Модуляторы атф-связывающих кассетных транспортеров - RU2451018C2
Код документа: RU2451018C2
Описание
Текст описание приведен в факсимильном виде.
Реферат
Данное изобретение относится к новым соединениям формулы Ic ! ! где A, B, R1, R2 и n имеют значения, указанные в описании, и их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям на основе соединений формулы Ic, которые используются в качестве модуляторов АТФ-связывающих кассетных («ABC») транспортеров или их фрагментов, включая регулятор трансмембранной проводимости фиброзно-кистозной дегенерации («CFTR»). Настоящее изобретение также относится к способу модуляции активности ABC-транспортера и к способам лечения заболеваний, опосредованных ABC-транспортером, с использованием соединений формулы Ic. 8 н. и 24 з.п. ф-лы, 3 табл., 118 пр.
Формула
1. Соединение формулы Ic:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой -ZAR4, где каждый ZA представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц ZA необязательно и независимо замещены -CONRA-,
каждый R4 представляет собой независимо RA, где
каждый RA представляет собой водород;
R2 представляет собой независимо -ZBR5, где каждый ZB представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц ZB необязательно и независимо замещены -CO-, -CONRB-, -CO2-, -OCO-, -O-, -NRBCO-, -SO2NRB- или -NRBSO2-,
каждый R5 представляет собой независимо RB, галоген, -OH или -OCF3,
каждый RB представляет собой независимо водород, необязательно замещенную алифатическую группу,
или любые две смежные группы R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-7-членный карбоцикл или необязательно замещенный гетероцикл;
кольцо А представляет собой необязательно замещенное 3-7-членное моноциклическое кольцо с 0-1 гетероатомами, выбранными из N, O и S;
кольцо В представляет собой группу, содержащую формулу Ia:
,
где
p равно 0-2,
каждый R3 и R'3 представляет собой независимо -ZCR6, где каждый ZC представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц ZC необязательно и независимо замещены -CONRC-, -O-, -NRCCO-, -SO2NRC- или -NRCSO2-,
каждый R6 представляет собой независимо RC, галоген, -OH или -CN,
каждый RC представляет собой независимо водород, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу или необязательно замещенный гетероарил,
или любые две смежные группы R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероцикл; и
n равно 1-3,
при условии, что,
если кольцо А представляет собой незамещенный циклопентил, n равно 1, R2 представляет собой 4-хлор, и R1 представляет собой водород, тогда кольцо В не является 2-(трет-бутил)индол-5-илом или (2,6-дихлорфенил(карбонил))-3-метил-1Н-индол-5-илом; и если кольцо А представляет собой незамещенный циклопентил, n равно 0, и R1 представляет собой водород, тогда кольцо В не является
,
или
.
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой -ZAR4, где каждый ZA представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц ZA необязательно и независимо замещены -CONRA-,
каждый R4 представляет собой независимо RA, где
каждый RA представляет собой водород;
R2 представляет собой независимо -ZBR5, где каждый ZB представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц ZB необязательно и независимо замещены -CO-, -CONRB-, -CO2-, -OCO-, -O-, -NRBCO-, -SO2NRB- или -NRBSO2-,
каждый R5 представляет собой независимо RB, галоген, -OH или -OCF3,
каждый RB представляет собой независимо водород, необязательно замещенную алифатическую группу,
или любые две смежные группы R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-7-членный карбоцикл или необязательно замещенный гетероцикл;
кольцо А представляет собой необязательно замещенное 3-7-членное моноциклическое кольцо с 0-1 гетероатомами, выбранными из N, O и S;
кольцо В представляет собой группу, содержащую формулу Ia:
где
p равно 0-2,
каждый R3 и R'3 представляет собой независимо -ZCR6, где каждый ZC представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц ZC необязательно и независимо замещены -CONRC-, -O-, -NRCCO-, -SO2NRC- или -NRCSO2-,
каждый R6 представляет собой независимо RC, галоген, -OH или -CN,
каждый RC представляет собой независимо водород, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу или необязательно замещенный гетероарил,
или любые две смежные группы R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероцикл; и
n равно 1-3,
при условии, что,
если кольцо А представляет собой незамещенный циклопентил, n равно 1, R2 представляет собой 4-хлор, и R1 представляет собой водород, тогда кольцо В не является 2-(трет-бутил)индол-5-илом или (2,6-дихлорфенил(карбонил))-3-метил-1Н-индол-5-илом; и если кольцо А представляет собой незамещенный циклопентил, n равно 0, и R1 представляет собой водород, тогда кольцо В не является
2. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой -ZAR4, ZA представляет собой связь, и R4 представляет собой водород.
