6-членные гетероциклические производные и содержащая их фармацевтическая композиция - RU2683245C1

Код документа: RU2683245C1

Описание

[Область техники]

[0001]

Изобретение относится к соединению, пригодному для лечения заболеваний или состояний, связанных с рецептором Р2Х7, и содержащей их фармацевтической композиции.

[Уровень техники]

[0002]

Известно, что аденозинтрифосфат (АТФ) является источником энергии в клетках и субстратом фосфорилирования, а также служит в качестве внеклеточного мессенджера. Известно, что АТФ высвобождается из клетки под действием различных стимуляций, таких как повреждение клеток, воспаление, ноцицептивный раздражитель, сниженный уровень кислорода в крови, а также известно, что АТФ высвобождается вместе с другим мессенджером из первичного чувствительного нервного окончания. (Непатентный документ 1) АТФ таким образом высвобожденный, опосредует различные внеклеточные сигнальные трансдукции с помощью рецептора АТФ.

[0003]

Рецептор АТФ относится к категории семейства ионотропных P2X и к семейству рецепторов P2Y, сопряженных с G-белком. Для семейства P2X имеются сообщения о семь подтипах и член этого семейства образует гомотримерную структуру или гетеротримерную структуру вместе с другим членом этого подтипа и функционирует в качестве неспецифического катионного канала.

[0004]

Рецептор P2X7, неселективный катионный канал, принадлежит к семейству P2X и образует гомотримерную структуру. Активация P2X7 внеклеточным АТФ позволяет пропускать катионы через плазматическую мембрану. Длительная или повторная стимуляция АТФ приводит к образованию пор полуканала паннексина и индуцирует клеточную активацию после выделения небольшой молекулы, такой как АТФ. (Непатентный документ 2) Сообщается, что активация P2X7 участвует в воспалении, иммунитете и боли при созревании и секреции провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 бета и интерлейкин-18. (Непатентный документ 3) Таким образом, известно, что рецептор P2X7 участвует в болях, заболеваниях центральной нервной системы, иммунных заболеваниях и воспалительных заболеваниях. (Непатентный документ 7-8 и патентный документ 1)

[0005]

P2X7 распределяется в макрофагах, тучных клетках, микроглиях и астроцитах. Известно, что нарушение гена рецептора P2X7 устраняет хроническую воспалительную и нейропатическую боль. (Непатентный документ 4) Сообщается, что мутация P451L мышиного гена P2X7 нарушает образование пор и показывает меньшую механическую чувствительность у мышиной модели нейропатической боли. (Непатентный документ 5) Кроме того, сообщалось о связи между более низкой интенсивностью боли у пациентов с хронической болью и гипофункциональным аллелем P2X7, что указывает на то, что антагонист P2X7 является полезным при лечении хронической боли, такой как ревматоидный артрит, остеоартрит и нейропатическая боль.

[0006]

Кроме того, сообщалось, что P2X7 может быть вовлечен в рассеянный склероз, повреждение спинного мозга, инсульт, болезнь Альцгеймера и депрессию (Непатентный документ 6), что указывает на то, что антагонист P2X7 является полезным при лечении таких заболеваний центральной нервной системы.

[0007]

Соединения, имеющие анальгетический эффект, описаны в патентных документах 2-5 и 8-11. Однако соединения имеют различные химические структуры с соединениями по настоящему изобретению, и в этих документах нет ни раскрытия, ни предположения об антагонистической активности в отношении рецептора P2X7.

[0008]

Соединения, имеющие сходные химические структуры с соединениями по настоящему изобретению и обладающие анальгетической активностью, описаны в патентных документах 6, 7 и 12-15. Однако в этих документах нет ни раскрытия, ни предположения об антагонистической активности в отношении рецептора P2X7.

Соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении рецептора Р2Х7, описаны в патентном документе 16. Однако соединения имеют различные химические структуры с соединениями по настоящему изобретению.

[Ссылка на известный уровень техники]

[Патентный документ]

[0009]

[Патентный документ 1] Международная публикация WO 2012/036193A

[Патентный документ 2] Международная публикация WO 2014/200078A

[Патентный документ 3] Международная публикация WO 2013/089212A

[Патентный документ 4] Международная публикация WO 2012/020749A

[Патентный документ 5] Международная публикация WO 2010/092966A

[Патентный документ 6] Международная публикация WO 2013/118855A

[Патентный документ 7] Международная публикация WO 2012/020742A

[Патентный документ 8] Публикация США No. 2011/0319418A

[Патентный документ 9] Международная публикация WO 2006/104715A

[Патентный документ 10] Международная публикация WO 2006/104713A

[Патентный документ 11] Международная публикация WO 2006/102112A

[Патентный документ 12] Публикация США No. 2011/0319400A

[Патентный документ 13] Международная публикация WO 2009/058653A

[Патентный документ 14] Международная публикация WO 2007/079214A

[Патентный документ 15] Международная публикация WO 2007/079163A

[Патентный документ 16] Международная публикация WO 2015/099107A

[Непатентный документ]

[0010]

[Непатентный документ 1] Burnstock G., Mol Pain. 2009. 5. 69

[Непатентный документ 2] Baroja-Mazo A et al., Biochim Biophys Acta. 2013. 1828. 79-93

[Непатентный документ 3] MacKenzie A et al., Immunity. 2001. 15. 825-835

[Непатентный документ 4] Chessell IP et al., Pain. 2005. 114. 386-396

[Непатентный документ 5] Sorge RE et al., Nature Med. 2012. 18. 595-599

[Непатентный документ 6] Skaper SD et al., FASEB J. 2010. 24. 337-345

[Непатентный документ 7] Takenouchi T et al., Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2010 Apr;58(2): 91-6

[Непатентный документ 8] Friedle SA et al., Recent Pat CNS Drug Discov. 2010 Jan;5(1): 35-45

[Непатентный документ 9] Journal of Medicinal Chemistry 2010, 53(22), 7918-7931

[Сущность изобретения]

[Задачи, которые должны быть решены с помощью изобретения]

[0011]

Задачей настоящего изобретения является создание новых соединений, обладающих антагонистической активностью в отношении рецептора P2X7, и фармацевтической композиции, имеющей антагонистическую активность в отношении рецептора P2X7.

[Средства для решения задач]

[0012]

Настоящее изобретение относится к следующим (1), (1α), (1α'), (2)-(96) и (1001)-(1007):

(1)

Соединение, представленное формулой (I):

[Химическая формула 1]

где

[Химическая формула 2]

представляет собой

Y¹ и Y² каждый независимо представляют собой N(R^Y), O или S;

Z¹ представляет собой C(R⁴) или N;

Z^2a представляет собой C(R^5a) или N;

Z^2b представляет собой C(R^5a)(R^5a') или N(R^5b);

Z^2c представляет собой C(R^5a) или N;

Z^3a представляет собой C(R⁶) или N;

при условии, что, когда Z¹ представляет собой N, тогда каждый из Z^2a, Z^2b и Z^2c представляет собой C(R^5a);

когда Z¹ представляет собой C(R⁴), тогда Z^2c представляет собой N; и

когда Z^2a представляет собой N, тогда Z^3a представляет собой C(R⁶);

R^Y каждый независимо представляет собой атом водорода, гидрокси, циано, карбокси, карбамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил;

R⁴ и R⁶ каждый независимо представляют собой атом водорода, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, или замещенный или незамещенный алкиниламино;

R^5a и R^5a' каждый независимо представляют собой атом водорода, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, замещенный или незамещенный алкиниламино, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный алкинилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкенилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкинилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкенилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкинилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкенилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкинилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкенилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкинилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкенилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкинилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкенилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкинилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкилсульфониламино, замещенный или незамещенный алкенилсульфониламино, замещенный или незамещенный алкинилсульфониламино, замещенный или незамещенный алкилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбониламино, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбониламино;

R^5b представляет собой атом водорода, карбокси, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкенилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкинилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбамоил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбамоил;

R¹ представляет собой замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил;

R^2a, каждый независимо, представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный алкилокси;

R^2b, каждый независимо, представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный алкилокси;

R^2a и R^2b которые связаны с одним и тем же атомом углерода, могут быть взяты вместе с образованием оксо;

X представляет собой N(R^7a), C(R^8a)(R^8b), O или S;

R^7a представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный алкилкарбонил;

R^8a и R^8b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный алкилокси;

R^2c, каждый независимо, представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный алкилокси;

R^2d, каждый независимо, представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный алкилокси;

R^2c и R^2d, которые связаны с одним и тем же атомом углерода, могут быть взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла, или два R^2c могут быть взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла;

R³ представляет собой группу, представленную формулой:

[Химическая формула 3]

где

Кольцо B представляет собой 6-членный ароматический карбоцикл, 6-членный неароматический карбоцикл, 6-членный ароматический гетероцикл или 6-членный неароматический гетероцикл;

Кольцо С представляет собой 5-членный неароматический карбоцикл, 5-членный ароматический гетероцикл или 5-членный неароматический гетероцикл;

Кольцо D представляет собой 5-членный неароматический карбоцикл или 6-членный неароматический карбоцикл;

R^9a и R^9b каждый независимо представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, замещенный или незамещенный алкиниламино, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный алкинилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкенилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкинилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкенилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкинилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкенилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкинилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкенилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкинилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкенилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкинилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкенилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкинилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкилсульфониламино, замещенный или незамещенный алкенилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбониламино, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбониламино;

R^10a, R^10b, R^10c и R^10d каждый независимо представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, замещенный или незамещенный алкиниламино, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный алкинилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкенилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкинилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкенилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкинилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкенилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкинилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкенилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкинилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкенилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкинилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкенилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкинилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкилсульфониламино, замещенный или незамещенный алкенилсульфониламино, замещенный или незамещенный алкинилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбониламино, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбониламино;

R^9a, R^9b, R^10a и R^10b могут быть любыми из следующих а)-с):

a) R^9a и R^10a, или R^9b и R^10b взяты вместе с образованием (C1-C3) мостика, где один из атомов углерода, составляющих мостик, может быть замещен атомом кислорода или атомом азота;

b) R^9a и R^10a, которые связаны с соседними атомами, или R^9b и R^10b, которые связаны с соседними атомами, взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного ароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного ароматического гетероцикла, или замещенного или незамещенного неароматического гетероцикла; и

c) два R^10a, которые связаны с соседним атомом, или два R^10b, которые связаны с соседним атомом, взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного ароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного ароматического гетероцикла, или замещенного или незамещенного неароматического гетероцикла; и

R^10e каждый независимо представляет собой галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный алкилокси;

n представляет собой целое число от 1 до 5;

m представляет собой целое число от 0 до 4;

p1 представляет собой целое число от 0 до 3;

p2 представляет собой целое число от 0 до 2;

p3 представляет собой целое число от 0 до 2;

при условии, что

i) когда X представляет собой C(R^7a)(R^7b), O или S и один из R^5a и R^5a' представляет собой водород, тогда другой из R^5a и R^5a' не является атомом водорода, гидрокси, метилом, замещенным замещенной или незамещенной 6-членной циклической группой, октадецилокси или этилоксикарбонилом,

i') когда X представляет собой C(R^7a)(R^7b), O или S, тогда R^5b не является атомом водорода или метилом, замещенным замещенной или незамещенной 6-членной циклической группой; и

ii) когда X представляет собой O, n представляет собой 1, и

[Химическая формула 4]

представляет собой

тогда R^2a и R^2b не взяты вместе, чтобы образовать оксо,

при условии, что исключены следующие соединения:

[Химическая формула 5]

или его фармацевтически приемлемая соль.

Вышеуказанное определение R³ означает, что R^10e является заместителем на кольце D, R^10c является заместителем на кольце В, и R^10d является заместителем на кольце С.

[0013]

(1α)

Соединение по вышеуказанному пункту (1), где

Y¹ и Y² каждый независимо представляют собой O или S; и

Z^2b представляет собой CH(R^5a) или N(R^5b),

или его фармацевтически приемлемая соль.

(1α')

Соединение, представленное формулой (I):

[Химическая формула 6]

где

[Химическая формула 7]

представляет собой

Y¹ и Y² каждый независимо представляют собой O или S;

Z¹ представляет собой C(R⁴) или N;

Z^2a представляет собой C(R^5a) или N;

Z^2b представляет собой CH(R^5a) или N(R^5b);

Z^2c представляет собой C(R^5a) или N;

Z^3a представляет собой C(R⁶) или N;

при условии, что, когда Z¹ представляет собой N, тогда каждый из Z^2a, Z^2b и Z^2c представляет собой C(R^5a);

когда Z¹ представляет собой C(R⁴), тогда Z^2c представляет собой N; и

когда Z^2a представляет собой N, тогда Z^3a представляет собой C(R⁶);

R⁴ и R⁶ каждый независимо представляют собой атом водорода, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино или замещенный или незамещенный алкиниламино;

R^5a представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, замещенный или незамещенный алкиниламино, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный алкинилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкенилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкинилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкенилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкинилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкенилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкинилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкенилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкинилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкенилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкинилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкенилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкинилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкилсульфониламино, замещенный или незамещенный алкенилсульфониламино, замещенный или незамещенный алкинилсульфониламино, замещенный или незамещенный алкилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбониламино, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбониламино;

R^2a и R^2b, которые связаны с одним и тем же атомом углерода, могут быть взяты вместе с образованием оксо;

X представляет собой N(R^7a), C(R^8a)(R^8b), O или S;

R³ представляет собой группу, представленную формулой:

[Химическая формула 8]

где

Кольцо D представляет собой 5-членный неароматический карбоцикл или 6-членный неароматический карбоцикл;

R^9a и R^9b, каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, замещенный или незамещенный алкиниламино, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный алкинилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкенилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкинилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкенилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкинилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкенилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкинилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкенилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкинилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкенилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкинилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкенилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкинилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкилсульфониламино, замещенный или незамещенный алкенилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбониламино, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбониламино;

R^10a, R^10b, R^10c и R^10d, каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, замещенный или незамещенный алкиниламино, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный алкинилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкенилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкинилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкенилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкинилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкенилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкинилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкенилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкинилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкенилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкинилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкенилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкинилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкилсульфониламино, замещенный или незамещенный алкенилсульфониламино, замещенный или незамещенный алкинилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбониламино, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбониламино;

R^9a, R^9b, R^10a и R^10b могут быть любыми из следующих а)-с):

n представляет собой целое число от 1 до 5;

m представляет собой целое число от 0 до 4;

p1 представляет собой целое число от 0 до 3;

p2 представляет собой целое число от 0 до 2;

p3 представляет собой целое число от 0 до 2;

при условии, что

i) когда X представляет собой C(R^7a)(R^7b), O или S, тогда R^5a не является атомом водорода, гидрокси, метилом, замещенным замещенной или незамещенной 6-членной циклической группой, октадецилокси или этилоксикарбонилом, и

ii) когда X представляет собой O, n представляет собой 1, и

[Химическая формула 9]

представляет собой

тогда R^2a и R^2b не взяты вместе, чтобы образовать оксо,

при условии, что следующие соединения исключены:

[Химическая формула 10]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(2)

Соединение по вышеуказанному пункту (1), (1α) или (1α'), где

X представляет собой N(R^7a) или O,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(3)

Соединение по вышеуказанному пункту (1), (1α) или (1α'), где

X представляет собой N(R^7a),

или его фармацевтически приемлемая соль.

(4)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(3), где

R^7a представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(5)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(3), где

R^7a представляет собой атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0014]

(6)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(5), где

[Химическая формула 11]

представляет собой

[Химическая формула 12]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(7)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(5), где

[Химическая формула 13]

представляет собой

[Химическая формула 14]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(8)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(5), где

[Химическая формула 15]

представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

(9)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(5), где

представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0015]

(10)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(9), где

R¹ представляет собой замещенный или незамещенный 6-10-членный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-10-членный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный 5-10-членный ароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный 3-10-членный неароматический гетероциклил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(11)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(9), где

R¹ представляет собой замещенный или незамещенный 6-членный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный 5-6-членный ароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный 5-6-членный неароматический гетероциклил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(12)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(9), где

R¹ представляет собой замещенный или незамещенный 6-членный ароматический карбоциклил или замещенный или незамещенный 5-6-членный ароматический гетероциклил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(13)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(9), где

R¹ представляет собой 6-членный ароматический карбоциклил, замещенный одним или несколькими атомом(ами) галогена и необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителем(ями), 3-6-членный неароматический карбоциклил, замещенный одним или несколькими атомом(ами) галогена и необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителем(ями), 5-6-членный ароматический гетероциклил, замещенный одним или несколькими атомом(ами) галогена и необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителем(ями), или 5-6-членный неароматический гетероциклил, замещенный одним или несколькими атомом(ами) галогена и необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителем(ями),

или его фармацевтически приемлемая соль.

(14)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(9), где

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0016]

(15)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(14), где

R³ представляет собой

[Химическая формула 16]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(16)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(15), где

или его фармацевтически приемлемая соль.

(17)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(15), где

R^9a и R^9b каждый независимо представляют собой галоген, гидрокси, амино, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, замещенный или незамещенный алкиниламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(18)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(15), где

R^9a и R^9b каждый независимо представляют собой галоген, гидрокси, амино, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(19)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(15), где

R^9a и R^9b каждый независимо представляют собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, или замещенный или незамещенный алкинилсульфанил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(20)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(15), где

R^9a и R^9b каждый независимо представляют собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(21)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(15), где

R^9a и R^9b каждый независимо представляют собой замещенный или незамещенный алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0017]

(22)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(21), где

R^10a и R^10b каждый независимо представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, замещенный или незамещенный алкиниламино, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный алкинилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкенилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкинилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкенилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкинилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкенилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкинилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкенилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкинилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкенилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкинилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкенилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкинилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкилсульфониламино, замещенный или незамещенный алкенилсульфониламино, замещенный или незамещенный алкинилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбониламино, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбониламино,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(23)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(21), где

R^10a и R^10b каждый независимо представляют собой галоген, гидрокси, амино, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, замещенный или незамещенный алкиниламино, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный алкинилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфамоил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфамоил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(24)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(21), где

или его фармацевтически приемлемая соль.

(25)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(21), где

R^10a и R^10b каждый независимо представляют собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(26)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(21), где

R^10a и R^10b каждый независимо представляют собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(27)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(26), где

p1 имеет значение 1 или 2,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(28)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(27), где

p2 имеет значение 1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0018]

(29)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(28), где

R³ представляет собой

[Химическая формула 17]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(30)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(29), где

R^10c и R^10d каждый независимо представляют собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(31)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(29), где

R^10c и R^10d каждый независимо представляют собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(32)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(29), где

R^10c и R^10d каждый независимо представляют собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный алкилокси,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(33)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(32), где

R^10e каждый независимо представляет собой галоген или замещенный или незамещенный алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(34)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(33), где

p3 имеет значение 0,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0019]

(35)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(28), где

R³ представляет собой группу, представленную формулой:

[Химическая формула 18]

где

R^11a и R^11b каждый независимо представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, замещенный или незамещенный алкиниламино, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный алкинилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкенилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкинилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкенилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкинилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкенилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкинилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкенилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкинилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкенилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкинилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкенилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкинилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкилсульфониламино, замещенный или незамещенный алкенилсульфониламино, замещенный или незамещенный алкинилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбониламино, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбониламино;

R^11c

взят вместе с R^9a, который связан с соседним атомом, с образованием замещенного или незамещенного ароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного ароматического гетероцикла или замещенного или незамещенного неароматического гетероцикла;

взят вместе с R^11a, который связан с соседним атомом, с образованием замещенного или незамещенного ароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного ароматического гетероцикла или замещенного или незамещенного неароматического гетероцикла; или

взят вместе с R^11a, который связан с несоседним атомом с образованием (C1-C3) мостика, где один из атомов углерода, составляющих мостик, может быть замещен атомом кислорода или атомом азота;

R^11d

взят вместе с R^9b, который связан с соседним атомом, с образованием замещенного или незамещенного ароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного ароматического гетероцикла или замещенного или незамещенного неароматического гетероцикла;

взят вместе с R^11b, который связан с соседним атомом, с образованием замещенного или незамещенного ароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного ароматического гетероцикла или замещенного или незамещенного неароматического гетероцикла; или

взят вместе с R^11b, который связан с несоседним атомом с образованием (C1-C3) мостика, где один из атомов углерода, составляющих мостик, может быть замещен атомом кислорода или атомом азота;

p1a представляет собой целое число от 0 до 2; и

p2a имеет значение 0 или 1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0020]

(36)

Соединение по вышеуказанному пункту (35), где

R^11c взят вместе с R^9a, который связан с соседним атомом, с образованием замещенного или незамещенного 5-6-членного неароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного 5-6-членного ароматического гетероцикла или замещенного или незамещенного 5-6-членного неароматического гетероцикла,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(37)

Соединение по вышеуказанному пункту (35), где

R^11d взят вместе с R^9b, который связан с соседним атомом, с образованием замещенного или незамещенного 6-членного ароматического карбоцикла или замещенного или незамещенного 6-членного ароматического гетероцикла,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(38)

Соединение по вышеуказанному пункту (35), где

R^11c взят вместе с R^11a который связан с соседним атомом, с образованием замещенного или незамещенного 5-6-членного неароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного 5-6-членного ароматического гетероцикла или замещенного или незамещенного 5-6-членного неароматического гетероцикла,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(39)

Соединение по вышеуказанному пункту (35), где

R^11d взят вместе с R^11b, который связан с соседним атомом, с образованием замещенного или незамещенного 6-членного ароматического карбоцикла или замещенного или незамещенного 6-членного ароматического гетероцикла,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(40)

Соединение по вышеуказанному пункту (35), где

Кольцо B представляет собой 6-членный неароматический карбоцикл или 6-членный неароматический гетероцикл; и

R^11c взят вместе с R^11a, который связан с несоседним атомом, с образованием (C1-C3) мостика, состоящего из углерода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(41)

Соединение по вышеуказанному пункту (35), где

Кольцо С представляет собой 5-членный неароматический карбоцикл или 5-членный неароматический гетероцикл; и

R^11d взят вместе с R^11b который связан с несоседним атомом, с образованием (C1-C3) мостика, состоящего из углерода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0021]

(42)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (35)-(41), где

R^11a и R^11b каждый независимо представляют собой галоген, гидрокси, амино, карбамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино или замещенный или незамещенный алкиниламино,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(43)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (35)-(41), где

или его фармацевтически приемлемая соль.

(44)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (35)-(41), где

R^11a и R^11b, каждый независимо, представляют собой галоген или замещенный или незамещенный алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(45)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (35)-(44), где

p1a имеет значение 0 или 1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(46)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (35)-(45), где

p2a имеет значение 0,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0022]

(47)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(46), где

Кольцо B представляет собой 6-членный ароматический карбоцикл или 6-членный ароматический гетероцикл,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(48)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(46), где

Кольцо С представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0023]

(49)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(48), где

или его фармацевтически приемлемая соль.

(50)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(48), где

R^5a представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(51)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(48), где

R^5a представляет собой атом водорода, галоген, амино, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(52)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(48), где

R^5a представляет собой атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный алкилокси,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(53)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(52), где

R^5b представляет собой атом водорода, карбокси, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(54)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(52), где

R^5b представляет собой атом водорода, или замещенный или незамещенный алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(55)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(52), где

R^5b представляет собой замещенный или незамещенный алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0024]

(56)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(55), где

n представляет собой целое число от 1 до 3,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(57)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(55), где

n имеет значение 1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(58)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(57), где

R^2a каждый независимо представляет собой атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил, или R^2a и R^2b, которые связаны с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(59)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(57), где

R^2a каждый независимо представляет собой атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(60)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(57), где

R^2a представляет собой атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(61)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(60), где

R^2b каждый независимо представляет собой атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил, или R^2a и R^2b, которые связаны с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(62)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(60), где

R^2b каждый независимо представляет собой атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(63)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(60), где

R^2b представляет собой атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0025]

(64)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(63), где

m представляет собой целое число от 0 до 2,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(65)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(63), где

m имеет значение 0,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(66)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(65), где

R^2c каждый независимо представляет собой атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(67)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(65), где

R^2c представляет собой атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(68)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(67), где

R^2d каждый независимо представляет собой атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(69)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(67), где

R^2d представляет собой атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0026]

(70)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(69), где

Y¹ представляет собой O,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(71)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(70), где

Y² представляет собой O,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(72)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(71), где

R⁴ представляет собой атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(73)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(71), где

R⁴ представляет собой атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(74)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(73), где

R⁶ представляет собой атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(75)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(73), где

R⁶ представляет собой атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0027]

(76)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(75), где

R^5a' представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, замещенный или незамещенный алкиниламино, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкенилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкинилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкенилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкинилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(77)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(75), где

R^5a' представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(78)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(75), где

R^5a' представляет собой атом водорода, галоген, амино, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(79)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(75), где

R^5a' представляет собой атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный алкилокси,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(80)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(75), где

R^5a' представляет собой атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(81)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(80), где

R^Y каждый независимо представляет собой атом водорода, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(82)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(80), где

или его фармацевтически приемлемая соль.

(83)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1), (1α), (1α') и (2)-(80), где

R^Y каждый независимо представляет собой атом водорода, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный алкилокси,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0028]

(84)

Соединение по вышеуказанному пункту (1), (1α) или (1α'), где

[Химическая формула 19]

представляет собой

[Химическая формула 20]

каждый из Y¹ и Y² представляет собой O;

каждый из R⁴ и R⁶ представляет собой атом водорода;

R^5b представляет собой атом водорода, карбокси, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный алкилкарбонил;

X представляет собой N(H);

R¹ представляет собой замещенный или незамещенный 6-членный ароматический карбоциклил или замещенный или незамещенный 5-6-членный ароматический гетероциклил;

каждый из R^2a и R^2b представляет собой атом водорода;

R³ представляет собой

[Химическая формула 21]

R^9a представляет собой галоген или замещенный или незамещенный алкил;

R^10a представляет собой галоген, гидрокси, амино, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, замещенный или незамещенный алкиниламино, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный алкинилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфамоил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфамоил;

m имеет значение 0;

n имеет значение 1; и

p1 представляет собой целое число от 0 до 2,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(85)

Соединение по вышеуказанному пункту (84), где

[Химическая формула 22]

представляет собой

[Химическая формула 23]

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0029]

(86)

Соединение по вышеуказанному пункту (84), где

[Химическая формула 24]

представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

(87)

Соединение по вышеуказанному пункту (84), где

[Химическая формула 25]

представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

(88)

Соединение по вышеуказанному пункту (1), (1α) или (1α'), где

соединение представляет собой соединение I-0005, соединение I-0006, соединение I-0354, соединение I-0365, соединение I-0372, соединение I-0702, соединение I-0707, соединение I-0842, соединение I-0910 или соединение I-1040,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(89)

Соединение по вышеуказанному пункту (1), (1α) или (1α'), где

соединение представляет собой соединение I-1041, соединение I-1050, соединение I-1066, соединение I-1108, соединение I-1232, соединение I-1261, соединение I-1281, соединение I-1295, соединение I-1296 или соединение I-1297,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(90)

Соединение по вышеуказанному пункту (1), (1α) или (1α'), где

соединение представляет собой

[Химическая формула 26]

или

или его фармацевтически приемлемая соль.

(91)

Соединение по вышеуказанному пункту (1), (1α) или (1α'), где

соединение представляет собой

[Химическая формула 27]

или

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0030]

(92)

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1)-(91) или его фармацевтически приемлемую соль.

(93)

Фармацевтическая композиция по вышеуказанному пункту (92), имеющая антагонистическую активность в отношении рецептора P2X7.

(94)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1)-(91), или его фармацевтически приемлемая соль для использования при лечении и/или профилактики заболевания, связанного с рецептором P2X7.

(95)

Способ лечения и/или профилактики заболевания, связанного с рецептором P2X7, характеризующийся введением соединения по любому из вышеуказанных пунктов (1)-(91) или его фармацевтически приемлемой соли.

(96)

Применение соединения по любому из вышеуказанных пунктов (1)-(91), или его фармацевтически приемлемая соль для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания, связанного с рецептором P2X7.

[0031]

(1001) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1)-(91) или его фармацевтически приемлемую соль, для перорального введения.

(1002) Фармацевтическая композиция по пункту (1001), которая представляет собой таблетку, порошок, гранулу, капсулу, пилюлю, пленку, суспензию, эмульсию, эликсир, сироп, лимонад, спирт, ароматическую воду, экстракт, отвар или настойку.

(1003) Фармацевтическая композиция по пункту (1002), которая представляет собой таблетку, покрытую сахарной оболочкой, таблетку, покрытую пленочной оболочкой, таблетку, покрытую кишечнорастворимой оболочкой, таблетку с пролонгированным действием, таблетку в форме пастилки, таблетку подъязычную, таблетку защечную, жевательную таблетку, таблетку, диспергируемую в полости рта, сухой сироп, мягкую капсулу, микрокапсулу или капсулу с пролонгированным высвобождением.

(1004) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1)-(91) или его фармацевтически приемлемую соль, для парентерального введения.

(1005) Фармацевтическая композиция по пункту (1004) для дермального введения, подкожного введения, внутривенного введения, внутриартериального введения, внутримышечного введения, внутрибрюшинного введения, трансмукозального введения, ингаляционного введения, трансназального введения, офтальмологического введения, введения во внутреннее ухо или вагинального введения.

(1006) Фармацевтическая композиция по пункту (1004) или (1005), которая представляет собой композицию для инъекции, композицию для инфузии, глазные капли, капли для носа, ушные капли, аэрозоль, композицию для ингаляции, лосьон, пропитку, линимент, жидкость для полоскания рта, клизму, мазь, пластырь, желеобразную массу, патч, катаплазму, порошок для наружного применения или суппозиторий.

(1007) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1)-(91) или его фармацевтически приемлемую соль, для педиатрического или гериатрического пациента.

[Эффект изобретения]

[0032]

Соединения по настоящему изобретению обладают антагонистической активностью в отношении рецептора Р2Х7 и являются полезным в качестве терапевтического и/или профилактического средства для заболеваний или состояний, связанных с рецептором Р2Х7.

[Вариант осуществления изобретения]

[0033]

Термины, используемые в настоящем описании, объяснены ниже. Каждый термин, если не указано иное, имеет одинаковое значение, когда он используется отдельно или вместе с другими терминами.

Термин ʺсостоит изʺ означает наличие только компонента.

Термин «содержат» означает, что элемент, который не описан, не исключается без ограничений какого-либо компонента.

[0034]

ʺГалогенʺ включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. Атом фтора и атом хлора являются предпочтительными.

[0035]

ʺАлкилʺ включает С1-С15, предпочтительно С1-С10, более предпочтительно С1-С6 и, наиболее предпочтительно С1-С4 линейную или разветвленную углеводородную группу. Например, он включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил, изооктил, н-нонил, н-децил и тому подобное.

Предпочтительным вариантом ʺалкилаʺ является метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил или н-пентил. Более предпочтительным вариантом является метил, этил, н-пропил, изопропил или трет-бутил.

[0036]

ʺАлкенилʺ включает С2-С15, предпочтительно С2-С10, более предпочтительно С2-С6 и еще более предпочтительно С2-С4 линейную или разветвленную углеводородную группу, имеющую одну или несколько двойных связей в любом положении(иях). Например, он включает винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гексадиенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, тетрадеценил, пентадеценил и тому подобное.

Предпочтительным вариантом ʺалкенилаʺ является винил, аллил, пропенил, изопропенил или бутенил.

[0037]

ʺАлкинилʺ включает С2-С10, предпочтительно С2-С8, более предпочтительно С2-С6 и еще более предпочтительно С2-С4 линейную или разветвленную углеводородную группу, имеющую одну или несколько тройных связей в любом положении(иях). Например, он включает этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и тому подобное. Кроме того, он может иметь двойную связь(и) в любом положении(иях).

Предпочтительным вариантом ʺалкинилаʺ является этинил, пропинил, бутинил или пентинил.

[0038]

ʺАроматический карбоциклʺ означает циклическое ароматическое углеводородное кольцо, которое является моноциклическим или полициклическим, имеющее два или более кольца. Например, он включает бензол, нафталин, антрацен, фенантрен и тому подобное.

Предпочтительным вариантом ʺароматического карбоциклаʺ является бензол.

ʺАроматический карбоциклилʺ означает циклическую ароматическую углеводородную группу, которая является моноциклической или полициклической, имеющую два или более кольца. Например, он включает фенил, нафтил, антрил, фенантрил и тому подобное.

Предпочтительным вариантом ʺароматического карбоциклилаʺ является фенил.

[0039]

ʺНеароматический карбоциклʺ означает циклическое насыщенное углеводородное кольцо или циклическое ненасыщенное неароматическое углеводородное кольцо, которое является моноциклическим или полициклическим, имеющее два или несколько колец. ʺНеароматический карбоциклʺ, который является полициклическим, имеющим два или несколько колец, включает конденсированное кольцо, где неароматический карбоцикл, который является моноциклическим или полициклическим, имеющим два или несколько колец, является конденсированным с кольцом вышеуказанного ʺароматического карбоциклаʺ.

Кроме того, ʺнеароматический карбоциклʺ также включает кольцо, имеющее мостик, или кольцо для образования спиро-кольца следующим образом.

[Химическая формула 28]

Неароматический карбоцикл, который является моноциклическим, представляет собой предпочтительно С3-С16, более предпочтительно С3-С12 и еще более предпочтительно C4-C8-карбоцикл. Например, он включает циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклогексадиен и тому подобное.

Неароматический карбоцикл, который является полициклическим, имеющий два или более колец, включает, например, индан, инден, аценафталин, тетрагидронафталин, флуорен и тому подобное.

ʺНеароматический карбоциклилʺ означает циклическую насыщенную углеводородную группу или циклическую ненасыщенную неароматическую углеводородную группу, которая является моноциклической или полициклической, имеющей два или несколько колец. ʺНеароматический карбоциклилʺ, который является полициклическим, имеющим два или несколько колец, включает конденсированную кольцевую группу, где неароматический карбоциклил, который является моноциклическим или полициклическим, имеющим два или несколько колец, является конденсированным с кольцом вышеуказанного ʺароматического карбоциклилаʺ.

Кроме того, ʺнеароматический карбоциклилʺ также включает группу, имеющую мостик, или группу для образования спиро-кольца следующим образом:

[Химическая формула 29]

Неароматический карбоциклил, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой С3-С16, более предпочтительно С3-С12 и еще более предпочтительно С4-С8 карбоциклил. Например, он включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклогексадиенил и тому подобное.

Неароматический карбоциклил, который является полициклическим, имеющий два или несколько колец, включает, например, инданил, инденил, аценафтил, тетрагидронафтил, флуоренил и тому подобное.

[0040]

«Ароматический гетероцикл» означает ароматическое кольцо, которое является моноциклическим или полициклическим, имеющее два или несколько колец, содержащее один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N.

«Ароматический гетероцикл», который является полициклическим, имеющий два или несколько колец, включает конденсированное кольцо, где ароматический гетероцикл, который является моноциклическим или полициклическим, имеющий два или несколько колец, является конденсированным с кольцом вышеуказанного «ароматического карбоцикла».

Ароматический гетероцикл, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой 5-8-членное и более предпочтительно 5-6-членное кольцо. Например, он включает пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазол, триазин, тетразол, фуран, тиофен, изоксазол, оксазол, оксадиазол, изотиазол, тиазол, тиадиазол и тому подобное.

Ароматический гетероцикл, который является бициклическим, включает, например, индол, изоиндол, индазол, индолизин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, нафтиридин, хиноксалин, пурин, птеридин, бензимидазол, бензизоксазол, бензоксазол, бензоксадиазол, бензизотиазол, бензотиазол, бензотиадиазол, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, бензотриазол, имидазопиридин, триазолопиридин, имидазотиазол, пиразинопиридазин, оксазолопиридин, тиазолопиридин и тому подобное.

Ароматический гетероцикл, который является полициклическим, имеющий три или несколько колец, включает, например, карбазол, акридин, ксантен, фенотиазин, феноксатиин, феноксазин, дибензофуран и тому подобное.

«Ароматический гетероциклил» означает ароматический циклил, который является моноциклическим или полициклическим, имеющий два или несколько колец, содержащий один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N.

«Ароматический гетероциклил», который является полициклическим, имеющий два или несколько колец, включает конденсированную кольцевую группу, где ароматический гетероциклил, который является моноциклическим или полициклическим, имеющий два или несколько колец, является конденсированным с кольцом вышеуказанного «ароматического карбоциклила».

Ароматический гетероциклил, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой 5-8-членное и более предпочтительно 5-6-членное кольцо. Например, он включает пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, триазинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил и тому подобное.

Ароматический гетероциклил, который является бициклическим, включает, например, индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, имидазопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, оксазолопиридил, тиазолопиридил и тому подобное.

Ароматический гетероциклил, который является полициклическим, имеющий три или несколько колец, включает, например, карбазолил, акридинил, ксантенил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, дибензофурил и тому подобное.

[0041]

«Неароматический гетероцикл» означает неароматическое кольцо, которое является моноциклическим или полициклическим, имеющее два или несколько колец, содержащее один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N.

«Неароматический гетероцикл», который является полициклическим, имеющий два или несколько колец, включает конденсированное кольцо, где неароматический гетероцикл, который является моноциклическим или полициклическим, имеющий два или несколько кольца(колец), является конденсированным с кольцом вышеуказанного «ароматического карбоцикла», «неароматического карбоцикла» и/или «ароматического гетероцикла». Неароматический гетероцикл, который является полициклическим, имеющий два или несколько колец, дополнительно включает конденсированное кольцо, где ароматический гетероцикл, который является моноциклическим или полициклическим, имеющий два или несколько колец, является конденсированным с кольцом вышеуказанного «неароматического карбоцикла».

Кроме того, «неароматический гетероцикл» также включает кольцо, имеющее мостик, или кольцо для образования спиро-кольца следующим образом.

[Химическая формула 30]

Неароматический гетероцикл, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой 3-8-членное и более предпочтительно 5-6-членное кольцо. Например, он включает диоксан, тииран, оксиран, оксетан, оксатиолан, азетидин, тиан, тиазолидин, пирролидин, пирролин, имидазолидин, имидазолин, пиразолидин, пиразолин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, дигидротиазол, тетрагидротиазол, тетрагидроизотиазол, дигидрооксазин, гексагидроазепин, тетрагидродиазепин, тетрагидропиридазин, гексагидропиримидин, диоксолан, диоксазин, азиридин, диоксолин, оксепан, тиолан, тиин, тиазин и тому подобное.

