-7,70 (11Н, m).

MS: m/z=405 [M+H]⁺.

[0503]

Справочный пример 136

[Химическая формула 187]

[0504]

Первый этап

Соединение 135E (50 мг, 0,10 ммоль) растворяли в метиленхлориде (1 мл), добавляли триэтиламин (0,042 мл, 0,30 ммоль) и ацетилхлорид (0,011 мл, 0,15 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали полученный продукт колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3→95:5, об./об.) и затем амино-колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 97:3, об./об.) с получением 72 мг соединения 136A в виде бесцветного твердого вещества.

Второй этап

К соединению 136A, полученному на первом этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида аммония, смесь экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли метиленхлорид/этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 23 мг соединения 136 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,89 (2H, s), 1,92 (1H, s), 2,73 (1H, s), 2,95 (2H, s), 3,00-3,06 (1H, m), 3,43 (2H, m), 3,80 (1H, m), 4,34 (0,7H, d, J=13,3 Гц), 4,45 (0,3H, d, J=13,1 Гц), 5,11 (1H, m), 5,49 (2H, m), 7,20-7,73 (11H, m).

[0505]

Справочный пример 137

[Химическая формула 188]

[0506]

В соответствии со Справочным примером 136, соединение 137 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,95 (3H, s), 3,13-4,07 (4H, m), 4,46 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,16 (1H, d, J=13,0 Гц), 5,51 (1H, d, J=7,3 Гц), 5,62 (1H, s), 7,17-7,78 (16H, m).

MS: m/z=509 [M+H]⁺.

[0507]

Справочный пример 138

[Химическая формула 189]

В соответствии со Справочным примером 136, соединение 138 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,62 (3H, s), 3,03-3,22 (4H, m), 3,72 (2H, d, J=13,3 Гц), 4,39 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,08 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,53 (1H, d, J=7,8 Гц), 5,55 (1H, s), 7,19-7,79 (16H, m).

MS: m/z=545 [M+H]⁺.

[0508]

Справочный пример 139

[Химическая формула 190]

[0509]

В соответствии со Справочным примером 136, соединения 139 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,72 (3H, s), 2,88 (3H, s), 3,12-3,24 (3H, m), 3,75-3,80 (1H, m), 4,37 (1H, d, J=13,0 Гц), 5,10 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,51 (1H, d, J=7,6 Гц), 5,54 (1H, s), 7,19-7,46 (19H, m), 7,72 (2H, d, 1=7,0 Гц).

MS: m/z=483 [M+H]⁺.

[0510]

Справочный пример 140

[Химическая формула 191]

[0511]

В соответствии со Справочным примером 136, соединение 140 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,88 (3H, s), 2,98-3,12 (3H, m), 3,77 (1H, m), 4,31 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,13 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,51 (1H, s), 5,52 (1H, d, J=7,6 Гц), 7,13-7,46 (9Н, m), 7,71 (2H, d, J=7,2 Гц).

MS: m/z=469 [M+H]⁺.

[0512]

Справочный пример 141

[Химическая формула 192]

[0513]

В соответствии со Справочным примером 136, соединение 141 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,07 (9H, s), 2,84 (1H, m), 3,19 (2H, d, J=3,9 Гц), 3,96 (1H, d, m), 4,28 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,21 (1Н, d, J=13,1 Гц), 5,52 (1H, s), 5,56 (1Н, t, J=4,2 Гц), 7,25-7,59 (10H, m), 7,75 (2H, d, J=7,7 Гц).

MS: m/z=475[M+H]⁺.

[0514]

Справочный пример 142

[Химическая формула 193]

[0515]

В соответствии со Справочным примером 136, соединение 142 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,10 (6H, m), 2,98 (3H, m), 3,78 (1H, m), 4,27 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,68 (1H, m), 5,11 (1H, d, J=12,8 Гц), 5,51 (2H, m), 7,07-7,46 (10H, m), 7,70 (2H, d, J=7,2 Гц).

MS: m/z=477 [M+H]⁺.

[0516]

Справочный пример 143

[Химическая формула 194]

[0517]

В соответствии со Справочным примером 136, соединение 143 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,89 (3H, m), 3,62 (1H, m), 4,17 (1H, d, J=13,1 Гц), 4,99 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,45 (1H, s), 5,51 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,18-7,77 (17Н, m).

MS: m/z=531 [M+H]⁺.

[0518]

Справочный пример 144

[Химическая формула 195]

[0519]

Первый этап

К соединению 144A, синтезированному в соответствии с пятым этапом из Справочного примера 135, добавляли муравьиную кислоту и формалин и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 1,5 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный продукт колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 95:5→92:8, об./об.) с получением 26 мг соединения 144B.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,06 (6H, s), 2,18-2,26 (1H, m), 2,36-2,45 (1H, m), 2,89-2,98 (1H, m), 3,91 (1H, dt, J=14,1, 5,9 Гц), 4,43 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,82 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,20 (1H, s), 5,41 (1H, d, J=10,8 Гц), 5,46 (1H, d, J=10,7 Гц), 5,80 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,69 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,05-7,64 (15H, m).

Второй этап

К соединению 144B, полученному на первом этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида аммония, смесь экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении, добавляли метиленхлорид/этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 13 мг соединения 144 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,17 (6H, s), 2,38-2,46 (3H, m), 3,59 (1H, m), 4,41 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,09 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,50 (1H, d, J=6,4 Гц), 5,51 (1H, s), 7,19-7,47 (9H, m), 7,66 (2H, d, J=7,3 Гц).

Ms: m/z=419 [M+H]⁺.

[0520]

Справочный пример 145

[Химическая формула 196]

[0521]

Первый этап

К раствору в дихлорметане (5 мл) соединения 95E (300 мг, 0,664 ммоль) добавляли NBS (130 мг, 0,731 ммоль) при охлаждении льдом, поднимали температуру до комнатной и затем нагревали смесь с обратным холодильником в течение 1 часа. После отгонки растворителя полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали смесью n-гексан/этилацетат (1:1, об./об.), а затем этилацетатом. В результате концентрирования целевой фракции получили 326,7 мг (выход 93%) соединения 145A в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,93 (3H, s), 4,27 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,82 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,13 (1H, s), 5,41 (2H, s), 5,41-7,12 (2H, m), 7,15 (1H, s), 7,17-7,28 (3H, m), 7,31-7,47 (6H, m), 7,52 (2H, d, J=6,6 Гц), 7,63-7,67 (2H, m).

Второй этап

К раствору в ДМФ (3 мл) соединения 145A (100 мг, 0,189 ммоль) добавляли раствор карбоната калия (78,4 мг, 0,567 ммоль) в воде (0,5 мл), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (47,6 мг, 0,284 ммоль) и тетракистрифенилфосфин-палладий (21,8 мг, 0,0189 ммоль) и нагревали смесь с перемешиванием при 80°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Экстракт промывали водой три раза и сушили сульфатом натрия и затем полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Элюировали только этилацетатом и в результате концентрирования целевой фракции получили 42,0 мг (выход 45%) соединения 145B в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,73 (3H, s), 2,92 (3H, s), 4,29 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,83 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,96-4,97 (1H, m), 5,15 (1H, s), 5.21-5,21 (1H, m), 5,37 (1H, d, J=10,8 Гц), 5,40 (1H, d, J=10,8 Гц), 6,82 (1H, s), 7,15-7,21 (5H, m), 7,27-7,47 (6H, m), 7,54 (2H, d, J=6,9 Гц), 7,64-7,69 (2Н, m).

Третий этап

К раствору в ТГФ (2 мл) соединения 145B (40 мг, 0,081 ммоль) добавляли 10% Pd-C (8 мг), и подвергали смесь реакции каталитического восстановления в потоке водорода. Катализатор удаляли фильтрацией и концентрировали фильтрат. Полученный остаток промывали эфиром с получением 6,8 мг (выход 21%) соединения 145.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,629 (3H, d, J=6,9 Гц), 0,900 (3H, d, J=6,9 Гц), 2,87-3,00 (1H, m), 2,94 (3H, s), 4,37 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,93 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,21 (1H, s), 6,69 (1H, s), 7,21 (5H, s), 7,35-7,47 (ЗН, m), 7,57 (2H, d, J=7,5 Гц).

[0522]

Справочный пример 146

[Химическая формула 197]

[0523]

В соответствии со Справочным примером 145, соединение 146 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,738 (3H, t, J=7,2 Гц), 1,05-1,18 (2H, m), 2,01-2,18 (2H, m), 2,94 (3H, s), 4,35 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,95 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,22 (1H, s), 6,71 (1H, s), 7,20 (5H, s), 7,35-7,47 (3H, m), 7,55 (2Н, d, J=6,9 Гц).

[0524]

Справочный пример 147

[Химическая формула 198]

[0525]

Первый этап

Соединение 145A (60 мг, 0,113 мг) растворяли в трифторуксусной кислоте (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и нейтрализовали раствор насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раствор подкисляли водным раствором лимонной кислоты и отделяли органический слой. Водный слой однократно экстрагировали дихлорметаном, а объединенные органические слои промывали водой и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением 30 мг (выход 60%) соединения 147.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,97 (3H, s), 4,36 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,01 (1Н, d, J=13,2 Гц), 5,21 (1Н, s), 7,14 (1H, s), 7,17-7,25 (5H, m), 7,36-7,48 (3H, m), 7,54 (2Н, d, J=7,2 Гц).

[0526]

Справочный пример 148

[Химическая формула 199]

[0527]

Соединение 145B (41 мг, 0,083 мг) растворяли в трифторуксусной кислоте (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и нейтрализовали раствор насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раствор подкисляли водным раствором лимонной кислоты и отделяли органический слой. Водный слой однократно экстрагировали дихлорметаном, а объединенные органические слои промывали водой и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением 12 мг (выход 36%) соединения 148.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70 (3H, s), 2,95 (3H, s), 4,36 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,95 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,96-4,98 (1H, m), 5,23 (1H, s), 5,32-5,33 (1H, m), 6,86 (1H, s), 7,21 (5H, s), 7,35-7,48 (3H, m), 7,56 (2H, d, J=7,2 Гц).

