Способ получения гидрохлорида ревапразана - RU2702625C2

Чертежи

Описание

Область техники

Настоящее изобретение относится к области медицины и, в частности, относится к способу получения гидрохлорида ревапразана.

Уровень техники

Химическим названием гидрохлорида ревапразана является гидрохлорид 2-(4-фторанилин)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6-диметилпиримидина. В 1995, в Южной Корее было раскрыто, что соединение обладает отличной антисекреторной активностью, и гидрохлорид ревапразана был одобрен FDA Южной Кореи в 2007 для лечения язвы двенадцатиперстной кишки и гастрита. Данное лекарственное средство привлекло много внимания как новое поколение обратимого ингибитора протонной помпы и единственный представленный на рынке калий-конкурентный ингибитор протонной помпы в мире. С его первого появления один за другим возникали сообщения о технологических путях синтеза, на сегодняшний день существует три основных технологических пути синтеза гидрохлорида ревапразана.

Способ 1, способ, раскрытый в патенте WO 9605177, характеризовался следующим путем синтеза:

в качестве исходного вещества применяли 2,4-дигидрокси-5,6-диметилпиримидин (2) для проведения реакции с оксихлоридом фосфора с получением 2,4-дихлор-5,6-диметилпиримидина (3), затем 2,4-дихлор-5,6-диметилпиримидин (3) подвергали реакции алкилирования с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением 2-хлор-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6-диметилпиримидина (4), 2-хлор-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6-диметилпиримидин (4) подвергали реакции алкилирования с 4-фторанилином, соль образовывали с помощью хлористоводородной кислоты и получали гидрохлорид ревапразана. Поскольку способ имел проблему относительно селективности замещения во время реакционного процесса промежуточного соединения (3) с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином, выход был низким и его применение ограничено.

Способ 2, способ, раскрытый в патенте WO 9818784, характеризовался следующим путем синтеза:

сначала в качестве исходного вещества применяли 4-фторанилин для проведения реакции с цианамидом с получением карбоната 4-фторфенилгуанидина (5), затем карбонат 4-фторфенилгуанидина (5) образовывал кольцо с 2-метилэтилацетоацетатом с получением 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (6), затем 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидин (6) реагировал с оксихлоридом фосфора с получением 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (7), затем 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидин (7) реагировал с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением ревапразана, наконец образовывали соль с помощью хлороводорода с получением конечного продукта - гидрохлорида ревапразана.

Способ 3, способ, раскрытый в Chinese Journal of New Drugs 2013, 22 (14), 1694-1696, характеризовался следующим путем синтеза:

в качестве исходного вещества применяли нитрат гуанидина для проведения циклизации с 2-метилэтилацетоацетатом в присутствии метилата натрия с получением 2-амино-4-гидрокси-5,6-диметилпиримидина (8), затем 2-амино-4-гидрокси-5,6-диметилпиримидин (8) подвергали хлорированию с оксихлоридом фосфора с получением продукта, продукт реагировал с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением 2-амино-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6-диметилпиримидина (10), наконец 2-амино-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6-диметилпиримидин (10) реагировал с 4-бромфторбензолом с получением ревапразана и соль образовывали посредством введения хлороводорода с получением гидрохлорида ревапразана, поскольку в способе необходимо выпарить оксихлорид фосфора, уксусный ангидрид и т. п., то промышленное производство ограничено.

При сравнении этих трех технологических путей способ, раскрытый в патенте WO 9818784, характеризуется более высокой селективностью. Во всех из Synthetics Chemistry 2008, 16 (4), 490-2; Chinese Journal of Industrial Medicine 2008, 39 (5), 321-324; Journal of Guangdong Pharmaceutical University, 2009, 25 (2), 173-174 и т. д. применяют данный технологический путь и оптимизируют его. Однако существуют различные ограничения. Например, во время получения 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (6) реакцию проводили при нагревании с обратным холодильником в DMF в WO 9818784 и Synthetics Chemistry, после завершения реакции добавляли изопропанол, и выход составлял лишь 61,4%. Как в Chinese Journal of Industrial Medicine, так и в Journal of Guangdong Pharmaceutical University карбонат 4-фторфенилгуанидина сначала вводили в реакцию с метоксидом натрия или этоксидом натрия, а затем он образовывал кольцо с 2-метилэтилацетоацетатом в присутствии пиридина; после завершения реакции добавляли хлористоводородную кислоту для регуляции значения pH до 7 с получением промежуточного соединения (6). Во время получения 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (7) в WO 9818784, Synthetics Chemistry и Chinese Journal of Industrial Medicine все исходные вещества выливали в DMF и по каплям добавляли оксихлорид фосфора при 80-85°С; после завершения реакции добавляли ледяную воду и значение pH регулировали до 10 или выше 10 с помощью гидроксида натрия. Поскольку большое количество фосфата было смешано в продуктах, то это влияло на качество промежуточных соединений. В литературе в способе получения гидрохлорида ревапразана в качестве растворителя применяли этиленгликоль и н-бутанол для проведения реакции при 130°С в течение приблизительно 30 часов в присутствии триэтиламина. После завершения реакции продолжали добавление ацетона, затем добавляли воду. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 часов, фильтровали с получением твердого вещества и твердое вещество растворяли в дихлорметане, промывали кислотой и щелочью и слой дихлорметана высушивали и концентрировали. К остатку добавляли этанол для растворения и образовывали соль посредством введения хлороводорода или добавления хлористоводородной кислоты. Способ синтеза характеризовался проблемами, связанными с долгим временем реакции, сложной последующей обработкой и т. п.

