Код документа: RU2174978C2
Изобретение относится, во-первых, к способу получения 5,
6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина, представленного следующей формулой (I) и его солей присоединения кислот; во-вторых, к способу получения
промежуточных соединений для получения соединения (1); и, в-третьих, к новому промежуточному соединению. Более конкретно, настоящее изобретение относится, во-первых, к способу получения 5,
6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина, представленного следующей формулой (I),
5, 6-Диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин вышеприведенной формулы (I) ингибирует выделение желудочной кислоты посредством обратимого эффекта торможения протонного насоса и благодаря этому может быть использован как противоязвенный агент. Это соединение было разработано авторами настоящего изобретения, которые затем подали заявки на патент на соединение и/или способ его получения в Корее и других странах (см. Международную публикацию WO 96/05177).
По способу, описанному в ранее поданных патентных заявках 5,
6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин получают по следующей реакционной схеме A:
Реакционная схема A
Авторы настоящего изобретения провели большую работу для того, чтобы разработать новый способ получения 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина формулы (I) без образования побочных продуктов. В результате было обнаружено, что целевое соединение формулы (I) может быть эффективно получено без образования побочных продуктов путем взаимодействия производного пиримидина, представленного формулой (II-A), с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином, представленным формулой (III), и, таким образом, разработали настоящее изобретение.
Настоящее изобретение относится к новому способу получения 5, 6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина, представленного формулой (I) и его солей присоединения кислот.
Более конкретно, настоящее
изобретение относится к способу получения 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина, представленного формулой (I)
По настоящему изобретению соединение формулы (I) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (II-A) с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином
формулы (III), как изображено на следующей реакционной схеме 1:
Реакционная схема 1
Настоящее изобретение более подробно описано ниже.
Хотя 4-галоген-2-(4-фторфениламино)-5, 6-диметилпиримидин, представленный формулой (II-A), в соответствии с настоящим изобретением может быть подвергнут взаимодействию с эквивалентным количеством 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, представленного формулой (III), предпочтительно проводить реакцию, используя избыток, а не эквивалентное количество последнего. Поскольку последний в условиях реакции является жидкостью, непрореагировавший 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин может быть легко удален после того, как реакция будет завершена.
Реакцию по настоящему изобретению предпочтительно проводить в присутствии растворителя. Растворители, которые могут быть использованы для этой цели, включают N,N-диметилформамид, н-бутанол, н-пентанол, н-гексанол, диметилсульфоксид, этиленгликоль, 1, 2-пропиленгликоль и их смеси. Наиболее предпочтительными из них являются пропиленгликоль и этиленгликоль, поскольку использование любого из них минимизирует и время реакции, и образование побочных продуктов.
По способу настоящего изобретения реакционную схему 1 обычно осуществляют в присутствии основания. Основания, которые могут быть использованы для этой цели, включают триэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин и ацетат калия. Температура реакции для взаимодействия соединения формулы (II-A) и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина формулы (III) предпочтительно лежит в интервале от 110oC до 160oC, и время реакции предпочтительно находится в интервале от 16 часов до 72 часов.
5,6-Диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3, 4-тетрагидроизохинолин- 2-ил) пиримидин формулы (I), полученный по вышеописанному способу, может быть преобразован в его соль присоединения кислот, предпочтительно в гидрохлоридную соль, обычными способами. Полученный продукт может быть очищен обычными методами обработки, такими как перекристаллизация, хроматография и т.п.
Поскольку соединение формулы (I), полученное по способу настоящего изобретения, содержит асимметричный атом углерода (т.е. атом углерода, помеченный значком* в приведенной ниже формуле), это соединение может присутствовать в форме (R)-(+)-изомера и (S)-(-)-изомера, или в форме рацемата, где R- и S-изомеры смешаны в соотношении 1:1. Если не указано другое, то соединение формулы (I) должно пониматься как включающее все эти изомеры.
Соединение формулы (II-A), которое используется как исходный продукт по способу настоящего изобретения, является новым
соединением, которое может быть получено по способу, представленному следующей реакционной схемой 2:
Схема реакций 2
Как изображено на реакционной схеме 2, взаимодействие 4- фторфенилгуанидинкарбоната формулы (IV) с этил-2-метилацето- ацетатом формулы (V) дает 4-гидрокси-2-(4-фторфениламино)-5,6- диметилпиримидин формулы (II-B), который может затем взаимодействовать с галогенирующим агентом для получения 4- галоген-2-(4-фторфениламино)-5,6-диметилпиримидина формулы (II-A).
4-Фторфенилгуанидинкарбонат формулы (IV), который используется в качестве исходного продукта для получения соединения формулы (II-A) по реакционной схеме 2, может быть легко получен из 4-фторанилина с использованием известных способов (см., например. Европейский патент N 0560726). В частности, желаемый 4-фторфенилгуанидинкарбонат может быть получен взаимодействием 4-фторанилина с 50% раствором цианамида в кислых условиях с использованием 30-37% соляной кислоты и при поддержании температуры в интервале от 75oC до 95oC.
Первая стадия реакционной схемы 2 может быть осуществлена в присутствии растворителя. Растворители, которые могут быть использованы для этой цели, включают ацетонитрил, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид. Эта реакция предпочтительно проводится при температуре в интервале от 110oC до 160oC.
На второй стадии реакционной схемы 2 4-гидрокси-2-(4-фторфениламино)-5,6-диметилпиримидин формулы (II-B), полученный на первой стадии реакционной схемы 2, преобразуют в соединение формулы (II-A) путем взаимодействия первого с галогенирующим агентом. Галогенирующие агенты, которые могут быть использованы для этой цели, включают оксихлорид фосфора, оксалилхлорид, тионилхлорид и трибромид фосфора. Эта реакция галогенирования проводится в присутствии растворителя. Реакционные растворители, которые могут быть использованы для этой цели, включают, предпочтительно, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, 1,2-дихлорэтан и 1,2-дихлорбензол. Предпочтительно поддерживать температуру реакции в интервале от 75oC до 95oC.
Хотя вторая стадия реакционной схемы 2 может быть проведена путем выделения промежуточного продукта после того, как завершена первая стадия реакции, предпочтительно проводить первую и вторую стадии в одном сосуде. В частности, 4-гидрокси-2-(4-фторфениламино)-5,6-диметилпиримидин формулы (II-B) получают из 4-фторфенилгуанидинкарбоната и затем может быть без выделения успешно подвергнут взаимодействию с галогенирующим агентом с получением 4-галоген-2-(4-фторфенил-амино)-5,6-диметилпиримидина (II-A).
Соединение формулы (II-A), которое используют как исходный материал для получения соединения формулы (I) по настоящему изобретению, является новым, как и соединение формулы (II-B), полученное в качестве промежуточного соединения по реакционной схеме 2. Оба новых соединения могут быть представлены следующей формулой (II), которая входит в объем настоящего изобретения.
1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин формулы (III), который также используется как исходный продукт по реакционной схеме 1, является известным соединением и может быть получен известными способами (см., например. Международную публикацию WO 94/14795). По этому известному способу (R)- или (S)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получают взаимодействием (R)- или (S)-метилбензиламина с α-хлор-α-метилтио)ацетилхлоридом и хлоридом олова (SnCl2) с получением (R)- или (S)- 1-метил-4-метилтио-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-она, соответственно, с последующим взаимодействием полученного соединения с никелем Ренея для удаления метилтиогруппы и с добавлением в конце восстанавливающего агента. Однако этот способ является невыгодным, поскольку α-хлор-α-(метилтио)ацетилхлорид, который используется в качестве исходного продукта, является и нестабильным, и взрывоопасным, поэтому этот способ не может быть использован в промышленном масштабе. Кроме того, поскольку стадия реакции продолжительна, общий выход низок, что делает этот способ неэкономичным.