Неароматический гетероцикл, который является полициклическим, имеющий два или несколько колец, включает, например, индолин, изоиндолинел, хроман, изохроман и тому подобное.

«Неароматический гетероциклил» означает неароматический циклил, который является моноциклическим или полициклическим, имеющий два или несколько колец, содержащий один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N.

«Неароматический гетероциклил», который является полициклическим, имеющий два или несколько колец, включает конденсированную кольцевую группу, где неароматический гетероцикл, который является моноциклическим или полициклическим, имеющий два или несколько колец, является конденсированным с кольцом вышеуказанного «ароматического карбоциклила», «неароматического карбоциклила» и/или «ароматического гетероциклила». Неароматический гетероциклил, который является полициклическим, имеющий два или несколько колец, дополнительно включает конденсированное кольцо, где ароматический гетероциклил, который является моноциклическим или полициклическим, имеющий два или несколько колец, является конденсированным с кольцом вышеуказанного «неароматического карбоциклила».

Кроме того, «неароматический гетероциклил» также включает группу, имеющую мостик, или группу для образования спиро-кольца следующим образом:

[Химическая формула 31]

Неароматический гетероциклил, который является моноциклическим, представляет собой предпочтительно 3-8-членное и более предпочтительно 5-6-членное кольцо. Например, он включает диоксанил, тииранил, оксиранил, оксетанил, оксатиоланил, азетидинил, тианил, тиазолидинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, дигидротиазолинил, тетрагидротиазолинил, тетрагидроизотиазолинил, дигидрооксазинил, гексагидроазепинил, тетрагидродиазепинил, тетрагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, диоксоланил, диоксазинил, азиридинил, диоксолинил, оксепанил, тиоланил, тиинил, тиазинил и тому подобное.

Неароматический гетероциклил, который является полициклическим, имеющий два или более колец, включает, например, индолинил, изоиндолинил, хроманил, изохроманил и тому подобное.

[0042]

«Алкилокси» означает группу, где вышеуказанный «алкил» связан с атомом кислорода. Например, он включает метилокси, этилокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, трет-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, пентилокси, изопентилокси, гексилокси и тому подобное.

Предпочтительным вариантом «алкилокси» является метилокси, этилокси, н-пропилокси, изопропилокси или трет-бутилокси.

[0043]

«Алкенилокси» означает группу, где вышеуказанный «алкенил» связан с атомом кислорода. Например, он включает в себя винилокси, аллилокси, 1-пропенилокси, 2-бутенилокси, 2-пентенилокси, 2-гексенилокси, 2-гептенилокси, 2-октенилокси и тому подобное.

[0044]

«Алкинилокси» означает группу, где вышеуказанный «алкинил» связан с атомом кислорода. Например, он включает этинилокси, 1-пропинилокси, 2-пропинилокси, 2-бутинилокси, 2-пентинилокси, 2-гексинилокси, 2-гептинилокси, 2-октинилокси и тому подобное.

[0045]

«Алкилсульфанил» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом серы сульфанильной группы, замещен вышеуказанным «алкилом». Например, он включает метилсульфанил, этилсульфанил, н-пропилсульфанил, изопропилсульфанил и тому подобное.

[0046]

«Алкенилсульфанил» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом серы сульфанильной группы, замещен вышеуказанным «алкенилом». Например, он включает этиленилсульфанил, пропенилсульфанил и тому подобное.

[0047]

«Алкинилсульфанил» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом серы сульфанильной группы, замещен вышеуказанным «алкинилом». Например, он включает этинилсульфанил, пропинилсульфанил и тому подобное.

[0048]

«Алкиламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «алкилом». Например, он включает метиламино, этиламино, изопропиламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным ʺалкиломʺ.

Предпочтительным вариантом «алкиламино» является метиламино или этиламино.

[0049]

«Алкениламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «алкенилом». Например, он включает этилениламино, пропениламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным ʺалкиломʺ.

[0050]

«Алкиниламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «алкинилом». Например, он включает этиниламино, пропиниламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным ʺалкиломʺ.

[0051]

«Алкилкарбонил» означает группу, где вышеуказанный «алкил» связан с карбонильной группой. Например, он включает метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, трет-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, пентилкарбонил, изопентилкарбонил, гексилкарбонил и тому подобное.

Предпочтительным вариантом «алкилкарбонила» является метилкарбонил, этилкарбонил или N-пропилкарбонил.

[0052]

«Алкенилкарбонил» означает группу, где вышеуказанный «алкенил» связан с карбонильной группой. Например, он включает этиленилкарбонил, пропенилкарбонил и тому подобное.

[0053]

«Алкинилкарбонил» означает группу, где вышеуказанный «алкинил» связан с карбонильной группой. Например, он включает этинилкарбонил, пропинилкарбонил и тому подобное.

[0054]

«Алкилсульфонил» означает группу, где вышеуказанный «алкил» связан с сульфонильной группой. Например, он включает метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, трет-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил и тому подобное.

Предпочтительным вариантом ʺалкилсульфонилаʺ является метилсульфонил или этилсульфонил.

[0055]

«Алкенилсульфонил» означает группу, где вышеуказанный «алкенил» связан с сульфонильной группой. Например, он включает этиленилсульфонил, пропенилсульфонил и тому подобное.

[0056]

«Алкинилсульфонил» означает группу, где вышеуказанный «алкинил» связан с сульфонильной группой. Например, он включает этинилсульфонил, пропинилсульфонил и тому подобное.

[0057]

«Алкилкарбонилокси» означает группу, где вышеуказанный «алкилкарбонил» связан с атомом кислорода. Например, он включает метилкарбонилокси, этилкарбонилокси, пропилкарбонилокси, изопропилкарбонилокси, трет-бутилкарбонилокси, изобутилкарбонилокси, втор-бутилкарбонилокси и тому подобное.

Предпочтительным вариантом ʺалкилкарбонилоксиʺ является метилкарбонилокси или этилкарбонилокси.

[0058]

«Алкенилкарбонилокси» означает группу, где вышеуказанный «алкенилкарбонил» связан с атомом кислорода. Например, он включает этиленилкарбонилокси, пропенилкарбонилокси и тому подобное.

[0059]

«Алкинилкарбонилокси» означает группу, где вышеуказанный «алкинилкарбонил» связан с атомом кислорода. Например, он включает этинилкарбонилокси, пропинилкарбонилокси и тому подобное.

[0060]

«Алкилоксикарбонил» означает группу, где вышеуказанная «алкилокси» связана с карбонильной группой. Например, он включает метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, втор-бутилоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и тому подобное.

Предпочтительным вариантом "алкилоксикарбонила" является метилоксикарбонил, этилоксикарбонил или пропилоксикарбонил.

[0061]

«Алкенилоксикарбонил» означает группу, где вышеуказанная «алкенилокси» связана с карбонильной группой. Например, он включает этиленилоксикарбонил, пропенилоксикарбонил и тому подобное.

[0062]

«Алкинилоксикарбонил» означает группу, где вышеуказанная «алкинилокси» связан с карбонильной группой. Например, он включает этинилоксикарбонил, пропинилоксикарбонил и тому подобное.

[0063]

«Алкилсульфонилокси» означает группу, где вышеуказанный «алкилсульфонил» связан с атомом кислорода. Например, он включает метилсульфонилокси, этилсульфонилокси, пропилсульфонилокси, изопропилсульфонилокси, трет-бутилсульфонилокси, изобутилсульфонилокси, втор-бутилсульфонилокси и тому подобное.

Предпочтительным вариантом ʺалкилсульфонилоксиʺ является метилсульфонилокси или этилсульфонилокси.

[0064]

«Алкенилсульфонилокси» означает группу, где вышеуказанный «алкенилсульфонил» связан с атомом кислорода. Например, он включает этиленилсульфонилокси, пропенилсульфонилокси и тому подобное.

[0065]

«Алкинилсульфонилокси» означает группу, где вышеуказанный «алкинилсульфонил» связан с атомом кислорода. Например, он включает этинилсульфонилокси, пропинилсульфонилокси и тому подобное.

[0066]

«Алкилоксисульфонил» означает группу, где вышеуказанная «алкилокси» связана с сульфонильной группой. Например, он включает метилоксисульфонил, этилоксисульфонил, пропилоксисульфонил, изопропилоксисульфонил, трет-бутилоксисульфонил, изобутилоксисульфонил, втор-бутилоксисульфонил, пентилоксисульфонил, изопентилоксисульфонил, гексилоксисульфонил и тому подобное.

Предпочтительным вариантом ʺалкилоксисульфонилаʺ является метилоксисульфонил, этилоксисульфонил или пропилоксисульфонил.

[0067]

«Алкенилоксисульфонил» означает группу, где вышеуказанная «алкенилокси» связана с сульфонильной группой. Например, он включает этиленилоксисульфонил, пропенилоксисульфонил и тому подобное.

[0068]

«Алкинилоксисульфонил» означает группу, где вышеуказанная «алкинилокси» связана с сульфонильной группой. Например, он включает этинилоксисульфонил, пропинилоксисульфонил и тому подобное.

[0069]

«Алкилкарбамоил» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, замещен вышеуказанным «алкилом». Например, он включает метилкарбамоил, этилкарбамоил и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, может быть замещен вышеуказанным ʺалкиломʺ.

[0070]

«Алкенилкарбамоил» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, замещен вышеуказанным «алкенилом». Например, он включает этиленилкарбамоил, пропенилкарбамоил и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, может быть замещен вышеуказанным ʺалкиломʺ.

[0071]

«Алкинилкарбамоил» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, замещен вышеуказанным «алкинилом». Например, он включает этинилкарбамоил, пропинилкарбамоил и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, может быть замещен вышеуказанным ʺалкиломʺ.

[0072]

«Алкилсульфамоил» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, замещен вышеуказанным «алкилом». Например, он включает метилсульфамоил, диметилсульфамоил и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, может быть замещен вышеуказанным ʺалкиломʺ.

[0073]

«Алкенилсульфамоил» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, замещен вышеуказанным «алкенилом». Например, он включает этиленилсульфамоил, пропенилсульфамоил и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, может быть замещен вышеуказанным ʺалкиломʺ.

[0074]

«Алкинилсульфамоил» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, замещен вышеуказанным «алкинилом». Например, он включает этинилсульфамоил, пропинилсульфамоил и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, может быть замещен вышеуказанным ʺалкиломʺ.

[0075]

«Алкилкарбониламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «алкилкарбонилом». Например, он включает метилкарбониламино, этилкарбониламино, пропилкарбониламино, изопропилкарбониламино, трет-бутилкарбониламино, изобутилкарбониламино, втор-бутилкарбониламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».

Предпочтительным вариантом «алкилкарбониламино» является метилкарбониламино или этилкарбониламино.

[0076]

«Алкенилкарбониламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «алкенилкарбонилом». Например, он включает этиленилкарбониламино, пропенилкарбониламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».

[0077]

«Алкинилкарбониламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «алкинилкарбонилом». Например, он включает этинилкарбониламино, пропинилкарбониламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».

[0078]

«Алкилсульфониламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «алкилсульфонилом». Например, он включает метилсульфониламино, этилсульфониламино, пропилсульфониламино, изопропилсульфониламино, трет-бутилсульфониламино, изобутилсульфониламино, втор-бутилсульфониламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».

Предпочтительным вариантом ʺалкилсульфониламиноʺ является метилсульфониламино или этилсульфониламино.

[0079]

«Алкенилсульфониламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «алкенилсульфонилом». Например, он включает этиленилсульфониламино, пропенилсульфониламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».

[0080]

«Алкинилсульфониламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «алкинилсульфонилом». Например, он включает этинилсульфониламино, пропинилсульфониламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».

[0081]

«Алкилоксикарбониламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «алкилоксикарбонилом». Например, он включает метилоксикарбониламино, этилоксикарбониламино, пропилоксикарбониламино, изопропилоксикарбониламино, трет-бутилоксикарбониламино, изобутилоксикарбониламино, втор-бутилоксикарбониламино, пентилоксикарбониламино, изопентилоксикарбониламино, гексилоксикарбониламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».

Предпочтительным вариантом "алкилоксикарбонила" является метилоксикарбониламино, этилоксикарбониламино, пропилоксикарбониламино и тому подобное.

[0082]

«Алкенилоксикарбониламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «алкенилоксикарбонилом». Например, он включает этиленилоксикарбониламино, пропенилоксикарбониламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».

[0083]

«Алкинилоксикарбониламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «алкинилоксикарбонилом». Например, он включает этинилоксикарбониламино, пропинилоксикарбониламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».

[0084]

«Галогеналкил» означает группу, где один или несколько «галогенов», описанных выше, связаны с вышеуказанным «алкилом». Например, он включает монофторметил, монофторэтил, монофторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, монохлорметил, трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,2-дибромэтил, 1,1,1-трифторпропан-2-ил и тому подобное.

Предпочтительным вариантом «галогеналкила» является трифторметил или трихлорметил.

[0085]

«Галогеналкилокси» означает группу, где вышеуказанный «галогеналкил» связан с атомом кислорода. Например, он включает монофторметокси, монофторэтокси, трифторметокси, трихлорметокси, трифторэтокси, трихлорэтокси и тому подобное.

Предпочтительным вариантом «галогеналкилокси» является трифторметокси или трихлорметокси.

[0086]

«Галогеналкиламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «галогеналкилом». Например, он включает монофторметиламино, монофторэтиламино, трифторметиламино, трихлорметиламино, трифторэтиламино, трихлорэтиламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом» или вышеуказанным «галогеналкилом».

Предпочтительным вариантом «галогеналкиламино» является трифторметиламино или трихлорметиламино.

[0087]

«Галогеналкилсульфанил» означает группу, где вышеуказанный «галогеналкил» связан с сульфанильной группой. Например, он включает монофторметилсульфанил, монофторэтилсульфанил, трифторметилсульфанил, трихлорметилсульфанил, трифторэтилсульфанил, трихлорэтилсульфанил и тому подобное.

Предпочтительным вариантом «галогеналкилсульфанила» является трифторметилсульфанил или трихлорметилсульфанил.

[0088]

«Галогеналкилкарбонил» означает группу, где вышеуказанный «галогеналкил» связан с карбонильной группой. Например, он включает монофторметилкарбонил, монофторэтилкарбонил, трифторметилкарбонил, трихлорметилкарбонил, трифторэтилкарбонил, трихлорэтилкарбонил и тому подобное.

Предпочтительным вариантом ʺгалогеналкилкарбонилаʺ является трифторметилкарбонил или трихлорметилкарбонил.

[0089]

«Галогеналкилсульфонил» означает группу, где вышеуказанный «галогеналкил» связан с сульфонильной группой. Например, он включает монофторметилсульфонил, монофторэтилсульфонил, трифторметилсульфонил, трихлорметилсульфонил, трифторэтилсульфонил, трихлорэтилсульфонил и тому подобное.

Предпочтительным вариантом «галогеналкилсульфонила» является трифторметилсульфонил или трихлорметилсульфонил.

[0090]

«Галогеналкилкарбамоил» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, замещен вышеуказанным «галогеналкилом». Например, он включает монофторметилкарбамоил, монофторэтилкарбамоил, трифторметилкарбамоил, трихлорметилкарбамоил, трифторэтилкарбамоил, трихлорэтилкарбамоил и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом» или вышеуказанным «галогеналкилом».

Предпочтительным вариантом «галогеналкилкарбамоила» является трифторметилкарбамоил или трихлорметилкарбамоил.

[0091]

«Галогеналкилсульфамоил» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, замещен вышеуказанным «галогеналкилом». Например, он включает монофторметилсульфамоил, монофторэтилсульфамоил, трифторметилсульфамоил, трихлорметилсульфамоил, трифторэтилсульфамоил, трихлорэтилсульфамоил и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом» или вышеуказанным «галогеналкилом».

Предпочтительным вариантом ʺгалогеналкилсульфамоилаʺ является трифторметилсульфамоил или трихлорметилсульфамоил.

[0092]

«Галогеналкилкарбониламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «галогеналкилкарбонилом». Например, он включает монофторметилкарбониламино, монофторэтилкарбониламино, трифторметилкарбониламино, трихлорметилкарбониламино, трифторэтилкарбониламино, трихлорэтилкарбониламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом» или вышеуказанным «галогеналкилом».

Предпочтительным вариантом ʺгалогеналкилкарбониламиноʺ является трифторметилкарбониламино или трихлорметилкарбониламино.

[0093]

«Галогеналкилсульфониламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «галогеналкилсульфонилом». Например, он включает монофторметилсульфониламино, монофторэтилсульфониламино, трифторметилсульфониламино, трихлорметилсульфониламино, трифторэтилсульфониламино, трихлорэтилсульфониламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом» или вышеуказанным «галогеналкилом».

Предпочтительным вариантом ʺгалогеналкилсульфониламиноʺ является трифторметилсульфониламино или трихлорметилсульфониламино.

[0094]

ʺАроматический карбоциклическийʺ фрагмент "ароматического карбоциклилокси", "ароматического карбоциклиламино", "ароматического карбоциклилсульфанила", "ароматического карбоциклилкарбонила", "ароматического карбоциклилсульфонила", "ароматического карбоциклилкарбонилокси", "ароматического карбоциклилсульфонилокси", "ароматического карбоциклилоксикарбонила", "ароматического карбоциклилоксисульфонила", "ароматического карбоциклилкарбамоила", "ароматического карбоциклилсульфамоила", "ароматического карбоциклилкарбониламино", "ароматического карбоциклилсульфониламино" и "ароматического карбоциклилоксикарбониламино" является таким же, как и вышеуказанный "ароматический карбоциклил".

ʺАроматический карбоциклилоксиʺ означает группу, где ʺароматический карбоциклʺ связан с атомом кислорода. Например, он включает фенилокси, нафтилокси и тому подобное.

ʺАроматический карбоциклиламиноʺ означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен ʺароматическим карбоцикломʺ. Например, он включает фениламино, нафтиламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным ʺалкиломʺ.

ʺАроматический карбоциклилсульфанилʺ означает группу, где атом водорода, связанный с атомом серы сульфанильной группы, замещен ʺароматическим карбоцикломʺ. Например, он включает фенилсульфанил, нафтилсульфанил и тому подобное.

ʺАроматический карбоциклилкарбонилʺ означает группу, где ʺароматический карбоциклʺ связан с карбонильной группой. Например, он включает фенилкарбонил, нафтилкарбонил и тому подобное.

ʺАроматический карбоциклилсульфонилʺ означает группу, где ʺароматический карбоциклʺ связан с сульфонильной группой. Например, он включает фенилсульфонил, нафтилсульфонил и тому подобное.

ʺАроматическая карбоциклилкарбонилоксиʺ означает группу, где вышеуказанный ʺароматический карбоциклилкарбонилʺ связан с атомом кислорода. Например, он включает фенилкарбонилокси, нафтилкарбонилокси и тому подобное.

ʺАроматическая карбоциклилсульфонилоксиʺ означает группу, где вышеуказанный ʺароматический карбоциклилсульфонилʺ связан с атомом кислорода. Например, он включает фенилсульфонилокси, нафтилсульфонилокси и тому подобное.

ʺАроматический карбоциклилоксикарбонилʺ означает группу, где вышеуказанный ʺароматический карбоциклилоксиʺ связан с карбонильной группой. Например, он включает фенилоксикарбонил, нафтилоксикарбонил и тому подобное.

ʺАроматический карбоциклилоксисульфонилʺ означает группу, где вышеуказанный ʺароматический карбоциклилоксиʺ связан с сульфонильной группой. Например, он включает фенилоксисульфонил, нафтилоксисульфонил и тому подобное.

ʺАроматический карбоциклилкарбамоилʺ означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, замещен ʺароматическим карбоцикломʺ. Например, он включает фенилкарбамоил, нафтилкарбамоил и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, может быть замещен вышеуказанным ʺалкиломʺ.

ʺАроматический карбоциклилсульфамоилʺ означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, замещен ʺароматическим карбоцикломʺ. Например, он включает фенилсульфамоил, нафтилсульфамоил и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, может быть замещен вышеуказанным ʺалкиломʺ.

ʺАроматический карбоциклилкарбониламиноʺ означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным ʺароматическим карбоциклилкарбониломʺ. Например, он включает фенилкарбониламино, нафтилкарбониламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным ʺалкиломʺ.

«Ароматический карбоциклилсульфониламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «ароматическим карбоциклилсульфонилом». Например, он включает фенилсульфониламино, нафтилсульфониламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».

«Ароматический карбоциклилоксикарбониламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «ароматическим карбоциклилоксикарбонилом». Например, он включает фенилоксикарбониламино, нафтилоксикарбониламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».

[0095]

ʺНеароматический карбоциклическийʺ фрагмент "неароматического карбоциклилокси", "неароматического карбоциклиламино", "неароматического карбоциклилсульфанила", "неароматического карбоциклилкарбонила", "неароматического карбоциклилсульфонила", "неароматического карбоциклилкарбонилокси", "неароматического карбоциклилсульфонилокси", "неароматического карбоциклилоксикарбонила", "неароматического карбоциклилоксисульфонила", "неароматического карбоциклилкарбамоила", "неароматического карбоциклилсульфамоила", "неароматического карбоциклилкарбониламино", "неароматического карбоциклилсульфониламино" и "неароматического карбоциклилоксикарбониламино" является таким же, как и вышеуказанный ʺнеароматический карбоциклилʺ.

"Неароматический карбоциклилокси" означает группу, где «неароматический карбоцикл» связан с атомом кислорода. Например, он включает циклопропилокси, циклогексилокси, циклогексенилокси и тому подобное.

«Неароматический карбоциклиламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен «неароматическим карбоциклом». Например, он включает циклопропиламино, циклогексиламино, циклогексениламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».

«Неароматический карбоциклилсульфанил» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом серы сульфанильной группы, замещен «неароматическим карбоциклом». Например, он включает циклопропилсульфанил, циклогексилсульфанил, циклогексенилсульфанил и тому подобное.

«Неароматический карбоциклилкарбонил» означает группу, где «неароматический карбоцикл» связан с карбонильной группой. Например, он включает циклопропилкарбонил, циклогексилкарбонил, циклогексенилкарбонил и тому подобное.

«Неароматический карбоциклилсульфонил» означает группу, где «неароматический карбоцикл» связан с сульфонильной группой. Например, он включает циклопропилсульфонил, циклогексилсульфонил, циклогексенилсульфонил и тому подобное.

«Неароматический карбоциклилкарбонилокси» означает группу, где вышеуказанный «неароматический карбоциклилкарбонил» связан с атомом кислорода. Например, он включает циклопропилкарбонилокси, циклогексилкарбонилокси, циклогексенилкарбонилокси и тому подобное.

«Неароматический карбоциклилсульфонилокси» означает группу, где вышеуказанный «неароматический карбоциклилсульфонил» связан с атомом кислорода. Например, он включает циклопропилсульфонилокси, циклогексилсульфонилокси, циклогексенилсульфонилокси и тому подобное.

ʺНеароматический карбоциклилоксикарбонилʺ означает группу, где вышеуказанный ʺнеароматический карбоциклилоксиʺ связан с карбонильной группой. Например, он включает циклопропилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, циклогексенилоксикарбонил и тому подобное.

«Неароматический карбоциклилоксисульфонил» означает группу, где вышеуказанный «неароматический карбоциклилокси» связан с сульфонильной группой. Например, он включает циклопропилоксисульфонил, циклогексилоксисульфонил, циклогексенилоксисульфонил и тому подобное.

«Неароматический карбоциклилкарбамоил» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, замещен «неароматическим карбоциклом». Например, он включает циклопропилкарбамоил, циклогексилкарбамоил, циклогексенилкарбамоил и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, может быть замещен вышеуказанным ʺалкиломʺ.

«Неароматический карбоциклилсульфамоил» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, замещен «неароматическим карбоциклом». Например, он включает циклопропилсульфамоил, циклогексилсульфамоил, циклогексенилсульфамоил и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, может быть замещен вышеуказанным ʺалкиломʺ.

«Неароматический карбоциклилкарбониламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «неароматическим карбоциклилкарбонилом». Например, он включает циклопропилкарбониламино, циклогексилкарбониламино, циклогексенилкарбониламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».

«Неароматический карбоциклилсульфониламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «неароматическим карбоциклилсульфонилом». Например, он включает циклопропилсульфониламино, циклогексилсульфониламино, циклогексенилсульфониламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».

«Неароматический карбоциклилоксикарбониламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «неароматическим карбоциклилоксикарбонилом». Например, он включает циклопропилоксикарбониламино, циклогексилоксикарбониламино, циклогексенилоксикарбониламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».

[0096]

ʺАроматический гетероциклическийʺ фрагмент "ароматического гетероциклилокси", "ароматического гетероциклиламино", "ароматического гетероциклилсульфанила", "ароматического гетероциклилкарбонила", "ароматического гетероциклилсульфонила", "ароматического гетероциклилкарбонилокси", "ароматического гетероциклилсульфонилокси", "ароматического гетероциклилоксикарбонила", "ароматического гетероциклилоксисульфонила", "ароматического гетероциклилкарбамоила", "ароматического гетероциклилсульфамоила", "ароматического гетероциклилкарбониламино", "ароматического гетероциклилсульфониламино" и "ароматического гетероциклилоксикарбониламино" является таким же, как и вышеуказанный "ароматический гетероциклил".

«Ароматический гетероциклилокси» означает группу, где «ароматический гетероцикл» связан с атомом кислорода. Например, он включает пиридилокси, оксазолилокси и тому подобное.

«Ароматический гетероциклиламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен «ароматическим гетероциклом». Например, он включает пиридиламино, оксазолиламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».

«Ароматический гетероциклилсульфанил» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом серы сульфанильной группы, замещен «ароматическим гетероциклом». Например, он включает пиридилсульфанил, оксазолилсульфанил и тому подобное.

«Ароматический гетероциклилкарбонил» означает группу, где «ароматический гетероцикл» связан с карбонильной группой. Например, он включает пиридилкарбонил, оксазолилкарбонил и тому подобное.

«Ароматический гетероциклилсульфонил» означает группу, где «ароматический гетероцикл» связан с сульфонильной группой. Например, он включает пиридилсульфонил, оксазолилсульфонил и тому подобное.

«Ароматический гетероциклилкарбонилокси» означает группу, где вышеуказанный «ароматический гетероциклилкарбонил» связан с атомом кислорода. Например, он включает пиридилкарбонилокси, оксазолилкарбонилокси и тому подобное.

«Ароматический гетероциклилсульфонилокси» означает группу, где вышеуказанный «ароматический гетероциклилсульфонил» связан с атомом кислорода. Например, он включает пиридилсульфонилокси, оксазолилсульфонилокси и тому подобное.

«Ароматический гетероциклилоксикарбонил» означает группу, где вышеуказанный «ароматический гетероциклилокси» связан с карбонильной группой. Например, он включает пиридилоксикарбонил, оксазолилоксикарбонил и тому подобное.

«Ароматический гетероциклилоксисульфонил» означает группу, где вышеуказанный «ароматический гетероциклилокси» связан с сульфонильной группой. Например, он включает пиридилоксисульфонил, оксазолилоксисульфонил и тому подобное.

«Ароматический гетероциклилкарбамоил» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, замещен «ароматическим гетероциклом». Например, он включает пиридилкарбамоил, оксазолилкарбамоил и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, может быть замещен вышеуказанным ʺалкиломʺ.

«Ароматический гетероциклилсульфамоил» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, замещен «ароматическим гетероциклом». Например, он включает пиридилсульфамоил, оксазолилсульфамоил и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, может быть замещен вышеуказанным ʺалкиломʺ.

«Ароматический гетероциклилкарбониламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «ароматическим гетероциклилкарбонилом». Например, он включает пиридилкарбониламино, оксазолилкарбониламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».

«Ароматический гетероциклилсульфониламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «ароматическим гетероциклилсульфонилом». Например, он включает пиридилсульфониламино, оксазолилсульфониламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».

«Ароматический гетероциклилоксикарбониламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «ароматическим гетероциклилоксикарбонилом». Например, он включает пиридилоксикарбониламино, оксазолилоксикарбониламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».

[0097]

ʺНеароматический гетероциклическийʺ фрагмент "неароматического гетероциклилокси", "неароматического гетероциклиламино", "неароматического гетероциклилсульфанила", "неароматического гетероциклилкарбонила", "неароматического гетероциклилсульфонила", "неароматического гетероциклилкарбонилокси", "неароматического гетероциклилсульфонилокси", "неароматического гетероциклилоксикарбонила", "неароматического гетероциклилоксисульфонила", "неароматического гетероциклилкарбамоила", "неароматического гетероциклилсульфамоила", "неароматического гетероциклилкарбониламино", "неароматического гетероциклилсульфониламино" и "неароматического гетероциклилоксикарбониламино" является таким же, как и вышеуказанный «неароматический гетероциклил».

«Неароматический гетероциклилокси» означает группу, где «неароматический гетероцикл» связан с атомом кислорода. Например, он включает пиперидинилокси, тетрагидрофурилокси и тому подобное.

«Неароматический гетероциклиламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен «неароматическим гетероциклом». Например, он включает пиперидиниламино, тетрагидрофуриламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».

«Неароматический гетероциклилсульфанил» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом серы сульфанильной группы, замещен «неароматическим гетероциклом». Например, он включает пиперидинилсульфанил, тетрагидрофурилсульфанил и тому подобное.

«Неароматический гетероциклилкарбонил» означает группу, где «неароматический гетероцикл» связан с карбонильной группой. Например, он включает пиперидинилкарбонил, тетрагидрофурилкарбонил и тому подобное.

«Неароматический гетероциклилсульфонил» означает группу, где «неароматический гетероцикл» связан с сульфонильной группой. Например, он включает пиперидинилсульфонил, тетрагидрофурилсульфонил и тому подобное.

«Неароматический гетероциклилкарбонилокси» означает группу, где вышеуказанный «неароматический гетероциклилкарбонил» связан с атомом кислорода. Например, он включает пиперидинилкарбонилокси, тетрагидрофурилкарбонилокси и тому подобное.

«Неароматический гетероциклилсульфонилокси» означает группу, где вышеуказанный «неароматический гетероциклилсульфонил» связан с атомом кислорода. Например, он включает пиперидинилсульфонилокси, тетрагидрофурилсульфонилокси и тому подобное.

«Неароматический гетероциклилоксикарбонил» означает группу, где вышеуказанный «неароматический гетероциклилокси» связан с карбонильной группой. Например, он включает пиперидинилоксикарбонил, тетрагидрофурилоксикарбонил и тому подобное.

«Неароматический гетероциклилоксисульфонил» означает группу, где вышеуказанный «неароматический гетероциклилокси» связан с сульфонильной группой. Например, он включает пиперидинилоксисульфонил, тетрагидрофурилоксисульфонил и тому подобное.

«Неароматический гетероциклилкарбамоил» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, замещен «неароматическим гетероциклом». Например, он включает пиперидинилкарбамоил, тетрагидрофурилкарбамоил и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, может быть замещен вышеуказанным ʺалкиломʺ.

«Неароматический гетероциклилсульфамоил» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, замещен «неароматическим гетероциклом». Например, он включает пиперидинилсульфамоил, тетрагидрофурилсульфамоил и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, может быть замещен вышеуказанным ʺалкиломʺ.

«Неароматический гетероциклилкарбониламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «неароматическим гетероциклилкарбонилом». Например, он включает пиперидинилкарбониламино, тетрагидрофурилкарбониламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».

«Неароматический гетероциклилсульфониламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «неароматическим гетероциклилсульфонилом». Например, он включает пиперидинилсульфониламино, тетрагидрофурилсульфониламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».

«Неароматический гетероциклилоксикарбониламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «неароматическим гетероциклилоксикарбонилом». Например, он включает пиперидинилоксикарбониламино, тетрагидрофурилоксикарбониламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».

[0098]

Предпочтительным вариантом «галогеналкила» является трифторметил или трихлорметил.

[0099]

Предпочтительным вариантом «галогеналкилокси» является трифторметокси или трихлорметокси.

[0100]

«Галогеналкиламино» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «галогеналкилом». Например, он включает монофторметиламино, монофторэтиламино, трифторметиламино, трихлорметиламино, трифторэтиламино, трихлорэтиламино и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным ʺалкиломʺ или вышеуказанным ʺгалогеналкиломʺ.

Предпочтительным вариантом «галогеналкиламино» является трифторметиламино или трихлорметиламино.

[0101]

[0102]

Предпочтительным вариантом "галогеналкилкарбонила" является трифторметилкарбонил или трихлорметилкарбонил.

[0103]

[0104]

«Галогеналкилкарбамоил» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, замещен вышеуказанным «галогеналкилом». Например, он включает монофторметилкарбамоил, монофторэтилкарбамоил, трифторметилкарбамоил, трихлорметилкарбамоил, трифторэтилкарбамоил, трихлорэтилкарбамоил и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, может быть замещен вышеуказанным ʺалкиломʺ или вышеуказанным ʺгалогеналкиломʺ.

[0105]

«Галогеналкилсульфамоил» означает группу, где атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, замещен вышеуказанным «галогеналкилом». Например, он включает монофторметилсульфамоил, монофторэтилсульфамоил, трифторметилсульфамоил, трихлорметилсульфамоил, трифторэтилсульфамоил, трихлорэтилсульфамоил и тому подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, может быть замещен вышеуказанным ʺалкиломʺ или вышеуказанным ʺгалогеналкиломʺ.

Предпочтительным вариантом "галогеналкилсульфамоила" является трифторметилсульфамоил или трихлорметилсульфамоил.

[0106]

Предпочтительным вариантом "галогеналкилкарбониламино" является трифторметилкарбониламино или трихлорметилкарбониламино.

[0107]

Предпочтительным вариантом «галогеналкилсульфониламино» является трифторметилсульфониламино или трихлорметилсульфониламино.

[0108]

«Галогеналкилкарбонилокси» означает группу, где вышеуказанный «галогеналкилкарбонил» связан с атомом кислорода. Например, он включает монофторметилкарбонилокси, монофторэтилкарбонилокси, трифторметилкарбонилокси, трихлорметилкарбонилокси, трифторэтилкарбонилокси, трихлорэтилкарбонилокси и тому подобное.

Предпочтительным вариантом "галогеналкилкарбонилокси" является трифторметилкарбонилокси или трихлорметилкарбонилокси.

[0109]

«Галогеналкилсульфонилокси» означает группу, где вышеуказанный «галогеналкилсульфонил» связан с атомом кислорода. Например, он включает монофторметилсульфонилокси, монофторэтилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси, трихлорметилсульфонилокси, трифторэтилсульфонилокси, трихлорэтилсульфонилокси и тому подобное.

Предпочтительным вариантом "галогеналкилсульфонилокси" является трифторметилсульфонилокси или трихлорметилсульфонилокси.

[0110]

«Галогеналкилоксикарбонил» означает группу, где вышеуказанный «галогеналкилокси» связан с карбонильной группой. Например, он включает монофторметилоксикарбонил, монофторэтилоксикарбонил, трифторметилоксикарбонил, трихлорметилоксикарбонил, трифторэтилоксикарбонил, трихлорэтилоксикарбонил и тому подобное.

Предпочтительным вариантом «галогеналкилоксикарбонила» является трифторметилоксикарбонил или трихлорметилоксикарбонил.

[0111]

«Галогеналкилоксисульфонил» означает группу, где вышеуказанный «галогеналкилокси» связан с сульфонильной группой. Например, он включает монофторметилоксисульфонил, монофторэтилоксисульфонил, трифторметилоксисульфонил, трихлорметилоксисульфонил, трифторэтилоксисульфонил, трихлорэтилоксисульфонил и тому подобное.

Предпочтительным вариантом «галогеналкилоксисульфонила» является трифторметилоксисульфонил или трихлорметилоксисульфонил.

[0112]

Заместители ʺзамещенного или незамещенного алкилаʺ включают группу заместителей A. Атом углерода в любом положении(ях) может быть связан с одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей А.

Группа заместителей A: галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, алкиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, алкилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, алкилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, алкилкарбонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, алкилсульфонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, алкилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей Е, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей Е, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей Е, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранный из группы заместителей Е, ароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилкарбонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилкарбонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилкарбонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилкарбонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, и неароматический гетероциклилсульфонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E.

[0113]

Группа заместителей B: галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей Е, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей Е, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей Е, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранный из группы заместителей Е, ароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилкарбонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилкарбонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилкарбонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилкарбонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, и неароматический гетероциклилсульфонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E.

[0114]

Заместители на кольцах «ароматического карбоцикла», «неароматического карбоцикла», «ароматического гетероцикла» и «неароматического гетероцикла»

«замещенного или незамещенного ароматического карбоцикла», «замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла», «замещенного или незамещенного ароматического гетероцикла» и «замещенного или незамещенного неароматического гетероцикла»,

«замещенного или незамещенного 6-членного ароматического карбоцикла», «замещенного или незамещенного 5-6-членного неароматического карбоцикла», «замещенного или незамещенного 5-6-членного ароматического гетероцикла» и «замещенного или незамещенного 5-6-членного неароматического гетероцикла»,

«замещенного или незамещенного ароматического карбоциклила», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклила», «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклила» и «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклила»,

«замещенного или незамещенного 6-10-членного ароматического карбоциклила», «замещенного или незамещенного 3-10-членного неароматического карбоциклила», «замещенного или незамещенного 5-10-членного ароматического гетероциклила» и «замещенного или незамещенного 3-10-членного неароматического гетероциклила»,

«замещенного или незамещенного 6-членного ароматического карбоциклила», «замещенного или незамещенного 3-6-членного неароматического карбоциклила», «замещенного или незамещенного 5-6-членного ароматического гетероциклила» и «замещенного или незамещенного 5-6-членного неароматического гетероциклила»,

«замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилокси», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилокси», «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилокси» и «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилокси»,

«замещенного или незамещенного ароматического карбоциклиламино», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклиламино», «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклиламино» и «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклиламино»,

«замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилсульфанила», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилсульфанила», «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилсульфанила» и «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилсульфанила»,

«замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилкарбонила», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилкарбонила», «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилкарбонила», «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилкарбонила»,

«замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилсульфонила», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилсульфонила», «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилсульфонила» и «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилсульфонила»,

«замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилкарбонилокси», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилкарбонилокси», «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилкарбонилокси» и «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилкарбонилокси»,

«замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилоксикарбонила», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилоксикарбонила», «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилоксикарбонила» и «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилоксикарбонила»,

«замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилсульфонилокси», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилсульфонилокси», «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилсульфонилокси» и «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилсульфонилокси»,

«замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилоксисульфонила», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилоксисульфонила», «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилоксисульфонила» и «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилоксисульфонила»,

«замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилкарбамоила», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилкарбамоила», «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилкарбамоила» и «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилкарбамоила»,

«замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилсульфамоила», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилсульфамоила», «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилсульфамоила» и «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилсульфамоила»,

«замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилкарбониламино», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилкарбониламино», «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилкарбониламино» и «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилкарбониламино»,

«замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилсульфониламино», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилсульфониламино», «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилсульфониламино» и «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилсульфониламино», и

Группа заместителей C: галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкенил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкинил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкенилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкинилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкениламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкиниламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкенилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкинилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей Е, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей Е, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей Е, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранный из группы заместителей Е, ароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилкарбонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилкарбонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилкарбонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилкарбонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, и неароматический гетероциклилсульфонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E.

