Производные нафталина, пригодные в качестве лигандов рецепторов 3 гистамина - RU2387638C2

Описание

Настоящее изобретение относится к новым производным нафталина, их получению, фармацевтическим препаратам, содержащим данные соединения, и их применению в качестве лекарственных препаратов. Активные соединения настоящего изобретения пригодны для лечения ожирения и прочих расстройств.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям с общей формулой:

где

R¹ выбирается из группы, в которую входят водород, низший алкил,

фенил, замещенный или незамещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, низший галогеналкокси и низший гидроксиалкил,

низший фенилалкил, в котором фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил, и

низший алкоксиалкил;

R² выбирается из группы, в которую входят водород,

низший алкил,

циклоалкил,

низший циклоалкилалкил,

низший гидроксиалкил,

низший алкоксиалкил,

низший алкилсульфанилалкил,

низший диалкиламиноалкил,

фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил,

низший фенилалкил, в котором фенильное кольцо является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил,

пирролидинил, незамещенный или замещенный группой, выбранной из группы, в которую входят низший алкил или галоген, низший гетероарилалкил, в котором гетероарильное кольцо может быть замещенным или незамещенным одной или двумя низшими алкильными группами,

низший гетероциклилалкил, в котором гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами низших алкилов; или

R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют четырех-, пяти-, шести- или семичленное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще один гетероатом, выбранный из группы, в которую входят азот, кислород и сера, данное гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, галогеналкил, гидрокси, низший гидроксиалкил, низший алкокси, оксо, фенил, бензил, пиридил, диалкиламино, карбамоил, низший алкилсульфонил и низший галогеналкилкарбониламино, либо

оно может быть конденсировано с фенильным кольцом, которое может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранным из группы, в которую входят низший алкил, низший алкокси и галоген;

А выбран из

где

m представляет собой 0, 1 или 2;

n представляет собой 0, 1 или 2;

R³ представляет собой водород или низший алкил;

R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга являются либо водородом, либо низшим алкилом;

t представляет собой 1 или 2;

R⁴ представляет собой водород или низший алкил;

Х представляет собой О, S или N-R⁸, где R⁸ - водород или низший алкил;

р представляет собой 0,1 или 2;

R⁵ представляет собой низший алкил или циклоалкил;

q представляет собой 0, 1 или 2;

R⁶ представляет собой низший алкил;

s представляет собой 0, 1 или 2;

R⁷ представляет собой низший алкил;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения с формулой I являются антагонистами и/или обратными агонистами рецепторов 3 гистамина (H3-рецепторов).

Гистамин (2-(4-имидазолил)этиламин) является одним из аминэргических нейротрансмиттеров, которые повсеместно и широко распространены, как, например, в желудочно-кишечном тракте (Burks 1994 in Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, стр.211-242), и которые регулируют разнообразные пищеварительные патофизиологические процессы, такие как секреция кислоты желудочного сока, моторика кишечника (Leurs et al, Br J. Pharmacol. 1991, 102, стр.179-185), вазомоторные реакции, воспалительные реакции кишечника и аллергические реакции (Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133). В мозгу млекопитающих гистамин синтезируется в гистаминэргических клеточных телах, которые центрально расположены в туберомамиллярном ядре заднего базального гипоталамуса. Оттуда они распространяются в различные отделы мозга (Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300).

На сегодняшний день известно, что гистамин действует как в ЦНС, так и в периферии посредством четырех определенных рецепторов гистамина: H1, H2, Н3 и Н4-рецепторов.

Н3-рецепторы сосредоточены главным образом в центральной нервной системе. Будучи ауторецепторами, Н3-рецепторы конститутивно ингибируют синтез и секрецию гистамина из гистаминэргических нейронов (Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157). Будучи гетерорецепторами, они также модулируют выделение других нейтротрансмиттеров, таких как, среди прочих, ацетилхолин, дофамин, серотонин и норэпинэфрин как в центральной нервной системе, так и в периферических органах, таких как легкие, сердечно-сосудистая система и желудочно-кишечный тракт (Clapham & Kilpatrik, Br.J. Pharmacol. 1982,107, 919-923; Blandina et al. в The Histamine Н3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, стр.27-40, Elsevier, Амстердам, Нидерланды). Н3-рецепторы конститутивно активны, что значит, эти рецепторы тонически активизируются даже в отсутствие экзогенного гистамина. В случае ингибиторного рецептора, такого как Н3-рецептор, это присущее ему свойство вызывает тоническое ингибирование выделения нейротрансмиттера. Поэтому, вероятно важно, чтобы антагонисты Н3-рецепторов также обладали активностью обратных агонистов, для того чтобы препятствовать экзогенному действию гистамина, а также переводить рецептор из констуитивно активного состояния (ингибиторного) в нейтральное.

Широкое распространение Н3-рецепторов в ЦНС млекопитающих указывает на физиологическую роль этих рецепторов. Поэтому авторы предлагают разработать новые лекарственные препараты для лечения различных заболеваний.

Введение пациенту лигандов Н3-рецепторов, будь то антагонисты, обратные агонисты, агонисты или частичные агонисты, может повлиять на уровень гистамина или на секрецию нейротрансмиттеров в мозге и на периферии и, таким образом, может оказаться полезным при лечении некоторых расстройств. В число таких расстройств входят ожирение, (Masaki et al; Endocrinol. 2003,144, 2741-2748;

Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), сердечно-сосудистые расстройства, как, например, острый инфаркт миокарда, умственные и когнитивные расстройства, как, например, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и болезнь Альцгеймера, невралгические расстройства, как, например, шизофрения, депрессия, эпилепсия, болезнь Паркинсона, эпилептические припадки и конвульсии, расстройства сна, нарколепсия, боли, желудочно-кишечные расстройства, вестибулярные нарушения, как, например, болезнь Меньера, наркотическая зависимость и укачивание (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).

Таким образом, целью настоящего изобретения является создание селективных прямодействующих антагонистов Н3-рецепторов, соответственно обратных агонистов. Такие антагонисты/обратные агонисты могут оказаться полезными терапевтически эффективными веществами, особенно при лечении и/или профилактике заболеваний, связанных с модулированием Н3-рецепторов.

В настоящем описании термин «алкил», один или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или линейному моновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, содержащему от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно от одного до шестнадцати атомов углерода, более предпочтительно от одного до десяти атомов углерода.

Термин «низший алкил» или «C₁-C₈-алкил», один или в комбинации с другими группами, обозначает разветвленную или линейную алкильную группу, содержащую от одного до восьми атомов углерода, предпочтительно, разветвленную или линейную алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода, особенно предпочтительно разветвленную или линейную алкильную группу, содержащую от одного до четырех атомов углерода. Примерами разветвленных или линейных алкильных групп «C₁-C₈-алкил» являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомеры пентилов, изомеры гексилов, изомеры гептилов и изомеры октилов, предпочтительно метил и этил, наиболее предпочтительно метил.

Термин «циклоалкил» или «С_3-7-циклоалкил» обозначает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую от трех до семи атомов углерода, таких как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Особо предпочтительными являются циклопропил, циклопентил и цикогексил.

Термин «низший циклоалкилалкил» или «С_3-7-циклоалкил-С_1-8-алкил» относится к низшим алкильным группам, согласно определению выше, в которых по крайней мере один из атомов водорода низшего алкила замещен циклоалкилом. Предпочтительным примером является циклопропилметил.

Термин «алкокси» относится к группе R'-О-, в которой R' является алкилом. Термин «низший алкокси» относится к группе R'-О-, в которой R' является низшим алкилом, где термину «низший алкил» определение было дано выше. Примерами низших алкоксигрупп являются, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, предпочтительно метокси и этокси, наиболее предпочтительно метокси.

Термин «низший алкоксиалкил» или «C_1-8-алкокси-C_1-8-алкил» относится к низшим алкильным группам, согласно определению выше, в которых по крайней мере один из атомов водорода низшего алкила замещен группой алкокси, предпочтительно группой метокси или этокси. К предпочтительным, низшим алкоксиалкильным группам относятся 2-метоксиэтил и 3-метоксипропил.

Термин «алкилсульфанил» или «C_1-8-алкилсульфанил» относится к группе R'-S-, в которой R' является низшим алкилом, и термину «низший алкил» было дано определение выше. Примерами алкилсульфанильных групп являются, например, метилсульфанил и этилсульфанил.

Термин «низший алкилсульфанилалкил» или «C_1-8-алкилсульфанил-C_1-8-алкил» относится к низшим алкильным группам согласно определению выше, в которых по крайней мере один из атомов водорода низшего алкила замещен алкилсульфанильной группой, предпочтительно метилсульфанильной группой. Примером предпочтитеьной низшей алкилсульфанилалкильной группы является 2-метилсульфанилэтил.

Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду, с предпочтением фтору, хлору и брому.

Термин «низший галогеналкил» или «галоген C_1-8-алкил» относится к низшим алкильным группам согласно определению выше, в которых по крайней мере один из атомов водорода низшего алкила замещен атомом галогена, предпочтительно фтором или хлором, наиболее предпочтительно фтором. Среди предпочтительных галогенированных низших алкилов находятся трифторметил, дифторметил, фторметил и хлорметил, где особо предпочтительным является трифторметил.

Термин «низший галогеналкокси» или «галоген-С_1-8-алкокси» относится к низшим алкоксигруппам согласно определению выше, в которых по крайней мере один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен атомом галогена, предпочтительно фтором или хлором, наиболее предпочтительно фтором. Среди предпочтительных галогенированных низших алкилгрупп находятся трифторметокси, дифторметокси, фторметокси и хлорметокси, где особо предпочтительным является трифторметокси.

Термин «низший гидроксиалкил» или «гидрокси-C_1-8-алкил» относится к низшим алкильным группам согласно определению выше, в которых по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гидроксильной группой. Примерами низших гидроксиалкильных групп являются гидроксиметил и гидроксиэтил.