Краткое описание изобретения

С целью решить вышеупомянутые технические проблемы в настоящем изобретении предусматривают способ получения гидрохлорида ревапразана, который легко использовать в промышленности и который характеризуется высоким выходом.

Настоящее изобретение осуществляют с помощью следующих технических решений.

Характерным признаком настоящего изобретения является то, что в способе получения 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (6) карбонат 4-фторфенилгуанидина и 2-метилэтилацетоацетат нагревают для дегидратации в растворителе до тех пор, пока исходные вещества полностью не прореагируют, затем получают 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидин (6).

Характерным признаком настоящего изобретения является то, что в способе получения 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (7) 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидин (6) и оксихлорид фосфора нагревают в растворителе до тех пор, пока исходные вещества полностью не прореагируют, затем получают 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидин (7).

Характерным признаком настоящего изобретения является то, что в способе получения гидрохлорида ревапразана 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидин (7) и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин нагревают в растворителе с основанием или без до тех пор, пока исходные вещества полностью не прореагируют, затем получают гидрохлорид ревапразана.

Конкретный способ представлен далее.

Способ получения гидрохлорида ревапразана по настоящему изобретению включает следующие стадии:

(1) получение 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина: добавление в реактор карбоната 4-фторфенилгуанидина и 2-метилэтилацетоацетата, добавление растворителя, осуществление дегидратации путем нагревания с обратным холодильником с основанием или без (или с солью сильного основания) до тех пор, пока исходные вещества полностью не прореагируют, охлаждение, добавление воды и перемешивание, фильтрование, промывание водой, затем получение 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина;

(2) получение 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина: 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидин (6) и оксихлорид фосфора нагревают и нагревают с обратным холодильником в растворителе до тех пор, пока исходные вещества полностью не прореагируют, охлаждение, добавление воды, немедленное отделение жидкости или отделение жидкости после регуляции pH с помощью основания, экстрагирование водного слоя растворителем, объединение органических слоев и промывание органических слоев водой до нейтрального значения pH и концентрирование органических слоев, затем получение 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина;

(3) получение гидрохлорида ревапразана: 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидин (7) и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или его гидрохлоридную соль нагревают в растворителе до тех пор, пока исходные вещества полностью не прореагируют, добавление этанола и хлористоводородной кислоты и фильтрование, затем получение гидрохлорида ревапразана.

Или путем добавления основания к 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидину (7) и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолину, нагревания в растворителе для проведения реакции, после завершения реакции, когда он незначительно охлажден, добавления воды и дихлорметана к реакционному раствору, перемешивания, отделения водного слоя и экстрагирования водного слоя дихлорметаном, промывания объединенного слоя дихлорметана разбавленной хлористоводородной кислотой и водой, концентрирования слоя дихлорметана, растворения остатков в этаноле, добавления хлористоводородной кислоты для регуляции значения pH до 1, перемешивания и осуществления кристаллизации, затем получения гидрохлорида ревапразана.

Реакцию в предпочтительных вышеуказанных стадиях (1)-(3) можно также осуществлять в защитной атмосфере газа, и газ представляет собой аргон или азот, предпочтительно азот.

Реакция с основанием является предпочтительной на стадии (1) настоящего изобретения, при этом молярное соотношение карбоната 4-фторфенилгуанидина, и 2-метилэтилацетоацетата, и основания составляет 1:1-2:0-2, предпочтительно 1:1,2-1,6:0,5-1.

Можно также проводить реакцию на стадии (1) настоящего изобретения без основания, при этом молярное соотношение карбоната 4-фторфенилгуанидина и 2-метилэтилацетоацетата составляет 1:1-2, предпочтительно 1:1,2-1,6.

Основание или соль сильного основания в вышеуказанной стадии (1) включает без ограничения одно или более из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида бария, гидроксида лития, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната лития, метоксида натрия или этоксида натрия и предпочтительно из гидроксида натрия и гидроксида калия.

Карбонат 4-фторфенилгуанидина в вышеуказанной стадии (1) представляет собой карбонат 4-фторфенилгуанидина (

Растворитель в вышеуказанной стадии (1) выбран из одного или более из толуола, ксилола, бензола, хлорбензола и циклогексана, предпочтительно толуола. Соотношение при подаче по весу составляет 1:2-20, предпочтительно 1:4-8. Соотношение при подаче по весу представляет собой весовое соотношение карбоната 4-фторфенилгуанидина и растворителя.

Молярное соотношение при подаче 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (6) и оксихлорида фосфора на вышеуказанной стадии (2) составляет 1:0,5-2, предпочтительно 1:0,6-1,0.