[0115]

Группа заместителей C: галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, алкилокси, галогеналкилокси, алкиламино, галогеналкиламино, алкилсульфанил, галогеналкилсульфанил, и

ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, и неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F.

Группа заместителей D: галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, и циано.

Группа заместителей E: галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, и циано, и

алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, и алкилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D.

Группа заместителей F: галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, алкил, галогеналкил, алкилокси, галогеналкилокси, алкиламино, галогеналкиламино, алкилсульфанил, галогеналкилсульфанил, алкилкарбонил, галогеналкилкарбонил, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, алкилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино, алкилкарбамоил, галогеналкилкарбамоил, алкилсульфамоил и галогеналкилсульфамоил.

[0116]

«Замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил» и «замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил» может быть необязательно замещен одной или несколькими группой(ами), выбранными из «оксо». В данном случае, это означает группу, где два атома водорода на атоме углерода замещены, как показано ниже.

[Химическая формула 32]

[0117]

Неароматический карбоциклический или неароматический гетероциклический фрагмент вышеуказанного "неароматического карбоциклилокси", "неароматического карбоциклиламино", "неароматического карбоциклилсульфанила", "неароматического карбоциклилкарбонила", "неароматического карбоциклилсульфонила", "неароматического карбоциклилкарбонилокси", "неароматического карбоциклилсульфонилокси", "неароматического карбоциклилоксикарбонила", "неароматического карбоциклилоксисульфонила", "неароматического карбоциклилкарбамоила", "неароматического карбоциклилсульфамоила", "неароматического карбоциклилкарбониламино", "неароматического карбоциклилсульфониламино", "неароматического карбоциклилоксикарбониламино", "неароматического гетероциклилокси", "неароматического гетероциклиламино", "неароматического гетероциклилсульфанила", "неароматического гетероциклилкарбонила", "неароматического гетероциклилсульфонила", "неароматического гетероциклилкарбонилокси", "неароматического гетероциклилсульфонилокси", "неароматического гетероциклилоксикарбонила", "неароматического гетероциклилоксисульфонила", "неароматического гетероциклилкарбамоила", "неароматического гетероциклилсульфамоила", "неароматического гетероциклилкарбониламино", "неароматического гетероциклилсульфониламино" и "неароматического гетероциклилоксикарбониламино" может быть необязательно замещен одной или несколькими группой(группами), выбранными из «оксо», как указано выше.

[0118]

Заместители на кольцах «замещенного или незамещенного ароматического карбоциклила», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклила», «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклила» и «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклила», «замещенного или незамещенного 6-10-членного ароматического карбоциклила», «замещенного или незамещенного 3-10-членного неароматического карбоциклила», «замещенного или незамещенного 5-10-членного ароматического гетероциклила», «замещенного или незамещенного 3-10-членного неароматического гетероциклила», «замещенного или незамещенного 6-членного ароматического карбоциклила», «замещенного или незамещенного 3-6-членного неароматического карбоциклила», «замещенного или незамещенного 5-6-членного ароматического гетероциклила» и «замещенного или незамещенного 5-6-членного неароматического гетероциклила» в R¹ включают, например, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, и тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, алкил, галогеналкил, алкилокси, галогеналкилокси, алкиламино, галогеналкиламино, алкилсульфанил, галогеналкилсульфанил, алкилкарбонил, галогеналкилкарбонил, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, алкилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино, алкилкарбамоил, галогеналкилкарбамоил, алкилсульфамоил, галогеналкилсульфамоил или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, гидрокси, циано, алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси, галогеналкилокси, алкиламино, галогеналкиламино, алкилсульфанил, галогеналкилсульфанил или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси, галогеналкилокси или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, алкил, галогеналкил или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген.

[0119]

Одним из вариантов является, например, галоген, циано, алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкилокси, галогеналкилокси или тому подобное.

[0120]

Заместители ʺзамещенного или незамещенного алкилаʺ и ʺзамещенного или незамещенного алкилоксиʺ в R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^8a и R^8b включают, например, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, и тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, гидрокси, циано или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген или тому подобное.

[0121]

Заместители ʺзамещенного или незамещенного алкилаʺ, и ʺзамещенного или незамещенного алкилкарбонилаʺ в R^7a включают, например, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, и тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, гидрокси, циано или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген или тому подобное.

[0122]

Одним из вариантов является, например, галоген, гидрокси, циано или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген.

[0123]

Заместители ʺзамещенного или незамещенного алкилаʺ в R^5a, R^5a' и R^5b включают галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, алкиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, алкилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, алкилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей Е, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей Е, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей Е, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранный из группы заместителей Е, ароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей E, и тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, алкилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, ароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический карбоциклилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический карбоциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, гидрокси, карбокси, карбамоил, циано, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей C, ароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический карбоциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, гидрокси, карбокси, карбамоил, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из (гидрокси, циано и алкилокси), неароматический гетероциклилкарбонил, ароматический карбоциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из (галогена и алкила), неароматический гетероциклилкарбамоил или тому подобное.

[0124]

Заместители ʺзамещенного или незамещенного алкилкарбамоилаʺ в R^5a, R^5a' и R^5b включают галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический карбоциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, и тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, гидрокси, циано, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, циано, алкилокси, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкилкарбамоил, ароматический карбоциклил или тому подобное.

[0125]

Заместители ʺзамещенного или незамещенного алкенилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилокси", ʺзамещенного или незамещенного алкенилокси", ʺзамещенного или незамещенного алкинилокси", ʺзамещенного или незамещенного алкилсульфанилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилсульфанилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилсульфанилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкиламино", ʺзамещенного или незамещенного алкениламино", ʺзамещенного или незамещенного алкиниламино", ʺзамещенного или незамещенного алкилкарбонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилкарбонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилкарбонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилсульфонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилсульфонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилсульфонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилкарбонилокси", ʺзамещенного или незамещенного алкенилкарбонилокси", ʺзамещенного или незамещенного алкинилкарбонилокси", ʺзамещенного или незамещенного алкилоксикарбонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилоксикарбонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилоксикарбонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилсульфонилокси", ʺзамещенного или незамещенного алкенилсульфонилокси", ʺзамещенного или незамещенного алкинилсульфонилокси", ʺзамещенного или незамещенного алкилоксисульфонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилоксисульфонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилоксисульфонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилкарбамоилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилкарбамоилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилкарбамоилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилсульфамоилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилсульфамоилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилсульфамоилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилкарбониламино", ʺзамещенного или незамещенного алкенилкарбониламино", ʺзамещенного или незамещенного алкинилкарбониламино", ʺзамещенного или незамещенного алкилсульфониламино", ʺзамещенного или незамещенного алкенилсульфониламино", ʺзамещенного или незамещенного алкилоксикарбониламино", ʺзамещенного или незамещенного алкенилоксикарбониламино" и ʺзамещенного или незамещенного алкинилоксикарбониламино" в R^5a, R^5a' и R^5b включают галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический карбоциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, и неароматический гетероциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, и тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, гидрокси, циано, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, ароматический карбоциклил или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген или тому подобное.

[0126]

Заместители ʺзамещенного или незамещенного алкилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилоксиʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилоксиʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилоксиʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилсульфанилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилсульфанилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилсульфанилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкиламиноʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкениламиноʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкиниламиноʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилкарбонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилкарбонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилкарбонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилсульфонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилсульфонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилсульфонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилкарбонилоксиʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилкарбонилоксиʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилкарбонилоксиʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилоксикарбонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилоксикарбонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилоксикарбонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилсульфонилоксиʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилсульфонилоксиʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилсульфонилоксиʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилоксисульфонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилоксисульфонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилоксисульфонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилкарбамоилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилкарбамоилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилкарбамоилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилсульфамоилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилсульфамоилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилсульфамоилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилкарбониламиноʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилкарбониламиноʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилкарбониламиноʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилсульфониламиноʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилсульфониламиноʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилоксикарбониламиноʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилоксикарбониламиноʺ, и ʺзамещенного или незамещенного алкинилоксикарбониламиноʺ в R^9a и R^9b включают, например, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический карбоциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, и неароматический гетероциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, и тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, ароматический карбоциклил, ароматический гетероциклил или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген или тому подобное.

[0127]

«замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилкарбонила», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилкарбонила», «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилкарбонила», и «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилкарбонила»,

ʺзамещенного или незамещенного ароматического карбоциклилоксикарбониламино", ʺзамещенного или незамещенного неароматического карбоциклилоксикарбониламино", ʺзамещенного или незамещенного ароматического гетероциклилоксикарбониламино" и ʺзамещенного или незамещенного неароматического гетероциклилоксикарбониламино" в R^9a и R^9b включают, например, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, и тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген или тому подобное.

[0128]

Заместители "замещенного или незамещенного алкила", ʺзамещенного или незамещенного алкенилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилокси", ʺзамещенного или незамещенного алкенилокси", ʺзамещенного или незамещенного алкинилокси", ʺзамещенного или незамещенного алкилсульфанилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилсульфанилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилсульфанилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкиламино", ʺзамещенного или незамещенного алкениламино", ʺзамещенного или незамещенного алкиниламино", ʺзамещенного или незамещенного алкилкарбонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилкарбонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилкарбонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилсульфонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилсульфонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилсульфонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилкарбонилокси", ʺзамещенного или незамещенного алкенилкарбонилокси", ʺзамещенного или незамещенного алкинилкарбонилокси", ʺзамещенного или незамещенного алкилоксикарбонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилоксикарбонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилоксикарбонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилсульфонилокси", ʺзамещенного или незамещенного алкенилсульфонилокси", ʺзамещенного или незамещенного алкинилсульфонилокси", ʺзамещенного или незамещенного алкилоксисульфонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилоксисульфонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилоксисульфонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилкарбамоилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилкарбамоилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилкарбамоилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилсульфамоилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилсульфамоилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилсульфамоилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилкарбониламино", ʺзамещенного или незамещенного алкенилкарбониламино", ʺзамещенного или незамещенного алкинилкарбониламино", ʺзамещенного или незамещенного алкилсульфониламино", ʺзамещенного или незамещенного алкенилсульфониламино", ʺзамещенного или незамещенного алкилоксикарбониламино", ʺзамещенного или незамещенного алкенилоксикарбониламино" и ʺзамещенного или незамещенного алкинилоксикарбониламино" в R^10a, R^10aa, R^10ab, R^10ac, R^10b, R^10c и R^10d включают, например, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический карбоциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, и неароматический гетероциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, и тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, гидрокси, алкилокси, галогеналкилокси, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, гидрокси, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, гидрокси, алкилокси, галогеналкилокси, ароматический карбоциклил, неароматический карбоциклил, ароматический гетероциклил, неароматический гетероциклил или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, гидрокси, алкилокси, неароматический гетероциклил или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, гидрокси, алкилокси или тому подобное.

[0129]

«замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилкарбонила», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилкарбонила», «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилкарбонила», и «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилкарбонила»,

ʺзамещенного или незамещенного ароматического карбоциклилоксикарбониламиноʺ, ʺзамещенного или незамещенного неароматического карбоциклилоксикарбониламиноʺ, ʺзамещенного или незамещенного ароматического гетероциклилоксикарбониламиноʺ и ʺзамещенного или незамещенного неароматического гетероциклилоксикарбониламиноʺ в R^10a, R^10aa, R^10ab, R^10ac, R^10b, R^10c и R^10d включают, например, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, и тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, алкил, галогеналкил или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, алкил или тому подобное.

[0130]

Заместители ʺзамещенного или незамещенного алкилаʺ и ʺзамещенного или незамещенного алкилоксиʺ в R^10e включают, например, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано и тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, гидрокси, циано или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген или тому подобное.

[0131]

Заместители на кольцах «замещенного или незамещенного ароматического карбоцикла», «замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла», «замещенного или незамещенного ароматического гетероцикла» и «замещенного или незамещенного неароматического гетероцикла», когда

ʺR^9a и R^10a, которые связаны с соседними атомами, или R^9b и R^10b, которые связаны с соседними атомами, взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного ароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного ароматического гетероцикла, или замещенного или незамещенного неароматического гетероциклаʺ,

ʺR^11c взят вместе с R^9a, который связан с соседним атомом, с образованием замещенного или незамещенного ароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного ароматического гетероцикла или замещенного или незамещенного неароматического гетероциклаʺ и

ʺR^11d взят вместе с R^9b, который связан с соседними атомами, с образованием замещенного или незамещенного ароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного ароматического гетероцикла или замещенного или незамещенного неароматического гетероцикла,

заместители на кольцах «замещенного или незамещенного 5-членного неароматического карбоцикла», «замещенного или незамещенного 5-членного ароматического гетероцикла», «замещенного или незамещенного 5-членного неароматического гетероцикла», «замещенного или незамещенного 6-членного ароматический карбоцикла», «замещенного или незамещенного 6-членного неароматического карбоцикла», «замещенного или незамещенного 6-членного ароматического гетероцикла» и «замещенного или незамещенного 6-членного неароматического гетероцикла» в кольце F3, кольце G3 и кольце H2 включают,

например, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, и тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфонилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, алкил или тому подобное.

[0132]

Одним из вариантов является, например, галоген, гидрокси, алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, гидрокси, алкил, алкилоксиоксикарбонил, ароматический карбоциклил или тому подобное.

[0133]

ʺдва R^10a, которые связаны с соседними атомами, или два R^10b, которые связаны с соседними атомами, взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного ароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного ароматического гетероцикла, или замещенного или незамещенного неароматического гетероциклаʺ,

"R^11c взят вместе с R^11a, который связан с соседним атомом, с образованием замещенного или незамещенного ароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного ароматического гетероцикла или замещенного или незамещенного неароматического гетероциклаʺ, и

"R^11d взят вместе с R^11bb, который связан с соседними атомами, с образованием замещенного или незамещенного ароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла, замещенного или незамещенного ароматического гетероцикла или замещенного или незамещенного неароматического гетероциклаʺ,

заместители на кольцах «замещенного или незамещенного 5-членного неароматического карбоцикла», «замещенного или незамещенного 5-членного ароматического гетероцикла», «замещенного или незамещенного 5-членного неароматического гетероцикла», «замещенного или незамещенного 6-членного ароматический карбоцикла», «замещенного или незамещенного 6-членного неароматического карбоцикла», «замещенного или незамещенного 6-членного ароматического гетероцикла» и «замещенного или незамещенного 6-членного неароматического гетероцикла» в кольце F1, кольце F2, кольце G1, кольце G2 и кольце H1 включают,

Одним из вариантов является, например, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или тому подобное.

[0134]

Заместители ʺзамещенного или незамещенного алкилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилоксиʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилокси", ʺзамещенного или незамещенного алкинилоксиʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилсульфанилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилсульфанилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилсульфанилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкиламиноʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкениламино", ʺзамещенного или незамещенного алкиниламиноʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилкарбонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилкарбонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилкарбонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилсульфонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилсульфонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилсульфонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилкарбонилоксиʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилкарбонилоксиʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилкарбонилоксиʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилоксикарбонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилоксикарбонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилоксикарбонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилсульфонилоксиʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилсульфонилоксиʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилсульфонилоксиʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилоксисульфонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилоксисульфонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилоксисульфонилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилкарбамоилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилкарбамоилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилкарбамоилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилсульфамоилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилсульфамоилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилсульфамоилаʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилкарбониламиноʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилкарбониламиноʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкинилкарбониламиноʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилсульфониламиноʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилсульфониламиноʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкилоксикарбониламиноʺ, ʺзамещенного или незамещенного алкенилоксикарбониламиноʺ и ʺзамещенного или незамещенного алкинилоксикарбониламиноʺ в R^11a и R^11b включают, например, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический карбоциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, неароматический карбоциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, ароматический гетероциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, и неароматический гетероциклиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей F, и тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, гидрокси, циано или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген или тому подобное.

[0135]

«замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилкарбонила», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилкарбонила», «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилкарбонила», и «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилкарбонила»,

ʺзамещенного или незамещенного ароматического карбоциклилоксикарбониламино", ʺзамещенного или незамещенного неароматического карбоциклилоксикарбониламино", ʺзамещенного или незамещенного ароматического гетероциклилоксикарбониламино" и ʺзамещенного или незамещенного неароматического гетероциклилоксикарбониламино" в R^10a1, R^10a2, R^10b1, R^11a и R^11b включают, например, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, и тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, алкил, галогеналкил или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген или тому подобное.

[0136]

Одним из вариантов является, например, галоген, гидрокси, циано или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген.

Заместители на кольцах «замещенного или незамещенного ароматического карбоциклила», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклила», «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклила» и «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклила» в R^Y включают, например, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфониламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, и тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген, алкил, галогеналкил или тому подобное.

Одним из вариантов является, например, галоген или тому подобное.

[0137]

Один аспект настоящего изобретения проиллюстрирован ниже.

Конкретные примеры каждого заместителя в соединении, представленном формулой (I) или его фармацевтически приемлемой соли, показаны ниже. Все комбинации этих конкретных примеров проиллюстрированы для соединения, представленного формулой (I).

[0138]

(a)

Соединение по любому из следующих пунктов (a-1)-(a-3) или его фармацевтически приемлемая соль.

(a-1) Соединение, представленное формулой (I), где X представляет собой N(R^7a) или O, или его фармацевтически приемлемая соль.

(a-2) Соединение, представленное формулой (I), где X представляет собой N(R^7a), или его фармацевтически приемлемая соль.

(a-3) Соединение, представленное формулой (I), где X представляет собой O, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0139]

(b) Соединение по любому из следующих пунктов (b-1)-(b-3) или его фармацевтически приемлемая соль.

(b-1) Соединение формулы (I) или вышеуказанного пункта (а), где R^7a представляет собой атом водорода, или замещенный или незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(b-2) Соединение формулы (I) или вышеуказанного пункта (a), где R^7a представляет собой атом водорода, алкил или галогеналкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(b-3) Соединение формулы (I) или вышеуказанного пункта (a), где R^7a представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0140]

(c-1) Соединение формулы (I) или вышеуказанного пункта (a) или (b), где R^8a и R^8b каждый независимо представляют собой атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(c-2) Соединение формулы (I) или вышеуказанного пункта (a) или (b), где R^8a и R^8b каждый независимо представляют собой атом водорода, галоген, алкил или галогеналкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(c-3) Соединение формулы (I) или вышеуказанного пункта (a) или (b) где R^8a и R^8b каждый независимо представляют собой атом водорода или галоген, или его фармацевтически приемлемая соль.

(c-4) Соединение формулы (I) или вышеуказанного пункта (a) или (b) где каждый из R^8a и R^8b представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0141]

(d) Соединение по любому из следующих пунктов (d-1)-(d-7) или его фармацевтически приемлемая соль.

(d-1) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(c), где

[Химическая формула 33]

представляет собой

[Химическая формула 34]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(d-2) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(c), где

[Химическая формула 35]

представляет собой

[Химическая формула 36]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(d-3) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(c), где

[Химическая формула 37]

представляет собой

[Химическая формула 38]

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0142]

(d-4) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(c), где

[Химическая формула 39]

представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0143]

(d-5) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(c), где

[Химическая формула 40]

представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

(d-6) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(c), где

[Химическая формула 41]

представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

(d-7) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(c), где

[Химическая формула 42]

представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0144]

(e) Соединение по любому из следующих пунктов (e-1)-(e-37) или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-1) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (а)-(d), где R¹ представляет собой замещенный или незамещенный 6-10-членный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-10-членный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный 5-10-членный ароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный 3-10-членный неароматический гетероциклил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-2) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (а)-(d), где R¹ представляет собой замещенный или незамещенный 6-членный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный 5-6-членный ароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный 5-6-членный неароматический гетероциклил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-3) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (а)-(d), где R¹ представляет собой замещенный или незамещенный 6-членный ароматический карбоциклил или замещенный или незамещенный 5-6-членный ароматический гетероциклил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-4) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (а)-(d), где R¹ представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный тиенил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-5) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (а)-(d), где R¹ представляет собой 6-членный ароматический карбоциклил, замещенный одним или несколькими атомом(ами) галогена и необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, 3-6-членный неароматический карбоциклил, замещенный одним или несколькими атомом(ами) галогена и необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителем(ями), 5-6-членный ароматический гетероциклил, замещенный одним или несколькими атомом(ами) галогена и необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителем(ями), или 5-6-членный неароматический гетероциклил, замещенный одним или несколькими атомом(ами) галогена и необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителем(ями), или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-6) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (а)-(d), где R¹ представляет собой 6-членный ароматический карбоциклил, замещенный одним или несколькими атомом(ами) галогена и необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителем(ями), или 5-6-членный ароматический гетероциклил, замещенный одним или несколькими атомом(ами) галогена и необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителем(ями), или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-7) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (а)-(d), где R¹ представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими атомом(ами) галогена и необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителем(ями), или тиенил, замещенный одним или несколькими атомом(ами) галогена и необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителем(ями), или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-8) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (а)-(d), где R¹ представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими атомом(ами) галогена и необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, алкилокси и галогеналкилокси, или тиенил, замещенный одним или несколькими атомом(ами) галогена и необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, алкилокси и галогеналкилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-9) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(d), где R¹ представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими атомом(ами) галогена и необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галоген, алкила и галогеналкила, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0145]

(e-10) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(d), где R¹ представляет собой группу, представленную формулой:

[Химическая формула 43]

где

Кольцо Е представляет собой 6-членный ароматический карбоцикл, 6-членный неароматический карбоцикл, 6-членный ароматический гетероцикл или 6-членный неароматический гетероцикл;

Кольцо F представляет собой 5-членный неароматический карбоцикл, 5-членный ароматический гетероцикл или 5-членный неароматический гетероцикл;

R^12a, R^13a и R^14a каждый независимо представляют собой галоген;

R¹², R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляют собой группу, выбранную из группы заместителей C;

q1 представляет собой целое число от 0 до 2;

q2 представляет собой целое число от 0 до 2; и

q3 представляет собой 0 или 1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-11) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(d), где R¹ представляет собой группу, представленную формулой:

[Химическая формула 44]

где

R¹² и R¹³ каждый независимо представляют собой группу, выбранную из группы заместителей C;

R^12a и R^13a каждый независимо представляют собой галоген;

R^12b и R^13b каждый независимо представляют собой галоген, алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, или алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D;

q1a имеет значение 0 или 1; и

q2a имеет значение 0 или 1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-12) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(d), где R¹ представляет собой группу, представленную формулой:

[Химическая формула 45]

где

R^12a и R^13a каждый независимо представляют собой галоген; и

каждый из R^12b, R^12c, и R^13b представляют собой галоген, алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, или алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0146]

(e-13) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (e-10)-(e-12), где R^12a, R^13a и R^14a каждый независимо представляют собой атом фтора или атом хлора, или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-14) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (e-10)-(e-12), где каждый из R^12a, R^13a и R^14a представляет собой атом фтора, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0147]

(e-15) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (e-10)-(e-14), где R^12b, R^12c и R^13b каждый независимо представляют собой галоген, или алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(группами), выбранными из группы заместителей D, или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-16) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (e-10)-(e-14), где R^12b, R^12c и R^13b каждый независимо представляют собой галоген, алкил или галогеналкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-17) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (e-10)-(e-14), где R^12b, R^12c и R^13b каждый независимо представляют собой галоген, метил или галогенметил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-18) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (e-10)-(e-14), где R^12b, R^12c и R^13b каждый независимо представляют собой атом фтора или атом хлора, или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-19) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (e-10)-(e-14), где каждый из R^12b, R^12c и R^13b представляет собой атом фтора, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0148]

(e-20) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (e-10)-(e-19), где R¹², R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, алкиламино, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, или алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-21) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (e-10)-(e-19), где R¹², R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляют собой галоген, циано, алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, или алкилокси, необязательно замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы заместителей D, или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-22) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (e-10)-(e-19), где R¹², R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляют собой галоген, алкил или галогеналкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-23) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (e-10)-(e-19), где R¹², R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляют собой галоген, метил или галогенметил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-24) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (e-10)-(e-19), где R¹², R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляют собой атом фтора или атом хлора, или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-25) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (e-10)-(e-19), где каждый из R¹², R¹³ и R¹⁴ представляет собой атом фтора, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0149]

(e-26) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (e-10)-(e-25), где каждый из q1, q2 и q3 имеет значение 0, или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-27) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (e-10)-(e-25), где каждый из q1, q2 и q3 имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-28) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (e-10)-(e-25), где каждый из q1 и q2 имеет значение 2, или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-29) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (e-10)-(e-25), где каждый из q1a и q2a имеет значение 0, или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-30) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (e-10)-(e-25), где каждый из q1a и q2a имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0150]

(e-31) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (e-10)-(e-30), где Кольцо Е представляет собой циклогексен, бензол или 6-членный ароматический гетероцикл, или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-32) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (e-10)-(e-30), где Кольцо Е представляет собой бензол или 6-членный ароматический гетероцикл, или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-33) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (e-10)-(e-30), где кольцо E представляет собой бензол, пиридин, пиримидин или пиразин, или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-34) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (e-10)-(e-30), где Кольцо Е представляет собой бензол или пиридин, или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-35) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (e-10)-(e-30), где Кольцо E представляет собой бензол, или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-36) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (e-10)-(e-35), где Кольцо F представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-37) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (e-10)-(e-35), где Кольцо F представляет собой тиофен, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0151]

(f) Соединение по любому из следующих пунктов (f-1)-(f-21) или его фармацевтически приемлемая соль.

(f-1) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(e), где

R³ представляет собой группу, представленную формулой:

[Химическая формула 46]

где

R^10a и R^10b каждый независимо представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, замещенный или незамещенный алкиниламино, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный алкинилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкенилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкинилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкенилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкинилсульфонилокси, замещенный или незамещенный алкилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкенилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкинилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкенилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкинилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкенилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкинилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкенилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкинилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкилсульфониламино, замещенный или незамещенный алкенилсульфониламино, замещенный или незамещенный алкинилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбониламино или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбониламино;

p1 представляет собой целое число от 0 до 3; и

p2 представляет собой целое число от 0 до 2,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(f-2) Соединение вышеуказанного пункта (f-1), где R³ представляет собой

[Химическая формула 47]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(f-3) Соединение вышеуказанного пункта (f-1), где R³ представляет собой

[Химическая формула 48]

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0152]

(f-4) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (f-1)-(f-3), где R^10a и R^10b каждый независимо представляют собой галоген, гидрокси, амино, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, замещенный или незамещенный алкиниламино, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный алкинилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкенилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкинилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(f-5) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (f-1)-(f-3), где R^10a и R^10b каждый независимо представляют собой галоген, гидрокси, амино, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(f-6) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (f-1)-(f-3), где R^10a и R^10b каждый независимо представляют собой галоген, гидрокси, амино, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(f-7) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (f-1)-(f-3), где R^10a и R^10b каждый независимо представляют собой галоген, гидрокси, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, или замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(f-8) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (f-1)-(f-3), где R^10a и R^10b каждый независимо представляют собой галоген; гидрокси; карбамоил; циано;

алкил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, гидрокси, алкилокси и неароматический гетероцикл; незамещенный алкил;

алкенил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, гидрокси, алкилокси и неароматического гетероцикла; незамещенный алкенил;

алкинил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, гидрокси, алкилокси и неароматического гетероцикла; незамещенный алкинил;

алкилокси, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, гидрокси, алкилокси и неароматического гетероцикла; незамещенный алкилокси;

алкилсульфанил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, гидрокси, алкилокси и неароматического гетероцикла; незамещенный алкилсульфанил;

алкиламино, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, гидрокси, алкилокси и неароматического гетероцикла; незамещенный алкиламино;

алкилкарбонил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, гидрокси, алкилокси и неароматического гетероцикла; незамещенный алкилкарбонил;

алкилсульфонил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, гидрокси, алкилокси и неароматического гетероцикла; незамещенный алкилсульфонил;

алкилоксикарбонил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, гидрокси, алкилокси и неароматического гетероцикла; незамещенный алкилоксикарбонил;

ароматический гетероциклил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, алкила, алкилокси и алкилоксикарбонила; незамещенный ароматический гетероциклил;

неароматический гетероциклил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, алкила, алкилокси и алкилоксикарбонила; незамещенный неароматический гетероциклил;

ароматический карбоциклилокси, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, алкила, алкилокси и алкилоксикарбонила; незамещенный ароматический карбоциклилокси;

ароматический гетероциклилокси, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, алкила, алкилокси и алкилоксикарбонила; или незамещенный ароматический гетероциклилокси,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(f-9) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (f-1)-(f-3), где R^10a и R^10b каждый независимо представляют собой галоген; гидрокси; карбамоил; циано;

незамещенный алкенил; незамещенный алкинил;

алкилокси, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена; незамещенный алкилокси;

алкилсульфанил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена; незамещенный алкилсульфанил;

незамещенный алкиламино; незамещенный алкилкарбонил; незамещенный алкилсульфонил; незамещенный алкилоксикарбонил;

ароматический гетероциклил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила и алкилокси; незамещенный ароматический гетероциклил;

неароматический гетероциклил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила и алкилоксикарбонила; незамещенный неароматический гетероциклил; незамещенный ароматический карбоциклилокси;

ароматический гетероциклилокси, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена; или

незамещенный ароматический гетероциклилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0153]

(f-10) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (f-1)-(f-3), где R^10a и R^10b каждый независимо представляют собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(f-11) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (f-1)-(f-3), где R^10a и R^10b каждый независимо представляют собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(f-12) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (f-1)-(f-3), где R^10a и R^10b каждый независимо представляют собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(f-13) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (f-1)-(f-3), где R^10a и R^10b каждый независимо представляют собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(f-14) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (f-1)-(f-3), где R^10a и R^10b каждый независимо представляют собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(f-15) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (f-1)-(f-3), где R^10a и R^10b каждый независимо представляют собой галоген; алкил; галогеналкил; алкилокси; галогеналкилокси;

ароматический гетероциклил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, алкилокси и галогеналкилокси; незамещенный ароматический гетероциклил;

неароматический гетероциклил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, алкилокси и галогеналкилокси; незамещенный неароматический гетероциклил;

ароматический гетероциклилокси замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, алкилокси и галогеналкилокси; или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0154]

(f-16) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (f-1)-(f-15), где p1 имеет значение 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.

(f-17) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (f-1)-(f-15), где p1 имеет значение 2, или его фармацевтически приемлемая соль.

(f-18) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (f-1)-(f-15), где p1 имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

(f-19) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (f-1)-(f-15), где p1 имеет значение 0, или его фармацевтически приемлемая соль.

(f-20) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (f-1)-(f-19), где p2 имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

(f-21) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (f-1)-(f-19), где p2 имеет значение 0, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0155]

(g) Соединение по любому из следующих пунктов (g-1)-(g-51) или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-1) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(f), где R³ представляет собой группу, представленную формулой:

[Химическая формула 49]

где R^10aa, R^10ab и R^10ac каждый независимо являются такими же, как R^10a в вышеуказанном пункте (f-1),

или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-2) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(f), где R³ представляет собой

[Химическая формула 50]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-3) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(f), где R³ представляет собой

[Химическая формула 51]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-4) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(f), где R³ представляет собой

[Химическая формула 52]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-5) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(f), где R³ представляет собой

[Химическая формула 53]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-6) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(f), где R³ представляет собой

[Химическая формула 54]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-7) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(f), где R³ представляет собой

[Химическая формула 55]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-8) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(f), где R³ представляет собой

[Химическая формула 56]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-9) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(f), где R³ представляет собой

[Химическая формула 57]

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0156]

(g-10) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-9), где R^10aa представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, замещенный или незамещенный алкиниламино, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-11) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-9), где R^10aa представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-12) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-9), где R^10aa представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-13) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-9), где R^10aa представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино или замещенный или незамещенный алкиниламино, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-14) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-9), где R^10aa представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил или замещенный или незамещенный алкиламино, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-15) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-9), где R^10aa представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный алкилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-16) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-9), где R^10aa представляет собой галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или галогеналкилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-17) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-9), где R^10aa представляет собой

алкил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, гидрокси и алкилокси; незамещенный алкил;

алкилокси, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, гидрокси и алкилокси; незамещенный алкилокси;

алкиламино, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, гидрокси и алкилокси; незамещенный алкиламино;

алкилсульфанил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена галоген, гидрокси и алкилокси; незамещенный алкилсульфанил;

алкилоксикарбонил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, гидрокси и алкилокси; незамещенный алкилоксикарбонил;

незамещенный ароматический гетероциклил; или незамещенный ароматический карбоциклилокси,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-18) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-9), где R^10aa представляет собой

алкилокси, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена; незамещенный алкилокси;

незамещенный алкиламино;

незамещенный алкилсульфанил;

незамещенный алкилоксикарбонил;

незамещенный ароматический гетероциклил; или

незамещенный ароматический карбоциклилокси,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-19) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-9), где R^10aa представляет собой галоген, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0157]

(g-20) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-19), где R^10ab представляет собой галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, замещенный или незамещенный алкиниламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-21) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-19), где R^10ab представляет собой галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-22) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-19), где R^10ab представляет собой галоген, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-23) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-19), где R^10ab представляет собой галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино или замещенный или незамещенный алкиниламино, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-24) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-19), где R^10ab представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил или замещенный или незамещенный алкиламино, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-25) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-19), где R^10ab представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный алкилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-26) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-19), где R^10ab представляет собой галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или галогеналкилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-27) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-19), где R^10ab представляет собой галоген; циано;

алкил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена; незамещенный алкил;

алкилокси, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена; незамещенный алкилокси;

алкиламино, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена; незамещенный алкилокси;

неароматический гетероциклил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена; незамещенный неароматический гетероциклил;

ароматический гетероциклилокси, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена; или незамещенный ароматический гетероциклилокси,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-28) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-19), где R^10ab представляет собой галоген; циано;

незамещенный алкил;

алкилокси, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена; незамещенный алкилокси;

незамещенный алкиламино;

незамещенный неароматический гетероциклил; или

ароматический гетероциклилокси, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-29) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-19), где R^10ab представляет собой галоген или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-30) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-19), где R^10ab представляет собой атом фтора или атом хлора, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-31) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-19), где R^10ab представляет собой замещенный или незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-32) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-19), где R^10ab представляет собой алкил или галогеналкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-33) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-19), где R^10ab представляет собой замещенный или незамещенный алкилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-34) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-19), где R^10ab представляет собой алкилокси или галогеналкилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0158]

(g-35) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-34), где R^10ac представляет собой галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, замещенный или незамещенный алкиниламино, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный алкинилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкенилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкинилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-36) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-34), где R^10ac представляет собой галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-37) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-34), где R^10ac представляет собой галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-38) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-34), где R^10ac представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, или замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-39)

Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-34), где R^10ac представляет собой

алкил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, гидрокси и неароматического гетероциклила; незамещенный алкил;

алкил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, гидрокси и неароматического гетероциклила;

незамещенный алкенил;

незамещенный алкинил;

алкилокси, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, гидрокси и неароматического гетероциклила; незамещенный алкилокси;

алкилсульфанил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, гидрокси и неароматического гетероциклила; незамещенный алкилсульфанил;

алкилсульфонил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, гидрокси и неароматического гетероциклила; незамещенный алкилсульфонил;

алкилоксикарбонил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, гидрокси и неароматического гетероциклила; незамещенный алкилоксикарбонил;

ароматический карбоциклил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила, алкилокси и алкилоксикарбонила; незамещенный ароматический карбоциклил;

ароматический гетероциклил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила, алкилокси и алкилоксикарбонила; незамещенный ароматический гетероциклил;

неароматический гетероциклил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила, алкилокси и алкилоксикарбонила; незамещенный неароматический гетероциклил;

неароматический карбоциклилокси, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила, алкилокси и алкилоксикарбонила; незамещенный неароматический карбоциклилокси;

ароматический гетероциклилокси, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила, алкилокси и алкилоксикарбонила; или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-40) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-34), где R^10ac представляет собой

незамещенный алкенил;

незамещенный алкинил;

алкилокси, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена; незамещенный алкилокси;

алкилсульфанил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена; незамещенный алкилсульфонил;

незамещенный алкилоксикарбонил;

незамещенный ароматический карбоциклил;

неароматический гетероциклил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила и алкилоксикарбонила; незамещенный неароматический гетероциклил;

незамещенный неароматический карбоциклилокси;

или незамещенный ароматический гетероциклилокси,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0159]

(g-41) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-34), где R^10ac представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-42) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-34), где R^10ac представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-43) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-34), где R^10ac представляет собой галоген; алкил; галогеналкил; алкилокси; галогеналкилокси;

ароматический гетероциклилокси, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, алкилокси и галогеналкилокси; или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-44) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-34), где R^10ac представляет собой галоген, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-45) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-34), где R^10ac представляет собой атом фтора или атом хлора, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-46) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-34), где R^10ac представляет собой замещенный или незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-47) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-34), где R^10ac представляет собой алкил или галогеналкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-48) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-34), где R^10ac представляет собой замещенный или незамещенный алкилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-49) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-34), где R^10ac представляет собой алкилокси или галогеналкилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-50) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-34), где R^10ac представляет собой замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-51) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (g-1)-(g-34), где R^10ac представляет собой замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0160]

(h) Соединение по любому из следующих пунктов (h-1)-(h-34) или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-1) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(e), где R³ представляет собой группу, представленную формулой:

[Химическая формула 58]

где Кольцо F1 и кольцо F2, каждое независимо, представляют собой замещенный или незамещенный 5-членный неароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный 5-членный ароматический гетероцикл или замещенный или незамещенный 5-членный неароматический гетероцикл;

Кольцо G1 и кольцо G2, каждое независимо, представляют собой замещенный или незамещенный 6-членный ароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный 6-членный неароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный 6-членный ароматический гетероцикл или замещенный или незамещенный 6-членный неароматический гетероцикл;

Кольцо Н1 представляет собой замещенный или незамещенный 6-членный ароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный 6-членный неароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный 6-членный ароматический гетероцикл или замещенный или незамещенный 6-членный неароматический гетероцикл;

p1b и p1c каждый независимо имеют значение 0 или 1;

R^9a и R^9b являются такими же, как указано выше в пункте (f-1); и

R^10a1 является таким же, как R^10a в указанном выше пункте (f-1),

или его фармацевтически приемлемая соль.