Авторы настоящего изобретения долгое время работали над поиском более эффективного способа получения 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Было установлено, что 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин может быть получен экономично и безопасно последовательным взаимодействием α-метилбензиламина с 2-бромэтанолом, бромирующим агентом и кислотой Льюиса. Такой способ получения 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина является новым и входит в объем изобретения. Этот новый способ получения 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина более подробно объяснен ниже.
По настоящему изобретению 1-метил-1,2,3, 4-тетрагидроизохинолин формулы (III) может быть получен последовательным взаимодействием α-метилбензиламина с 2-бромэтанолом, бромирующим агентом и кислотой Льюиса. Способ по настоящему изобретению соответствует следующей реакционной схеме 3.
Реакционная схема 3
Реакционные растворители, которые могут быть использованы на первой стадии, включают ацетонитрил, N,N-диметилформамид, дихлорметан и 1, 2-дихлорэтан, и температуру реакции предпочтительно поддерживают в интервале от 40oC до 60oC. Реакционные растворители, которые могут быть использованы на второй стадии, включают 1,2-дихлорэтан, уксусную кислоту, воду и 1,2-дихлорбензол, и температуру реакции предпочтительно поддерживают в интервале от 110oC до 145oC. Бромирующие агенты, которые могут быть использованы в этой реакции, включают бром, бромноватую кислоту, водный раствор бромноватой кислоты и трибромид фосфора.
Хотя первая и вторая стадия реакционной схемы 3 могут быть проведены с выделением N-(2-гидроксиэтил)-α-метилбензиламина, полученного в качестве промежуточного соединения после завершения первой стадии реакции, предпочтительно осуществлять первую и вторую стадии реакции без выделения промежуточного продукта. Таким образом, бромирующий агент добавляют в сосуд, который содержит продукты первой стадии реакции.
Затем N-(2-бромэтил)-α-метилбензиламин, полученный на второй стадии реакции, циклизуют путем взаимодействия с кислотой Льюиса для получения целевого 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина формулы (III). Реакционные растворители, которые могут быть использованы в этой реакции, включают декалин, 1,2-дихлорэтан и 1,2-дихлорбензол, и кислоты Льюиса для этой реакции циклизации включают хлорид алюминия (III), хлорид цинка и хлорид железа.
Поскольку 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин может быть экономично получен согласно вышеописанному способу, в соответствии с настоящим изобретением при использовании этого соединения в качестве реагента может быть также экономично получен целевой 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин формулы (I).
Для того, чтобы использовать соединение формулы (III) в виде (R)-(+)- или (S)-(-)-изомера в качестве исходного продукта для получения соединения формулы (I) по настоящему изобретению, каждая изомерная форма соединения формулы (III) может быть эффективно получена при использовании соответствующего (R)-(+)- или (S)-(-)-метилбензиламина в качестве исходного продукта, используемого по способу, представленному на реакционной схеме 3.
Настоящее изобретение будет подробно пояснено в следующих примерах. Следует, однако, учесть, что настоящее изобретение никоим образом не ограничивается этими примерами.
Препаративный пример: 4-фторфенилгуанидинкарбонат
882 г (747 мл) 32% cоляной кислоты добавляют к 1000 г (8,9 моль)
4-фторанилина, смесь нагревают до 87oC и в течение 2 часов добавляют к ней по каплям 780 мл (9,9 моль) 50% раствора цианамида. Реакционную смесь доводят до pH 2,4 добавлением в нее 120 мл
32% соляной кислоты, перемешивают в течение 3 часов и охлаждают до 60oC. К реакционному раствору в течение 30 минут добавляют по каплям раствор Na2CO3 (Na2
CO3/вода 578 г/1640 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 40 минут и затем охлаждают до 15oC. Полученный серый твердый продукт фильтруют, промывают сначала 600 мл воды и
затем 2000 мл этилацетата и, наконец, сушат, получая 1395 г указанного в заголовке соединения, имеющего светло-серый цвет.
Выход: 81,4%
Т.пл.: 175oC
ЯМР
(ДМСО-d6, м.д.): 5,50-6,88 (уш.с, 5H), 6,87 (м, 2H), 7,17 (м, 2H)
Пример 1: 4-Гидрокси-2-(4-фторфениламин)-5,6-диметилпиримидин
54,5 г (253,2 ммоль)
4-Фторфенилгуанидинкарбоната, полученного в Препаративном примере выше, суспендируют в 50 мл N,N-диметилформамида и 37,8 г (262,2 ммоль) этил-2-метил-ацетоацетата, и полученную суспензию кипятят с
обратным холодильником при 140oC в течение 3 часов. Реакционный раствор вновь разбавляют 100 мл N,N-диметилформамида и охлаждают до 80oC. Добавляют к нему 160 мл изопропилового
спирта и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. Образовавшийся твердый продукт отфильтровывают, промывают 150 мл ацетона и в конце сушат, получая 41 г названного в заголовке соединения.
Выход: 61,4%
Т.пл.: 256oC
ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 1,83 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 7,18 (т, 2H), 7,68 (м, 2H), 9,36 (уш.с, 1H), 10,63 (уш.с, 1H).
Пример 2: 4-Хлор-2-(4-фторфениламино)-5,6-диметилпиримидин
40,5 г (174,1 ммоль) 2-(4-Фторфениламино)-4-гидрокси-5,6- диметилпиримидина, полученного в примере 1, суспендируют в 80 мл
N,N-диметилформамида и полученную суспензию нагревают до 80oC. В течение одного часа добавляют 31,9 г (19,4 мл, 210,1 ммоль) оксихлорида фосфора при постоянной температуре 85oC.
Реакционный раствор перемешивают в течение 30 минут и затем при перемешивании к нему добавляют 400 г воды со льдом. Смесь доводят до pH 11 добавлением гидроксида натрия и затем отфильтровывают
полученный твердый продукт. Выделенный твердый продукт промывают 150 мл 50% водного раствора метанола и затем сушат, получая 42,3 г названного в заголовке соединения.
Выход: 96,7%
Т.пл.: 114oC
ЯМР (CDCl3, м.д.): 2,21 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 7,01 (т, 2H), 7,18 (уш.с, 1H), 7,56 (т, 2H).
Пример 3: 4-Хлор-2-(4-фторфениламино)-5,
6-диметилпиримидин
1390 г (7,6 моль) 4-Фторфенилгуанидин карбоната, полученного в Препаративном примере выше, суспендируют в 1300 мл N,N-диметилформамида и 1206 г (8,4 моль)
этил-2-метилацето-ацетата. Полученную суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение одного часа, перегоняют под нормальным давлением до 1100 мл и затем отгоняют до тех пор, пока
температура реакционного раствора не достигнет 160oC. К остатку добавляют 1600 мл N, N-диметилформамида и затем охлаждают до 80oC. К смеси за один час добавляют при постоянной
температуре 80-85oC 1388 г (840 мл, 9,1 моль) оксихлорида фосфора. Реакционный раствор перемешивают в течение 30 минут и затем разбавляют 2000 мл N,N-диметилформамида. К разбавленному
раствору в течение 40 минут добавляют при перемешивании 7000 мл воды. Реакционный раствор перемешивают в течение 4 часов, полученный продукт отфильтровывают, промывают 1500 мл 50% водного раствора
метанола и затем сушат. Полученный таким образом высушенный желтовато-коричневый порошок растворяют в 4000 мл метанола при кипячении с обратным холодильником и затем охлаждают до 10oC.