3. Соединение по п.1, в котором R2 представляет собой необязательно замещенную разветвленную или прямую C1-6 алифатическую группу.
4. Соединение по п.3, в котором R2 представляет собой разветвленную или прямую C1-6 алифатическую цепь, которая является необязательно замещенной 1-3 группами, выбранными из галогена, гидрокси или их сочетаний.
5. Соединение по п.1, в котором R2 представляет собой необязательно замещенный разветвленный или прямой C1-5 алкокси.
6. Соединение по п.5, в котором R2 представляет собой С1-5 алкокси, который является необязательно замещенным 1-3 группами, выбранными из гидрокси, арила, гетероарила, циклоалифатической группы, гетероциклоалифатической группы или их сочетаний.
7. Соединение по п.1, в котором R2 представляет собой гидрокси или галоген.
8. Соединение по п.1, в котором R2 представляет собой -ZBR5; ZB представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C1-4 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц ZB необязательно и независимо замещены -C(O)- или -O-; R5 представляет собой RB, галоген, -OH или -OCF3, и RB представляет собой водород.
9. Соединение по п.1, в котором две смежные группы R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-7-членный карбоцикл или необязательно замещенный гетероцикл, каждый из которых является конденсированным с фенилом формулы I, где карбоцикл или гетероцикл имеет формулу Ib:
каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 представляет собой независимо связь -CR7R'7, -C(O)-, -NR7- или -O-; каждый R7 представляет собой независимо -ZDR8, где каждый ZD представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц ZD необязательно и независимо замещены -CO-, -CS-, -CONRD-, -CO2-, -OCO-, NRDCO2-, -O-, -NRDCONRD-, -OCONRD-, -NRDNRD-, -NRDCO-, -S-, -SO-, -SO2-,
-NRD-, -SO2NRD-, -NRDSO2- или -NRDSO2NRD-;
каждый R8 представляет собой независимо RD, галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 или -OCF3;
каждый RD представляет собой независимо водород, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; и
каждый R'7 представляет собой независимо водород, необязательно замещенную C1-6 алифатическую группу, гидрокси, галоген, циано, нитро или их сочетания.
каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 представляет собой независимо связь -CR7R'7, -C(O)-, -NR7- или -O-; каждый R7 представляет собой независимо -ZDR8, где каждый ZD представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц ZD необязательно и независимо замещены -CO-, -CS-, -CONRD-, -CO2-, -OCO-, NRDCO2-, -O-, -NRDCONRD-, -OCONRD-, -NRDNRD-, -NRDCO-, -S-, -SO-, -SO2-,
-NRD-, -SO2NRD-, -NRDSO2- или -NRDSO2NRD-;
каждый R8 представляет собой независимо RD, галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 или -OCF3;
каждый RD представляет собой независимо водород, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; и
каждый R'7 представляет собой независимо водород, необязательно замещенную C1-6 алифатическую группу, гидрокси, галоген, циано, нитро или их сочетания.
10. Соединение по п.9, в котором две смежные группы R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный карбоцикл, который является необязательно замещенным 1-3 группами, выбранными из галогена, гидрокси, циано, оксо, алкокси, алкила или их сочетаний.