Вышеуказанное определение R³ означает, что R^10a1 является заместителем на кольце B.

(h-2) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(e), где R³ представляет собой

[Химическая формула 59]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-3) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(e), где R³ представляет собой

[Химическая формула 60]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-4) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(e), где R³ представляет собой

[Химическая формула 61]

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0161]

(h-5) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(e), где R³ представляет собой

[Химическая формула 62]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-6) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(e), где R³ представляет собой

[Химическая формула 63]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-7) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(e), где R³ представляет собой

[Химическая формула 64]

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0162]

(h-8) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-7), где кольцо F1 представляет собой замещенный или незамещенный циклопентан, замещенный или незамещенный фуран, замещенный или незамещенный тиофен, замещенный или незамещенный пиррол, замещенный или незамещенный пиразол, замещенный или незамещенный имидазол, замещенный или незамещенный тиазол, замещенный или незамещенный оксазол, замещенный или незамещенный дигидрофуран, замещенный или незамещенный дигидротиофен, замещенный или незамещенный дигидропиррол, или замещенный или незамещенный диоксол, или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-9) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-7), где кольцо F1 представляет собой замещенный или незамещенный циклопентан, замещенный или незамещенный фуран, замещенный или незамещенный пиррол, замещенный или незамещенный пиразол, замещенный или незамещенный тиазол, замещенный или незамещенный оксазол, замещенный или незамещенный дигидрофуран, или замещенный или незамещенный диоксол, или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-10) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-7), где кольцо F1 представляет собой

циклопентан, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена и алкила; незамещенный циклопентан;

фуран, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена и алкила; незамещенный фуран;

пиррол, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена и алкила; незамещенный пиррол;

пиразол, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена и алкила; незамещенный пиразол;

тиазол, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена и алкила; незамещенный тиазол;

оксазол, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена и алкила; незамещенный оксазол;

дигидрофуран, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена и алкила; незамещенный дигидрофуран;

диоксол, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена и алкила; или незамещенный диоксол,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-11) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-7), где кольцо F1 представляет собой незамещенный циклопентан; фуран, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила; незамещенный пиррол; незамещенный пиразол; тиазол, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила; незамещенный оксазол; незамещенный дигидрофуран; диоксол, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена; или незамещенный диоксол, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0163]

(h-12) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-7), где кольцо F2 представляет собой замещенный или незамещенный циклопентан, замещенный или незамещенный фуран, замещенный или незамещенный тиофен, замещенный или незамещенный пиррол, замещенный или незамещенный пиразол, замещенный или незамещенный имидазол, замещенный или незамещенный тиазол, замещенный или незамещенный оксазол, замещенный или незамещенный дигидрофуран, замещенный или незамещенный дигидротиофен, или замещенный или незамещенный дигидропиррол, или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-13) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-7), где Кольцо F2 представляет собой замещенный или незамещенный фуран, замещенный или незамещенный пиррол, замещенный или незамещенный тиазол или замещенный или незамещенный дигидрофуран, или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-14) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-7), где кольцо F2 представляет собой

фуран, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила и алкилокси; незамещенный фуран;

пиррол, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила и алкилокси; незамещенный пиррол;

тиазол, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила и алкилокси; незамещенный тиазол;

дигидрофуран, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила и алкилокси; или незамещенный дигидрофуран,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-15) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-7), где кольцо F2 представляет собой фуран, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила; незамещенный фуран; незамещенный пиррол; тиазол, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила и алкилокси; незамещенный тиазол; или незамещенный дигидрофуран, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0164]

(h-16) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-15), где кольцо G1 и кольцо G2, каждое независимо, представляют собой замещенный или незамещенный бензол, замещенный или незамещенный циклогексан, замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пиразин, замещенный или незамещенный пиримидин, замещенный или незамещенный пиран, замещенный или незамещенный дигидропиран, замещенный или незамещенный дигидропиридин, замещенный или незамещенный тетрагидропиридин, замещенный или незамещенный дигидропиразин, замещенный или незамещенный тетрагидропиразин, замещенный или незамещенный оксазин, замещенный или незамещенный дигидрооксазин, замещенный или незамещенный диоксин или замещенный или незамещенный дигидродиоксин, или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-17) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-15), где кольцо G1 и кольцо G2, каждое независимо, представляют собой замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пиразин, замещенный или незамещенный пиримидин, замещенный или незамещенный пиран, замещенный или незамещенный дигидропиран, или замещенный или незамещенный дигидродиоксин, или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-18) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-15), где кольцо G1 и кольцо G2, каждое независимо, представляют собой замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пиран, замещенный или незамещенный дигидропиран, или замещенный или незамещенный дигидродиоксин, или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-19) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-15), где кольцо G1 и кольцо G2, каждое независимо, представляют собой

пиридин, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена; незамещенный пиридин;

пиран, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена; незамещенный пиран;

дигидропиран, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена; незамещенный дигидропиран;

дигидродиоксин, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена; или незамещенный дигидродиоксин,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-20) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-15), где кольцо G1 и кольцо G2, каждое независимо, представляют собой незамещенный пиридин; незамещенный пиран; незамещенный дигидропиран; дигидродиоксин, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена; или незамещенный дигидродиоксин, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0165]

(h-21) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-20), где Кольцо H1 представляет собой замещенный или незамещенный бензол, замещенный или незамещенный циклогексан, замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пиразин, замещенный или незамещенный пиримидин, или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-22) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-20), где Кольцо H1 представляет собой каждый независимо замещенный или незамещенный бензол, или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-23) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-20), где Кольцо H1 представляет собой бензол, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-24) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-20), где Кольцо H1 представляет собой незамещенный бензол, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0166]

(h-25) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-24), где p1b имеет значение 0, или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-26) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-24), где p1b имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-27) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-26), где p1c имеет значение 0, или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-28) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-26), где p1c имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0167]

(h-29) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-28), где R^10a1 представляет собой галоген, гидрокси, амино, карбамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, или замещенный или незамещенный алкиниламино, или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-30) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-28), где R^10a1 представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил или замещенный или незамещенный алкиламино, или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-31) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-28), где R^10a1 представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный алкилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-32) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-28), где R^10a1 представляет собой галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или галогеналкилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-33) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-28), где R^10a1 представляет собой незамещенный или незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-34) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (h-1)-(h-28), где R^10a1 представляет собой незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0168]

(i) Соединение по любому из следующих пунктов (i-1)-(i-16) или его фармацевтически приемлемая соль.

(i-1) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(h), где R^9a и R^9b, каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, амино, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, замещенный или незамещенный алкиниламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(i-2) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(h), где R^9a и R^9b, каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, амино, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(i-3) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(h), где R^9a и R^9b, каждый независимо, представляют собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, или замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(i-4) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(h), где R^9a и R^9b, каждый независимо, представляют собой галоген;

алкил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, алкилокси, ароматического карбоциклила и ароматического гетероциклила; незамещенный алкил;

алкилокси, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, алкилокси, ароматического карбоциклила и ароматического гетероциклила; незамещенный алкилокси;

алкилсульфанил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, алкилокси, ароматического карбоциклила и ароматического гетероциклила; незамещенный алкилсульфанил;

алкиламино, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, алкилокси, ароматического карбоциклила и ароматического гетероциклила; незамещенный алкиламино;

ароматический карбоциклила, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, алкила и алкилокси; незамещенный ароматический карбоциклил;

ароматический карбоциклилокси, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, алкила и алкилокси; или незамещенный ароматический карбоциклилокси,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(i-5) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(h), где R^9a и R^9b, каждый независимо, представляют собой галоген;

алкилокси, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена; незамещенный алкилокси;

незамещенный алкилсульфанил;

незамещенный алкиламино;

незамещенный ароматический карбоциклил;

ароматический карбоциклилокси замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила; или незамещенный ароматический карбоциклилокси,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(i-6) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(h), где R^9a и R^9b каждый независимо представляют собой галоген;

алкил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, алкилокси, ароматический карбоциклил и ароматический гетероциклил; или незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0169]

(i-7) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(h), где R^9a и R^9b, каждый независимо, представляют собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, или замещенный или незамещенный алкиниламино, или его фармацевтически приемлемая соль.

(i-8) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(h), где R^9a и R^9b, каждый независимо, представляют собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, или замещенный или незамещенный алкиламино, или его фармацевтически приемлемая соль.

(i-9) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(h), где R^9a и R^9b, каждый независимо, представляют собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный алкилсульфанил, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0170]

(i-10) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(h), где R^9a и R^9b, каждый независимо, представляют собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(i-11) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(h), где R^9a и R^9b, каждый независимо, представляют собой галоген, или замещенный или незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(i-12) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(h), где R^9a и R^9b, каждый независимо, представляют собой галоген, или замещенный или незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(i-13) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(h), где R^9a и R^9b, каждый независимо, представляют собой галоген, алкил или галогеналкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(i-14) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(h), где R^9a и R^9b, каждый независимо, представляют собой замещенный или незамещенный C1-C3 алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(i-15) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(h), где R^9a и R^9b каждый независимо представляет собой незамещенный C1-C3 алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(i-16) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(h), где R^9a и R^9b, каждый независимо, представляют собой незамещенный метил или незамещенный этил, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0171]

(j) Соединение по любому из следующих пунктов (j-1)-(j-30) или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-1) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(e), где R³ представляет собой группу, представленную формулой:

[Химическая формула 65]

где Кольцо F3 представляет собой замещенный или незамещенный 5-членный неароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный 5-членный ароматический гетероцикл или замещенный или незамещенный 5-членный неароматический гетероцикл;

Кольцо G3 представляет собой замещенный или незамещенный 6-членный ароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный 6-членный неароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный 6-членный ароматический гетероцикл или замещенный или незамещенный 6-членный неароматический гетероцикл;

Кольцо Н2 представляет собой замещенный или незамещенный 6-членный ароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный 6-членный неароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный 6-членный ароматический гетероцикл или замещенный или незамещенный 6-членный неароматический гетероцикл;

p1d и p2b, каждый независимо, представляют собой 0 или 1; и

R^10a2 и R^10b1 являются такими же, как R^10a и R^10b в вышеуказанном пункте (f-1),

или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-2) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(e), где R³ представляет собой

[Химическая формула 66]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-3) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(e), где R³ представляет собой

[Химическая формула 67]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-4) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(e), где R³ представляет собой

[Химическая формула 68]

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0172]

(j-5) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-4), где кольцо F3 представляет собой замещенный или незамещенный циклопентан, замещенный или незамещенный фуран, замещенный или незамещенный тиофен, замещенный или незамещенный пиррол, замещенный или незамещенный пиразол, замещенный или незамещенный имидазол, замещенный или незамещенный тиазол, замещенный или незамещенный оксазол, замещенный или незамещенный дигидрофуран, замещенный или незамещенный дигидротиофен, замещенный или незамещенный дигидропиррол, или замещенный или незамещенный диоксол, или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-6) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-4), где кольцо F3 представляет собой

циклопентан, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила; незамещенный циклопентан;

фуран, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила; незамещенный фуран;

тиофен, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила; незамещенный тиофен;

пиррол, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила; незамещенный пиррол;

имидазол, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила; незамещенный имидазол;

тиазол, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила; незамещенный тиазол;

оксазол, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила; незамещенный оксазол;

дигидрофуран, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила; незамещенный дигидрофуран;

диоксол, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила; или незамещенный диоксол,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-7) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-4), где кольцо F3 представляет собой незамещенный циклопентан;

незамещенный фуран;

незамещенный тиофен;

пиррол, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила и ароматического карбоцикла; незамещенный пиррол;

незамещенный имидазол;

незамещенный тиазол;

незамещенный оксазол;

незамещенный дигидрофуран;

или незамещенный диоксол, или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-8) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-4), где кольцо F3 представляет собой замещенный или незамещенный циклопентан, замещенный или незамещенный фуран, замещенный или незамещенный тиофен, замещенный или незамещенный пиррол, или замещенный или незамещенный дигидрофуран, или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-9) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-4), где кольцо F3 представляет собой замещенный или незамещенный фуран, замещенный или незамещенный тиофен, или замещенный или незамещенный пиррол, или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-10) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-4), где кольцо F3 представляет собой фуран, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила; незамещенный фуран;

тиофен, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила; незамещенный тиофен;

пиррол, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила; или незамещенный пиррол, или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-11) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-4), где кольцо F3 представляет собой замещенный фуран;

незамещенный тиофен;

[0173]

(j-12) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-11), где Кольцо G3 представляет собой замещенный или незамещенный бензол, замещенный или незамещенный циклогексан, замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пиразин, замещенный или незамещенный пиримидин, замещенный или незамещенный пиран, замещенный или незамещенный дигидропиран, замещенный или незамещенный дигидропиридин, замещенный или незамещенный тетрагидропиридин, замещенный или незамещенный дигидропиразин, замещенный или незамещенный тетрагидропиразин, замещенный или незамещенный оксазин, замещенный или незамещенный дигидрооксазин, замещенный или незамещенный диоксин или замещенный или незамещенный дигидродиоксин, или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-13) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-11), где Кольцо G3 представляет собой замещенный или незамещенный циклогексан, замещенный или незамещенный дигидропиридин, замещенный или незамещенный тетрагидропиридин или замещенный или незамещенный дигидродиоксин, или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-14) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-11), где Кольцо G3 представляет собой

циклогексан, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила; незамещенный циклогексан;

дигидропиридин, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила; незамещенный дигидропиридин;

тетрагидропиридин, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила; незамещенный тетрагидропиридин;

дигидродиоксин, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила; или незамещенный дигидродиоксин,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-15) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-11), где Кольцо G3 представляет собой незамещенный циклогексан;

незамещенный тетрагидропиридин,

или незамещенный дигидродиоксин, или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-16) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-11), где Кольцо G3 представляет собой незамещенный циклогексан;

дигидропиридин, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из алкила; или незамещенный дигидропиридин, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0174]

(j-17) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-16), где Кольцо H2 представляет собой замещенный или незамещенный бензол, замещенный или незамещенный циклогексан, замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пиразин, замещенный или незамещенный пиримидин, или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-18) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-16), где Кольцо H2 представляет собой каждый независимо замещенный или незамещенный бензол, или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-19) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-16), где кольцо H2 представляет собой бензол, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-20) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-16), где кольцо H2 представляет собой незамещенный бензол, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0175]

(j-21) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-20), где p1d имеет значение 0, или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-22) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-20), где p1d имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-23) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-22), где p2b имеет значение 0, или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-24) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-22), где p2b имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0176]

(j-25) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-24), где R^10a2 и R^10b1, каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, амино, карбамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, или замещенный или незамещенный алкиниламино, или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-26) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-24), где R^10a2 и R^10b1, каждый независимо, представляют собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, или замещенный или незамещенный алкиламино, или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-27) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-24), где R^10a2 и R^10b1, каждый независимо, представляют собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный алкилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-28) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-24), где R^10a2 и R^10b1, каждый независимо, представляют собой галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или галогеналкилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-29) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-24), где R^10a2 и R^10b1, каждый независимо, представляют собой галоген или незамещенный или незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-30) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (j-1)-(j-24), где R^10a2 и R^10b1, каждый независимо, представляют собой галоген или незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0177]

(k) Соединение по любому из следующих пунктов (k-1)-(k-11) или его фармацевтически приемлемая соль.

(k-1) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(e), где R³ представляет собой

[Химическая формула 69]

или его фармацевтически приемлемая соль.

Вышеуказанное определение R³ означает, что R^10с является заместителем на кольце B, и R^10e является заместителем на кольце D.

(k-2) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(e), где R³ представляет собой

[Химическая формула 70]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(k-3) Соединение вышеуказанного пункта (k-1) или (k-2), где R^10c и R^10d каждый независимо представляют собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(k-4) Соединение вышеуказанного пункта (k-1) или (k-2), где R^10c и R^10d каждый независимо представляют собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(k-5) Соединение вышеуказанного пункта (k-1) или (k-2), где R^10c и R^10d, каждый независимо, представляют собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(k-6) Соединение вышеуказанного пункта (k-1) или (k-2), где R^10c и R^10d, каждый независимо, представляют собой галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси, галогеналкилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(k-7) Соединение вышеуказанного пункта (k-1) или (k-2), где R^10c и R^10d, каждый независимо, представляют собой галоген, или его фармацевтически приемлемая соль.

(k-8) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (k-1)-(k-7), где R^10e, каждый независимо, представляет собой галоген или замещенный или незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(k-9) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (k-1)-(k-7), где R^10e, каждый независимо, представляет собой галоген, алкил или галогеналкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(k-10) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (k-1)-(k-7), где R^10e, каждый независимо, представляет собой галоген, или его фармацевтически приемлемая соль.

(k-11) Соединение по любому из вышеуказанных пунктов (k-1)-(k-10), где p3 имеет значение 0, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0178]

(l) Соединение по любому из следующих пунктов (l-1)-(l-6) или его фармацевтически приемлемая соль.

(l-1) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(k), где Кольцо B представляет собой бензол, циклогексен или 6-членный ароматический гетероцикл, или его фармацевтически приемлемая соль.

(l-2) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(k), где Кольцо B представляет собой бензол или 6-членный ароматический гетероцикл, или его фармацевтически приемлемая соль.

(l-3) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(k), где кольцо В представляет собой бензол, циклогексен, пиридин, пиримидин или пиразин, или его фармацевтически приемлемая соль.

(l-4) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(k), где Кольцо B представляет собой бензол, пиридин, пиримидин или пиразин, или его фармацевтически приемлемая соль.

(l-5) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(k), где Кольцо B представляет собой бензол или пиридин, или его фармацевтически приемлемая соль.

(l-6) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(k), где Кольцо B представляет собой бензол, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0179]

(m) Соединение по любому из следующих пунктов (m-1)-(m-4) или его фармацевтически приемлемая соль.

(m-1) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(l), где Кольцо С представляет собой циклопентан или 5-членный ароматический гетероцикл, или его фармацевтически приемлемая соль.

(m-2) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(l), где кольцо С представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, или его фармацевтически приемлемая соль.

(m-3) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(l), где Кольцо С представляет собой циклопентан, пиррол, имидазол, пиразол, фуран, тиофен, изоксазол, оксазол, изотиазол или тиазол, или его фармацевтически приемлемая соль.

(m-4) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(l), где кольцо C представляет собой тиофен, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0180]

(n) Соединение по любому из следующих пунктов (n-1)-(n-19) или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-1) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(m), где R^5a представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкилсульфониламино, замещенный или незамещенный алкилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфониламино, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфониламино, или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-2) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(m), где R^5a представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, амино, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбониламино, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбониламино, или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-3) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(m), где R^5a представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, замещенный или незамещенный алкиниламино, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкенилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкинилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкенилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкинилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-4) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(m), где R^5a представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-5) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(m), где R^5a представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-6) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(m), где R^5a представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбониламино, или замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0181]

(n-7) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(m), где R^5a представляет собой атом водорода;

галоген;

гидрокси;

карбокси;

амино;

карбамоил;

циано;

алкил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, карбамоила, алкилкарбамоила, необязательно замещенного одной или несколькими группой(ами), выбранными из (гидрокси, циано и алкилокси), неароматического гетероциклилкарбонила, ароматического карбоциклилкарбамоила, необязательно замещенного одной или несколькими группой(ами), выбранными из (галогена и алкила), и неароматического гетероциклилкарбамоила; незамещенный алкил;

алкилокси, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена и ароматического карбоцикла; незамещенный алкилокси;

незамещенный алкилоксикарбонил;

алкилкарбамоил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, циано, алкилокси, алкилкарбонил, алкилсульфонила, алкилкарбамоила и ароматического карбоциклила; незамещенный алкилкарбамоил;

незамещенный алкилоксикарбониламино; или

незамещенный ароматический карбоциклил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-8) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(m), где R^5a представляет собой атом водорода;

галоген;

незамещенный алкил;

алкилокси, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена и ароматического карбоцикла; или

незамещенный алкилокси,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0182]

(n-9) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(m), где R^5a представляет собой атом водорода, галоген, амино, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-10) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(m), где R^5a представляет собой атом водорода, галоген, амино, карбамоил, циано, алкил, галогеналкил, алкилокси, галогеналкилокси, алкиламино, галогеналкиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-11) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(m), где R^5a представляет собой атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный алкилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-12) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(m), где R^5a представляет собой атом водорода, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или галогеналкилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-13) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(m), где R^5a представляет собой замещенный или незамещенный алкилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-14) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(m), где R^5a представляет собой алкилокси или галогеналкилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-15) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(m), где R^5a представляет собой замещенный или незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-16) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(m), где R^5a представляет собой алкил или галогеналкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-17) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(m), где R^5a представляет собой галоген, или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-18) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(m), где R^5a представляет собой атом фтора или атом хлора, или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-19) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(m), где R^5a представляет собой атом фтора, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0183]

(o) Соединение по любому из следующих пунктов (o-1)-(o-9) или его фармацевтически приемлемая соль.

(o-1) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(n), где R^5b представляет собой атом водорода, карбокси, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбамоил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбамоил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(o-2) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(n), где R^5b представляет собой атом водорода, карбокси, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбамоил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбамоил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(o-3) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(n), где R^5b представляет собой атом водорода, карбокси, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(o-4) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(n), где R^5b представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(o-5) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(n), где R^5b представляет собой атом водорода, или замещенный или незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(o-6) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(n), где R^5b представляет собой атом водорода, алкил или галогеналкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(o-7) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(n), где R^5b представляет собой незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0184]

(o-8) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(n), где R^5b представляет собой атом водорода;

карбокси;

карбамоил;

циано;

незамещенный алкил;

незамещенный алкилоксикарбонил;

алкилкарбамоил, замещенный одной или несколькими группой(ами), выбранными из галогена, циано, алкилокси, алкилкарбонила, алкилсульфонила, алкилкарбамоила и ароматического карбоциклила;

незамещенный алкилкарбамоил; или

незамещенный ароматический карбоциклил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(o-9) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(n), где R^5b представляет собой атом водорода;

галоген;

или незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0185]

(p) Соединение по любому из следующих пунктов (p-1)-(p-3) или его фармацевтически приемлемая соль.

(p-1) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(o), где n представляет собой целое число от 1 до 3, или его фармацевтически приемлемая соль.

(p-2) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(o), где n имеет значение 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.

(p-3) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(o), где n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0186]

(q) Соединение по любому из следующих пунктов (q-1)-(q-7) или его фармацевтически приемлемая соль.

(q-1) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(p), где R^2a представляет собой атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил, или R^2a и R^2b, которые связаны с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо, или его фармацевтически приемлемая соль.

(q-2) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(p), где R^2a представляет собой атом водорода или галоген, или R^2a и R^2b, которые связаны с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо, или его фармацевтически приемлемая соль.

(q-3) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(p), где R^2a представляет собой атом водорода, или R^2a и R^2b, которые связаны с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо, или его фармацевтически приемлемая соль.

(q-4) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(p), где R^2a представляет собой атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(q-5) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(p), где R^2a представляет собой атом водорода, галоген, алкил или галогеналкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(q-6) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(p), где R^2a представляет собой атом водорода или галоген, или его фармацевтически приемлемая соль.

(q-7) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(p), где R^2a представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0187]

(r) Соединение по любому из следующих пунктов (r-1)-(r-7) или его фармацевтически приемлемая соль.

(r-1) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(q), где R^2b представляет собой атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил, или R^2a и R^2b, которые связаны с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо, или его фармацевтически приемлемая соль.

(r-2) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(q), где R^2b представляет собой атом водорода или галоген, или R^2a и R^2b, которые связаны с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо, или его фармацевтически приемлемая соль.

(r-3) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(q), где R^2b представляет собой атом водорода, или R^2a и R^2b, которые связаны с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо, или его фармацевтически приемлемая соль.

(r-4) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(q), где R^2b представляет собой атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(r-5) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(q), где R^2b представляет собой атом водорода, галоген, алкил или галогеналкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(r-6) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(q), где R^2b представляет собой атом водорода или галоген, или его фармацевтически приемлемая соль.

(r-7) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(q), где R^2b представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0188]

(s) Соединение по любому из следующих пунктов (s-1)-(s-3) или его фармацевтически приемлемая соль.

(s-1) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(r), где m представляет собой целое число от 0 до 2, или его фармацевтически приемлемая соль.

(s-2) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(r), где m имеет значение 0 или 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

(s-3) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(r), где m имеет значение 0, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0189]

(t) Соединение по любому из следующих пунктов (t-1)-(t-4) или его фармацевтически приемлемая соль.

(t-1) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(s), где R^2c представляет собой атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(t-2) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(s), где R^2c представляет собой атом водорода, галоген, алкил или галогеналкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(t-3) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(s), где R^2c представляет собой атом водорода или галоген, или его фармацевтически приемлемая соль.

(t-4) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(s), где R^2c представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0190]

(u) Соединение по любому из следующих пунктов (u-1)-(u-4) или его фармацевтически приемлемая соль.

(u-1) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(t), где R^2d представляет собой атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(u-2) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(t), где R^2d представляет собой атом водорода, галоген, алкил или галогеналкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(u-3) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(t), где R^2d представляет собой атом водорода или галоген, или его фармацевтически приемлемая соль.

(u-4) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(t), где R^2d представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0191]

(v) Соединение по любому из следующих пунктов (v-1)-(v-4) или его фармацевтически приемлемая соль.

(v-1) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(u), где Y¹ представляет собой O, или его фармацевтически приемлемая соль.

(v-2) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(u), где Y² представляет собой O, или его фармацевтически приемлемая соль.

(v-3) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(u), где каждый из Y¹ и Y² представляет собой O, или его фармацевтически приемлемая соль.

(v-4) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(u), где Y¹ и Y², каждый независимо, представляют собой O или S, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0192]

(w) Соединение по любому из следующих пунктов (w-1)-(w-4) или его фармацевтически приемлемая соль.

(w-1) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(v), где R⁴ представляет собой атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(w-2) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(v), где R⁴ представляет собой атом водорода, галоген, алкил или галогеналкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(w-3) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(v), где R⁴ представляет собой атом водорода или галоген, или его фармацевтически приемлемая соль.

(w-4) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(v), где R⁴ представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0193]

(x) Соединение по любому из следующих пунктов (x-1)-(x-4) или его фармацевтически приемлемая соль.

(x-1) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(w), где R⁶ представляет собой атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(x-2) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(w), где R⁶ представляет собой атом водорода, галоген, алкил или галогеналкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(x-3) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(w), где R⁶ представляет собой атом водорода или галоген, или его фармацевтически приемлемая соль.

(x-4) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(w), где R⁶ представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0194]

(y) Соединение по любому из следующих пунктов (y-1)-(y-8) или его фармацевтически приемлемая соль.

(y-1) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(x), где R^5a' представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, замещенный или незамещенный алкиниламино, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкенилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкинилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкенилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкинилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(y-2) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(x), где R^5a' представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбониламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(y-3) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(x), где R^5a' представляет собой атом водорода, галоген, амино, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(y-4) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(x), где R^5a' представляет собой атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный алкилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(y-5) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(x), где R^5a' представляет собой атом водорода, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или галогеналкилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(y-6) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(x), где R^5a' представляет собой атом водорода, галоген, алкил или галогеналкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(y-7) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(x), где R^5a' представляет собой атом водорода или галоген, или его фармацевтически приемлемая соль.

(y-8) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(x), где R^5a' представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0195]

(z) Соединение по любому из следующих пунктов (z-1)-(z-4) или его фармацевтически приемлемая соль.

(z-1) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(y), где R^Y каждый независимо представляет собой атом водорода, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(z-2) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(y), где R^Y каждый независимо представляет собой атом водорода, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, или замещенный или незамещенный алкинилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(z-3) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(y), где R^Y каждый независимо представляет собой атом водорода, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный алкилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(z-4) Соединение по любому из формулы (I) и вышеуказанных пунктов (a)-(y), где R^Y каждый независимо представляет собой атом водорода, гидрокси, циано, алкил, галогеналкил, алкилокси или галогеналкилокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0196]

Соединения, представленные формулой (I), не ограничиваются конкретными изомерами, но включают все возможные изомеры (например, кето-енольные изомеры, имин-енаминовые изомеры, диастереоизомеры, энантиомеры, ротамеры или тому подобное), рацематы или их смеси.

Например, соединение, представленное формулой (I), где R^7a представляет собой атом водорода, включает следующий таутомер.

[Химическая формула 71]

Также, таутомер кольца, представленного формулой:

[Химическая формула 72]

включен.

[0197]

В настоящем описании в группе, представленной формулой:

[Химическая формула 73]

и т.п.

p1 атом(ов) водорода, который связан с образующим кольцо атомом на кольце B, может быть замещен R^10a и R^10c.

В настоящем описании в группе, представленной формулой:

[Химическая формула 74]

и т.п.

p2 атом(ов) водорода, который связан с образующим кольцо атомом на кольце С, может быть замещен R^10b и R^10d.

В настоящем описании в группе, представленной формулой:

[Химическая формула 75]

и т.п.

p3 атом(ов) водорода, который связан с образующим кольцо атомом на кольце D, может быть замещен R^10e.

В настоящем описании в группе, представленной формулой:

[Химическая формула 76]

и т.п.

p1a атом(ов) водорода, который связан с образующим кольцо атомом на кольце B, может быть замещен R^11a. Кроме того, любой атом водорода, который связан с кольцеобразующим атомом на кольце B, может быть замещен R^11c.

В настоящем описании в группе, представленной формулой:

[Химическая формула 77]

и т.п.

p2a атом(ов) водорода, который связан с образующим кольцо атомом на кольце C, может быть замещен R^11b. Кроме того, любой атом водорода, который связан с кольцеобразующим атомом на кольце С, может быть замещен R^11d.

В настоящем описании в группе, представленной формулой:

[Химическая формула 78]

и т.п.

q1 атом(ов) водорода, который связан с образующим кольцо атомом на кольце Е, может быть замещен R¹². q2 атом(ов) водорода, который связан с образующим кольцо атомом на кольце Е, может быть замещен R¹³. q3 атом(ов) водорода, который связан с образующим кольцо атомом на кольце F, может быть замещен R¹⁴.

В настоящем описании в группе, представленной формулой:

[Химическая формула 79]

и т.п.

p1b атом(ов) водорода, который связан с образующим кольцо атомом на кольце B, может быть замещен R^10a1.

В настоящем описании в группе, представленной формулой:

[Химическая формула 80]

и т.п.

p1c атом(ов) водорода, который связан с образующим кольцо атомом на кольце B, может быть замещен R^10a1.

В настоящем описании в группе, представленной формулой:

[Химическая формула 81]

и т.п.

p1d атом(ов) водорода, который связан с образующим кольцо атомом на кольце B, может быть замещен R^10a2. p2b атом(ов) водорода, который связан с образующим кольцо атомом на кольце С, может быть замещен R^10b1.

[0198]

Один или несколько атомов водорода, углерода и/или других атомов в соединениях, представленных формулой (I), могут быть замещены изотопами водорода, углерода и/или других атомов, соответственно. Примеры изотопов включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, йода и хлора, такие как²H,³H,¹¹C,¹³C,¹⁴C,¹⁵N,¹⁸O,¹⁷O,³¹P,³²P,³⁵S,¹⁸F,¹²³I и³⁶Cl, соответственно. Соединения, представленные формулой (I), включают соединения, замещенные этими изотопами. Соединения, замещенные вышеуказанными изотопами, полезны в качестве лекарственных средств и включают все меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I). «Способ введения радиоактивного изотопа» при получении «меченных радиоактивным изотопом соединений» охватывается настоящим изобретением, и «меченные радиоактивным изотопом соединения» являются полезными в фармакокинетических исследованиях метаболизма, исследованиях в анализе связывания и/или в качестве диагностических средств.

[0199]

Меченое радиоактивным изотопом соединение соединений, представленных формулой (I), может быть получено с использованием способов, хорошо известных в данной области. Например, меченное тритием соединение, представленное формулой (I), может быть получено путем введения трития в конкретное соединение, представленное формулой (I), посредством реакции каталитического дегалогенирования с использованием трития. Этот способ включает взаимодействие галоген-замещенного подходящим образом предшественника соединения, представленного формулой (I), с газообразным тритием в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd/C, и в присутствии или отсутствии основания. Другой подходящий способ получения меченого тритием соединения может быть отнесен к "Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)".¹⁴C-меченое соединение можно получить, используя исходные вещества, имеющие¹⁴C.

[0200]

Фармацевтически приемлемые соли соединений, представленных формулой (I), включают, например, соли с щелочным металлом (например, литием, натрием, калием и тому подобное), щелочноземельным металлом (например, кальцием, барием или тому подобное), магнием, переходным металлом (например, цинком, железом или тому подобное), аммиаком, органическими основаниями (например, триметиламином, триэтиламином, дициклогексиламином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, меглумином, этилендиамином, пиридином, пиколином, хинолином и тому подобное) или аминокислотами, или соли с неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, угольной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой, иодистоводородной кислотой или тому подобное) или органическими кислотами (например, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой, лимонной кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, миндальной кислотой, глутаровой кислотой, яблочной кислотой, бензойной кислотой, фталевой кислотой, аскорбиновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой или тому подобное). В частности, включают соли с хлористоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, винной кислотой, метансульфоновой кислотой и тому подобное. Эти соли могут быть получены обычными способами.

[0201]

Соединения, представленные формулой (I) по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, могут образовывать сольваты (например, гидраты или тому подобное) и/или кристаллические полиморфы. Настоящее изобретение охватывает эти различные сольваты и кристаллические полиморфы. «Сольваты» могут быть теми, где любое количество молекул растворителя (например, молекул воды или тому подобное) координируется с соединениями, представленными формулой (I). Когда соединения, представленные формулой (I), или их фармацевтически приемлемые соли, помещают в атмосферу, эти соединения могут абсорбировать воду, что приводит к присоединению адсорбированной воды или образованию гидратов. Перекристаллизация соединений, представленных формулой (I), или их фармацевтически приемлемых солей, может привести к образованию кристаллических полиморфов.

[0202]

Соединения, представленные формулой (I) по настоящему изобретению, или их фармацевтически приемлемые соли, могут образовывать пролекарства. Настоящее изобретение также включает такие различные пролекарства. Пролекарства представляют собой производные соединений по настоящему изобретению, которые имеют группы, способные к химическому или метаболическому разложению, и соединения, которые превращаются в фармацевтически активные соединения по настоящему изобретению в резуультате сольволиза или в физиологических условиях in vivo. Пролекарства включают соединения, которые превращаются в соединения, представленные формулой (I), в результате ферментативного окисления, восстановления, гидролиза или тому подобного в физиологических условиях in vivo, соединения, которые превращаются в соединения, представленные формулой (I), в результате гидролиза под действием желудочной кислоты и тому подобного, и тому подобное. Способы выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, "Design of Prodrugs, Elsevier, Amsrdam, 1985". Пролекарства сами могут обладать определенной активностью.

[0203]

Когда соединения, представленные формулой (I) или их фармацевтически приемлемые соли, имеют гидроксильную группу(группы), пролекарства включают ацилоксипроизводные и сульфонилоксипроизводные, которые получают, например, путем взаимодействия соединений, имеющих гидроксильную группу(группы) с подходящим ацилгалогенидом, подходящим ангидридом кислоты, подходящим сульфонилхлоридом, подходящим сульфонилангидридом и смешанным ангидридом или с конденсирующим агентом. Например, они включают CH₃COO-, C₂H₅COO-, трет-BuCOO-, C₁₅H₃₁COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH₂CH₂COO-, CH₃CH(NH₂)COO-, CH₂N(CH₃)₂COO-, CH₃SO₃-, CH₃CH₂SO₃-, CF₃SO₃-, CH₂FSO₃-, CF₃CH₂SO₃-, p-CH₃O-PhSO₃-, PhSO₃- и p-CH₃PhSO₃.

[0204]

Соединения по настоящему изобретению обладают антагонистической активностью в отношении рецептора Р2Х7 и, следовательно, являются полезными в качестве терапевтического и/или профилактического средства для заболеваний, связанных с рецептором Р2Х7. В качестве примеров заболеваний, связанных с рецептором P2X7, показаны боль, заболевания центральной нервной системы, иммунные заболевания и воспалительные заболевания и тому подобное, предпочтительно боль (Непатентный документ 7-8 и патентный документ 1 и т.п.).