Термин «диалкиламино» относится к группе «-NR'R''», в которой R' и R'' являются низшими алкилами, а термину «низший алкил» определение быало дано выше. Предпочтительной группой диалкиламино является диметиламино.

Термин «низший диалкиламиноалкил» или «C_1-8-диалкиламино-C_1-8-алкил»» относится к низшим алкильным группам согласно определению выше, в которых по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен диалкиламиногруппой, предпочтительно, диметиламиногруппой. Предпочтительной низшей диалкиламиногруппой является 3-диметиламинопропил.

Термин «карбамоил» относится к группе -CO-NH₂.

Термин «низший галогеналкилкарбониламино» относится к группе -NH-CO-низший галогеналкил, в которой термину «низший галогеналкил» определение дано было выше.

Термин «низший фенилалкил» или «фенил-C_1-8-алкил» относится к низшим алкильным группам согласно определению выше, в которых по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен фенильной группой. Предпочтительными низшими фенильными группами являются бензил и фенетил.

Термин «гетероарил» относится к ароматическим пяти- или шестичленным кольцам, которые могут содержать один, два или три атома, выбранные из группы, в которую входят азот, кислород и/или сера. Примерами гетероарильных групп являются, например, фурил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, имидазолил и пирролил. Особо предпочтительны тиенил и пиридил.

Термин «низший гетероарилалкил» или «гетероарил-С_1-8-алкил» относится к низшим алкильным группам согласно определению выше, в которых по крайней мере один из атомов водорода низшего алкила замещен гетероарильной группой, определение которой дано выше.

Термин «гетероциклил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному пяти- или шести членному кольцу, которое может содержать один, два или три атома, выбранные из группы, в которую входят азот, кислород и/или сера. Примерами гетероциклильных колец служат пиперидинил, пиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиадиазолидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил и тиаморфолинил. Предпочтительными гетероциклильными группами являются пиперидинил, морфолинил и пирролидинил.

Термин «низший гетероциклилалкил» или «гетероциклил-С_1-8-алкил» относится к низшим алкильным группам согласно определению выше, в которых по крайней мере один из атомов водорода низшего алкила замещен гетероциклильной группой, определение которой дано выше.

Термин «образовывать четырех-, пяти-, шести- или семичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из группы, в которую входят азот, кислород и сера» относится к насыщенному N-гетероциклическому кольцу, которое может содержать дополнительный атом азота, кислорода или серы, как, например, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил и азепанил. «Четырех-, пяти-, шести- или семичленное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо» означает гетероциклическое кольцо, определение которому дано выше, содержащее двойную связь, например 2,5-дигидропирролил или 3,6-дигидро-2Н-пиридинил. Гетероциклическое кольцо может быть незамещенными ли замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, низший алкокси и оксо. Гидроциклическое кольцо может быть также сконденсировано с фенильным кольцом, которое может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, в которую входит низший алкил, низший алкокси и галоген. Примером такого конденсированного гетероциклического кольца является 3,4-дигидро-1Н-изохинолин.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую активность и свойства свободных кислот или оснований, которые не являются нежелательными по биологическим или любым другим причинам. Соли образуются с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., предпочтительно соляная кислота, а также с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолиевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и им подобные. Кроме того, эти соли можно получить добавлением неорганического или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные добавлением неорганического основания, включают, среди прочих, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и им подобные. Соли, полученные добавлением органических оснований, включают, среди прочих, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе природных замещенных аминов, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиминнные смолы и им подобные. Соединения с формулой I также могут присутствовать в виде цвиттерионов. Особо предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений с формулой I являются хлористоводородные соли.

Соединения с формулой I также могут быть превращены в сольваты, например, в гидраты. Сольватацию можно произвести в курсе процесса получения, либо она может стать результатом гигроскопичности безводного исходного соединения с формулой I (гидратации). В термин «фармацевтически приемлемые соли» также входят физиологически приемлемые сольваты

«Изомеры» - это соединения с одной и той же молекулярной формулой, различающиеся по типу или порядку соединения атомов, входящих в их состав, либо расположению атомов в пространстве. Изомеры, различающиеся расположением атомов в пространстве, называются стереоизомерами. Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг друга, называются диастереоизомерами, а стереоизомеры, которые являются несовмещающимися зеркальными отражениями, называются энантиомерами, или иногда оптическими изомерами. Атом углерода, к которому присоединены четыре различных заместителя, называется хиральным центром.

Подробно, настоящее изобретение относится к соединениям с общей формулой:

Где:

R¹ выбирается из группы, в которую входят водород, низший алкил,

фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, низший галогеналкокси и низший гидроксиалкил, низший фенилалкил, в котором фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил,

и низший алкоксиалкил;

R² выбирается из группы, в которую входят водород,

низший алкил, циклоалкил, низший циклоалкилалкил,

низший гидроксиалкил,

низший алкоксиалкил,

низший алкилсульфанилалкил,

низший диалкиламиноалкил,

фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил,

низший фенилалкил, в котором фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил,

пирролидинил, незамещенный или замещенный группой, выбранной из группы, в которую входят низший алкил или галоген,

низший гетероарилалкил, в котором гетероарильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя низшими алкильными группами, и

низший гетероциклилалкил, в котором гетероциклильное кольцо является незамещенным или замещенным одной или двумя алкильными группами, или

R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют четырех-пяти-, шести- или семичленное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще один гетероатом, выбранный из группы, в которую входят азот, кислород и сера, данное гетероциклическое кольцо

может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, галогеналкил, гидрокси, низший гидроксиалкил, низший алкокси, оксо, фенил, бензил, пиридил, диалкиламино, карбамоил, низший алкилсульфонил и низший галогеналкилкарбониламино либо оно может быть конденсировано с фенильным кольцом, где данное фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранным из группы, в которую входят низший алкил, низший алкокси и галоген;

А выбирается из

где

m представляет собой 0, 1 или 2;

n представляет собой 0, 1 или 2;

R³ представляет собой водород или низший алкил;

R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга выбираются из водорода или низшего алкила

t представляет собой 1 или 2;

R⁴ представляет собой водород или низший алкил;

Х представляет собой О, S или N-R⁸, где R⁸ - водород или низший алкил;

р представляет собой 0, 1 или 2;

R⁵ представляет собой низший алкил или циклоалкил;

q представляет собой 0, 1 или 2;

R⁶ представляет собой низший алкил;

s представляет собой 0, 1 или 2;

R⁷ представляет собой низший алкил;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Один из примеров осуществления настоящего изобретения относится к соединениям с формулой I согласно настоящему изобретению, в котором:

R¹ выбирается из группы, в которую входят водород, низший алкил,

фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, низший галогеналкокси и низший гидроксиалкил, и

низший фенилалкил, в котором фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил,

R² выбирается из группы, в которую входят водород, низший алкил,

фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил, и

низший фенилалкил, в котором фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил, или

R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще один гетероатом, выбранный из группы, в которую входят азот, кислород и сера, данное гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, низший алкокси или оксо, либо оно может быть конденсировано с фенильным кольцом, где данное фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранным из группы, в которую входят низший алкил, низший алкокси и галоген;

А выбирается из

где

m представляет собой 0, 1 или 2;

n представляет собой 0, 1 или 2;

R³ представляет собой водород или низший алкил;

t представляет собой 1 или 2;

R⁴ представляет собой водород или низший алкил;

Х представляет собой O, S или N-R⁸, где R⁸ - водород или низший алкил;

р представляет собой 0, 1 или 2;

R⁵ представляет собой низший алкил;

q представляет собой 0, 1 или 2;

R⁶ представляет собой низший алкил;

s представляет собой 0, 1 или 2;

R⁷ представляет собой низший алкил;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения с формулой I являются соединения с формулой I, где R¹ выбирается из группы, в которую входят водород, низший алкил, фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, низший галогеналкокси и низший гидроксиалкил, а также низший фенилалкил, в котором фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил, а R² является водородом или низшим алкилом.

Особо предпочтительными являются соединения с формулой I, в которых R¹является низшим фенилалкилом, в котором фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил, а R² является водородом или низшим алкилом.

Еще более предпочтительны те соединения настоящего изобретения с формулой I, в которых R² выбирают из группы, в которую входят:

водород, низший алкил, циклоалкил, низший циклоалкилалкил, низший гидроксиалкил, низший алкоксиалкил, низший алкилсульфанилалкил, низший диалкиламиноалкил, фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил,

низший фенилалкил, где фенильное кольцо может незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил,

пирролидинил, незамещенный или замещенный группой, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил и галоген,

низший гетероарилалкил, в котором гетероарильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами низших алкилов и

низший гетероциклилалкил, в котором гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя низшими алкильными группами.

Особо предпочтительными являются соединения с формулой I, в которых R²выбирают из группы, в которую входят водород,

низший алкил,

фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил,

низший фенилалкил, где фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил и

пирролидинил, незамещенный или замещенный группой, выбранной из низших алкилов и галогенов.

Еще одной группой предпочтительных соединений настоящего изобретения с формулой I являются те соединения, в которых R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют четырех-, пяти-, шести- или семичленное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще один гетероатом, выбранный из группы, в которую входят азот, кислород и сера, данное гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, галогеналкил, гидрокси, низший гидроксиалкил, низший алкокси, оксо, фенил, бензил, пиридил, диалкиламино, карбамоил, низший алкилсульфонил и низший галогеналкилкарбониламино, либо оно может быть конденсировано с фенильным кольцом, в котором данное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, низший алкокси и галоген.