[0528]

Справочный пример 149

[Химическая формула 200]

[0529]

К раствору в ТГФ (2 мл) соединения 145A (100 мг, 0,189 мг) добавляли 2H раствор метилцинка хлорида в ТГФ (0,377 мл, 0,754 ммоль) и тетракисфенилфосфинпалладий (10,9 мг, 0,0945 ммоль) при комнатной температуре, и нагревали смесь с перемешиванием при температуре 60°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры добавляли воду, смесь экстрагировали хлороформом три раза. После того как экстракт сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли, и полученное масло очищали с использованием MC-запускаемой обращено-фазовой колонки с получением 9,6 мг (выход 14%) соединения 149.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63 (3H, s), 2,95 (3H, s), 4,34 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,68 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,21 (1H, s), 6,70 (1H, s), 7,18 (5H, s), 7,37-7,47 (3H, m), 7,54 (2Н, d, J=6,9 Гц).

[0530]

Справочный пример 150

[Химическая формула 201]

[0531]

Первый этап

Справочное соединение 150A (465 мг, 0,801 ммоль), синтезированное в соответствии с этапами с первого по четвертый из Справочного примера 135 растворяли в 4H растворе соляной кислоты в диоксане (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и экстрагировали дихлорметаном три раза. После того как экстракт сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли и 100 мг полученного масла растворяли в дихлорметане (2 мл). К указанному раствору в дихлорметане добавляли триэтиламин (63,2 мг, 0,624 ммоль) и бензоилхлорид (31,9 мг, 0,312 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли воду, и смесь экстрагировали дихлорметаном три раза. После того как экстракт сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли, и полученный остаток промывали диэтиловым эфиром с получением 68 мг (выход 56%) соединения 150B.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,05-3,12 (1H, m), 3,38-3,45 (1H, m), 3,64-3,70 (1H, m), 3,93-3,99 (1H, m), 4,22 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,04 (1H, s), 5,07 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,22 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,31 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,70 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,55 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,98 (2Н, d, J=6,6 Гц), 7,08-7,19 (4H, m), 7,29-7,46 (5H, m), 7,49-7,53 (2Н, m), 7,87 (2Н, d, J=7,2 Гц), 8,06 (1H, ушир. s).

Второй этап

Соединение 150B (30 мг, 0,051 мг) растворяли в трифторуксусной кислоте (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и нейтрализовали раствор насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раствор подкисляли водным раствором лимонной кислоты и отделяли органический слой. Водный слой однократно экстрагировали дихлорметаном, а объединенные органические слои промывали водой и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением 15 мг (выход 59%) соединения 150.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,91-2,98 (1H, m), 3,54-3,66 (1H, m), 3,76-3,84 (1H, m), 4,13-4,18 (1H, m), 4,28 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,11 (1H, s), 5,43 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,45 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,68 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,10-7,18 (4H, m), 7,35-7,47 (8H, m), 7,89 (2H, d, J=7,2 Гц), 8,41 (1H, s).

[0532]

Справочный пример 151

[Химическая формула 202]

[0533]

В соответствии со Справочным примером 150, соединение 151 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,02 (3H, s), 2,69 (1H, brt, J=10,8 Гц), 3,40-3,49 (1H, m), 3,06-3,74 (1H, m), 4,12-4,22 (1H, m), 4,20 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,08 (1H, s), 5,47 (1H, d, J=7,8 Гц), 5,50 (1H, d, J=12,9 Гц), 6,67 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,12-7,21 (5Н, m), 7,28-7,46 (5H, m), 8,31 (1H, ушир. s).

[0534]

Справочный пример 152

[Химическая формула 203]

[0535]

Первый этап

Соединение 150A (50 мг, 0,801 ммоль) растворяли в 4H растворе соляной кислоты в диоксане (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов.

Реакционный раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном три раза. После того как экстракт сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли, и 50 мг полученного масла растворяли в метаноле (2 мл). К раствору в метаноле добавляли 10% Pd-C (10 мг) и подвергали смесь реакции каталитического восстановления в потоке водорода. Катализатор удаляли фильтрацией и концентрировали фильтрат. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 10 мг (выход 25%) соединения 152.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,74-2,78 (2H, m), 3,00-3,07 (1H, m), 3,78-3,85 (1H, m), 4,34 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,13 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,48-5,54 (1H, m), 5,10 (1H, s), 7,20-7,47 (9H, m), 7,63-7,71 (2Н, m).

[0536]

Справочный пример 153

[Химическая формула 204]

[0537]

Первый этап

К раствору в ТГФ (3 мл) соединения 150A (30 мг, 0,052 ммоль) добавляли 10% Pd-C (10 мг), и подвергали смесь реакции каталитического восстановления в потоке водорода. Катализатор удаляли фильтрацией и концентрировали фильтрат. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 20 мг (выход 79%) соединения 153.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,34 (9H, s), 2,84-2,91 (1H, m), 3,18-3,25 (2Н, m), 4,03-4,11 (1H, m), 4,35 (1H, d, J-=13,2 Гц), 5,20 (1H, s), 5,24 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,49 (1H, ушир. s), 5,70 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,73 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,16-7,20 (5Н, m), 7,32-7,46 (3H, m), 7,53 (2Н, d, J=7,2 Гц).

[0538]

Справочный пример 154

[Химическая формула 205]

[0539]

Первый этап

К раствору в ДМФ (10 мл) соединения 154A (539 мг, 1,01 ммоль), синтезированного в соответствии со способом синтеза из Справочного примера 65, добавляли триэтиламин (615,7 мг, 6,08 ммоль) и этилхлоркарбонат (328,8 мг, 3,03 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. В реакционный раствор добавляли O,N-диметилгидроксиламин гидрохлорид (295,0 мг, 3,03 ммоль) и DMAP (12,3 мг, 0,101 ммоль), смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов добавляли воду и экстрагировали этилацетатом три раза. После того, как экстракт промывали водой три раза и сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали смесью n-гексан/этилацетат (7:3, об./об.), а затем только этилацетатом. В результате концентрирования целевой фракции получили 445,4 мг (выход 76%) соединения 154B в виде масла.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,09 (3H, s), 3,52 (3H, s), 3,94 (2H, s), 4,40 (1H, ушир. s), 4,64 (2H, s), 4,96 (1H, ушир. s), 5,15 (2H, s), 7,06-7,15 (4H, m), 7,21 (2H, t, J=8,7 Гц), 7,28-7,38 (3H, m), 7,43 (2H, dd, J=5,7 Гц, 8,4 Гц), 7,52-7,54 (2H, m), 7,66 (1H, s).

Второй этап

Раствор в ТГФ (5 мл) соединения 154B (250 мг, 0,435 ммоль) охлаждали до -78°C, добавляли раствор 0,97M метилмагния бромида в ТГФ (0,673 мл, 0,653 ммоль) и поднимали температуру до -20°C на протяжении 2 часов. В реакционный раствор добавляли 1H соляную кислоту, экстрагировали смесь этилацетатом три раза. После того как экстракт сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли, и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали только хлороформом, а затем смесью хлороформ-метанол (7:3, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 117,0 мг (выход 51%) соединения 154C в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,68 (3H, s), 3,80 (2H, ушир. s), 4,29 (2H, ушир. s), 4,71 (2H, ушир. s), 5,45 (2H, ушир. s), 6,83 (2H, m), 6,92-6,98 (2H, m), 7,03-7,10 (2H, m), 7,28-7,39 (5H, m), 7,90 (1H, s).

Третий этап

К раствору в дихлорметане (2 мл) соединения 154C (117 мг, 0,221 ммоль) добавляли mCPBA (52,7 мг, 0,332 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли водный раствор тиосульфата натрия, экстрагировали смесь этилацетатом три раза. После того, как экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия два раза и сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли, полученное масло растворяли в этаноле (2 мл) и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. После отгонки растворителя осажденное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением 54 мг (выход 49%) соединения 154D.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,74 (1H, ушир. s), 3,85 (1H, ушир. s), 4,20 (2H, ушир. s), 4,61 (1H, ушир. s), 4,93 (1H, ушир. s), 5,41 (2H, ушир. s), 6,79-6,86 (2H, m), 6,91-6,96 (2H, m), 7,02-7,09 (2H, m), 7,15-7,16 (1H, m), 7,26-7,34 (5H, m), 7,56-7,65 (2H, m).

Четвертый этап

К раствору в ТГФ (3 мл) соединения 154D (54 мг, 0,107 ммоль) добавляли 10% Pd-C (20 мг), и подвергали смесь реакции каталитического восстановления в потоке водорода. Катализатор удаляли фильтрацией и концентрировали фильтрат. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 21 мг (выход 47%) соединения 154.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,90 (2H, ушир. s), 3,95 (2H, s), 4,66 (2H, ушир. s), 7,07-7,12 (4H, m), 7,22 (2H, t, J=8,7 Гц), 7,29 (1H, s), 7,43-7,47 (2H, m).

[0540]

Справочный пример 155

[Химическая формула 206]

[0541]

Первый этап

К раствору в толуоле (150 мл) соединения 155A (WO 2006/066414, 15,0 г, 38,4 ммоль) последовательно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (16,1 мл, 92,0 ммоль), 1-метилимидазол (3,70 мл, 46,4 ммоль) и 2-метоксиэтиламин (4,05 мл, 46,4 ммоль) при охлаждении льдом и затем дополнительно добавляли дифенилхлорфосфат (9,60 мл, 46,1 ммоль) по каплям на протяжении 10 минут. После того как реакционный раствор перемешивали в течение 20 минут при охлаждении льдом, добавляли ацетонитрил (50 мл) и перемешивали смесь в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли водный раствор уксусной кислоты (10%, 100 мл) при охлаждении льдом и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой (100 мл), насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (150 мл) и насыщенный водный раствор хлорида натрия (100 мл) и затем сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/n-гексан = 25%→50%) с получением соединения 155B (7,86 г, 46%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,10 (6H, s), 0,93 (9H, s), 3,29 (3H, s), 3,39 (2H, m), 3,47 (2H, m), 4,56 (2H, d, J=1,2 Гц), 5,41 (2H, s), 6,60 (1H, s), 7,35 - 7,42 (5H, m), 8,11 (1H, brt).

Второй этап

К раствору в этаноле (80 мл) соединения 155B (7,70 г, 17,2 ммоль) добавляли водный раствор аммиака (40 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 18 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/n-гексан = 75%→100%) с получением соединения 155C (7,15 г, 93%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,14 (6H, s), 0,97 (9H, s), 3,28 (3H, s), 3,38 (2H, m), 3,49 (2H, m), 4,64 (2H, s), 5,53 (2H, s), 6,31 (1H, s), 7,34-7,49 (5H, m), 8,61 (1H, ушир. s), 9,94 (1H, ушир. s).