Растворитель, описанный на стадии (2), включает без ограничения один или более из толуола, ксилола, бензола, хлорбензола, циклогексана, н-гексана и DMF (диметилформамида), и предпочтительным является толуол или ксилол. Соотношение при подаче по весу составляет 1:2-20 и предпочтительно 1:3-8. Соотношение при подаче по весу относится к весовому соотношению 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (6) и растворителя.

Для более легкого отделения продукта после завершения реакции с исходными веществами на стадии (2) предпочтительно применяют основание для регуляции значения pH, а затем жидкость отделяют.

Основание, описанное в вышеупомянутой стадии (2), включает без ограничения одно или более из гидроксида натрия, гидроксида калия и гидроксида бария, и гидроксид натрия является предпочтительным; при этом основание применяют для регуляции значения pH до 1-10 и предпочтительно до 2-7.

Другой случай на стадии (2) настоящего изобретения заключается в том что, если растворитель в реакции с нагреванием представляет собой полярный растворитель, такой как DMF, то после завершения реакции необходимо добавить неполярный растворитель, такой как толуол, затем добавляют воду; применяют основание для регуляции значения pH до 1-10 и предпочтительно до 2-7.

Получение гидрохлорида ревапразана на стадии (3) настоящего изобретения разделяют на следующие два случая.

Способ 1. 4-Хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидин (7) и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или его гидрохлорид нагревают для проведения реакции в растворителе, после завершения реакции добавляют этанол и хлористоводородную кислоту с получением гидрохлорида ревапразана, при этом молярное соотношение при подаче 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (7) и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина составляет 1:1-2 и предпочтительно 1:1,1-1,5.

Способ 2. 4-Хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидин (7) и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или его гидрохлорид нагревают для проведения реакции в растворителе путем добавления основания, после завершения реакции к реакционной жидкости добавляют воду и дихлорметан с перемешиванием и отделением водного слоя, и водный слой экстрагируют дихлорметаном, объединенный слой дихлорметана промывают разбавленной хлористоводородной кислотой и водой, слой дихлорметана концентрируют и остатки растворяют в этаноле, добавляют хлористоводородную кислоту для регуляции значения pH до 1, после перемешивания осуществляют кристаллизацию и получают гидрохлорид ревапразана, при этом молярное соотношение при подаче 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (7), и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, и основания может составлять 1:1-2:0-5 и предпочтительно 1:1,1-1,5:1-3.

Описанный на вышеупомянутой стадии (3) 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или его гидрохлорид может представлять собой его оптические изомеры, а именно (R)-(+)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или (S)-(-)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, а также может представлять собой его гидрохлорид.

Растворитель, описанный на вышеупомянутой стадии (3), включает без ограничения один или более из этиленгликоля, глицерина, 1,2-пропиленгликоля, 1,3-пропиленгликоля, DMF (диметилформамида), DMSO (диметилсульфоксида), диметилацетамида, N-метилпирролидона, монометилового эфира этиленгликоля и диоксана, и этиленгликоль, глицерин и DMF являются предпочтительными растворителями. Соотношение при подаче по весу составляет 1:0,1-10 и предпочтительно 1:0,5-3. Соотношение при подаче по весу относится к весовому соотношению 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (7) и растворителя. Температура реакции составляет 100-180°С и предпочтительно 120-140°С.

Основание, описанное в вышеупомянутой стадии (3), включает без ограничения одно или более из триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, 4-диметиламинопиридина и N-метилморфолина, и диизопропилэтиламин является предпочтительным.

Концентрация этанола, описанного в вышеупомянутой стадии (3), составляет 10%-100% и предпочтительно 50%-80%.

Положительные эффекты

1. Сниженные производственные затраты и сэкономленные реагенты

При получении 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (6) на стадии (1) нет необходимости в добавлении органического основания, такого как алкоголят натрия, пиридин и т. п., для катализа, нет необходимости в медленном добавлении по каплям 2-метилэтилацетоацетата и нет необходимости в выпаривании растворителей с низкой точкой кипения во время реакционного процесса.

В качестве растворителя не применяют относительно дорогостоящий DMF, не применяют растворитель (DMF, метанол и этанол), который является смешиваемым с водой и который сложно регенерировать и повторно применять, и используемый растворитель можно регенерировать и повторно применять после простой обработки. При получении 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (7) на стадии (2) применяют лишь небольшое количество оксихлорида фосфора для проведения реакции и используемый растворитель можно регенерировать и повторно применять. При получении гидрохлорида ревапразана на стадии (3) применяют небольшое количество одного растворителя и нет необходимости в добавлении катализатора.

2. Упрощенный способ получения с несколькими стадиями и без добавления по каплям материалов при высокой температуре

При получении 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (6) на стадии (1) необходимо лишь отделить образованную жидкость от реакционной смеси, нет необходимости в фильтрации образованной соли, пока она остается горячей, и также нет необходимости в регуляции значения pH. После завершения реакции необходимо лишь отфильтровать продукт; при получении 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (7) на стадии (2) материалы добавляют в реактор при комнатной температуре и нет необходимости в добавлении по каплям оксихлорида фосфора при высокой температуре, составляющей 85°С. Нет необходимости в регуляции значения pH реакционной жидкости до более 10 и предотвращается включение фосфата в продукт; в способе получения ревапразана на стадии (3) при условии катализа без основания, то после завершения реакции хлористоводородную кислоту непосредственно добавляют для образования соли после разбавления путем добавления этанола, что упрощает способ и является более подходящим для промышленного производства; при условии добавления основания, необходимо лишь нейтрализовать избыток основания с помощью разведенной кислоты, промывание раствора дихлорметана основанием не является необходимым и стадия обработки упрощается.