Полученный твердый продукт отфильтровывают и сушат, получая 1186 г названного в заголовке соединения.
Выход: 62,4%
Т.пл.: 114oC
ЯМР (CDCl3,
м.д.): 2,21 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 7,01 (т, 2H), 7,18 (уш. с, 1H), 7,56 (т, 2H).
Пример 4: 4-Бром-2-(4-фторфениламино)-5,6-диметилпиримидин
5 г (21,44 ммоль)
2-(4-Фторфениламино)-4-гидрокси-5,6-диметилпиримидина, полученного в примере 1, суспендируют в 40 мл N,N-диметилформамида и полученную суспензию нагревают до 65oC. К ней добавляют по каплям
за 20 минут 8,1 г (30 ммоль) трибромида фосфора и полученную смесь оставляют для протекания реакции на 30 минут при 75oC. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, выливают на
500 г воды со льдом, доводят до pH 11 раствором гидроксида натрия, перемешивают в течение 30 минут и затем вновь доводят pH до 5,5 разбавленной соляной кислотой. Полученный желтый твердый продукт
промывают 100 мл воды и сушат, получая 4,1 г указанного в заголовке соединения.
Выход: 64,58%
Т.пл.: 123oC
ЯМР (CDCl3, м. д.): 2,21 (с, 3H), 2,
42 (с, 3H), 6,98 (т, 2H), 7,24 (с, 1H), 7,54 (кв, 2H).
Пример 5: 1-Метил-1,2,3,4-тетpaгидpoизoxинoлин
(1) Получение N-(2-гидроксиэтил)-α-метилбензиламина:
103,
08 г (0,86 моль) α-Метилбензиламина растворяют в 110 мл дихлорметана и добавляют 127,56 г (1,02 моль) 2-бромэтанола. Смесь перемешивают в течение 50 часов при 52oC до полного
завершения реакции. Реакционный раствор концентрируют под пониженным давлением и остаток подвергают фракционной перегонке, получая 109 г указанного в заголовке соединения, имеющего бледно-желтый
цвет.
Выход: 76,7%
Т.кип.: 60oC/0,5 мм рт.ст.
ЯМР (CDCl3, м. д.): 1,38 (д, 3H), 2,40 (уш. с, 1H), 2,61 (м, 2H), 3,58 (м, 2H), 3,78 (кв, 1H), 7,18-7,38 (м, 5H).
(2) Получение гидробромида N-(2-бромэтил)-α-метилбензиламина:
100 г (605,32 ммоль) N-(2-Гидроксиэтил)-α-метилбензиламина, полученного в
примере 5 (1) выше, суспендируют в 515 мл 48% водного раствора бромоводородной кислоты и ведут реакцию в полученной суспензии при 126oC в течение 30 минут при кипячении с обратным
холодильником. Затем реакционный раствор перегоняют в течение 2 часов при нормальном давлении при постоянной температуре и удаляют 465 мл водного раствора бромоводородной кислоты и воды побочных
продуктов реакции. Остаток растворяют в 550 мл ацетона, и добавляют к нему 500 мл этилацетата и 670 мл эфира. Реакционный раствор перемешивают в течение 30 минут, охлаждают до 0oC и затем
дают ему постоять в течение 3 часов. Полученный твердый продукт отфильтровывают, промывают 400 мл этилацетата и затем сушат, получая 97 г первой фракции указанного в заголовке соединения. Затем
фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в 450 мл ацетона, разбавляют 680 мл эфира и затем дают ему постоять при 0oC в течение 12 часов. Полученный твердый продукт отфильтровывают,
собирают и промывают 450 мл этилацетата, получая 32,5 г второй фракции указанного в заголовке соединения.
Выход: 69,23%
Т.пл.: 186-187oC
ЯМР (CDCl3, м.д.): 1,94 (д, 3H), 3,21 (м, 2H), 3,82 (м, 2H), 4,42 (кв, 1H), 7,40-7,72 (м, 5H), 9,51 (уш.с, 1H), 9,91 (уш.с, 1H).
(3) Получение 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина:
50,0 г (161,8 ммоль) Гидробромида N-(2-бромэтил)-α-метилбензиламина, полученного в примере 5 (2) выше, суспендируют в 450 мл декалина и затем нагревают до 140oC. К суспензии за
40 минут добавляют 64,70 г (485,4 ммоль) безводного хлорида алюминия (AlCl3). Реакционный раствор дополнительно перемешивают в течение 30 минут при постоянной температуре и затем охлаждают
до комнатной температуры. Удаляют супернатант и нижний слой добавляют к 800 г воды со льдом при перемешивании. Добавляют туда 150 мл концентрированной соляной кислоты и смесь перемешивают в течение 10
минут. Этот раствор промывают трижды, каждый раз 1000 мл этилацетата, полученный водный слой отделяют, доводят до pH 12 гидроксидом натрия и затем трижды экстрагируют, каждый раз 2100 мл этилацетата.
Экстракты объединяют, промывают 420 мл насыщенного солевого раствора, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем выпаривают при пониженном давлении, чтобы удалить этилацетат. Остаток перегоняют,
получая 18,1 г указанного в заголовке соединения.
Выход: 75,99%
Т.кип.: 79-80o/0,5 мм рт.ст.
ЯМР (CDCl3, м. д. ): 1,59 (д, 3H), 2,14 (с, 1H), 2,76-3,02 (м, 2H), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,34-3,45 (м, 1H), 4,22 (кв, 1H), 7,18-7,31 (м, 4H).
Пример 6: 1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
(1) Получение гидробромида
N-(2-бромэтил)-α-метилбензиламина:
76,61 г (630 ммоль) α-Метилбензиламина растворяют в 77 мл дихлорметана и добавляют туда 94,8 г (760 ммоль) 2-бромэтанола. Смесь перемешивают
при 51oC в течение 50 часов для полного завершения реакции. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, добавляют к нему 286,4 мл (2500 ммоль) 48% водного раствора
бромоводородной кислоты и оставляют реагировать при 126oC в течение 30 минут при кипячении с обратным холодильником. Затем реакционный раствор перегоняют в течение 2 часов при нормальном
давлении при постоянной температуре и удаляют 250 мл водной бромоводородной кислоты и воды, побочного продукта реакции. Остаток растворяют в 350 мл изопропилового спирта при кипячении с обратным
холодильником в течение 30 минут, и этот раствор охлаждают до 10oC и затем дают ему постоять в течение 3 часов. Образовавшийся твердый продукт отфильтровывают, промывают 50 мл этилацетата и
затем сушат, получая 128,9 г названного в заголовке соединения.
Выход: 66,2%
Т.пл.: 186-187oC
ЯМР (CDCl3, м.д.): 1,94 (д, 3H), 3,21 (м, 2H), 3,
82 (м, 2H), 4,42 (кв, 1H), 7,40-7,72 (м, 5H), 9,51 (уш.c, 1H), 9,91 (уш.с, 1H).