Третий этап

К раствору в ДМФ (125 мл) соединения 155C (7,15 г, 16,0 ммоль) и карбоната калия (6,64 г, 48,0 ммоль) добавляли O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламин (7,97 г, 40,0 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 2 дней. В реакционный раствор добавляли воду (250 мл) при охлаждении льдом и затем смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл × 2). Затем экстракт последовательно промывали водой (300 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (300 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл), смесь сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/хлороформ = 0%→10%) с получением соединения 155D (6,47 г, 88%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,11 (6H, s), 0,94 (9H, s), 3,26 (3H, s), 3,35 (4H, m), 4,66 (2H, s), 5,16 (2H, s), 5,24 (2Н, s), 6,43 (1H, s), 7,31-7,40 (5H, m), 7,59 (1H, ушир. s).

Четвертый этап

К раствору в толуоле (100 мл) соединения 155D (6,47 г, 14,0 ммоль) и уксусной кислоты (0,080 мл, 1,4 ммоль) добавляли параформальдегид (0,422 г, 14,1 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученное соединение 155E использовали на следующем этапе без очистки.

Пятый этап

К раствору в ДМФ (100 мл) неочищенного соединения 155E, полученного на четвертом этапе, добавляли карбонат цезия (22,7 г, 69,8 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. При охлаждении льдом, добавляли бромдифенилметан (5,20 г, 21,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 19 часов. В реакционный раствор добавляли воду (200 мл) при охлаждении льдом и затем смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3). Экстракт последовательно промывали водой (200 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл) и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный продукт соединения 155F использовали на следующем этапе без очистки.

MS: m/z=640 [M+H]⁺.

Шестой этап

К раствору в метаноле (100 мл) неочищенного соединения 155F, полученного на пятом этапе, добавляли хлористый водород (4H раствор в этилацетате, 40 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 2,5 часов. В реакционный раствор добавляли водный раствор гидроксида натрия (2H, 75 мл) для нейтрализации (pH=6) при охлаждении льдом, смесь экстрагировали хлороформом (200 мл × 3). Экстракт сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/хлороформ = 5%→40%) с получением соединения 155G (5,18 г, 3 этап 70%) в виде оранжевого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,16 (3H, s), 3,18-3,43 (3H, m), 3,60-3,74 (2H, m), 4,06 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,19 (1H, ушир. s), 4,58 (1H, d, J=14,7 Гц), 5,00 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,24 (1H, s), 5,27 (2H, s), 5,96 (1H, s), 6,78 (2H, m), 6,98-7,10 (3H, m), 7,30-7,42 (8H, m), 7,72 (2H, m).

Седьмой этап

К раствору в ТГФ (2 мл) соединения 155G (100 мг, 0,190 ммоль), (бромметил)циклопропана (0,110 мл, 1,12 ммоль) и иодида натрия (5,0 мг, 0,033 ммоль) добавляли трет-бутоксид натрия (78,0 мг, 0,695 ммоль) при комнатной температуре, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов и затем смесь перемешивали при 100°C в течение 10 минут при обработке микроволновым излучением. В реакционный раствор добавляли воду и соляную кислоту (2H) (pH=1), смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный продукт - соединение 155H использовали на следующем этапе без очистки.

MS: m/z=580 [M+H]⁺.

Восьмой этап

К раствору в ДМФ (2 мл) неочищенного соединения 155H, полученного на седьмом этапе, добавляли хлорид лития (35,0 мг, 0,826 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при 150°C в течение 15 минут при обработке микроволновым излучением. Реакционный раствор очищали препаративной ЖХМС с получением соединения 155 (4,3 мг, для 2 этапов 5%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,16 (2H, m), 0,52 (2H, m), 0,98 (1H, m), 3,08 (3H, m), 3,20 (3H, s), 3,46 (2H, m), 3,68 (1H, dd, J=0,6, 14,1 Гц), 3,90 (1H, m), 4,52 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,58 (1H, d, J=14,1 Гц), 4,93 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,38 (1H, s), 6,01 (1H, s), 6,98 (2H, m), 7,11-7,48 (8Н, m).

MS: m/z=490 [M+H]⁺.

[0542]

Справочный пример 156

[Химическая формула 207]

[0543]

В соответствии со Справочным примером 155, соединение 156 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,88 (3H, t, J=7,4 Гц), 1,51 (2Н, m), 3,15-3,23 (6H, m), 3,46 (2H, m), 3,69 (1H, dd, J=0,6, 14,1 Гц), 3,88 (1H, m), 4,54 (2H, d, J=14,1 Гц), 4,58 (1H, d, J=14,1 Гц), 4,93 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,39 (1H, s), 6,12 (1H, s), 6,97 (2H, m), 7,12-7,47 (8H, m).

MS: m/z=478 [M+H]⁺.

[0544]

Справочный пример 157

[Химическая формула 208]

[0545]

В соответствии со Справочным примером 155, соединение 157 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,13-3,22 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,41-3,51 (2H, m), 3,60 (1H, d, J=13,8 Гц), 3,89 (1H, ddd, J=3,3 Гц, 4,2 Гц, 14,4 Гц), 4,52 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,53 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,92 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,38 (1H, s), 5,98 (1H, s), 6,98 (2H, d, J=8,4 Гц), 7,11-7,22 (3H, m), 7,36-7,48 (5H, m).

[0546]

Справочный пример 158

[Химическая формула 209]

[0547]

Первый этап

К раствору в ТГФ (100 мл) соединения 155G (960 мг, 1,83 ммоль) добавляли диоксид магния (2,06 г, 92,0 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 2 дней. После того, как реакционный раствор фильтровали, фильтрат отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/n-гексан = 60%→100%) с получением соединения 158A (554 мг, 58%) в виде бледно-желтой пленки.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,96 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,44 (2H, m), 4,18 (1H, m), 4,56 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,98 (1H, d, J=13,8 Гц), 5,28 (1H, s), 5,54 (1H, d, J=10,5 Гц), 5,64 (1H, d, J=10,5 Гц), 6,35 (1H, s), 6,85 (2H, m), 7,03 (2H, m), 7,18 (1Н, m), 7,26-7,48 (8H, m), 7,64 (2H, m), 10,10 (1Н, s).

Второй этап

К раствору в метилен хлориде (4 мл) соединения 158A (83,0 мг, 0,159 ммоль), пирролидина (0,0400 мл, 0,484 ммоль) и уксусной кислоты (0,100 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (136 мг, 0,642 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 28 час. В реакционный раствор добавляли воду, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный продукт - соединение 158B использовали на следующем этапе без очистки.

MS: m/z=579 [M+H]⁺.

Третий этап

К раствору в ДМФ (2 мл) неочищенного соединения 158B, полученному на втором этапе добавляли хлорид лития (39,2 мг, 0,925 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при 150°C в течение 15 минут при обработке микроволновым излучением. Реакционный растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной ЖХМС с получением соединения 158 (8,8 мг, 11% для 2 этапов) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,84 (4H, m), 2,70-2,85 (5H, m), 3,19 (3H, s), 3,20-3,47 (3H, m), 3,80 (1Н, m), 4,25 (1Н, d, J=14,7 Гц), 4,57 (1Н, d, J=13,5 Гц), 5,07 (1Н, d, J=13,5 Гц), 5,39 (1H, s), 6,06 (1Н, s), 6,97 (2H, m), 7,12-7,54 (8H, m), 8,29 (1H, s).

MS: m/z=489 [M+H]⁺.

[0548]

Справочный пример 159

[Химическая формула 210]

[0549]

Первый этап

К раствору в метилен хлориде (20 мл) соединения 155G (950 мг, 1,81 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,380 мл, 2,18 ммоль) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (0,148 мл, 1,90 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь в течение 90 минут. В реакционный раствор добавляли воду (20 мл), смесь экстрагировали хлороформом (50 мл) и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный продукт (1,06 г) соединения 159A использовали на следующем этапе без очистки.

MS: m/z=604 [M+H]⁺.

Второй этап

К неочищенному продукту (161 мг) - соединению 159A, полученному на первом этапе, добавляли диметиламинамин (2M раствор в ТГФ, 2,00 мл, 4,00 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 3 дней. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия (2 мл), смесь экстрагировали этилацетатом и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный продукт - соединение 159B использовали на следующем этапе без очистки.

MS: m/z=553 [M+H]⁺.

Третий этап

К раствору в ДМФ (2 мл) неочищенного соединения 159B, полученного на втором этапе, добавляли хлорид лития (56,0 мг, 1,32 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при 150°C в течение 30 минут при обработке микроволновым излучением. Реакционный растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной ЖХМС с получением соединения 159 (33,6 мг, 3 этапа, 27%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,37 (6Н, s), 2,69 (1H, d, J=14,4 Гц), 3,19 (3H, s), 3,30-3,46 (3H, m), 3,76 (1H, m), 4,00 (1H, d, J=14,4 Гц), 4,60 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,20 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,40 (1H, s), 6,01 (1H, s), 6,97 (2H, m), 7,11-7,42 (8H, m).

MS: m/z=463 [M+H]⁺.

[0550]

Справочный пример 160

[Химическая формула 211]

[0551]

Первый этап

К неочищенному продукту(95,8 мг) - соединению 159A добавляли метиламин (2M раствор в ТГФ, 2,00 мл, 4,00 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 3 дней. Реакционный раствор фильтровали, растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный продукт - соединение 160A использовали на следующем этапе без очистки.

MS: m/z=539 [M+H]⁺.

Второй этап

К суспензии в ацетонитриле (3 мл) неочищенного соединения 160A и иодида натрия (100 мг, 0,667 ммоль) добавляли хлортриметилсилан (0,0850 мл, 0,665 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 5 часов. В реакционный раствор добавляли воду (1 мл), растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной ЖХМС с получением соединения 160 (59,8 мг, 3 этап, 84%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,75 (3H, s), 3,08 (1H, d, J=13,5 Гц), 3,24 (3H, s), 3,30-3,40 (3H, m), 3,75 (1H, m), 4,32 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,66 (1H, d, J=13,8 Гц), 5,33 (1H, s), 5,58 (1H, d, J=13,5 Гц), 6,40 (1H, s), 6,98 (2H, m), 7,12-7,25 (3H, m), 7,40-7,51 (2H, m), 7,60 (2H, m).