Особо предпочтительными являются те соединения настоящего изобретения с формулой I, в которых R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, в которую входят пиперидин, пиперазин, пирролидин, тиоморфолин, морфолин и азепан, данное гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, галогеналкил, гидрокси, низший гидроксиалкил, низший алкокси, оксо, фенил, бензил, пиридил, диалкиламино, карбамоил, низший алкилсульфонил и низший галогеналкилкарбониламино, либо оно может быть конденсировано с фенильным кольцом, которое может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранным из группы, в которую входят низший алкил, низший алкокси и галоген.

Еще более предпочтительными являются те соединения с формулой I, в которых R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- и шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще один гетероатом, выбранный из группы, в которую входят азот, кислород и сера, данное гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, низший алкокси и оксо, либо оно может быть конденсировано с фенильным кольцом, которое может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранным из группы, в которую входят низший алкил, низший алкокси и галоген.

В данной группе предпочтительными являются те соединения с формулой I, в которых R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, в которую входят пиперидин, пиперазин, пирролидин, тиоморфолин и морфолин, данное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, низший алкокси и оксо, либо оно может быть конденсировано с фенильным кольцом, которое может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранным из группы, в которую входят низший алкил, низший алкокси и галоген.

Еще более предпочтительны R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, которые образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, в которую входят пиперидин, пиперазин, пирролидин и 3,4-дигидро-1Н-изохинолин, в котором гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным низшим алкилом.

Более предпочтительными являются соединения настоящего изобретения с формулой I, в которых А является:

где m представляет собой 0, 1 или 2; n представляет собой 0, 1 или 2; R³представляет собой водород или низший алкил, а R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга являются либо водородом, либо низшим алкилом

Особо предпочтительны те соединения, где R⁹ и R¹⁰ являются водородом, т.е. те соединения с формулой I, в которой А является

где m представляет собой 0, 1 или 2; n представляет собой 0, 1 или 2; а R³представляет собой водород или низший алкил.

В данной группе предпочтительны соединения с формулой I, где m=1 и n=1, т.е. предпочтительны соединения пиперидиновой группы.

Еще одной предпочтительной группой является группа соединений с формулой I, в которых А является:

где m представляет собой 0, 1 или 2; t представляет собой 1 или 2; R⁴ представляет собой водород или низший алкил; а Х представляет собой О, S или N-R⁸, где R⁸-водород или низший алкил, причем те соединения, в которых t представляет собой 1, а Х представляет собой O, т.е производные морфолина, являются наиболее предпочтительными, а также те соединения, в которых m=1 являются еще более предпочтительными.

Более того, соединения настоящего изобретения с формулой I, в которых А является:

где р - 0, 1 или 2, a R⁵ - низший алкил или циклоалкил также предпочтительны.

Особенно предпочтительны соединения настоящего изобретения с формулой I, в которых R⁵ является низшим алкилом.

В этой группе наиболее предпочтительны соединения с формулой I, в которых р=0 и р=1, т.е. особенно предпочтительны пирролидиновые и пиперидиновые группы.

Соединения настоящего изобретения с формулой I, где А является:

В котором q - это 0, 1 или 2; а R⁶ - низший алкил, также предпочтительны.

В данной группе предпочтительны соединения настоящего изобретения с формулой I, в которых q представляет собой 0, т.е предпочтительны пирролидиновые группы.

Также предпочтительны соединения настоящего изобретения с формулой I, в которых q представляет собой 1, т.е также предпочтительны пиперидиновые группы.

Еще одной предпочтительной группой является группа соединений с формулой I, в которых А является:

где s представляет собой 0, 1 или 2, a R⁷ представляет собой низший алкил.

Особо предпочтительны соединения с формулой I, в которых s представляет собой 1, т.е предпочтительны пиперидиновые группы.

Примерами предпочтительных соединений с формулой I, являются следующие соединения:

пиперидин-1-ил-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон,

(4-метилпиперидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон,

(4-метилпиперидин-1-ил)-{6-[3-(2-метилпиперидин-1-ил)-пропокси]-нафталин-2-ил}-метанон,

(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон,

(4-изопропилпиперазин-1-ил)-{6-[2-(1-метилпиперидин-2-ил)-этокси)-нафталин-2-ил}-метанон,

(2-метилпирролидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон,

{6-[3-(2-метилпиперидин-1-ил)-пропокси]-нафталин-2-ил}-(2-метилпирролидин-1-ил)-метанон,

(6-[2-(1-метилпиперидин-2-ил)-этокси]-нафталин-2-ил]-(2-метилпирролидин-1-ил)-метанон,

(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон,

(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-[6-[3-(2-метилпиперидин-1-ил)-пропокси]-нафталин-2-ил]-метанон,

(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-[2-(1-метилпиперидин-2-ил)-этокси]-нафталин-2-ил]-метанон,

метилбензиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты

метилбензиламид 6-[3-(2-метилпиперидин-1-ил)-пропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты,

[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-тиоморфолин-4-ил-метанон,

[6-(3-морфолин-4-илпропокси)-нафталин-2-ил]-тиоморфолин-4-ил)-метанон,

(6-[3-(2-метилпиперидин-1-ил)-пропокси]-нафталин-2-ил}-тиоморфолин-4-ил)-метанон,

(6-[2-(1-метилпиперидин-2-ил)-этокси)-нафталин-2-ил]-тиоморфолин-4-ил)-метанон,

(4-метоксипиперидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон,

(4-метоксипиперидин-1-ил)-(6-[3-(2-метилпиперидин-1-ил)-пропокси]-нафталин-2-ил]-метанон,

(4-метоксипиперидин-1-ил)-{6-[2-(1-метилпиперидин-2-ил)-этокси)-нафталин-2-ил}-метанон,

3-метоксибензиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты,

3-метоксибензиламид 6-[3-(2-метилпиперидин-1-ил)-пропокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты,

морфолин-4-ил-[6-(3-морфолин-4-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон,

{6-[3-(2-метилпиперидин-1-ил)-пропокси]-нафталин-2-ил}-морфолин-4-ил-метанон,

{6-[2-(1-метилпиперидин-2-ил)-этокси]-нафталин-2-ил}-морфолин-4-ил-метанон,

[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-пирролидин -1-ил-метанон,

{6-[3-(2-метилпиперидин-1-ил)-пропокси]-нафталин-2-ил}-пирролидин-1-ил-метанон,

{6-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)-этокси]-нафталин-2-ил}-пиперидин-1-ил-метанон,

[6-(1-изопрпилпирролидин-3-илокси)-нафталин-2-ил]-пиперидин-1-ил-метанон,

[6-(1-изобутилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-пиперидин-1-ил-метанон,

(4-метилпиперидин-1-ил)-{6-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)-этокси]-нафталин-2-ил}-метанон,

[6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)-нафталин-2-ил]-(4-метилпиперидин-1-ил-метанон,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-(4-метилпиперидин-1-ил-метанон,

[6-(1-изобутилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-(4-метилпиперидин-1-ил-метанон,

(2-метилпирролидин-1-ил)-{6-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)-этокси]-нафталин-2-ил}-метанон,

[6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)-нафталин-2-ил]-(2-метилпирролидин-1-ил-метанон,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-(2-метилпирролидин-1-ил-метанон,

[6-(1-изобутилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-(2-метилпирролидин-1-ил-метанон,

(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-{6-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)-этокси]-нафталин-2-ил}- метанон,

(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-[6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)-нафталин-2-ил]-метанон,

(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-метанон,

(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-[6-(1-изобутилпиперидин-4-илокси]-нафталин-2-ил]-метанон,

(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-[6-(1-метилпиперидин-3-метилокси]-нафталин-2-ил]-метанон

метилбензиламид 6-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)-этокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты,

метилбензиламид 6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты,

метилбензиламид 6-(1-изопропиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты,

метилбензиламид 6-(1-изобутилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты,

{6-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)-этокси]-нафталин-2-ил}-тиоморфолин-4-ил-метанон,

[6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси]-нафталин-2-ил]-тиоморфолин-4-ил-метанон,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси]-нафталин-2-ил]-тиоморфолин-4-ил-метанон,

[6-(1-изобутилпиперидин-4-илокси]-нафталин-2-ил]-тиоморфолин-4-ил-метанон,

(4-метоксипиперидин-1-ил)-{6-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)-этокси]-нафталин-2-ил}-метанон,

[6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси]-нафталин-2-ил]-(4-метоксипиперидин-1-ил)-метанон,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси]-нафталин-2-ил]-(4-метоксипиперидин-1-ил)-метанон,

[6-(1-изобутилпиперидин-4-илокси]-нафталин-2-ил]-(4-метоксипиперидин-1-ил)-метанон,

3-метоксибензиламид 6-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)-этокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты,

3-метоксибензиламид 6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты,

3-метоксибензиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты,

3-метоксибензиламид 6-(1-изобутилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты,

3-метоксибензиламид 6-(1-метилпиперидин-3-илметокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты,

[6-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)-этокси]-нафталин-2-ил}-морфолин-4-ил-метанон,

[6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси]-нафталин-2-ил}-морфолин-4-ил-метанон,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси]-нафталин-2-ил}-морфолин-4-ил-метанон,

[6-(1-изобутилпиперидин-4-илокси]-нафталин-2-ил}-морфолин-4-ил-метанон 1:1 гидрохлорид,

{6-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)-этокси]-нафталин-2-ил}-пирролидин-1-ил-метанон,

[6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси]-нафталин-2-ил]-пирролидин-1-ил-метанон,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси]-нафталин-2-ил]-пирролидин-1-ил-метанон,

[6-(1-изобутилпиперидин-4-илокси]-нафталин-2-ил]-пирролидин-1-ил-метанон,

(4-изопропилпиперазин-1-ил)-{6-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)-этокси]-нафталин-2-ил}-метанон,

(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси]-нафталин-2-ил}-метанон,

[6-(1-изобутилпиперидин-4-илокси]-нафталин-2-ил]-(4-изопропилпиперазин-1-ил-метанон,