(2) Получение 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина:
10,0 г (30,1 ммоль) Гидробромида
N-(2-бромэтил)-α-метилбензиламина, полученного в примере 6 (1) выше, суспендируют в 60 мл 1,2-дихлорбензола и затем нагревают до 145oC. Добавляют в течение 40 минут 13,47 г (96,54
ммоль) безводного хлорида алюминия. Реакционный раствор перемешивают еще 30 минут при постоянной температуре, охлаждают до комнатной температуры и при перемешивании выливают на 250 г воды со льдом.
Добавляют 30 мл концентрированной соляной кислоты и смесь перемешивают в течение 10 минут Этот раствор промывают трижды, каждый раз 130 мл дихлорметана, полученный водный слой отделяют, доводят до pH
12 гидроксидом натрия и затем экстрагирую трижды, каждый раз 250 мл этилацетата.
Экстракты объединяют, промывают 40 мл насыщенного солевого раствора, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем
выпаривают при пониженном давлении, чтобы удалить этилацетат. Остаток перегоняют, получая 2,90 г указанного в заголовке соединения
Выход: 65,39%
Т.кип.: 79-80oC/0,5 мм
рт.ст.
ЯМР (CDCl3, м. д. ): 1,59 (д, 3H), 2,14 (с, 1H), 2,76-3,02 (м, 2H), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,34-3,45 (м, 1H), 4,22 (кв, 1H), 7,18- 7,31 (м, 4H).
Пример 7:
1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
200 г (647,17 ммоль) Гидробромида N-(2-бромэтил)-α-метилбензиламина, полученного в примере 5 (2) или в примере 6 (1) выше, суспендируют в 700 мл
декалина и затем нагревают до 150oC. К суспензии в течение 40 минут добавляют 261,5 г (1961 ммоль) безводного хлорида алюминия. Реакционный раствор перемешивают еще 30 минут при постоянной
температуре и затем охлаждают до комнатной температуры. Удаляют супернатант и нижний слой при перемешивании выливают на 3500 г воды со льдом. Добавляют 210 мл концентрированной соляной кислоты и смесь
перемешивают в течение 10 минут. Этот раствор промывают трижды, каждый раз 2500 мл этилацетата, затем водный слой отделяют, доводят до pH 12 гидроксидом натрия и затем экстрагируют трижды, каждый раз
3000 мл этилацетата. Экстракты объединяют, промывают 550 мл насыщенного солевого раствора, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем выпаривают при пониженном давлении, чтобы удалить этилацетат.
Остаток перегоняют, получая 78,9 г названного в заголовке соединения.
Выход: 82,8%
Т.кип.: 79-80oC/0,5 мм рт.ст.
ЯМР (CDCl3, м. д. ): 1, 59 (д, 3H), 2,14 (с, 1H), 2,76-3,02 (м, 2H), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,34-3,45 (м, 1H), 4,22 (кв, 1H), 7,18-7,31 (м, 4H).
Пример 8: (R)-(+)-1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
(1)
Получение (R)-(+)-N-(2-гидроксиэтил)-α-метилбензиламина:
51,45 г (0,43 ммоль) (R)-(+)-α-Метилбензиламина растворяют в 52 мл дихлорметана и добавляют туда 63,78 г (0,51 ммоль)
2-бромэтанола. Эту смесь перемешивают при 51oC в течение 50 часов для полного завершения реакции. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток подвергают фракционной
перегонке, получая 54 г указанного в заголовке соединения, имеющего бледно-желтый цвет.
Выход: 76%
Т.пл.: 60oC/0,5 мм рт.ст.
[α]: +55° (с=1, в CHCl3)
ЯМР (CDCl3, м.д.): 1,38 (д, 3H),
2,40 (уш.с, 1H), 2,61 (м, 2H), 3,58 (м, 2H), 3,78 (кв, 1H), 7,18-7,38 (м, 5H).
(2) Получение гидробромида (R)-(+)-N-(2-бромэтил)-α-метилбензиламина:
11,0 г (66,58
ммоль) (R)-(+)-N-(2-Гидроксиэтил)-α-метил-бензиламина, полученного в примере 8 (1) выше, суспендируют в 52 мл 48% водного раствора бромоводородной кислоты и в полученной суспензии проводят
реакцию при 126oC в течение 30 минут при кипячении с обратным холодильником. Реакционный раствор перегоняют в течение 2 часов при нормальном давлении и постоянной температуре и удаляют 47
мл водной бромоводородной кислоты и воды, побочного продукта реакции. Остаток растворяют в 55 мл ацетона и добавляют туда 50 мл этилацетата и 70 мл эфира. Реакционный раствор перемешивают в течение 30
минут, охлаждают до 0oC и затем дают ему постоять в течение 3 часов. Образующийся твердый продукт отфильтровывают, промывают 30 мл этилацетата и затем сушат, получая 10 г первой фракции
названного в заголовке соединения. Фильтрат затем концентрируют. Остаток растворяют в 60 мл этанола и полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 50 мл ацетона,
разбавляют 70 мл эфира и затем дают постоять при 0oC в течение 12 часов. Полученный твердый продукт отфильтровывают, собирают и промывают 30 мл этилацетата, получая вторую фракцию
указанного в заголовке соединения.
Выход: 64%
Т.пл.: 186-187oC
[α]
ЯМР (CDCl3, м.д.): 1,94 (д, 3H), 3,21 (м, 2H), 3,82 (м, 2H), 4,42 (кв, 1H), 7,40-7,72 (м, 5H), 9,51
(уш.с, 1H), 9,91 (уш.с, 1H).
(3) Получение (R)-(+)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина:
5,0 г (16,18 ммоль) Гидробромида (R)-(+)-N-(2-бромэтил)-α-метилбензиламина,
полученного в (2) выше, суспендируют в 50 мл декалина и полученную суспензию нагревают до 140oC. Добавляют к ней за 40 минут 6,470 г (48,54 ммоль) безводного хлорида алюминия (AlCl3). Реакционный раствор перемешивают еще 30 минут при постоянной температуре и охлаждают до комнатной температуры. Супернатант удаляют и нижний слой при перемешивании добавляют к 70 г воды со
льдом. Добавляют туда 20 мл концентрированной соляной кислоты и смесь перемешивают в течение 10 минут. Этот раствор промывают трижды, каждый раз 100 мл этилацетата, полученный водный слой отделяют,
доводят до pH 12 гидроксидом натрия и затем экстрагируют трижды, каждый раз 250 мл этилацетата. Экстракты объединяют, промывают 40 мл насыщенного солевого раствора, обезвоживают безводным сульфатом
магния и затем выпаривают при пониженном давлении, чтобы удалить этилацетат. Остаток перегоняют, получая 1,70 г указанного в заголовке соединения.
Выход: 71,4%
Т.кип.:
79-80oC/0,5 мм рт.ст.
[α]
ЯМР (CDCl3, м. д. ): 1,59 (д, 3H), 2,14 (с, 1H), 2,76-3,02 (м, 2H), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,34-3,45 (м, 1H), 4,22 (кв, 1H), 7,18-7,31 (м, 4H).