MS: m/z=449 [M+H]⁺.

[0552]

Справочный пример 161

[Химическая формула 212]

[0553]

Первый этап

Суспензию в ДМФ (2 мл) сырого продукта (156 мг) - соединения 159A, имидазола (19,5 мг, 0,286 ммоль) и карбоната калия (37,7 мг, 0,273 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем добавляли гидрид натрия (60%, 11,7 мг, 0,293 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 дней. В реакционный раствор добавляли водный раствор уксусной кислоты (10%), смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный продукт - соединение 161A использовали на следующем этапе без очистки.

MS: m/z=576 [M+H]⁺.

Второй этап

К неочищенному продукту - соединению 161A добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 18 часов и затем смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 3 часов. Реакционный растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной ЖХМС с получением соединения 161 (19,8 мг, 3 этап, 16%) в виде бледно-оранжевого аморфного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,17-3,25 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,38 - 3,47 (2H, m), 3,82 (1H, m), 4,40 (1H, d, J=16,5 Гц), 4,54 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,02 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,09 (1H, s), 5,32 (1H, d, J=16,5 Гц), 5,40 (1H, s), 6,65 (1H, ушир. s), 7,03 (2H, m), 7,15-7,49 (8H, m), 8,08 (1H, ушир. s).

MS: m/z=486 [M+H]⁺.

[0554]

Справочный пример 162

[Химическая формула 213]

[0555]

Первый этап

К раствору в ДМФ (2 мл) неочищенного продукта - соединения 159A (192 мг)добавляли азид натрия (24,2 мг, 0,372 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при температуре 60°C в течение 2 часов. Реакционный растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный продукт - соединение 162A использовали на следующем этапе без очистки.

MS: m/z=551 [M+H]⁺.

Второй этап

К раствору в ТГФ (4 мл) неочищенного соединения 162A последовательно добавляли воду (0,200 мл) и трифенилфосфин (83,0 мг, 0,316 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при температуре 60°C в течение 1 часа. Реакционный растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной ЖХМС с получением соединения 162B (110 мг, 3 этап, 66%) в виде бесцветного масла.

MS: m/z=525 [M+H]⁺.

Третий этап

К суспензии в ацетонитриле (1 мл) соединения 162B (50,0 мг, 0,0950 ммоль) и иодида натрия (56,2 мг, 0,375 ммоль) добавляли хлортриметилсилан (0,0490 мл, 0,381 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 6 часов. В реакционный раствор добавляли воду (0,5 мл), растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали препаративной ЖХМС с получением соединения 162 (25,9 мг, 63%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,12 (1Н, d, J=14,7 Гц), 3,27 (3H, s), 3,35-3,48 (3H, m), 3,81 (1H, m), 4,65 (1H, d, J=13,5 Гц). 5,31 (1H, s), 5,59 (1H, d, J=13,5 Гц), 6,40 (1H, s), 6,98 (2H, m), 7,19 (3H, m), 7,40 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,62 (2H, m), 8,11 (1H, s).

MS: m/z=435 [M+H]⁺.

[0556]

Справочный пример 163

[Химическая формула 214]

[0557]

Первый этап

К раствору в ацетонитриле (3 мл) соединения 162B (50,0 мг, 0,0950 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,0366 мл, 0,210 ммоль) добавляли уксусный ангидрид (0,0100 мл, 0,106 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 6 часов. Реакционный растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный продукт - соединение 163A использовали на следующем этапе без очистки.

MS: m/z=567 [M+H]⁺.

Второй этап

К суспензии в ацетонитриле (5 мл) неочищенного соединения 163A и иодида натрия (59,2 мг, 0,395 ммоль) добавляли хлортриметилсилан (0,0487 мл, 0,381 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 16 часов. В реакционный раствор добавляли воду (0,5 мл), растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали препаративной ЖХМС с получением соединения 163 (28,1 мг, 2 этап, 62%) в виде бледно-оранжевой пленки.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,07 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,27-3,52 (4H, m), 3,67 (1H, m), 4,54 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,78 (1H, dd, J=6,5, 14,9 Гц), 5,17 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,28 (1H, s), 5,61 (1H, s), 7,01 (2H, m), 7,01-7,58 (9H, m).

MS: m/z=477 [M+H]⁺.

[0558]

Справочный пример 164

[Химическая формула 215]

[0559]

Первый этап

Соединение 155G (43,3 мг, 0,221 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и нейтрализовали раствор насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раствор подкисляли водным раствором лимонной кислоты и отделяли органический слой. Водный слой однократно экстрагировали дихлорметаном, а объединенные органические слои промывали водой и сушили сульфатом натрия.

После отгонки растворителя полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением 22 мг (выход 61%) соединения 164.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13 (6Н, d, J=6,0 Гц), 3,18-3,77 (7H, m), 3,26 (3H, s), 4,49 (1H, d, J=12,3 Гц), 4,76 (1H, d, J=12,3 Гц), 5,27 (2Н, ушир. s), 5,89 (1H, s), 6,90 (2H, d, J=7,2 Гц), 6,98-7,14 (3H, m), 7,315-7,50 (5H, m).

[0560]

Справочный пример 165

[Химическая формула 216]

[0561]

Первый этап

К раствору в ДМФ (370 мл) соединения 165A (WO 2006/088173, 37,0 г, 108 ммоль) последовательно добавляли карбонат калия (17,9 г, 129 ммоль) и метилиодид (8,03 мл, 129 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 1,5 часов. Реакционный раствор добавляли к раствору хлорида аммония (20,8 г, 390 ммоль) в воде (1110 мл) при охлаждении льдом, твердый осадок фильтровали и промывали водой с получением неочищенного продукта (33 г). Дополнительно, водный слой высаливали хлоридом натрия, экстрагировали смесь этилацетатом и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и из полученного остатка получали неочищенный продукт (9 г). Неочищенные продукты объединяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/n-гексан = 50%→100%) с получением соединения 165B (36,5 г, 95%) в виде белого твердого вещества.

Второй этап

К раствору в 1,4-диоксане (548 мл) соединения 165B (36,5 г, 102 ммоль) последовательно добавляли калия осмата дигидрат (1,13 г, 3,06 ммоль), пеприодат натрия (87,3 г, 408 ммоль) и воду (365 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 6 часов. Реакционный раствор экстрагировали метилен хлоридом и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/n-гексан = 50%→100%) с получением соединения 165C (33,0 г, 90%) в виде пленки бронзового оттенка.

Третий этап

К суспензии в толуоле (25 мл) соединения 165C (1,38 г, 3,66 ммоль) последовательно добавляли этилендиамин (0,247 мл, 3,66 ммоль) и уксусную кислоту (0,0210 мл, 0,366 ммоль) при комнатной температуре и затем смесь перемешивали в течение 1 часа, и после этого перемешивали при 50°C в течение 17 часов. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали эфиром с получением соединения 165D (1,11 г, 100%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,05 (2H, m), 3,26 (1H, m), 3,63 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,87 (1H, m), 4,52 (1H, dd, J=3,3, 12,6 Гц), 4,69 (1H, m), 4,99 (1H, d, J=10,4 Гц), 5,15 (1H, d, J=10,4 Гц), 7,35 (3H, m), 7,54 (2H, m), 8,41 (1H, s).

Четвертый этап

К суспензии а ацетонитриле (30 мл) соединения 165D (2,77 г, 7,50 ммоль), карбонат калия (2,23 г, 16,1 ммоль) и иодида натрия (102 мг, 0,680 ммоль) добавляли бромдифенилметан (2,26 г, 9,14 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при 90°C в течение 7 часов. Реакционный раствор вливали в соляную кислоту (2H, 10 мл) и лед (20 г), смесь экстрагировали хлороформом (100 мл × 2) и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 0%→5%) с получением соединения 165E (2,72 г, 68%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Пятый этап

К раствору в этаноле (30 мл) соединения 165E (2,72 г, 5,08 ммоль) добавляли водный раствор гидроксида натрия (2Н, 10 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 3 дней. В реакционный раствор добавляли соляную кислоту (1N, 20 мл) (pH=1) при комнатной температуре, смесь экстрагировали хлороформом (100 мл × 2) и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 0%→10%) с получением соединения 165F (1,77 г, 67%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,63 (1H, m), 3,16 (1H, m), 3,49 (1H, m), 3,73 (1H, m), 4,12 (2Н, m), 4,56 (1H, m), 5,04 (1H, s), 5,09 (1H, d, J=10,7 Гц), 5,19 (1H, d, J=10,7 Гц), 7,28-7,53 (15H, m), 8,32 (1H, s), 8,39 (1H, s).

Шестой этап

Раствор в N,N’-диметилимидазолидиноне (20 мл) соединения 165F (1,77 г, 3,39 ммоль) и хлорида лития (0,515 г, 12,2 ммоль) перемешивали при 90°C в течение 1 часа. В реакционный раствор последовательно добавляли воду (10 мл), соляную кислоту (2H, 10 мл) и воду (10 мл) при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали эфиром, добавляли смесь ДМФ-вода, твердый осадок фильтровали с получением соединения 165 (599 мг, 41%) в виде белого твердого вещества.

¹HЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,60 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,64 (2H, m), 4,00 (2H, m), 4,55 (1H, m), 5,01 (1H, s), 7,28-7,47 (10H, m), 8,16 (1H, s), 11,97 (1H, ушир. s).

MS: m/z=432 [M+H]⁺.

[0562]

Справочный пример 166

[Химическая формула 217]

[0563]

В соответствии со Справочным примером 165, следующее соединение 166 синтезировали согласно той же процедуре.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,54 (1H, d, J=12,6 H), 1,66-1,78 (1H, m), 2,60 (1H, t, J=9,9 Гц), 2,83 (1H, d, J=11,7 Гц), 3,01 (1H, t, J=11,7 Гц), 3,34-3,38 (1H, m), 3,94 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,44-4,59 (3H, m), 4,82(1H, d, J=14,7 Гц), 7,06 (2H, t, J=8,7 Гц), 7,18-7,23 (2H, m), 8,27 (1H, s), 12,84 (1H, ушир. s).