(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[6-(1-метилпиперидин-3-илметокси]-нафталин-2-ил}-метанон,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси]-нафталин-2-ил]-пиперидин-1-ил-метанон, 1:1 гидрохлорид,

(1,1-диоксо-6-тиоморфолин-4-ил)-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси]-нафталин-2-ил]-метанон 1:1 гидрохлорид,

[6-(2,2-диметил-3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-ил]-(4-метилпиперидин-1-ил-метанон,

этиламид [6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

метилэтиламид [6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-ил-метанон 1:1 гидрохлорид,

(2,3,-диметилморфолин-4-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-ил]-метанон,1:1 гидрохлорид,

метилфенетиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты, 1:1 гидрохлорид,

пропиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты, 1:1 гидрохлорид,

метилпропиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты, 1:1 гидрохлорид,

этилпропиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты, 1:1 гидрохлорид,

метилциклогексиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты, 1:1 гидрохлорид,

(3-гидроксипирролидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-ил]-метанон, 1:1 гидрохлорид,

изопропилбензиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты,1:1 гидрохлорид,

бутиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты, 1:1 гидрохлорид,

азетидин-1-ил-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон 1:1 гидрохлорид,

азепан-1-ил-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон 1:1 гидрохлорид,

этил-2-метоксиэтиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты, 1:1 гидрохлорид,

метилциклопропиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты, 1:1 гидрохлорид,

этилизопропиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты, 1:1 гидрохлорид,

бис-(2-метоксиэтил)-амид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты, 1:1 гидрохлорид,

(3-метоксипиперидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-ил-метанон 1:1 гидрохлорид,

(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-ил-метанон 1:1 гидрохлорид,

изобутиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты, 1:1 гидрохлорид,

этилциклогексиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты, 1:1 гидрохлорид,

циклопропиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты, 1:1 гидрохлорид

(2-метоксиэтил)-амид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты, 1:1 гидрохлорид,

[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты, 1:1 гидрохлорид,

этил-(2-фторбезил)-амид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты, 1:1 гидрохлорид,

(2-метилпиперидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-ил]-метанон 1:1 гидрохлорид,

(4-бензилпиперазин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-ил]-метанон 1:2 гидрохлорид,

(3-метилпиперидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-ил]-метанон 1:1 гидрохлорид,

этилпиридин-4-илметиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

циклобутиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

(4-фенилпиперазин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-и]-метанон 1:2 гидрохлорид,

(2-тиофен-2-илэтил)-амид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

3-метоксипропиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

(3-метилтиофен-2-илметил)-амид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

[2-(2-метилпиперидин-1-ил)-этил]-амид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:2 гидрохлорид,

(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон 1:1 гидрохлорид,

(2-морфолин-4-илэтил]-амид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:2 гидрохлорид,

(тиофен-2-илметил]-амид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

(3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)-)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-ил-метанон 1:1 гидрохлорид,

[6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-ил-(3-пиридин-2-илпирролидин-1-ил)-метанон 1:1 гидрохлорид,

(2-диметиламиноэтил)-этиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:2 гидрохлорид,

(4-фторпиперидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-ил]-метанон 1:1 гидрохлорид,

(4-бензилпиперидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон 1:1 гидрохлорид,

(4-метилпиперазин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-ил]-метанон 1:2 гидрохлорид,

циклогептиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

циклопентиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

(4-гидроксипиперидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-ил]-метанон 1:1 гидрохлорид,

амид 1-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-карбонил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

(3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-ил-метанон 1:1 гидрохлорид,

циклогексамид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

(4-бромпиперидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-ил-метанон 1:1 гидрохлорид,

(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон 1:1 гидрохлорид,

[3-(1-гидроксиэтил)-фенил]-амид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

(3-метансульфонилпирролидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-ил]-метанон 1:1 гидрохлорид,

(2-изопропилпирролидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-ил-метанон 1:1 гидрохлорид,

(3,4-диметилфенил]-амид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

(3-диметиламинопирролидин1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-ил]-метанон 1:2 гидрохлорид,

2,2,2,-трифтор-N-{1-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-карбонил]-пирролидин-3-ил}ацетамид 1:1 гидрохлорид,

метил-(1-метилпирролидин-3-ил)-амид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

[6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-ил]-(4-трифторметилпиперидин-1-ил)-метанон 1:1 гидрохлорид,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси]-нафталин-2-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)-метанон 1:2 гидрохлорид,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси]-нафталин-2-ил]-(2-изопропилпирролидин-1-ил)-метанон 1:1 гидрохлорид,

(4-бензилпиперидин-1-ил)-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси]-нафталин-2-ил]-метанон 1:1 гидрохлорид,

(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси]-нафталин-2-ил]-метанон 1:2 гидрохлорид,

(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси]-нафталин-2-ил]-метанон 1:1 гидрохлорид

(2-метоксиэтил)-амид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

4-метилбензиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси]-нафталин-2-ил]-(4-трифторметилпиперидин-1-ил)-метанон 1:1 гидрохлорид,

(4-фторпиперидин-1-ил)-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси]-нафталин-2-ил]-метанон 1:1 гидрохлорид,

(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси]-нафталин-2-ил]-метанон 1:1 гидрохлорид,

метилцикопропиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

(2-метилсульфанилэтил)-амид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

4-фторбензиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси]-нафталин-2-ил]-(3-метоксипиперидин-1-ил)-метанон 1:1 гидрохлорид,

фенетиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид

(3-гидроксипирролидин-1-ил)-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-метанон 1:1 гидрохлорид,

(4-гидроксипиперидин-1-ил)-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-метанон 1:1 гидрохлорид,

(3-диметиламинопропил)-амид [6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:2 гидрохлорид,

этил-(2-метоксиэтил)-амид [6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

(2-морфолин-4-илэтил)-амид [6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:2 гидрохлорид,

(2-пиперидин-1-илэтил)-амид [6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:2 гидрохлорид,

4-бензилпиперазин-1-ил)-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-метанон 1:2 гидрохлорид,

метил изопропиламид [6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

азепан-1-ил-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-метанон 1:1 гидрохлорид изобутиламид [6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

метилциклогексиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

этилпиридин-4-илметиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

метилфенетиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

метилпропиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

циклопропилметилпропиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

(3-метоксипропил)-амид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

пропиламид (6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

циклопентиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

циклогексиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

метилэтиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

трет-бутиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

циклопропиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

изопропиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

диэтиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

метил-(2-пиридин-2-илэтил)-амид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

бензилэтиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-(2-метилпиперидин-1-ил)-метанон 1:1 гидрохлорид,

(3-диметиламинопирролидин-1-ил)-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-метанон 1:2 гидрохлорид,

метил-(1-метилпирролидин-3-ил)-амид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:2 гидрохлорид,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси]-нафталин-2-ил]-(3-метансульфонилпирролидин-1-ил)-метанон 1:1 гидрохлорид, циклогептиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

2,2,2,-трифтор-N-{1-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбонил]-пирролидин-3-ил}-ацетамид 1:1 гидрохлорид

амид 1-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбонил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-метанон 1:2 гидрохлорид,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-[4-(4-трифторметилфенилпиперазин-1-ил)-метанон 1:1 гидрохлорид,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси]-нафталин-2-ил]-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)-метанон,

[6-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-морфолин-4-ил)-метанон и их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными соединениями настоящего изобретения с формулой I являются:

пиперидин-1-ил-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-ил]-метанон,

(4-метилпиперидин-1-ил-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон,

(4-изопропилпиперазин-1-ил-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон,

(4-изопропилпиперазин-1-ил-{6-[2-(1-метилпиперидин-2-ил)-этокси]-нафталин-2-ил}-метанон,

(2-метилпирролидин-1-ил-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон,

(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон,

(3,4-дигидро-1Н-изохинолинон-2-ил-{6-[3-(2-метилпиперидин-1-ил)-пропокси]-нафталин-2-ил}-метанон,

[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-тиоморфолин-4-ил-метанон,

(4-метоксипиперидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон,

[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-пирролидин-1-ил-метанон,

{6-[3-(2-метилпиперидин-1-ил)-пропокси)-нафталин-2-ил]-пирролидин-1-ил-метанон,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-(4-метилпиперидин-1-ил-метанон,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-(2-метилпирролидин-1-ил-метанон,

(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-{6-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)-этокси]-нафталин-2-ил}-метанон,

(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил}-метанон,

метилбензиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-тиоморфолин-4-ил-метанон,

3-метоксибензиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси-)нафталин-2-ил]-морфолин-4-ил-метанон,

4-изопропилпиперазин-1-ил)-[6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)-нафталин-2-ил]-метанон,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-(4-изопропилпиперазин-1-ил-метанон,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-пиперидин-1-ил-метанон,

метилфенетиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

изопропилбензиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

азепан-1-ил-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон 1:1 гидрохлорид,

этил-(2-фторбензил)-амид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид,

(2-диметиламиноэтил)-этиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:2 гидрохлорид,

(4-бензилпиперидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон 1:1 гидрохлорид,

(2-изопропилпирролидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон 1:1 гидрохлорид,

метил-(1-пирролидин-3-ил)-амид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:2 гидрохлорид,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-[4-(4-трифторметилфенил)-пиперазин-1-ил]-метанон 1:1 гидрохлорид,

[6-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-морфолин-4-ил-метанон и их фармацевтически приемлемые соли.

Особо предпочтительны следующие соединения настоящего изобретения с формулой I:

(4-метилпиперидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон,

(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон,

(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон,

[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-пирролидин-1-ил]-метанон,

{6-[3-(2-метилпиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-пирролидин-1-ил-метанон,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Более того, фармацевтически приемлемые соли соединений с формулой I и фармацевтически приемлемые эфиры соединений с формулой I в отдельности являются предпочтительными осуществлениями данного изобретения.

