Феноксиметильные производные - RU2746481C1

Описание

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, применяемым для терапии или профилактики у млекопитающих, и, в частности, к ингибиторам аутотаксина (ATX), которые являются ингибиторами продукции лизофосфатидиловой кислоты (LPA) и, таким образом, модуляторами уровней LPA и ассоциированного сигналинга, для лечения или профилактики заболеваний почек, заболеваний печени, воспалительных состояний, заболеваний нервной системы, заболеваний дыхательной системы, сосудистых и сердечно-сосудистых заболеваний, фиброзных заболеваний, рака, глазных заболеваний, метаболических нарушений, холестатической и других форм хронического зуда и острого и хронического отторжения трансплантата органов.

В настоящем изобретении предложены новые соединения формулы (I)

где

R_A выбран из группы, состоящей из

i) C₁-C₆-алкил,

ii) циано-C₁-C₆-алкил,

iii) C₃-C₈-циклоалкил,

iv) гало-C₁-C₆-алкокси,

v) гало-C₁-C₆-алкил,

vi) арил, замещенный R_G, R_G1 and R_G2,

vii) гетероциклоалкил, замещенный R_G, R_G1 и R_G2, и

viii) гетероарил, замещенный R_G, R_G1 и R_G2;

R_B выбран из группы, состоящей из

i) C₁-C₆-алкил,

ii) C₃-C₈-циклоалкил,

iii) C₁-C₆-алкилсульфонил,

iv) C₃-C₈-циклоалкилсульфонил,

v) C₁-C₆-алкилсульфониламино,

vi) C₃-C₈-циклоалкилсульфониламино,

vii) аминокарбонил,

viii) циано,

ix) галоген,

x) гало-C₁-C₆-алкокси,

xi) гало-C₁-C₆-алкил,

xii) гетероциклоалкил, и

xiii) гетероарил, замещенный одним H, C₁-C₆-алкилом или триалкилсилил-C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилом;

R_C и R_C1 независимо выбраны из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкил,

iii) C₃-C₈-циклоалкил,

iv) гало-C₁-C₆-алкокси,

v) гало-C₁-C₆-алкил, и

vi) галоген;

или R_B и R_C, вместе с атомами углерода, которым они присоединены, образуют кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из

i) C₃-C₈-циклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H, C₁-C₆-алкила, гало-C₁-C₆-алкокси, гало-C₁-C₆-алкила и C₃-C₈-циклоалкила,

ii) гетероциклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H, C₁-C₆-алкила, гало-C₁-C₆-алкокси, гало-C₁-C₆-алкила и C₃-C₈-циклоалкила,

iii) арил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H, галогена, C₁-C₆-алкила, гало-C₁-C₆-алкокси, гало-C₁-C₆-алкила и C₃-C₈-циклоалкила, и

iv) гетероарил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H, галогена, C₁-C₆-алкила, гало-C₁-C₆-алкокси, гало-C₁-C₆-алкила и C₃-C₈-циклоалкила;

W выбран из кольцевых систем A, B, C, D, E, F и G;

A¹, A³ и A⁴ представляют собой -CH- и A² представляет собой -CR_D2-,

A¹ представляет собой -N-, A² представляет собой -CR_D2-, A³ представляет собой -CH- или -N-, и A⁴ представляет собой -CH-,

A¹, A³ и A⁴ представляют собой -CH- и A² представляет собой -N-,

A¹, A² и A⁴ представляют собой -CH- и A³ представляет собой -N-, или

A¹ и A³ представляют собой -CH-, A² представляет собой -CR_D2- и A⁴ представляет собой -N-;

один из A⁵ и A⁶ представляет собой -NR_D3-, а другой представляет собой -CR_LR_M-;

R_D1 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкил,

iii) гало-C₁-C₆-алкокси,

iv) гало-C₁-C₆-алкил, и

v) C₃-C₈-циклоалкила;

R_D2 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) галоген,

iii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил,

iv) C₁-C₆-алкоксикарбонил,

v) C₁-C₆-алкилкарбонил,

vi) C₃-C₈-циклоалкилкарбонил,

vii) C₁-C₆-алкил,

viii) C₃-C₈-циклоалкил,

ix) гидрокси-C₁-C₆-алкокси,

x) гидрокси-C₁-C₆-алкил(C₁-C₆-алкил)амино,

xi) гидрокси-C₁-C₆-алкиламино,

xii) гидрокси-C₁-C₆-алкил,

xiii) дигидрокси-C₁-C₆-алкокси,

xiv) дигидрокси-C₁-C₆-алкил(C₁-C₆-алкил)амино,

xv) дигидрокси-C₁-C₆-алкиламино,

xvi) дигидрокси-C₁-C₆-алкил,

xvii) гало-C₁-C₆-алкокси,

xviii) гало-C₁-C₆-алкил,

xix) гетероциклоалкил,

xx) гетероциклоалкилкарбонил, и

xxi) аминокарбонил, замещенный по атому азота одним или двумя независимо выбранными C₁-C₆-алкилами;

R_D3 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил,

iii) C₁-C₆-алкоксикарбонил,

iv) C₁-C₆-алкилкарбонил,

v) C₃-C₈-циклоалкилкарбонил,

vi) C₁-C₆-алкил,

vii) C₃-C₈-циклоалкил,

viii) гало-C₁-C₆-алкокси,

ix) гало-C₁-C₆-алкил,

x) гидрокси-C₁-C₆-алкил, и

xi) дигидрокси-C₁-C₆-алкил,

R_D4 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил,

iii) C₁-C₆-алкоксикарбонил,

iv) C₁-C₆-алкилкарбонил,

v) C₃-C₈-циклоалкилкарбонил,

vi) C₁-C₆-алкил,

vii) C₃-C₈-циклоалкил,

viii) гало-C₁-C₆-алкокси,

ix) гало-C₁-C₆-алкил,

x) гетероциклоалкилкарбонил,

xi) аминокарбонил, замещенный по атому азота одним или двумя независимо выбранными C₁-C₆-алкилами, и

xii) арил, замещенный одним - тремя заместителями, независимо выбранными из H, C₁-C₆-алкила, C₃-C₈-циклоалкила, гало-C₁-C₆-алкила и гало-C₁-C₆-алкокси;

R_D5, R_D6 и R_D7 независимо выбраны из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкил,

iii) C₁-C₆-алкокси

iv) гало-C₁-C₆-алкокси,

v) гало-C₁-C₆-алкил,

vi) C₃-C₈-циклоалкил, и

vii) C₃-C₈-циклоалкокси;

R_D8 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкил,

iii) C₁-C₆-алкокси,

iv) гало-C₁-C₆-алкокси,

v) гало-C₁-C₆-алкил,

vi) C₃-C₈-циклоалкил,

vii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил,

viii) C₁-C₆-алкоксикарбонил,

ix) C₁-C₆-алкилкарбонил,

x) C₃-C₈-циклоалкилкарбонил,

xi) гетероциклоалкилкарбонил, и

xii) аминокарбонил, замещенный по атому азота одним или двумя независимо выбранными C₁-C₆-алкилами;

R_G выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси,

iii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбониламино-C₁-C₆-алкил,

iv) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил,

v) C₁-C₆-алкоксикарбонил,

vi) C₁-C₆-алкил,

vii) C₁-C₆-алкилсульфонил,

viii) C₃-C₈-циклоалкилсульфонил,

ix) карбокси,

x) циано,

xi) C₃-C₈-циклоалкил,

xii) C₃-C₈-циклоалкокси,

xiii) C₃-C₈-циклоалкилкарбониламино-C₁-C₆-алкил,

xiv) C₃-C₈-циклоалкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил,

xv) C₁-C₆-алкилкарбониламино-C₁-C₆-алкил,

xvi) C₁-C₆-алкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил,

xvii) гало-C₁-C₆-алкил,

xviii) гало-C₁-C₆-алкокси,

xix) галоген,

xx) гидрокси,

xxi) аминокарбонил, замещенный по атому азота R_N и R_O,

xxii) аминокарбонил-C₁-C₆-алкокси, замещенный по атому азота R_N и R_O,

xxiii) гетероарил, замещенный одним H, C₁-C₆-алкилом, C₃-C₈-циклоалкилом, гало-C₁-C₆-алкилом, гало-C₁-C₆-алкокси, бензилом или арилом, где бензил и арил замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из H, C₁-C₆-алкила, C₃-C₈-циклоалкила, гало-C₁-C₆-алкила и гало-C₁-C₆-алкокси,

i) гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкокси, замещенный одним H, C₁-C₆-алкилом, C₃-C₈-циклоалкилом, гало-C₁-C₆-алкилом, гало-C₁-C₆-алкокси, бензилом или арилом, где бензил и арил замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из H, C₁-C₆-алкила, C₃-C₈-циклоалкила, гало-C₁-C₆-алкила и гало-C₁-C₆-алкокси, и

ii) гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкил, замещенный одним H, C₁-C₆-алкилом, C₃-C₈-циклоалкилом, гало-C₁-C₆-алкилом, гало-C₁-C₆-алкокси, бензилом или арилом, где бензил и арил замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из H, C₁-C₆-алкила, C₃-C₈-циклоалкила, гало-C₁-C₆-алкила и гало-C₁-C₆-алкокси;

R_G1 и R_G2 независимо выбраны из группы, состоящей из

i) H,

ii) галоген,

iii) C₁-C₆-алкил,

iv) C₃-C₈-циклоалкил,

v) гало-C₁-C₆-алкокси, и

vi) гало-C₁-C₆-алкил;

R_L и R_M независимо выбраны из группы, состоящей из

i) H, и

ii) C₁-C₆-алкил;

R_N выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси,

iii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил,

iv) C₁-C₆-алкоксикарбонил-C₁-C₆-алкил,

v) C₁-C₆-алкил,

vi) карбокси-C₁-C₆-алкил,

vii) C₃-C₈-циклоалкил,

viii) C₃-C₈-циклоалкил-C₁-C₆-алкил,

ix) гидрокси-C₁-C₆-алкил,

x) фенил, и

xi) гетероарил-C₁-C₆-алкил;

R_O выбран из группы, состоящей из

i) H, и

ii) C₁-C₆-алкил;

или R_N и R_O вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Аутотаксин (ATX) представляет собой секретируемый фермент, также называемый эктонуклеотидная пирофосфатаза / фосфодиэстераза 2 или лизофосфолипаза D, которая важна для конвертации лизофосфатидилхолина (LPC) в биоактивную сигнальную молекулу лизофосфатидиловой кислоты (LPA). Было показано, что уровни LPA в плазме хорошо коррелируют с активностью ATX и, следовательно, предполагается, что ATX является важным источником внеклеточной LPA. Ранние эксперименты с прототипами ингибиторов ATX показали, что такое соединение способно ингибировать синтезирующую активность LPA в плазме мышей. Работа, выполненная в 1970-х и начале 1980-х показала, что LPA может вызывать широкий диапазон клеточных ответов; включая сокращение гладкомышечных клеток, активацию тромбоцитов, клеточную пролиферацию, хемотаксис и другие. LPA опосредует свои эффекты через сигналинг к некоторым рецепторам, сопряженным с G-белком (GPCRs); первые члены были изначально обозначены как рецепторы Edg (ген дифференцировки эндотелиальных клеток) или ген-1 вентрикулярной зоны (vzg-1), однако в настоящее время называются рецепторами LPA. Классическая группа в настоящее время состоит из LPA1/Edg-2/VZG-1, LPA2/Edg-4 и LPA3/Edg-7. Недавно были описаны три дополнительных LPA рецептора LPA4/p2y9/GPR23, LPA5/GPR92 и LPA6/p2Y5, которые более тесно связаны с нуклеотид-селективными пуринергическими рецепторами, чем с классическими рецепторами LPA1-3. Сигнальная ось ATX-LPA вовлечена в большой диапазон физиологических и патофизиологических функций, включая, например, функции нервной системы, развитие сосудов, сердечно-сосудистую физиологию, репродукцию, функционирование иммунной системы, хроническое воспаление, метастазирование и прогрессирование опухолей, фиброз органов, а также ожирение и/или другие болезни обмена веществ, такие как сахарный диабет. Таким образом, увеличенная активность ATX и/или увеличенный уровень LPA, изменяет экспрессию рецепторов LPA и измененные ответы на LPA могут способствовать инициации, прогрессированию и/или развитию некоторых различных патофизиологических состояний, связанных с осью ATX/LPA.

В соответствии с настоящим изобретением, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и эфиры могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, нарушений или состояний, которые ассоциированы с активностью аутотаксина и/или биологической активностью лизофосфатидиловой кислоты (LPA).

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, раскрытые здесь, ингибируют активность аутотаксина и, таким образом, ингибируют продукцию LPA и модулируют уровни LPA и ассоциированный сигналинг. Ингибиторы аутотаксина, описанные здесь, применяются в качестве агентов для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, при которых активность ATX и/или сигналинг LPA участвует, вовлечен в этиологию или патологию заболевания, или другим образом ассоциирован с по меньшей мере одним симптомом заболевания. Ось ATX-LPA вовлечена, например, в ангиогенез, хроническое воспаление, аутоиммунные заболевания, фиброзные заболевания, опухоли и метастазирование и прогрессирование рака, глазные заболевания, заболевания обмена веществ, такие как ожирение и/или сахарный диабет, состояния, такие как холестатический или другие формы хронического зуда, а также острое или хроническое отторжение трансплантата органов.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их вышеуказанные соли и эфиры и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ производства указанных соединений, промежуточных соединений, фармацевтических композиций, лекарственных средств, содержащих указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, применение указанных соединений, солей или эфиров для лечения или профилактики нарушений или состояний, которые ассоциированы с активностью ATX и/или биологической активностью лизофосфатидиловой кислоты (LPA), в частности для лечения или профилактики заболеваний почек, заболеваний печени, воспалительных состояний, заболеваний нервной системы, заболеваний дыхательной системы, сосудистых и сердечно-сосудистых заболеваний, фиброзных заболеваний, рака, глазных заболеваний, метаболических нарушений, холестатической или других форм хронического зуда, и острого или хронического отторжения трансплантата органов, и применение указанных соединений, солей или эфиров для получения лекарственных средств для лечения или профилактики заболеваний почек, заболеваний печени, воспалительных состояний, заболеваний нервной системы, заболеваний дыхательной системы, сосудистых и сердечно-сосудистых заболеваний, фиброзных заболеваний, рака, глазных заболеваний, метаболических нарушений, холестатической и других форм хронического зуда и острого и хронического отторжения трансплантата органов. Более конкретно, соединения формулы (I) и их вышеупомянутые соли и эфиры, и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения указанных соединений, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, лекарственные средства содержащие указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли или эфиры для лечения или профилактики глазных заболеваний, в частности глаукомы.

Термин " C_1-6-алкокси" обозначает группу формулы -O-R ', где R' представляет собой C_1-6-алкильную группу. Примеры C_1-6-алкоксигруппы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретными примерами являются метокси и изопропокси.

Термин “C_1-6-алкокси-C_1-6-алкил” обозначает C_1-6-алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода C_1-6-алкильной группы заменен на C_1-6-алкокси группу. Конкретными примерами являются метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил, этоксиэтил, изо-пропоксиметил и изо-пропоксиэтил. Конкретный пример представляет собой метоксиэтил.

Термин “C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил” обозначает амино-C₁-C₆-алкил, где атом азота замещен C₁-C₆-алкильной группой и C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонильной группой. Конкретным примером является аминометил, где атом азота замещен метилом и метоксиметилкарбонилом.

Термин “C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил” обозначает группу формулы -C(O)-R', где R' представляет собой C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкильную группу. Примеры C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонильной группы включают группы, где R' представляет собой метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил, этоксиэтил, изо-пропоксиметил и изо-пропоксиэтил. Конкретным примером является группа, где R' представляет собой метоксиметил.

Термин “C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбониламино-C₁-C₆-алкил” обозначает амино-C₁-C₆-алкильную группу, где атом азота замещен H и C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонильной группой. Конкретным примером является аминометил, где атом азота замещен H и метоксиметилкарбонилом.

Термин “C₁-C₆-алкоксикарбонил-C₁-C₆-алкил” обозначает C_1-6-алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода C_1-6-алкильной группы заменен на C₁-C₆-алкоксикарбонильную группу. Конкретными примерами являются группы, где C₁-C₆-алкоксикарбонильная группа представляет собой метоксикарбонил или этоксикарбонил и C_1-6-алкильная группа представляет собой метил или этил. Более конкретными примерами являются метоксиоксопропил и этоксиоксоэтил.

Термин “C₁-C₆-алкоксикарбонил” обозначает группу формулы -C(O)-R', где R' представляет собой C₁-C₆-алкокси группу. Примеры C₁-C₆-алкоксикарбонильной группы включают группы, где R' представляет собой метокси, этокси, n-пропокси, изопропокси, n-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретным примером являются группы, где R' представляет собой метокси или трет-бутокси.

Термин “C_1-6-алкил” обозначает моновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу из 1-6 атомов углерода. Примеры C_1-6-алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, n-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил. Конкретные алкильные группы включают метил, изопропил и трет-бутил.

Термин “C₁-C₆-алкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил” обозначает амино-C₁-C₆-алкил, где атом азота замещен C₁-C₆-алкильной группой и C₁-C₆-алкилкарбонильной группой. Конкретным примером является аминометил, где атом азота замещен метилом и метилкарбонилом или этилкарбонилом.