[0564]

Справочный пример 167

[Химическая формула 218]

[0565]

Первый этап

К раствору в ксилене (30 мл) соединения 167A (WO 2006/11674, 3,58 г, 7,61 ммоль) добавляли (S)-N1-бензил-3-фенилпропан-1,2-диамин (Journal of the American Chemical Society; English; 127; 30; 2005; 10504, 1,83 г, 7,61 ммоль) и уксусную кислоту (0,5 мл), нагревали смесь с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель отгоняли и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали смесью n-гексан/этилацетат (9:1, об./об.), а затем n-гексан/этилацетатом (1:1, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 349 мг (выход 7%) соединения 167B в виде масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,54 (1Н, t, J=9,6 Гц), 2,77 (1H, dd, J=9,0 Гц, 13,2 Гц), 3,31 (1H, dd, J=6,9 Гц, 9,6 Гц), 3,43-3,78 (5H, m), 4,04-4,15 (1Н, m), 4,42-4,48 (1Н, m), 4,62 (2H, d, J=6,0 Гц), 5,29 (1Н, d, J=10,5 Гц), 5,43 (1H, d, J=10,5 Гц), 6,77-6,85 (2H, m), 7,19-7,39 (14H, m), 7,60 (2H, d, J=6,3 Гц), 8,05 (1H, s).

Второй этап

К раствору в MeCN (10 мл) соединения 167B (968 мг, 1,47 ммоль) добавляли Boc2O (3 мл) и DMAP (180 мг, 1,47 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 5 часов. В реакционный раствор добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия для остановки реакции, реакционный раствор нейтрализовали с использованием 2H соляной кислоты и затем смесь экстрагировали этилацетатом три раза. После того, как экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, растворитель отгоняли и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали n-гексан/этилацетат (6:4, об./об.), а затем только этилацетатом. В результате концентрирования целевой фракции получили 349 мг (выход 45%) соединения 167C.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,54 (1Н, t=9,0 Гц), 2,76 (1Н, dd, J=9,3 Гц, 16,5 Гц), 3,31 (1H, dd, J=6,9 Гц, 9,6 Гц), 3,45 (1Н, dd, J=3,3 Гц, 12,6 Гц), 3,51-3,78 (4H, m), 4,04-4,13 (1H, m), 4,42-4,52 (1Н, m), 4,61 (2Н, d, J=6,0 Гц), 2,79 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,29 (1Н, d, J=10,2 Гц), 5,43 (1Н, d, J=10,2 Гц), 6,76-7,39 (11H, m), 7,60 (2Н, d, J=6,6 Гц), 8,05 (1Н, s), 10,42 (1Н, t, J=5,7 Гц).

Третий этап

Соединение 167C (150 мг, 0,280 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и нейтрализовали раствор насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раствор подкисляли водным раствором лимонной кислоты и отделяли органический слой. Водный слой однократно экстрагировали дихлорметаном, а объединенные органические слои промывали водой и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением 71 мг (выход 5 7%) соединения 167.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,65 (1Н, dd, J=8,4 Гц, 9,6 Гц), 2,97 (1Н, dd, J=9 Гц, 13,5 Гц), 3,43 (1J, dd, J=7,2 Гц, 9,6 Гц), 3,55 (1H, dd, J=3,0 Гц, 13,2 Гц), 3,61-3,80 (4H, m), 4,15 (1Н, dd, J=4,2 Гц, 9,9 Гц), 4,51-4,60 (1Н, m), 7,15-7,18 (2Н, m), 7,28-7,38 (8H, m), 8,02 (1H, s), 12,04 (1Н, s).

[0566]

Справочный пример 168

[Химическая формула 219]

[0567]

Первый этап

К раствору в ДМФ (3 мл) соединения 168A (WO 2006/116764, 400 мг, 0,840 ммоль) добавляли карбонат цезия (821 мг, 2,52 ммоль) и затем бромометилендибензол (311 мг, 1,26 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 5 часов. В реакционный раствор добавляли 2H водный раствор соляной кислоты, воду и этилацетат, слой в этилацетате отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом один раз. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. В результате концентрирования целевой фракции получили 100 мг соединения 168B в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,79-1,84 (2H, m), 2,67-2,77 (1H, m), 2,84-3,05 (2Н, m), 4,03 (1H, dd, J=13,0, 4,2 Гц), 4,28 (1H, dd, J=13,6, 6,5 Гц), 4,49 (1H, dd, J=6,4, 3,8 Гц), 4,57 (2H, d, J=5,7 Гц), 4,78 (1H, dd, J=13,4, 5,7 Гц), 4,93 (1H, s), 5,27 (2H, s), 7,00 (2Н, t, J=8,8 Гц), 7,15-7,37 (14H, m), 7,57-7,63 (2Н, m), 7,76 (1H, s), 10,44 (1H, t, J=5,9 Гц).

MS: m/z=643,20 [M+H]⁺.

Второй этап

Соединение 168B (100 мг, 0,156 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл), добавляли Boc2O (4,0 мл, 17,3 ммоль) и затем DMAP (84 мг, 0,69 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 6 часов. Реакционный раствор оставляли охлаждаться, добавляли 2Н водный раствор гидроксида натрия (8 мл) и затем этанол (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при температуре 60°C в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли 2H водный раствор соляной кислоты и этилацетат, слой в этилацетате отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. Растворитель отгоняли, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле. Элюировали смесью этилацетат-метанол и в результате концентрирования целевой фракции получили 84 мг соединения 168C.

MS: m/z=536,25 [M+H]⁺.

Третий этап

К раствору DMI (2 мл) соединения 168C (80 мг, 0,15 ммоль) добавляли хлорид лития (19 мг, 0,45 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 90°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и 2H водный раствор соляной кислоты, осажденное твердое вещество фильтровали, полученное твердое вещество очищали с использованием фракционирующего устройства для ЖХ-МС. Отгоняли растворитель элюата, к остатку добавляли изопропиловый эфир, твердый осадок фильтровали. После промывки изопропиловым эфиром и сушки получали 12 мг соединения 168.

MS: m/z=446,05 [M+H]⁺.

[0568]

Справочный пример 169

[Химическая формула 220]

[0569]

Первый этап

К раствору в этаноле (5 мл) соединения 95A (WO 2006/116764, 500 мг, 2,03 ммоль) добавляли 2,2-диметоксиэтанамин (0,49 мл, 4,47 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 3 часов. После того как реакционному раствору позволяли остыть добавляли уксусную кислоту (0,27 мл, 4,69 ммоль) при комнатной температуре, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в ДМФ (5 мл), DBU (0,66 мл, 4,4 ммоль), и затем добавляли метилиодид (1,02 мл, 16,2 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, слой в этилацетате отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. В объединенные экстракты добавляли сульфат натрия, смесь фильтровали и концентрировали, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле. В результате элюирования смесью хлороформ-метанол (9:1) и концентрирования целевой фракции получили 258 мг соединения 169A в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,37 (6H, s), 3,80 (3H, s), 3,87 (2H, d, J=4,8 Гц), 4,46 (1H, t, J=4,8 Гц), 5,30 (2H, s), 6,75 (1Н, d, J=6,0 Гц), 7,30-7,41 (6Н, m).

Второй этап

К соединению 169A (1,00 г, 2,88 ммоль) добавляли муравьиную кислоту (31 мл) и затем воду (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при 70°C в течение 6,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, слой в этилацетате отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. После того как объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и добавляли сульфат натрия, смесь фильтровали и концентрировали, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле. Элюировали смесью этилацетат-метанол, и в результате концентрирования целевой фракции получили смесь гидрированного альдегида и метилацетата в виде бесцветного прозрачного масла. Полученное масло растворяли в дихлорметане (5 мл), добавляли 1,3-диаминопропана дигидрохлорид (354 мг, 2,41 ммоль) и затем уксусную кислоту (0,069 мл, 1,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор разбавляли дихлорметан, отфильтровывали нерастворимые вещества и затем смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого очищенного соединения 169B.

MS: m/z=326,20 [M+H]⁺.

Третий этап

К раствору в ацетонитриле (4 мл) соединения 169B (391 мг, 1,20 ммоль) добавляли карбонат калия (498 мг, 3,61 ммоль) и затем бромометилендибензол (890 мг, 3,61 ммоль). После того как реакционный раствор перемешивали при 90°C в течение 2 часов, в реакционный раствор добавляли воду, этилацетат и насыщенный солевой раствор, слой в этилацетате отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом один раз. После сушки смешанных экстрактов сульфатом магния смесь фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Элюировали смесью этилацетат-метанол, и в результате концентрирования целевой фракции получили 106 мг соединения 169C в виде твердого вещества оранжевого цвета.

MS: m/z=492,15 [M+H]⁺.

Четвертый этап

К раствору в DMI (2 мл) соединения 169C (105 мг, 0,214 ммоль) добавляли хлорид лития (27,2 мг, 0,641 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 90°C в течение 3 часов. Затем добавляли хлорид лития (27,2 мг, 0,641 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 90°C в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали с использованием фракционирующего устройство ЖХМС. Отгоняли растворитель элюата, к остатку добавляли диэтиловый эфир, твердый осадок фильтровали. Промывка диэтиловым эфиром и сушка давали 27 мг соединения 169.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,63 (1H, dd, J=13,4, 2,8 Гц), 1,84 (1Н, ушир. s), 2,55-2,64 (1H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 4,30 (1Н, dd, J=14,5, 4,0 Гц), 4,52 (4H, dd, J=14,5, 3,8 Гц), 4,63-4,75 (4Н, m), 5,16 (1Н, s), 6,16 (1Н, d, J=7,2 Гц), 6,78 (1H, d, J=7,2 Гц), 7,16-7,32 (10H, m).

MS: m/z=402,10 [M+H]⁺.

[0570]

Справочный пример 170

[Химическая формула 221]

[0571]

Первый этап

Соединение 49F (87 мг, 0,19 ммоль) растворяли в этаноле (1 мл) и ТГФ (1 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (0,47 мл, 0,95 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли 2Н соляную кислоту, смесь экстрагировали этилацетатом и сушили экстракт сульфатом натрия. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол 95:5→90:10, об./об.) с получением 60 мг соединения 170A.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,48 (1H, dd, J=13,8, 11,8 Гц), 3,27 (1Н, dd, J=14,2, 3,4 Гц), 3,73-3,80 (1H, m), 3,92 (1H, m), 4,16 (1Н, m), 4,45 (2Н, m), 5,34 (1Н, d, J=3,5 Гц), 5,47 (1H, d, J=10,4 Гц), 5,52 (1Н, d, J=10,7 Гц), 6,73 (2Н, d, J=6,9 Гц), 7,18-7,42 (7Н, m), 7,60 (2Н, d, J=6,9 Гц), 14,63 (1H, s).