11. Соединение по п.9, в котором две смежные группы R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-7-членный карбоцикл, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S.
12. Соединение по п.9, в котором две смежные группы R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из:
13. Соединение по п.1, в котором каждая группа R2 независимо выбрана из водорода, галогена, -OCH3, -OH, -CH2OH, -CH3 и -OCF3, или две смежные группы Ra вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют
или
14. Соединение по п.1, в котором кольцо А представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, каждый из которых является необязательно замещенным 1-3 группами, выбранными из галогена, гидрокси, C1-5 алифатической группы или их сочетаний.
15. Соединение по п.1, в котором кольцо А представляет собой необязательно замещенную 3-7-членную моноциклическую гетероциклоалифатическую группу.
16. Соединение по п.1, в котором кольцо А является одним, выбранным из
в котором каждый R9 представляет собой независимо -ZER10, где каждый ZE представляет собой независимо связь;
каждый R10 представляет собой независимо RE,
каждый RE представляет собой независимо водород; и
q равно 0.
в котором каждый R9 представляет собой независимо -ZER10, где каждый ZE представляет собой независимо связь;
каждый R10 представляет собой независимо RE,
каждый RE представляет собой независимо водород; и
q равно 0.
17. Соединение по п.1, в котором кольцо В представляет собой
или
18. Соединение по п.17, в котором кольцо В представляет собой
или
19. Соединение по п.17, в котором R3 представляет собой необязательно замещенный (алифатическая группа)амидо, который присоединен к положению 2 или 3 на индольном кольце формулы Ia.
20. Соединение по п.17, в котором R'3 представляет собой
, где R31 представляет собой H или C1-2 алифатическую группу, которая является необязательно замещенной 1-3 группами, выбранными из галогена, -OH или их сочетаний, R32 представляет собой -L-R33, где L представляет собой связь, -CH2-, -CH2O-, -CH2NHS(O)2-, -CH2C(O)-, -CH2NHC(O)- или -CH2NH-; и R33 представляет собой водород или C1-2 алифатическую группу, циклоалифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним из -OH, -NH2 или -CN.
21. Соединение по п.20, в котором R'3 является независимо выбранным из одного из следующих соединений:
22. Соединение по п.17, в котором R3 представляет собой водород.
23. Соединение по п.17, в котором каждый R3 и R'3 представляет собой независимо -ZCR6, где каждый ZC представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц ZCнеобязательно и независимо замещены CONRC-, -O-, -NRCCO-, -SO2NRC- или -NRCSO2-, где
каждый R6 представляет собой независимо RC, галоген, -OH или - CN, и
каждый RC представляет собой независимо водород, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу или необязательно замещенный гетероарил.
каждый R6 представляет собой независимо RC, галоген, -OH или - CN, и
каждый RC представляет собой независимо водород, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу или необязательно замещенный гетероарил.
24. Соединение, имеющее структуру соединения с номерами 1-306, как показано ниже:
25. Фармацевтическая композиция, включающая соединение, которое модулирует АТФ-связывающие кассетные транспортеры, как оно описано в любом из пп.1-24, и фармацевтически приемлемый носитель.