При добавлении кислот, таких как обычные фармацевтически приемлемые кислоты, соединения с формулой I могут образовывать кислотно-аддитивные соли, такие соли как: гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, ацетаты, фумараты, малеаты, салицилаты, сульфаты, пируваты, цитраты, лактаты, манделаты, тартраты и метансульфонаты. Предпочтительны хлористоводородные соли. Также сольваты и гидраты соединений с формулой I и их соли являются частью данного изобретения.

Соединения с формулой I могут иметь один или более асимметричных атомов углерода и могут существовать в виде оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, например, рацематов, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, рацематов диастереоизомеров или смесей рацематов диастереоизомеров. Оптически активные формы можно получить, например, расщеплением рацематов, асимметрическим синтезом или асимметрической хромотографией (хромотографией с хиральными адсорбентами или элюантом). Все эти формы охвачены данным изобретением.

Следует понимать, что соединения данного изобретения с общей формулой I могут образовывать производные в местах расположения функциональных групп, и эти производные способны превращаться в исходное соединение в организме. Физиологически приемлемые и метаболически лабильные производные, которые могут превращаться в исходное соединение с общей формулой I, также охвачены объемом данного изобретения.

Еще одним аспектом данного изобретения является процесс получения соединений с формулой I, как было показано выше, данный процесс включает:

а) проведение реакции соединения с формулой II

где определение R¹ и R² было дано выше в данной заявке.

со спиртом, имеющим формулу III:

где определение А было дано выше в данной заявке, в присутствии триалкилфосфина или трифенилфосфина и диазосоединения, для того чтобы получить соединение с формулой I:

и если требуется,

превращение полученного соединения в фармацетически приемлемую кислотно-аддитивную соль, либо в качестве альтернативы

б) азосочетание соединения с формулой VII

где определение А было дано выше в данной заявке, с амином, имеющим формулу V:

где определение R¹ и R² было дано выше в данной заявке, в щелочной среде с получением соединения с формулой I:

и если требуется,

превращение полученного соединения в фармацетически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

Более подробно, соединения с формулой I может быть получено описанными ниже способами, способами, описанными в примерах, либо аналогичными способами. Специалистам известны условия реакции, подходящие для индивидуальных стадий реакции. Исходные материалы можно купить или получить способами, аналогичными способам, описанным ниже в данной заявке, в приведенных здесь ссылках и примерах, либо способами известными специалистам в данной области.

Получение соединение с формулой I настоящего изобретения можно проводить последовательными или совместными путями синтеза. Синтезы настоящего изобретения показаны на следующей схеме. Специалистам в данной области известно, как проводить такие реакций и очищать полученные продукты. Заместителям и показателям, используемым в последующем описании процессов, определение было дано ранее, если не указано иначе.

Схема 1

Соединения с общей формулой I можно получить по схеме 1 следующим образом:

а) Азосочетание карбоновых кислот с аминами широко описано в литературе, и методы приведения реакций известны специалистам (условия реакции, описанные в литературе в применении к таким реакциям, даны, например, в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). 6-Гидрокси-2-нафтойную кислоту IV можно с легкостью превратить в соответствующий амид азосочетанием с амином V коммерчески доступным или полученным способами, описанными в ссылках, либо способами, известными специалистам в данной области, по обстоятельствам) с использованием связывающих реагентов. Например, реагенты, такие как N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDCI), 1[бис-(диметиламино)-метилен]-1Н-1,2,3,-триазол-[4,5-b]-пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (HAYU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат (TBTU) и им подобные можно также использовать для проведения этой реакции. Авторы предпочитают проводить данную реакцию в растворителе типа диметилформамида (ДФА) в присутствии основания. Авторы не накладывают ограничений на выбор растворителя, используемого в данной реакции, если только он не оказывает отрицательное воздействие на ход реакции или на используемые реагенты и способен растворять реагенты, хотя бы частично. Примерами подходящих растворителей являются: ДФА, дихлорметан (ДХМ), диоксан, ТГФ и им подобные. Авторы также не накладывают особых ограничений на используемые на этой стадии основания, и любое основание, традиционно используемое в такого вида реакциях, может быть использовано в данной реакции. Примерами таких оснований являются: триэтиламин и диизопропилэтиламин и им подобные. Реакцию можно проводить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является ключевым условием реакции данного изобретения. Авторы предпочитают проводить реакцию нагревом от комнатной температуры до температуры орошения. Время проведения реакции также не является постоянным, оно зависит от многих факторов, в частности температуры реакции и вида используемых реагентов. Тем не менее период времени от 0,5 ч до нескольких дней обычно является достаточным для получения производных амида II.

б) Синтез эфиров подробно описан в литературе, и метод проведения синтеза известен специалистам в данной области (условия таких реакций описанны в литературе, см., например. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Реакцию можно проводить в условиях, которые обычно используются для проведения подробно описанной в литературе «реакции Мицунобу» и известных специалистам в данной области. ((Hughes, David L. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions (New York) (1992), 42, 335-656.). Авторы предпочитают проводить азосочетание амида II со спиртом III (коммерчески доступным или полученным способами, описанными в ссылках, либо способами, известными специалистам в данной области, по обстоятельствам) с применением фосфина, такого как триалкилфосфин, такого как трибутилфосфин ((n-Bu)₃,Р), трифенилфосфин (Ph₃P) и им подобные, а также с применением диазосоединений, таких как диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат (DIAD) (которые могут быть связаны с полимерами), тетраметилазодикарбоксамид и им подобные соединения в растворителях, обычно используемых в таких реакциях, как, например, тетрагидрофуран (ТГФ), толуол, дихлорметан и т.п. Авторы не накладывают особых ограничений на вид растворителя, используемого в данной реакции, если только он не оказывает отрицательного воздействия на ход реакции или на используемые реагенты и способен растворять реагенты, хотя бы частично. Реакцию можно проводить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является ключевым условием реакции данного изобретения. Авторы предпочитают проводить реакцию нагревом от комнатной температуры до температуры орошения. Время проведения реакции также не является постоянным, оно зависит от многих факторов, в частности от температуры реакции и вида используемых реагентов. Тем не менее период времени от 0,5 ч. до нескольких дней обычно является достаточным для получения соединения изобретения I.

В качестве альтернативы реакцию можно проводить в обратном порядке, как показано на схеме 2. Сначала проводят реакцию спирта III с эфиром VI в условиях реакции Мицунобу, а затем расщепляют эфир. Образующаяся промежуточная кислота затем сочетается с амином IV с образованием соединения I. Подходящие реагенты и условия реакции описаны выше в пункте а).

Схема 2

Как описано выше, соединения настоящего изобретения с формулой I можно использовать в качестве лекарственных препаратов для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с модулированием Н3-рецепторов. Примерами таких заболеваний являются ожирение, метаболический синдром (синдром X), невралгические заболевания, включая болезнь Альцгеймера, слабоумие, возрастные нарушения памяти, легкие когнитивные нарушения, когнитивные расстройства, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, эпилепсия, невралгические боли, воспалительные боли, мигрень, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, инсульт, головокружение, шизофрения, депрессия, наркотическая зависимость, укачивание и расстройства сна, включая нарколепсию, а также другие заболевания, включая астму, аллергию, аллергическую реакцию дыхательных путей, конгестию, хроническое обструктивное заболевание легких и желудочно-кишечные расстройства. Предпочтительно применение для лечения и/или профилактики ожирения.

Таким образом, изобретение также относится к лекарственным препаратам, содержащим соединение согласно определению выше, а также фармацевтичски приемлемые носители и/или вспомогательные вещества.

Кроме того, изобретение относится к соединениям, определение которым было дано выше, для применения в качестве терапевтически активных веществ, в частности в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с модулированием Н3-рецепторов. Примерами таких заболеваний являются ожирение, метаболический синдром (синдром X), невралгические заболевания, включая болезнь Альцгеймера, слабоумие, возрастные нарушения памяти, легкие когнитивные нарушения, когнитивные расстройства, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, эпилепсия, невралгические боли, воспалительные боли, мигрень, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, инсульт, головокружение, шизофрения, депрессия, наркотическая зависимость, укачивание и расстройства сна, включая нарколепсию, а также другие заболевания, включая астму, аллергию, аллергическую реакцию дыхательных путей, конгестию, хроническое обструктивное заболевание легких и желудочно-кишечные расстройства.

В другом примере осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактике заболеваний, связанных с модулированием Н3-рецепторов. Примерами таких заболеваний являются ожирение, метаболический синдром (синдром X), невралгические заболевания, включая болезнь Альцгеймера, слабоумие, возрастные нарушения памяти, легкие когнитивные нарушения, когнитивные расстройства, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, эпилепсия, невралгические боли, воспалительные боли, мигрень, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, инсульт, головокружение, шизофрения, депрессия, наркотическая зависимость, укачивание и расстройства сна, включая нарколепсию, а также другие заболевния, включая астму, аллергию, аллергическую реакцию дыхательных путей, конгестию, хроническое обструктивное заболевание легких и желудочно-кишечные расстройства. Предпочтителен способ лечения и/или профилактики ожирения.

Более того, изобретение относится к соединениям с формулой I, определение которым было дано выше, для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с модулированием Н3-рецепторов. Примерами таких заболеваний являются ожирение, метаболический синдром (синдром X), невралгические заболевания, включая болезнь Альцгеймера, слабоумие, возрастные нарушения памяти, легкие когнитивные нарушения, когнитивные расстройства, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, эпилепсия, невралгические боли, воспалительные боли, мигрень, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, инсульт, головокружение, шизофрения, депрессия, наркотическая зависимость, укачивание и расстройства сна, включая нарколепсию, а также другие заболевания, включая астму, аллергию, аллергическую реакцию дыхательных путей, конгестию, хроническое обструктивное заболевание легких и желудочно-кишечные расстройства. Предпочтительно применение соединений с формулой I, определение которым дано выше, для лечения и/или профилактики ожирения.