Термин “C₁-C₆-алкилкарбонил” обозначает группу формулы -C(O)-R', где R' представляет собой C₁-C₆-алкильную группу. Примеры C₁-C₆-алкилкарбонильной группы включают группы, где R' представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретным примером является группа, где R' представляет собой метил.

Термин “C₁-C₆-алкилкарбониламино-C₁-C₆-алкил” обозначает амино-C₁-C₆-алкил, где атом азота замещен H и C₁-C₆-алкилкарбонильной группой. Конкретным примером является аминометил, где атом азота замещен H и метилкарбонилом или этилкарбонилом.

Термин “C₁-C₆-алкилсульфонил” обозначает группу формулы -S(O)₂-R', где R' представляет собой C₁-C₆-алкильную группу. Конкретным примером является группа, где R' представляет собой метил.

Термин “C₁-C₆-алкилсульфонилamino” обозначает группу формулы -NH-S(O)₂-R', где R' представляет собой C₁-C₆-алкильную группу. Конкретным примером является группа, где R' представляет собой метил.

Термин “амино” обозначает группу -NH₂.

Термин “аминоалкил” обозначает C_1-6-алкильную группу, где один из атомов водорода C_1-6-алкильной группы заменен на аминогруппу. Конкретными примерами являются аминометил, аминоэтил, аминопропил и аминобутил.

Термин “аминокарбонил” обозначает группу формулы -C(O)-NH₂.

Термин “аминокарбонил-C₁-C₆-алкокси” обозначает C_1-6-алкокси группу, где один из атомов водорода C_1-6-алкокси группы заменен на аминокарбонильную группу. Конкретным примером является группа, где C_1-6-алкокси группа представляет собой метокси.

Термин “арил” обозначает фенильную или нафтильную группу. Конкретный пример представляет собой фенил.

Термин “карбокси” обозначает группу -COOH.

Термин “карбокси-C₁-C₆-алкил” обозначает C_1-6-алкильную группу, где один из атомов водорода C_1-6-алкильной группы заменен на карбокси группу. Конкретными примерами являются карбоксиметил и карбоксиэтил.

Термин “циано” обозначает -C≡N группу.

Термин “циано-C₁-C₆-алкил” обозначает C_1-6-алкильную группу, где один из атомов водорода C_1-6-алкильной группы заменен на цианогруппу. Конкретными примерами являются цианометил, цианоэтил, цианопропил и цианобутил. Конкретный пример представляет собой цианопропил.

Термин “C_3-8-циклоалкокси” обозначает группу формулы -O-R', где R' представляет собой C_3-8-цикоалкил. Конкретным примером является группа, где R' представляет собой циклопропил.

Термин “C_3-8-циклоалкил” обозначает моновалентную насыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу из 3 - 8 кольцевых атомов углерода. Бициклическая означает кольцевую систему, состоящую из двух насыщенных карбоциклов, обладающих двумя общими атомами углерода. Примерами моноциклических циклоалкилов являются циклопропил, циклобутанил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Примерами бициклических C_3-8-циклоалкилов являются бицикло[2.2.1]гептанил или бицикло[2.2.2]октанил. Конкретными C_3-8-циклоалкильными группами являются циклобутил, циклопропил, циклопентил и циклогексил.

Конкретными примерами “C_3-8-циклоалкила”, образованного заместителями R_B и R_C вместе с атомами углерода, которым они присоединены, являются циклопентил или циклогексил, более конкретно циклопентил.

Термин “C_3-8-циклоалкил-C_1-6-алкил” обозначает C_1-6-алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода C_1-6-алкильной группы заменен на C_3-8-циклоалкильную группу. Конкретным примером является циклопропилметил.

Термин “C₃-C₈-циклоалкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил” обозначает амино-C₁-C₆-алкил, где атом азота замещен C₁-C₆-алкильной группой и C₃-C₈-циклоалкилкарбонильной группой. Конкретным примером является аминометил, где атом азота замещен метилом и циклопропилкарбонилом.

Термин “C₃-C₈-циклоалкилкарбонил” обозначает группу формулы -C(O)-R', где R' представляет собой C₃-C₈-циклоалкильную группу. Примерами C₃-C₈-циклоалкилкарбонила являются группы, где R' представляет собой циклопропил.

Термин “C₃-C₈-циклоалкилкарбониламино-C₁-C₆-алкил” обозначает амино-C₁-C₆-алкил, где атом азота замещен H и C₃-C₈-циклоалкилкарбонильной группой. Конкретным примером является аминометил, где атом азота замещен H и циклопропилкарбонилом.

Термин “C₃-C₈-циклоалкилсульфонил” обозначает группу формулы -S(O)₂-R', где R' представляет собой C₃-C₈-циклоалкильную группу. Примерами C₃-C₈-циклоалкилсульфонила являются группы, где R' представляет собой циклопропил.

Термин “C₃-C₈-циклоалкилсульфониламино” обозначает группу формулы -NH-S(O)₂-R', где R' представляет собой C₃-C₈-циклоалкильную группу. Примеры C₃-C₈-циклоалкилсульфонила являются группы, где R' представляет собой циклопропил.

Термин “дигидрокси-C₁-C₆-алкокси” обозначает C_1-6-алкокси группу, где два из атомов водорода дигидрокси-C₁-C₆-алкокси группы, расположенных на разных атомах углерода, каждый заменен на гидроксигруппу. Конкретным примером является дигидроксипропокси. Дополнительным конкретным примером является 2,3-дигидроксипропокси.

Термин “дигидрокси-C₁-C₆-алкил” обозначает C_1-6-алкильную группу, где два из атомов водорода C_1-6-алкильной группы, расположенных на разных атомах углерода, каждый заменен на гидроксигруппу. Конкретным примером является дигидроксипропил. Дополнительным конкретным примером является 2,3-дигидроксипропил.

Термин “дигидрокси-C₁-C₆-алкиламино” обозначает группу формулы -NH-R', где R' представляет собой дигидрокси-C₁-C₆-алкильную группу. Примеры дигидрокси-C₁-C₆-алкиламино являются группы, где R' представляет собой дигидроксипропил, более конкретно 2,3-дигидроксипропил.

Термин “дигидрокси-C₁-C₆-алкил(C₁-C₆-алкил)амино” обозначает группу формулы -NRR', где R представляет собой C₁-C₆-алкил и R' представляет собой дигидрокси-C₁-C₆-алкильную группу. Примером дигидрокси-C₁-C₆-алкил(C₁-C₆-алкил)амино является дигидроксипропил(метил)амино, дополнительным конкретным примером является 2,3-дигидроксипропил(метил)амино.

Термин “гало-C_1-6-алкокси” обозначает C_1-6-алкокси группу, где по меньшей мере один из атомов водорода C₁-C₆-алкокси группы заменен одинаковыми или различными атомами галогенов. Конкретными примерами являются дифторметокси, трифторметокси, дифторэтокси и трифторэтокси. Более конкретным примером является трифторметокси.

Термин “галоген” и “гало” используются взаимозаменяемо здесь и обозначают фтор, хлор, бром или йод. Конкретными галогенами являются хлор и фтор.

Термин “гало-C_1-6-алкил” обозначает C_1-6-алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода C_1-6-алкильной группы одинаковыми или различными атомами галогенов. Конкретными примерами являются дифторметил, трифторметил, дифторэтил и трифторэтил. Более конкретный пример представляет собой трифторметил.

Термин “гетероарил”, самостоятельно или в комбинации, обозначает моновалентную ароматическую гетероциклическую моно- или бициклическую кольцевую системы из 5 - 12 кольцевых атомов, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, оставшиеся кольцевые атомы являются углеродом. Примеры гетероарильной группы включают пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, азепинил, диазепинил, изоксазолил, бензофуранил, изотиазолил, бензотиенил , индолил, изоиндолил, изобензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензотиазол, бензоизотиазолил, бензооксиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил и бензотиофенил. Конкретными гетероарилгруппами являются пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, изоксазолил, изотиазолил, бензофуранил и бензотиофенил. Более конкретными гетероарильными группами являются бензоксазолдонил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиразолил, пиридинил и пиримидинил.

В случае заместителя R_A, конкретными гетероарильными группами являются бензоксазолoнил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридинил и пиримидинил. Более конкретными примерами являются изоксазолил и пиридинил.

В случае заместителя R_B, конкретными гетероарильными группами являются оксадиазолил, имидазолил, 1,3,4-оксазолил и 1,2,4-оксазолил.

Конкретным примером гетероциклоалкила, образованного заместителями R_B и R_C вместе с атомами углерода, которым они присоединены, является тиазолил.

В случае заместителя R_G, конкретными гетероарильными группами являются изоксазолил, оксазолил и пиразолил. Более конкретными примерами являются изоксазолил и пиразолил.

Термин “гетероарил-C₁-C₆-алкил” обозначает алкильную группу, где один из атомов водорода C₁-C₆-алкильной группы заменен на гетероарильную группу.

В случае заместителя R_N, конкретными гетероарилалкильными группами являются пиридинилаклил и тиофенилалкил, более конкретно пиридинилметил и тиофенилметил.

Термин "гетероциклоалкил" самостоятельно или в комбинации означает одновалентную насыщенную или частично ненасыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему из 4 - 9 кольцевых атомов, содержащую 1, 2, или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S, остальные кольцевые атомы являются углеродами. Бициклический означает состоящий из двух насыщенных циклов с двумя общими кольцевыми атомами, то есть мост, разделяющий два кольца, представляет собой либо простую связь, либо цепь из одного или двух кольцевых атомов. Примерами моноциклических насыщенных гетероциклоалкилов являются 4,5-дигидро-оксазолил, оксетанил, азетидинил, пирролидинил, 2-оксо-пирролидин-3-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-тиенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил или оксазепанил. Примерами бициклических насыщенных гетероциклоалкилов являются 8-аза-бицикло[3.2.1]октил, хинуклидинил, 8-оксо-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 9-аза-бицикло[3.3.1]нонил, 3-окса-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил или 3-тиа-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил. Примерами частично ненасыщенных гетероциклоалкилов являются дигидрофурил, имидазолинил, дигидро-оксазолил, тетрагидро-пиридинил или дигидропиранил.

В случае заместителя R_D2, конкретным примером гетероциклоалкила является гидроксиазетидинил, более конкретно 3-гидроксиазетидин-1-ил.

В случае заместителя R_A, конкретным примером гетероциклоалкила является тетрагидропиранил.

В случае заместителя R_B, конкретным примером гетероциклоалкила является морфолинил.

Конкретным примером гетероциклоалкила, образованного заместителем R_N и R_O вместе с атомом азота, к которому они присоединены, являются пиперидинил, морфолинил, пирролидинил и метилпиперазинонил.

Термин “гетероциклоалкил-C_1-6-алкокси” обозначает C_1-6-алкокси группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы заменен на гетероциклоалкильную группу. Конкретными примерами являются тетрагидропиранилметокси и тетрагидрофуранилметокси.

Термин “гетероциклоалкил-C_1-6-алкил” обозначает C_1-6-алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода C_1-6-алкильной группы заменен на гетероциклоалкильную группу. Конкертными примерами гетероциклоалкил-C_1-6-алкила являются группы, где гетероциклоалкильная группа представляет собой метилпиперазиндионил, пирролидинонил и оксазолидинонил и где C_1-6-алкильная группа представляет собой метил.

Термин “гетероциклоалкилкарбонил” обозначает группу формулы -C(O)-R', где R' представляет гетероциклоалкильную группу. Примерами гетероциклоалкилкарбонильной групы являются группы, где R' представляет собой 4,5-дигидро-оксазолил, оксетанил, азетидинил, пирролидинил, 2-оксо-пирролидин-3-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, имидазолидинил, пирролидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил, или оксазепанил.

В случае заместителя R_D3, конкретным примером гетероциклоалкилкарбонильной группы является группа, где R' представляет собой пирролидинил.

Термин “гидрокси” обозначает группу -OH.

Термин “гидрокси-C_1-6-алкокси” обозначает C_1-6-алкокси группу, где один из атомов водорода C_1-6-алкокси заменен на гидроксигруппу. Конкретными примерами являются гидроксиэтокси и гидроксипропокси. Более конкретным примером является гидроксиэтокси.

Термин “гидрокси-C_1-6-алкил” обозначает C_1-6-алкильную группу, где один из атомов водорода C_1-6-алкильной группы заменен на гидроксигруппу. Конкретными примерами являются гидроксиметил и гидроксиэтил. Более конкретным примером является гидроксиэтил.

Термин “гидрокси-C₁-C₆-алкиламино” обозначает группу формулы -NH-R', где R' представляет собой гидрокси-C₁-C₆-алкильную группу. Примеры гидрокси-C₁-C₆-алкиламино включает группы, где R' представляет гидроксиэтил или гидроксипропил. Конкретным примером является группа, где R' гидроксиэтил.

Термин “гидрокси-C₁-C₆-алкил(C₁-C₆-алкил)амино” обозначает группу формулы -NRR', где R представляет собой C₁-C₆-алкил и R' представляет собой гидрокси-C₁-C₆-алкильную группу. Примеры гидрокси-C₁-C₆-алкил(C₁-C₆-алкил)аминогрупп включают группы, где R представляет собой метил, этил, пропил или изопропил и где R' представляет собой гидроксиэтил или гидроксипропил. Конкретным примером является группа, где R представляет собой метил и R' представляет собой гидроксиэтил.

Термин “триалкилсилил-C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил” обозначает C₁-C₆-алкил, где один из атомов водорода C_1-6-алкильной группы заменен на триалкилсилил-C₁-C₆-алкокси. Конкретным примером является триметилсилилэтоксиметил.

Термин “триалкилсилил-C₁-C₆-алкокси” обозначает C₁-C₆-алкокси, где один из атомов водорода C_1-6-алкокси группы заменен на триалкилсилил. Конкретным примером является триметилсилилэтоксил.

Термин “триалкилсилил” обозначает группу формулы -Si(R')₃, где каждый R' представляет собой независимо выбранную C₁-C₆-алкильную группу. Конкретным примером являются группы, где R' представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, n-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил. Более конкретными примерами являются группы, где все R' являются одинаковыми, более конкретно, где R' представляет собой метил.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т. п., предпочтительно, соляная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и т. п. Кроме того, эти соли могут быть получены путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния и т. п. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиаминовые смолы и т. п. Конкретными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли соляной кислоты, метансульфоновой кислоты и лимонной кислоты.

"Фармацевтически приемлемые эфиры" означает, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, которые способны превратиться обратно в исходные соединения в условиях in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные эфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Дополнительно, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным эфирам, которые способны превращаться в исходные соединения общей формулы (I) in vivo, включены в объем настоящего изобретения.

Термин "защитная группа" обозначает группу, которая селективно блокирует реакционноспособный участок в многофункциональном соединении таким образом, что химическая реакция может быть проведена ​​селективно в другом незащищенном реакционноспособном участке, в значении обычно связанным с ним в синтетической химии. Защитные группы могут быть удалены на соответствующей стадии. Типичные защитные группы представляют собой амино-защитные группы, карбокси-защитные группы или гидрокси-защитные группы. Конкретные защитные группы представляют собой трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ или Z), флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и бензил (Bn). Дополнительно конкретными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил (ВОС) и флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc). Более конкретнымой защитной группой является трет-бутоксикарбонильная (ВОС) группа.

Сокращение мкМ означает микромоль и является эквивалентным обозначению μM.

Сокращение мкл означает микролитр и является эквивалентным обозначению uL.

Сокращение мкг означает микрограмм и является эквивалентным обозначению μg.

Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметричных центров и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.

Согласно правилам Кана - Ингольда - Прелога асимметричный атом углерода может быть "R" или "S" конфигурации.

Также воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, и их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, в частности соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, и их фармацевтически приемлемые соли, более конкретно соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано.