3. Более короткое время реакции

Вследствие того, что при получении гидрохлорида ревапразана на стадии (3) не применяют смешанный растворитель и основание с низкой точкой кипения, время реакции значительно сокращается, таким образом дополнительно сокращая общее время реакции.

4. Более высокая чистота продукта

При получении 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (7) на стадии (2), вследствие того, что продукт растворяют в органическом растворителе, фосфат, образованный после реакции с оксихлоридом фосфора, растворяют в воде для отделения, что позволяет избежать включения большого количества фосфата в продукт; при получении 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (6) на стадии (1), при получении 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (7) на стадии (2) и при получении гидрохлорида ревапразана на стадии (3) все значения чистоты полученных продуктов достигают более 99% и конечный продукт представлен в виде порошка белого цвета.

Краткое описание графических материалов

Фигура 1. Схема пути синтеза гидрохлорида ревапразана

Подробное описание изобретения

Для дополнительного иллюстрирования настоящего изобретения применяли следующие варианты осуществления, но они не предназначены для дополнительного ограничения настоящего изобретения.

Вариант осуществления 1. Получение гидрохлорида ревапразана

1. Получение 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина

Стадия получения включала последовательное добавление в защитной атмосфере азота 368 г толуола, 18,4 г карбоната 4-фторфенилгуанидина (1:0,5) и 14,4 г 2-метилэтилацетоацетата в реактор, перемешивание и нагревание до постоянной температуры возврата флегмы, поддерживание отвода воды от обратного холодильника до завершения реакции, понижение температуры, добавление воды и перемешивание в течение 30 мин, а затем после фильтрования, промывания осадка на фильтре водой и высушивания получение 20,1 г твердого порошка белого цвета. Выход продукта составлял 86,3%.

2. Получение 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина

Стадия получения включала последовательное добавление в защитной атмосфере азота 18,6 г 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина и 372 г хлорбензола в реактор, добавление 6,1 г оксихлорида фосфора при перемешивании, нагревание для повышения температуры до температуры возврата флегмы, поддерживание состояния флегмы до завершения реакции, понижение температуры, добавление ледяной воды, отделение жидкости, экстрагирование водного слоя дважды хлорбензолом и объединение органических слоев, а затем после промывания водой и концентрирования при пониженном давлении досуха получение 17,8 г твердого порошка бледно-желтого цвета. Выход составлял 88,6%.

3. Получение гидрохлорида ревапразана

Стадия получения включала последовательное добавление в защитной атмосфере азота 15,1 г 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина, 8,9 г (S)-(-)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 30,3 г триэтиламина и 45 г монометилового эфира этиленгликоля в реактор и перемешивание, нагревание и проведение реакции при 100-110°С, после завершения реакции охлаждение до комнатной температуры, добавление дихлорметана и воды, отделение водного слоя и экстрагирование дихлорметаном, промывание слоя дихлорметана разбавленной хлористоводородной кислотой и водой, концентрирование слоя дихлорметана и растворение остатков путем добавления этанола, регуляцию значения pH до 1 путем добавления хлористоводородной кислоты, а затем после перемешивания, охлаждения и фильтрования получение 20,4 г порошка белого цвета. Выход продукта составлял 85,4%.

Вариант осуществления 2. Получение гидрохлорида ревапразана

1. Получение 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина

Стадия получения включала последовательное добавление в защитной атмосфере азота 184 г толуола, 36,8 г карбоната 4-фторфенилгуанидина (1:0,5), 34,6 2-метилэтилацетоацетата и 7,6 г гидроксида натрия в реактор, перемешивание и нагревание до постоянной температуры возврата флегмы, поддерживание отвода воды от обратного холодильника до завершения реакции, понижение температуры, добавление воды и перемешивание в течение 30 мин, а затем после фильтрования, промывания осадка на фильтре водой и высушивания получение 40,8 г твердого порошка белого цвета. Выход продукта составлял 87,6%.

2. Получение 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина

Стадия получения включала последовательное добавление в защитной атмосфере азота 23,3 г 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина и 117 г толуола в реактор, добавление 10,7 г оксихлорида фосфора при перемешивании, нагревание для повышения температуры до температуры возврата флегмы, поддерживание состояния флегмы до завершения реакции, охлаждение, добавление ледяной воды, затем добавление по каплям водного раствора гидроксида натрия для регуляции значения pH до 4, осуществление отделения жидкости, экстрагирование водного слоя дважды толуолом, объединение органических слоев, промывание водой и концентрирование при пониженном давлении досуха с получением 22,3 г твердого порошка бледно-желтого цвета. Выход составлял 88,6%.