Пример 9:
(R)-(+)-1-Метил-1,2,3,4-тетpaгидpoизoxинoлин
(1) Получение гидробромида (R)-(+)-N-(2-бромэтил)-α-метилбензиламина:
76,61 г (630 ммоль) (R)-(+)-α-Метилбензиламина
растворяют в 77 мл дихлорметана и добавляют к нему 94,8 г (760 ммоль) 2-бромэтанола. Эту смесь перемешивают при 51oC в течение 50 часов для полного завершения реакции. Этот реакционный
раствор концентрируют под пониженным давлением и добавляют к нему 286,4 г (2500 ммоль) 48% водного раствора бромоводородной кислоты и затем проводят реакцию при 126oC в течение 30 минут при
кипячении с обратным холодильником. Реакционный раствор затем перегоняют в течение 2 часов при нормальном давлении при постоянной температуре и удаляют 250 мл водной бромоводородной кислоты и воды,
побочного продукта реакции. Остаток растворяют в 350 мл изопропилового спирта при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут, этот раствор охлаждают до 10oC и затем дают ему
постоять в течение 3 часов. Полученный твердый продукт отфильтровывают, промывают 50 мл этилацетата и затем сушат, получая 127,5 г указанного в заголовке соединения.
Выход: 65,5%
Т.пл.: 186-187oC
[α]
ЯМР (CDCl3, м.д.): 1,94 (д, 3H), 3,21 (м, 2H), 3,82 (м, 2H), 4,42 (кв, 1H), 7,40-7,72 (м, 5H), 9,51 (уш.с, 1H), 9,91 (уш.с, 1H).
(2) Получение
(R)-(+)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина:
10,0 г (30,1 ммоль) Гидробромида (R)-(+)-N-(2-бромэтил)-α-метилбензиламина, полученного в Примере 9 (1) выше, суспендируют в 60 мл 1,
2-дихлорбензола и затем нагревают до 145oC. К суспензии за 40 минут добавляют 13,47 г (96,54 ммоль) безводного хлорида алюминия (AlCl3). Реакционный раствор перемешивают еще 30
минут при той же температуре, охлаждают до комнатной температуры и выливают при перемешивании на 250 г воды со льдом. Добавляют туда 30 мл концентрированной соляной кислоты и смесь перемешивают в
течение 10 минут. Этот раствор промывают трижды, каждый раз 130 мл дихлорметана, полученный водный слой отделяют, доводят до pH 12 гидроксидом натрия и затем экстрагируют трижды, каждый раз 250 мл
этилацетата. Экстракты объединяют, промывают 40 мл насыщенного солевого раствора, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем выпаривают при пониженном давлении, чтобы удалить этилацетат. Остаток
перегоняют, получая 3,06 г названного в заголовке соединения.
Выход: 69%
Т.кип.: 79-80o/0,5 мм рт.ст.
[α]
ЯМР (CDCl3, м. д. ): 1,59 (д, 3H), 2,14 (с, 1H), 2,
76-3,02 (м, 2H), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,34-3,45 (м, 1H), 4,22 (кв, 1H), 7,18- 7,31 (м, 4H).
Пример 10: (R)-(+)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
73,45 г (240 моль)
Гидробромида (R)-(+)-N-(2-бромэтил)-α-метилбензиламина, полученного в примере 9 (1) выше, суспендируют в 260 мл декалина и полученную суспензию нагревают до 150oC. К суспензии за 40
минут добавляют 95,10 г (710 ммоль) безводного хлорида алюминия. Реакционный раствор перемешивают еще 30 минут при той же температуре и затем охлаждают до комнатной температуры. Удаляют супернатант и
нижний слой выливают при перемешивании на 1600 г воды со льдом. Добавляют туда 70 мл концентрированной соляной кислоты и полученную смесь перемешивают в течение 10 минут. Этот раствор промывают трижды,
каждый раз 700 мл этилацетата, полученный водный слой отделяют, доводят до pH 12 гидроксидом натрия и экстрагируют трижды, каждый раз 900 мл этилацетата. Экстракты объединяют, промывают 200 мл
насыщенного солевого раствора, обезвоживают безводным сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении, чтобы удалить этилацетат. Остаток перегоняют, получая 28,2 г указанного в заголовке
соединения.
Выход: 79,7%
Т.кип.: 79-80oC/0,5 мм рт.ст.
[α]
ЯМР (CDCl3, м. д. ): 1,59 (д, 3H), 2,14 (с, 1H), 2,76-3,02 (м, 2H), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,34-3,45 (м, 1H),
4,22 (кв, 1H), 7,18- 7,31 (м, 4H).
Пример 11: (S)-(-)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
(1) Получение (S)-(-)-N-(2-гидроксиэтил)-α-метилбензиламина:
108,23
г (0,903 ммоль) (S)-(-)-α-Метилбензиламина растворяют в 140 мл дихлорметана и добавляют туда 144,0 г (1,071 ммоль) 2-бромэтанола. Эту смесь перемешивают при 51oC в течение 52 часов
для полного завершения реакции. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток подвергают фракционной перегонке, получая 117,4 г указанного в заголовке соединения, имеющего
бледно-желтый цвет.
Выход: 78,7%
Т.пл.: 60oC/0,5 мм рт.ст.
[α]
ЯМР (CDCl3, м.д.): 1,38 (д, 3H), 2,40 (уш.с, 1H), 2,61 (м, 2H), 3,58 (м, 2H), 3,78 (кв, 1H), 7,18-7,38 (м,
5H).
(2) Получение гидробромида (S)-(-)-N-(2-бромэтил)-α-метилбензиламина:
22,1 г (133,16 ммоль) (S)-(-)-N- (2-Гидроксиэтил)-α-метилбензиламина, полученного в
примере 11 (1) выше, суспендируют в 105 мл 48% водного раствора бромоводородной кислоты и в полученной суспензии проводят реакцию при 126oC в течение 30 минут при кипячении с обратным
холодильником. Реакционный раствор перегоняют в течение 2 часов при нормальном давлении при постоянной температуре и удаляют 95 мл водной бромоводородной кислоты и воды, побочного, продукта реакции.
Остаток растворяют в 112 мл ацетона и добавляют туда 100 мл этилацетата и 150 мл эфира. Реакционный раствор перемешивают в течение 30 минут, охлаждают до 0oC и затем дают ему постоять в
течение 3 часов. Образующийся твердый продукт отфильтровывают, промывают 70 мл этилацетата и затем сушат, получая 20 г первой фракции указанного в заголовке соединения. Фильтрат затем концентрируют.
Остаток растворяют в 130 мл этанола и полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 104 мл ацетона, разбавляют 143 мл эфира и затем дают постоять при 0oC в
течение 12 часов. Полученный твердый продукт отфильтровывают, собирают и промывают 75 мл этилацетат, получая 6,7 г второй фракции указанного в заголовке соединения.
Выход: 64,8%
Т.пл.: 186-187oC
[α]
ЯМР (CDCl3, м.д.): 1,94 (д, 3H), 3,21 (м, 2H), 3,82 (м, 2H), 4,42 (кв, 1H), 7,40-7,72 (м, 5H), 9,51 (уш.с, 1H), 9,91 (уш.с, 1H).
(3) Получение
(S)-(-)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина:
5,0 г (16,18 ммоль) Гидробромида (S)-(-)-N-(2-бромэтил)-α-метилбензиламина, полученного в примере (2) выше, суспендируют в 50 мл декалина
и полученную суспензию нагревают до 140oC. Добавляют в течение 40 минут 6,47 г (48,54 ммоль) безводного хлорида алюминия (AlCl3). Реакционный раствор перемешивают еще 30 минут
при постоянной температуре и охлаждают до комнатной температуры. Супернатант удаляют и нижний слой при перемешивании добавляют к 70 г воды со льдом. Добавляют туда 20 мл концентрированной соляной
кислоты и смесь перемешивают в течение 10 минут. Этот раствор промывают трижды, каждый раз 100 мл этилацетата, полученный водный слой отделяют, доводят до pH 12 гидроксидом натрия и затем экстрагируют
трижды, каждый раз 250 мл этилацетата. Экстракты объединяют, промывают 40 мл насыщенного солевого раствора, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем выпаривают при пониженном давлении, чтобы
удалить этилацетат. Остаток перегоняют, получая 1,75 г указанного в заголовке соединения.