В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где

В настоящем изобретении предложены новые соединения формулы (I)

где

R_A выбран из группы, состоящей из

i) C₁-C₆-алкил,

ii) циано-C₁-C₆-алкил,

iii) C₃-C₈-циклоалкил,

iv) гало-C₁-C₆-алкокси,

v) гало-C₁-C₆-алкил,

vi) арил, замещенный R_G, R_G1 и R_G2,

vii) гетероциклоалкил, замещенный R_G, R_G1 и R_G2, и

viii) гетероарил, замещенный R_G, R_G1 и R_G2;

R_B выбран из группы, состоящей из

i) C₁-C₆-алкил,

ii) C₃-C₈-циклоалкил,

iii) C₁-C₆-алкилсульфонил,

iv) C₃-C₈-циклоалкилсульфонил,

v) C₁-C₆-алкилсульфониламино,

vi) C₃-C₈-циклоалкилсульфониламино,

vii) аминокарбонил,

viii) циано,

ix) галоген,

x) гало-C₁-C₆-алкокси,

xi) гало-C₁-C₆-алкил,

xii) гетероциклоалкил, и

xiii) гетероарил, замещенный одним H, C₁-C₆-алкилом или триалкилсилил-C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилом;

R_C и R_C1 независимо выбраны из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкил,

iii) C₃-C₈-циклоалкил,

iv) гало-C₁-C₆-алкокси,

v) гало-C₁-C₆-алкил, и

vi) галоген;

или R_B и R_C вместе с атомами углерода, которым они присоединены, образуют кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из

i) C₃-C₈-циклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H, C₁-C₆-алкила, гало-C₁-C₆-алкокси, гало-C₁-C₆-алкила и C₃-C₈-циклоалкила,

ii) гетероциклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H, C₁-C₆-алкила, гало-C₁-C₆-алкокси, гало-C₁-C₆-алкила и C₃-C₈-циклоалкила,

iii) арил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H, галогена, C₁-C₆-алкила, гало-C₁-C₆-алкокси, гало-C₁-C₆-алкила и C₃-C₈-циклоалкила, и

iv) гетероарил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H, галогена, C₁-C₆-алкила, гало-C₁-C₆-алкокси, гало-C₁-C₆-алкила и C₃-C₈-циклоалкила;

W выбран из кольцевых систем A, B, C, D, E, F и G;

A¹, A³ и A⁴ представляют собой -CH-, и A² представляет собой -CR_D2-,

A¹ представляет собой -N-, A² представляет собой -CR_D2-, A³ представляет собой -CH- или -N-, и A⁴ представляет собой -CH-,

A¹, A³ и A⁴ представляют собой -CH-, и A² представляет собой -N-,

A¹, A² и A⁴ представляют собой -CH-, и A³ представляет собой -N-, или

A¹ и A³ представляют собой -CH-, A² представляет собой -CR_D2- и A⁴ представляет собой -N-;

один из A⁵ и A⁶ представляет собой -NR_D3- а другой представляет собой -CR_LR_M-;

R_D1 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкил,

iii) гало-C₁-C₆-алкокси,

iv) гало-C₁-C₆-алкил, и

v) C₃-C₈-циклоалкила;

R_D2 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) галоген,

iii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил,

iv) C₁-C₆-алкоксикарбонил,

v) C₁-C₆-алкилкарбонил,

vi) C₃-C₈-циклоалкилкарбонил,

vii) C₁-C₆-алкил,

viii) C₃-C₈-циклоалкил,

ix) гидрокси-C₁-C₆-алкокси,

x) гидрокси-C₁-C₆-алкил(C₁-C₆-алкил)амино,

xi) гидрокси-C₁-C₆-алкиламино,

xii) гидрокси-C₁-C₆-алкил,

xiii) дигидрокси-C₁-C₆-алкокси,

xiv) дигидрокси-C₁-C₆-алкил(C₁-C₆-алкил)амино,

xv) дигидрокси-C₁-C₆-алкиламино,

xvi) дигидрокси-C₁-C₆-алкил,

xvii) гало-C₁-C₆-алкокси,

xviii) гало-C₁-C₆-алкил,

xix) гетероциклоалкил,

xx) гетероциклоалкилкарбонил, и

xxi) аминокарбонил, замещенный по атому азота одним или двумя независимо выбранными C₁-C₆-алкилами;

R_D3 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил,

iii) C₁-C₆-алкоксикарбонил,

iv) C₁-C₆-алкилкарбонил,

v) C₃-C₈-циклоалкилкарбонил,

vi) C₁-C₆-алкил,

vii) C₃-C₈-циклоалкил,

viii) гало-C₁-C₆-алкокси,

ix) гало-C₁-C₆-алкил,

x) гидрокси-C₁-C₆-алкил, и

xi) дигидрокси-C₁-C₆-алкил,

R_D4 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил,

iii) C₁-C₆-алкоксикарбонил,

iv) C₁-C₆-алкилкарбонил,

v) C₃-C₈-циклоалкилкарбонил,

vi) C₁-C₆-алкил,

vii) C₃-C₈-циклоалкил,

viii) гало-C₁-C₆-алкокси,

ix) гало-C₁-C₆-алкил,

x) гетероциклоалкилкарбонил, и

xi) аминокарбонил, замещенный по атому азота одним или двумя независимо выбранными C₁-C₆-алкилами;

R_D5, R_D6 и R_D7 независимо выбраны из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкил,

iii) C₁-C₆-алкокси,

iv) гало-C₁-C₆-алкокси,

v) гало-C₁-C₆-алкил,

vi) C₃-C₈-циклоалкил, и

vii) C₃-C₈-циклоалкокси;

R_D8 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкил,

iii) C₁-C₆-алкокси

iv) гало-C₁-C₆-алкокси,

v) гало-C₁-C₆-алкил,

vi) C₃-C₈-циклоалкил,

vii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил,

viii) C₁-C₆-алкоксикарбонил,

ix) C₁-C₆-алкилкарбонил,

x) C₃-C₈-циклоалкилкарбонил,

xi) гетероциклоалкилкарбонил, и

xii) аминокарбонил, замещенный по атому азота одним или двумя независимо выбранными C₁-C₆-алкилами;

R_G выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси,

iii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбониламино-C₁-C₆-алкил,

iv) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил,

v) C₁-C₆-алкоксикарбонил,

vi) C₁-C₆-алкил,

vii) C₁-C₆-алкилсульфонил,

viii) C₃-C₈-циклоалкилсульфонил,

ix) карбокси,

x) циано,

xi) C₃-C₈-циклоалкил,

xii) C₃-C₈-циклоалкокси,

xiii) C₃-C₈-циклоалкилкарбониламино-C₁-C₆-алкил,

xiv) C₃-C₈-циклоалкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил,

xv) C₁-C₆-алкилкарбониламино-C₁-C₆-алкил,

xvi) C₁-C₆-алкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил,

xvii) гало-C₁-C₆-алкил,

xviii) гало-C₁-C₆-алкокси,

xix) галоген,

xx) гидрокси,

xxi) аминокарбонил, замещенный по атому азота R_N и R_O,

xxii) аминокарбонил-C₁-C₆-алкокси, замещенный по атому азота R_N и R_O,

xxiii) гетероарил, замещенный одним H, C₁-C₆-алкилом, C₃-C₈-циклоалкилом, гало-C₁-C₆-алкилом, гало-C₁-C₆-алкокси, бензилом или арилом, где бензил и арил замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из H, C₁-C₆-алкила, C₃-C₈-циклоалкила, гало-C₁-C₆-алкила и гало-C₁-C₆-алкокси,

i) гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкокси, замещенный одним H, C₁-C₆-алкилом, C₃-C₈-циклоалкилом, гало-C₁-C₆-алкилом, гало-C₁-C₆-алкокси, бензилом или арилом, где бензил и арил замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из H, C₁-C₆-алкила, C₃-C₈-циклоалкила, гало-C₁-C₆-алкила и гало-C₁-C₆-алкокси, и

ii) гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкил, замещенный одним H, C₁-C₆-алкилом, C₃-C₈-циклоалкилом, гало-C₁-C₆-алкилом, гало-C₁-C₆-алкокси, бензилом или арилом, где бензил и арил замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из H, C₁-C₆-алкила, C₃-C₈-циклоалкила, гало-C₁-C₆-алкила и гало-C₁-C₆-алкокси;

R_G1 и R_G2 независимо выбраны из группы, состоящей из

i) H,

ii) галоген,

iii) C₁-C₆-алкил,

iv) C₃-C₈-циклоалкил,

v) гало-C₁-C₆-алкокси, и

vi) гало-C₁-C₆-алкил;

R_L и R_M независимо выбраны из группы, состоящей из

i) H, и

ii) C₁-C₆-алкил;

R_N выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси,

iii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил,

iv) C₁-C₆-алкоксикарбонил-C₁-C₆-алкил,

v) C₁-C₆-алкил,

vi) карбокси-C₁-C₆-алкил,

vii) C₃-C₈-циклоалкил,

viii) C₃-C₈-циклоалкил-C₁-C₆-алкил,

ix) гидрокси-C₁-C₆-алкил,

x) фенил, и

xi) гетероарил-C₁-C₆-алкил;

R_O выбран из группы, состоящей из

i) H, и

ii) C₁-C₆-алкил;

или R_N и R_O вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил;

или их фармацевтически приемлемые соли.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложены новые соединения формулы (I)

где

R_A выбран из группы, состоящей из

i) C₁-C₆-алкил,

ii) циано-C₁-C₆-алкил,

iii) C₃-C₈-циклоалкил,

iv) гало-C₁-C₆-алкокси,

v) гало-C₁-C₆-алкил,

vi) арил, замещенный R_G, R_G1 и R_G2,

vii) гетероциклоалкил, замещенный R_G, R_G1 и R_G2, и

viii) гетероарил, замещенный R_G, R_G1 и R_G2;

R_B выбран из группы, состоящей из

i) C₁-C₆-алкил,

ii) C₃-C₈-циклоалкил,

iii) C₁-C₆-алкилсульфонил,

iv) C₃-C₈-циклоалкилсульфонил,

v) C₁-C₆-алкилсульфониламино,

vi) C₃-C₈-циклоалкилсульфониламино,

vii) аминокарбонил,

viii) циано,

ix) галоген,

x) гало-C₁-C₆-алкокси,

xi) гало-C₁-C₆-алкил,

xii) гетероциклоалкил, и

xiii) гетероарил, замещенный одним H, C₁-C₆-алкилом или триалкилсилил-C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил;

R_C и R_C1 независимо выбраны из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкил,

iii) C₃-C₈-циклоалкил,

iv) гало-C₁-C₆-алкокси,

v) гало-C₁-C₆-алкил, и

vi) галоген;

или R_B и R_C вместе с атомами углерода, которым они присоединены, образуют кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из

i) C₃-C₈-циклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H, C₁-C₆-алкила, гало-C₁-C₆-алкокси, гало-C₁-C₆-алкила и C₃-C₈-циклоалкила,

ii) гетероциклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H, C₁-C₆-алкила, гало-C₁-C₆-алкокси, гало-C₁-C₆-алкила и C₃-C₈-циклоалкила,

iii) арил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H, галогена, C₁-C₆-алкила, гало-C₁-C₆-алкокси, гало-C₁-C₆-алкила и C₃-C₈-циклоалкила, и

iv) гетероарил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H, галогена, C₁-C₆-алкила, гало-C₁-C₆-алкокси, гало-C₁-C₆-алкила и C₃-C₈-циклоалкила;

W выбран из кольцевых систем A, B, C, D и E;

A¹, A³ и A⁴ представляют собой -CH-, и A² представляет собой -CR_D2-,

A¹ представляет собой -N-, A² представляет собой -CR_D2-, A³ представляет собой -CH- или -N-, и A⁴ представляет собой -CH-,

A¹, A³ и A⁴ представляют собой -CH-, и A² представляет собой -N-,

A¹, A² и A⁴ представляют собой -CH-, и A³ представляет собой -N-, или

A¹ и A³ представляют собой -CH-, A² представляет собой -CR_D2-, и A⁴ представляет собой -N-;

один из A⁵ и A⁶ представляет собой -NR_D3-, а другой представляет собой -CR_LR_M-;

R_D1 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкил,

iii) гало-C₁-C₆-алкокси,

iv) гало-C₁-C₆-алкил, и

v) C₃-C₈-циклоалкила;

R_D2 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) галоген,

iii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил,

iv) C₁-C₆-алкоксикарбонил,

v) C₁-C₆-алкилкарбонил,

vi) C₃-C₈-циклоалкилкарбонил,

vii) C₁-C₆-алкил,

viii) C₃-C₈-циклоалкил,

ix) гидрокси-C₁-C₆-алкокси,

x) гидрокси-C₁-C₆-алкил(C₁-C₆-алкил)амино,

xi) гидрокси-C₁-C₆-алкиламино,

xii) гидрокси-C₁-C₆-алкил,

xiii) дигидрокси-C₁-C₆-алкокси,

xiv) дигидрокси-C₁-C₆-алкил(C₁-C₆-алкил)амино,

xv) дигидрокси-C₁-C₆-алкиламино,

xvi) дигидрокси-C₁-C₆-алкил,

xvii) гало-C₁-C₆-алкокси,

xviii) гало-C₁-C₆-алкил,

xix) гетероциклоалкил,

xx) гетероциклоалкилкарбонил, и

xxi) аминокарбонил, замещенный по атому азота одним или двумя независимо выбранными C₁-C₆-алкилами;

R_D3 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил,

iii) C₁-C₆-алкоксикарбонил,

iv) C₁-C₆-алкилкарбонил,

v) C₃-C₈-циклоалкилкарбонил,

vi) C₁-C₆-алкил,

vii) C₃-C₈-циклоалкил,

viii) гало-C₁-C₆-алкокси,

ix) гало-C₁-C₆-алкил,

x) гидрокси-C₁-C₆-алкил, и

xi) дигидрокси-C₁-C₆-алкил,

R_D4 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил,

iii) C₁-C₆-алкоксикарбонил,

iv) C₁-C₆-алкилкарбонил,

v) C₃-C₈-циклоалкилкарбонил,

vi) C₁-C₆-алкил,

vii) C₃-C₈-циклоалкил,

viii) гало-C₁-C₆-алкокси,

ix) гало-C₁-C₆-алкил,

x) гетероциклоалкилкарбонил, и

xi) аминокарбонил , замещенный по атому азота одним или двумя независимо выбранными C₁-C₆-алкилами;

R_D5, R_D6 и R_D7 независимо выбраны из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкил,

iii) C₁-C₆-алкокси

iv) гало-C₁-C₆-алкокси,

v) гало-C₁-C₆-алкил,

vi) C₃-C₈-циклоалкил, и

vii) C₃-C₈-циклоалкокси,

R_G выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси,

iii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбониламино-C₁-C₆-алкил,

iv) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил,

v) C₁-C₆-алкоксикарбонил,

vi) C₁-C₆-алкил,

vii) C₁-C₆-алкилсульфонил,

viii) C₃-C₈-циклоалкилсульфонил,

ix) карбокси,

x) циано,

xi) C₃-C₈-циклоалкил,

xii) C₃-C₈-циклоалкокси,

xiii) C₃-C₈-циклоалкилкарбониламино-C₁-C₆-алкил,

xiv) C₃-C₈-циклоалкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил,

xv) C₁-C₆-алкилкарбониламино-C₁-C₆-алкил,

xvi) C₁-C₆-алкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил,

xvii) гало-C₁-C₆-алкил,

xviii) гало-C₁-C₆-алкокси,

xix) галоген,

xx) аминокарбонил, замещенный по атому азота R_N и R_O,

xxi) аминокарбонил-C₁-C₆-алкокси, замещенный по атому азота R_N и R_O,

xxii) гетероарил, замещенный одним H, C₁-C₆-алкилом, C₃-C₈-циклоалкилом, гало-C₁-C₆-алкилом, гало-C₁-C₆-алкокси, бензилом или арилом, где бензил и арил замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из H, C₁-C₆-алкила, C₃-C₈-циклоалкила, гало-C₁-C₆-алкила и гало-C₁-C₆-алкокси,

xxiii) гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкокси, замещенный одним H, C₁-C₆-алкилом, C₃-C₈-циклоалкилом, гало-C₁-C₆-алкилом, гало-C₁-C₆-алкокси, бензилом или арилом, где бензил и арил замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из H, C₁-C₆-алкила, C₃-C₈-циклоалкила, гало-C₁-C₆-алкила и гало-C₁-C₆-алкокси, и

xxiv) гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкил, замещенный одним H, C₁-C₆-алкилом, C₃-C₈-циклоалкилом, гало-C₁-C₆-алкилом, гало-C₁-C₆-алкокси, бензилом или арилом, где бензил и арил замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из H, C₁-C₆-алкила, C₃-C₈-циклоалкила, гало-C₁-C₆-алкила и гало-C₁-C₆-алкокси;

R_G1 и R_G2 независимо выбраны из группы, состоящей из

i) H,

ii) галоген,

iii) C₁-C₆-алкил,

iv) C₃-C₈-циклоалкил,

v) гало-C₁-C₆-алкокси, и

vi) гало-C₁-C₆-алкил;

R_L и R_M независимо выбраны из группы, состоящей из

i) H, и

ii) C₁-C₆-алкил;

R_N выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси,

iii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил,

iv) C₁-C₆-алкоксикарбонил-C₁-C₆-алкил,

v) C₁-C₆-алкил,

vi) карбокси-C₁-C₆-алкил,

vii) C₃-C₈-циклоалкил,

viii) C₃-C₈-циклоалкил-C₁-C₆-алкил,

ix) гидрокси-C₁-C₆-алкил,

x) фенил, и

xi) гетероарил-C₁-C₆-алкил;

R_O выбран из группы, состоящей из

i) H, и

ii) C₁-C₆-алкил;

или R_N и R_O вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил;

или их фармацевтически приемлемые соли.