Второй этап

К соединению 170A (57 мг, 0,13 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 3 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении, добавляли хлороформ - этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 19 мг соединения 170 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,74 (1Н, t, J=12,1 Гц), 3,10-3,22 (1H, m), 3,76 (2Н, m), 4,12 (1H, q, J=8,0 Гц), 4,44 (1Н, m), 5,35 (1Н, m), 5,49 (1Н, d, J=3,4 Гц), 7,05 (5H, m), 7,77 (1Н, s), 12,05 (1Н, ушир. s).

[0572]

Справочный пример 171

[Химическая формула 222]

[0573]

Первый этап

Соединение 49B (950 мг, 3,35 ммоль), 3-аминопропан-1-ол (277 мг, 3,69 ммоль) и сульфат натрия (1,91 г, 13,4 ммоль) добавляли в толуол (25 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Boc2O (0,856 мл, 3,69 ммоль) добавляли при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 18 часов. Затем добавляли Boc2O (0,400 мл, 1,72 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 60 часов. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан/этилацетат, 1:1, об./об.) с получением 1,02 г соединения 171A в виде бесцветного липкого вещества.

Второй этап

Соединение 171A (1,01 г, 2,29 ммоль) и палладий на активированном угле (10% влажности, 200 мг) добавляли к этанолу (20 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов в атмосфере азота. После фильтрации целитом растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 755 мг бесцветного маслянистого вещества 171B.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42 (5H, s), 1,49 (4Н, s), 1,56-1,92 (2H, m), 2,49 (0,4H, dd, J=13,6, 9,8 Гц), 2,62 (0,6H, dd, J=13,6, 8,5 Гц), 2,81 (0,4Н, dd, J=13,5, 3,6 Гц), 3,16 (1,6H, m), 3,60-4,14 (4Н, m), 5,13 (0,6H, d, J=8,8 Гц), 5,19 (0,4Н, d, J=8,5 Гц), 7,22-7,37 (5H, m).

Третий этап

Диметил 3-(бензилокси)-4-оксо-4H-пиран-2,5-дикарбоксилат (660 мг, 1,99 ммоль) и соединение 171B (609 мг, 1,99 ммоль) добавляли в толуол (8 мл) и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 1,5 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 99:1, об./об.) с получением 1,02 г соединения 171C в виде бледно-желтого липкого вещества.

Четвертый этап

К соединению 171C (991 мг, 1,60 ммоль) добавляли 4N HCl (раствор в этилацетате, 12 мл). После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Затем добавляли толуол (12 мл) и 3-аминопропан-1-ол (0,244 мл, 3,19 ммоль), смесь перемешивали при 80°C в течение 10 минут. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 99:1→95:5→90:10, об./об.) с получением 341 мг соединения 171D в виде желтого липкого вещества и 338 мг соединения 171E в виде бесцветного твердого вещества.

171D:¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (3H, t, J=7,1 Гц), 1,51 (1H, d, J=13,7 Гц), 1,97 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J=13,8, 9,8 Гц), 2,99-3,10 (2Н, m), 3,90 (1H, td, J=12,1, 2,5 Гц), 4,12 (2Н, m), 4,25 (2H, m), 4,83 (2H, m), 5,33 (1H, d, J=10,1 Гц), 5,51 (1H, d, J=10,1 Гц), 6,88 (2H, m), 7,23-7,40 (7H, m), 7,68 (2H, m)

171E:¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (3H, t, J=7,2 Гц), 1,82-1,99 (2H, m), 2,73 (1H, dd, J=14,0, 11,3 Гц), 3,13 (1H, m), 3,35 (1H, dd, J=14,0, 3,4 Гц), 3,63 (1H, m), 3,90-4,26 (4Н, m), 4,43 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,27 (1H, t, J=3,5 Гц), 5,31 (2H, s), 6,78 (2H, dd, J=6,3, 3,2 Гц), 7,01 (HH, d, J=7,0 Гц), 7,18 (3H, t, J=3,1 Гц), 7,28-7,39 (3H, m), 7,67 (2H, m).

Пятый этап

Соединение 171D (329 мг, 0,673 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл) и ТГФ (4 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (1,69 мл, 3,38 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли 2H соляную кислоту, смесь экстрагировали этилацетатом и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 215 мг соединения 171F в виде бесцветного твердого вещества.

MS: m/z=461 [M+H]⁺.

Шестой этап

К соединению 171F (50 мг, 0,11 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли смесь хлороформ - этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 24 мг соединения 171 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,63 (1H, d, J=12,6 Гц), 1,83 (1Н, m), 2,96-3,29 (3H, m), 4,05 (2H, m), 4,55 (1H, dd, J=13,2, 4,4 Гц), 5,08 (1Н, dd, J=9,2, 5,4 Гц), 5,30 (1H, s), 7,19 (5H, m), 8,09 (1Н, s), 12,84 (1H, ушир. s).

MS: m/z=371 [M+H]⁺.

[0574]

Справочный пример 172

[Химическая формула 223]

[0575]

В соответствии со Справочным примером 171, с использованием соединения 171E, соединение 172 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,91 (2H, m), 2,94 (1H, dd, J=14,0, 10,8 Гц), 3,11-3,21 (3H, m), 3,71 (1H, m), 4,19 (1Н, m), 4,29-4,35 (1Н, m), 5,08-5,14 (1H, m), 5,47 (1Н, d, J=4,0 Гц), 6,92-7,22 (5H, m), 7,71 (1Н, s), 12,80 (1Н, ушир. s), 15,06 (1Н, ушир. s).

MS: m/z=371 [M+H]⁺.

[0576]

Справочный пример 173

[Химическая формула 224]

[0577]

Первый этап

Соединение 171F (159 мг, 0,345 ммоль) добавляли в дифениловый эфир (2,5 мл) и перемешивали реакционную смесь при температуре 245°C в течение 1 часа при обработке микроволновым излучением. Реакционный раствор вливали в n-гексан, твердый осадок фильтровали. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 95:5→90:10, об./об.) с получением соединения 173A.

Второй этап

К соединению 173A, полученному на первом этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли метиленхлорид/этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 10 мг соединения 173 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,55-1,86 (2H, m), 2,84-3,26 (3H, m), 3,92-4,09 (2Н, m), 4,55 (2Н, m), 5,15 (1H, s), 5,89 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,17 (6H, m), 12,11 (1H, ушир. s)

MS: m/z=327 [M+H]⁺.

[0578]

Справочный пример 174

[Химическая формула 225]

[0579]

В соответствии со Справочным примером 173, соединение 174 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,86 (2Н, m), 2,87 (1Н, t, J=12,3 Гц), 3,18 (2H, m), 3,68 (1H, t, J=10,4 Гц), 4,16 (1H, d, J=10,1 Гц), 4,29 (1H, d, J=12,4 Гц), 4,71 (1H, d, J=9,2 Гц), 5,37 (1H, d, J=3,5 Гц), 5,75 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,00 (6H, m), 12,51 (1H, ушир. s).

MS: m/z=327 [M+H]⁺.

[0580]

Справочный пример 175

[Химическая формула 226]

[0581]

Первый этап

К раствору периодинана Десс-Мартин (0,3M, метилен хлорида, 25,0 мл, 7,50 ммоль) добавляли по каплям раствор в метилен хлориде (10 мл) соединения 2B (1,98 г, 5,48 ммоль) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов реакционную смесь вливали в 1H водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали смесь этиловым эфиром. Органический слой промывали 1H водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом магния. После отгонки растворителя при пониженном давлении осуществляли очистку колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан/этилацетат, 2:1, об./об.) с получением 1,73 г соединения 175A в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,55 (1H, d, J=7,3 Гц), 5,09 (2Н, s), 5,14 (2H, m), 7,22-7,35 (15H, m), 9,62 (1Н, s).

Второй этап

Соединение 175A (1,30 г, 4,59 ммоль), 3-аминопропан-1-ол (379 мг, 5,05 ммоль) и сульфат натрия (3,26 г, 22,4 ммоль) добавляли в толуол (40 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Boc2O (1,17 мл, 5,05 ммоль) добавляли при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 18 часов. Boc2O (1,17 мл, 5,05 ммоль) и сульфат натрия (3,26 г, 22,4 ммоль) добавляли и перемешивали реакционную смесь в течение 60 часов. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан/этилацетат, 1:1, об./об.) с получением 635 мг соединения 175B в виде бесцветного твердого вещества.

Третий этап

Соединение 175B (632 мг, 1,22 ммоль) и палладий на активированном угле (10% влажности, 100 мг) добавляли к этанолу (10 мл) и ТГФ (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере азота. После фильтрации целитом растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 502 мг бесцветного маслянистого вещества 175C.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9Н, s), 1,77 (2H, m), 3,18-3,27 (1Н, m), 3,43-3,51 (1Н, m), 4,04 (4H, m), 4,92 (1Н, d, J=4,7 Гц), 7,28 (ЮН, m).

Четвертый этап

Диметил 3-(бензилокси)-4-оксо-4H-пиран-2,5-дикарбоксилат (390 мг, 1,22 ммоль) и соединение 175C (468 мг, 1,22 ммоль) добавляли в толуол (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 2 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан/этилацетат, 1:1, об./об.) с получением 391 мг соединения 175D в виде бледно-желтого липкого вещества.

Пятый этап

К соединению 175D (388 мг, 0,568 ммоль) добавляли 4N HCl (раствор в этилацетате, 4 мл). После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Затем добавляли толуол (4 мл) и 3-аминопропан-1-ол (0,0870 мл, 1,14 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 5 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 98:2, об./об.) с получением 57 мг соединения 175E в виде желтого липкого вещества и 44 мг соединения 175F в виде коричневого липкого вещества.

175E:¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,91-2,00 (2Н, m), 2,87 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,87-4,15 (3H, m), 4,61 (1H, d, J=12,1 Гц), 4,78 (2Н, m), 5,33 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,63 (1H, d, J=10,2 Гц), 6,95 (2Н, m), 7,13-7,53 (12H, m), 7,76 (2H, m)

175F:¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,83-1,97 (2Н, m), 3,12-3,22 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,90 (1H, m), 4,34-4,40 (1H, m), 4,74 (1H, d, J=8,6 Гц), 4,84-4,89 (1H, m), 5,09 (1H, d, J=3,3 Гц), 5,15 (1H, d, J=9,9 Гц), 5,26 (1H, d, J=9,6 Гц), 7,08-7,50 (13Н, m), 7,65-7,77 (3H, m).