[0205]

Примерами боли являются боль, связанная с зостером, постгерпетическая невралгия, невралгия тройничного нерва, таламическая боль, раковая боль, послеоперационная боль, менструальная боль, боль при родовых схватках, боль в груди, боль в животе, коликообразная боль, люмбальная боль в спине, головная боль, мигрень, ишиалгия, боль в мышцах, орофациальная боль, зубная боль, глоссалгия при подагре, боль в плече, ноцицептивная боль, боль, связанная с деафферентацией, психогенная боль и подобные;

боль, связанная с заболеванием, таким как нейропатия при сдавлении, синдром запястного канала, диабет, синдром Гийена-Барре, миофасциальный болевой синдромом, синдром фибромиалгии, комплексный регионарный болевой синдром, каузальгия, болезнь Хансена, повреждение спинного мозга, инсульт, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, эндометриоз, грыжа межпозвоночного диска, артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, деформирующий спондилез шейного отдела, стеноз позвоночного канала, компрессионный синдром верхней апертуры грудной клетки, синдром, обусловленный травматическим повреждением плечевого нервного сплетения, плечевой синдром, хлыстовая травма, желчнокаменная болезнь, панкреатит, цистит, уретрит, мочевой конкремент, простатит, язвенный колит, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, перелом кости, остеопороз, подагра, синдром конского хвоста, анкилозирующий спондилоартрит, болевой спазм, синдром АВС, кожное заболевание, облитерирующий артериосклероз, болезнь Бюргера, феномен Рейно, гангрена, артроз височно-нижнечелюстного сустава, соматоформное нарушение, соматизированное расстройство, депрессия и подобное;

боли, связанная с лекарственной терапией, и боль, связанная с лучевой терапией.

Кроме того, можно ожидать эффекты в отношении опиатной толерантности.

[0206]

Примерами заболеваний центральной нервной системы являются болезнь Альцгеймера, церебральная амилоидная ангиопатия, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба, хорея Хантингтона, депрессия, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, нарушение сна, расстройство аутистического спектра, эпилепсия, инсульт, множественный склероз, повреждение спинного мозга, боковой амиотрофический склероз, опиоидная зависимость, кокаиновая зависимость, никотиновая зависимость и тому подобное.

Предпочтительно, примерами заболеваний центральной нервной системы являются болезнь Альцгеймера, церебральная амилоидная ангиопатия, болезнь Паркинсона, депрессия, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, нарушение сна, расстройство аутистического спектра, эпилепсия, инсульт, множественный склероз, повреждение спинного мозга, боковой амиотрофический склероз, опиоидная зависимость, кокаиновая зависимость, никотиновая зависимость и тому подобное.

[0207]

Примерами иммунных заболеваний и воспалительных заболеваний являются ревматоидный артрит, остеоартрит, астма, бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, эмфизема легких, септический шок, гепатит, фиброз печени, цирроз печени, холецистит, гломерулонефрит, нефротический синдром, панкреатит, цистит, уретрит, простатит, язвенный колит, болезнь Крона, синдром раздраженной толстой кишки, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, экзематозный дерматит, реакция гиперчувствительности замедленного типа, конъюнктивит, увеит, рост и метастазирование злокачественных клеток (рак предстательной железы, рак молочной железы, рак легких, рак матки, рак поджелудочной железы, колоректальный рак и тому подобное), лейкоз, менингит, ожоговая травма, глоссит, гингивит, заболевание пародонта, эзофагит и тому подобное. Возможно, что отторжение, связанное с аллотрансплантатом или переливанием крови, связано с рецептором P2X7. Примерами других заболеваний, связанных с рецептором P2X7, являются болезни системы кровообращения, такие как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, диабет и тому подобное, заболевания костей, такие как остеопороз, болезнь Педжета костей, остеонекроз, артроз височно-нижнечелюстного сустава и тому подобное, и урологические заболевания, такие как гиперактивный мочевой пузырь, стрессовое недержание мочи, простатомегалия и тому подобное.

Предпочтительно, примерами иммунных заболеваний и воспалительных заболеваний являются ревматоидный артрит, артрит, остеоартрит, астма, бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, цистит, язвенный колит, болезнь Крона и подобное.

[0208]

(Способы синтеза соединения по настоящему изобретению)

Например, соединения, представленные формулой (I) по настоящему изобретению, могут быть получены с помощью общих способов, описанных ниже. Исходные вещества и реагенты реакций, используемые в таком синтезе, являются коммерчески доступными или могут быть синтезированы в соответствии со способами, хорошо известными в данной области, с использованием коммерчески доступных соединений. Способы экстракции, очистки и тому подобное могут быть проведены с использованием обычного метода для экспериментов по органической химии.

Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием известных способов в данной области.

Во всех следующих стадиях, когда заместитель, который препятствует реакции, присутствует, например, гидрокси, меркапто, амино, формил, карбонил, карбокси, заместитель защищен способом, подобным методу, описанному в Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene (John Wiley & Sons) заранее, и защитная группа может быть удалена на желательной стадии.

На всех последующих стадиях, порядок стадий, которые необходимо выполнить, может быть соответствующим образом изменен. На каждой стадии промежуточное соединение может быть выделено и затем использовано на следующей стадии.

[0209]

В этом описании значения каждой аббревиатуры следующие:

DIEA: N,N-диизопропилэтиламин

DMF: N,N-диметилформамид

DMSO: Диметилсульфоксид

DPPA: Дифенилфосфорилазид

IPE: Диизопропиловый эфир

NBS: N-бромсукцинимид

NMP: N-метилпирролидон

HATU: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат

HOAt: 1-гидрокси-7-азабензотриазол

PdCl₂(dppf): [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) дихлорид

Xantphos: 4,5'-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен

[0210]

[Способ A]

[Химическая формула 82]

где G¹, G² и G³ каждый независимо представляют собой уходящую группу, такую как галоген, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкилсульфинил, или замещенный или незамещенный алкилсульфонил; и другие символы являются такими же, как в вышеуказанном пункте (1).

Стадия 1

Соединение (A-2) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (A-1) с основным водным раствором.

Примерами основания являются, например, гидроксид металла (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и тому подобное), карбонат металла (например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и тому подобное) и тому подобное. Можно использовать 1,0 или несколько моль эквивалент(ов), предпочтительно 1,0-5,0 моль эквивалент(ов), на эквивалент соединения (А-1).

Примерами реакционного растворителя являются простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и тому подобное), DMF, DMSO, NMP, вода и их смешанный растворитель и тому подобное.

Температура реакции составляет от 0°C до 40°C, предпочтительно от 0°C до 20°C.

Время реакции составляет от 0,5 до 48 часов, предпочтительно от 1 до 16 часов.

Полученное целевое соединение (А-2) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

Стадия 2

Соединение (A-4) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (A-2) с соединением (A-3) в присутствии основания в соответствующем растворителе.

В этой реакции можно использовать 1,0 или несколько моль эквивалент(ов) соединения (A-3), предпочтительно от 1,0 до 5,0 моль эквивалент(ов) на эквивалент соединения (A-2).

Примерами основания являются, например, гидроксид металла (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, трикалийфосфат и тому подобное), гидрид металла (например, гидрид натрия, гидрид лития и тому подобное), карбонат металла (например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и тому подобное), алкоксид металла (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и тому подобное), алкил металла (например, бутиллитий и тому подобное), пиридин, триэтиламин, DIEA и тому подобное. Можно использовать 1,0 или несколько моль эквивалент(ов), предпочтительно 1,0-5,0 моль эквивалент(ов), на эквивалент соединения (A-2).

Примерами реакционного растворителя являются ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и тому подобное), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и тому подобное), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и тому подобное), галогенопроизводные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан и тому подобное), DMF, DMSO, NMP, ацетонитрил, пиридин, вода и тому подобное. Реакционный растворитель можно использовать отдельно или в комбинации.

Температура реакции составляет от 0 до 200°C, при микроволновом облучении, при необходимости, предпочтительно от 0°C до 150°C.

Время реакции составляет от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 часов до 18 часов.

Полученное целевое соединение (А-4) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

Стадия 3

Соединение (Iα) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (A-4) с соединением (A-5) в присутствии палладиевого катализатора и основания или кислоты без какого-либо растворителя или в подходящем растворителе при необходимости.

В этой реакции можно использовать 1,0 или несколько моль эквивалент(ов) соединения (A-5), предпочтительно от 1,0 до 5,0 моль эквивалент(ов) на эквивалент соединения (A-4).

Примерами кислоты являются, например, уксусная кислота, пропионовая кислота и тому подобное. Можно использовать 1,0 или несколько моль эквивалент(ов), предпочтительно 1,0-5,0 моль эквивалент(ов), на эквивалент соединения (A-4).

Примерами палладиевого катализатора являются ацетат палладия, бис(дибензилиденацетон)палладий, тетракис(трифенилфосфин)палладий, бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, бис(три-трет-бутилфосфин)палладий, PdCl₂(dppf) CH₂Cl₂ и тому подобное. Можно использовать 0,001-0,5 моль эквивалентов на эквивалент соединения (A-4).

Примерами реакционного растворителя являются спирты (например, трет-бутанол, изопропанол и тому подобное), ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и тому подобное), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и тому подобное), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и тому подобное), галогенопроизводные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан и тому подобное), DMF, DMSO, NMP, ацетонитрил, пиридин, вода и тому подобное. Реакционный растворитель можно использовать отдельно или в комбинации.

Температура реакции составляет от 0 до 200°C, при микроволновом облучении, при необходимости, предпочтительно от 0 до 150°C.

Время реакции составляет от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 часов до 18 часов.

Полученное целевое соединение (Iα) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

[0211]

[Способ B]

[Химическая формула 83]

где G¹ и G³ являются такими же, как в способе A, и другие символы являются такими же, как в вышеуказанном пункте (1).

Стадия 1

Соединение (B-2) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (B-1) с соединением (A-3) в соответствии со способами синтеза, описанными на стадии 2 способа A.

Полученное целевое соединение (В-2) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

Стадия 2

Соединение (Iβ) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (B-2) с соединением (А-5) в соответствии со способами синтеза, описанными на стадии 3 способа A.

Полученное целевое соединение (Iβ) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

[0212]

[Способ C]

[Химическая формула 84]

Стадия 1

Соединение (C-2) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (C-1) с соединением (A-3) в соответствии со способами синтеза, описанными на стадии 2 способа A.

Полученное целевое соединение (C-2) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

Стадия 2

Соединение (Iγ) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (C-2) с соединением (А-5) в соответствии со способами синтеза, описанными на стадии 3 способа A.

Полученное целевое соединение (Iγ) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

[0213]

[Способ D]

[Химическая формула 85]

где PG¹ является подходящей защитной группой для гидроксигруппы;

G¹ и G³ являются такими же, как в способе A, и другие символы являются такими же, как в вышеуказанном пункте (1).

Стадия 1

Соединение (D-2) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (A-1) с соединением (D-1) в присутствии основания в соответствующем растворителе.

В этой реакции можно использовать 1,0 или несколько моль эквивалент(ов) соединения (D-1), предпочтительно от 1,0 до 5,0 моль эквивалент(ов) на эквивалент соединения (A-1).

Примерами основания, которое можно использовать, являются, например, гидрид металла (например, гидрид натрия, гидрид лития и тому подобное), карбонат металла (например, карбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат цезия и тому подобное), алкоксид металла (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и тому подобное), алкил металла (например, бутиллитий и тому подобное). Можно использовать 1,0 или несколько моль эквивалент(ов), предпочтительно 1,0-1,5 моль эквивалент(ов), на эквивалент соединения (A-1).

Примерами реакционного растворителя являются спирты (например, трет-бутанол, изопропанол и тому подобное), ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и тому подобное), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и тому подобное), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и тому подобное), DMF, DMSO, NMP, их смешанный растворитель и тому.

Примеры температуры реакции составляют от -20°C до 200°C, предпочтительно от 0°C до 30°C.

Примеры времени реакции составляют 0,1-80 часов, предпочтительно 1-16 часов.

Полученное целевое соединение (D-2) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

Стадия 2

Соединение (D-3) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (D-2) с соединением (А-5) в соответствии со способами синтеза, описанными на стадии 3 способа A.

Полученное целевое соединение (D-3) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

Стадия 3

Соединение (D-4) может быть синтезировано путем снятия защиты с соединения (D-3) в присутствии кислоты или кислоты Льюиса или основания в соответствующем растворителе.

Примерами кислоты являются хлористоводородная кислота-этилацетат, хлористоводородная кислота-метанол, хлористоводородная кислота-диоксан, бромистоводородная кислота-уксусная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и тому подобное. В качестве кислоты Льюиса, примерами являются триметилсилилйодид, BBr₃, AlCl₃, BF₃⋅(Et₂O) и тому подобное. В качестве основания, примерами являются, фторид тетрабутиламмония, фтороводород-пиридин и тому подобное. Можно использовать 0,01 или несколько моль эквивалентов, предпочтительно 0,5-10,0 моль эквивалентов, на эквивалент соединения (D-3).

Примерами реакционного растворителя являются спирты (например, метанол, этанол, изопропанол и тому подобное), ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и тому подобное), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и тому подобное), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и тому подобное), галогенопроизводные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан и тому подобное), DMF, DMSO, NMP, ацетонитрил, DMA, пиридин, вода и тому подобное. Реакционный растворитель можно использовать отдельно или в комбинации.

Время реакции составляет от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 часов до 18 часов.

Полученное целевое соединение (D-4) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

Стадия 4

Соединение (Iα) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (D-4) с соединением (А-3) в соответствии со способами синтеза, описанными на стадии 2 способа B.

[0214]

[Способ E]

[Химическая формула 86]

где R^A и R^B каждый независимо представляют собой водород или замещенный или незамещенный алкил, или взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного неароматического гетероцикла;

Hal представляет собой галоген;

PG¹ является подходящей защитной группой для гидроксигруппы;

G¹ и G³ являются такими же, как в способе A, и другие символы являются такими же, как в вышеуказанном пункте (1).

Стадия 1

Соединение (E-3) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (E-1) с бороновой кислотой или боронатным эфиром (Е-2) в присутствии металлического катализатора и основания в соответствующем растворителе.

В этой реакции, можно использовать 1,0 или несколько моль эквивалент(ов) бороновой кислоты или боронатного эфира, предпочтительно 1,0-5,0 моль эквивалент(ов), на эквивалент соединения (E-1).

В качестве металлического катализатора примерами являются ацетат палладия(II), бис(дибензилиденацетон)палладий, тетракис(трифенилфосфин)палладий, бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, бис(три-трет-бутилфосфин)палладий, PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂ и тому подобное. Можно использовать 0,001-1,0 моль эквивалент(ов) на эквивалент соединения (E-1).

В качестве основания примерами являются гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия, карбонат натрия, карбонат цезия, бикарбонат калия, гидрокарбонат натрия, фосфат натрия, гидрофосфат натрия, фосфат калия, гидрофосфат калия и тому подобное. Можно использовать 1,0-10,0 моль эквивалент(ов) на эквивалент соединения (E-1).

Температура реакции составляет от 20 до 250°C, при микроволновом облучении, при необходимости, предпочтительно от 0 до 200°C.

Время реакции составляет от 0,1 до 48 часов, предпочтительно от 0,5 часов до 12 часов.

Полученное целевое соединение (E-3) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

Стадия 2

Соединение (E-4) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (E-3) с соединением (А-5) в соответствии со способами синтеза, описанными на стадии 2 способа D.

Полученное целевое соединение (E-4) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

Стадия 3

Соединение (E-5) может быть синтезировано путем удаления защитной группы гидроксильной группы соединения (E-4) в соответствии со способами синтеза, описанными на стадии 3 способа D.

Полученное целевое соединение (E-5) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

Стадия 4

Соединение (Iα-1) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (Е-5) с соединением (А-3) в соответствии со способами синтеза, описанными на стадии 2 способа В.

Полученное целевое соединение (Iα-1) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

[0215]

[Способ F]

[Химическая формула 87]

где каждый символ является таким же, как указано выше в пункте (1).

Стадия 1

Соединение (F-2) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (F-1) с 2,2,2,6-тетраметилпиперидин-1-оксилом в присутствии окислителя.

Примерами окислителя являются, например, гипохлорит натрия, диацетат иодбензола и тому подобное. Можно использовать 1,0 или несколько моль эквивалент(ов), предпочтительно 1,0-5,0 моль эквивалент(ов), на эквивалент соединения (F-1).

Примерами реакционного растворителя являются простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и тому подобное), галогенопроизводные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан и тому подобное), ацетонитрил, вода и тому подобное. Реакционный растворитель можно использовать отдельно или в комбинации.

Температура реакции составляет от 0 до 100°C, предпочтительно от 0 до 60°C.

Время реакции составляет от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 часов до 18 часов.

Полученное целевое соединение (F-2) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

Стадия 2

Соединение (F-4) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (F-2) с соединением (F-3) в присутствии основания в соответствующем растворителе.

В этой реакции можно использовать 1,0 или несколько моль эквивалент(ов) соединения (F-3), предпочтительно от 1,0 до 5,0 моль эквивалент(ов) на эквивалент соединения (F-2).

Температура реакции составляет от 0°C до 200°C, при микроволновом облучении, при необходимости, предпочтительно от 0°C до 150°C.

Время реакции составляет от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 18 часов.

Полученное целевое соединение (F-4) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

Стадия 3

Соединение (F-5) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (F-4) с иодом в растворе ДМСО.

Температура реакции составляет от -10°C до 200°C, предпочтительно от 0°C до 150°C.

Время реакции составляет от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 часов до 18 часов.

Полученное целевое соединение (F-5) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

Стадия 4

Соединение (Iα-2) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (F-5) с соединением (А-5) в соответствии со способами синтеза, описанными на стадии 3 способа A.

Полученное целевое соединение (Iα-2) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

[0216]

[Способ G]

[Химическая формула 88]

где R^D и R^E представляют собой каждый независимо замещенный или незамещенный алкил; G³ является таким же, как в способе А, и другие символы являются такими же, как в вышеуказанном пункте (1).

Стадия 1

Соединение (G-1) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (А-5) с 1-амидинопиразол гидрохлоридом.

В этой реакции можно использовать 1,0 или несколько моль эквивалент(ов) 1-амидинопиразол гидрохлорида, предпочтительно от 1,0 до 5,0 моль эквивалент(ов) на эквивалент соединения (A-5).

Примерами основания являются, например, гидроксид металла (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, трикалийфосфат и тому подобное), гидрид металла (например, гидрид натрия, гидрид лития и тому подобное), карбонат металла (например, карбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат цезия и тому подобное), алкоксид металла (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и тому подобное), алкил металла (например, бутиллитий и тому подобное), пиридин, триэтиламин, DIEA и тому подобное. Можно использовать 1,0 или несколько моль эквивалент(ов), предпочтительно 1,0-5,0 моль эквивалент(ов), на эквивалент соединения (A-5).

Примерами реакционного растворителя являются ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и тому подобное), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и тому подобное), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и тому подобное), галогенопроизводные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан и тому подобное), DMF, DMSO, NMP, ацетонитрил, DMA и тому подобное. Реакционный растворитель можно использовать отдельно или в комбинации.

Время реакции составляет от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 18 часов.

Полученное целевое соединение (G-1) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

Стадия 2

Соединение (G-3) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (G-1) с соединением (G-2) в присутствии основания в соответствующем растворителе.

В этой реакции можно использовать 1,0 или несколько моль эквивалент(ов) соединения (G-2), предпочтительно от 1,0 до 5,0 моль эквивалент(ов) на эквивалент соединения (G-1).

Примерами основания являются, например, гидроксид металла (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, трикалийфосфат и тому подобное), гидрид металла (например, гидрид натрия, гидрид лития и тому подобное), карбонат металла (например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и тому подобное), алкоксид металла (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и тому подобное), алкил металла (например, бутиллитий и тому подобное), триэтиламин, DIEA, DBU и тому подобное. Можно использовать 1,0 или несколько моль эквивалент(ов), предпочтительно 1,0-5,0 моль эквивалент(ов), на эквивалент соединения (G-1).

Примерами реакционного растворителя являются спирты (например, трет-бутанол, изопропанол и тому подобное), ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и тому подобное), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и тому подобное), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и тому подобное), DMF, NMP, ацетонитрил, DMA и тому подобное. Реакционный растворитель можно использовать отдельно или в комбинации.

Время реакции составляет от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 18 часов.

Полученное целевое соединение (G-3) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

Стадия 3

Соединение (Iγ-1) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (G-3) и соединения (A-3) в соответствии со способами синтеза, описанными на стадии 2 способа A.

Полученное целевое соединение (Iγ-1) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

[0217]

Способы синтеза способов H-N, показанных ниже, можно использовать не только в синтезе соединения, представленного формулой (Iα), но также в синтезе соединений, представленных формулой (Iβ) и формулой (Iγ).

[Способ H]

[Химическая формула 89]

где PG² является подходящей защитной группой для гидроксигруппы;

G¹ и G⁴ каждый независимо представляют собой уходящую группу, такую как галоген, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкилсульфинил, или замещенный или незамещенный алкилсульфонил;

R^5aa представляет собой атом водорода, атом водорода, заместитель, выбранный из группы заместителей В, или тому подобное; и

другие символы являются такими же, как в вышеуказанном пункте (1).

Стадия 1

Соединение (H-2) может быть синтезировано путем удаления защитной группы гидроксильной группы соединения (H-1), полученного способом А, в соответствии со способами синтеза, описанными на стадии 3 способа D.

Полученное целевое соединение (H-2) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

Стадия 2

Соединение (H-4) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (H-2) и соединения (H-3) в соответствии со способами синтеза, описанными на стадии 2 способа A.

Полученное целевое соединение (H-4) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

Стадия 3

Соединение, представленное соединением (Iα-3), может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (H-4) и соединения (A-5) в соответствии со способами синтеза, описанными на стадии 3 способа A.

Полученное целевое соединение (Iα-3) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

[0218]

[Способ I]

[Химическая формула 90]

где R^5ab представляет собой замещенный или незамещенный алкил; и

другие символы являются такими же, как в вышеуказанном пункте (1).

Соединение (Iα-5) может быть синтезировано путем восстановления с использованием соединения (Iα-4), полученного способом А, в соответствующем растворителе.

В качестве примера восстанавливающего агента приведены боридгидрид натрия, боргидрид лития, литийалюминийгидрид и тому подобное. Можно использовать 1 или несколько моль эквивалент(ов), предпочтительно 1,0-5,0 моль эквивалент(ов), на эквивалент соединения (Iα-4).

Примерами реакционного растворителя являются спирты (например, метанол, этанол, изопропанол и тому подобное), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и тому подобное), дихлорметан, вода и тому подобное. Реакционный растворитель можно использовать отдельно или в комбинации.

Температура реакции составляет от -10 до 100°C, предпочтительно от 0 до 100°C.

Время реакции составляет от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 18 часов.

Полученное целевое соединение (Iα-5) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

[0219]

[Способ J]

[Химическая формула 91]

где R^5ab представляет собой замещенный или незамещенный алкил;

R^5ac и^5ad каждый независимо представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил или подобное; и

другие символы являются такими же, как в вышеуказанном пункте (1).

Стадия 1

Соединение (Iα-6) может быть синтезировано путем гидролиза с использованием соединения (Iα-4), полученного способом А, в присутствии кислоты или основания.

В качестве примера кислоты приведены хлористоводородная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и тому подобное.

В качестве основания примерами являются гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, фосфат натрия, гидрофосфат натрия, фосфат калия, гидрофосфат калия, фторид тетрабутиламмония и тому подобное.

Можно использовать 1 или несколько моль эквивалент(ов), предпочтительно 5 моль эквивалентов, на эквивалент соединения (Iα-4).

Примерами реакционного растворителя являются спирты (например, метанол, этанол, изопропанол и тому подобное), ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и тому подобное), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и тому подобное), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и тому подобное), DMF, DMSO, NMP, ацетонитрил, DMA, вода и тому подобное. Реакционный растворитель можно использовать отдельно или в комбинации.

Температура реакции составляет от -10 до 200°C, предпочтительно от 0 до 150°C.

Время реакции составляет от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 18 часов.

Полученное целевое соединение (Iα-6) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

Стадия 2

Соединение (Iα-7) может быть синтезировано путем конденсации соединения (Iα-6) с соединением (J-1) в соответствующем растворителе.

В качестве конденсирующего агента примерами являются конденсирующие агенты, такие как 1-гидроксибензотриазол, HOAt, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид, HATU и (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний гексафторфосфат и основания, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин, и тому подобное. Можно использовать 1 или несколько моль эквивалент(ов), предпочтительно 1-5 моль эквивалент(ов), на эквивалент соединения (Iα-6).

Примерами реакционного растворителя являются ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и тому подобное), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и тому подобное), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и тому подобное), DMF, NMP, ацетонитрил, DMA и тому подобное. Реакционный растворитель можно использовать отдельно или в комбинации.

Температура реакции составляет от -10 до 200°C, предпочтительно от 0 до 150°C.

Время реакции составляет от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 18 часов.

Полученное целевое соединение (Iα-7) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

[0220]

[Способ K]

[Химическая формула 92]

где Hal представляет собой галоген;

R^A и R^B являются такими же, как в способе E, и другие символы являются такими же, как в вышеуказанном пункте (1).

Соединение (Iα-9) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (Iα-8), полученного способом А, с бороновой кислотой или эфиром бороновой кислоты (E-2) в соответствии со способами синтеза, описанными в способе E.

Полученное целевое соединение (Iα-9) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

[0221]

[Способ L]

[Химическая формула 93]

где R^5ae представляет собой замещенный или незамещенный алкил, и другие символы являются такими же, как в вышеуказанном пункте (1).

Соединение (Iα-11) может быть синтезировано путем гидролиза соединения (Iα-10), полученного способом А, в соответствии со способами синтеза, описанными на стадии 1 способа J.

Полученное целевое соединение (Iα-11) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

[0222]

[Способ M]

[Химическая формула 94]

где R^5ac и^5ad являются такими же, как в способе J, и другие символы являются такими же, как в вышеуказанном пункте (1).

Соединение (Iα-12) может быть синтезировано путем конденсации соединения (Iα-10), полученного способом K, с соединением (J-1) в соответствии со способами синтеза, описанными на стадии 2 способа J.

Полученное целевое соединение (Iα-12) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

[0223]

[Способ N]

[Химическая формула 95]

где R^5af представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, или замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, и другие символы являются такими же, как в вышеуказанном пункте (1).

Соединение (Iα-13) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (Iα-11), полученного способом K, со спиртом (N-1) в присутствии DPPA в соответствующем растворителе.

Примерами реакционного растворителя являются, ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и тому подобное), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и тому подобное), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и тому подобное), DMF, DMSO, NMP, ацетонитрил, DMA и тому подобное. Реакционный растворитель можно использовать отдельно или в комбинации.

Температура реакции составляет от -10 до 200°C, предпочтительно от 0°C до 150°C.

Время реакции составляет от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 18 часов.

Полученное целевое соединение (Iα-13) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

[0224]

При синтезе соединения по настоящему изобретению C=O может быть соответствующим образом преобразован в C=S на желательной стадии на основе способа синтеза способа O, показанного ниже.

[Способ O]

[Химическая формула 96]

где каждый символ является таким же, как указано выше в (1).

Соединение (Iα') может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (Iα), полученного способом А, с 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидом в соответствующем растворителе.

Примерами реакционного растворителя являются, ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и тому подобное), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и тому подобное), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и тому подобное), ацетонитрил и тому подобное. Реакционный растворитель можно использовать отдельно или в комбинации.

Температура реакции составляет от -10°C до 110°C, предпочтительно от 0°C до 80°C.

Время реакции составляет от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 до 18 часов.

Полученное целевое соединение (Iα') может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

[0225]

[Способ P]

[Химическая формула 97]

где R^5ag представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, или замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, G¹ и G³ являются такими же, как в способе A, и другие символы являются такими же, как в вышеуказанном пункте (1).

Стадия 1

Соединение (P-2) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (P-1) с хлорангидридом кислоты в присутствии основания в соответствующем растворителе.

В качестве хлорангидрида кислоты, например, могут быть использованы фосфорилхлорид, тионилхлорид, оксалилхлорид и тому подобное. Можно использовать 1,0 или несколько моль эквивалент(ов), предпочтительно 1,0-5,0 моль эквивалент(ов), на эквивалент соединения (P-1).

В качестве основания могут быть использованы, например, пиридин, триэтиламин, DIEA и тому подобное.

Примерами реакционного растворителя являются ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и тому подобное), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и тому подобное), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и тому подобное), галогенопроизводные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан и тому подобное), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и тому подобное), и их смешанный растворитель и тому подобное.

Температура реакции составляет от 0°C до 100°C, предпочтительно от 0°C до 20°C.

Время реакции составляет от 0,5 до 48 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

Полученное целевое соединение (P-2) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

Стадия 2

Соединение (P-4) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (P-2) с соединением (P-3) в соответствующем растворителе.

В этой реакции можно использовать 1,0 или несколько моль эквивалент(ов) соединения (P-3), предпочтительно от 1,0 до 3,0 моль эквивалент(ов) на эквивалент соединения (P-2).

Примерами реакционного растворителя являются спирты (например, метанол, этанол, трет-бутанол, изопропанол и тому подобное), ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и тому подобное), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и тому подобное), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и тому подобное), DMF, NMP, ацетонитрил, DMA и тому подобное. Реакционный растворитель можно использовать отдельно или в комбинации.

Температура реакции составляет от 0 до 100°C, предпочтительно от 0 до 40°C.

Время реакции составляет от 0,5 до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 8 часов.

Полученное целевое соединение (P-4) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

Стадия 3

Соединение (P-5) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (P-4) с основным водным раствором в соответствии со способами синтеза, описанными на стадии 1 способа A.

Полученное целевое соединение (P-5) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

Стадия 4

Соединение (P-6) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (P-5) с соединением (A-3) в соответствии со способами синтеза, описанными на стадии 2 способа A.

Полученное целевое соединение (P-6) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

Стадия 5

Соединение (Iα-14) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (P-6) с соединением (A-5) в соответствии со способами синтеза, описанными на стадии 3 способа A.

Полученное целевое соединение (Iα-14) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

[0226]

[Способ Q]

[Химическая формула 98]

где R^F представляет собой замещенный или незамещенный алкил; и другие символы являются такими же, как в вышеуказанном пункте (1).

Стадия 1

Соединение (Q-3) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (Q-1) с соединением (Q-2) в присутствии кислоты в соответствующем растворителе.

В этой реакции можно использовать 1,0 или несколько моль эквивалент(ов) соединения (Q-2), предпочтительно от 1,0 до 2,0 моль эквивалент(ов) на эквивалент соединения (Q-1).

В качестве кислоты примерами являются, например, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное. Можно использовать 0,05 или несколько моль эквивалентов, предпочтительно 0,1-2,0 моль эквивалентов, на эквивалент соединения (Q-1).

Температура реакции составляет от 0°C до 100°C, предпочтительно от 0°C до 20°C

Время реакции составляет от 0,5 часов до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Полученное целевое соединение (Q-3) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

Стадия 2

Соединение (Q-4) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (Q-3) с триметилсил илизотиоцианатом в соответствующем растворителе или без какого-либо растворителя.

Температура реакции составляет от 0°C до 200°C, предпочтительно от 40°C до 150°C.

Время реакции составляет от 0,5 часов до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Полученное целевое соединение (Q-4) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

Стадия 3

Соединение (Q-5) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (Q-4) с метилиодидом в присутствии основания в соответствующем растворителе.

Примерами реакционного растворителя являются ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и тому подобное), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и тому подобное), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и тому подобное), DMF, NMP, ацетонитрил, DMA и тому подобное. Реакционный растворитель можно использовать отдельно или в комбинации.

Температура реакции составляет от 0°C до 100°C, предпочтительно от 0°C до 40°C.

Время реакции составляет от 0,5 часов до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 8 часов.

Полученное целевое соединение (Q-5) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

Стадия 4

Соединение (Iα-15) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (Q-5) с соединением (A-5) в соответствии со способами синтеза, описанными на стадии 3 способа A.

Полученное целевое соединение (Iα-15) может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

[0227]

При синтезе соединения по настоящему изобретению C=S может быть соответствующим образом преобразовано в C=N(R^Y) на желательной стадии на основании способа синтеза способа R, показанного ниже.

[Способ R]

[Химическая формула 99]

где Y^1a представляет собой C=N(R^Y), и другие символы являются такими же, как в вышеуказанном пункте (1).

Соединение (Iα'') может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (Iα'), полученного способом Q, с соединением (R-1) в присутствии кислоты или основания в соответствующем растворителе.

В этой реакции можно использовать 1,0 или несколько моль эквивалент(ов) соединения (R-1), предпочтительно от 1,0 до 5,0 моль эквивалент(ов) на эквивалент соединения (Iα').

Примерами кислоты являются, например, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное. Можно использовать 0,05 или несколько моль эквивалентов, предпочтительно 0,1-2,0 моль эквивалентов, на эквивалент соединения (Iα').

Примерами основания являются, например, пиридин, триэтиламин, DIEA и тому подобное. Можно использовать 1,0 или несколько моль эквивалент(ов), предпочтительно 1,0-20,0 моль эквивалент(ов), на эквивалент соединения (Iα').

Температура реакции составляет от 0 до 150°C, предпочтительно от 0 до 80°C.

Время реакции составляет от 0,1 до 72 часов, предпочтительно от 0,5 часов до 18 часов.

Полученное целевое соединение (Iα'') может быть очищено, при необходимости, способами, которые обычно используются (например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобное).

[0228]

Оптически активную форму соединения, представленного формулой (I), можно получить с использованием оптически активного исходного материала, путем синтезирования оптически активного промежуточного соединения с помощью асимметричного синтеза на соответствующей стадии или путем оптического разделения рацемических промежуточных продуктов или конечных продуктов на соответствующей стадии. Методика для оптического разделения включает способ разделения оптических изомеров с использованием колонки с оптически активной фазой, оптическое кинетическое разделение с использованием ферментативной реакции или тому подобное, кристаллизацию и разделение диастереомеров путем образования соли с использованием хиральной кислоты или хирального основания, предпочтительная кристаллизация и тому подобное.

[0229]

Предпочтительное соединение по настоящему изобретению не только обладает антагонистической активностью в отношении рецептора P2X7, но также является полезным в качестве лекарственного средства и обладает любой или всеми из следующих улучшенных характеристик:

a) Ингибирующая активность в отношении ферментов CYP (например, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и тому подобное) является слабой.

b) Соединение демонстрирует хорошую фармакокинетику, такую как высокая биодоступность, умеренный клиренс и тому подобное.

c) Соединение обладает высокой метаболической стабильностью.

d) Соединение не имеет необратимого ингибирующего действия против ферментов CYP (например, CYP3A4), когда концентрация находится в пределах диапазона, описанного в настоящем описании, в качестве условий измерения.

e) Соединение не имеет мутагенности.

f) Соединение связано с низким сердечно-сосудистым риском.

g) Соединение обладает высокой растворимостью.

h) Соединение имеет высокую селективность в отношении рецептора P2X7 (например, высокая селективность к другим рецепторам семейства P2X).

i) Соединение имеет высокое распределение в головном мозге.

[0230]

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть введена перорально или парентерально. Способы парентерального введения включают дермальное введение, подкожное введение, внутривенное введение, внутриартериальное введение, внутримышечное введение, внутрибрюшинное введение, трансмукозальное введение, ингаляционное введение, трансназальное введение, офтальмологическое введение, введение во внутреннее ухо или вагинальное введение и тому подобное.

[0231]

В случае перорального введения любые формы, которые обычно используются, такие как пероральные твердые составы (например, таблетки, порошки, гранулы, капсулы, пилюли, пленки и тому подобное), пероральные жидкие составы (например, суспензия, эмульсия, эликсир, сироп, лимонад, спиртовой раствор, ароматическая вода, экстракт, отвар, настойка или тому подобное) и тому подобное могут быть получены в соответствии с обычным способом и введены. Таблетки могут представлять собой таблетки, покрытые сахарной оболочкой, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, таблетки с пролонгированным действием, таблетки в форме пастилки, таблетки подъязычные, таблетки защечные, жевательные таблетки или таблетки, диспергируемые в полости рта. Порошки и гранулы могут быть сухими сиропами. Капсулы могут быть мягкими капсулами, микрокапсулами или капсулами с пролонгированным высвобождением.

[0232]

В случае парентерального введения могут быть предпочтительно введены любые формы, которые обычно используются, такие как формы для инъекций, капли, препараты для наружного применения (например, глазные капли, капли для носа, ушные капли, аэрозоли, ингаляции, лосьон, инфузия, линимент, жидкость для полоскания рта, клизма, мазь, пластырь, желеобразную массу, крем, патч, катаплазма, порошок для наружного применения, суппозиторий или тому подобное) и тому подобное. Инъекции могут быть эмульсиями, тип которых представляет собой М/В, В/М, М/В/М, В/М/В или тому подобное.

[0233]

Фармацевтическая композиция может быть получена путем смешивания эффективного количества соединения по настоящему изобретению с различными фармацевтическими добавками, подходящими для состава, такими как эксципиенты, связующие средства, увлажняющие средства, разрыхлители, лубриканты, разбавители и тому подобное. Кроме того, фармацевтическая композиция может быть для педиатрических пациентов, гериатрических пациентов, тяжелых случаев или операций с помощью изменения надлежащим образом эффективного количества соединения по настоящему изобретению, состава и/или различных фармацевтических добавок. Педиатрические фармацевтические композиции предпочтительно вводят пациентам в возрасте до 12 или 15 лет. Кроме того, педиатрические фармацевтические композиции можно вводить пациентам до 27 дней после рождения, от 28 дней до 23 месяцев после рождения, от 2 до 11 лет, от 12 до 16 лет или до 18 лет. Гериатрические фармацевтические композиции предпочтительно вводят пациентам старше 65 лет.

[0234]

Хотя дозировка фармацевтической композиции по настоящему изобретению должна определяться с учетом возраста и веса пациента, типа и степени заболеваний, пути введения и тому подобное, обычная пероральная доза составляет 0,05-100 и предпочтительно 0,1-10 мг/кг/сутки. Для парентерального введения, хотя дозировка сильно зависит от путей введения, обычная дозировка составляет 0,005-10 и предпочтительно 0,01-1 мг/кг/сутки. Доза может быть введена однократно или в несколько приемов дозой, разделенной на несколько введений в сутки.

[0235]

Настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на, но ими не ограничиваясь, следующие Примеры, ссылочные примеры и примеры испытаний.

[0236]

ЯМР-анализ каждого примера проводили при 400 МГц с использованием DMSO-d₆ или CDCl₃.

«RT» в таблицах означает время удерживания в LC/MS: метод жидкостной колоночной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией, и они измеряются при условиях, указанных ниже:

методом жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией

Условие [1]

Колонка: Shim-pack XR-ODS (2,2 мкм, в.д. 50×3,0 мм) (Shimadzu)

Скорость потока: 1,6 мл/мин

Длина волны УФ-детектирования: 254 нм

Подвижные фазы: [A] представляет собой 0,1% раствор муравьиной кислоты, и [B] представляет собой 0,1% муравьиную кислоту в ацетонитрильном растворителе.