В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где

R_A выбран из группы, состоящей из

i) C₁-C₆-алкил,

ii) циано-C₁-C₆-алкил,

iii) C₃-C₈-циклоалкил,

iv) арил, замещенный R_G и R_G1,

v) гетероциклоалкил, замещенный R_G и R_G1, и

vi) гетероарил, замещенный R_G и R_G1;

R_B выбран из группы, состоящей из

i) C₁-C₆-алкил,

ii) C₁-C₆-алкилсульфонил,

iii) C₁-C₆-алкилсульфониламино,

iv) аминокарбонил,

v) циано,

vi) галоген,

vii) гетероциклоалкил, и

viii) гетероарил, замещенный одним H, C₁-C₆-алкилом или триалкилсилил-C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилом;

R_C1 представляет собой H и R_C выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкил, и

iii) галоген;

или R_B и R_C вместе с атомами углерода, которым они присоединены, образуют кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из

i) гетероциклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H и C₁-C₆-алкила, и

ii) гетероарил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H и C₁-C₆-алкила;

W выбран из кольцевых систем A, B, C, D и E;

A¹, A³ и A⁴ представляют собой -CH-, и A² представляет собой -CR_D2-,

A¹ представляет собой -N-, A² представляет собой -CR_D2-, A³ представляет собой -CH- или -N-, и A⁴ представляет собой -CH-,

A¹, A³ и A⁴ представляют собой -CH-, и A² представляет собой -N-, или

A¹ и A³ представляют собой -CH-, A² представляет собой -CR_D2-, и A⁴ представляет собой -N-;

один из A⁵ и A⁶ представляет собой -NR_D3-, а другой представляет собой -CR_LR_M-;

R_D1 представляет собой C₁-C₆-алкил;

R_D2 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) галоген,

iii) гидрокси-C₁-C₆-алкокси,

iv) гидрокси-C₁-C₆-алкил(C₁-C₆-алкил)амино,

v) гидрокси-C₁-C₆-алкиламино,

vi) дигидрокси-C₁-C₆-алкокси,

vii) дигидрокси-C₁-C₆-алкил(C₁-C₆-алкил)амино, и

viii) гетероциклоалкил;

R_D3 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил,

iii) C₁-C₆-алкоксикарбонил, и

iv) C₁-C₆-алкилкарбонил;

R_D4 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкоксикарбонил,

iii) гетероциклоалкилкарбонил,

iv) аминокарбонил, замещенный по атому азота одним или двумя независимо выбранными C₁-C₆-алкилами, и

v) арил, замещенный одним - тремя заместителями, независимо выбранными из H, C₁-C₆-алкила, C₃-C₈-циклоалкила, гало-C₁-C₆-алкила и гало-C₁-C₆-алкокси;

R_G выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси,

iii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбониламино-C₁-C₆-алкил,

iv) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил,

v) C₁-C₆-алкоксикарбонил,

vi) C₁-C₆-алкил,

vii) C₁-C₆-алкилсульфонил,

viii) карбокси,

ix) циано,

x) C₃-C₈-циклоалкокси,

xi) C₃-C₈-циклоалкилкарбониламино-C₁-C₆-алкил,

xii) C₃-C₈-циклоалкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил,

xiii) гало-C₁-C₆-алкил,

xiv) галоген,

xv) гидрокси,

xvi) аминокарбонил, замещенный по атому азота R_N и R_O,

xvii) аминокарбонил-C₁-C₆-алкокси, замещенный по атому азота R_N и R_O,

xviii) гетероарил, замещенный одним H или C₁-C₆-алкилом,

xix) гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкокси, замещенный одним H или C₁-C₆-алкилом, и

xx) гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкил, замещенный одним H или C₁-C₆-алкилом;

R_G1 м R_G2 независимо выбраны из группы, состоящей из

i) H,

ii) галоген,

iii) C₁-C₆-алкил, и

iv) гало-C₁-C₆-алкокси;

R_L и R_M представляют собой H;

R_N выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси,

iii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил,

iv) C₁-C₆-алкоксикарбонил-C₁-C₆-алкил,

v) C₁-C₆-алкил,

vi) карбокси-C₁-C₆-алкил,

vii) C₃-C₈-циклоалкил,

viii) C₃-C₈-циклоалкил-C₁-C₆-алкил,

ix) гидрокси-C₁-C₆-алкил,

x) фенил, и

xi) гетероарил-C₁-C₆-алкил;

R_O выбран из группы, состоящей из

i) H, и

ii) C₁-C₆-алкил;

или R_N и R_O вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил;

или их фармацевтически приемлемые соли.

В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где

R_A выбран из группы, состоящей из

i) C₁-C₆-алкил,

ii) циано-C₁-C₆-алкил,

iii) C₃-C₈-циклоалкил,

iv) арил, замещенный R_G и R_G1,

v) гетероциклоалкил, замещенный R_G и R_G1, и

vi) гетероарил, замещенный R_G и R_G1;

R_B выбран из группы, состоящей из

i) C₁-C₆-алкил,

ii) C₁-C₆-алкилсульфонил,

iii) C₁-C₆-алкилсульфониламино,

iv) аминокарбонил,

v) циано,

vi) галоген,

vii) гетероциклоалкил, и

viii) гетероарил, замещенный одним H, C₁-C₆-алкилом или триалкилсилил-C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилом;

R_C1 представляет собой H, и R_C выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкил, и

iii) галоген;

или R_B и R_C вместе с атомами углерода, которым они присоединены, образуют кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из

i) гетероциклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H и C₁-C₆-алкила, и

ii) гетероарил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H и C₁-C₆-алкила;

W выбран из кольцевых систем A, B, C, D и E;

A¹, A³ и A⁴ представляют собой -CH-, и A² представляет собой -CR_D2-,

A¹ представляет собой -N-, A² представляет собой -CR_D2-, A³ представляет собой -CH- или -N-, и A⁴ представляет собой -CH-,

A¹, A³ и A⁴ представляют собой -CH-, и A² представляет собой -N-, или

A¹ и A³ представляют собой -CH-, A² представляет собой -CR_D2-, и A⁴ представляет собой -N-;

один из A⁵ и A⁶ представляет собой -NR_D3-, а другой представляет собой -CR_LR_M-;

R_D1 представляет собой C₁-C₆-алкил;

R_D2 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) галоген,

iii) гидрокси-C₁-C₆-алкокси,

iv) гидрокси-C₁-C₆-алкил(C₁-C₆-алкил)амино,

v) гидрокси-C₁-C₆-алкиламино,

vi) дигидрокси-C₁-C₆-алкокси,

vii) дигидрокси-C₁-C₆-алкил(C₁-C₆-алкил)амино, и

viii) гетероциклоалкил;

R_D3 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил,

iii) C₁-C₆-алкоксикарбонил, и

iv) C₁-C₆-алкилкарбонил;

R_D4 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкоксикарбонил,

iii) гетероциклоалкилкарбонил, и

iv) аминокарбонил , замещенный по атому азота одним или двумя независимо выбранными C₁-C₆-алкилами;

R_G выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси,

iii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбониламино-C₁-C₆-алкил,

iv) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил,

v) C₁-C₆-алкоксикарбонил,

vi) C₁-C₆-алкил,

vii) C₁-C₆-алкилсульфонил,

viii) карбокси,

ix) циано,

x) C₃-C₈-циклоалкокси,

xi) C₃-C₈-циклоалкилкарбониламино-C₁-C₆-алкил,

xii) C₃-C₈-циклоалкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил,

xiii) гало-C₁-C₆-алкил,

xiv) галоген,

xv) гидрокси,

xvi) аминокарбонил, замещенный по атому азота R_N и R_O,

xvii) аминокарбонил-C₁-C₆-алкокси, замещенный по атому азота R_N и R_O,

xviii) гетероарил, замещенный одним H или C₁-C₆-алкилом,

xix) гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкокси, замещенный одним H или C₁-C₆-алкилом, и

xx) гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкил, замещенный одним H или C₁-C₆-алкилом;

R_G1 и R_G2 независимо выбраны из группы, состоящей из

i) H,

ii) галоген,

iii) C₁-C₆-алкил, и

iv) гало-C₁-C₆-алкокси;

R_L и R_M представляют собой H;

R_N выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси,

iii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил,

iv) C₁-C₆-алкоксикарбонил-C₁-C₆-алкил,

v) C₁-C₆-алкил,

vi) карбокси-C₁-C₆-алкил,

vii) C₃-C₈-циклоалкил,

viii) C₃-C₈-циклоалкил-C₁-C₆-алкил,

ix) гидрокси-C₁-C₆-алкил,

x) фенил, и

xi) гетероарил-C₁-C₆-алкил;

R_O выбран из группы, состоящей из

i) H, и

ii) C₁-C₆-алкил;

или R_N и R_O вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил;

или их фармацевтически приемлемые соли.

В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где

R_A выбран из группы, состоящей из

i) C₁-C₆-алкил,

ii) циано-C₁-C₆-алкил,

iii) C₃-C₈-циклоалкил,

iv) арил, замещенный R_G и R_G1,

v) гетероциклоалкил, замещенный R_G и R_G1, и

vi) гетероарил, замещенный R_G и R_G1;

R_B выбран из группы, состоящей из

i) C₁-C₆-алкил,

ii) C₁-C₆-алкилсульфонил,

iii) C₁-C₆-алкилсульфониламино,

iv) аминокарбонил,

v) циано,

vi) галоген,

vii) гетероциклоалкил, и

viii) гетероарил, замещенный одним H, C₁-C₆-алкилом или триалкилсилил-C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилом;

R_C1 представляет собой H, и R_C выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкил, и

iii) галоген;

или R_B и R_C вместе с атомами углерода, которым они присоединены, образуют кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из

i) гетероциклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H и C₁-C₆-алкила, и

ii) гетероарил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H и C₁-C₆-алкила;

W выбран из кольцевых систем A, B, C, D и E;

A¹, A³ и A⁴ представляют собой -CH-, и A² представляет собой -CR_D2-,

A¹ представляет собой -N-, A² представляет собой -CR_D2-, A³ представляет собой -CH- или -N-, и A⁴ представляет собой -CH-,

A¹, A³ и A⁴ представляют собой -CH-, и A² представляет собой -N-, или

A¹ и A³ представляют собой -CH-, A² представляет собой -CR_D2-, и A⁴ представляет собой -N-;

один из A⁵ и A⁶ представляет собой -NR_D3- а другой представляет собой -CR_LR_M-;

R_D1 представляет собой C₁-C₆-алкил;

R_D2 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) галоген,

iii) гидрокси-C₁-C₆-алкокси,

iv) гидрокси-C₁-C₆-алкил(C₁-C₆-алкил)амино,

v) гидрокси-C₁-C₆-алкиламино,

vi) дигидрокси-C₁-C₆-алкокси,

vii) дигидрокси-C₁-C₆-алкил(C₁-C₆-алкил)амино, и

viii) гетероциклоалкил;

R_D3 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил,

iii) C₁-C₆-алкоксикарбонил, и

iv) C₁-C₆-алкилкарбонил;

R_D4 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкоксикарбонил,

iii) гетероциклоалкилкарбонил, и

iv) аминокарбонил , замещенный по атому азота одним или двумя независимо выбранными C₁-C₆-алкилами;

R_G выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси,

iii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбониламино-C₁-C₆-алкил,

iv) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил,

v) C₁-C₆-алкоксикарбонил,

vi) C₁-C₆-алкил,

vii) C₁-C₆-алкилсульфонил,

viii) карбокси,

ix) циано,

x) C₃-C₈-циклоалкокси,

xi) C₃-C₈-циклоалкилкарбониламино-C₁-C₆-алкил,

xii) C₃-C₈-циклоалкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил,

xiii) гало-C₁-C₆-алкил,

xiv) галоген,

xv) аминокарбонил, замещенный по атому азота R_N и R_O,

xvi) аминокарбонил-C₁-C₆-алкокси, замещенный по атому азота R_N и R_O,

xvii) гетероарил, замещенный одним H или C₁-C₆-алкилом,

xviii) гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкокси, замещенный одним H или C₁-C₆-алкилом, и

xix) гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкил, замещенный одним H или C₁-C₆-алкилом;

R_G1 м R_G2 независимо выбраны из группы, состоящей из

i) H,

ii) галоген,

iii) C₁-C₆-алкил, и

iv) гало-C₁-C₆-алкокси;

R_L и R_M представляют собой H;

R_N выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси,

iii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил,

iv) C₁-C₆-алкоксикарбонил-C₁-C₆-алкил,

v) C₁-C₆-алкил,

vi) карбокси-C₁-C₆-алкил,

vii) C₃-C₈-циклоалкил,

viii) C₃-C₈-циклоалкил-C₁-C₆-алкил,

ix) гидрокси-C₁-C₆-алкил,

x) фенил, и

xi) гетероарил-C₁-C₆-алкил;

R_O выбран из группы, состоящей из

i) H, и

ii) C₁-C₆-алкил;

или R_N и R_O вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил;

или их фармацевтически приемлемые соли.

В другом воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_A выбран из группы, состоящей из

i) C₁-C₆-алкил,

ii) циано-C₁-C₆-алкил,

iii) C₃-C₈-циклоалкил,

iv) арил, замещенный R_G и R_G1,

v) гетероциклоалкил, замещенный R_G и R_G1, и

vi) гетероарил, замещенный R_G и R_G1.

В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_A выбран из группы, состоящей из

i) C₁-C₆-алкил,

ii) циано-C₁-C₆-алкил,

iii) C₃-C₈-циклоалкил,

iv) фенил, замещенный R_G и R_G1,

v) тетрагидропиранил, замещенный R_G и R_G1, и

vi) гетероарил, замещенный R_G и R_G1, где гетероарил выбран из бензоксазолонила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразинила, пиразолила, пиридинила и пиримидинила.

В более конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_A выбран из группы, состоящей из

i) C₁-C₆-алкил,

ii) C₃-C₈-циклоалкил,

iii) фенил, замещенный R_G и R_G1, и

iv) гетероарил, замещенный R_G и R_G1, где гетероарил выбран из изоксазолила и пиридинила.

В дополнительном конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_A выбран из группы, состоящей из

i) C₁-C₆-алкил, и

ii) фенил, замещенный R_G и R_G1.

В другом дополнительном конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_A представляет собой C₁-C₆-алкил.

В другом дополнительном конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_A представляет собой фенил, замещенный R_G и R_G1.

В другом воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_G выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси,

iii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбониламино-C₁-C₆-алкил,

iv) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил,

v) C₁-C₆-алкоксикарбонил,

vi) C₁-C₆-алкил,

vii) C₁-C₆-алкилсульфонил,

viii) карбокси,

ix) циано,

x) C₃-C₈-циклоалкокси,

xi) C₃-C₈-циклоалкилкарбониламино-C₁-C₆-алкил,

xii) C₃-C₈-циклоалкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил,

xiii) гало-C₁-C₆-алкил,

xiv) галоген,

xv) гидрокси,

xvi) аминокарбонил, замещенный по атому азота R_N и R_O,

xvii) аминокарбонил-C₁-C₆-алкокси, замещенный по атому азота R_N и R_O,

xviii) гетероарил, замещенный одним H или C₁-C₆-алкил,

xix) гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкокси, замещенный одним H или C₁-C₆-алкил, и

xx) гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкил, замещенный одним H или C₁-C₆-алкилом.

В другом воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_G выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси,

iii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбониламино-C₁-C₆-алкил,

iv) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил,

v) C₁-C₆-алкоксикарбонил,

vi) C₁-C₆-алкил,

vii) C₁-C₆-алкилсульфонил,

viii) карбокси,

ix) циано,

x) C₃-C₈-циклоалкокси,

xi) C₃-C₈-циклоалкилкарбониламино-C₁-C₆-алкил,

xii) C₃-C₈-циклоалкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил,

xiii) гало-C₁-C₆-алкил,

xiv) галоген,

xv) аминокарбонил, замещенный по атому азота R_N и R_O,

xvi) аминокарбонил-C₁-C₆-алкокси, замещенный по атому азота R_N и R_O,

xvii) гетероарил, замещенный одним H или C₁-C₆-алкилом,

xviii) гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкокси, замещенный одним H или C₁-C₆-алкилом, и

xix) гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкил, замещенный одним H или C₁-C₆-алкилом.

В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_G выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси,

iii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил,

iv) C₃-C₈-циклоалкокси,

v) галоген,

vi) гидрокси,

vii) аминокарбонил, замещенный по атому азота R_N и R_O,

viii) аминокарбонил-C₁-C₆-алкокси, замещенный по атому азота R_N и R_O,

ix) гетероарил, замещенный одним H или C₁-C₆-алкилом, и

x) гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкил, замещенный одним H или C₁-C₆-алкилом.

В другом конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_G выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси,

iii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил,

iv) C₃-C₈-циклоалкокси,

v) галоген,

vi) аминокарбонил, замещенный по атому азота R_N и R_O,

vii) аминокарбонил-C₁-C₆-алкокси, замещенный по атому азота R_N и R_O,

viii) гетероарил, замещенный одним H или C₁-C₆-алкилом, и

ix) гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкил, замещенный одним H или C₁-C₆-алкилом.

В другом воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_G1 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) галоген,

iii) C₁-C₆-алкил, и

iv) гало-C₁-C₆-алкокси.

В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_G1 выбран из группы, состоящей из

i) H, и

ii) Галогена.

В другом воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_G2 представляет собой H.

В другом воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_L и R_M представляют собой H.

В другом воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_N выбран из группы, состоящей из

i) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил, и

ii) C₁-C₆-алкил.

В другом конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_O представляет собой C₁-C₆-алкил.

В другом конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_N и R_O вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, пирролидинил или метилпиперазинонил.

В другом конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_B выбран из группы, состоящей из

i) C₁-C₆-алкил,

ii) C₁-C₆-алкилсульфонил,

iii) C₁-C₆-алкилсульфониламино,

iv) аминокарбонил,

v) циано,

vi) галоген,

vii) гетероциклоалкил, где гетероарил выбран из оксадиазолила, имидазолила, 1,3,4-оксазолила и 1,2,4-оксазолила, и

viii) морфолинил, замещенный одним H, C₁-C₆-алкилом или триалкилсилил-C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилом.