3. Получение гидрохлорида ревапразана

Стадия получения включала последовательное добавление в защитной атмосфере азота 20,1 г 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина, 14,1 г 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 16 г этиленгликоля в реактор, перемешивание и нагревание для проведения реакции при 120-130°С, после завершения реакции охлаждение и добавление 70% этанола. Затем добавление хлористоводородной кислоты для регуляции значения pH до 1, перемешивание и охлаждение до комнатной температуры, фильтрование, промывание осадка на фильтре водой и промывание 70% этанолом с получением 28,7 г порошка белого цвета, и выход продукта составлял 89,9%.

Вариант осуществления 3. Получение гидрохлорида ревапразана

1. Получение 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина

Стадия получения включала последовательное добавление в защитной атмосфере азота 147 г толуола, 36,8 г карбоната 4-фторфенилгуанидина (1:0,5), 40,4 г 2-метилэтилацетоацетата и 11,2 г гидроксида калия в реактор, перемешивание и нагревание до постоянной температуры возврата флегмы, поддерживание нагревания с обратным холодильником и отвода воды до завершения реакции, охлаждение, добавление воды, перемешивание в течение 30 минут, фильтрование, промывание осадка на фильтре водой и высушивание с получением 40,6 г твердого порошка белого цвета. Выход продукта составлял 87,1%.

2. Получение 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина

Стадия получения включала последовательное добавление в защитной атмосфере азота 35,0 г 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина и 105 г толуола в реактор, добавление 13,8 г оксихлорида фосфора при перемешивании, нагревание для повышения температуры до температуры возврата флегмы, поддерживание состояния флегмы до завершения реакции, охлаждение, добавление ледяной воды, затем добавление по каплям водного раствора гидроксида натрия для регуляции значения pH до 1, осуществление отделения жидкости, экстрагирование водного слоя дважды толуолом, объединение органических слоев, промывание водой и концентрирование при пониженном давлении досуха с получением 33,9 г твердого порошка бледно-желтого цвета. Выход составлял 89,7%.

3. Получение гидрохлорида ревапразана

Стадия получения включала последовательное добавление в защитной атмосфере азота 25,2 г 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина, 23,9 г гидрохлорида (S)-(-)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 250 г глицерина в реактор, перемешивание при нагревании для проведения реакции при 110-120°С, после завершения реакции охлаждение и добавление 50% этанола. Затем добавление хлористоводородной кислоты для регуляции значения pH до 1, перемешивание и охлаждение до комнатной температуры, фильтрование, промывание осадка на фильтре водой и промывание 50% этанолом с получением 35,9 г порошка белого цвета, и выход продукта составлял 90,0%.

Вариант осуществления 4. Получение гидрохлорида ревапразана

1. Получение 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина

Стадия получения включала последовательное добавление в защитной атмосфере азота 295 г толуола, 36,8 г карбоната 4-фторфенилгуанидина (1:0,5), 43,2 г 2-метилэтилацетоацетата и 17,2 г гидроксида бария в реактор, перемешивание и нагревание до постоянной температуры возврата флегмы, поддерживание нагревания с обратным холодильником и отвода воды до завершения реакции, охлаждение, добавление воды, перемешивание в течение 30 минут, фильтрование, промывание осадка на фильтре водой и высушивание с получением 41,0 г твердого порошка белого цвета. Выход продукта составлял 88,0%.

2. Получение 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина

Стадия получения включала последовательное добавление в защитной атмосфере азота 37,3 г 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина и 75 г DMF в реактор, добавление 19,5 г оксихлорида фосфора при перемешивании, нагревание для повышения температуры до температуры возврата флегмы, поддерживание состояния флегмы до завершения реакции, охлаждение, добавление толуола, добавление ледяной воды, затем добавление по каплям водного раствора гидроксида натрия для регуляции значения pH до 2, осуществление отделения жидкости, экстрагирование водного слоя дважды толуолом, объединение органических слоев, промывание водой и концентрирование при пониженном давлении досуха с получением 35,8 г твердого порошка бледно-желтого цвета. Выход составлял 88,8%.

3. Получение гидрохлорида ревапразана

Стадия получения включала последовательное добавление в защитной атмосфере азота 35,2 г 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина и 24,7 г 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 27,1 г диизопропилэтиламина и 1,2-пропиленгликоля в реактор, перемешивание при нагревании для проведения реакции при 130-140°С, после завершения реакции охлаждение до комнатной температуры, добавление дихлорметана и воды, отделение водного слоя, экстрагирование водного слоя дихлорметаном, промывание слоя дихлорметана разбавленной хлористоводородной кислотой и водой, концентрирование слоя дихлорметана, растворение остатков в этаноле, затем добавление хлористоводородной кислоты для регуляции значения pH до 1, перемешивание, охлаждение и фильтрование с получением 47,8 г порошка белого цвета, и выход продукта составлял 85,7%.

Вариант осуществления 5. Получение гидрохлорида ревапразана

1. Получение 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина

Стадия получения включала последовательное добавление в защитной атмосфере азота 129 г толуола, 64,5 г карбоната 4-фторфенилгуанидина (1:1), 56,1 г 2-метилэтилацетоацетата и 7,2 г гидроксида лития в реактор, перемешивание и нагревание до постоянной температуры возврата флегмы, поддерживание нагревания с обратным холодильником и отвода воды до завершения реакции, охлаждение, добавление воды, перемешивание в течение 30 минут, фильтрование, промывание осадка на фильтре водой и высушивание с получением 59,7 г твердого порошка белого цвета. Выход продукта составлял 85,3%.