Градиент: линейный градиент 10%-100% растворителя [B] осуществляется в течение 3 минут, и 100% растворителя [B] поддерживается в течение 0,5 минут.

Условие [2]

Колонка: ACQUITY UPLC (зарегистрированная торговая марка BEH C18(1,7 мкм в.д. 2,1×50 мм)(Waters)

Скорость потока: 0,8 мл/мин

Длина волны УФ-детектирования: 254 нм

Подвижные фазы: [A] представляет собой 10 ммоль/л раствор карбоната аммония, и [B] представляет собой ацетонитрил.

Градиент: линейный градиент 5%-100% растворителя [B] осуществляется в течение 3,5 минут, и 100% растворителя [B] поддерживается в течение 0,5 минут.

Условие[3]

Колонка: ACQUITY UPLC (зарегистрированная торговая марка) BEH C18 (1,7 мкм в.д. 2,1×50 мм)(Waters)

Скорость потока: 0,8 мл/мин

Длина волны УФ-детектирования: 254 нм

В структурных формулах соединений, описанных в примерах, следующая схема связывания означает двойную связь и означает, что стереоскопическая информация о конформации E-Z неизвестна. Соединение, имеющее связь, представленную следующей схемой связывания, представляет собой только форму E, только форму Z или смесь E-формы и Z-формы.

[Химическая формула 100]

[Пример 1]

[0237]

Синтез соединения I-0001

[Химическая формула 101]

Стадия 1

В атмосфере азота, 2-(триметилсилил)этанол (6,04 мл, 41,9 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл). При охлаждении льдом, к раствору добавляли гидрид натрия (60% масляная дисперсия, 1,23 г, 30,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. При охлаждении льдом, соединения 1 (5,0 г, 27,9 ммоль) в 50 мл тетрагидрофуранового раствора добавляли по каплям к смеси. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К смеси добавляли 1 моль/л водного раствора хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением соединения 2 (6,24 г, выход 85,7%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,09 (с, 9H), 1,20 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 4,54 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,86 (с, 1H).

Стадия 2

Соединение 2 (1,0 г, 3,83 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл). 3-Хлор-2-метиланилин (760 мг, 5,37 ммоль), бис(дибензилиденацетон)палладий (220 мг, 0,383 ммоль), Xantphos (333 мг, 0,575 ммоль) и карбонат цезия (1,75 г, 5,37 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 8 часов. Воду добавляли к смеси. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением соединения 3 (1,15 г, выход 82,0%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,07 (с, 9H), 1,19 (т, J=8,4 Гц, 2H), 2,38 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 4,47 (т, J=8,4 Гц, 2H), 6,58 (с, 1H), 7,08-7,10 (м, 2H), 7,79 (с, 1H), 7,87-7,95 (м, 1H).

Стадия 3

Соединение 3 (1,14 г, 3,12 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Фторид тетрабутиламмония (1 моль/л тетрагидрофурановый раствор, 6,2 мл, 6,2 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением соединения 4 (828 мг, выход 100%).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 2,25 (с, 3H), 3,64 (с, 3H), 7,13-7,40 (м, 3H), 7,67-7,82 (м, 1H), 7,90-8,11 (шир, 1H), 11,20-11,65 (шир, 1H).

Стадия 4

В атмосфере азота, соединение 4 (53 мг, 0,199 ммоль) растворяли в смешанном растворе DMF (0,3 мл) и диметоксиэтана (1,5 мл). Гидрид натрия (60% масляная дисперсия, 9 мг, 0,225 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем, литий бромид (35 мг, 0,403 ммоль) добавляли к смеси. Смесь перемешивали в течение 10 минут. К смеси добавляли п-фторбензилбромид (50 мкл, 0,402 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. К смеси добавляли 2 моль/л водного раствора хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением соединения I-0001 (12 мг, выход 16,0%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,06 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 5,01(с, 2H), 6,66 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 7,04-7,15 (м, 4H), 7,32-7,40 (м, 2H), 7,53-7,61 (шир, 1H).

[Пример 2]

[0238]

Синтез соединения I-0002

[Химическая формула 102]

Стадия 1

Соединение 1 (40,0 г, 223 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (80 мл). 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия (447 мл, 447 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь промывали этиловым эфиром. К водному слою добавляли 2 моль/л водного раствора хлористоводородной кислоты (230 мл, 460 ммоль). Осадки фильтровали, промывали водой и сушили с получением соединения 5 (30,8 г, выход 86%).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 3,76 (с, 3H), 7,60 (с, 1H)

Стадия 2

Соединение 5 (2,0 г, 12,46 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл). DIEA (3,26 мл, 18,68 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали до растворения. Затем, 3,5-дифторбензилбромид (1,91 мл, 14,95 ммоль) добавляли к смеси. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После того как смесь оставляли стоять в течение ночи, осажденные твердые вещества фильтровали и сушили с получением соединения 6 (1,1 г, выход 31%).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 3,70 (с, 3H), 5,30 (с, 2H), 7,05-7,13 (м, 2H), 7,82 (м, 1H)

Стадия 3

Соединение 6 (100 мг, 0,35 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл). 3-Хлор-2-метиланилин (74 мг, 0,52 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при микроволновом облучении при 170°C в течение 10 минут. Растворитель в реакционной смеси выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-н-гексан) с получением соединения I-0002 (33 мг, выход 24%).

¹H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,05 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 5,01 (с, 2H), 6,65 (м, 1H), 6,75-6,95 (м, 4H), 7,05-7,15 (м, 2H), 7,59 (с, 1H)

[Пример 3]

[0239]

Синтез соединения I-0003

[Химическая формула 103]

Стадия 1

Соединение 7 (5 г, 41,6 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте (35 мл). При охлаждении льдом, нитрат калия (3,82 г, 37,8 ммоль) растворяли в серной кислоте (8 мл) добавляли к раствору. Смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду и лед. Осажденные твердые вещества фильтровали с получением соединения 8 (5,63 г, выход 90%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,18 (с, 4H), 7,39 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,18 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H).

Стадия 2

Соединение 8 (5,63 г, 34,1 ммоль) растворяли в этаноле (56 мл). Олова хлорид дигидрат (23,1 г, 102 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры, к реакционной смеси добавляли воду и 2 моль/л водный раствор гидроксида натрия для доведения значения рН до 7. К реакционной смеси добавляли воду и лед. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта соединения 9 (4,6 г, выход 98%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,71 (шир. с, 2H), 5,02 (с, 4H), 6,57 (с, 1H), 6,60 (дд, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 7,01 (д, J=7,9 Гц, 1H).

Стадия 3

Соединение 9 (7,5 г, 27,7 ммоль) растворяли в ацетонитриле (90 мл). NBS (5,18 г, 29,1 ммоль) добавляли к раствору при -10°C. Смесь перемешивали при -10°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением смеси 10 (5:1 смесь соединения 10-a и соединения 10-b) (3,68 г, выход 62%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,08 (с, 2H), 4,98 (дд, J=7,8, 1,3 Гц, 4H), 6,64 (с, 1H), 7,28 (с, 1H).

Стадия 4

Смесь 10 (3,68 г, 17,2 ммоль) растворяли в диоксане (36 мл) и воде (7,2 мл). Триметилбороксин (2,88 мл, 20,6 ммоль), PdCl₂(dppf) CH₂Cl₂ (1,40 г, 1,72 ммоль) и карбонат калия (7,13 г, 51,6 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат). Полученный остаток отверждали этилацетатом. Осажденные твердые вещества фильтровали с получением соединения 11 (694 мг, выход 27%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,18 (с, 3H), 3,62 (с, 2H), 5,01 (с, 4H), 6,56 (с, 1H), 6,92 (с, 1H).

Стадия 5

Соединение 11 (122 мг, 0,82 ммоль) растворяли в диоксане (4 мл). Соединение 6 (213 мг, 0,74 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при микроволновом облучении при 150°C в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Растворитель выпаривали. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с амином (хлороформ-метанол) с получением соединения I-0003 (17 мг, выход 5%).

¹H-ЯМР (DMSO-D₆) δ: 3,59 (с, 3H), 4,94 (с, 4H), 5,20 (с, 2H), 7,01-7,03 (м, 3H), 7,11 (с, 1H), 7,24 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 8,36 (с, 1H).

[Пример 4]

[0240]

Синтез соединения I-0004

[Химическая формула 104]

Стадия 1

Соединение 5 (0,5 г, 3,11 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). DIEA (0,82 мл, 4,67 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали до растворения. Затем, 3,4,5-трифторбензилбромид (0,50 мл, 4,67 ммоль) добавляли к смеси. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После того как смесь оставляли стоять в течение ночи, осажденные твердые вещества фильтровали и сушили с получением соединения 12 (0,2 г, выход 22%).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 3,70 (с, 3H), 5,26 (с, 2H), 7,33-7,43 (м, 2H), 7,79 (с, 1H)

Стадия 2

Соединение 12 (100 мг, 0,35 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл). 3-Хлор-2-метиланилин (70 мг, 0,49 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при микроволновом облучении при 170°C в течение 10 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-н-гексан, затем хлороформ-метанол-вода) с получением соединения I-0004 (47 мг, выход 35%).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,90 (с, 3H), 3,61 (с, 3H), 5,14 (шир с, 2H), 6,90-7,60 (м, 7H)

[Пример 5]

[0241]

Синтез соединения I-0005

[Химическая формула 105]

Стадия 1

Соединение 5 (5 г, 31,1 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл). DIEA (8,2 мл, 46,7 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали до растворения. Затем, 3-хлор-4-фторбензил бромид (5,03 мл, 37,4 ммоль) добавляли к смеси. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. После того как смесь оставляли стоять в течение ночи, осажденные твердые вещества фильтровали и сушили с получением соединения 13 (3,0 г, выход 32%).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 3,70 (с, 3H), 5,29 (с, 2H), 7,32-7,38 (м, 1H), 7,46 (т, 1H, J=8,9 Гц), 7,64 (1H, дд, J=7,0, 1,9 Гц), 7,84 (1H, с)

Стадия 2

Соединение 13 (250 мг, 0,83 ммоль) растворяли в диоксане (4 мл). Соединение 14 (191 мг, 1,07 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при микроволновом облучении при 150°C в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением соединения I-0005 (194 мг, выход 53%).

¹H-ЯМР (DMSO-D₆) δ: 1,95 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 3,60 (с, 5H), 5,20 (с, 2H), 7,37 (с, 3H), 7,48 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 8,49 (с, 1H).

[Пример 6]

[0242]

Синтез соединения I-0006

[Химическая формула 106]

Соединение 13 (100 мг, 0,330 ммоль) растворяли в диоксане (2,0 мл). 4-Хлор-2,5-диметиланилин (103 мг, 0,660 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при микроволновом облучении при 130°C в течение 10 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией c обращенной фазой на силикагеле (вода-ацетонитрил) с получением соединения I-0006 (61,6 мг, выход 44%) в виде белого порошка.

LC-MS (Условие [3]): RT=2,07, 422 [M+H]⁺

1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 1,79 (3H, с), 2,26 (3H, с), 3,60 (3H, с), 5,17 (2H, шир с), 6,95-7,55 (6H, м), 8,38 (1H, с).

[Пример 7]

[0243]

Синтез соединения I-0007

[Химическая формула 107]

Стадия 1

Соединение 5 (10 г, 62,3 ммоль) растворяли в дихлорметане (100 мл). DIEA (16,32 мл, 93 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали до растворения. Затем, бензилбромид (8,89 мл, 74,7 ммоль) добавляли к смеси. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После того как смесь оставляли стоять в течение ночи, к реакционной смеси добавляли 2 моль/л водного раствора хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный остаток отверждали этилацетатом. Осажденные твердые вещества фильтровали и сушили с получением соединения 15 (8,42 г, выход 54%).

¹H-ЯМР (DMSO-D₆) δ: 1,95 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 3,60 (с, 5H), 5,20 (с, 2H), 7,37 (с, 3H), 7,48 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 8,49 (с, 1H).

Стадия 2

В атмосфере азота, соединение 2 (80 мг, 0,319 ммоль) растворяли в диоксане (1,6 мл). 2-метил-3-метоксианилин (52,5 мг, 0,383 ммоль), ацетат палладия (2,85 мг, 0,013 ммоль), Xantphos (11,04 мг, 0,019 ммоль) и карбонат цезия (104 мг, 0,318 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенного солевого раствора и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением соединения I-0007 (12,5 мг, выход 11%).

LC-MS (Условие [3]): RT=1,53, 352 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (DMSO-D₆) δ: 1,67 (с, 3H), 3,62 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 5,21 (с, 2H), 6,68(1H, д, J=7,8 Гц), 6,84(1H, д, J=8,3 Гц), 7,33-7,44 (м, 7H), 8,37 (с, 1H).

[Пример 8]

[0244]

Синтез соединения I-0008

[Химическая формула 108]

Стадия 1

Соединение 5 (300 мг, 1,87 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл). DIEA (0,359 мл, 2,06 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали до растворения. Затем, 2-бромэтилбензол (380 мг, 2,06 ммоль) добавляли к смеси. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После того как смесь оставляли стоять в течение ночи, реакционную смесь выливали в воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метанол-хлороформ) с получением соединения 16 (15,3 мг, выход 3%).

¹H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,11 (т, 2H), 3,49 (с, 3H), 4,25 (т, 2H), 6,36 (с, 1H), 7,12-7,14 (м, 2H), 7,28-7,35 (м, 3H)

Стадия 2

Соединение 2 (15,0 мг, 0,057 ммоль) растворяли в диоксане (0,75 мл). 3-Хлор-2-метиланилин (16,0 мг, 0,113 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при микроволновом облучении при 130°C в течение 10 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-н-гексан) с получением соединения I-0008 (13,1 мг, выход 63%).

¹H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,12 (т, 2H), 2,22 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 4,07 (т, 2H), 6,30 (с, 1H), 6,67-6,69 (д, 2H), 7,09-7,12 (м, 2H), 7,21-7,23 (м, 2H), 7,26-7,28 (м, 1H), 7,28-7,35 (м, 2H), 7,53 (м, 1H)

[Пример 9]

[0245]

Синтез соединения I-0009

[Химическая формула 109]

Стадия 1

Соединение 17 (500 мг, 3,52 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). DIEA (921 мкл, 5,28 ммоль) и бензилбромид (501 мкл, 4,22 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. К смеси добавляли 2 моль/л водного раствора хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением соединения 18 (567 мг, выход 69,4%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,60 (с, 3H), 5,03 (с, 2H), 6,07 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,16-7,29 (м, 3H), 7,35-7,49 (м, 3H).

Стадия 2

Соединение 18 (100 мг, 0,430 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (2 мл). Уксусную кислоту (369 мкл, 6,46 ммоль) и 3-хлор-2-метиланилин (91 мг, 0,646 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 33 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли этилацетатом. Смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением соединения I-0009 (65 мг, выход 46,3%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,03 (с, 3H), 5,07 (с, 2H), 5,43 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,68 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,05-7,13 (м, 2H), 7,20 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,32-7,49 (м, 6H).

[Пример 10]

[0246]

Синтез соединения I-0010

[Химическая формула 110]

Стадия 1

Соединение 19 (5,0 г, 29,9 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия (45 мл, 45,0 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь промывали диэтиловым эфиром. При охлаждении льдом, к смеси добавляли 2 моль/л водный раствор хлористоводородной кислоты для доведения значения pH до 3. Осажденные твердые вещества фильтровали и промывали холодной водой. Полученное твердое вещество сушили, получая соединение 20 (2,5 г, выход 56,2%).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,15 (с, 1H).

Стадия 2

Соединение 20 (500 мг, 3,37 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). DIEA (882 мкл, 5,05 ммоль) и бензилбромид (480 мкл, 4,04 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. К смеси добавляли 2 моль/л водного раствора хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением соединения 21 (331 мг, выход 41,2%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,22 (с, 2H), 7,22-7,30(м, 2H), 7,38-7,50 (м, 3H).

Стадия 3

Соединение 21 (100 мг, 0,419 ммоль) растворяли в диоксане (3 мл). 3-Хлор-2-метиланилин (71 мг, 0,501 ммоль), ацетат палладия (9 мг, 0,04 ммоль), Xantphos (36 мг, 0,062 ммоль) и карбонат цезия (191 мг, 0,587 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при микроволновом облучении при 130°C в течение 90 минут. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением соединения I-0010 (15 мг, выход 10,4%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,06 (с, 3H), 5,04(с, 2H), 6,67 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,06-7,65 (м, 9H).

[Пример 11]

[0247]

Синтез соединения I-0011

[Химическая формула 111]

Стадия 1

Соединение 22 (7,2 г, 39,3 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (28 мл). 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия (56 мл, 56 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К смеси добавляли 2 моль/л раствора хлористоводородной кислоты (6 мл, 12 ммоль). Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Этилацетат-гексан добавляли к полученному остатку. Осажденные твердые вещества фильтровали, получая соединение 23 (3,4 г, выход 53%).

¹H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,07 (с, 1H)

Стадия 2

Соединение 23 (3,0 г, 18,18 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл). DIEA (4,76 мл, 27,30 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали до растворения. Затем, бензилбромид (2,34 мл, 20,00 ммоль) добавляли к смеси. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После того как смесь оставляли стоять в течение ночи, реакционную смесь выливали в воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 5% водным раствором лимонной кислоты и воды и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этиловый эфир. Полученное твердое вещество фильтровали, получая соединение 24 (1,5 г, выход 32%).

¹H-ЯМР (CDCl3) δ: 5,22 (с, 2H), 7,20-7,30 (м, 2H), 7,40-7,50 (м, 3H), 7,58 (с, 1H)

Стадия 3

Соединение 24 (100 мг, 0,39 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл). 3-Хлор-2-метиланилин (83 мг, 0,59 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при микроволновом облучении при 130°C в течение 10 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-н-гексан) с получением соединения I-0011 (73 мг, выход 52%).

¹H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,04 (с, 3H), 5,08 (с, 2H), 6,66 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,05-7,14 (м, 2H), 7,30-7,44 (м, 6H), 7,57 (с, 1H)

[Пример 12]

[0248]

Синтез соединения I-0012

[Химическая формула 112]

Стадия 1

Соединение 25 (5,0 г, 30,7 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия (46 мл, 46,0 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь промывали диэтиловым эфиром. При охлаждении льдом, к смеси добавляли 2 моль/л водный раствор хлористоводородной кислоты для доведения значения pH до 3. Осажденные твердые вещества фильтровали и промывали холодной водой. Полученное твердое вещество сушили, получая соединение 26 (1,9 г, выход 42,8%).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,95 (с, 3H), 7,94 (с, 1H), 12,80-13,80 (шир, 1H).

Стадия 2

Соединение 26 (500 мг, 3,46 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). DIEA (904 мкл, 5,19 ммоль) и бензилбромид (494 мкл, 4,15 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. К смеси добавляли 2 моль/л водного раствора хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением соединения 27 (416 мг, выход 51,2%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,00 (с, 3H), 5,17 (с, 2H), 7,18-7,24 (м, 3H), 7,37-7,48 (м, 3H).

Стадия 3

Соединение 27 (50 мг, 0,213 ммоль) растворяли в диоксане (3 мл). 3-Хлор-2-метиланилин (151 мг, 1,07 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при микроволновом облучении при 100°C в течение 120 минут. Нерастворимые вещества отфильтровывали, и промывали этилацетатом. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением соединения I-0012 (52 мг, выход 71,8%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,86 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 5,05 (с, 2H), 6,67 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,02-7,12 (м, 3H), 7,32-7,43 (м, 5H), 7,46-7,52 (шир, 1H).

[Пример 13]

[0249]

Синтез соединения I-0013

[Химическая формула 113]

Стадия 1

В атмосфере азота, 2-(триметилсилил)этанол (2,5 мл, 17,3 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (25 мл). При охлаждении льдом, гидрид натрия (60% масляная дисперсия, 506 мг, 12,6 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. При охлаждении льдом, тетрагидрофурановый раствор (5 мл) соединения 28 (2,0 г, 11,5 ммоль) добавляли по каплям к смеси. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 часов. К смеси добавляли 2 моль/л водного раствора хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением соединения 29 (1,07 г, выход 36,4%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,11 (с, 9H), 1,18-1,26 (м, 2H), 4,63-4,67 (м, 2H), 8,59 (с, 1H).

Стадия 2

Соединение 29 (693 мг, 2,71 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл). 3-Хлор-2-метиланилин (537 мг, 3,79 ммоль), ацетат палладия (61 мг, 0,271 ммоль), Xantphos (235 мг, 0,406 ммоль) и карбонат цезия (1,24 г, 3,81 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часов. К смеси добавляли 2 моль/л водный раствор хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением соединения 30 (153 мг, выход 15,6%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,06 (с, 9H), 1,14(т, J=8,4 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 4,47 (т, J=8,4 Гц, 2H), 7,02-7,11 (шир, 1H), 7,17(т, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H).

Стадия 3

Соединение 30 (150 мг, 0,416 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл). Фторид тетрабутиламмония (1 моль/л тетрагидрофурановый раствор, 831 мкл, 0,831 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением соединения 31 (92 мг, выход 84,9%).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 2,22 (с, 3H), 7,24 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,25 (с, 1H), 9,25-9,90 (шир, 1H), 11,70-12,60 (шир, 1H).

Стадия 4

Соединение 31 (45 мг, 0,173 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл). DIEA (90 мкл, 0,518 ммоль) и бензилбромид (41 мкл, 0,345 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением соединения I-0013 (14 мг, выход 23,1%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,02 (с, 3H), 5,15 (с, 2H), 6,65 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,10-7,20(м, 2H), 7,34-7,49 (м, 5H), 7,55-7,61 (шир, 1H), 7,79 (с, 1H).

[Пример 14]

[0250]

Синтез соединения I-0015

[Химическая формула 114]

В атмосфере азота, соединение I-0014 (15 мг, 0,037 ммоль), полученное аналогичным синтезом примера 2, растворяли в дихлорметане (2 мл). Трибромид бора 1 моль/л (8,33 мкл, 0,088 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан-этилацетат) с получением соединения I-0015 (8 мг, выход 55%).

1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 1,95 (3H, с), 4,80 (1H, д, J=15,8 Гц), 5,03 (1H, д, J=15,8 Гц), 6,82 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,09-7,20 (3H, м), 7,54-7,61 (2H, м), 7,70 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,97 (1H, д, J=7,8 Гц)

[Пример 15]

[0251]

Синтез соединения I-0016

[Химическая формула 115]

Стадия 1

Соединение 15 (2,0 г, 7,98 ммоль) растворяли в дихлорметане (40 мл). Раствор охлаждали до 0°C. Трибромид бора (раствор дихлорметана, 1 моль/л) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и хлороформ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли 2 моль/л раствор хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Этилацетат и гексан добавляли к полученному остатку. Полученный порошок фильтровали с получением соединения 32 (2,0 г) в виде неочищенного продукта.

LC-MS (Условие [1]): RT=1,07, 236 [M+H]⁺

Стадия 2

Соединение 32 (200 мг, 0,845 ммоль) растворяли в NMP (4,0 мл). 2,2,2-Трифторэтил трифторметансульфонат (1960 мг, 8,45 ммоль) и карбонат калия (350 мг, 2,54 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при 50°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении.

Полученный неочищенный продукт растворяли в NMP (4,0 мл). 3-Хлор-2-метиланилин (0,200 мл, 1,69 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при микроволновом облучении при 130°C в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией c обращенной фазой на силикагеле (вода-ацетонитрил) с получением соединения I-0016 (22 мг, выход 6%) в виде белого порошка.

LC-MS (Условие [1]): RT=2,03, 424 [M+H]⁺

1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 1,82 (3H, с), 4,59 (2H, кв, J=9,0 Гц), 5,22 (2H, с), 7,05-7,44 (8H, м), 7,74 (1H, с), 8,73 (1H, с).

[Пример 16]

[0252]

Синтез соединения I-0018

[Химическая формула 116]

Стадия 1

Соединение 33 (1,0 г, 4,67 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл). DIEA (1,22 мл, 7,00 ммоль) и бензилбромид (665 мкл, 5,60 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. К смеси добавляли 2 моль/л водный раствор хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением соединения 34 (1,09 г, выход 76,7%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,34 (т, J=6,8 Гц, 3H), 2,61 (с, 3H), 4,33 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 5,09 (с, 2H), 7,21-7,26 (м, 2H), 7,38-7,47 (м, 3H), 8,06 (с, 1H).

Стадия 2

Соединение 34 (927 мг, 3,05 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (18 мл). Уксусную кислоту (2,6 мл, 45,7 ммоль) и 3-хлор-2-метиланилин (647 мг, 4,57 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 96 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли этилацетатом. Смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением соединения I-0017 (770 мг, выход 63,5%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,96 (с, 3H), 4,31 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,64 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,06-7,17 (м, 2H), 7,35-7,47 (м, 6H), 8,32 (с, 1H).

Стадия 3

Соединение I-0017 (757 мг, 1,90 ммоль) растворяли в смешанном растворе этанола (5,7 мл) и тетрагидрофурана (5,7 мл). Водный раствор 1 моль/л гидроксида лития (5,7 мл, 5,7 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при 50°C в течение 2,5 часов. К смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученные твердые вещества промывали IPE с получением соединения I-0018 (631 мг, выход 89,7%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,99 (с, 3H), 5,19 (с, 2H), 6,66 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,10-7,21 (м, 2H), 7,35-7,49 (м, 5H), 7,55-7,90 (шир, 1H), 8,52 (с, 1H), 11,78-12,30 (шир, 1H).

[Пример 17]

[0253]

Синтез соединения I-0019

[Химическая формула 117]

4-Аминотетрагидро-2Н-пиран гидрохлорид (41 мг, 0,3 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (41 мг, 0,3 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (58 мг, 0,3 ммоль) добавляли к смешанному раствору соединения I-0018 (74 мг, 0,2 ммоль) и DMF (2 мл). Затем, триэтиламин (0,042 мл, 0,3 ммоль) добавляли к смеси. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Этилацетат и гексан добавляли к полученному остатку. Полученный порошок фильтровали с получением соединения I-0019 (0,08 г, выход 88%) в виде белого порошка.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,40-1,46 (2H, м), 1,78-1,83 (5H, м), 3,35-3,44 (2H, м), 3,77-3,81 (2H, м), 3,93 (1H, м), 5,26 (2H, шир. с) 6,68 (1H, шир. с) 7,10 (2H, шир. с) 7,34-7,39 (5H, м), 8,59 (1H, шир. с) 10,43 (1H, шир. с).

[Пример 18]

[0254]

Синтез соединения I-0020

[Химическая формула 118]

Соединение I-0018 (50 мг, 0,135 ммоль) растворяли в толуоле (5,0 мл). Метанол (55 мкл, 1,35 ммоль), триэтиламин (22 мкл, 0,162 ммоль) и DPPA (32 мкл, 0,149 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при 100°C в течение 4 часов и затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением соединения I-0020 (20 мг, выход 37,1%).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,88 (с, 3H), 3,61 (с, 3H), 5,15-5,34 (шир, 2H), 6,93-7,51 (м, 8H), 7,95-8,20 (шир, 1H), 8,01 (с, 1H), 8,72-9,00 (шир, 1H).

[Пример 19]

[0255]

Синтез соединения I-0021

[Химическая формула 119]

DPPA (0,103 мл, 0,48 ммоль) и триэтиламин (0,067 мл, 0,48 ммоль) добавляли к смешанному раствору соединения I-0018 (148 мг, 0,4 ммоль), диоксана (1 мл) и трет-бутанола (0,5 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-гексан). Этилацетат и гексан добавляли к полученному остатку. Полученный порошок фильтровали с получением соединения I-0021 (50 мг, выход 28%) в виде белого порошка.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,49 (1,51) (9H, с), 1,98 (1,75) (3H, с), 5,06 (5,03) (2H, с), 5,83-8,18 (10H, м).

[Пример 20]

[0256]

Синтез соединения I-0022

[Химическая формула 120]

4 моль/л раствора хлористоводородная кислота-диоксан (0,10 мл, 0,4 ммоль) добавляли к смешанному раствору соединения I-0021 (35 мг, 0,08 ммоль) и диоксана (1 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-гексан) с получением соединения I-0022 (23 мг, выход 84%) в виде белого порошка.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,07 (2H, с), 3,24 (2H, шир. с) 5,01 (2H, с), 6,72 (2H, шир. с) 7,05-7,10 (2H, м), 7,34-7,42 (5H, м), 7,61 (1H, шир с).

[Пример 21]

[0257]

Синтез соединения I-0023

[Химическая формула 121]

Стадия 1

DIEA (11,5 мл, 65,7 ммоль) и бензилбромид (6,2 мл, 52,6 ммоль) добавляли к суспензии соединения 35 (10 г, 43,8 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляли 2 моль/л раствор хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Гексан добавляли к полученному остатку. Полученный порошок фильтровали с получением соединения 36 (12,3 г) в виде неочищенного продукта.

LC-MS (Условие [1]): RT=1,46, 319 [M+H]⁺

Стадия 2

3-Хлор-2-метиланилин (100 мг, 0,707 ммоль) добавляли к раствору уксусной кислоты (0,40 мл, 7,07 ммоль) соединения 36 (0,15 г, 0,471 ммоль). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией c обращенной фазой на силикагеле (вода-ацетонитрил) с получением соединения I-0023 (41,0 мг, выход 21%) в виде белого порошка.

LC-MS (Условие [3]): RT=2,33, 412 [M+H]⁺

1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 1,17 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,86 (3H, с), 3,20 (2H, с), 4,05 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,06 (2H, шир с), 6,55-7,45 (8H, м), 7,79 (1H, с), 9,93 (1H, с).

[Пример 22]

[0258]

Синтез соединения I-0024

[Химическая формула 122]

Боргидрид лития (10,6 мг, 0,486 ммоль) добавляли к тетрагидрофурановому (2,0 мл) раствору соединения I-0023 (100 мг, 0,243 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Боргидрид лития (10,6 мг, 0,486 ммоль) дополнительно добавляли к смеси. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли насыщенный водный раствор аммония к реакционной смеси. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией c обращенной фазой на силикагеле (вода-ацетонитрил) с получением соединения I-0024 (72,9 мг, выход 99%) в виде белого порошка.

LC-MS (Условие [3]): RT=1,87, 370 [M+H]⁺

1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 1,85 (3H, с), 2,32 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,46 (2H, кв, J=6,1 Гц), 4,58 (1H, шир с), 5,05 (2H, шир с), 6,55-7,70 (9H, м), 9,66 (1H, с).

[Пример 23]

[0259]

Синтез соединения I-0026

[Химическая формула 123]

Стадия 1

2 моль/л водный раствор гидроксида натрия (9,71 мл, 19,42 ммоль) добавляли к тетрагидрофурану (20 мл) и метанольному (20 мл) раствору соединения I-0023 (2,0 г, 4,86 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель в реакционной смеси выпаривали при пониженном давлении. К смеси добавляли 2 моль/л раствор хлористоводородной кислоты. Полученный порошок фильтровали с получением соединения I-0025 (1,75 г, выход 94%) в виде неочищенного продукта.

LC-MS (Условие [3]): RT=1,79, 384 [M+H]⁺

1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 1,88 (3H, с), 3,17 (2H, с), 5,16 (2H, шир с), 6,70-7,60 (8H, м), 7,83 (1H, с), 9,88 (1H, шир с), 12,30 (1H, шир. с).

Стадия 2

HATU (149 мг, 0,391 ммоль), хлорид аммония (20,9 мг, 0,391 ммоль) и триэтиламин (0,10 мл, 0,782 ммоль) добавляли в раствор DMF (2,0 мл) соединения I-0025 (100 мг, 0,261 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией c обращенной фазой на силикагеле (вода-ацетонитрил) с получением соединения I-0026 (100,0 мг, выход 96%) в виде белого порошка.

LC-MS (Условие [3]): RT=1,77, 383 [M+H]⁺

1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 1,87 (3H, с), 2,98 (2H, с), 5,08 (2H, с), 6,65-7,50 (10H, м), 7,69 (1H, с), 9,73 (1H, шир. с).

[Пример 24]

[0260]

Синтез соединения I-0028

[Химическая формула 124]

Стадия 1

3-Хлор-2-метиланилин (496 мг, 3,51 ммоль) добавляли к диоксановому (15 мл) раствору соединения 37 (0,7 г, 2,33 ммоль). Смесь перемешивали при микроволновом облучении при 130°C в течение 10 минут. Растворитель в реакционной смеси выпаривали при пониженном давлении. Этилацетат и гексан добавляли к остатку. Полученный порошок фильтровали с получением соединения I-0027 (850 мг) в виде неочищенного продукта.

LC-MS (Условие [1]): RT=1,96, 405 [M+H]⁺

Стадия 2

Фенилбороновую кислоту (36,2 мг, 0,297 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид (8,0 мг, 0,012 ммоль) и карбонат натрия (0,49 мл, 0,988 ммоль) добавляли к DMF (15 мл) раствору соединения I-0027 (100 мг, 0,247 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией c обращенной фазой на силикагеле (вода-ацетонитрил) с получением соединения I-0028 (14,3 мг, выход 14%) в виде белого порошка.

LC-MS (Условие [3]): RT=2,73, 402 [M+H]⁺

1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 1,93 (3H, с), 4,92 (2H, дд, J=46,8, 14,9 Гц), 7,01-7,33 (13H, м), 7,61 (1H, с), 9,84 (1H, с).

[Пример 25]

[0261]

Синтез соединения I-0029

[Химическая формула 125]

Стадия 1

В атмосфере азота, 2-(триметилсилил)этанол (2,85 мл, 19,8 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл). Гидрид натрия (60% масляная дисперсия, 632 мг, 15,8 ммоль) добавляли к раствору при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси добавляли по каплям 15 мл тетрагидрофуранового раствора соединения 38 (3,0 г, 13,2 ммоль) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К смеси добавляли 2 моль/л водный раствор хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением соединения 39 (3,81 г, выход 93,5%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,10 (с, 9H), 1,12 (т, J=8,0 Гц, 2H), 4,57 (т, J=8,0 Гц, 2H), 8,41 (с, 1H).

Стадия 2

В атмосфере азота, соединение 39 (500 мг, 1,62 ммоль) растворяли в диоксане (15 мл). Фенилбороновую кислоту (276 мг, 2,26 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид дихлорметан (132 мг, 0,161 ммоль) и 2 моль/л водный раствор карбоната натрия (2,4 мл, 4,8 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры, к смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением соединения 40 (407 мг, выход 82,1%).

Стадия 3

Соединение 40 (181 мг, 0,590 ммоль) растворяли в диоксане (4 мл). 2-Хлор-3-трифторметилфенол (151 мг, 0,767 ммоль) и карбонат цезия (288 мг, 0,885 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при микроволновом облучении при 100°C в течение 4,5 часов. К смеси добавляли воду. Смесь промывали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением соединения 41 (132 мг, выход 47,9%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,05 (с, 9H), 1,05 (т, J=8,0 Гц, 2H), 4,38 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,20-7,52 (м, 7H), 7,64 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H).

Стадия 4

Соединение 41 (127 мг, 0,272 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (0,5 мл). Фторид тетрабутиламмония (1 моль/л тетрагидрофурановый раствор, 408 мкл, 0,408 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением соединения 42 (77 мг, выход 77,2%).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 7,30-7,43 (м, 3H), 7,58-7,72 (м, 3H), 7,82-8,06 (м, 3H), 13,20-13,65 (шир, 1H).

Стадия 5

Соединение 42 (75 мг, 0,205 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл). DIEA (54 мкл, 0,307 ммоль) и бензилбромид (32 мкл, 0,266 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. К смеси добавляли 2 моль/л водный раствор хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением соединения I-0029 (78 мг, выход 83,5%).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 5,35 (с, 2H), 7,31-7,51 (м, 8H), 7,61-7,78 (м, 4H), 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H).

[Пример 26]

[0262]

Синтез соединения I-0030

[Химическая формула 126]

Соединение 43 (200 мг, 0,66 ммоль), полученное аналогичным синтезом примера 2, растворяли в диоксане (6 мл). Соединение 14 (117 мг, 0,66 ммоль), ацетат палладия (15 мг, 0,07 ммоль), Xantphos (57 мг, 0,10 ммоль) и карбонат цезия (299 мг, 0,92 ммоль) добавляли к раствору. В атмосфере азота, смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часов. К смеси добавляли 5% водный раствор лимонной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-н-гексан) с получением соединения I-0030 (70 мг, выход 24%).

¹H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,04 (с, 3H), 2,83 (с, 3H), 3,35 (с, 3H), 4,65 (с, 1H), 5,30 (с, 2H), 5,87 (с, 1H), 6,95-7,05 (м, 2H), 7,46 (с, 1H), 7,76 (с, 1H)

[Пример 27]

[0263]

Синтез соединения I-0031

[Химическая формула 127]

Стадия 1

Соединение 44 (3 г, 17,24 ммоль) растворяли в DMF (20 мл). DIEA (3,61 мл, 20,69 ммоль) и 2-метилбензил бромид (2,43 мл, 18,10 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. После того как смесь оставляли стоять в течение ночи, к смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток отверждали этилацетатом и IPE. Осажденные твердые вещества фильтровали и сушили с получением соединения 45 (812 мг, выход 15%).

LC-MS (Условие [2]): RT=1,40, 278 [M+H]⁺

Стадия 2

Соединение 45 (30 мг, 0,095 ммоль) растворяли в DMF (1 мл). Карбонат цезия (93 мг, 0,286 ммоль) и 2-хлор-3-трифторметил-фенол (19 мкл, 0,143 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при 70°C в течение 5 часов. Затем, смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали хлороформом-метанолом (9/1). Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением соединения I-0031 (9,4 мг, выход 25%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,31 (3H, с), 5,08 (1H, с), 5,31 (2H, с), 6,08 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,94 (1H, с), 7,23 (3H, с), 7,62-7,67 (2H, м), 7,73 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,85 (1H, д, J=7,3 Гц)

[Пример 28]

[0264]

Синтез соединения I-0032

[Химическая формула 128]

В атмосфере азота, соединение 45 (40 мг, 0,127 ммоль) растворяли в диоксане (1 мл). 3-Хлор-2-метиланилин (34,8 мг, 0,178 ммоль), ацетат палладия (2,85 мг, 0,013 ммоль), Xantphos (11,04 мг, 0,019 ммоль) и карбонат цезия (104 мг, 0,318 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением соединения I-0032 (9,4 мг, выход 19%).