В более конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_B выбран из группы, состоящей из

i) циано, и

ii) галоген.

В дополнительном конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_B представляет собой галоген.

В другом конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_C выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкил, и

iii) галоген.

В более конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_C представляет собой C₁-C₆-алкил.

В другом конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_C1 представляет собой H.

В другом конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где W выбран из кольцевых систем A, B и C.

В другом конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где W выбран из кольцевых систем A и C.

В более конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где W представляет собой кольцевую систему A.

В другом конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_D1 представляет собой C₁-C₆-алкил.

В другом конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_D2 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) галоген,

iii) гидрокси-C₁-C₆-алкокси,

iv) гидрокси-C₁-C₆-алкил(C₁-C₆-алкил)амино,

v) гидрокси-C₁-C₆-алкиламино,

vi) дигидрокси-C₁-C₆-алкокси,

vii) дигидрокси-C₁-C₆-алкил(C₁-C₆-алкил)амино, и

viii) гетероциклоалкил.

В более конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_D2 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) гидрокси-C₁-C₆-алкокси, и

iii) гидрокси-C₁-C₆-алкил(C₁-C₆-алкил)амино.

В другом конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_D3 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил,

iii) C₁-C₆-алкоксикарбонил, и

iv) C₁-C₆-алкилкарбонил.

В другом конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R_D4 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкоксикарбонил,

iii) гетероциклоалкилкарбонил, и

iv) аминокарбонил , замещенный по атому азота одним или двумя независимо выбранными C₁-C₆-алкилами.

В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой I(a) как здесь описано,

или их фармацевтически приемлемые соли.

В дополнительном конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой I(b) как здесь описано,

где

R_A выбран из группы, состоящей из

i) C₁-C₆-алкил, и

ii) фенил, замещенный R_G и R_G1;

R_B выбран из группы, состоящей из

i) циано, и

ii) галоген;

R_C выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкил, и

iii) галоген;

R_D1 представляет собой C₁-C₆-алкил;

R_G выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси,

iii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил,

iv) галоген,

v) аминокарбонил, замещенный по атому азота R_N и R_O,

vi) аминокарбонил-C₁-C₆-алкокси, замещенный по атому азота R_N и R_O,

vii) гетероарил, замещенный одним H или C₁-C₆-алкилом, где гетероарил представляет собой изоксазолил, оксазолил или пиразолил, и

viii) гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкокси, замещенный одним H или C₁-C₆-алкилом, где гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкокси представляет собой тетрагидропиранилметокси или тетрагидрофуранилметокси;

R_G2 представляет собой H, и R_G1 выбран из группы, состоящей из

i) H, и

ii) галоген;

R_N выбран из группы, состоящей из

i) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил, и

ii) C₁-C₆-алкил;

R_O представляет собой C₁-C₆-алкил;

или R_N и R_O вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, пирролидинил или метилпиперазинонил;

или их фармацевтически приемлемые соли.

В дополнительном конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой I(b) как здесь описано,

где

R_A выбран из группы, состоящей из

i) C₁-C₆-алкил, и

ii) фенил, замещенный R_G и R_G1;

R_B выбран из группы, состоящей из

i) циано, и

ii) галоген;

R_D1 представляет собой C₁-C₆-алкил;

R_G выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси,

iii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбониламино-C₁-C₆-алкил,

iv) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил,

v) C₁-C₆-алкоксикарбонил,

vi) C₁-C₆-алкил,

vii) C₁-C₆-алкилсульфонил,

viii) карбокси,

ix) циано,

x) C₃-C₈-циклоалкокси,

xi) C₃-C₈-циклоалкилкарбониламино-C₁-C₆-алкил,

xii) C₃-C₈-циклоалкилкарбонил(C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₆-алкил,

xiii) гало-C₁-C₆-алкил,

xiv) галоген,

xv) аминокарбонил, замещенный по атому азота R_N и R_O,

xvi) аминокарбонил-C₁-C₆-алкокси, замещенный по атому азота R_N и R_O,

xvii) гетероарил, замещенный одним H, C₁-C₆-алкилом, где гетероарил представляет собой изоксазолил, оксазолил или пиразолил,

xviii) гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкокси, замещенный одним H, C₁-C₆-алкилом, где гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкокси представляет собой тетрагидропиранилметокси или тетрагидрофуранилметокси, и

xix) гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкил, замещенный одним H, C₁-C₆-алкилом, где гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкил представляет собой метилдиоксопиперазинилметил, оксопирролидинилметил или оксооксазолидинилметил;

R_G2 представляет собой H, и R_G1 выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) галоген,

iii) C₁-C₆-алкил,

iv) гало-C₁-C₆-алкокси, и

R_N выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) C₁-C₆-алкокси,

iii) C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил,

iv) C₁-C₆-алкоксикарбонил-C₁-C₆-алкил,

v) C₁-C₆-алкил,

vi) карбокси-C₁-C₆-алкил,

vii) C₃-C₈-циклоалкил,

viii) C₃-C₈-циклоалкил-C₁-C₆-алкил,

ix) гидрокси-C₁-C₆-алкил,

x) фенил, и

xi) гетероарил-C₁-C₆-алкил, где гетероарил-C₁-C₆-представляет собой пиридинилалкил или тиофенилалкил;

R_O выбран из группы, состоящей из

i) H, и

ii) C₁-C₆-алкил;

или R_N и R_O вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, морфолинил, пирролидинил или метилпиперазинонил;

или их фармацевтически приемлемые соли.

В дополнительном конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой I(b) как здесь описано,

где

R_A представляет собой C₁-C₆-алкил;

R_C выбран из группы, состоящей из

i) C₁-C₆-алкил, и

ii) галоген;

R_D1 представляет собой C₁-C₆-алкил;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Конкретные примеры соединений формулы (I), как здесь описано, выбраны из

3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[(3,3-диметил-6-пропан-2-ил-1,2-дигидроинден-5-ил)оксиметил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[2-трет-бутил-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[2-трет-бутил-4-[1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[2-трет-бутил-4-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[2-трет-бутил-4-(1,3-оксазол-2-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[(2-трет-бутил-4-морфолин-4-илфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[2-трет-бутил-4-(3-метилимидазол-4-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[2-трет-бутил-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-3-пропан-2-илбензонитрил;

2-метил-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-5-пропан-2-илбензонитрил;

3-трет-бутил-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

3-[(4-хлор-2-циклопропил-5-метилсульфонилфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[(2-трет-бутил-4-метилсульфонилфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

5-трет-бутил-2-метил-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

4-трет-бутил-2-метил-5-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

3-[[2-трет-бутил-4-[3-(2-триметилсилил-этоксиметил)имидазол-4-ил]фенокси]-метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[(4-хлор-2-циклопропил-5-метилфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[(4-хлор-2-циклогексил-5-метилфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[4-хлор-5-метил-2-(оксан-4-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

2-хлор-4-циклопропил-5-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

N-[2-хлор-4-циклопропил-5-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]метансульфонамид;

4-трет-бутил-3-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

4-трет-бутил-3-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензамид;

5-трет-бутил-2-метил-4-[(5-оксо-4-пропан-2-ил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

4-метил-3-[(5-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[(4-хлор-5-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[(4-хлор-2-пропан-2-илфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[(6-циклопропил-2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)оксиметил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[(4-хлор-2-циклобутил-5-метилфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[2-трет-бутил-4-(1H-имидазол-2-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[2-трет-бутил-4-(1H-имидазол-5-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[(4-хлор-5-метил-2-фенилфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[4-хлор-2-(2-хлорфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[4-хлор-2-(3-хлорфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[4-хлор-2-(4-хлорфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензонитрил;

3-[[4-хлор-5-метил-2-(3-метилсульфонилфенил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[4-хлор-5-метил-2-(2-метилсульфонилфенил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[4-хлор-5-метил-2-[3-(пиперидин-1-карбонил)фенил]фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-циклогексилбензамид;

3-[[4-хлор-5-метил-2-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензамид;

3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N,N-диметилбензамид;

3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-фенилбензамид;

3-хлор-5-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензамид;

3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-циклопропил-4-фторбензамид;

4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-3-фенилбензонитрил;

3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-(2-метоксиэтил)бензамид;

3-[[4-хлор-2-(2-хлорпиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[4-хлор-2-(6-хлорпиридин-2-ил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

5-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]пиридин-3-карбоксамид;

3-[[4-хлор-2-(6-метоксипиридин-2-ил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[(4-хлор-5-метил-2-пиразин-2-илфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[(4-хлор-5-метил-2-пиримидин-2-илфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[4-хлор-5-метил-2-(1,2-оксазол-5-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[4-хлор-5-метил-2-(1,3-оксазол-5-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[4-хлор-5-метил-2-(3-метилимидазол-4-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[4-хлор-2-(1H-имидазол-5-ил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[4-хлор-5-метил-2-(1,3-оксазол-2-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[4-хлор-5-метил-2-(2-метилпиразол-3-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

2-хлор-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-5-фенилбензонитрил;

2-хлор-5-(4-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

3-[4-хлор-5-циано-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-метилбензамид,

2-хлор-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-5-[3-(1H-пиразол-3-ил)фенил]бензонитрил;

2-хлор-5-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-(2-гидроксиэтил)бензамид;

2-хлор-5-[3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N,N-диметилбензамид;

3-[4-хлор-5-циано-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N,N-диметилбензамид;

3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

2-хлор-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-5-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]бензонитрил;

метил 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензоат;

3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензойная кислота;

метил 3-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензоил]амино]пропаноат;

3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилбензамид;

этил 2-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензоил]амино]ацетат;

3-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензоил]амино]пропановая кислота;

2-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензоил]амино]уксусная кислота;

метил 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-метилбензоат;

3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-метилбензойная кислота

3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N,N,4-триметилбензамид;

3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-(трифторметокси)бензамид;

3-[[4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

2-хлор-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

3-[[4-хлор-2-(5-этокси-2-фторфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[4-хлор-2-(2-метоксифенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[4-хлор-2-(2-фтор-5-пропан-2-илоксифенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(2-метилпропокси)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[4-хлор-2-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[4-хлор-2-(2-метокси-5-пропан-2-илфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

2-хлор-5-[2-фтор-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-циклопропил-4-фтор-N-метилбензамид;

3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилбензамид;

4-[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторбензоил]-1-метилпиперазин-2-он;

3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-циклопентил-4-фтор-N-метилбензамид;

3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(оксолан-3-илметокси)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N-метил-N-(тиофен-2-илметил)бензамид;

3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(пиперидин-1-карбонил)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-(циклопропилметил)-4-фтор-N-метилбензамид;

3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N-метил-N-(пиридин-2-илметил)бензамид;

3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(оксан-4-илметокси)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид;

3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(оксолан-2-илметокси)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

2-[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенокси]-N,N-диметилацетамид;

1-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]-4-метилпиперазин-2,5-дион;

7-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-6-фтор-3-метил-1,3-бензоксазол-2-он;

N-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]-2-метокси-N-метилацетамид;

N-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]циклопропанкарбоксамид;

N-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]-N-метилциклопропанкарбоксамид;

3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-[(2-оксопирролидин-1-ил)метил]фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]-1,3-оксазолидин-2-он;

N-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]-2-метоксиацетамид;

2-хлор-5-(2-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

2-хлор-5-(3-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-(трифторметокси)бензонитрил;

2-хлор-5-[2-фтор-5-(оксолан-2-илметокси)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

2-хлор-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

2-хлор-5-(2-фтор-5-пропан-2-илоксифенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

3-[[4-хлор-2-(2-фтор-3-метоксифенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

2-хлор-5-(2,3-дифторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

3-[[4-хлор-2-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

2-хлор-5-(5-хлор-2-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

2-хлор-5-(2,5-дифторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

2-хлор-5-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

2-хлор-5-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

3-[(4-хлор-5-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-1H-пиридазин-6-он;

3-[(4-хлор-2-циклопропил-5-метилфенокси)метил]-1H-пиридазин-6-он;

3-[(4-хлор-5-фтор-2-пропан-2-илфенокси)метил]-1H-пиридазин-6-он;

3-[(5-хлор-4-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-1H-пиридазин-6-он;

3-[(4-хлор-2-циклобутил-5-метилфенокси)метил]-1H-пиридазин-6-он;

3-[(4-хлор-2-циклогексил-5-метилфенокси)метил]-1H-пиридазин-6-он;

3-[[4-хлор-5-метил-2-(оксан-4-ил)фенокси]метил]-1H-пиридазин-6-он;

3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиридазин-6-он;

2-[5-хлор-4-метил-2-[(6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)метокси]фенил]-2-метилпропаннитрил;

3-[(2-трет-бутил-4-метилсульфонилфенокси)метил]-1H-индазол;

3-[(4-хлор-5-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-1H-индазол;

3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин;

5-трет-бутил-2-метил-4-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;

5-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-1,2-оксазол

3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-6-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин;

2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]амино]этанол;

2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]-метиламино]этанол;

3-[(2-трет-бутил-5-метил-4-метилсульфонилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин;

3-[(2-трет-бутил-5-метил-4-метилсульфонилфенокси)метил]-1H-индазол;

2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]амино]этанол;

3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил]-6-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин;

2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]окси]этанол;

2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]-метиламино]этанол;

3-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]окси]пропан-1,2-диол;

3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-N-(2-метоксиэтил)бензамид;

[3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]phenyl]-морфолин-4-илметанон;

3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-N,N-диметилбензамид;

3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-N-(2-гидроксиэтил)бензамид;

3-[[4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин;

3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фтор-N,N-диметилбензамид;

[3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фторфенил]-морфолин-4-илметанон;

3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин;

3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-N,N-диметилбензамид;

3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин;

2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-метиламино]этанол;

3-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-метиламино]пропан-1,2-диол;

3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фтор-N,N-диметилбензамид;

1-[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]азетидин-3-ол;

2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино]этанол;

2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]окси]этанол;

5-трет-бутил-4-[[6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]метокси]-2-метилбензонитрил;

5-трет-бутил-4-[[6-[2-гидроксиэтил(метил)амино]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]метокси]-2-метилбензонитрил;

3-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]окси]пропан-1,2-диол;

5-трет-бутил-4-[[6-(2-гидроксиэтиламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]метокси]-2-метилбензонитрил;

5-трет-бутил-4-[[6-[2,3-дигидроксипропил(метил)амино]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]метокси]-2-метилбензонитрил;

5-трет-бутил-4-[[6-(2,3-дигидроксипропокси)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]метокси]-2-метилбензонитрил;

5-трет-бутил-4-[[6-(2-гидроксиэтокси)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]метокси]-2-метилбензонитрил;

4-[3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фторбензоил]-1-метилпиперазин-2-он;

3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фтор-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид;

4-[3-[5-хлор-2-(1H-индазол-3-илметокси)-4-метилфенил]-4-фторбензоил]-1-метилпиперазин-2-он;

[3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фторфенил]-пирролидин-1-илметанон;

2-хлор-5-[2-фтор-5-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-4-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;

4-[3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фторбензоил]-1-метилпиперазин-2-он;

3-[(2-трет-бутил-4-метилсульфонилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин;

3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фтор-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид;

3-[[4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин;

4-трет-бутил-2-метил-5-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;

4-трет-бутил-2-метил-5-(1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;

трет-бутил 3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат;

1-(3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)этанон;

1-(3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)-2-метоксиэтанон;

3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин;

1-(3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-6(7H)-ил)этанон;

1-(3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-6(7H)-ил)-2-метоксиэтанон;

3-((4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин;

1-(3-((4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси)метил)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-6(7H)-ил)этанон;

3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1H-пиразол;

4-((1H-пиразол-3-ил)метокси)-5-трет-бутил-2-метилбензонитрил;

метил 3-((2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1H-пиразол-5-карбоксилат;

(3-((2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)(пирролидин-1-ил)метанон;

3-((2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-N,N-диметил-1H-пиразол-5-карбоксамид;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Также, конкретные примеры соединений формулы (I), как здесь описано, выбраны из

4-трет-бутил-2-хлор-5-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

2-хлор-5-[2-фтор-5-(трифторметокси)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

2-хлор-5-[2-фтор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

3-[[4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-1H-пиридазин-6-он;

3-[[4-хлор-2-(2-гидроксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-1H-пиридазин-6-он;

2-хлор-4-[(6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)метокси]-5-фенилбензонитрил;

4-трет-бутил-2-метил-5-[(6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)метокси]бензонитрил;

2-хлор-5-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-4-[(6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)метокси]бензонитрил;

4-трет-бутил-2-хлор-5-(1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;

2-хлор-5-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-4-(1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;

4-трет-бутил-2-хлор-5-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил

2-хлор-5-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-4-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;

2-хлор-5-[2-фтор-5-(трифторметокси)фенил]-4-(1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;

2-хлор-5-[2-фтор-5-(трифторметокси)фенил]-4-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Дополнительные конкретные примеры соединений формулы (I), как здесь описано, выбраны из

3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-трет-бутил-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

5-трет-бутил-2-метил-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

4-трет-бутил-2-метил-5-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

3-[(4-хлор-2-циклогексил-5-метилфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

5-трет-бутил-2-метил-4-[(5-оксо-4-пропан-2-ил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

3-[(4-хлор-5-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[(4-хлор-2-циклобутил-5-метилфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[4-хлор-5-метил-2-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[4-хлор-5-метил-2-(1,2-оксазол-5-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

2-хлор-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-5-фенилбензонитрил;

2-хлор-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-5-[3-(1H-пиразол-3-ил)фенил]бензонитрил;

2-хлор-5-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N,N-диметилбензамид;

3-[[4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[4-хлор-2-(2-фтор-5-пропан-2-илоксифенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

4-[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторбензоил]-1-метилпиперазин-2-он;

3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид;

3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(оксолан-2-илметокси)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

2-[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенокси]-N,N-диметилацетамид;

N-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]-2-метокси-N-метилацетамид;

2-хлор-5-(2-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

2-хлор-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

2-хлор-5-(2-фтор-5-пропан-2-илоксифенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

3-[[4-хлор-2-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;

2-хлор-5-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

5-трет-бутил-2-метил-4-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;

2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-метиламино]этанол;

2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]окси]этанол;

2-хлор-5-[2-фтор-5-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-4-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;

3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фтор-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Также дополнительные конкретные примеры соединений формулы (I), как здесь описано, выбраны из

2-хлор-5-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-4-[(6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)метокси]бензонитрил;

4-трет-бутил-2-хлор-5-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Также конкретные примеры соединений формулы (I), как здесь описано, выбраны из

4-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-2H-триазол;

3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-5-фенил-1H-пиразол; и

5-трет-бутил-2-метил-4-[(5-фенил-1H-пиразол-3-ил)метокси]бензонитрил.