2. Получение 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина

Стадия получения включала последовательное добавление в защитной атмосфере азота 46,6 г 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина и 186 г ксилола в реактор, добавление 27,6 г оксихлорида фосфора при перемешивании, нагревание для повышения температуры до температуры возврата флегмы, поддерживание состояния флегмы до завершения реакции, охлаждение, добавление ледяной воды, затем добавление по каплям водного раствора гидроксида калия для регуляции значения pH до 2, осуществление отделения жидкости, экстрагирование водного слоя дважды ксилолом, объединение органических слоев, промывание водой и концентрирование при пониженном давлении досуха с получением 44,2 г твердого порошка бледно-желтого цвета. Выход составлял 87,9%.

3. Получение гидрохлорида ревапразана

Стадия получения включала последовательное добавление в защитной атмосфере азота 40,3 г 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина, 25,8 г 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 40 г 1,3-пропандиола в реактор, перемешивание и нагревание для проведения реакции при 140-150°С, после завершения реакции охлаждение и добавление этанола. Затем добавление хлористоводородной кислоты для регуляции значения pH до 1, перемешивание и охлаждение до комнатной температуры, фильтрование, промывание осадка на фильтре водой и промывание этанолом с получением 57,1 г порошка белого цвета, при этом выход продукта составлял 89,5%.

Вариант осуществления 6. Получение гидрохлорида ревапразана

1. Получение 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина

Стадия получения включала последовательное добавление в защитной атмосфере азота 430 г бензола, 43,0 г карбоната 4-фторфенилгуанидина (1:1), 46,2 г 2-метилэтилацетоацетата и 42,4 г карбоната натрия в реактор, перемешивание и нагревание до постоянной температуры возврата флегмы, поддерживание нагревания с обратным холодильником и отвода воды до завершения реакции, охлаждение, добавление воды, перемешивание в течение 30 минут, фильтрование, промывание осадка на фильтре водой и высушивание с получением 40,8 г твердого порошка белого цвета. Выход продукта составлял 87,6%.

2. Получение 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина

Стадия получения включала последовательное добавление в защитной атмосфере азота 23,3 г 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина и 93 г бензола в реактор, добавление 15,3 г оксихлорида фосфора при перемешивании, нагревание для повышения температуры до температуры возврата флегмы, поддерживание состояния флегмы до завершения реакции, охлаждение, добавление ледяной воды, затем добавление по каплям водного раствора гидроксида калия для регуляции значения pH до 5, осуществление отделения жидкости, экстрагирование водного слоя дважды бензолом, объединение органических слоев, промывание водой и концентрирование при пониженном давлении досуха с получением 21,9 г твердого порошка бледно-желтого цвета. Выход составлял 87,0%.

3. Получение гидрохлорида ревапразана

Стадия получения включала последовательное добавление в защитной атмосфере азота 20,1 г 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина, 17,7 г (R)-(+)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 2 г DMF в реактор, перемешивание и нагревание для проведения реакции при 140-150°С, после завершения реакции охлаждение и добавление 10% этанола. Затем добавление хлористоводородной кислоты для регуляции значения pH до 1, перемешивание и охлаждение до комнатной температуры, фильтрование, промывание осадка на фильтре водой и промывание 10% этанолом с получением 28,3 г порошка белого цвета, при этом выход продукта составлял 88,7%.

Вариант осуществления 7. Получение гидрохлорида ревапразана

1. Получение 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина

Стадия получения включала последовательное добавление в защитной атмосфере азота 516 г хлорбензола, 64,5 г карбоната 4-фторфенилгуанидина (1:1), 86,4 г 2-метилэтилацетоацетата и 15,4 г метилата натрия в реактор, перемешивание и нагревание до постоянной температуры возврата флегмы, поддерживание нагревания с обратным холодильником и отвода воды до завершения реакции, охлаждение, добавление воды, перемешивание в течение 30 минут, фильтрование, промывание осадка на фильтре водой и высушивание с получением 61,9 г твердого порошка белого цвета. Выход продукта составлял 88,5%.

2. Получение 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина

Стадия получения включала последовательное добавление в защитной атмосфере азота 46,6 г 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина и 233 г циклогексана в реактор, добавление 36,6 г оксихлорида фосфора при перемешивании, нагревание для повышения температуры до температуры возврата флегмы, поддерживание состояния флегмы до завершения реакции, охлаждение, добавление ледяной воды, затем добавление по каплям водного раствора гидроксида бария для регуляции значения pH до 7, осуществление отделения жидкости, экстрагирование водного слоя дважды циклогексаном, объединение органических слоев, промывание водой и концентрирование при пониженном давлении досуха с получением 45,0 г твердого порошка бледно-желтого цвета. Выход составлял 89,5%.