LC-MS (Условие [2]): RT=1,99, 393 [M+H]⁺

[Пример 29]

[0265]

Синтез соединения I-0033

[Химическая формула 129]

Стадия 1

Диметилсерную кислоту (106 мл, 1,11 ммоль) добавляли по каплям к 10% водному раствору гидроксида калия (651 мл) соединения 46 (150 г, 1,06 ммоль) при 3°C до 5°C. Смесь перемешивали при 0°C до 5°С в течение 4 часов. Осадки фильтровали и промывали IPE. Полученные твердые вещества сушили при пониженном давлении, получая соединение 47 (106,5 г, выход 65%).

Стадия 2

2,2,2,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (2,60 г, 16,7 ммоль) и гидрокарбонат натрия (14,0 г, 167 ммоль) добавляли к тетрагидрофурановому раствору (120 мл) соединения 47 (52,0 г, 333 ммоль) при 0°C. Затем, 5% водный раствор гипохлорита натрия (1,15 л, 833 ммоль) добавляли по каплям к смеси при температуре от 0°C до 15°C в течение 2,5 часов. Смесь перемешивали при 5°C в течение 45 минут. Сульфит натрия (35 г) добавляли к смеси. Реакционную смесь промывали этилацетатом. Концентрированную хлористоводородную кислоту добавляли к полученному водному слою. Белые осажденные твердые вещества фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением соединения 48 (20,0 г, выход 35%).

Стадия 3

3-Хлор-4-фторбензиламин (20 г, 125 ммоль) и 2 моль/л водный раствор гидроксида натрия (80 мл, 160 ммоль) добавляли к раствору этанола (80 мл) соединения 48 (19,4 г, 114 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду. Смесь промывали хлороформом. К полученному водному слою добавляли 2 моль/л раствор хлористоводородной кислоты. Желтые осажденные твердые вещества фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением соединения 49 (18,6 г, выход 52%).

¹H-ЯМР (d₆-DMSO) δ: 3,72 (с, 3H), 5,51 (с, 2H), 6,67 (с, 1H), 7,18 (ддд, J=8,5, 4,5, 1,8 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=9,0, 8,5 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=7,0, 1,8 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H).

Стадия 4

Йод (5,86 г, 23,1 ммоль) добавляли в диметилсульфоксидный (40 мл) раствор соединения 49 (6,00 г, 114 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 120°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры, к реакционной смеси добавляли 5% водный раствор тиосульфата натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением соединения 50 (3,10 г, выход 39%) в виде бесцветной пены.

¹H-ЯМР (d₆-DMSO) δ: 3,65 (с, 3H), 5,36 (с, 2H), 6,77 (с, 1H), 7,11 (ддд, J=8,5, 4,5, 2,3 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=7,0, 2,3 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=9,0, 8,5 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H).

Стадия 5

Соединение 14 (50 мг, 0,279 ммоль), Xantphos (29 мг, 0,051 ммоль), ацетат палладия (8,6 мг, 0,038 ммоль) и карбонат цезия (207 мг, 0,635 ммоль) добавляли в раствор 1,4-диоксана (2 мл) соединения 50 (100 мг, 0,254 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°C в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь выливали в насыщенный солевой раствор. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением соединения I-0033 (60 мг, выход 53%) в виде бесцветных твердых веществ.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,05 (с, 3H), 2,80 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 5,04 (с, 2H), 5,37 (с, 1H), 5,83 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 7,05 (м, 1H), 7,20 (дд, J=8,5, 8,5 Гц, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,72 (с, 1H).

[Пример 30]

[0266]

Синтез соединения I-1118

[Химическая формула 130]

Стадия 1

Соединение 51 (900 мг, 5,35 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл). Фторид серебра(II) (2,34 г, 16,06 ммоль) добавляли к раствору. Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь нагревали до 50°C, и интенсивно перемешивали в течение 3 часов. Фторид серебра(II) (1,56 г, 10,70 ммоль) дополнительно добавляли к смеси. Смесь интенсивно перемешивали при 50°C в течение 2,5 часов. Фторид серебра(II) (0,78 г, 5,35 ммоль) дополнительно добавляли к смеси. Смесь интенсивно перемешивали при 50°C в течение 2 часов. При охлаждении льдом, В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Нерастворимые вещества отфильтровывали. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением соединения 52 (374 мг, выход 38%).

LC-MS (Условие [3]): RT=1,60, 187 [M+H]⁺

Стадия 2

Соединение 52 (370 мг, 1,98 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл). 10% палладий-углерод (содержащий 50% воды, 423 мг, 0,199 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивают в потоке 1 атм водорода при комнатной температуре в течение 52 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта соединения 53 (267 мг, выход 77%).

1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 2,09 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 4,94 (с, 2H), 6,86 (д, 1H)

Стадия 3

Неочищенный продукт соединения 3 (50 мг, 0,32 ммоль) растворяли в диоксане (1 мл). 2-Хлор-1-(3,5-дифторбензил)-5-фторпиримидин-4(1H)-он (88 мг, 0,32 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при микроволновом облучении при 130°C в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли воду. Осажденные твердые вещества фильтровали. Неочищенную массу повторно растворяли с помощью EtOAc. Полученные осажденные твердые вещества отфильтровывали и затем сушили с получением соединения I-1118 (43,1 мг, выход 34%).

LC-MS (Условие [2]): RT=1,47, 395 [M+H]⁺

1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 8,82 (10,70) (1H, с), 8,09 (1H, с), 7,45 (7,11) (1H, с), 7,24 (1H, шир. с) 7,11 (2H, д, J=5,0 Гц), 5,20 (2H, шир. с) 3,81 (3H, с), 1,90 (3H, с).

[Пример 31]

[0267]

Синтез соединения I-1138

[Химическая формула 131]

Стадия 1

Соединение 54 (2 г, 14,1 ммоль) растворяли в фосфорилхлориде (2,62 мл, 28,1 ммоль). При охлаждении льдом, DIEA (2,46 мл, 14,1 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при 125°C в течение 5 часов. При охлаждении льдом, к реакционной смеси добавляли воду. Воду добавляли к реакционной смеси на бане со льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ) с получением соединения 55 (2,42 г, выход 87%).

1H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,58 (с, 2H), 8,61 (с, 1H).

Стадия 2

Соединение 55 (2,42 г, 12,3 ммоль) растворяли в метаноле (24,2 мл). При охлаждении льдом, к раствору медленно добавляли NaOMe (28% раствор MeOH, 2,37 г, 12,26 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 часов. При охлаждении льдом, 10% лимонную кислоту добавляли к реакционной смеси, для получения кислой реакционной смеси. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-н-гексан) с получением соединения 56 (1,41 г, выход 59%).

Стадия 3

Соединение 56 (1,41 г, 7,30 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (14,1 мл). 2 моль/л водный раствор гидроксида натрия (7,30 мл, 14,6 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали в течение 8 часов. При охлаждении льдом, 2 моль/л водный раствор хлористоводородной кислоты добавляли в реакционную смесь, чтобы сделать реакционную смесь кислой. NaCl добавляли в смесь до насыщения. Смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученные твердые вещества промывали раствором этилацетат:н-гексан=1:1 с получением соединения 57 (0,75 г, выход 58%).

Стадия 4

Соединение 57 (0,75 г, 4,30 ммоль) растворяли в дихлорметане (7,50 мл). DIEA (1,05 мл, 6,01 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-н-гексан) с получением соединения 58 (0,361 мг, выход 26%).

1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 3,34 (м, 3H), 4,16 (с, 2H), 5,31 (с, 2H), 7,34 (дд, J=6,8 Гц, 2H), 7,97 (с, 1H).

Стадия 5

Соединение 58 (70,0 мг, 0,22 ммоль) и соединение 59 (39,0 мг, 0,286 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл). Раствор перемешивали при 80°C в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-н-гексан) с получением соединения I-1138 (25,1 мг, выход 27%).

1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 1,90 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 4,16 (с, 2H), 4,99 (с, 2H), 6,29 (с, 1H), 6,58 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=6,8 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,58 (с, 1H).

[Пример 32]

[0268]

Синтез соединения I-1153

[Химическая формула 132]

Стадия 1

Соединение 60 (2,00 г, 12,4 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл). Этиловый эфир ацетоуксусной кислоты (1,60 мл, 12,4 ммоль) и п-толуолсульфоновую кислоту (0,24 г, 0,12 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученное светло-коричневое масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением соединения 61 (2,00 г, выход 59%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,27 (т, J=5,4 Гц, 3H), 1,87 (с, 3H), 4,12 (кв, J=5,4 Гц, 2H), 4,36 (д, J=5,1 Гц, 2H), 4,59 (с, 1H), 6,89 (м, 2H), 8,95 (шир. с, 1H).

Стадия 2

Соединение 61 (2,00 г, 7,32 ммоль) и триметилсилил изотиоцианат (10,32 мл, 73,20 ммоль) перемешивали при 150°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Диэтиловый эфир (10 мл) добавляли к смеси. Полученные твердые вещества фильтровали, получая соединение 62 (1,53 г, выход 73%).

¹H-ЯМР (DMSO-D₆) δ: 2,16 (с, 3H), 5,67 (с, 2H), 5,96 (с, 1H), 7,18-7,25 (м, 2H), 12,72 (с, 1H).

Стадия 3

Соединение 62 (1,00 г, 3,49 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл). DIEA (1,22 мл, 6,99 ммоль) и метилиодид (1,09 мл, 17,47 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при 50°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и подкисляли реакционную смесь 5% водным раствором лимонной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество отвердевали смесью гексан-этилацетат с получением соединения 63 (0,66 г, выход 63%).

¹H-ЯМР (DMSO-D₆) δ: 2,15 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 5,25 (с, 2H), 5,90 (с, 1H), 7,12-7,20 (м, 2H).

Стадия 4

Соединение 63 (100 мг, 0,33 ммоль) растворяли в пропионовой кислоте (1 мл). 4,5-Диметокси-2-метиланилин (223 мг, 1,33 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при 150°C в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали на ледяную воду и нейтрализовали водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат). Полученный остаток отверждали этилацетатом-гексаном с получением соединения 5 (66 мг, выход 47%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,91 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 5,24 (шир. с, 2H), 5,38 (с, 1H), 6,26 (с, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,50-6,85 (м, 2H), 7,52 (шир. с, 1H).

[Пример 33]

[0269]

Синтез соединения I-1248

[Химическая формула 133]

Стадия 1

Соединение 67 (100 мг, 0,465 ммоль) растворяли в дихлорметане (0,5 мл). Соединение 65 (0,082 мл, 0,604 ммоль) и DIEA (0,105 мл, 0,604 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток отверждали этилацетатом с получением соединения 68 (113 мг, выход 67%).

1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 1,40 (т, J=6,8 Гц, 3H), 2,61 (м, 3H), 4,44 (кв, J=5,6, 13,6 Гц, 2H), 5,17 (с, 2H), 7,01 (дд, J=6,8 Гц, 2H), 7,27 (с, 1H).

Стадия 2

Соединение 68 (150 мг, 0,415 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (0,75 мл). 4,5-диметокси-2-метиланилин (84 мг, 0,501 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-н-гексан) с получением соединения I-1252 (112 мг, выход 56%).

1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,98 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 4,26 (кв, J=6,8, 14,0 Гц, 2H), 5,37 (с, 2H), 6,76 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 7,36 (дд, J=6,8 Гц, 2H), 9,05 (с, 1H).

Стадия 3

Соединение I-1252 (200 мг, 0,418 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл). Водный раствор 4 моль/л гидроксида лития (146 мл, 0,585 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь промывали диэтиловым эфиром. К водному слою добавляли 5% лимонную кислоту, для получения кислого водного слоя. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали этилацетатом с получением соединения I-1251 (169 мг, выход 89%).

1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 1,89 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 5,50 (с, 2H), 6,75 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 7,39 (дд, J=7,6 Гц, 2H), 9,41 (шир, 1H), 14,9 (шир, 1H).

Стадия 4

Соединение I-1251 (650 мг, 1,44 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (6,5 мл). Триэтиламин (0,30 мл, 2,17 ммоль) и этилхлорформиат (0,206 мл, 2,17 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Нерастворимые вещества отфильтровывали. При охлаждении льдом, фильтрат добавляли к водному раствору боргидрида натрия (смесь боргидрида натрия (82 мг, 2,17 ммоль) и воды (6,5 мл)). Смесь перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-н-гексан) с получением соединения I-1256 (332 мг, выход 52%).

1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 1,88 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 4,03 (д, J=6,4 Гц, 2H), 4,98 (т, J=6,0 Гц, 1H), 5,33 (с, 2H), 6,73 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,34 (дд, J=7,2 Гц, 2H), 8,74 (с, 1H).

Стадия 5

Соединение I-1256 (51 мг, 0,117 ммоль) растворяли в дихлорметане (0,510 мл). N,N-диэтиламиносеры трифторид (18,5 мкл, 0,14 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. При охлаждении льдом, к смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-н-гексан) с получением соединения I-1248 (17 мг, выход 33%).

1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 1,90 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 5,33 (с, 2H), 6,75 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 7,33 (дд, J=8,0 Гц, 2H), 7,40 (с, 1H), 8,83 (с, 1H).

[Пример 34]

[0270]

Синтез соединения I-1264

[Химическая формула 134]

Стадия 1

Соединение 69 (300 мг, 1,91 ммоль) растворяли в DMF (6 мл). N-хлорсукцинимид (255 мг, 1,91 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток отверждали этилацетатом с получением соединения 70 (321 мг, выход 87%).

Стадия 2

Соединение 70 (100 мг, 0,522 ммоль) растворяли в дихлорметане (0,5 мл). Соединение 65 (132 мг, 0,574 ммоль) и DIEA (0,109 мл, 0,626 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-н-гексан) с получением соединения 71 (98 мг, выход 55%).

1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,23 (кв, J=7,2, 14,8 Гц, 2H), 5,07 (с, 2H), 6,99 (дд, J=6,8 Гц, 2H).

Стадия 3

Соединение 71 (75 мг, 0,223 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (0,375 мл). 4,5-Диметокси-2-метиланилин (374 мг, 2,23 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-н-гексан) с получением соединения I-1264 (19,3 мг, выход 19%).

1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 1,92 (с, 3H), 3,68 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 5,31 (с, 2H), 6,74 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 7,36 (дд, J=7,2 Гц, 2H), 9,05 (шир, 1H).

[Пример 35]

[0271]

Синтез соединения I-1281

[Химическая формула 135]

Стадия 1

Соединение 64 (231 мг, 1,61 ммоль) растворяли в дихлорметане (2,31 мл). Соединение 65 (0,255 мл, 1,94 ммоль) и DIEA (0,423 мл, 2,42 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток отверждали этилацетатом с получением соединения 66 (104 мг, выход 22%).

1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 2,60 (м, 3H), 5,12 (с, 2H), 7,00 (дд, J=6,8 Гц, 2H), 7,62 (с, 1H).

Стадия 2

Соединение 66 (830 мг, 2,75 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (6,64 мл). 4,5-Диметокси-2-метиланилин (2,30 г, 13,7 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток отверждали этилацетатом с получением соединения I-1281 (450 мг, выход 40%).

1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 1,90 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 5,33 (с, 2H), 6,75 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 7,33 (дд, J=8,0 Гц, 2H), 7,40 (с, 1H), 8,83 (с, 1H).

[Пример 36]

[0272]

Синтез соединения I-1286

[Химическая формула 136]

Соединение I-0937 (100 мг, 0,342 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл). Реагент Лавессона (180 мг, 0,444 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Пиридин (541 мг, 6,83 ммоль) и цианамид (71,8 мг, 1,709 ммоль) добавляли к реакционной смеси. Смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Этилацетат и 1 моль/л раствор хлористоводородной кислоты добавляли к реакционной смеси. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-н-гексан) с получением соединения I-1286 (25,5 мг, выход 16%).

¹H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 2,06 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 5,26 (с, 3H), 7,41 (м, 2H), 7,75 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 9,16 (с, 1H).

[0273]

Следующие соединения синтезировали в соответствии с общими способами синтеза и способами, описанными в примерах. Их химические структурные формулы и физические свойства (данные LC/MS или спектра ЯМР (NMR)) показаны ниже.

[Таблица 1]

[0274]

[Таблица 2]

[0275]

[Таблица 3]

[0276]

[Таблица 4]

[0277]

[Таблица 5]

[0278]

[Таблица 6]

[0279]

[Таблица 7]

[0280]

[Таблица 8]

[0281]

[Таблица 9]

[0282]

[Таблица 10]

[0283]

[Таблица 11]

[0284]

[Таблица 12]

[0285]

[Таблица 13]

[0286]

[Таблица 14]

[0287]

[Таблица 15]

[0288]

[Таблица 16]

[0289]

[Таблица 17]

[0290]

[Таблица 18]

[0291]

[Таблица 19]

[0292]

[Таблица 20]

[0293]

[Таблица 21]

[0294]

[Таблица 22]

[0295]

[Таблица 23]

[0296]

[Таблица 24]

[0297]

[Таблица 25]

[0298]

[Таблица 26]

[0299]

[Таблица 27]

[0300]

[Таблица 28]

[0301]

[Таблица 29]

[0302]

[Таблица 30]

[0303]

[Таблица 31]

[0304]

[Таблица 32]

[0305]

[Таблица 33]

[0306]

[Таблица 34]

[0307]

[Таблица 35]

[0308]

[Таблица 36]

[0309]

[Таблица 37]

[0310]

[Таблица 38]

[0311]

[Таблица 39]

[0312]

[Таблица 40]

[0313]

[Таблица 41]

[0314]

[Таблица 42]

[0315]

[Таблица 43]

[0316]

[Таблица 44]

[0317]

[Таблица 45]

[0318]

[Таблица 46]

[0319]

[Таблица 47]

[0320]

[Таблица 48]

[0321]

[Таблица 49]

[0322]

[Таблица 50]

[0323]

[Таблица 51]

[0324]

[Таблица 52]

[0325]

[Таблица 53]

[0326]

[Таблица 54]

[0327]

[Таблица 55]

[0328]

[Таблица 56]

[0329]

[Таблица 57]

[0330]

[Таблица 58]

[0331]

[Таблица 59]

[0332]

[Таблица 60]

[0333]

[Таблица 61]

[0334]

[Таблица 62]

[0335]

[Таблица 63]

[0336]

[Таблица 64]

[0337]

[Таблица 65]

[0338]

[Таблица 66]

[0339]

[Таблица 67]

[0340]

[Таблица 68]

[0341]

[Таблица 69]

[0342]

Таблица 70]

[0343]

[Таблица 71]

[0344]

[Таблица 72]

[0345]

[Таблица 73]

[0346]

[Таблица 74]

[0347]

[Таблица 75]

[0348]

[Таблица 76]

[0349]

[Таблица 77]

[0350]

[Таблица 78]

[0351]

[Таблица 79]

[0352]

[Таблица 80]

[0353]

[Таблица 81]

[0354]

[Таблица 82]

[0355]

[Таблица 83]

[0356]

[Таблица 84]

[0357]

[Таблица 85]

[0358]

[Таблица 86]

[0359]

[Таблица 87]

[0360]

[Таблица 88]

[0361]

[Таблица 89]

[0362]

[Таблица 90]

[0363]

[Таблица 91]

[0364]

[Таблица 92]

[0365]

[Таблица 93]

[0366]

[Таблица 94]

[0367]

[Таблица 95]

[0368]

[Таблица 96]

[0369]

[Таблица 97]

[0370]

[Таблица 98]

[0371]

[Таблица 99]

[0372]

[Таблица 100]

[0373]

[Таблица 101]

[0374]

[Таблица 102]

[0375]

[Таблица 103]

[0376]

[Таблица 104]

[0377]

[Таблица 105]

[0378]

[Таблица 106]

[0379]

[Таблица 107]

[0380]

[Таблица 108]

[0381]

[Таблица 109]

[0382]

[Таблица 110]

[0383]

[Таблица 111]

[0384]

[Таблица 112]

[0385]

[Таблица 113]

[0386]

[Таблица 114]

[0387]

[Таблица 115]

[0388]

[Таблица 116]

[0389]

[Таблица 117]

[0390]

[Таблица 118]

[0391]

[Таблица 119]

[0392]

[Таблица 120]

[0393]

[Таблица 121]

[0394]

[Таблица 122]

[0395]

[Таблица 123]

[0396]

[Таблица 124]

[0397]

[Таблица 125]

[0398]

[Таблица 126]

[0399]

[Таблица 127]

[0400]

[Таблица 128]

[0401]

[Таблица 129]

[0402]

[Таблица 130]

[0403]

[Таблица 131]

[0404]

[Таблица 132]

[0405]

[Таблица 133]

[0406]

[Таблица 134]

[0407]

[Таблица 135]

[0408]

[Таблица 136]

[0409]

[Таблица 137]

[0410]

[Таблица 138]

[0411]

[Таблица 139]

[0412]

[Таблица 140]

[0413]

[Таблица 141]

[0414]

[Таблица 142]

[0415]

[Таблица 143]

[0416]

[Таблица 144]

[0417]

[Таблица 145]

[0418]

[Таблица 146]

[0419]

[Таблица 147]

[0420]

[Таблица 148]

[0421]

[Таблица 149]

[0422]

[Таблица 150]

[0423]

[Таблица 151]

[0424]

[Таблица 152]

[0425]

[Таблица 153]

[0426]

[Таблица 154]

[0427]

[Таблица 155]

[0428]

[Таблица 156]

[0429]

[Таблица 157]

[0430]

[Таблица 158]

[0431]

[Таблица 159]

[0432]

[Таблица 160]

[0433]

[Таблица 161]

[0434]

[Таблица 162]

[0435]

[Таблица 163]

[0436]

[Таблица 164]

[0437]

[Таблица 165]

[0438]

[Таблица 166]

[0439]

[Таблица 167]

[0440]

[Таблица 168]

[0441]

[Таблица 169]

[0442]

[Таблица 170]

[0443]

[Таблица 171]

[0444]

[Таблица 172]

[0445]

[Таблица 173]

[0446]

[Таблица 174]

[0447]

[Таблица 175]

[0448]

[Таблица 176]

[0449]

[Таблица 177]

[0450]

[Таблица 178]

[0451]

[Таблица 179]

[0452]

[Таблица 180]

[0453]

[Таблица 181]

[0454]

[Таблица 182]

[0455]

[Таблица 183]

[0456]

[Таблица 184]

[0457]

[Таблица 185]

[0458]

[Таблица 186]

[0459]

[Таблица 187]

[0460]

[Таблица 188]

[0461]

[Таблица 189]

[0462]

[Таблица 190]

[0463]

[Таблица 191]

[0464]

[Таблица 192]

[0465]

[Таблица 193]

[0466]

[Таблица 194]

[0467]

[Таблица 195]

[0468]

[Таблица 196]

[0469]

[Таблица 197]

[0470]

[Таблица 198]

[0471]

[Таблица 199]

[0472]

[Таблица 200]

[0473]

[Таблица 201]

[0474]

[Таблица 202]

[0475]

[Таблица 203]

[0476]

[Таблица 204]

[0477]

[Таблица 205]

[0478]

[Таблица 206]

[0479]

[Таблица 207]

[0480]

[Таблица 208]

[0481]

[Таблица 209]

[0482]

[Таблица 210]

[0483]

[Таблица 211]

[0484]

[Таблица 212]

[0485]

[Таблица 213]

[0486]

[Таблица 214]

[0487]

[Таблица 215]

[0488]

[Таблица 216]

[0489]

[Таблица 217]

[0490]

[Таблица 218]

[0491]

[Таблица 219]

[0492]

[Таблица 220]

[0493]

[Таблица 221]

[0494]

[Таблица 222]

[0495]

[Таблица 223]

[0496]

[Таблица 224]

[0497]

[Таблица 225]

[0498]

[Таблица 226]

[0499]

[Таблица 227]

[0500]

[Таблица 228]

[0501]

[Таблица 229]

[0502]

[Таблица 230]

[0503]

[Таблица 231]

[0504]

[Таблица 232]

[0505]

[Таблица 233]

[0506]

[Таблица 234]

[0507]

[Таблица 235]

[0508]

[Таблица 236]

[0509]

[Таблица 237]

[0510]

[Таблица 238]

[0511]

[Таблица 239]

[0512]

[Таблица 240]

[0513]

[Таблица 241]

[0514]

[Таблица 242]

[0515]

Примеры биологических испытаний для соединений по настоящему изобретению описаны ниже.

Пример испытания 1 Определение ингибирующей активности рецептора P2X7 человека

Использовали стабильно экспрессирующую клеточную линию (1321N1 клетки, трансфицированные геном рецептора P2X7 человека (GenBank номер доступа NM_002562,5 включая T606C и G952A SNP)). Клетки высевали в 384-луночный микротитровальный планшет при концентрации 8000 клеток/лунка и культивировали в среде (10% фетальной бычьей сыворотки, 25 мМ HEPES, 1% пенициллина и стрептомицина в DMEM) в течение одного дня при 37°С в атмосфере 5% диоксида углерода. После замены 20 мкл буфера HBSS (20 мМ HEPES, 55,6 мМ D-глюкозы, 1x HBSS (-), pH 7,4-7,5), добавляли 15 мкл 17,3 мкМ раствора Yo-Pro в HBSS буфере. Планшет помещали в систему высокопроизводительного клеточного скрининга FLIPR TETRA (Molecullar Devices, LLC.) и добавляли 15 мкл 130 мкМ раствора BzATP в буфере HBSS. Начинали измерение интенсивности флуоресценции с помощью FLIPR TETRA. Через восемь минут 15 мкл растворов DMSO, содержащих различные концентрации соединения по настоящему изобретению, полученные путем разбавления буфером HBSS, распределяли в каждую лунку посредством встроенного автоматического дозатора и измерение интенсивности флуоресценции продолжали в течение 20 минут. Максимальную интенсивность флуоресценции без соединения по настоящему изобретению рассчитывали как 0% ингибирования и максимальную интенсивность флуоресценции при добавлении эталонного соединения рассчитывали как 100% ингибирования. Изменение значений интенсивности флуоресценции соединением по настоящему изобретению рассчитывали по разности между максимальной и минимальной интенсивностью флуоресценции в течение 20 минут. Коэффициенты ингибирования (%) рассчитывали по следующему уравнению:

Коэффициент ингибирования:

[1-((изменение значений соединением по настоящему изобретению-изменение значений эталонным соединением)/(изменение значений без соединения по настоящему изобретению-изменение значений эталонным соединением))]×100(%)

IC₅₀ рассчитывали с помощью логистического приближения.

[0516]

Антагонистическая активность в отношении рецептора P2X7 человека соединений по настоящему изобретению показана в следующей таблице.

[Таблица 243]

[0517]

Антагонистическая активность в отношении рецептора P2X7 человека других соединений по настоящему изобретению показана в следующей таблице. Что касается значения IC₅₀, значение от 0 нмоль/л до менее 10 нмоль/л представлено как «А», значение от 10 нмоль/л до менее 100 нмоль/л представлено как «В», значение от 100 нмоль/л до ниже 500 нмоль/л представляется как «С», и значение от 500 нмоль/л до менее 1 мкмоль/л представлено как «D».

[Таблица 244]

[0518]

[Таблица 245]

[0519]

[Таблица 246]

[0520]

[Таблица 247]

[0521]

[Таблица 248]

[0522]

[Таблица 249]

[0523]

[Таблица 250]

[0524]

Пример испытания 2 Определение ингибирующей активности рецептора P2X7 крысы

Использовали стабильно экспрессирующую клеточную линию (1321N1 клетки, трансфицированные геном рецептора P2X7 крысы (GenBank номер доступа NM_019256.1, включая C586T и C652A SNP)). Клетки высевали в 384-луночный микротитровальный планшет при концентрации 10000 клеток/лунка и культивировали в среде (10% фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ ClutaMax-1, 1% пенициллина и стрептомицина в DMEM) в течение одного дня при 37°C в атмосфере 5% диоксида углерода. После замены 20 мкл буфера HBSS (20 мМ HEPES, 55,6 мМ D-глюкозы, 1x HBSS(+), pH7,4), добавляли 15 мкл 17,3 мкМ раствора Yo-Pro в HBSS буфере. Планшет помещали в систему высокопроизводительного клеточного скрининга FLIPR TETRA (Molecullar Devices, LLC.) и добавляли 15 мкл 1083 мкМ раствора BzATP в буфере HBSS. Начинали измерение интенсивности флуоресценции с помощью FLIPR TETRA. Через восемь минут 15 мкл растворов DMSO, содержащих различные концентрации соединения по настоящему изобретению, полученные путем разбавления буфером HBSS, распределяли в каждую лунку посредством встроенного автоматического дозатора и измерение интенсивности флуоресценции продолжали в течение 20 минут. Максимальную интенсивность флуоресценции без соединения по настоящему изобретению рассчитывали как 0% ингибирования и максимальную интенсивность флуоресценции при добавлении эталонного соединения рассчитывали как 100% ингибирования. Изменение значений интенсивности флуоресценции соединением по настоящему изобретению рассчитывали по разности между максимальной и минимальной интенсивностью флуоресценции в течение 20 минут. Коэффициенты ингибирования (%) рассчитывали по следующему уравнению:

Коэффициент ингибирования:

IC₅₀ рассчитывали с помощью логистического приближения.

[0525]

Пример испытания 3-1: Анальгетический эффект в модели Зельтцера

Подготовка модели частичного лигирования седалищного нерва у крыс

Крыс подвергали анестезии с использованием ингаляционной анестезии изофлуран/O2. После индукции анестезии левое бедро выбривали. Делали разрез на коже чуть ниже тазовой кости. Мышцу прямо рассекали для обнажения седалищного нерва. Около половины (1/2) толщины седалищного нерва плотно лигировали с помощью нейлоновой нити, и рану закрывали. Правое бедро использовали в качестве ложно-оперированного контроля. На правом бедре осуществляли идентичную процедуру, как и на левой задней конечности, однако седалищный нерв не затрагивали и не лигировали.

Оценка (1)

Через две недели после лигирования нерва оценивали эффект на механическую аллодинию с использованием комплекта нитей фон Фрея. Для привыкания крыс помещали в пластиковую клетку с дном из проволочной сетки. Нити фон Фрея (0,4-26 г) накладывали на подошвенную поверхность задних лап крыс со стороны проволочной сетки, и значение давления нити, при котором лапа отдергивалась, использовали в качестве порога болевой чувствительности. Измерение механической чувствительности правой и левой задних лап осуществляли для определения механической чувствительности до введения дозы. Крыс, показывающих изменение порогового значения от 0,6 до 2 г (на стороне лигированного нерва) и от 8 до 15 г (на ложно-оперированной стороне), использовали в экспериментах. В день перед началом эксперимента крыс оценивали с использованием комплекта нитей фон Фрея, чтобы они привыкали к процедуре испытания. Адаптированным животным вводили соединения по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению гомогенизировали с использованием ступки и пестика и суспендировали или разбавляли в 0,5% метилцеллюлозе с получением 0,03-100 мг/2 мл/кг суспензии и перорально вводили крысам с использованием шприца, соединенного с зондом. Механическую чувствительность после введения дозы правой и левой задних лап измеряли приблизительно через 1-7 часов после введения лекарственного средства. Процент обратного развития механической аллодинии для каждой крысы рассчитывали с использованием следующей формулы. Анальгетические эффекты соединений сравнивали.

% Обратного развития =100 ×Log₁₀ (механическая чувствительность на стороне лигированного нерва после введения дозы)-Log₁₀ (механическая чувствительность на стороне лигированного нерва до введения дозы)Log₁₀ (механическая чувствительность на ложно-оперированной стороне до введения дозы)-Log₁₀(механическая чувствительность на стороне лигированного нерва до введения дозы)

Анальгетические эффекты соединений по настоящему изобретению через 3 часа после перорального введения 3 мг/кг в приведенной выше оценке (1) показаны ниже как % обратного развития.

Соединение I-0005: 45% обратного развития

Соединение I-0006: 49% обратного развития

Соединение I-0354: 51% обратного развития

Соединение I-0372: 64% обратного развития

Соединение I-1040: 49% обратного развития

Соединение I-1295: 51% обратного развития

Соединение I-1296: 59% обратного развития

Анальгетические эффекты соединений по настоящему изобретению через 5 часов после перорального введения 3 мг/кг в приведенной выше оценке (1) показаны ниже как % обратного развития.

Соединение I-0365: 55% обратного развития

Соединение I-0702: 58% обратного развития

Соединение I-0842: 69% обратного развития

Соединение I-0910: 45% обратного развития

Соединение I-1041: 48% обратного развития

Соединение I-1050: 46% обратного развития

Соединение I-1066: 63% обратного развития

Соединение I-1108: 42% обратного развития

Соединение I-1232: 55% обратного развития

Соединение I-1261: 54% обратного развития

Соединение I-1281: 48% обратного развития

Соединение I-1297: 49% обратного развития

Анальгетические эффекты соединений по настоящему изобретению через 7 часов после перорального введения 3 мг/кг в приведенной выше оценке (1) показаны ниже как % обратного развития.

Соединение I-0707: 53% обратного развития

Оценка (2)

Механическую гипералгезию оценивали с использованием прибора для измерения аналгезии (Randall Selitto). Через две недели после лигирования нерва осуществляли испытание давления на лапу с использованием прибора для измерения аналгезии (стимулирующее давление увеличивали со скоростью 16 г в секунду) для получения пороговых значений отдергивания лапы (PWT). Измерения осуществляли на обеих сторонах задней лапы с получением значения PWT перед введением соединения (пред-дозовое значение PWT). Крыс, показывающих изменение порогового значения от 60 до 90 г (на стороне лигированного нерва) и от 100 до 175 г (на ложно-оперированной стороне), использовали в экспериментах. В день перед началом эксперимента задние лапы крыс помещали на измерительное устройство для выработки привычки к процедуре испытания. Адаптированному животному вводили соединение по настоящему изобретению. Соединение по настоящему изобретению гомогенизировали с использованием ступки и пестика и суспендировали или разбавляли в 0,5% метилцеллюлозе с получением 0,03-100 мг/2 мл/кг суспензии и перорально вводили крысе с использованием шприца, соединенного с зондом. Значение PWT после введения соединения (пост-дозовое значение PWT) для правой и левой задних лап измеряли приблизительно через 1-5 часов после введения лекарственного средства. Процент обратного развития механической гипералгезии для каждой крысы рассчитывали с использованием следующей формулы. Анальгетические эффекты соединений сравнивали.

% Обратного развития =100×Пост-дозовое значение PWT на стороне лигированного нерва - Пред-дозовое значение PWT на стороне лигированного нерва Пред-дозовое значение PWT на ложно-оперированной стороне - Пред-дозовое значение PWT на стороне лигированного нерва

[0526]

Пример испытания 3-2: Анальгетический эффект в модели сдавления нерва конского хвоста

Получение животной модели

Для подготовки животных моделей делали разрез в поясничных отделах задней части крыс под анестезией, чтобы обнажить четвертый, пятый и шестой поясничные позвонки. Разрез делали в 4-5 и 5-6 суставах поясничного позвонка. Силиконовый каучук вставляли в каналы четвертого и шестого поясничного позвонка через разрезы позвоночных суставов и оставляли. Раны закрывали.

В случае ложно-оперированных животных, крыс оперировали описанными выше способами, за исключением введения и вживления силиконового каучука.

Оценка анальгетического эффекта

Через две недели после операции оценивали эффект на механическую аллодинию с использованием комплекта нитей фон Фрея. Для привыкания крыс помещали в пластиковую клетку с дном из проволочной сетки. Нити фон Фрея (0,4-26 г) накладывали на подошвенную поверхность задних лап крыс со стороны проволочной сетки, и значение давления нити, при котором лапа отдергивалась, использовали в качестве порога болевой чувствительности. Оценивали механическую чувствительность обеих задних лап с целью получения механической чувствительности перед введением у животных моделей, показывающих изменение порогового значения от 0,4 до 1 г и более высокий болевой порог. Крыс, показывающих изменение порогового значения от 8 до 15 г (в ложно-оперированной группе), использовали в экспериментах. В день перед началом эксперимента крыс оценивали с использованием комплекта нитей фон Фрея, чтобы они привыкали к процедуре испытания. Адаптированным животным вводили соединения по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению гомогенизировали с использованием ступки и пестика и суспендировали или разбавляли в 0,5% метилцеллюлозе с получением 0,03-100 мг/2 мл/кг суспензии и перорально вводили крысам с использованием шприца, соединенного с зондом. Механическую чувствительность после введения лекарственного средства правой и левой задних лап измеряли приблизительно через 1-5 часов после введения лекарственного средства. Процент обратного развития механической аллодинии для каждой крысы рассчитывали с использованием следующей формулы. Анальгетические эффекты соединений сравнивали.

[0527]

Пример испытания 3-3: Анальгетический эффект в модели EAE

Подготовка модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита крысы

Крыс (крысы линии Льюис, самки) подвергали анестезии с использованием изофлурана. Спины на основаниях хвоста выбривали. Получали 1 г/л эмульсии, содержащей CFA (полный адъювант Фрейнда) и физиологический раствор MBP (основный белок миелина), смешанные при соотношении 1:1, и подкожно вводили по 100 мкл/животное в спины на основаниях хвоста крыс для иммунизация. Получали эмульсию с CFA с использованием физиологического раствора без MBP, и проводили аналогичную обработку. Это использовали как ложно-оперированную группу.