Кроме того, изобретение относится к соединениям с формулой I, определение которым было дано выше, используемых для получения лекарственных препаратов для лечения и/или предотвращения заболеваний, связанных с модулированием Н3-рецепторов. Примерами таких заболеваний являются ожирение, метаболический синдром (синдром X), невралгические заболевания, включая болезнь Альцгеймера, слабоумие, возрастные нарушения памяти, легкие когнитивные нарушения, когнитивные расстройства, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, эпилепсия, невралгические боли, воспалительные боли, мигрень, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, инсульт, головокружение, шизофрения, депрессия, наркотическая зависимость, укачивание и расстройства сна, включая нарколепсию, а также другие заболевания, включая астму, аллергию, аллергическую реакцию дыхательных путей, конгестию, хроническое обструктивное заболевание легких и желудочно-кишечные расстройства. Предпочтительно применение соединений с формулой I для приготовления лекарственных препаратов для лечения и/или предотвращения ожирения.

Соединения с формулой I и их фармацевтически приемлемые соли обладают важными фармацевтическими свойствами. В частности, установлено, что соединения настоящего изобретения являются хорошими антагонистами рецепторов гистамина 3 (H3R) и/или обратными агонистами.

Для того чтобы определить активность соединений с формулой I был проведен следующий анализ:

Анализ связывания с³H-(R)альфа-метилгистамином.

Анализ связывания при насыщении проводили с использованием мембран HR3-CHO, полученных методом, описанным в Takahashi, К, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp.Therapeutics 307, 213-218.

Надлежащее количество мембраны (от 60 до 80 мкг белка на лунку) инкубировали с возрастающими концентрациями³H(R)альфа-метилгистамина дигидрохлорида (от 0,10 до 10 нм). Используя 200-кратный избыток охлажденного (R)альфа-метилгистамина дигидробромида (конечная концентрация 500 нм), обнаружено неспецифическое связывание. Инкубирование проводили при комнатной температуре (в глубоколуночных планшетах, которые встряхивали в течение трех часов). Конечный объем в лунках достигал 250 мкл. По окончании инкубирования продукт быстро пропускали через фильтры GF/B (предварительно пропитанные 100 мкл 0,5% раствора полиэтиленимина в 50 мМ раствора Tris, встряхивая при 200 об/мин в течение двух часов). Фильтрацию проводили при помощи харвестера клеток и фильтровальные пластинки затем промывали пять раз ледяным промывным буффером, содержащим 0,5 М NaCl. После сбора клеток пластинки сушили в течение 60 мин при температуре 55°С, затем добавляли сцинтилляционную жидкость (Microscint 40, по 40 мкл в каждую лунку) и радиоактивность на фильтре измеряли на счетчике Packard после встряхивания пластинок в течение двух часов при 200 об/мин, и комнатной температуре.

Связывающий буфер: 50 мМ Tris-HCl, рН 7,4 и 5 мМ MgCl₂× 6H₂O, рН 7,4. Промывочный буфер: 50 мМ Tris-HCl, рН 7,4 и 5 мМ MgCl₂× 6H₂O и 0,5 М NaCl, рН 7,4.

Косвенное измерение сродства обратных агонистов H3R: двенадцать возрастающих концентраций (от 10 мкМ до 0,3 нМ) выборочных соединений всегда проверяли конкурентным связыванием с использованием мембран человека линии клеток HR3-CHO. Адекватное количество белка, например, при 500 импульсов в минуту, связывающих RAMH (R-альфа-метилгистамин) у КД (константы диссоциации), инкубировали в течение одного часа при комнатной температуре в 250 мкл конечного объема в 96-луночной планшете в присутствии³H(R)-альфа-метилгистамина (1 нМ конечной концентрации=КД). Неспецифическое связывание определяли при помощи 200-кратного избытка охлажденного (R)альфа-метилгистамина гигидробромида.

Все соединения анализировали в дубликатах с одной и той же концентрацией. Соединения, которые ингибировали [³H]-RAMH на более чем 50%, подвергали вторичному анализу, чтобы определить величину константы ингибирования IC₅₀ методом серийного разведения. Константы Ki рассчитали на основе IC₅₀ уравнением Ченга-Прусова (Cheng Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108).

Константы Ki соединений настоящего изобретения находятся в диапазоне порядка 1 нМ - 1000 нМ, предпочтительно порядка 1 нМ - 100 нМ, и еще более предпочтительно порядка 1 нМ - 30 нМ. В таблице ниже показаны измеренные величины для некоторых выборочных соединений настоящего изобретения.

Соединения с формулой (I) и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры могут применяться в качестве лекарственных веществ, например в виде лекарственных препаратов для энтерального, парентерального или местного применения. Их можно вводить, например, перорально, например, в виде таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, ректально, например, в виде суппозиториев, парентерально, например, в виде инъекционных или инфузионных растворов, либо местно, например, в виде мазей, кремов и масел.

Лекарственные препараты могут быть получены методами, известными специалистам в данной области, путем превращения соединений с формулой (I) и их фармацевтически приемлемых солей в галеновую форму введения в комбинации с подходящими нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и, если нужно, с обычными фармацевтическими адъювантами.

Подходящими материалами носителей являются не только неорганические, но и органические материалы. Так, например, лактоза, кукурузный крахмал и его производные, тальк, стеариновая кислота и ее соли могут использоваться в качестве носителей при приготовлении таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящим материалом для носителей, используемых для приготовления мягких желатиновых капсул, являются, например, растительные масла, воски, жиры и полутвердые и жидкие полиолы (однако в зависимости от вида активного ингредиента, для приготовления мягких желатиновых капсул носители не нужны). Подходящими материалами носителей, используемых для приготовления растворов и сиропов, являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар и т.п. Подходящими материалами носителей, используемых для приготовления инъекционных растворов, являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Подходящими материалами носителей, используемых для приготовления суппозиториев, являются, например, натуральные и гидрогенизированные масла, воски, жиры и полутвердые или жидкие полиолы. Подходящими материалами носителей, используемых для приготовления средств местного применения, являются глицериды, полусинтетические и синтетические глицериды, гидрогенизированные масла, жидкие воски, жидкие парафины, жидкие жирные спирты, стеролы, полиэтиленгликоли и производные целлюлозы.

Обычные стабилизаторы, консерванты, смачивающие и эмульгирующие реагенты, реагенты, улучшающие консистенцию, реагенты, улучшающие вкусовые качества, соли для перемены осмотического давления, буферные вещества, солюбилизаторы, красители, маскирующие агенты и антиоксиданты рассматриваются в качестве фармацевтических адъювантов.

Дозировку соединений с формулой (I) можно менять в широком диапазоне в зависимости от заболевания, которое они контролируют, возраста и состояния индивидуального пациента и способа введения и, естественно, дозировку устанавливают для каждого индивидуального случая в соответствии с индивидуальными требованиями заболевания. Для взрослых пациентов рассматривается дозировка порядка 1 мг - 1000 мг, особенно дозировка порядка 1 мг - 100 мг. В зависимости от дозы, дневную дозу препарата можно вводить в несколько приемов.

Фармацевтические препараты для удобства содержат примерно 0,1-500 мг, предпочтительно, 0,5-100 мг соединения с формулой (I).

Последующие примеры приводятся для более подробной иллюстрации настоящего изобретения. Но они ни в коем случае не предназначены для ограничения объема охвата настоящего изобретения.

Примеры

Интермедиат А

(6-Гидроксинафталин-2-ил)-пиперидин-1-ил-метанон

Смесь 0,5 г (0,003 мол) 6-гидрокси-2-нафтойной кислоты, 1,2 г (0,003 мол) 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторбората, 2,3 мл (0,013 мол) N-этилдиизопропиламина и 0,29 мл (0,030 мол) пиперидина в 10 мл ДМФ перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Смесь выпаривали досуха и добавляли 50 мл этилацетата, 30 мл воды и 20 мл водного раствора NaHCO₃ (10%). Водную фазу экстрагировали 50 мл этилацетата, и объединенные органические слои очищали колонной хромотографией на силикагеле. Фракции, содержащие продукт, выпаривали досуха и растирали дважды 20 мл 1:1 смеси диэтилового эфира/гептана. Остаток высушивали под вакуумом при 50°С с образованием 0,58 г (0,0227 ммол, 85%) искомого соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. МС (м/з): 254,3 (MH^-, 100%).

Интермедиат В

(6-Гидроксинафталин-2-ил)-(4-метилпиперидин-1-ил)-метанон.

Искомое соединение синтезировали из 6-гидрокси-2-нафтойной кислоты (коммерчески доступной) и 4-метилпиперидина (коммерчески доступного) методом, описанным в примере А. МС (м/з): 285,5 (МН^-, 100%).

Интермедиат С

(6-Гидроксинафталин-2-ил)-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-метанон.

Искомое соединение синтезировали из 6-гидрокси-2-нафтойной кислоты (коммерчески доступной) и N-изопропилпиперазина (коммерчески доступного) методом, описанным в примере А. МС (м/з): 299,3 (МН⁺, 100%).

Интермедиат D

6-Гидроксинафталин-2-ил)-(2-метилпирролидин-1-ил)-метанон.

Искомое соединение синтезировали из 6-гидрокси-2-нафтойной кислоты (коммерчески доступной) и 2-метипирролидина (коммерчески доступного) методом, описанным в примере А. МС (м/з): 254,1 (МН^-, 100%).

Интермедиат Е

(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-гидроксинафталин-2-ил)-метанон.

Искомое соединение синтезировали из 6-гидрокси-2-нафтойной кислоты (коммерчески доступной) и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (коммерчески доступного) методом, описанным в примере А. МС (м/з): 302,1 (МН^-, 100%).

Интермедиат F

Метилбензиламид 6-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение синтезировали из 6-гидрокси-2-нафтойной кислоты (коммерчески доступной) и N-метилбензиламина (коммерчески доступного) методом, описанным в примере А. МС (м/з): 290,1 (МН^-, 100%).