Выход: 73,5%
Т.кип.: 79-80oC/0,5 мм рт.ст.
[α
]
ЯМР (CDCl3, м. д. ): 1,
59 (д, 3H), 2,14 (с, 1H), 2,76-3,02 (м, 2H), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,34-3,45 (м, 1H), 4,22 (кв, 1H), 7,18- 7,31 (м, 4H).
Пример 12: (S)-(-)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
(1) Получение гидробромида (S)-(-)-N-(2-бромэтил)-α-метилбензиламина:
176,20 г (1449 ммоль) (S)-(-)-α-Метилбензиламина растворяют в 185 мл дихлорметана и добавляют к нему 218,04
г (1748 ммоль) 2-бромэтанола. Эту смесь перемешивают при 51oC в течение 50 часов для полного завершения реакции. Этот реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и добавляют к
нему 685 мл (5750 ммоль) 48% водного раствора бромоводородной кислоты и затем проводят реакцию при 126oC в течение 30 минут при кипячении с обратным холодильником. Реакционный раствор затем
перегоняют в течение 2 часов при нормальном давлении при постоянной температуре и удаляют 580 мл водной бромоводородной кислоты и воды, побочного продукта реакции. Остаток растворяют в 760 мл
изопропилового спирта при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут, этот раствор охлаждают до 10oC и затем дают ему постоять в течение 3 часов. Полученный твердый продукт
отфильтровывают, промывают 150 мл этилацетата и затем сушат, получая 306,5 г указанного в заголовке соединения.
Выход: 68,4%
Т.пл.: 185oC
[α]
ЯМР (CDCl3, м.д.): 1,94 (д, 3H),
3,21 (м, 2H), 3,82 (м, 2H), 4,42 (кв, 1H), 7,40-7,72 (м, 5H), 9,51 (уш.с, 1H), 9,91 (уш.с, 1H).
(2) Получение (S)-(-)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина:
10,0 г (30,1
ммоль) Гидробромида (S)-(-)-N-(2-бромэтил)-α-метилбензиламина, полученного в примере 12 (1) выше, суспендируют в 60 мл 1,2-дихлорбензола и затем нагревают до 145oC. К суспензии за 40
минут добавляют 13,47 г (96,54 ммоль) безводного хлорида алюминия (AlCl3). Реакционный раствор перемешивают еще 30 минут при постоянной температуре, охлаждают до комнатной температуры и
выливают при перемешивании на 250 г воды со льдом. Добавляют туда 30 мл концентрированной соляной кислоты и смесь перемешивают в течение 10 минут. Этот раствор промывают трижды, каждый раз 130 мл
дихлорметана, полученный водный слой отделяют, доводят до pH 12 гидроксидом натрия и затем экстрагируют трижды, каждый раз 250 мл этилацетата. Экстракты объединяют, промывают 40 мл насыщенного
солевого раствора, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем выпаривают при пониженном давлении, чтобы удалить этилацетат. Остаток перегоняют, получая 3,10 г указанного в заголовке
соединения.
Выход: 69,96%
Т.кип.: 79-80oC/0,5 мм рт.ст.
[α]
ЯМР (CDCl3, м. д. ): 1,59 (д, 3H), 2,14 (с, 1H), 2,76-3,02 (м, 2H), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,34-3,45 (м, 1H),
4,22 (кв, 1H), 7,18- 7,31 (м, 4H).
Пример 13: (S)-(-)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
73,45 г (240 моль) Гидробромида (S)-(-)-N-(2-бромэтил)-α-метилбензиламина,
полученного в Примере 12 (1) выше, суспендируют в 260 мл декалина и полученную суспензию нагревают до 150oC. К суспензии за 40 минут добавляют 95,10 г (710 ммоль) безводного хлорида
алюминия. Реакционный раствор перемешивают еще 30 минут при постоянной температуре и затем охлаждают до комнатной температуры. Удаляют супернатант и нижний слой выливают при перемешивании на 1600 г
воды со льдом. Добавляют туда 70 мл концентрированной соляной кислоты и полученную смесь перемешивают в течение 10 минут. Этот раствор промывают трижды, каждый раз 700 мл этилацетата, полученный
водный слой отделяют, доводят до pH 12 гидроксидом натрия и экстрагируют трижды, каждый раз 900 мл этилацетата. Экстракты объединяют, промывают 200 мл насыщенного солевого раствора, обезвоживают
безводным сульфатом магния и выпаривают под пониженным давлением, чтобы удалить этилацетат. Остаток перегоняют, получая 27,6 г указанного в заголовке соединения.
Выход: 78,1%
Т.кип.: 79-80oC/0,5 мм рт.ст.
[α]
ЯМР (CDCl3, м. д. ): 1,59 (д, 3H), 2,14 (с, 1H), 2,76-3,02 (м, 2H), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,34-3,45 (м, 1H), 4,22 (кв, 1H), 7,18- 7,31 (м, 4H).
Получение 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетpaгидpoизoxинoлин-2-ил)пиримидина и его гидрохлорида
В примерах с 14 по 20 включительно в качестве реагента
используют 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный по способу, описанному в международной публикации WO 94/14795.
Пример 14
2,65 г (27 ммоль) Ацетата калия и 4,0 г
(26,9 ммоль) 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина добавляют к 85 мл н-гексанола и затем нагревают до 80oC. Туда же добавляют 6,17 г (24,5 ммоль) 4-хлор-2-(4-фторфениламино)-5,
6-диметилпиримидина и затем проводят реакцию при 140oC в течение 28 часов при кипячении с обратным холодильником с получением 5,6-диметил-2- (4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,
4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина.
Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 20 мл ацетона и затем при перемешивании добавляют по каплям к 120 мл воды. После перемешивания смеси в течение 2 часов полученный твердый продукт отфильтровывают, промывают 30 мл воды, растворяют в 150 мл дихлорметана и затем промывают последовательно 20 мл 4н HCl, 20 мл воды и затем 20 мл 4н раствора гидроксида натрия. Дихлорметановый слой обезвоживают безводным сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении и затем разбавляют 100 мл этанола. К этому реакционному раствору добавляют 30 г концентрированной соляной кислоты и полученную таким образом смесь перемешивают в течение 5 часов. Полученный твердый продукт отфильтровывают, промывают 20 мл этанола и затем сушат, получая 6,1 г очищенного гидрохлорида 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина.
Выход: 62,4%
Т.пл.:
255oC
ЯМР (CDCl3, м. д.): 1,58 (д, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,84 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,61 (м, 2H), 4,23 (м, 1H), 5,38 (кв, 1H), 7,25 (м, 6H), 7,61 (м, 2H), 10,
33 (с, 1H), 13,43 (уш.с, 1H).
Пример 15
8,12 г (11,2 мл, 80,3 ммоль) Триэтиламина, 30 мл н-бутанола и 6,58 г (44,1 ммоль) 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина добавляют к 40
мл этиленгликоля. Туда же добавляют 10,1 г (40,1 ммоль) 4-хлор-2-(4-фторфениламино)-5,6-диметилпиримидина и затем проводят реакцию при 130oC в течение 30 часов при кипячении с обратным
холодильником для получения 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина. Этот продукт обрабатывают согласно методике, описанной в Примере 14, получая 14,7
г очищенного гидрохлорида 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина.