26. Способ модуляции активности ABC-транспортера, включающий стадию приведения указанного ABC-транспортера в контакт с соединением формулы:
или его фармацевтически приемлемой солью, где
R1 представляет собой -ZAR4, где каждый ZA представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц,
ZA необязательно и независимо замещены -CONRA-,
каждый R4 представляет собой независимо RA, где
каждый RA представляет собой водород;
R2 представляет собой -ZBR5, где каждый ZB представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц ZB необязательно и независимо замещены -CO-, -CONRB-, -CO2-, -OCO-, -O-, -NRBCO-, -SO2NRB- или -NRBSO2,
каждый R5 представляет собой независимо RB, галоген, -OH или -OCF3,
каждый RB представляет собой независимо водород, необязательно замещенную алифатическую группу,
или любые две смежные группы R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-7-членный карбоцикл или необязательно замещенный гетероцикл;
кольцо А представляет собой необязательно замещенное 3-7-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-1 гетероатома, выбранных из N, О и S;
кольцо В представляет собой группу, имеющую формулу Ia:
,
где p равно 0-2,
каждый R3 и R'3 представляет собой независимо -ZCR6, где каждый ZC представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц ZC необязательно и независимо замещены -CONRC-, -O-, -NRCCO-, -SO2NRC- или
-NRCSO2-,
каждый R6 представляет собой независимо RC, галоген, -ОН или - CN,
каждый RC представляет собой независимо водород, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу или необязательно замещенный гетероарил,
или любые две смежные группы R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероцикл, и n равно 1-3.
или его фармацевтически приемлемой солью, где
R1 представляет собой -ZAR4, где каждый ZA представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц,
ZA необязательно и независимо замещены -CONRA-,
каждый R4 представляет собой независимо RA, где
каждый RA представляет собой водород;
R2 представляет собой -ZBR5, где каждый ZB представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц ZB необязательно и независимо замещены -CO-, -CONRB-, -CO2-, -OCO-, -O-, -NRBCO-, -SO2NRB- или -NRBSO2,
каждый R5 представляет собой независимо RB, галоген, -OH или -OCF3,
каждый RB представляет собой независимо водород, необязательно замещенную алифатическую группу,
или любые две смежные группы R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-7-членный карбоцикл или необязательно замещенный гетероцикл;
кольцо А представляет собой необязательно замещенное 3-7-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-1 гетероатома, выбранных из N, О и S;
кольцо В представляет собой группу, имеющую формулу Ia:
где p равно 0-2,
каждый R3 и R'3 представляет собой независимо -ZCR6, где каждый ZC представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц ZC необязательно и независимо замещены -CONRC-, -O-, -NRCCO-, -SO2NRC- или
-NRCSO2-,
каждый R6 представляет собой независимо RC, галоген, -ОН или - CN,
каждый RC представляет собой независимо водород, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу или необязательно замещенный гетероарил,
или любые две смежные группы R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероцикл, и n равно 1-3.
27. Способ модуляции активности ABC-транспортера, включающий стадию приведения указанного ABC-транспортера в контакт с соединением по любому из пп.1-24 или с фармацевтической композицией по п.25.
28. Способ по п.27, в котором ABC-транспортер представляет собой CFTR.
29. Способ лечения или ослабления тяжести заболевания у пациента, в котором указанное заболевание выбирают из фиброзно-кистозной дегенерации, эмфиземы, COPD и болезни сухих глаз, причем указанный способ включает стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или 26 или фармацевтической композиции по п.25.
30. Способ модуляции активности ABC-транспортера, включающий стадию приведения указанного ABC-транспортера в контакт с соединением, как указано в п.24.
31. Набор для использования при измерении активности ABC-транспортера или его фрагмента в биологическом образце in vitro, включающий:
(i) композицию, включающую соединение по любому из пп.1-24 или 26; и
(ii) инструкции для:
a) приведения композиции в контакт с биологическим образцом и
b) измерения активности указанного ABC-транспортера или его фрагмента.
(i) композицию, включающую соединение по любому из пп.1-24 или 26; и
(ii) инструкции для:
a) приведения композиции в контакт с биологическим образцом и
b) измерения активности указанного ABC-транспортера или его фрагмента.
32. Набор по п.31, где набор используют для измерения плотности CFTR.
Документы, цитированные в отчёте о поиске
Производные n-(4-пиперидинил)(дигидробензофуран или дигидро-2н-бензопиран)-карбоксиамида или их соли, или их стереоизомеры, способы их получения, промежуточные соединения для них, фармацевтическая композиция на основе производных n-(4-пиперидинил)(дигидр
Производные индола, способ их получения и их применение