Шестой этап

Соединение 175E (57 мг, 0,10 ммоль) растворяли в ТГФ (0,5 мл) и этаноле (0,5 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (0,25 мл, 0,50 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. После добавления 1H соляной кислоты и экстрагирования смеси хлороформом экстракт сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 98:2, об./об.) с получением соединения 175G.

Седьмой этап

К соединению 175G, полученному на шестом этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 3 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли смесь хлороформ - этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 11 мг соединения 175 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,50 (1H, d, J=13,1 Гц), 1,79 (1H, m), 3,17 (1H, m), 3,86 (1H, t, J=11,0 Гц), 4,03 (1H, dd, J=10,8, 4,1 Гц), 4,46 (1H, d, J=12,0 Гц), 4,53 (1H, dd, J=12,7, 4,2 Гц), 4,84 (1H, s), 5,85 (1H, d, J=11,7 Гц), 7,22 (7H, m), 7,44 (2Н, t, J=7,6 Гц), 7,65 (2Н, d, J=7,3 Гц), 8,14 (1H, s), 12,75 (1H, s), 15,33 (1H, ушир. s).

MS: m/z=447 [M+H]⁺.

[0582]

Справочный пример 176

[Химическая формула 227]

[0583]

В соответствии со Справочным примером 175, с использованием соединения 175F, соединение 176 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,75 (2Н, m), 3,17 (2Н, m), 3,43 (1H, m), 3,60 (1H, d, J=10,7 Гц), 4,31 (1H, d, J=12,7 Гц), 4,73 (1H, d, J=9,8 Гц), 5,52 (1H, d, J=3,4 Гц), 5,87 (1H, dd, J=9,9, 3,4 Гц), 7,10 (7Н, m), 7,29 (2Н, t, J=7,5 Гц), 7,58 (2H, d, J=7,3 Гц), 8,37 (1H, s), 12,65 (1H, ушир. s).

MS: m/z=447 [M+H]⁺.

[0584]

Справочный пример 177

[Химическая формула 228]

[0585]

Первый этап

Трет-бутил пиразолидин-1-карбоксилат (275 мг, 1,60 ммоль), синтезированный в соответствии со способом, известным из литературы (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic и Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1975, p.1712), и соединение 95B (409 мг, 1,45 ммоль), растворенное в пиридине (5 мл), добавляли HATU (607 мг, 1,60 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 18 часов. Реакционный раствор вливали в 1N соляную кислоту, экстрагировали смесь этилацетатом и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали полученный продукт колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3→95:5, об./об.) с получением 529 мг соединения 177A в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35 (9H, s), 1,88-2,10 (2H, m), 3,04 (1H, s), 3,31 (1H, s), 3,86 (2H, m), 4,96 (1H, d, J=9,3 Гц), 5,45 (1H, d, J=11,0 Гц), 6,56 (1H, d, J=6,7 Гц), 7,29-7,43 (6Н, m).

Второй этап

К соединению 177A (525 мг, 1,31 ммоль) добавляли 4N HCl (раствор в диоксане, 6 мл). После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 413 мг соединения 177B в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,95-2,05 (2H, m), 2,78 (2H, t, J=6,6 Гц), 3,41-3,54 (2H, m), 5,11 (2H, s), 7,38 (5H, m), 7,46 (1H, d, J=6,6 Гц), 8,36 (1H, d, J=6,7 Гц).

Третий этап

Соединение 177B (100 мг, 0,298 ммоль) добавляли к этанолу (2 мл), добавляли 2,2-дифенилацетальдегид (58 мг, 0,30 ммоль), триэтиламин (0,083 мл, 0,596 ммоль) и уксусную кислоту (0,051 мл, 0,89 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 3 часов. Реакционный раствор вливали в воду, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали полученный продукт колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3→95:5→93:7→90:10, об./об.) с получением 106 мг соединения 177C в виде желтого липкого вещества.

MS: m/z=478 [M+H]⁺.

Четвертый этап

К соединению 177C, полученному на третьем этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении, добавляли метиленхлорид/этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 7 мг соединения 177 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,95 (2H, m), 2,76 (1H, m), 2,96-3,17 (2H, m), 4,04 (1H, m), 4,68 (1H, d, J=10,4 Гц), 5,66 (1H, d, J=7,3 Гц), 6,56 (1H, d, J=10,5 Гц), 7,03 (1H, d, J=7,2 Гц), 7,17 (6Н, m), 7,34 (2H, t, J=7,3 Гц), 7,55 (2H, d, J=7,5 Гц).

MS: m/z=388 [M+H]⁺.

[0586]

Справочный пример 178

[Химическая формула 229]

[0587]

В соответствии со Справочным примером 177, соединение 178 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,55 (4Н, m), 2,35-7,49 (1Н, m), 2,39 (1H, t, J=12,6 Гц), 2,77 (1H, t, J=10,0 Гц), 3,09 (1H, d, J=11,4 Гц), 4,34 (1H, d, J=12,8 Гц), 4,55 (1H, d, J=10,8 Гц), 5,71 (1H, d, J=7,0 Гц), 6,17 (1H, d, J=10,8 Гц), 6,82 (1H, d, J=7,3 Гц), 7,13-7,40 (8Н, m), 7,48 (2H, d, J=7,3 Гц).

MS: m/z=402 [M+H]⁺.

[0588]

Справочный пример 179

[Химическая формула 230]

[0589]

В соответствии со Справочным примером 177, соединение 179 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,31 (6Н, m), 2,68 (2H, m), 3,21 (1H, m), 4,04 (1H, m), 4,40 (1H, d, J=10,8 Гц), 5,77 (1H, t, J=5,2 Гц), 6,26 (1H, d, J=10,8 Гц), 6,78 (1H, d, J=7,3 Гц), 7,27 (8Н, m), 7,53 (2H, d, J=7,2 Гц).

MS: m/z=416 [M+H]⁺.

[0590]

Справочный пример 180

[Химическая формула 231]

[0591]

В соответствии со Справочным примером 177, соединение 180 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,78-3,74 (7Н, m), 4,17 (1Н, m), 4,49 (1H, d, J=10,8 Гц), 5,79 (1H, d, J=7,2 Гц), 6,32 (1H, d, J=10,8 Гц), 6,79 (1H, d, J=7,2 Гц), 7,28 (8H, m), 7,55 (2H, d, J=7,6 Гц).

MS: m/z=418 [M+H]⁺.

[0592]

Используя коммерчески доступные или известные из литературы амины и коммерчески доступные или известные из литературы галиды в соответствии со способом из Справочного примера 12, синтезировали Справочные примеры 181-187.

[0593]

Справочный пример 181

[Химическая формула 232]

MS: m/z=433 [M+H]⁺.

[0594]

Справочный пример 182

[Химическая формула 233]

MS: m/z=459 [M+H]⁺.

[0595]

Справочный пример 183

[Химическая формула 234]

MS: m/z=529 [M+H]⁺.

[0596]

Справочный пример 184

[Химическая формула 235]

MS: m/z=477 [M+H]⁺.

[0597]

Справочный пример 185

[Химическая формула 236]

MS: m/z=473 [M+H]⁺.

[0598]

Справочный пример 186

[Химическая формула 237]

MS: m/z=447 [M+H]⁺.

[0599]

Справочный пример 187

[Химическая формула 238]

MS: m/z=461 [M+H]⁺.

[0600]

Справочный пример 188

[Химическая формула 239]

В соответствии со Справочным примером 12 и Справочным примером 129, Соединение 188 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=449 [M+H]⁺.

[0601]

Используя коммерчески доступные или известные из литературы амины и коммерчески доступные или известные из литературы галиды, и B соответствии со Справочным примером 95, синтезировали соединения 189~229 согласно той же процедуре.

[0602]

Справочный пример 189

[Химическая формула 240]

MS: m/z=399 [M+H]⁺

[0603]

Справочный пример 190

[Химическая формула 241]

MS: m/z=488 [M+H]⁺

[0604]

Справочный пример 191

[Химическая формула 242]

MS: m/z=470 [M+H]⁺

[0605]

Справочный пример 192

[Химическая формула 243]

MS: m/z=422 [M+H]⁺.

[0606]

Справочный пример 193

[Химическая формула 244]

MS: m/z=422 [M+H]⁺

[0607]

Справочный пример 194

[Химическая формула 245]

MS: m/z=486 [M+H]⁺

[0608]

Справочный пример 195

[Химическая формула 246]

MS: m/z=365 [M+H]⁺

[0609]

Справочный пример 196

[Химическая формула 247]

MS: m/z=418 [M+H]⁺

[0610]

Справочный пример 197

[Химическая формула 248]

MS: m/z=339 [M+H]⁺

[0611]

Справочный пример 198

[Химическая формула 249]

MS: m/z=344 [M+H]⁺

[0612]

Справочный пример 199

[Химическая формула 250]

MS: m/z=383 [M+H]⁺

[0613]

Справочный пример 200

[Химическая формула 251]

MS: m/z=339 [M+H]⁺

[0614]

Справочный пример 201

[Химическая формула 252]

MS: m/z=440 [M+H]⁺

[0615]

Справочный пример 202

[Химическая формула 253]

MS: m/z=365 [M+H]⁺

[0616]

Справочный пример 203

[Химическая формула 254]

MS: m/z=396 [M+H]⁺

[0617]

Справочный пример 204

[Химическая формула 255]

MS: m/z=370 [M+H]⁺

[0618]

Справочный пример 205

[Химическая формула 256]

MS: m/z=390 [M+H]⁺

[0619]

Справочный пример 206

[Химическая формула 257]

MS: m/z=420 [M+H]⁺

[0620]

Справочный пример 207

[Химическая формула 258]

MS: m/z=350 [M+H]⁺

[0621]

Справочный пример 208

[Химическая формула 259]

MS: m/z=428 [M+H]⁺

[0622]

Справочный пример 209

[Химическая формула 260]

MS: m/z=386 [M+H]⁺

[0623]

Справочный пример 210

[Химическая формула 261]

MS: m/z=378 [M+H]⁺

[0624]

Справочный пример 211

[Химическая формула 262]

MS: m/z=366 [M+H]⁺

[0625]

Справочный пример 212

[Химическая формула 263]

MS: m/z=362 [M+H]⁺

[0626]

Справочный пример 213

[Химическая формула 264]

MS: m/z=358 [M+H]⁺

[0627]

Справочный пример 214

[Химическая формула 265]

MS: m/z=350 [M+H]⁺

[0628]

Справочный пример 215

[Химическая формула 266]

MS: m/z=350 [M+H]⁺

[0629]

Справочный пример 216

[Химическая формула 267]

MS: m/z=411 [M+H]⁺

[0630]

Справочный пример 217

[Химическая формула 268]

MS: m/z=445 [M+H]⁺

[0631]

Справочный пример 218

[Химическая формула 269]

MS: m/z=366 [M+H]⁺

[0632]

Справочный пример 219

[Химическая формула 270]

MS: m/z=354 [M+H]⁺

[0633]

Справочный пример 220

[Химическая формула 271]

MS: m/z=368 [M+H]⁺

[0634]

Справочный пример 221

[Химическая формула 272]

MS: m/z=314 [M+H]⁺

[0635]

Справочный пример 222

[Химическая формула 273]

MS: m/z=330 [M+H]⁺

[0636]

Справочный пример 223

[Химическая формула 274]

MS: m/z=346 [M+H]⁺

[0637]

Справочный пример 224

[Химическая формула 275]

MS: m/z=418 [M+H]⁺.