Выход: 91%
Т.пл.: 256oC
ЯМР (CDCl3, м. д.): 1,58 (д, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,84 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,61 (м, 2H), 4,23 (м, 1H), 5,38 (кв, 1H), 7,25 (м, 6H), 7,61 (м, 2H), 10,33 (с, 1H), 13,43 (уш.с, 1H).
Пример 16
45 мл Триэтиламина, 50 мл н-бутанола и 32 г (217 ммоль) 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина добавляют к 150 мл этиленгликоля. Туда же добавляют 51,3 г (203,8 ммоль)
4-хлор-2- (4-фторфениламино)-5,6-диметилпиримидина и затем проводят реакцию при 135oC в течение 28 часов при кипячении с обратным холодильником с получением 5,
6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина. Этот продукт обрабатывают согласно методике, описанной в примере 14, получая 66 г очищенного гидрохлорида 5,
6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина.
Выход: 81,1%
Т.пл.: 256oC
ЯМР (CDCl3, м. д.): 1,58 (д,
3H), 2,21 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,84 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,61 (м, 2H), 4,23 (м, 1H), 5,38 (кв, 1H), 7,25 (м, 6H), 7,61 (м, 2H), 10,33 (с, 1H), 13,43 (уш.с, 1H).
Пример 17
75 мл триэтиламина и 65 г (442 ммоль) 1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолина добавляют к 100 мл 1,2-пропиленгликоля. Туда же добавляют 100,9 г (0,40 моль) 4-хлор-2-(4-фторфениламино)-5,
6-диметилпиримидина и затем проводят реакцию при 120oC в течение 64 часов при кипячении с обратным холодильником с получением 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,
4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина. Этот продукт обрабатывают согласно методике, описанной в примере 14, получая 91 г очищенного гидрохлорида 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,
4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина.
Выход: 57,1%
Т.пл.: 258oC
ЯМР (CDCl3, м. д.): 1,58 (д, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,84 (м, 1H), 3,
12 (м, 1H), 3,61 (м, 2H), 4,23 (м, 1H), 5,38 (кв, 1H), 7,25 (м, 6H), 7,61 (м, 2H), 10,33 (с, 1H), 13,43 (уш.с, 1H).
Пример 18
720 мл триэтиламина и 695 г (4,72 моль) 1-метил-1,
2,3,4-тетрагидроизохинолина добавляют к 2100 мл 1,2-пропиленгликоля. Туда же добавляют 1179 г (4,68 моль) 4-хлор-2-(4-фторфениламино)-5,6-диметилпиримидина и в полученной таким образом смеси проводят
реакцию при 130oC в течение 58 часов с получением 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина. Этот продукт обрабатывают согласно методике,
описанной в примере 14, получая 1250 г очищенного гидрохлорида 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина.
Выход: 66,9%
Т.пл.:
258oC
ЯМР (CDCl3, м. д.): 1,58 (д, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,84 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,61 (м, 2H), 4,23 (м, 1H), 5,38 (кв, 1H), 7,25 (м, 6H), 7,61 (м, 2H), 10,
33 (с, 1H), 13,43 (уш.с, 1H).
Пример 19
110 мл н-бутанола, 240 мл триэтиламина и 236 г (1,60 моль) 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина добавляют к 600 мл этиленгликоля.
Туда же добавляют 400 г (1,59 моль) 4-хлор-2-(4-фторфениламино)-5,6-диметилпиримидина и затем проводят реакцию при 140oC в течение 48 часов с получением 5,
6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина. Этот продукт обрабатывают согласно методике, описанной в примере 14, получая 485 г очищенного гидрохлорида 5,
6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина.
Выход: 76,5%
Т.пл.: 257oC
ЯМР (CDCl3, м. д.): 1,58 (д,
3H), 2,21 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,84 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,61 (м, 2H), 4,23 (м, 1H), 5,38 (кв, 1H), 7,25 (м, 6H), 7,61 (м, 2H), 10,33 (с, 1H), 13,43 (уш.с, 1H).
Пример 20
240 мл Триэтиламина и 9,7 г (65,8 ммоль) 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина добавляют к 25 мл 1,2-пропиленгликоля. Затем туда же добавляют 15 г (51 ммоль) 4-бром-2-(4-фторфениламино)-5,
6-диметилпиримидина и в полученной таким образом смеси ведут реакцию при 110oC в течение 28 часов. Полученный продукт обрабатывают согласно методике, описанной в Примере 14, получая 15,86 г
очищенного гидрохлорида 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина.
Выход: 78%
Т.пл.: 257oC
ЯМР (CDCl3, м. д.): 1,58 (д, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,84 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,61 (м, 2H), 4,23 (м, 1H), 5,38 (кв, 1H), 7,25 (м, 6H), 7,61 (м, 2H), 10,33 (с, 1H), 13,43 (уш.с, 1H).
Пример 21
8,12 г (11,2 мл, 80,3 ммоль) Триэтиламина, 30 мл н-бутанола и 6,58 г (44,1 ммоль) 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного в примере 5, добавляют к 40 мл
этиленгликоля. Туда же добавляют 10,1 г (40,1 ммоль) 4-хлор-2-(4-фторфениламино)-5,6-диметилпиримидина и ведут реакцию при 130oC в течение 30 часов при кипячении с обратным холодильником,
получая 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин.
Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 30 мл ацетона и затем при перемешивании добавляют по каплям 200 мл воды. После перемешивания в течение 2 часов образовавшийся твердый продукт отфильтровывают, промывают 60 мл воды, растворяют в 250 мл дихлорметана и промывают последовательно сначала 35 мл 4н HCl, 35 мл воды, и затем 40 мл 4н раствора гидроксида натрия. Дихлорметановый слой дегидратируют безводным сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении и затем разбавляют 200 мл этанола. К этому реакционному раствору добавляют 45 г концентрированной соляной кислоты и смесь перемешивают в течение 5 часов. Полученный твердый продукт отфильтровывают, промывают 30 мл этанола и затем сушат, получая 9,82 г очищенного гидрохлорида 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина.
Выход: 66,53%
Т.пл.: 255oC
ЯМР (CDCl3, м. д.): 1,58 (д, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,84 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,61 (м, 2H), 4,23 (м, 1H), 5,38
(кв, 1H), 7,25 (м, 6H), 7,61 (м, 2H), 10,33 (с, 1H), 13,43 (уш.с, 1H).
Пример 22
75 мл триэтиламина и 65 г (442 ммоль) 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного в
примере 7, добавляют к 100 мл 1,2-пропиленгликоля. Туда же добавляют 100,9 г (0,40 моль) 4-хлор-2-(4-фторфениламино)-5,6-диметилпиримидина и ведут реакцию при 120oC в течение 64 часов,
чтобы получить 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин. Этот продукт обрабатывают согласно методике, описанной в примере 21, получая 95,1 г очищенного
гидрохлорида 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина.
Выход: 59,67%
Т.пл.: 258oC
ЯМР (CDCl3,
м. д.): 1,58 (д, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,84 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,61 (м, 2H), 4,23 (м, 1H), 5,38 (кв, 1H), 7,25 (м, 6H), 7,61 (м, 2H), 10,33 (с, 1H), 13,43 (уш.с, 1H).