Интермедиат G

(6-Гидроксинафталин-2-ил)-морфолин-4-ил-метанон

Искомое соединение синтезировали из 6-гидрокси-2-нафтойной кислоты (коммерчески доступной) и тиоморфолина (коммерчески доступного) методом, описанным в примере А. МС (м/з): 272,0 (МН^-, 100%).

Интермедиат Н

(6-Гидроксинафталин-2-ил)-(4-метоксипиперидин-1-ил)-метанон

Искомое соединение синтезировали из 6-гидрокси-2-нафтойной кислоты (коммерчески доступной) и 4-метоксипиперидина (коммерчески доступного) методом, описанным в примере А. МС (м/з): 284,0 (МН^-, 100%).

Интермедиат I

3-Метоксибензиламид 6-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение синтезировали из 6-гидрокси-2-нафтойной кислоты (коммерчески доступной) и 3-метоксибензиламина (коммерчески доступного) методом, описанным в примере А. МС (м/з): 306,2 (МН^-, 100%).

Интермедиат J

(6-гидроксинафталин-2-ил)-морфолин-4-ил-метанон

Искомое соединение синтезировали из 6-гидрокси-2-нафтойной кислоты (коммерчески доступной) и морфолина (коммерчески доступного) методом, описанным в примере А. МС (м/з): 256,0 (МН^-, 100%).

Интермедиат К

(6-Гидроксинафталин-2-ил)-пирролидин-1-ил-метанон

Искомое соединение синтезировали из 6-гидрокси-2-нафтойной кислоты (коммерчески доступной) и пирролидина (коммерчески доступного) методом, описанным в примере А. МС (м/з): 240,4 (МН^-, 100%).

Пример 1

Пиперидин-1-ил-[6-(3-пиперидин-1-ил-пропокси)-нафталин-2-ил]-метанон 1:1 гидрохлорид

Смесь 51 мг (0,2 ммол) (6-гидроксинафталин-2-ил)-пиперидин-1-ил-метанона, 350 мг (~3 ммол) полимерсвязанного трифенилфосфина (Fluka), 34 мг (0,24 ммол) пиперидинпропанола и 92 мг (0,4 ммол) ди-трет-бутил азадикарбоксилата в 2 мл ТГФ перемешивали в течение длительного периода времени при комнатной температуре. Смесь фильтровали через силикагель и промывали 3 мл ТГФ. Добавляли HCl в метаноле (0,8 мл; 1,25 М) и смесь выпаривали досуха. Осадок растворяли в метаноле и очищали препаративной ВЭЖХ элюированием с обратной фазой с ацетонитрилом/водой/HCl. Объединенные фракции продукта выпаривали под пониженным давлением с образованием 40 мг (46%) искомого соединения в виде светло-коручневой пены. МС (м/з): 381,3 (МН⁺100%).

Следуя методу синтеза, описанному в примере 1, были синтезированы другие производные из соответствующего (6-гидроксинафталин-2-ил)-амин-4-илметанона и соответствующего спирта. Результаты показаны в таблице 1, которая содержит примеры от 1 до 73.

Пример 74

(1,1-Диоксо-6-тиоморфолин-4-ил)-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-метанон 1:1 гидрохлорид

Смесь 0,12 г (0,3 ммол)) [6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-4-ил-метанон 1:1 гидрохлорида (пример 50) и 0,463 г (0,75 ммол) тройной соли моноперсульфата калия (oxone®) в 5 мл метанола перемешивали в течение четырех часов при комнатной температуре, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха и осадок очищали на силикагеле элюированием с ДХМ/2N NH₃ в МеОН 92/2 до 9/1. Фракции продукта выпаривали, осадок растворяли в метаноле и затем обрабатывали 0,5 мл 1,25N HCl в метаноле и выпаривали досуха с образованием 16 мг (11%) искомого соединения в виде желтоватой пены. МС (м/з): 431,4 (МН⁺100%).

Пример 75

6-(2,2-Диметил-3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-(4-метилпиперидин-1-ил)-метанон

Искомое соединение синтезировали из (6-гидроксинафталин-2-ил)-(4-метилпиперидин-1-ил)-метанона (интермедиат В) и 2,2-диметил-3-пиперидин-1-ил-пропан-1-ола (коммерчески доступного) методом синтеза, описанного в примере 1. МС (м/з): 423,1 (МН⁺100%).

Интермедиат L

Метиловый эфир 6-(3-пиперидин-1-ил-пропокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты

Смесь 20,2 г (0,1 мол) метилового эфира 6-гидрикси-нафталин-2-карбоновой кислоты (коммерчески доступный), 18,6 г (0,13 мол) 1-пиперидинпропанола (коммерчески доступного), 50,4 г (0,2 мол) 1,1'-азодикарбонил)дипиперидина и 58 мл (0,2 мол) три-н-бутил-фосфина в 400 мл ТГФ перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Суспензию отфильтровывали, и фильтрат выпаривали досуха. Осадок растворяли в 200 мл ДХМ и добавляли 400 г Isolute®HM-N (Argonaut Technologies Inc., вспомогательный материал для ускоренной экстракции растворителя), а затем выпаривали досуха. Осадок хроматографировали на силикагеле элюированием с градиентом, состоящим из ДХМ/МеОН(2Н NH₃) 99/1 do 9/1. После выпаривания осадок обрабатывали гептаном/диэтиловым эфиром, и осадок отфильтровывали и еще раз промывали гептаном/диэтиловым эфиром, затем высушивали под пониженным давлением при 50°С с образованием 25 г (75%) искомого соединения в виде белого сухого остатка. МС (м/з): 328,3 (МН⁺100%).

Пример М

6-(3-пиперидин-1-ил-пропокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид

Смесь 24,1 г (0,074 мол) метилового эфира 6-(3-пиперидин-1-ил-пропокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты (интемедиат L) и 3,4 г (0,081 мол) LiOH Н₂О в 250 мл воды и 50 мл метанола нагревали с обратным холодильником в течение одного часа. После выпаривания органических растворителей добавляли 200 мл ледяной воды и 50 мл 4N HCl. Осадок отфильтровывали, промывали водой, ацетонитрилом и диэтиловым эфиром и высушивали при пониженном давлении при 80°С с образованием 22,6 г (88%) искомого соединения в виде белого сухого остатка. МС (м/з): 314,0 (MH⁺100%).

Пример N

Метиловый эфир 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты.

Методом, описанным для синтеза метилового эфира 6-(3-пиперидин-1-ил-пропокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты (интемедиат L) синтезировали искомое соединение из метилового эфира 6-(3-пиперидин-1-ил-пропокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты (коммерчески доступного) и 1-изопропилпиперидин-4-ола (полученному согласно методу, описанному в Acta Physica et Chemica 1980, 26(3-4), 177-184) МС (м/з): 328,3 (МН⁺100%).

Интермедиат О

6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорид

Искомое соединение синтезировали из метилового эфира 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты (интермедиат N) и LiOH по методу, описанному для 6-(3-пиперидин-1-ил-пропокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорида (интермедиат М). МС (м/з): 314,0 (МН⁺100%).

Методом, описанным для синтеза интермедиата А были синтезированы другие производные амида из 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорида или 6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты 1:1 гидрохлорида и соответствующих, коммерчески доступных аминов, перечисленных в таблице 2. Продукты очищали препараторной ВЭЖХ, элюированием градиентом, приготовленным из ацетонитрила/воды (0,02% HCl (25%)). Фракции продукта выпаривали с образованием соответствующих амидов, которые представлены в таблице 2 (примеры 76-186).

Пример 187

[6-(1-Изопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-(R)-2-метил-пирролидин-1-ил)-метанон.

Рацемическую смесь (2-метилпирролидин-1-ил)-[6-3-(пиперидин-1-ил)-пропокси)-нафталин-2-ил]-метанон 1:1 гидрохлорида (пример 6) разделяли на колонке ChiralPack AD® (Daicel Chemical Industries Ltd) элюированием смесью гептан/этанол 85/15. Фракции продукта выпаривали с образованием 175 мг (38%) искомого продукта в виде белого твердого остатка. МС (м/з): 381,2 (MH⁺ 100%).

Пример 188

[6-(1-Циклопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-морфолин-4-ил-метанон.

Стадия 1: Этиловый эфир 3-[циклопропил-(2-этоксикарбонилэтил)-амино]-пропионовой кислоты.

Смесь этилаацетата (30,0 г, 300 ммол, 2,0 экв.) и циклопропиламина (8,5 мл, 149 ммол, 1,0 экв.) в абсолютном спирте (45 мл) перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Неочищенную смесь очищали путем фракционированной дистилляции под вакуумом (20 мбар). Собрали одну фракцию (точка кипения: 135°С при 20 мбар) и получили искомый продукт в виде бесцветного масла. МС (м/з): 274,3 (МН⁺100%).

Стадия 2: 1-Циклопропилпипередин-4-он.

Раствор этилового эфира 3-[циклопропил-(2-этоксикарбонилэтил)-амино]-пропионовой кислоты (10,0 г, 39 ммол, 1,0 экв.) в безводном тетрагидрофуране (65 мл) добавляли по каплям к раствору гидрида натрия (60% дисперсия в масле, 2,33 г, 58 ммол, 1,5 экв.) в безводном тетрагидрофуране (65 мл). К смеси добавляли абсолютный спирт (1,79 г, 39 ммол, 1,0 экв.). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Полученный раствор нейтрализировали (рН 7) разбавленной уксусной кислотой и разделяли в воде и этилацетате. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия и растворитель удаляли под вакуумом с образованием 10,2 г красноватого масла.