Оценка

Через три недели после иммунизации оценивали эффект на механическую аллодинию с использованием комплекта нитей фон Фрея. Для привыкания крыс помещали в пластиковую клетку с дном из проволочной сетки. Нити фон Фрея (0,4-26 г) накладывали на подошвенную поверхность задних лап крыс со стороны проволочной сетки, и значение давления нити, при котором лапа отдергивалась, использовали в качестве порога болевой чувствительности. Оценивали механическую чувствительность обеих задних лап с целью получения механической чувствительности перед введением у животных моделей, показывающих изменение порогового значения от 4 г или менее и более высокий болевой порог от 0,6 до 2 г. Крыс, показывающих изменение порогового значения от 6 до 15 г (в ложно-оперированной группе), использовали в экспериментах. В день перед началом эксперимента крыс оценивали с использованием комплекта нитей фон Фрея, чтобы они привыкали к процедуре испытания. Адаптированным животным вводили соединения по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению гомогенизировали с использованием ступки и пестика и суспендировали или разбавляли в 0,5% метилцеллюлозе с получением 0,03-100 мг/2 мл/кг суспензии и перорально вводили крысам с использованием шприца, соединенного с зондом. Механическую чувствительность после введения лекарственного средства задних лап измеряли приблизительно через 1-5 часов после введения лекарственного средства. Процент обратного развития механической аллодинии для каждой крысы рассчитывали с использованием следующей формулы. Анальгетические эффекты соединений сравнивали.

% Обратного развития=Log₁₀ (Механическая чувствительность в оперированной группе после введения соединения)-Log₁₀ (Механическая чувствительность в оперированной группе перед введением соединения)/Log₁₀ (Механическая чувствительность в ложно-оперированной группе перед введением соединения)-Log₁₀ (Механическая чувствительность в оперированной группе перед введением соединения)

[0528]

Антагонистическую активность в отношении рецептора P2X7 соединений по настоящему изобретению можно также оценить, используя способ, описанный в British Journal of Pharmacology (2013) 170 624-640.

[0529]

Пример испытания 4: Испытание ингибирования CYP

С использованием коммерчески доступного объединенного препарата микросом печени человека оценивали степень ингибирования количества продукции каждого метаболита соединением по настоящему изобретению с использованием маркерных реакций пяти основных изоформ CYP человека (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4), 7-этоксирезофурин O-дезэтилирования (CYP1A2), толбутамид метил-гидроксилирования (CYP2C9), мефенитоин 4'-гидроксилирования (CYP2C19), декстрометорфан O-деметилирования (CYP2D6) и терфенедин гидроксилирования.

[0530]

Условия реакции были следующими: субстрат, 0,5 мкмоль/л этоксирезофурина (CYP1A2), 100 мкмоль/л толбутамида (CYP2C9), 50 мкмоль/л S-мефенитоина (CYP2C19), 5 мкмоль/л декстрометорфана (CYP2D6), 1 мкмоль/л терфенедина (CYP3A4); время реакции, 15 минут; температура реакции, 37°C; фермент, объединенный препарат микросом печени человека 0,2 мг белка/мл; концентрация соединения по настоящему изобретению, 1,0, 5,0, 10, 20 мкмоль/л (четыре точки).

[0531]

Каждые пять типов субстрата, микросомы печени человека или соединение по настоящему изобретению в 50 ммоль/л Hepes буфере добавляли в 96-луночный планшет в композиции, описанной выше, добавляли NADPH в качестве кофактора, чтобы инициировать реакции метаболизма. в качестве маркеров, и после инкубации при 37°C в течение 15 минут добавляли раствор метанол/ацетонитрил=1/1 (об/об) для остановки реакции. После центрифугирования при 3000 об/мин в течение 15 минут осуществляли количественное определение резофурина (CYP1A2 метаболит) в супернатанте с использованием флуоресцентного многоканального счетчика или LC/MS/MS, и осуществляли количественное определение гидрокситолбутамида (CYP2C9 метаболит), мефенитоин 4' гидроксида (CYP2C19 метаболит), декстрометорфана (CYP2D6 метаболит) и терфенадинового спирта метаболита (CYP3A4 метаболит) при помощи LC/MS/MS.

[0532]

[0533]

Пример испытания 5-1: Испытание CYP3A4 с использованием флуоресцентного MBI анализа

Испытание CYP3A4 с использованием флуоресцентного MBI анализа представляет собой испытание на исследование механизма, основанного на возможности ингибирования (MBI) CYP3A4 путем усиления ингибирующей степени метаболической реакции, вызванной соединением по настоящему изобретению. Испытание проводили с использованием фермента CYP3A4, экспрессированного в Escherichia coli, в качестве маркера реакции, в которой 7-бензилокситрифторметилкумарин (7-BFC) дебензилируют с получением метаболита, 7-гидрокситрифторметилкумарина (HFC), испускающего флуоресцентное излучение ферментом CYP3A4.

[0534]

Условия реакции были следующими: субстрат, 5,6 мкмоль/л 7-BFC; время до начала реакции, 0 или 30 минут; время реакции субстрата, 15 минут; температура реакции, 25°C (комнатная температура); содержание CYP3A4 (экспрессируемого в Escherichia coli), до начала реакции 62,5 пмоль/мл, в процессе реакции 6,25 пмоль/мл (при 10-кратном разведении); концентрации соединения по настоящему изобретению, 0,625, 1,25, 2,5, 5, 10, 20 мкмоль/л (шесть точек).

[0535]

Фермент и раствор соединения по настоящему изобретению в буфере K-Pi (рН 7,4) в качестве предварительного реакционного раствора добавляли в 96-луночный планшет в композиции предреакционного раствора, как описано выше. Часть предварительного реакционного раствора переносили в другой 96-луночный планшет и разбавляли 1/10 буфером K-Pi, содержащим субстрат. NADPH в качестве кофактора добавляли для начала реакции в качестве маркера реакции (без предварительной инкубации). По истечении определенного времени реакции, добавляли ацетонитрил/0,5 моль/л Tris (трисгидроксиаминометан)=4/1 (об./об.) для остановки реакции. Кроме того, NADPH добавляли к оставшемуся предреакционному раствору для инициирования предварительной реакции (с предварительной инкубацией). После заранее заданного времени предварительной реакции часть переносили в другой планшет и разбавляли 1/10 буфером K-Pi, содержащим субстрат, чтобы инициировать реакцию в качестве реакции маркера. После заранее заданного времени реакции, добавляли ацетонитрил/0,5 моль/л Tris (трисгидроксиаминометан)=4/1 (об./об.) для остановки реакции. Для планшета, в котором была осуществлена каждая маркерная реакция, значение флуоресценции 7-HFC, которые является метаболитом, измеряли с помощью флуоресцентного планшет-ридера. (Ex=420 нм, Em=535 нм).

[0536]

Образец добавления ДМСО в качестве растворителя в реакционную систему вместо раствора, растворяющего соединение по настоящему изобретению, принимали в качестве контроля (100%). Остаточную активность (%) рассчитывали при каждой концентрации соединения по настоящему изобретению по сравнению с контролем. IC₅₀ рассчитывали путем обратного предположения при помощи логистической модели с использованием концентрации и скорости ингибирования. Если разница между значениями IC₅₀ с или без предварительной инкубации составляла 5 мкмоль/л или более, это определяли как (+). Если разница составляла 3 мкмоль/л или меньше, это определяли как (-).

[0537]

Пример испытания 5-2: Испытание CYP3A4(MDZ) с использованием MBI анализа

Испытание CYP3A4(MDZ) с использованием MBI анализа является испытанием на исследование потенциала MBI на CYP3A4 за счет усиления степени ингибирования метаболической реакции, вызванной соединением по настоящему изобретению. CYP3A4 ингибирование оценивали с использованием объединенных микросом печени человека, при помощи реакции 1-гидроксилирования мидазолама (MDZ) в качестве реакции маркера.

[0538]

Условия реакции следующие: субстрат, 10 мкмоль/л MDZ; время до начала реакции, 0 или 30 минут; время реакции субстрата, 2 минуты; температура реакции, 37°C; содержание белка в объединенных микросомах печени человека, до начала реакции 0,5 мг/мл, во время реакции 0,05 пмг/мл (при 10-кратном разведении); концентрации соединения по настоящему изобретению, 1, 5, 10, 20 мкмоль/л (четыре точки).

[0539]

Объединенные микросомы печени человека и раствор соединения по настоящему изобретению в буфере K-Pi (рН 7,4) в качестве предварительного реакционного раствора добавляли в 96-луночный планшет в композиции предреакционного раствора. Часть предварительного реакционного раствора переносили в другой 96-луночный планшет и разбавляли 1/10 буфером K-Pi, содержащим субстрат. NADPH в качестве кофактора добавляли для начала реакции в качестве маркера реакции (без предварительной инкубации). По истечении определенного времени реакции добавляли раствор метанол/ацетонитрил=1/1 (об/об) для остановки реакции. Кроме того, NADPH добавляли к оставшемуся предреакционному раствору для инициирования предварительной реакции (с предварительной инкубацией). После заранее заданного времени предварительной реакции часть переносили в другой 96-луночный планшет и разбавляли 1/10 буфером K-Pi, содержащим субстрат, чтобы инициировать реакцию в качестве реакции маркера. По истечении определенного времени реакции, добавляли раствор метанол/ацетонитрил=1/1 (об/об) для остановки реакции. После центрифугирования при 3000 об/мин в течение 15 минут, количественно определяли 1-гидроксимидазолам в супернатанте с помощью LC/MS/MS.

[0540]

Образец добавления ДМСО в реакционную систему вместо раствора, растворяющего соединение по настоящему изобретению, принимали в качестве контроля (100%). Остаточную активность (%) рассчитывали при каждой концентрации соединения по настоящему изобретению по сравнению с контролем, и значение IC рассчитывали путем обратного предположения при помощи логистической модели с использованием концентрации и скорости ингибирования. Смещенное значение IC рассчитывали как ʺIC предварительной инкубации при 0 мин/IC предварительной инкубации при 30 минʺ. Когда смещенное значение IC составляло 1,5 или более, это определяли как положительное. Когда смещенное значение IC составляло 1,0 или менее, это определяли как отрицательное.

[0541]

Пример испытания 6: Испытание BA

Материалы и методы для экспериментов по оценке оральной абсорбции

(1) Животные: Использовали мышей или крыс

(2) Условия содержания. Мышам или крысам обеспечивали свободный доступ к твердой пище и стерилизованной водопроводной воде.

(3) Доза и деление на группы: перорально или внутривенно вводили при предварительно определенной дозе; деление на группы было следующим (доза зависела от соединения)

Пероральное введение: 1~30 мг/кг (n=2~3)

Внутривенное введение: 0,5~10 мг/кг (n=2~3)

(4) Получение раствора для введения: для перорального введения в виде раствора или суспензии; для внутривенного введения в солюбилизированном состоянии

(5) Способ введения: пероральное введение включало принудительное введение в желудок с помощью перорального зонда; внутривенное введение включало введение через хвостовую вену через снабженный иглой шприц

(6) Определяемые параметры: кровь собирали по прошествии некоторого времени и концентрацию лекарственного средства в плазме измеряли при помощи LC/MS/MS

(7) Статистический анализ: с учетом изменения концентрации в плазме соединения по настоящему изобретению, площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) рассчитывали с использованием программы нелинейного метода наименьших квадратов WinNonlin (зарегистрированная торговая марка) и биодоступность (BA) рассчитывали на основании значений AUC для группы перорального введения и группы внутривенного введения.

[0542]

Пример испытания 7: Флуктуационный тест Эймса

Оценивали мутагенность соединения по настоящему изобретению.

20 мкл Salmonella typhimurium, которые хранили в замороженном виде (штамм TA98, штамм TA100) инокулировали на 10 мл жидкой питательной среды (2,5% питательный бульон Oxoid No.2) и инкубировали при 37°C в течение 10 часов при встряхивании. 7,70 мл культуральной среды TA98 центрифугировали (2000×g, 10 минут) и TA98 суспендировали в 7,70 мл буфера Micro F (K₂HPO₄: 3,5 г/л, KH₂PO₄: 1 г/л, (NH₄)₂SO₄: 1 г/л, тринатрий цитрат дегидрат: 0,25 г/л, MgSO₄⋅7H₂O: 0,1 г/л) после удаления культуральной среды. Суспензию TA98 смешивали с 120 мл среды для экспозиции (буфер Micro F, содержащий биотин: 8 мкг/мл, гистидин: 0,2 мкг/мл, глюкоза: 8 мг/мл). 3,42 мл культуральной среды штамма TA100 смешивали с 130 мл среды для экспозиции. Каждые 12 мкл раствора DMSO соединения по настоящему изобретению (многоступенчатое разведение от максимальной дозы 50 мг/мл с 2-3-кратным отношением), DMSO в качестве отрицательного контроля и 50 мкг/мл раствора DMSO 4-нитрохинолин-1-оксида для штамма TA98 и 0,25 мкг/мл раствора DMSO 2-(2-фурил)-3-(5-нитро-2-фурил)акриламида для штамма TA100 в анализе без метаболической активации, 40 мкг/мл раствора DMSO 2-аминоантрацена для штамма TA98 и 20 мкг/мл раствора DMSO 2-аминоантрацена для штамма TA100 в анализе с метаболической активацией в качестве положительного контроля и 588 мкл испытываемой бактериальной суспензии (498 мкл и 90 мкл смеси S9 в случае анализа метаболической активации) смешивали и смесь инкубировали при 37°С в течение 90 минут при встряхивании. 460 мкл смеси смешивали с 2300 мкл индикаторной среды (буфер Micro F, содержащий 8 мкг/мл биотина, 0,2 мкг/мл гистидина, 8 мг/мл глюкозы, 37,5 мкг/мл бромкрезол фиолетовый), каждые 50 мкл распределяли на микропланшет 48 лунок/доза, и инкубировали при 37°С в течение 3 дней. Поскольку лунки, содержащие бактерии, которые получили способность к росту в результате точечной мутации в гене синтезирующего аминокислоту (гистидин) фермента, изменили фиолетовый цвет на желтый из-за изменения значения рН, подсчитывали количество желтых лунок в 48 лунках на дозу и сравнивали с группой отрицательного контроля. (-) и (+) означают отрицательный и положительный по мутагенности, соответственно.

[0543]

Пример испытания 8: Испытание hERG

Для оценки риска пролонгирования QT интервала электрокардиограммы соединения по настоящему изобретению исследовали эффекты соединения по настоящему изобретению на задержанный выпрямленный K+ ток (I_Kr), который играет важную роль в процессе вентрикулярной реполяризации, с использованием CHO клеток, экспрессирующих ген специфических калиевых каналов сердца человека (hERG).

После того, как клетка удерживается при мембранном потенциале -80 мВ с использованием пэтч-кламп метода в конфигурации «целая клетка» с использованием автоматизированной пэтч-кламп системы (QPatch; Sophion Bioscience A/S) и дает потенциал утечки -50 мВ, регистрируют I_Kr, индуцированный путем импульсной стимуляции деполяризации при +20 мВ в течение 2 секунд и затем импульсной стимуляции реполяризации при -50 мВ в течение 2 секунд. После стабилизации генерируемого тока, внеклеточный раствор (NaCl: 145 ммоль/л, KCl: 4 ммоль/л, CaCl₂: 2 ммоль/л, MgCl₂: 1 ммоль/л, глюкоза: 10 ммоль/л, HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота): 10 ммоль/л, pH=7,4), в котором было растворено соединение по настоящему изобретению при целевой концентрации во внеклеточном растворе, применяли к клетке в условиях комнатной температуры в течение 10 минут. Исходя из регистраций I_Kr, абсолютное значение остаточного максимального тока измеряли на основании величины тока при мембранном потенциале покоя с использованием программы анализа (Falster Patch; Sophion Bioscience A/S). Затем рассчитывали % ингибирования остаточного максимального тока для соединения по настоящему изобретению относительно остаточного максимального тока после применения носителя (0,1% раствор диметилсульфоксида) для оценки влияния соединения по настоящему изобретению на I_Kr.

[0544]

Пример испытания 9: Испытание растворимости

Растворимость соединения по настоящему изобретению определяли в условиях добавления 1% DMSO. Раствор соединения 10 ммоль/л получали с использованием DMSO. 2 мкл раствора соединения по настоящему изобретению соответственно добавляли к 198 мкл жидкости JP-1 или жидкости JP-2, или 6 мкл раствора соединения по настоящему изобретению соответственно добавляли к 594 мкл жидкости JP-1 или жидкости JP-2. Смесь выстаивали в течение 16 часов при 25°C (условие 1) или встряхивали при комнатной температуре в течение 1 часа (условие 2), и смесь подвергали вакуумной фильтрации. Фильтрат разбавляли 10 или 100-кратно метанолом/водой=1/1 (об./об.) или ацетонитрилом/метанолом/водой=1/1/2 (об./об./об.), и концентрацию соединения в фильтрате измеряли при помощи LC/MS или твердофазная экстракция (SPE)/MS методом абсолютной калибровки.

[0545]

Состав жидкости JP-1 приведен ниже.

Добавляли воду к 2,0 г хлорида натрия и 7,0 мл хлористоводородной кислоты для достижения 1000 мл.

Состав жидкости JP-2 приведен ниже.

Состав 1. Примерно 200 мл 0,2 моль/л испытуемого раствора гидроксида натрия добавляли к 200 мл 0,2 моль/л испытуемого раствора дигидрофосфата калия для доведения значения рН до 6,8 с последующим добавлением 600 мл воды.

Состав 2. 3,40 г дигидрофосфата калия и 3,55 г безводного динатрийгидрофосфата растворяли в воде до достижения 1000 мл.

Состав 3. 1 объем воды добавляли к 1 объему раствора, в котором 3,40 г дигидрофосфата калия и 3,55 г безводного динатрийгидрофосфата растворяли в воде до достижения 1000 мл.

[0546]

Пример испытания 10: Испытание метаболической стабильности

Соединение по настоящему изобретению подвергали взаимодействию в течение постоянного времени с использованием коммерчески доступных объединенных микросом печени человека, остаточную величину рассчитывали путем сравнения прореагировавшего образца и непрореагировавшего образца, таким образом, оценивали степень метаболизма в печени.

[0547]

Реакцию проводили (окислительную реакцию) при 37°С в течение 0 минут или 30 минут в присутствии 1 ммоль/л NADPH в 0,2 мл буфера (50 ммоль/л Tris-HCl, рН 7,4, 150 ммоль/л хлорида калия, 10 ммоль/л хлорида магния), содержащего 0,5 мг белка/мл микросом печени человека. После реакции 50 мкл реакционного раствора добавляли к 100 мкл метанола/ацетонитрила=1/1 (об./об.), смешивали и центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 минут. Соединение по настоящему изобретению в супернатанте количественно определяли с помощью LC/MS/MS или твердофазной экстракции (SPE)/MS, и остаточное количество соединения по настоящему изобретению после реакции рассчитывали, принимая количество соединения при 0 минут времени реакции за 100%.

[0548]

Пример испытания 11: Испытание растворимости порошка

Соответствующее количество соединения по настоящему изобретению помещали в подходящие контейнеры. Независимо добавляли в каждый контейнер 200 мкл жидкости JP-1 (добавляли воду к 2,0 г хлорида натрия и 7,0 мл хлористоводородной кислоты до 1000 мл), 200 мкл жидкости JP-2 (1 объем воды добавляли к 1 объему раствора, который 3,40 г дигидрофосфата калия и 3,55 г безводного динатриевого гидрофосфата растворяли в воде до достижения 1000 мл) или 20 ммоль/л натрий-таурохолата (TCA)/жидкость JP-2 (жидкость JP-2 добавляли к 1,08 г TCA для достижения 100 мл). Когда общее количество растворяли после добавления тестового реагента, соединение по настоящему изобретению добавляли соответствующим образом. После герметизации и встряхивания при 37°С в течение 1 часа раствор фильтровали и 100 мкл метанола добавляли к 100 мкл каждого фильтрата для разбавления в два раза. При необходимости степень разбавления меняли. После проверки отсутствия пузырьков и осадка, контейнер герметизировали и встряхивали. Соединение по настоящему изобретению измеряли с использованием ВЭЖХ методом абсолютной калибровочной кривой.

[0549]

Пример испытания 12: Тест распределения в головном мозге

Соединение по настоящему изобретению вводили внутривенно в дозе 0,5 мг/мл/кг крысам. Через 30 минут крыс умерщвляли путем обескровливания посредством сбора цельной крови из нижней полой вены под изофлурановой анестезией.

Затем мозг вырезали и готовили 20-20% гомогената с дистиллированной водой.

Полученную кровь центрифугировали и затем получали плазму. Затем контрольную плазму и контрольный головной мозг добавляли к образцу головного мозга и образцу плазмы, соответственно, при 1:1, и каждый образец анализировали с использованием LC/MS/MS. Полученную область измерений отношения (головной мозг/плазма) использовали как значение Kp головного мозга.

[0550]

Пример испытания 13: Испытание на субстрат P-gp

Соединение по настоящему изобретению добавляли на одну сторону Transwell (зарегистрированная торговая марка, CORNING), где человеческие MDR1-экспрессирующие клетки или исходные клетки были выращены монослоем. Клетки взаимодействовали в течение постоянного времени. Коэффициенты проницаемости мембраны от апикальной стороны к базолатеральной стороне (A→B) и от базолатеральной стороны к апикальной стороне (B→A) вычисляли для клеток, экспрессирующих MDR1, или исходных клеток, и рассчитывали значения отношения эффлюкса (ER; отношение коэффициентов проницаемости мембраны B→A и A→B) клеток, экспрессирующих MDR1, и исходных клеток. Сравнивают значения отношения эффлюкса (ER) клеток, экспрессирующих MDR1, и исходных клеток для подтверждения того, будет ли соединение по настоящему изобретению представлять собой субстрат P-gp или нет.

[0551]

Пример испытания 14: Испытание на субстрат P-gp у мышей mdr1a (-/-) B6

Используемое животное

Мыши mdr1a (-/-) B6 (нокаутные мыши) или мышей C57BL/6J (мышь дикого типа)

Способ

1. Мышам обеспечивали свободный доступ к твердой пище и стерилизованной водопроводной воде.

2. Соединение по настоящему изобретению вводили 3 животным в каждый момент времени. Образцы крови и головного мозга собирали в заранее определенный момент времени (например, 15 минут, 30 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов или 24 часа) после введения. Кровь (0,3-0,7 мл) собирали с помощью шприца, содержащего антикоагулянты (EDTA и гепарин). Образцы крови и головного мозга немедленно охлаждали на льду.

3. Образец крови центрифугировали (1780×g, 10 минут) для удаления клеток для получения плазмы. Затем образец плазмы переносили в пробирку и хранили при -70°C.

4. Образец головного мозга гомогенизировали при соотношение масса ткани:масса дистиллированной воды=1:3, переносили в пробирку и хранили при -70°C.

5. Образцы плазмы и головного мозга депротеинизировали и анализировали с помощью LC/MS/MS. При измерении использовали калибровочная кривую, полученную из контрольной плазмы или контрольного головного мозга. Образец для контроля качества использовали для подтверждения правильности и точности измерения.

6. Концентрации (нг/мл и нг/г) в плазме и головном мозге анализировали с помощью соответствующего метода определения фармакокинетических параметров, например, программы WinNonlin (зарегистрированная торговая марка) фармакокинетического анализа.

Анализ

Kp; коэффициент отношения концентрации в головном мозге/крови

Коэффициент Kp=значение Kp нокаутной мыши (KO)/значение Kp мыши дикого типа (дикий тип)

Отношение KO/Дикий тип AUC головного мозга/AUC плазмы

= {AUC головной мозг/AUC плазма (KO)}/{AUC головной мозг/AUC плазма (Дикий тип)}

[0552]

Пример лекарственной формы

Следующие примеры лекарственной формы представлены только в качестве примера и не предназначены для ограничения объема изобретения.

Пример лекарственной формы

Пример лекарственной формы 1: Таблетки

Смешивали соединения по настоящему изобретению, лактозу и стеарат кальция. Смесь измельчали, гранулировали и сушили, получая подходящий размер гранул. Затем к гранулам добавляли стеарат кальция, и смесь прессовали и формовали с получением таблеток.

[0553]

Пример лекарственной формы 2: Капсулы

Соединения по настоящему изобретению, лактозу и стеарат кальция равномерно смешивали для получения порошковых лекарственных средств в виде порошков или тонкодисперсных гранул. Порошковыми лекарственными средствами заполняли капсульные формы с получением капсул.

[0554]

Пример лекарственной формы 3: Гранулы

Соединения по настоящему изобретению, лактозу и стеарат кальция смешивали равномерно, и смесь сжимали и формовали. Затем ее измельчали, гранулировали и просеивали, чтобы получить подходящего размера гранулы.

[0555]

Пример лекарственной формы 4: Таблетки, диспергируемые в полости рта

Соединения по настоящему изобретению и кристаллическую целлюлозу смешивали, гранулировали и таблетки формировали с получением таблеток, диспергируемых в полости рта.

[0556]

Пример лекарственной формы 5: Сухие сиропы

Соединения по настоящему изобретению и лактозу смешивали, измельчали, гранулировали и просеивали, получая подходящие размеры сухих сиропов.

[0557]

Пример лекарственной формы 6: Композиции для инъекций

Соединения по настоящему изобретению и фосфатный буфер смешивали с получением композиции для инъекций.

[0558]

Пример лекарственной формы 7: Композиции для инфузий

Соединения по настоящему изобретению и фосфатный буфер смешивали с получением композиций для инфузий.

[0559]

Пример лекарственной формы 8: Композиции для ингаляций

Соединение по настоящему изобретению и лактозу смешивали и тонко измельчали с получением композиции для ингаляций.

[0560]

Пример лекарственной формы 9: Мази

Соединения по настоящему изобретению и вазелин смешивали с получением мазей.

[0561]

Пример лекарственной формы 10: Патчи

Соединения по настоящему изобретению и основание, такое как лейкопластырь или тому подобное, соединяли с получением патчей.

[Промышленная применимость]

[0562]

Соединения по настоящему изобретению обладают антагонистической активностью в отношении рецептора P2X7 и считаются полезными в качестве терапевтического и/или профилактического средства для заболеваний или нарушений, связанных с рецептором P2X7.

Реферат

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям[Химическая формула 1]где[Химическая формула 2]представляет собойYи Y, каждый независимо, представляют собой N(R) или O; Zпредставляет собой C(R) или N; Zпредставляет собой C(R) или N; Zпредставляет собой C(R)(R) или N(R); Zпредставляет собой C(R) или N; Zпредставляет собой C(R) или N; при условии, что, когда Zпредставляет собой N, тогда каждый из Z, Zи Zпредставляет собой C(R); когда Zпредставляет собой C(R), тогда Zпредставляет собой N; и когда Zпредставляет собой N, тогда Zпредставляет собой C(R); R, каждый независимо, представляет собой атом водорода, гидрокси, циано, незамещенный алкил, незамещенный алкилокси; Rи R, каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из алкилокси; Rи R, каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, карбокси, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из алкилокси и гидрокси, незамещенный алкилокси; Rпредставляет собой незамещенный алкил; Rпредставляет собой фенил, замещенный одним или более атомами галогена и необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из алкила, галогеналкила, алкилокси; R, каждый независимо, представляет собой атом водорода; R, каждый независимо, представляет собой атом водорода; X представляет собой N(R); Rпредставляет собой атом водорода; R, каждый независимо, представляет собой атом водорода; R, каждый независимо, представляет собой атом водорода; Rпредставляет собой группу, представленную формулой[Химическая формула 3]где Кольцо B представляет собой бензол или пиридин; Кольцо С представляет собой циклопентан; n равен 1; m представляет собой целое число от 0 до 1; p1 представляет собой целое число от 0 до 2; p2 равен 1 (значения остальных радикалов представлены в п.1 формулы), которые обладают антагонистической активностью в отношении рецептора P2X7. 3 н. и 21 з.п. ф-лы, 250 табл., 36 пр.

Формула

1. Соединение, представленное формулой (I)

[Химическая формула 1]

где

[Химическая формула 2]

представляет собой

Y¹ и Y², каждый независимо, представляют собой N(R^Y) или O;

Z¹ представляет собой C(R⁴) или N;

Z^2a представляет собой C(R^5a) или N;

Z^2b представляет собой C(R^5a)(R^5a') или N(R^5b);

Z^2c представляет собой C(R^5a) или N;

Z^3a представляет собой C(R⁶) или N;

при условии, что когда Z¹ представляет собой N, тогда каждый из Z^2a, Z^2b и Z^2c представляет собой C(R^5a);

когда Z¹ представляет собой C(R⁴), тогда Z^2c представляет собой N; и

когда Z^2a представляет собой N, тогда Z^3a представляет собой C(R⁶);

R^Y, каждый независимо, представляет собой атом водорода, гидрокси, циано, незамещенный алкил, незамещенный алкилокси;

R⁴ и R⁶, каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из алкилокси;

R^5a и R^5a', каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, карбокси, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из алкилокси и гидрокси, незамещенный алкилокси;

R^5b представляет собой незамещенный алкил;

R¹ представляет собой фенил, замещенный одним или более атомами галогена и необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из алкила, галогеналкила, алкилокси;

R^2a, каждый независимо, представляет собой атом водорода;

R^2b, каждый независимо, представляет собой атом водорода;

X представляет собой N(R^7a);

R^7a представляет собой атом водорода;

R^2c, каждый независимо, представляет собой атом водорода;

R^2d, каждый независимо, представляет собой атом водорода;

R³ представляет собой группу, представленную формулой

[Химическая формула 3]

где

Кольцо B представляет собой бензол или пиридин;

Кольцо С представляет собой циклопентан;

R^9a и R^9b, каждый независимо, представляют собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из алкилокси или пиридила, незамещенный алкенил, незамещенный алкилокси;

R^10a и R^10b, каждый независимо, представляют собой галоген, циано, замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из гидрокси, галогена, алкилокси, циклопропила и пирролидинила, замещенный или незамещенный алкенил, где заместители выбраны из алкилоксикарбонила, замещенный или незамещенный алкилокси, где заместители выбраны из галогена, гидрокси и алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, где заместители выбраны из галогена, незамещенный алкиламино, незамещенный алкилсульфонил, незамещенный алкилоксикарбонил, незамещенный фенил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, представляющий собой моноцикл или полицикл, содержащий два или более колец в цикле, содержащий один или более одинаковых или различных гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, где заместители выбраны из алкила и алкилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, содержащий два или более колец в цикле, содержащий один или более одинаковых или различных гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, где заместители выбраны из оксо, алкила и алкилоксикарбонила, незамещенный циклопропилокси, замещенный или незамещенный пиридилокси, где заместители выбраны из галогена, незамещенный незамещенный фенилсульфамоил;

R^9a, R^9b, R^10a и R^10b могут быть любыми из следующих а) или b):

а) R^9a и R^10a, которые связаны с соседними атомами, или R^9b и R^10b, которые связаны с соседними атомами, взяты вместе с образованием замещенного бензола, где заместители выбраны из гидрокси, замещенного или незамещенного ароматического гетероцикла, представляющего собой моноцикл или полицикл, содержащий два или более колец в цикле, содержащий один или более одинаковых или различных гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, где заместители выбраны из галогена, алкила, фенила, или замещенного или незамещенного неароматического гетероцикла, представляющего собой моноцикл или полицикл, содержащий два или более колец в цикле, содержащий один или более одинаковых или различных гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, где заместители выбраны из оксо и алкила; и

b) два R^10a, которые связаны с соседним атомом, или два R^10b, которые связаны с соседним атомом, взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного ароматического гетероцикла, представляющего собой моноцикл или полицикл, содержащий два или более колец в цикле, содержащий один или более одинаковых или различных гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, где заместители выбраны из алкилокси, алкила и галогеналкила, или замещенного или незамещенного неароматического гетероцикла, представляющего собой моноцикл или полицикл, содержащий два или более колец в цикле, содержащий один или более одинаковых или различных гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, где заместители выбраны из галогена и оксо; и

n равен 1;

m представляет собой целое число от 0 до 1;

p1 представляет собой целое число от 0 до 2;

p2 равен 1;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где

[Химическая формула 6]

представляет собой

[Химическая формула 7]

где значения радикалов определены в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по любому из пп. 1 или 2, где

[Химическая формула 8]

представляет собой

[Химическая формула 9]

где значения радикалов определены в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, где

[Химическая формула 10]

представляет собой

где значения радикалов определены в п.1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому из пп. 1 или 2, где

[Химическая формула 11]

представляет собой

где значения радикалов определены в п.1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по любому из пп. 1-5, где

R^9a и R^9b, каждый независимо, представляют собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбирают из алкилокси и пиридила, или незамещенный алкенил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по любому из пп. 1-6, где

R^10a и R^10b, каждый независимо, представляют собой галоген, циано, замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из гидроксила, галогена, алкилокси, циклопропила и пирролидинила, замещенный или незамещенный алкенил, где заместители выбраны из алкилоксикарбонила, замещенный или незамещенный алкилокси, где заместители выбраны из галогена, гидроксила и алкилокси, незамещенный алкилсульфонил, незамещенный алкилоксикарбонил, незамещенный фенил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, представляющий собой моноцикл или полицикл, включающий два или более кольца, содержащий один или более одинаковых или различных гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, где заместители выбраны из алкила и алкилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, представляющий собой моноцикл или полицикл, включающий два или более кольца, содержащий один или более одинаковых или различных гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, где заместители выбраны из оксо, алкила и алкилоксикарбонила, незамещенный циклопропилокси, замещенный или незамещенный пиридилокси, где заместители выбраны из галогена, незамещенный фенилсульфамоил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по любому из пп. 1-7, где

R^5a представляет собой атом водорода, галоген, карбокси, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из алкилокси и гидроксила, незамещенный алкилокси или незамещенный алкилоксикарбонил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где

n имеет значение 1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по любому из пп. 1-9, где

m имеет значение 0,

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по любому из пп. 1-10, где

каждый из Y¹ и Y² представляет собой O,

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п. 1, где

[Химическая формула 13]

представляет собой

[Химическая формула 14]

каждый из Y¹ и Y² представляет собой O;

каждый из R⁴ и R⁶ представляет собой атом водорода;

R^5a представляет собой атом водорода, галоген, карбокси, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из алкилокси и гидроксила, незамещенный алкилокси, незамещенный алкилоксикарбонил;

R^5b представляет собой незамещенный алкил;

X представляет собой N(H);

каждый из R^2a и R^2b представляет собой атом водорода;

R³ представляет собой

[Химическая формула 15]

R^9a представляет собой галоген или замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из алкилокси и пиридила;

R^10a представляет собой галоген, циано, замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из гидроксила, галогена, алкилокси, циклопропила и пирролидинила, замещенный или незамещенный алкенил, где заместители выбраны из алкилоксикарбонила, замещенный или незамещенный алкилокси, где заместители выбраны из галогена, гидроксил и алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, где заместители выбраны из галогена, незамещенный алкиламино, незамещенный алкилсульфонил, незамещенный алкилоксикарбонил, незамещенный фенил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, представляющий собой моноцикл или полицикл, включающий два или более колец, содержащий один или более одинаковых или различных гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, где заместители выбраны из алкила и алкилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, представляющий собой моноцикл или полицикл, включающий два или более колец, содержащий один или более одинаковых или различных гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, где заместители выбраны из оксо, алкила и алкоксикарбонила, незамещенный циклопропилокси, замещенный или незамещенный пиридилокси, где заместители выбраны из галогена, незамещенный фенилсульфамоил;

m имеет значение 0;

n имеет значение 1; и

p1 представляет собой целое число от 0 до 2,

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п. 12, где

[Химическая формула 16]

представляет собой

[Химическая формула 17]

где значения всех радикалов определены в п.12,

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п. 12, где

[Химическая формула 18]

представляет собой

где значения всех радикалов определены в п.12,

или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п. 12, где

[Химическая формула 19]

представляет собой

где значения всех радикалов определены в п.12,

или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п. 1, где

соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора P2X7, содержащая эффективное количества соединения по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемую соль.

23. Соединение по любому из пп. 1-21 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении и/или профилактики заболевания, связанного с рецептором P2X7.

24. Способ лечения и/или профилактики заболевания, связанного с рецептором P2X7, характеризующийся введением соединения по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемой соли.

Документы, цитированные в отчёте о поиске

Способ получения производных 5-[4-(2-гидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3н-[1,2,4] триазин-2-ил] бензамида снятием защиты с промежуточных продуктов, содержащих защищенный гидроксил

Авторы

ТАНАКА, Сатору (JP)

ОГАВА, Томоюки (JP)

КАИ, Хироюки (JP)

ОГАТА, Юки (JP)

ХИРАИ, Кейитиро (JP)

КУРОСЕ, Нориюки (JP)

ФУДЗИИ, Ясухико (JP)

TANAKA SATORU

OGAWA TOMOYUKI

KAI HIROYUKI

OGATA YUKI

HIRAI KEIICHIRO

KUROSE NORIYUKI

FUJII YASUHIKO

TANAKA, Satoru

OGAWA, Tomoyuki

KAI, Hiroyuki

OGATA, Yuki

HIRAI, Keiichiro

KUROSE, Noriyuki

FUJII, Yasuhiko

Патентообладатели

SHIONOGI & CO

SHIONOGI & CO., LTD.

Заявители

SHIONOGI & CO

SHIONOGI & CO., LTD.

СПК: A61K31/4412 A61K31/505 A61K31/506 A61K31/513 A61K31/53 A61K31/5377 A61P1/02 A61P1/04 A61P1/16 A61P1/18 A61P3/10 A61P9/10 A61P11/00 A61P11/06 A61P11/08 A61P13/00 A61P13/08 A61P13/10 A61P13/12 A61P17/02 A61P17/04 A61P17/06 A61P19/00 A61P19/02 A61P19/06 A61P19/08 A61P19/10 A61P21/02 A61P25/00 A61P25/02 A61P25/04 A61P25/06 A61P25/08 A61P25/14 A61P25/16 A61P25/18 A61P25/20 A61P25/24 A61P25/28 A61P25/30 A61P25/34 A61P25/36 A61P27/00 A61P27/02 A61P29/00 A61P29/02 A61P31/04 A61P35/00 A61P35/02 A61P35/04 A61P37/06 A61P37/08 A61P43/00 C07D213/69 C07D213/74 C07D239/47 C07D239/48 C07D239/52 C07D239/54 C07D239/545 C07D239/60 C07D253/06 C07D253/075 C07D401/06 C07D401/12 C07D403/12 C07D405/12 C07D409/06 C07D409/12 C07D413/12 C07D417/12 C07D471/04 C07D487/04 C07D498/04

МПК: A61K31/506 A61K31/5377 A61K31/4412 A61P25/00 A61P29/00 A61P19/00

Публикация: 2019-03-27

Дата подачи заявки: 2016-04-22

РОССТИП

Поиск по товарам

Добавить свой товар

Сообщества

Товары

Участники

Патенты

Запросов

Поставщикам

О сервисе

Блогерам

Помощь