3. Получение гидрохлорида ревапразана

Стадия получения включала последовательное добавление в защитной атмосфере азота 40,3 г 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина, 35,3 г 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 20 г DMSO в реактор, перемешивание и нагревание для проведения реакции при 150-160°С, после завершения реакции охлаждение и добавление 80% этанола. Затем добавление хлористоводородной кислоты для регуляции значения pH до 1, перемешивание и охлаждение до комнатной температуры, фильтрование, промывание осадка на фильтре водой и промывание 80% этанолом с получением 57,2 г порошка белого цвета, и при этом выход продукта составлял 89,7%.

Вариант осуществления 8. Получение гидрохлорида ревапразана

1. Получение 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина

Стадия получения включала последовательное добавление 150 г циклогексана, 21,5 г карбоната 4-фторфенилгуанидина (1:1), 18,7 г 2-метилэтилацетоацетата и 3,4 г этоксида натрия в реактор, перемешивание и нагревание до постоянной температуры возврата флегмы, поддерживание нагревания с обратным холодильником и отвода воды до завершения реакции, охлаждение, добавление воды, перемешивание в течение 30 минут, фильтрование, промывание осадка на фильтре водой и высушивание с получением 20,2 г твердого порошка белого цвета. Выход продукта составлял 86,7%.

2. Получение 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина

Стадия получения включала последовательное добавление 11,6 г 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина и 116 г н-гексана в реактор, добавление 15,3 г оксихлорида фосфора при перемешивании, нагревание для повышения температуры до температуры возврата флегмы, поддерживание состояния флегмы до завершения реакции, охлаждение, добавление ледяной воды, затем добавление по каплям водного раствора гидроксида бария для регуляции значения pH до 10, осуществление отделения жидкости, экстрагирование водного слоя дважды н-гексаном, объединение органических слоев, промывание водой и концентрирование при пониженном давлении досуха с получением 11,0 г твердого порошка бледно-желтого цвета. Выход составлял 87,3%.

3. Получение гидрохлорида ревапразана

Стадия получения включала последовательное добавление 10,1 г 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина и 14,7 г (R)-(+)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 9,48 г пиридина и 10 г 1,4-диоксана в реактор, перемешивание и нагревание для проведения реакции при 100-110°С, после завершения реакции охлаждение до комнатной температуры, добавление дихлорметана и воды, отделение водного слоя, экстрагирование водного слоя дихлорметаном, промывание слоя дихлорметана разбавленной хлористоводородной кислотой и водой, концентрирование слоя дихлорметана, растворение остатков в этаноле, затем добавление по каплям хлористоводородной кислоты для регуляции значения pH до 1, перемешивание, охлаждение и фильтрование с получением 13,6 г твердого порошка белого цвета, и выход продукта составлял 85,1%.

Вариант осуществления 9. Получение гидрохлорида ревапразана

1. Получение 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина

Стадия получения включала последовательное добавление 184 г толуола, 18,4 г карбоната 4-фторфенилгуанидина (1:0,5), 18,7 г 2-метилэтилацетоацетата и 13,8 г карбоната калия в реактор, перемешивание и нагревание до постоянной температуры возврата флегмы, поддерживание нагревания с обратным холодильником и отвода воды до завершения реакции, охлаждение, добавление воды, перемешивание в течение 30 минут, фильтрование, промывание осадка на фильтре водой и высушивание с получением 19,8 г твердого порошка белого цвета. Выход продукта составлял 85,0%.

2. Получение 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина

Стадия получения включала последовательное добавление 18,6 г 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина и 93 г толуола в реактор, добавление 8,6 г оксихлорида фосфора при перемешивании, нагревание для повышения температуры до температуры возврата флегмы, поддерживание состояния флегмы до завершения реакции, охлаждение, добавление ледяной воды, затем добавление по каплям водного раствора гидроксида натрия для регуляции значения pH до 4, осуществление отделения жидкости, экстрагирование водного слоя дважды толуолом, объединение органических слоев, промывание водой и концентрирование при пониженном давлении досуха с получением 17,8 г твердого порошка бледно-желтого цвета. Выход составлял 88,6%.

3. Получение гидрохлорида ревапразана

Стадия получения включала последовательное добавление 15,1 г 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина и 10,4 г 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 10,3 г 4-диметиламинопиридина и 10,6 г диметилацетамида в реактор, перемешивание при нагревании для проведения реакции при 115-125°С, после завершения реакции охлаждение до комнатной температуры, добавление дихлорметана и воды, отделение водного слоя, экстрагирование водного слоя дихлорметаном, промывание слоя дихлорметана разбавленной хлористоводородной кислотой и водой, концентрирование слоя дихлорметана, растворение остатков в этаноле, затем добавление хлористоводородной кислоты для регуляции значения pH до 1, перемешивание, охлаждение и фильтрование с получением 20,3 г твердого порошка белого цвета, и выход продукта составлял 84,9%.

Вариант осуществления 10. Получение гидрохлорида ревапразана

1. Получение 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина

Стадия получения включала последовательное добавление в защитной атмосфере азота 147 г толуола, 18,4 г карбоната 4-фторфенилгуанидина (1:0,5), 20,2 г 2-метилэтилацетоацетата и 7,4 г карбоната лития в реактор, перемешивание и нагревание до постоянной температуры возврата флегмы, поддерживание нагревания с обратным холодильником и отвода воды до завершения реакции, охлаждение, добавление воды, перемешивание в течение 30 минут, фильтрование, промывание осадка на фильтре водой и высушивание с получением 19,7 г твердого порошка белого цвета. Выход продукта составлял 84,5%.