Пример 23
14 мл триэтиламина и 9,7 г (65,8 ммоль) 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного в примере 7, добавляют к 25 мл 1,2-пропиленгликоля. Туда же добавляют 15 г (51 ммоль)
4-бром-2-(4-фторфениламино)-5,6-диметилпиримидина и ведут реакцию при 120oC в течение 28 часов, чтобы получить 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,
4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин. Этот продукт обрабатывают согласно методике, описанной в примере 21, получая 14,9 г очищенного гидрохлорида 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,
4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина.
Выход: 73,28%
Т.пл.: 257oC
ЯМР (CDCl3, м. д.): 1,58 (д, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,84 (м, 1H),
3,12 (м, 1H), 3,61 (м, 2H), 4,23 (м, 1H), 5,38 (кв, 1H), 7,25 (м, 6H), 7,61 (м, 2H), 10,33 (с, 1H), 13,43 (уш.с, 1H).
Пример 24
8,12 г (11,2 мл, 80,3 ммоль) Триэтиламина, 30
мл н-бутанола и 6,58 г (44,1 ммоль) (R)-(+)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного в примере 9, добавляют к 40 мл этиленгликоля. Туда же добавляют 10,1 г (40,1 ммоль)
4-хлор-2-(4-фторфениламино)-5,6-диметилпиримидина и затем проводят реакцию при 130oC в течение 30 часов при кипячении с обратным холодильником для получения 5,
6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина.
Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 30 мл ацетона и затем при перемешивании добавляют по каплям 200 мл воды. После перемешивания смеси в течение 2 часов полученный твердый продукт отфильтровывают, промывают 60 мл воды, растворяют в 250 мл дихлорметана и затем промывают последовательно 35 мл 4н HCl, 35 мл воды и затем 40 мл 4н раствора гидроксида натрия. Дихлорметановый слой обезвоживают безводным сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении и затем разбавляют 200 мл этанола. К этому реакционному раствору добавляют 45 г концентрированной соляной кислоты и полученную таким образом смесь перемешивают в течение 5 часов. Полученный твердый продукт отфильтровывают, промывают 30 мл этанола и затем сушат, получая 9,21 г очищенного гидрохлорида (R)-(+)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3, 4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина.
Выход: 62,4%
Т.пл.: 255oC
[α]
ЯМР (CDCl3, м. д.): 1,58 (д, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,84 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,61
(м, 2H), 4,23 (м, 1H), 5,38 (кв, 1H), 7,25 (м, 6H), 7,61 (м, 2H), 10,33 (с, 1H), 13,43 (уш.с, 1H).
Пример 25
23 мл Триэтиламина и 16 г (108,5 ммоль) (R)-(+)-1-метил-1,2,3,
4-тетрагидроизохинолина, полученного в примере 10, добавляют к 75 мл этиленгликоля. Туда же добавляют 25,7 г (101,8 ммоль) 4-хлор-2-(4-фторфениламино)-5,6-диметилпиримидина и в полученной таким
образом смеси проводят реакцию при 135oC в течение 28 часов при кипячении с обратным холодильником с получением (R)-(+)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,
4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина. Этот продукт обрабатывают согласно методике, описанной в примере 24, получая 33 г очищенного гидрохлорида 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1, 2, 3,
4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина.
Выход: 81,1%
Т.пл.: 257oC
[α]
ЯМР (CDCl3, м. д.): 1,58 (д, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,84 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,61
(м, 2H), 4,23 (м, 1H), 5,38 (кв, 1H), 7,25 (м, 6H), 7,61 (м, 2H), 10,33 (с, 1H), 13,43 (уш.с, 1H).
Пример 26
14 мл
Триэтиламина и 9,7 г (65,8 ммоль) (R)-(+)-1-метил-1,2,3,
4-тетрагидроизохинолина, полученного в примере 10, добавляют к 25 мл 1,2-пропиленгликоля. Затем туда же добавляют 15 г (51 ммоль) 4-бром-2-(4-фторфениламино)-5,6-диметилпиримидина и в полученной
таким образом смеси ведут реакцию при 120oC в течение 28 часов. Продукт реакции затем обрабатывают согласно методике, описанной в примере 24, получая 16,2 г очищенного гидрохлорида 5,
6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина.
Выход: 79,97%
Т.пл.: 257oC
[α]
ЯМР (CDCl3, м. д.): 1,58 (д, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,38
(с, 3H), 2,84 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,61 (м, 2H), 4,23 (м, 1H), 5,38 (кв, 1H), 7,25 (м, 6H), 7,61 (м, 2H), 10,33 (с, 1H), 13,43 (уш.с, 1H).
Пример 27
8,12 г (11,2 мл, 80,3
ммоль) Триэтиламина, 30 мл н-бутанола и 6,58 г (44,1 ммоль) (S)-(-)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного в примере 13, добавляют к 40 мл этиленгликоля. Туда же добавляют 10,1 г (40,1
ммоль) 4-хлор-2-(4-фторфениламино)-5,6-диметилпиримидина и ведут реакцию при 130oC в течение 30 часов при кипячении с обратным холодильником с получением (S)-(-)-5,
6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина.
Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 30 мл ацетона и затем при перемешивании добавляют по каплям 200 мл воды. После перемешивания в течение 2 часов образовавшийся твердый продукт отфильтровывают, промывают 60 мл воды, растворяют в 250 мл дихлорметана и промывают последовательно 35 мл 4н HCl, 35 мл воды и 40 мл 4н раствора гидроксида натрия. Дихлорметановый слой обезвоживают безводным сульфатом магния, концентрируют под пониженным давлением и затем разбавляют 200 мл этанола. К этому реакционному раствору добавляют 45 г концентрированной соляной кислоты и смесь перемешивают в течение 5 часов. Полученный твердый продукт отфильтровывают, промывают 30 мл этанола и затем сушат, получая 8,95 г очищенного гидрохлорида (S)-(-)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина.
Выход: 60,6%
Т.пл.: 255oC
[α]
ЯМР (CDCl3, м. д.): 1,58 (д, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,84 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,61 (м, 2H), 4,23 (м, 1H), 5,38 (кв, 1H), 7,25 (м, 6H), 7,61 (м, 2H), 10,33 (с, 1H), 13,43
(уш.с, 1H).
Пример 28
15 мл Триэтиламина и 9,7 г (65,8 ммоль) (S)-(-)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного в примере 13, добавляют к 25 мл 1,2-пропиленгликоля.
Туда же добавляют 15 г (51 ммоль) 4-бром-2-(4-фторфениламино)-5,6-диметилпиримидина и затем ведут реакцию при 110oC в течение 38 часов. Продукт реакции затем обрабатывают согласно методике,
описанной в примере 27, получая 15,86 г очищенного гидрохлорида 5,6-диметил-2-(4- фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- ил)пиримидина.
Выход: 78%
Т.пл.:
257oC
[α]
ЯМР (CDCl3, м. д.): 1,58 (д, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,84 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,61 (м, 2H), 4,23 (м, 1H), 5,38 (кв, 1H), 7,25 (м, 6H), 7,61 (м, 2H), 10,33 (с, 1H), 13,43 (уш.с,
1H).
Изобретение относится к улучшенному способу получения 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,
4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина формулы I
Способ получения производных 2-анилинопиримидина или их кислотно-аддитивных солей
Способ получения производных 2-анилинопиримидина
Комментарии