Полученное неочищенное масло затем нагревали с обратным холодильником в 18% (по весу) соляной кислоте (130 мл) в течение 5 часов. После подщелачивания гидроокисью натрия (~31 г, рН ~12) неочищенную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенную смесь очищали путем фракционированной дистилляции под вакуумом (20 мбар). Собрали одну фракцию (точка кипения: 75°С при 20 мбар) и получили 3,6 г (67%) искомого продукта в виде бесцветного масла. МС (м/з): 140,0 (MH⁺100%).

Стадия 3: 1-Циклопропилпиперидин-4-ол.

К охлажденному раствору (0°С) 1-циклопропилпипередин-4-она (1,5 г, 11 ммол 1,0 экв.) в абсолютном спирте добавляли боргидрид натрия (306 мг, 8 ммол, 0,75 экв) Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 65 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Добавляли 10 мл ледяной воды, а затем водный раствор гидроокиси натрия (28%, ~10 мл) и хлорметан (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенную смесь очищали на силикагеле элюированием ДХМ/2N NH₃ в метаноле 93/7 с образованием 1,44 г (95%) искомого продукта в виде бесцветного масла. МС (м/з): 423,1 (MH⁺100%).

Стадия 4: Метиловый эфир 6-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты.

Соль соляной кислоты.

К раствору 1-циклопропилпиперидин-4-ола (272 мг, 1,9 ммол, 1,3 экв.) в тетрагидрофуране (7 мл) добавили раствор метилового эфира 6-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты (коммерчески доступного) (300 мг, 1, 48 ммол, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) и три-н-бутилфосфине (600 мг, 2,96 ммол, 2 экв.). В течение 3 минут добавили раствор азодикарбонилдипиперидина (749 мг, 2,97 ммол, 2,0 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, смешивали с 15 мл дихлорметан/гептана, (1/1 по объему), а затем фильтровали. Твердый компонент промывали 15 мл смеси дихлорметан/гептан, затем выбрасывали, а жидкость концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь растворяли в этилацетате (10 мл), добавляли раствор соляной кислоты в этилацетате (2,23 М, 4 мл), а затем метил-трет-бутиловый эфир (10 мл). Образовавшуюся смесь перемешивали в течение двух часов при 0°С, а затем фильтровали. Сухой остаток промывали метил-трет-бутиловым эфиром, а затем высушивали под вакуумом с образованием 240 мг (45%) искомого продукта в виде белого твердого вещества. МС (м/з): 362,7 (МН⁺100%).

Стадия 5: [6-1-Циклопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-ил]-морфолин-4-ил-метанон.

К раствору соли соляной кислоты метилового эфира 6-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты (205 мг, 0,57 ммол, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофурана (3 мл), метанола (1,5 мл) и воды (1 мл) добавили гидроокись лития (52 мг, 1,25 ммол, 2,2 экв.). Смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. Неочищенную смесь концентрировали в вакууме, добавляли 2 мл воды, и суспензию подкисляли (до рН~2) соляной кислотой. Раствор концентрировали в вакууме.

Полученную неочищенную смесь растворяли в диметилформамиде (5 мл), добавляли O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат, морфолин и диэтилизопропиламин. Неочищенную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, а затем разделяли в этилацетате и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли и выпаривали в вакууме. Неочищенную смесь очищали на силикагеле элюированием с ДХМ/2N NH₃ в метаноле 97/3 и получали 145 мг (67%) искомого продукта в виде белого твердого вещества. МС (м/з): 381,5 (MH⁺100%).

Пример А

Таблетки с оболочкой, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены общепринятым способом:

Активные ингредиенты просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой, а смесь гранулируют с раствором поливинилпирролидона в воде. Гранулят смешивают с гликолятом натриевого крахмала и стеаратом магния, а затем компрессируют с образованием зернышек весом 120 или 350 мг соответственно. Зернышки покрывают водным раствором/суспензией вышеупомянутого пленочного покрытия.

Пример В

Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены общепринятым способом:

Компоненты просеивают, смешивают и заполняют ими капсулы размера 2.

Пример С

Инъекционные растворы могут иметь следующий состав:

Пример D

Мягкие желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены общепринятыми способами.

Активный ингредиент растворяют в теплой расплавленной смеси остальных ингредиентов, и полученной смесью заполняют мягкие желатиновые капсулы подходящего размера. Заполненные мягкие желатиновые капсулы обрабатывают в соответствии с обычными методами.

Пример Е

Пакетики-саше, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены общепринятыми способами.

Активные ингредиенты смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и карбоксиметилцеллюлозой натрия, а затем гранулируют со смесью поливинилипирролидона с водой. Гранулят смешивают со стеаратом магния, добавляют вкусовые добавки и заполняют пакетики-саше полученной смесью.

Реферат

Изобретение относится к новым производным нафталина формулы I , а также к их фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с модулированием Н-3 рецепторов. В формуле I R1 выбран из водорода, низшего алкила, фенила, фенила-низшего алкила и низшего алкоксиалкила; R2 выбран из водорода, низшего алкила, С3-С7-циклоалкила, низшего алкоксиалкила или низшего алкилсульфанилалкила (все значения R1 и R2 приведены в формуле изобретения); или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще один гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода и серы, где указанное гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным 1-2 группами, либо оно может быть конденсировано с незамещенным фенильным кольцом; ! А выбран из ! или ! (значения R3-R7, R9, R10, X, m, n, t, p, q и s приведены в формуле изобретения). Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I. 2 н. и 28 з.п. ф-лы, 2 табл.

Формула

1. Соединения общей формулы

в которой R¹ выбран из группы, включающей водород, низший алкил, фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами,
независимо выбранными из низшего алкила и низшего гидроксиалкила, фенил-низший алкил, в котором фенильное кольцо может быть
незамещенным или замещенным одной или двумя группами,
независимо выбранными из галогена и низшего алкокси, и низший алкоксиалкил;
R² выбран из группы, включающей водород, низший алкил, С₃-С₇-циклоалкил, низший алкоксиалкил, низший алкилсульфанилалкил, низший диалкиламиноалкил, фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами,
независимо выбранными из низшего алкила и низшего гидроксиалкила, фенил-низший алкил, в котором фенильное кольцо может быть
незамещенным или замещенным одной или двумя группами,
независимо выбранными из галогена и низшего алкокси, пирролидинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, гетероарил-низший алкил, где гетероарил представляет собой
5-6-членное кольцо, содержащее в качестве гетероатома атом азота или серы, который может быть незамещенным или замещенным одной или двумя низшими алкильными группами, гетероциклил-низший алкил, где гетероциклил представляет собой
5-6-членное кольцо, содержащее в качестве гетероатомов атомы азота и/или кислорода, который может быть незамещенным или замещенным одной или двумя низшими алкильными группами, или
R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют четырех-, пяти-, шести- или семичленное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще один гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода и серы, где указанное гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, гидрокси, низшего гидроксиалкила, низшего алкокси, оксо, фенила, бензила, пиридила, низшего диалкиламино, карбамоила, низшего алкилсульфонила и низшего галогеналкилкарбониламино, либо оно может быть конденсировано с незамещенным фенильным кольцом;
А выбран из

или

где m представляет собой 0, 1 или 2;
n представляет собой 0, 1 или 2;
R³ представляет собой водород или низший алкил;
R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга выбраны из водорода или низшего алкила;
t представляет собой 1 или 2;
R⁴ представляет собой водород;
Х представляет собой О;
р представляет собой 0, 1 или 2;
R⁵ представляет собой низший алкил или С₃-С₇-циклоалкил;
q представляет собой 0,1 или 2;
R⁶ представляет собой низший алкил;
s представляет собой 0, 1 или 2;
R⁷ представляет собой низший алкил;
а также их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения общей формулы I по п.1, отличающиеся тем, что
R¹ выбран из группы, включающей водород, низший алкил, фенил, замещенный или незамещенный одной или двумя группами,
независимо выбранными из низшего алкила и низшего гидроксиалкила, фенил-низший алкил, в котором фенильное кольцо может быть
незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и низшего алкокси; и
R² выбран из группы, включающей водород, низший алкил, фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами,
независимо выбранными из низшего алкила и низшего гидроксиалкила, фенил-низший алкил, в котором фенильное кольцо может быть
незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и низшего алкокси; или
R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще один гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода и серы, где указанное гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из низшего алкила, низшего алкокси и оксо, либо оно может быть конденсировано с незамещенным фенильным кольцом;
А выбран из

или

где m представляет собой 0, 1 или 2;
n представляет собой 0, 1 или 2;
R³ представляет собой водород или низший алкил;
t представляет собой 1 или 2;
R⁴ представляет собой водород;
Х представляет собой О;
р представляет собой 0, 1 или 2;
R⁵ представляет собой низший алкил;
q представляет собой 0, 1 или 2;
R⁶ представляет собой низший алкил;
s представляет собой 0, 1 или 2;
R⁷ представляет собой низший алкил;
а также их фармацевтически приемлемые соли.

10. Соединения формулы I по п.1, отличающиеся тем, что А представляет собой:

,
где m представляет собой 0, 1 или 2; n представляет собой 0, 1 или 2;
R³ представляет собой водород или низший алкил, а R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга являются либо водородом, либо низшим алкилом.

13. Соединения формулы I по п.1, отличающиеся тем, что А представляет собой:

где m представляет собой 0, 1 или 2; t представляет собой 1 или 2;
R⁴ представляет собой водород; Х представляет собой О.

16. Соединения формулы I по п.1, отличающиеся тем, что А представляет собой:

,
где р представляет собой 0,1 или 2, а R⁵ является низшим алкилом или С₃-С₇-циклоалкилом.

20. Соединения формулы I по п.1, отличающиеся тем, что А представляет собой:

,
где q представляет собой 0, 1 или 2, a R⁶ является низшим алкилом.

23. Соединения формулы I по п.1, отличающиеся тем, что А представляет собой:

,
где s представляет собой 0, 1 или 2, a R⁷ является низшим алкилом.