2. Получение 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина

Стадия получения включала последовательное добавление в защитной атмосфере азота 18,6 г 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина и 112 г толуола в реактор, добавление 9,8 г оксихлорида фосфора при перемешивании, нагревание для повышения температуры до температуры возврата флегмы, поддерживание состояния флегмы до завершения реакции, охлаждение, добавление ледяной воды, затем добавление по каплям водного раствора гидроксида натрия для регуляции значения pH до 5, осуществление отделения жидкости, экстрагирование водного слоя дважды толуолом, объединение органических слоев, промывание водой и концентрирование при пониженном давлении досуха с получением 17,9 г твердого порошка бледно-желтого цвета. Выход составлял 89,0%.

3. Получение гидрохлорида ревапразана

Стадия получения включала последовательное добавление 15,1 г 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина и 11,3 г 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 7,9 г N-метилморфолина и 10 г N-метилпирролидона в реактор, перемешивание и нагревание для проведения реакции при 120-130°С, после завершения реакции охлаждение до комнатной температуры, добавление дихлорметана и воды, отделение водного слоя, экстрагирование водного слоя дихлорметаном, промывание слоя дихлорметана разбавленной хлористоводородной кислотой и водой, концентрирование слоя дихлорметана, растворение остатков в этаноле, затем добавление хлористоводородной кислоты для регуляции значения pH до 1, перемешивание, охлаждение и фильтрование с получением 20,4 г порошка белого цвета, и выход продукта составлял 85,4%.

Реферат

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения гидрохлорида ревапразана. Гидрохлорид ревапразана относится к поколению обратимого ингибитора протонной помпы и может быть использован для лечения язвы двенадцатиперстной кишки и гастрита. Способ включает стадии (1) добавления в реактор карбоната 4-фторфенилгуанидина и 2-метилэтилацетоацетата и растворителя, выбранного из толуола, ксилола, бензола, хлорбензола и циклогексана, и добавления основания или соли сильного основания или без добавления основания, при этом молярное соотношение при подаче карбоната 4-фторфенилгуанидина, 2-метилэтилацетоацетата и основания составляет 1:1-2:0-2. Дегидратацию осуществляют при нагревании с обратным холодильником до тех пор, пока исходные вещества полностью не прореагируют, затем осуществляют охлаждение, добавление воды, перемешивание, фильтрование и промывание водой с получением 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (6); (2) нагревают с обратным холодильником 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидин (6) с оксихлоридом фосфора в растворителе до тех пор, пока исходные вещества полностью не прореагируют, при этом молярное соотношение при подаче 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (6) и оксихлорида фосфора на стадии (2) составляет 1:0,5-2, затем осуществляют охлаждение, добавление воды, немедленное отделение жидкости или отделение жидкости после установления pH с помощью основания до значения 1-10, экстрагирование водного слоя растворителем, объединение органических слоев и промывание органических слоев водой до нейтрального значения pH и концентрирование органических слоев с получением 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (7); (3) 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидин (7) и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или его гидрохлоридную соль нагревают при температуре 100-160°С в растворителе, выбранном из этиленгликоля, глицерина, 1,2-пропиленгликоля, 1,3-пропиленгликоля, DMF (диметилформамида), DMSO (диметилсульфоксида), диметилацетамида, N-метилпирролидона, монометилового эфира этиленгликоля и диоксана, до тех пор, пока исходные вещества полностью не прореагируют, охлаждение, добавление этанола и хлористоводородной кислоты до установления рН 1 и фильтрование с получением гидрохлорида ревапразана, при этом молярное соотношение при подаче 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (7) и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина составляет 1:1-2. Либо добавляют основание к 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидину (7) и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолину, нагревают при температуре 100-160°С в растворителе, выбранном из этиленгликоля, глицерина, 1,2-пропиленгликоля, 1,3-пропиленгликоля, DMF (диметилформамида), DMSO (диметилсульфоксида), диметилацетамида, N-метилпирролидона, монометилового эфира этиленгликоля и диоксана, до тех пор, пока исходные вещества полностью не прореагируют, затем добавляют воду и дихлорметан, отделяют водные слои и экстрагируют водный слой дихлорметаном, промывают объединенные слои дихлорметана разбавленной хлористоводородной кислотой и водой, концентрируют слои дихлорметана, растворяют осадки в этаноле, добавляют хлористоводородную кислоту для значения pH равного 1, перемешивают и осуществляют кристаллизацию с получением гидрохлорида ревапразана, при этом молярное соотношение при подаче 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (7), 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и основания составляет 1:1-2:0-5. Способ на стадиях (1)-(3) осуществляют в защитной атмосфере газа. Способ позволяет получить продукт в виде порошка белого цвета высокой чистоты (более 99%) за более короткое время, а также упростить процесс за счет отсутствия необходимости добавления по каплям исходных продуктов при высокой температуре и отсутствия катализатора фазового переноса. 9 з.п. ф-лы, 1 ил.

Формула

или

.