[0638]

Справочный пример 225

[Химическая формула 276]

MS: m/z=445 [M+H]⁺.

[0639]

Справочный пример 226

[Химическая формула 277]

MS: m/z=473 [M+H]⁺.

[0640]

Справочный пример 227

[Химическая формула 278]

MS: m/z=444 [M+H]⁺.

[0641]

Справочный пример 228

[Химическая формула 279]

MS: m/z=434 [M+H]⁺.

[0642]

Справочный пример 229

[Химическая формула 280]

MS: m/z=443 [M+H]⁺.

[0643]

Справочный пример 230

[Химическая формула 281]

В соответствии со Справочным примером 128, соединение 230 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=461 [M+H]⁺.

[0644]

Справочный пример 231

[Химическая формула 282]

В соответствии со Справочным примером 129, соединение 231 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=420 [M+H]⁺.

[0645]

Справочный пример 232

[Химическая формула 283]

В соответствии со Справочным примером 129, соединение 232 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=434 [M+H]⁺.

[0646]

Справочный пример 233

[Химическая формула 284]

В соответствии со Справочным примером 130, соединение 233 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=433 [M+H]⁺.

[0647]

Справочный пример 234

[Химическая формула 285]

В соответствии со Справочным примером 130, соединение 234 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=447 [M+H]⁺.

[0648]

Справочный пример 235

[Химическая формула 286]

В соответствии со Справочным примером 130, соединение 235 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=-473 [M+H]⁺.

[0649]

Справочный пример 236

[Химическая формула 287]

В соответствии со Справочным примером 130, соединение 236 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=447 [M+H]⁺.

[0650]

Справочный пример 237

[Химическая формула 288]

В соответствии со Справочным примером 130, соединение 237 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=487 [M+H]⁺.

[0651]

Справочный пример 238

[Химическая формула 289]

В соответствии со Справочным примером 130, соединение 238 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=509 [M+H]⁺.

[0652]

Справочный пример 239

[Химическая формула 290]

MS: m/z=376 [M+H]⁺

В соответствии со Справочным примером 157, соединение 239 синтезировали согласно той же процедуре.

[0653]

Используя коммерчески доступные или известные из литературы амины и коммерчески доступные или известные из литературы спирты в соответствии со способом из Справочного примера 107, синтезировали примеры с 240 по 245.

0654]

Справочный пример 240

[Химическая формула 291]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,04-1,14 (4Н, m), 4,49 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,83 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,91-4,99 (1H, m), 5,73 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,50 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,12-7,30 (4Н, m), 7,33-7,43 (2H, m), 7,46-7,54 (1H, m), 8,06 (1H, d, J=7,5 Гц).

[0655]

Справочный пример 241

[Химическая формула 292]

MS: m/z=478 [M+H]⁺

[0656]

Справочный пример 242

[Химическая формула 293]

MS: m/z=478 [M+H]⁺

[0657]

Справочный пример 243

[Химическая формула 294]

MS: m/z=478 [M+H]⁺

[0658]

Справочный пример 244

[Химическая формула 295]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,14 (6H, d, J=6,9 Гц), 4,59 (1Н, d, J=12,6 Гц), 4,77 (1Н, d, J=12,6 Гц), 4,81-4,91 (1Н, m), 5,82 (1Н, d, J=7,5 Гц), 5,82 (1Н, s), 6,71 (1H, ушир. s), 6,78 (1Н, ушир. s), 6,87 (1Н, d, J=7,5 Гц), 7,05 (1Н, ушир. s), 7,16 (1Н, ушир. s), 7,25 (1Н, ушир. s), 7,41 (1Н, ушир. s).

[0659]

Справочный пример 245

[Химическая формула 296]

MS: m/z=490 [M+H]⁺.

[0660]

Справочный пример 246

[Химическая формула 297]

Первый этап

К раствору в диметилформамиде (20 мл) соединения 246A (5,30 г, 18,76 ммоль) и карбоната калия (5,19 г, 27,53 ммоль) добавляли бензилбромид (3,21 г, 18,76 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли этилацетат (80 мл), отфильтровывали нерастворимые вещества и добавляли 1H соляную кислоту. Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом два раза. Объединенные органические слои промывали водой один раз, а затем промывали один разводным раствором бикарбоната натрия и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный раствор сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель с получением 6,98 г соединения 246B в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,36 (2Н, s), 7,35-7,47 (6Н, m), 7,78 (1Н, d, J=8,4 Гц), 8,01 (1Н, d, J=2,1 Гц).

Второй этап

К раствору в диметилформамиде (15 мл) соединения 246B (3 г, 8,05 ммоль), 1-хлор-3-этилбензола (1,32 г, 9,66 ммоль) и триэтиламина (4,07 г, 40,25 ммоль) добавляли хлорид меди (76,6 мг, 0,403 ммоль) и дихлорибис(трифенилфосфин)палладий (282,5 мг, 0,403 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор разбавляли водой, экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Объединенные экстракты трижды промывали водой и сушили сульфатом натрия, затем растворитель отгоняли. Полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали гексаном, а затем смесью гексан/этилацетат (7:3, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 3,10 г соединения 246C в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,39 (2H, s), 7,21-7,46 (9H, m), 7,62 (1H, d, J=2,1 Гц), 7,98 (1H, d, J=8,4 Гц).

Третий этап

К раствору в метаноле(30 мл) соединения 246C (3,10 г, 8,05 ммоль) добавляли 10% палладий на угле (620 мг, 20 масс.%) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре при 1 атм водорода. Реакционный раствор фильтровали целитом, растворитель отгоняли, к полученному сырому продукту добавляли смесь этилацетата и диизопропилового эфира, осажденные твердые вещества фильтровали с получением 618 мг соединения 246D в виде твердого вещества.

1H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,90 (2Н, dd, J=7,8 Гц, 10,8 Гц), 3,29 (2Н, dd, J=7,5 Гц, 10,5 Гц), 7,06-7,09 (1H, m), 7,18-7,25 (4H, m), 7,31 (1H, dd, J=2,1 Гц, 8,7 Гц), 8,05 (1H, d, J=8,4 Гц).

Четвертый этап

К соединению 246D (2,20 г, 7,45 ммоль) добавляли полифосфорную кислоту (20 г) и перемешивали реакционную смесь при температуре 200°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия один раз и сушили сульфатом натрия, затем растворитель отгоняли. Полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали гексаном, а затем смесью гексан/этилацетат (7:3, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 1,05 г соединения 246Е в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,17 (4H, s), 7,24 (2Н, d, J=2,1 Гц), 7,32 (2Н, dd, J=2,1 Гц, 8,4 Гц, 8,00 (2Н, d, J=8,4 Гц).

Пятый этап

Суспензию в метаноле (10 мл) борогидрида натрия (409 мг, 10,82 ммоль) охлаждали до 1-3°C и добавляли соединение 246E (1,0 г, 3,61 ммоль) до установления постоянной температуры. После перемешивания реакционного раствора при той же температуре в течение 30 минут, добавляли воду. Осажденное твердое вещество фильтровали с получением 968 мг соединения 246F.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,25 (1Н, d, J=3,0 Гц), 3,05-3,16 (2Н, m), 3,27-3,38 (2H, m), 5,95 (1H, d, J=3,0 Гц), 7,14-7,17 (4Н, m), 7,39 (2H, d, J=8,1 Гц).

Шестой этап

В соответствии со Справочным примером 107, соединение 246 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,14 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,20 (3H, d, J=6,9 Гц), 2,79 (1H, ddd, J=4,5 Гц, 4,5 Гц, 14,4 Гц), 2,99-3,11 (1H, m), 3,50 (1H, ddd, J=4,8 Гц, 4,8 Гц), 17,7 Гц), 4,21-4,33 (1H, m), 4,23 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,62-4,74 (2H, m), 5,04 (1H, s), 5,84 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,57 (1H, d, J=8,1 Гц), 6,65-6,72 (2H, m), 6,89-6,92 (1H, m), 7,11-7,30 (4Н, m).

[0661]

С использованием коммерчески доступных или известных в литературе аминов и промежуточных соединений, соответствующих соединениям с 246A до 246F, которые являются коммерчески доступными или известны из литературы, в соответствии со способом из Справочного примера 246, синтезировали соединения 247-284.

[0662]

Справочный пример 247

[Химическая формула 298]

MS: m/z=457 [M+H]⁺.

[0663]

Справочный пример 248

[Химическая формула 299]

MS: m/z=485 [M+H]⁺.

[0664]

Справочный пример 249

[Химическая формула 300]

MS: m/z=471 [M+H]⁺.

[0665]

Справочный пример 250

[Химическая формула 301]

MS: m/z=457 [M+H]⁺.

[0666]

Справочный пример 251

[Химическая формула 302]

MS: m/z=521 [M+H]⁺.

[0667]

Справочный пример 252

[Химическая формула 303]

MS: m/z=485 [M+H]⁺.

[0668]

Справочный пример 253

[Химическая формула 304]

MS: m/z=471 [M+H]⁺.

[0669]