Дополнительные конкретные примеры соединений формулы (I), как здесь описано, выбраны из

5-трет-бутил-2-метил-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

5-трет-бутил-2-хлор-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил; и

5-трет-бутил-2-фтор-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Способы получения соединений формулы (I) как здесь описано являются объектом настоящего изобретения.

Получение соединений формулы (I) по настоящему изобретению может быть проведено последовательными или конвергентными путями синтеза. Синтезы по изобретению показаны на следующих общих схемах. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки полученных продуктов известны специалистам в данной области техники. В случае, если во время реакции получают смесь энантиомеров или диастереоизомеров, эти энантиомеры или диастереоизомеры могут быть разделены с помощью способов, описанных здесь, или способами, известными специалисту в данной области, такими как, например, (хиральная) хроматография или кристаллизация. Заместители и индексы, используемые в следующем описании способов имеют значения, указанные здесь.

Общее описание изобретения дано в следующих разделах. Для получения соединений формулы (I), либо в незащищенном, либо в защищенном виде (PG = защитная группа), ключевой стадией обычно является реакция связывания между подходящим фенольным структурным элементом A1, где R_A представляет собой обязательный ортозаместитель арил-гидрокси группы, R_B является заместителем в другом положении фенильного кольца, который обычно необходимо ввести или модифицировать (включая подходящую защиту в случае присутствия любой потенциально мешающей функциональной группы в составе R_A и R_B), и R_C является любой другой функциональной группой, которая обычно присуствует в исходном соединении и остается немодифицированной, с требуемым структруным элементом A2 с получением замещенного фенилэфира формулы A3 (Схема 1).В контексте настоящего изобретения, A2 обычно состоит из 5 или 6-членного гетероцикла, содержащего два смежных атома азота, один из которых несет водород (или подходящую защитную группу PG если азот сохраняется защищенным), и метильную группу, которая замещена подходящей уходящей группой X. X может быть галогеном, таким как например хлор, бром или йод или любой другой уходящей группой, такой как тозилат или мезилат. A2 также может быть бициклическим, где 6 членное кольцо, которое является либо ароматическим, либо насыщенным, и которое может содержать дополнительные атомы азота и дополнительные заместители, конденсировало с первичным 5-членным гетероциклом. Реакция связывания между A1 и A2, которые оба могут содержать независимые друг от друга защитные группы PG, PG', или PG'' в случае необходимости, обычно проводится в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или гидрид натрия, подходящего растворителя, такого как ТГФ, ДМФ, CH₃CN или аналогичного, при температурах в диапазоне от минус 20°C до температуры кипения растворителя, или при более высоких температурах в закрытых сосудах с получением продукта связывания A3a. В большистве случаев если защита не требуется, A3a является эквивалентным A3 и уже является примером структуры формулы (I), однако, если A3a содержит какую-либо защитную группу PG или PG' или PG'', такую как, например, BOC или тритил, трет-бутил, pMB, MOM, SEM, бензил или аналогичную, они могут быть удалены в известных условиях, которые зависят от природы защитной группы PG. BOC, трет-бутил, pMB и тритил, MOM, SEM, например, могут быть удалены в присутствии кислоты, такой как ТФУ, HCl, HBr, H₂SO₄ или аналогичной в подходящем растворителе, таком как CH₂Cl₂, ТГФ, вода, диоксан или аналогичном, где бензил или аналогичная группа могут быть удалены каталитической гидрогенизацией (например, H₂, Pd на угле или аналогичные, в этаноле, метаноле, воде, EtOAc или HOAc или аналогичном, при различных температурах). SEM также можно удалить обработкой фторидом (например, тетрабутиламмония фторидом в HMPT или DMPU или аналогичном). Стратегии защитных групп для множества функциональных групп (включая условия для защиты и депротекции) хорошо описаны, например в “Protective Groups in Organic Chemistry” под авторством T. W. Greene и P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.). Депротекция A3a, если необходимо, которая может содержать несколько стадий, если PG, PG' или PG'' являются отличными друг от друга, даст незащищенное соединение формулы A3, которое соответствует соединениям формулы (I) как заявлено в формуле изобретения.

Схема 1:

Последующие модификации продуктов связывания

В некоторых случаях, в зависимости от природы используемого структурного элемента A2 для реакции связывания, продукт связывания еще не является требуемым соединением и необходимы дополнительные модификации, которые отличаются от простых реакций с защитными группами, для получения соединения формулы A3 (Схема 2).

Для триазолонов: Если, например, коммерческий триазоловый структурный элемент, такой как A4, где R_D1 = метил, используется в качестве A2 в реакции связывания с фенолом A1, которая проводится в условиях, описанных выше, тогда подходящие дальнейшие трансформации промеуточного продукта связывания A5 включают: 1) обработку A5 метоксидом натрия в растворителе, таком как метанол, при температурах в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя с получением гетероарил-метилового эфира A6, и 2) гидролиз соединения A6 в присутствии сильной кислоты, такой как HCl, HBr, H₂SO₄ или п-толуолсульфоновая кислота или аналогичная, в растворителях, таких как уксусная кислота, содержащая некоторое количество воды при температурах в диапазоне от 0°C до 130°C с получением триазолонов формулы A7, которые являются подмножеством соединений формулы A3, показанныхна Схеме 1.

Схема 2:

Для пиридазинонов: Если, например, коммерчески доступный пиридазиноновый структурный элемент, такой как A8 используется в реакции связывания с фенолом A1, тогда последующие трансформации, которые необходимы для получения пиридазинонов формулы A10, которые являются подмножеством примеров формулы A3, показаны на Схеме 3. В этом случае феноловый структурный элемент формулы A1 обрабатывают подходящим 3-хлор-6-хлорметил-пиридазином A8 с получением хлорпиридазинового промежуточного соединения формулы A9. Хлорметил-пиридазины формулы A9 являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с известными способами из литературы. Реакция связывания осуществляется в присутствии основания и в реакционных условиях, описанных выше. Промежуточное соединение A10 может быть превращено в требуемые пиридазиноны формулы A3 использованием различных способов. Способ A, например, основан на обработке соединения A9 подходящим основанием, таким как NaOH, KOH или аналогичным в присутствии воды или растворителя, содержащего воду, при температурах в диапазоне от -20°C до температуры кипения используемых растворителей с получением требуемых пиридазинонов формулы A10. Альтернативно, в соответствии со способом B, конверсия A9 в A10 также возможно, например, обработкой соединения A9 карбоновой кислотой, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота или аналогичной, при температурах в диапазоне от 0°C до 150°C, с последующей водной обработкой.

Схема 3:

Дальнейшая разработка подходящих соединений формулы A3

В некоторых случаях, реакция связывания между фенолом A1 и структурным элементом A2 дает бициклическое промежуточное соединение, такое как, например, тиоэфир A11 (Схема 4). A11 может быть использовано для введения, например, подходящей солюбилизирующей группы, которая дополнительно изменяет все свойства соединений. Для их получения защитную группу PG соединения A11 удаляют подходящей обработкой в зависимости от природы PG: например, Boc, тритил или THP группы могут быть удалены посредством обработки сильными кислотами, такими как HBr, HCl, ТФУ или аналогичными, в подходящем растворителе, таком как диоксан, вода, этанол, метанол или ДХМ или аналогичном при температурах в диапазоне от -20°C до температуры кипения растворителя. После удаления PG промежуточное соединение подвергают окислению с получением метилсульфона A12. Подходящие окисляющие реагенты представляют собой, например, m-CPBA в ДХМ, оксон в MeOH/H₂O, H₂O₂, KMnO₄ в воде/AcOH или множество других. Обработка соединения A12 подходящим амином NR_FR_F' как показано на Схеме 4, который может быть в избытке, в растворителе, таком как ТГФ или N-метилпирролидон или ДМСО, или аналогичный, при температурах в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя или до 200°C в закрытой пробирке или микроволновой печи даст аминопиримидины формулы A13.

Альтернативно, A12 можно обработать подходящим спиртом HO-R_H (подходящим образом защищенным, как THP) в присуствии основания, такого как NaH, KH, Cs₂CO₃, Na₂CO₃ или аналогичного, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, DMA или диоксан или т.п. при температурах в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя, с получением соединения формулы A14. Любые защитные группы боковой цепи могут быть легко удалены посредством обработки кислотой, такой как ТФУ в ДХМ для группы THP или, например водной HCl для ацетонида, с получением требуемых незащищенных соединений формулы A15.

Схема 4:

Аналогично тому, как это описано выше для пиримидинов, защищенный фторпиридин формулы A16 (PG = тритил или Boc) (Схема 5) может быть обработан подходящим спиртом HO-R_H (подходяще защищенным в виде THP эфиров или ацетонидов, если он содержит множество групп OH, как показано на Схеме 5) в присутствии основания, такого как NaH, KH, Cs₂CO₃, Na₂CO₃ или т.п., в подходящем растворителе, таком как ДМФ, DMA, ТГФ или т.п., при температурах в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя, с получением замещенного гидроксипиридина формулы A17. Любые защитные группыпиразола (PG = например, тритил,Boc, PMB) и любые защитные группы боковой цепи (THP, ацетонид или аналогичная) могут быть легко удалены посредством обработки кислотой, такой как ТФУ в ДХМ или, например, водной HCl, HBr или т.п., с получением требуемых незащищенных соединений формулы A18.

Схема 5:

В некоторых случаях, реакция связывания между фенолом A1 и структурным элементом A2 дает подходяще защищённые бициклическое промежуточное соединение, такое как, например, пиразолопиперидины A19 (Схема 6). Эти соединения несут, например, Boc группу по азоту Y¹ или Y² пипердина и возможно защитную группу PG на пиразоле, которая, как описано выше, может представлять собой, например, Boc, тритил, THP или аналогичную. Для дальнейшей обработки все защитные группы удаляются в подходящих условиях, таких как ТФУ в ДХМ или HCl в диоксане или аналогичных, с получением незащищенного производного пиперидина A20. С целью получения соединений, подходящих для настоящего изобретения, A19 обрабатывают хлорангидридом в присутствии основания, такого как NEt₃, основание Хунига, пиридин или т.п., в растворителе, таком как ДХМ, ДМФ, диоксан или аналогичный с получением требуемых замещенных пиперидинов формулы A21, которые показаны на Схеме 6. Последующая трансформация также возможна с карбоновыми кислотами, которые являются активированными множеством других различных способов; Подходящие условия хорошо известны квалифицированным специалистам.

Схема 6:

В некоторых случаях, реакция связывания между фенолом A1 и структурным элементом A2 дает подходящим образом защищенный эфир пиразол-карбоновой кислоты A22 (Схема 7). Несмотря на то, что данное соединение само по себе является примером соединения формулы (I) после обычного удаления пиразол защитной группы PG, эфирная группа также является полезной для дополнительной модификации. A22 можно, например. Обработать подходящим амином NR_PR_P' в присутствии AlMe₃ в подходящем растворителе, таком как ДХМ, CH₃Cl, ТГФ или диоксан или аналогичном, при температурах в диапазоне от -20°C до температуры кипения растворителя с получением амида карбоновой кислоты формулы A23. Удаление защитной группы пиразола в подходящих условиях, упомянутых выше, даст затем требуемый амид пиразол-карбоновой кислоты A34, который является примером соединения формулы (I) и в котором заместители R_P и R_P' определены как R_D4 в формуле изобретения.

Схема 7:

Общий синтез конкретных подгрупп промежуточных соединений формулы A2, используемых в настоящем изобретении

A) Замещенные триазолоны

Триазолоновые промежуточные соединения формулы B5, в которых R_D1 могут быть более сложными, чем метил, являются подгруппой соединений формулы A2 и могут быть получены в соответствии с последовательностью, которая показана на Схеме 8. Подходящим образом N-замещенный гидразинкарбоксамид формулы B1, который является коммерчески доступным или может быть получен в соответствии со способами, известными в литературе, обрабатывают бензилоксиацетилхлоридом B2 и водным основанием, таким как NaOH, KOH, K₂CO₃ или аналогичным, в подходящем растворителе, таком как ТГФ или т.п. с получением защищенного триазолонового промежуточного соединения формулы B3. Это промежуточное соединение может быть легко дебензилировано с использованием условий, известных в уровне техники, которые включают, например, гидрогенизирование с подходящими катализаторами, такими как Pd/C, PtO₂, Pd(OH)₂/C или аналогичными, в растворителях, таких как метанол, уксусная кислота, этилацетат или даже вода, с получением гидроксиметильного промежуточного соединения B4. Введение уходящей группы X с получением требуемого структурного элемента B5 происходит с использованием подходящих условий, которые зависят от вводимой уходящей группы. Если, например, X = Cl, промежуточное соединение B4 может быть обработано COCl₂ с получением B5, гдеX = Cl. Если, например, X = Br, обработака CBr₄ и PPh₃ может быть использована. Если X = мезилат или тозилат, тогда B4 может быть обработано подходящим сульфонилхлоридом (метансульфонилхлорид или п-толуолсульфонилхлорид) в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, DMAP, основание Хунига или аналогичного, в подходящем растворителе, таком как CH₂Cl₂ или ТГФ или аналогичного, при температурах в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя с получением B5, в котором R_D1 определено в соответствии с формулой изобретения.

Схема 8:

B) 1H-пиразолопиридины, пиразолопиримидины, индазолы и аналогичные

Подходящим образом функционализированные пиразолопиридины, пиразолопиримидины и индазолы B13 снова являются подгруппой структурных элементов формулы A2, которые применяются в настоящем изобретении для получения соединений формулы (I) (Схема 9A). Подходящие предшественники для синтеза этих бициклических соединений формулы B13 являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с методиками, которые описаны в литературе. Например, является возможным применять индазолоны или аза-индазолоны B6 в качестве исходных веществ. Такие соединения являются коммерчески доступными или могут быть созданы заново. Пример создания нового соединения формулы B6 будет дан дополнительно ниже.

Для обработки B6, соединение может быть обработано POBr₃ для получения бромированного промежуточного соединения B7. Хлорпроизводное также может быть использовано, хотя оно будет менее реактивным в последующих трансформациях; в этом случае необходимо применять подходящий реагент (например, POCl₃ для хлорпроизводного). Промежуточное соединение B7 затем подвергают защите по атому азота с помощью подходящей защитной группы PG с получением B8. PG может быть, например, группой PMB или тритильной группой или аналогичным. Подходящие условия, которые зависят от природы вводимой защитной группы должны применяться; например, для PG = PMB хлорметил-4-метоксибензол в присутствии основания, такого как Cs₂CO₃, Na₂CO₃ или аналогичный в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ или CH₃CN или аналогичный при температурах в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя, или для PG = тритил хлордифенилметил-бензол в присутствии основания такого как триэтиламин, Основание Хунига, Na₂CO₃ или CS₂CO₃ или аналогичный в растворителе, таком как ТГФ, ДМФ или аналогичном, при температурах в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя. Для получения эфира B10 из бромида B8, соединение обрабатывают монооксидом углерода в присутствии метанола, подходящего Pd катализатора, такого как, например, Pd(OAc)₂ и подходящего лиганда, такого как например 1,3-бис(дифенилфосфино)-пропан (dppp) в подходящем растворителе, таком как ДМФ и при подходящей температуре. В зависимости от положения атомов азота и заместителя R_E, подходящие эфиры B9 могут быть коммерчески доступны и могут быть превращены в требуемое промежуточное соединение B10 с использованием условий, как описано выше для конверсии B7 в B8. Для возможности введения уходящей группы по экзоциклическому углероду, эфирную группу B10 можно восстановить до спирта B11 с использованием условий, хорошо известных в уровне техники, таких как LiBH4 или NaBH₄ в MeOH, EtOH или ТГФ или аналогичном или DIBAL в толуоле или ДХМ или аналогичным при температурах в диапазоне от -20° до температуры кипения растворителя. Необходимо отметить, что в некоторых случаях и в зависимости от реакционных условий и природы гетероцикла B10 может наблюдаться некоторое избыточное восстановление, давая соединение B12. Если это происходит, окисление с подходящим окисляющим агентом [Ox], таким как, например, хлоранилин и безводном растворителе, таком как толуол, бензол или ДХМ может снова дать B11. Для получения требуемого промежуточного соединения B13 , которое приведено здесь в качестве примера с бромидом в качестве уходящей группы, B11 можно обработать, например, с помощью PBr₃ или, альтернативно, с помощью CBr₄, в присутствии PPh₃ в подходящем растворителе, таком как CH₃CN или ДХМ или аналогичном. Другие уходящие группы, такие как хлорид или мезилат или тозилат могут также быть возможными; условия для их создания известны квалифицированным специалистам.

Исходные соединения формулы B6 являются либо коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со Схемой 9B, если необходим конкретный участок замещения. В конкретном примере, показанном ниже, подходящим образом замещенный предшественник B14 обрабатывают гидразином в этаноле с получением гидразида B15. Обработка B15 основанием таким как, водный раствор NaOH или KOH с нагреванием даст соответствующее индазолоновое производное B16, которое может быть подвергнуто стадиям синтеза, как показано выше.

Схема 9:

C) Пиразолопиперидины

Подходящим образом функционализированные пиразолопиперидины (один Y=N-Boc) или терагидроиндазолы (оба Y=CH₂) B19 являются другой группой структурных элементов формулы A2, которые используются в настоящем изобретении для получения соединений формулы (I) (Схема 10A). Подходящие предшественники для синтеза этих бициклических соединений формулы B19 являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с методиками, которые описаны в литературе. Подходящим предшественником или промежуточным соединением является, например, эфир формулы B17, который может быть защищен подходящей защитной группой PG, такой как например Boc или тритил. Такие эфиры могут быть восстановлены до гидроксиметилпроизводных B18 с использованием подходящих восстанавливающих агентов, таких как NaBH₄, LiBH₄ или DIBAL или аналогичным в растворителях, таких как MeOH, EtOH, ТГФ или аналогичных. Как описано выше, введение уходящей группы X с получением требуемого структурного элемента B19 происходит с использованием подходящих условий которые зависят от вводимой уходящей группы. Если, например, X = Cl, промежуточное соединение B18 может быть обработано COCl₂ с получением B19 , где X = Cl. Если, например, X = Br, обработка CBr₄ и PPh₃ может быть использована. Если X = мезилат или тозилат, тогда B18 может быть обработано подходящим сульфонилхлоридом (метансульфонилхлорид или п-толуолсульфонилхлорид) в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, DMAP, Основание Хунига или аналогичным в подходящем растворителе, таком как CH₂Cl₂ или ТГФ или аналогичным при температурах в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя с получением структурного элемента B19.

Если подходящий исходный материал B17 не является коммерчески доступным, что может быть в случае некоторых пиразолопиперидинов, где одни Y=N-Boc, тогда возможным является синтетический подход, как показано на Схеме 10B. Коммерчески доступный Boc-пиперидин-4-он B20 подвергают реакции альдольного типа с этилдиазоацетатом и подходящим основанием, таким как LDA, LiHMDS или т.п. в растворителе, таком как ТГФ или другой или аналогичным при температурах в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя с получением промежуточного соединения B21. B21 может быть дегидратировано с получением B22, стадия, которая проводится посредством обработки распространенным дегидратирующим агентом, таким как POCl₃ или аналогичным. Циклизация B22 с получением необходимого пиразолопиперидина B23 достигается, например, посредством нагревания соединения B22 в растворителе, таком как толуол или ксилен или аналогичном вплоть до температуры кипения растворителя. Альтернативно, если растворитель обладает низкой точкой кипения, такой как ТГФ или бензол или аналогичный используемый, трансформация может быть проведена в закрытой пробирке или, например, в микроволновой печи.

Схема 10:

D) Производные пиразолов и пиразолкарбоновой кислоты

Подходящим образом функционализированные пиразолы B26 или B29 являются другой подгруппой подходящих структурных элементов формулы A2, которые применяются в настоящем изобретении для получения соединений формулы (I) (Схема 11). Подходящие предшественники для синтеза соединений формулы B26 и B29, соответственно, являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с методиками, которые описаны в литературе. Как показано на Схеме 11A, подходящий предшественник представляет собой метилпиразол B24, который может быть защищен, например, ди-трет-бутил-дикарбонатом в условиях, которые хорошо известны квалифицированным специалистам с получением Boc-защищенного промежуточного соединения B25. Другие защитные группы вместо Boc могут быть использованы в этом превращении, как показано ниже для синтеза соединения B29. Для получения требуемого структурного элемента B26 с уходящей группой, промежуточное соединение B25 обрабатывают NBS и дибензоилпероксидом в CCl₄ с получением бромометилового структурного элемента B26.

Схема 11:

Если необходимы пиразолы с некоторыми дополнительными заместителями, они могут быть получены, например из коммерчески доступного диэфира B27 (Схема 11B). B27 может быть защищен, например, в виде геми-аминаля с THP: в этом случае B27 обрабатывают дигидропиранилом и ТФУ или другой подходящей кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота или аналогичной в растворителе, таком как ДХМ или ТГФ или т.п. с получением защищенного диэфирного промежуточного соединения B28. Одиночная эфирная группа может быть затем восстановлена с помощью DIBAL в растворителе, таком как толуол, бензол или ДХМ при температурах в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя с получением гидроксиметил производного B29. По аналогии с тем, как описано для других структурных элементов, введение уходящей группы X с получением требуемого структурного элемента B30 происходит с использованием подходящих условий, которые зависят от вводимой уходящей группы. Если, например, X = Cl, промежуточное соединение B29 может быть обработано COCl₂ с получением B30, где X = Cl. Если, например, X = Br, обработка CBr₄ и PPh₃ может быть использована. Если X = мезилат или тозилат, тогда B29 может быть обработано подходящим сульфонилхлоридом (метансульфонилхлорид или п-толуолсульфонилхлорид) в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, DMAP, основание Хунига или аналогичным, в подходящем растворителе, таком как CH₂Cl₂ или ТГФ или аналогичным при температурах в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя с получением структурного элемента B30.

Общий синтез феноловых структурных элементов формулы A1, применяемых в настоящем изобретении

Введение и обработка ортозамесителя R_A, где R_A≠арил

В данном разделе описан синтез различных фенольных структурных элементов общей формулы A1. Несмотря на то, что R_A обозначает заместитель в ортоположении OH группы, R_B представляет собой заместитель, который необходимо ввести, который может нуждаться в дополнительной обработке в течение синтеза, а R_C представляет собой один или несколько заместителей, которые присутствуют с самого начала и существуют на протяжении синтеза. Для некоторых предпочтительных фенольных промежуточных веществ с ортозаместителем R_A = трет-бутил, доступ возможен на основе соответствующего фенола с отсутствующим заместителем R_A. В этих случаях, как показано на Схеме 12, подходящий фенольный предшественник C1 без ортозаместителя R_A затем обрабатывают, например трет-бутанолом (C2, X = OH) в качестве предшественника трет-бутилового заместителя в присутствии сильной кислоты, такой как серная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, фосфорная кислота или т.п. в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота или аналогичная, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или при более высоких температурах вплоть до 250 °C, например в закрытой пробирке или в микроволновой печи с получением o-трет-бутилфенола формулы C3. Другие источники для трет-бутил заместителя, такого как изобутилен, 2-хлор-2-метилбутан (C2; X = Cl), 2-бромо-2-метилбутан (C2; X = Br), трет-бутилметиловый эфир (C2; X = OMe), или аналогичный также могут быть использованы в такой трансформации и подходящие аддитивы, такие как AlCl₃ или ZnCl₂ могут быть использованы для ускорения реакции. В зависимости от места замещения исходного соединения, региоизомеры могут быть получены, которые необходимо идентифицировать и разделить.

Схема 12:

Возможный синтез феноловых промежуточных соединений с R_A заместителями, которые отличаются от трет-бутила или изо-бутила может быть выполнен, как показано на Схеме 13. Ключевым промежуточным соединением является, например йодид структуры C6 , который является подходяще защищенным с помощью PG (например, PG может быть метильной группой, бензильной группой или группой MOM или аналогичной, в зависимости от совместимости защитной группы с условиями, которые используются для синтеза) (Схема 13A). В контексте настоящего изобретения, C6 может быть получен из коммерчески доступного, подходящим образом защищенного нитрофенола C4, который может быть восставлен до соответствующего анилина C5 с помощью способов и реагентов (показанными [красным]), хорошо известных в литературе, таких как восстановление посредством каталитической гидрогенизации с использованием газообразного водорода и подходящего катализатора, такого как Pd на угле или аналогичным или других восстановительных условий, таких как цинковая пыль или железо в присутствии слабой кислоты, такой как раствор хлорида аммония или уксусная кислота в подходящих растворителях , таких как вода, этанол, метанол или их смеси. Введение йода проводится с использованием хорошо известных условий, таких как, например, обработка C5 нитритом натрия и йодидом калия в воде при нагревании с получением промежуточного соединения C6.

Как показано на Схеме 13B, алифатические или алициклические остатки R_A могут быть затем введены посредством обработки предшественника C6 подходящим алифатическим или алициклическим боронатом или бороланом C7 (M = B(OH)₂ или B(OR)₂) и подходящим катализатором, таким как Pd(OAc)₂ или PdCl₂ или аналогичным в присутствии подходящего лиганда, такого как трифенилфосфин, трициклогексилфосфин или т.п. в растворителе, таком как ДМФ, вода или толуол или их смесь, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 150 °C с получением продуктов связывания C8. В некоторых случаях, таких как например, если R_A = циклопропил, затем защитная группа может быть удалена с непосредственным получением требуемого фенольного структурного элемента C9. Условия для удаления PG будут зависеть от природы PG: Если PG представляет собой метил, тогда удаление может быть выполнено, например, обработкой C8, например, BBr₃ в растворителе, таком как ДХМ или т.п., с получением C9. Если, например, PG представляет собой бензильную группу, тогда удаление может быть проведено, например, каталитической гидрогенизацией (например, Pd/C, H₂ газ). Если PG = MOM, тогда удаление будет проведено, например, обработкой кислотой (например, водн. HCl в ТГФ или аналогичным).

В других случаях, если C8 содержит двойную связь (например, циклогексенил, дигидропропанил или пропенил), восстановление двойной связи может быть легко проведено каталитической гидрогенизацией в условиях, описанных ранее (например, H₂, Pd/C) с получением промежуточных соединений C8A. Затем снова удаление PG из C8A для получения структурных элементов формулы C9 будет выполнено, как описано выше, для промежуточных соединений C8.

Схема 13:

Альтернативный подход для введения некоторых R_A-заместителей показан на Схеме 13C). В этом подходе йодид C6 обрабатывают сначала изопропилмагния хлоридом, что приводит к обмену йод-магний, с последующим добавлением подходящего кетона C10 в инертном растворителе, таком как ТГФ или эфир или аналогичном при температурах в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя, с получением третичного спирта C11. Восстановление третичного спирта C11 с получением алифатического или алициклического промежуточного соединения C12 может быть проведено с применением условий, известных в литературе; например, обработкой BF₃OEt₂ и триэтилсиланом в растворителях, таких как ДХМ или CHCl₃ или т.п., при температурах в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя. Снова удаление PG из C12 с получением структурных элементов формулы C9 может быть выполнено как описано выше для C8 и C8A, соответственно.

Введение и обработка R_B - Синтез различных промежуточных соединений

Во многих случаях в контексте настоящего изобретения, подходящие исходные соединения являются коммерчески доступными или легко доступными, при этом они уже несут требуемый ортозаместитель R_A. В этих случаях необходимы введение и обработка требуемого заместителя R_B в требуемом положении, хотя другие заместители R_C могут присутствовать и обычно они не затрагиваются в процессе синтеза. В зависимости от природы вводимого R_B требуются различные предшественники, а фенольные гидроксигруппы нуждаются в соответствующей защите с целью совместимости с используемыми реакционными условиями (Схема 14). Например, подходящими исходными точками являются коммерчески доступные фенилбромиды C13 с R_A , который находится в рамках формулы изобретения как определено формулой (I). C13 может быть O-защищен с получением C14: подходящими защитными группами PG являются, например, метил, бензил или MOM. Условия для введения изменяются в зависимости от природы PG, но обычно основание, такое как Cs₂CO₃, NaH, Na₂CO₃ или т.п., в подходящем растворителе, таком как ДМФ, ДМСО, ТГФ или CH₃CN или т.п., а также реагенты для защитных групп, такие как MeI, бензилхлорид или бромид или MOM-Cl при температуре в диапазоне от -20° до температуры кипения растворителя применяют для этого превращения. Цианогруппа может быть введена с получением арилнитрила C15 с использованием условий, хорошо известных в уровне техники. Zn(CN)₂, в присутствии цинка, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf) и Pd₂(dba)₃ в растворителях, таких как ДМФ при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или альтернативные условия, такие как CuCN в безводном ДМФ при повышенных температурах вплоть до температуры кипения ДМФ являются примерами подходящих условий для этого превращения.

Циано группа может быть гидролизована с получением свободной карбоновой кислоты C16; подходящие условия включают присутствие водных растворов NaOH или KOH в растворителях, таких как EtOH или MeOH или т.п., при температурах в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя. Несмотря на то, что карбоновая кислота C16 сама по себе может быть полезной для дальнейшей обработки в отношении R_B, эфирная группа может быть предпочтительной. Для получения, например, метилового эфира C17, C16 может быть обработано основанием, таким как Cs₂CO₃, NaH или K₂CO₃ или т.п., с последующим MeI в растворителе, таком как ДМФ, ДМСО, ТГФ или CH₂CN или т.п., при температурах в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя. Альтернативно, обработка сильной кислотой (каталитическая вплоть до стехиометрических количеств), такой как H₂SO₄ или п-толуолсульфоновая кислота в кипящем метаноле с или без водоотделителя может дать такую же трансформацию в эфир C17.

Схема 14:

Введение и обработка R_B на основе бромидов формулы C14

Один из путей обработки R_B на основе арилбромидов C14 представляет собой применение Pd катализируемого связывания, такого как реакции Сузуки, Стилле или Бухвальда или аналогичные. Подходящие условия для проведения таких превращений были подробно рассмотрены в литературе. Три способа получения промежуточных соединений C18 показаны на Схеме 15, где бромид C14 либо обрабатывают M-HET, который может быть, например, гетероциклическим станнаном, таким как 2-трибутилстаннила оксазол (реакция Стилле) или гетероциклическим боронатом или бороланом, таким как 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил-1H-имидазол (реакция Сузуки), или, альтернативно, для реакции Бухвальда с азотсодержащим гетероциклом, таким как морфолин. С точки зрения условий, реакции Стилле могут быть проведены с использованием, например, катализаторов, таких как PdCl₂(dppf)₂ ДХМ комплекс или т.п., в растворителях, таких как диоксан или т.п., где реакции по типу Сузуку могут быть с PdCl₂(dppf)₂ ДХМ комплексом в присутствии основания, такого как Na₂CO₃ или K₂CO₃ или т.п. в растворителях, таких как ДМФ. Реакции Бухвальда могут проводиться с катализаторами, такими как Pd₂(dba)₃ и подходящим лигандом, таким как ксантфос, в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, в растворителях, таких как безводный толуол. Во всех случаях реакции выполняются при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 150°C (или выше в случае использования закрытых пробирок). Удаление защитных групп PG соединения C18 с получением фенолов C19 может быть проведено, как описано выше, для соединений формулы C8 или C8A.

Схема 15:

В некоторых особых случаях, когда необходимый гетероциклический станнановый или боронатный структурный элемент является недоступным, может быть необходима постадийная обработка для введения требуемых гетероциклов с использованием в качестве исходного вещества бромида C14. Пример такого постадийного подхода дан на Схеме 16. Обработка бромида C14 в реакции по типу Хека с н-бутилвиниловым эфиром в присутствии Pd катализатора, такого как Pd(OAc)₂ или PdCl₂ или аналогичным, и бидентантным лигандом, таким как бис(дифенилфосфино)пропан и основанием, таким как K₂CO₃ или т.п. в растворителе, таком как вода или ДМФ или их смеси, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 200°C с последующей кислотной обработкой с использованием водных минеральных кислот, таких как HCl или HBr или аналогичных, даст ацетилпроизводное C20. Впоследствии, обработка C20 бромом самим по себе или, альтернативно, источником брома, таким как Bu₄NBr₃ в растворителе, таком как ТГФ, эфир, диоксан или т.п., даст бромацетильное промежуточное соединение C21. Это промежуточное соединение может быть превращено в необходимое имидазольное производное C22 посредством обработки избытком формамида при температурах в диапазоне от 100 - 200°C. В этом случае с целью обеспечения возможности проведения стадии связывания, показанной на Схеме 1, требуется подходящая защита имидазольного гетероцикла. Несмотря на то, что было описано некоторое количество празличных подходящих защитных групп (см.: Green and Wuts., Protecting Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons), Схема 16 показывает применение SEM группы, которая может быть введена в C22 посредством обработки SEMCl и подходящим основанием, таким как NaH, KO^tBu, LDA или Cs₂CO₃или аналогичным в ТГФ, эфире или ДМФ или аналогичным при температурах в диапазоне от -20°C до температуры кипения растворителя с получением защищенного имидазола C23. Удаление защитных групп PG соединения C23 с получением фенолов C24, используемых в реакции связывания со структурными элементами формулы A2, может быть выполнено, как описано выше, для соединений формулы C8 или C8A.

Схема 16:

Вариант введения сульфонового остатка R_B в бромиды C14 показана на Схеме 16. Для достижения этой трансформации C14 обрабатывают, например, сульфонатом натрия и в присутствии комплекса меди, который получают из йодида меди и L-пролина в присутствии основания гидроксида натрия или т.п.. Реация связывания с получением сульфонов формулы C25 проводится в растворителях, таких как ДМСО или аналогичные, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 130°C. Удаление защитной группы PG соединения C25 с получением фенолов C26 может быть проведено, как описано выше, для соединений формулы C8 или C8A.

Схема 17:

Введение и обработка R_B на основе эфиров карбоновой кислоты формулы C17

Эфиры карбоновой кислоты формулы C17 являются другими возможными предшественниками для введения и/или обработки R_B, если R_B представляет собой, например, один из видов гетероцикла. Пример такого подхода показан на Схеме 18A. В соответствии с этой стратегией, C17 обрабатывают основанием, таким как NaH, Cs₂CO₃, Na₂CO₃ или аналогичным, с последующим N-гидроксиацетамидином в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ или аналогичном, при температурах в диапазоне от -20°C до температуры кипения растворителя. Эта обработка даст соответствующий 1,2,4-оксадиазол C27, который может подвергнуться депротекции с получением фенола C28 в подходящих условиях, которые зависят от природы PG, как описано выше для C8 и C8A.

Схема 18:

Альтернативный путь для введения гетероциклических заместителей в арилэфирные исходные соединения C17 показан на Схеме 18B. В этом конкретном случае защитная группа PG на феноле уже была удалена ранее, например, на стадии C17, с получением незащищенного эфира C29. Это соединение может быть обработано гидразином в растворителе, таком как метанол, этанол, ДМСО или вода или аналогичном, при температурах вплоть до 100°C с получением ацилгидразида C30. Для получения требуемых 1,3,4-оксадиазолов C31, C30 может быть обработано избытком ортоэфира карбоновой кислоты (например, триметилортоацетатом для R_Q = Me) при температурах вплоть до 200°C. Возможным является использование других ортоэфиров карбоновых кислот, что может давать соединения формулы C31 с гетероциклическими заместителями, которые несут R_Q отличный от метила.

Введение и обработка R_B на основе нитрилов формулы C15

Арилнитрилы формулы C32 являются другими возможными предшественниками для введения и/или обработки R_B, если R_B является, например, другим типом гетероцикла, т.е. некоторые имидазольные производные. Пример такого подхода показан на Схеме 19. В соответствии с этой стратегией арилнитрил C15 обрабатывают сначала избытком этилендиамина и P₂S₅ в закрытой пробирке при температурах от комнатной температуры до 150°C с получением дигидроимидазола C32. C32 может быть окислен подходящим оксилительным агентом [Ox] с получением имидазольного производного C33. Подходящими окислительными агентами и условиями являются, например, диазетокси-йодобензол/K₂CO₃/ДМСО, KMnO₄/Al₂O₃/CH₃CN, фульминуровый хлорангидрид/DBU/CH₃CN. Азот имидазола соединения C32 затем может быть алкилирован алкилирующим агентом R_R-X, где R_R представляет собой например алкильную группу и X представляет собой уходящую группу, такую как йод или бром или тозилат, в присутствии основания, такого как NaH, Cs₂CO₃ или Na₂CO₃ или аналогичным в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, CH₃CN или аналогичным при температурах от -20°C до температуры кипения растворителя с получением N-алкилированного промежуточного соединения C34. Альтернативно, R_R также может быть защитной группой, такой как SEM или MOM или т.п. (ортогональной к фенольной защитной группе PG) которую можно снова удалить позже для получения свободного имидазола на необходимой стадии. Удаление защитной группы PG соединения C34 с получением фенолов C35, используемых в реакции связыванияс основной группой формулы A2 может быть выполнено, как описано выше, для соединений формулы C8 или C8A.

Схема 19:

Несмотря на то, что подходы, изображенные выше, показывают предпочтительные пути для множества промежуточных соединений и примеров, показанных в настоящем изобретении, некоторые конкретные соединения с особыми участками замещения могут быть получены альтернативными путями, снова в зависимости от предшественников, которые являются доступными или возможными. Например, введение нитрильной группы может быть проведено не только как показано на Схеме 14 ранее, на также нитрилы могут быть образованы дегидрированием амидов карбоновой кислоты (Схема 20). Если защитную группу удаляют на стадии первичного амида, тогда получившиеся фенолы также могут быть использованы в качестве промежуточных соединений формулы A1.

Схема 20:

Введение и обработка обоих заместителей R_A и R_B

В некоторых конкретных случаях, и в частности если необходимо ввести и обработать обе группы R_A и R_B, необходимо применять более сложный путь, который включает стратегии защитных групп в дополнение к таковым, описанным выше, для получения подходящих фенольных промежуточных соединений формулы A1. Такой путь к промежуточному соединению показан на Схеме 21A ниже.

Подходящим исходным соединением является, например, C40, который содержит арил-амин и заместитель X (X= например, Br, I) помимо R_C и группы OH. C40 защищают, например, ди-трет-бутил-дикарбонатом в присутствии основания, такого как NEt₃, Основание Хунига, DMAP или пиридин или аналогичным, в растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или эфир или т.п., при температурах от -20°C до температуры кипения растворителя, давая трис-Boc промежуточное соединение C41. R_A теперь может быть введен, например, с помощью подходящей бороновой кислоты или боролана C42 в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd(OAc)₂ или PdCl₂ или аналогичного, в присутствии подходящего лиганда, такого как трифенилфосфин, трициклогексилфосфин или т.п. в растворителе, таком как ДМФ, вода или толуол или их смесь, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 150 °C с получением продуктов связывания C43, несущих подходящий заместитель RA. Удаление защитной группы Boc затем является легко возможным с использованием обычной обработки кислотой, такой как, например, ТФУ в ДХМ, HCl в диоксане или аналогичной, или водн. HCl, при подходящих температурах, с получением амино-гидрокси промежуточного соединения C44. Одним примером дополнительной обработки аминогруппы является обработка нитритом натрия в воде в присутствии кислоты, такой как H₂SO₄ или HCl или аналогичной, с последующим йодидом калия, с получением йодида C45. Затем возможно ввести, например, цианогруппу, посредством обработки соединения C45 CuCN в растворителе, таком как ДМФ или ДМСО или т.п. при температурах от комнатной температуры до 150 °C с получением нитрила C46, в котором R_B=CN.

Альтернативно, аминогруппа промежуточного соединения C44 может быть модифицирована по разному, например посредством ацилирования, как показано на Схеме 21 посредством сульфонилирования. В случае сульфонилирования C44 обрабатывают подходящим сульфонилхлоридом C47 (R_F представляет собой, например, небольшой алкил) в присутствии основания, такого как пиридин, DMAP, NEt₃ или основание Хунига в растворителе, таком как ДМФ, ДХМ, или ТГФ при температурах в диапазоне от -20°C до температуры кипения растворителя, с последующей обработкой NAOH, KOH или LiOH в воде, с получением сульфонамида C48, где R_B=NHSO₂R_F.

Схема 21:

Другой способ введения обоих заместителей R_A и R_B показан на Схеме 21B. В этом конкретном случае фенол C101 может быть хлорирован, например, в параположении по гидроксильной группе с помощью хлорирующего агента, такого как N-хлор-сукцинимид, в присутствии сильной кислоты, такой как трифлатная кислота или т.п., в кислотном растворителе, таком как уксусная кислота или муравьиная кислота или аналогичном, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Квалифицированный специалист определит, что сайт хлорирования может зависеть от других заместителей, присутствующих на арильном кольце соединения C101. Обычно, существует потребность в защите свободной гидроксильной группы продукта C102 для дальнейшей обработки, с получением промежуточного соединения C103. Подходящие защитные группы PG, такие как бензил или MOM или SEM или аналогичные, а также условия для введения обсуждались выше. Введение R_A, который соответствует 2-метил-пропионитрил-2-ильной группе в данном случае может быть достигнуто, например, обработкой соединения C103 изобутиронитрилом в присутствии ненуклеофильного сильного основания, такого как KHMDS или NaHMDS в растворителе, таком как толуол или бензол или т.п., в закрытой пробирке при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 160°C с получением промежуточного соединения C104, с необходимым участком замещения. Условия для удаления защитной группы PG соединения C104 для получения фенола C105, который используетсяв реакции связыванияс основными группами формулы A2 будут зависеть от природы PG и реакция может быть выполнена, как описано выше, для соединений формулы C8 или C8A.

Введение и обработка ортозаместителя R_A для фенолов C49, где R_A= замещенный арил

Общая последовательность, изображенная на Схемах 22 - 29 может быть значительной длины и квалифицированный специалист будет понимать, что последовательность реакций, как показано на Схемах 22 - 29 может изменяться в зависимости от реакционной способности и природы промежуточных соединений. Аналогично тому, как описано ранее, если одно из исходных соединений или промежуточных соединений содержит одну или более функциональных групп, которые не являются стабильными или являются реакционноспособными в условиях проведения реакции на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (как описано, например, в “Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.) могут быть введены перед критической стадией с применением способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены при последующих стадиях синтеза с использованием стандартных способов, описанных в литературе.

Синтез фенольных промежуточных соединений C49 в которых R_A означает возможно замещенный арильный или гетероарильный заместитель может быть выполнен, например, как показано на Схеме 22 из промежуточных соединений C6, которые являются коммерчески доступными или могут быть получены как описано на Схеме 13. Взаимодействие C6 с (замещенными) бороновыми кислотами R_A-B(OH)₂ или бороновыми эфирами R_A-B(OR')₂ (например, пинаколовый или триметиленгликолевый эфир, либо коммерчески доступный, или полученный с использованием способов из литературы, как описано, например, в “Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine” под авторством Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York) с использованием подходящего катализатора (например, дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладий(II) дихлорметановый аддукт, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или ацетат палладия (II) с трифенилфосфином) в подходящем растворителе (например, диоксан, диметоксиэтан, вода, толуол, N,N-диметилформамид или их смеси) и подходящего основания (например, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, фторид калия, карбонат калия или триэтилаамин) при температурах между комнатной температурой и температурой кипения растворителя или смеси растворителей дает промежуточные соединения C50 (стадияa). Реакции Сузуки данного типа хорошо освещены в литературе (например, A. Suzuki, Pure Appl. Chem.1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev.1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem.1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem.2010, 3, 502-522) и хорошо известны квалифицированным специалистам. Альтернативно, арил- или гетероарил-трифторбораты R_ABF₃K могут быть использованы в реакциях кросс-сочетания с применением палладиевого катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), ацетат палладия (II) или дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-палладий(II) дихлорметановый аддукт в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия или фосфат калия, в растворителях, таких как толуол, ТГФ, диоксан, вода или их смесь, при температурах между комнатной температурой и температурой кипения растворителя или смеси растворителей.

Промежуточные соединения C50 также могут быть синтезированы из C6 с помощью (замещенных) арил- или гетероарил реагентов олова R_A-SnR₃ (R = например, Me или n-Bu; либо коммерчески доступный или полученный в соответствии со способами, описанными в литературе) в присутствии подходящего катализатора (например, тетракис -(трифенилфосфин)палладий(0), бензилбис(трифенилфосфин)-палладий(II) хлорид, бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид или дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладий(II) дихлорметановый аддукт) в подходящем растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФ (N,N-диметилформамид) или HMPA (гексаметилфосфорамид) или их смесь) при температурах между комнатной температурой и температурой кипения растворителя или смеси растворителей, возможно в присутствии хлорида лития. Связывание по Стилле такого типа широко освещено в литературе (например, J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1986, 25, 508-524; V. Farina et al., J. Org. React.1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis1992, 9, 803-815) и хорошо известно квалифицированным специалистам (стадия a).

Альтернативно, промежуточные соединения C50 могут бытьсинтезированы в реакции промежуточного соединения C6 с (замещенным) арил- или гетероарил цинковыми галидами R_A-ZnX (X = Cl, Br или I) (либо коммерчески доступный или синтезированный способами, описанными в литературе) с использованием никелевого (например, тетракис(трифенилфосфин)никель (0)) или палладиевого катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0)) в подходящем растворителе, таком как, например, ТГФ или DMA в температурном диапазоне между комнатной температурой и точкой кипения растворителя. Связывание по Негиши такого типа широко освещено в литературе (например, “Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction”, Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; “Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions”, Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem.2010, 4343-4354) и хорошо известно квалифицированным специалистам (стадия a). Удаление защитной группы PG в промежуточных соединениях C50 способами, известными квалифицированному специалисту, и как описано например в “Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y. (например, бензильная группа посредством гидрогенизирования с использованием подходящего катализатора, такого как палладий на угле, в подходящем растворителе, таком как MeOH, EtOH, EtOAc ил их смеси; метильной группы посредством реакции с трехбромистым бором в подходящем растворителе, таком как дихлорметан) дает промежуточные соединения C49 (стадия b), которые являются подгруппой фенольных структурных элементов A1.

Промежуточные соединения C51 также могут быть получены из промежуточных соединений C6 сначала удалением защитной группы PG из промежуточных соединений C6 с использованием условий, описанных ранее (стадия c), и конвертацией получившихся промежуточных соединений C51 в промежуточные соединения C49 посредством применения, например, реакций кросс-сочетания Сузуки, Стилле или Негиши, как описано выше (стадия d).

Схема 22:

Если структурный элемент (т.е. замещенные арил или гетероарил-бороновые кислоты R_A-B(OH)₂ или бороновые эфиры, арил- или гетероарил олова реагенты R_A-SnR₃, или (замещенные) арил- или гетероарил цинковые галиды R_A-ZnX) для получения промежуточных соединений C49 из промежуточных соединений C6 не являются коммерчески доступными или нестабильны в используемых реакционных условиях, промежуточные соединения C49 могут быть альтернативно получены в соответствии с методиками, описанными ниже.

Например, промежуточные соединения C56 и C58, в которых R_A означает фенильное кольцо, подходящим образом замещенное R_G1 (см. формулу изобретения) и замещенное вторичной или третичной амидной группой могут быть синтезированы в соответствии со Схемой 23. Реакции кросс-сочетания между фенилбороновыми кислотами или арилбороновыми эфирами C52 замещенными карбоксильной или эфирной группами и R_G1 который соответствует заместителю в соответствии с формулой изобретения, либо коммерчески доступными, либо могущими быть синтезированными способами известными квалифицированным специалистам, с промежуточным соединением C6 в реакционных условиях , описанных на Схеме 22, Стадия a, дают биарильные промежуточные соединения C53 (стадия a). Отщепление эфирной группы карбоновой кислоты в промежуточных соединениях C53 в щелочной (например, метиловый или этиловый эфиры с литием или гидроксидом натрия в полярных растворителях, таких как метанол, H₂O или ТГФ или смеси указанных растворителей) или нейтральной среде (например, бензильная группа Bn посредством гидрогенизации с использованием подходящего катализатора, такого как палладий на угле, в подходящем растворителе, таком как MeOH, EtOH, EtOAc или их смеси) приводит к промежуточным соединениям C54 (стадия b). Дополнительные эфиры включают, без ограничения, например, аллиловые эфиры, которые могут быть отщеплены способами, известными квалифицированному специалисту, и как описано например в “Protective Groups in Organic Chemistry” под авторством T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y., с применением стратегии ортогональной защитной группы, которая позволит удалить эфирную защитную группу без затрагивания других защитных групп, таких как защитная группа фенола PG. Взаимодействие промежуточных соединений C54 с аминами типа R^c-NH₂ дает промежуточные соединения C55 (стадия c). Амидные связывания такого типа широко освещены в литературе и могут быть выполнены использованием связывающих реагентов, таких как, например, CDI, DCC, HATU, HBTU, HOBT, TBTU или реагент Мукаямы в подходящем растворителе, например, ДМФ, DMA, ДХМ или диоксан, возможно в присутствии основания (например, NEt₃, DIPEA (Основание Хунига) или DMAP). Альтернативно, в двухстадийном способе, группа карбоновой кислоты в промежуточных соединениях C54 может быть конвертирована в соовтетствующий хлорангидрид посредством обработки, например, тионилхлоридом, чистым или возможно в растворителе, таком как ДХМ. Взаимодействие хлорангидрида с R^c-NH₂ в подходящем растворителе, таком как ДХМ или ДМФ и основания, например, NEt₃, основание Хунига, пиридин, DMAP или лития бис(триметилсилил)амид при температурах в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя или смеси растворителей дает промежуточные соединения C55 (стадия c). Удаление защитной группы PG соединения C55 с применением способов, описанных ранее дает промежуточные соединения C56 (стадия d).

Промежуточные соединения C58 могут быть получены также из промежуточных соединений C54 посредством связывания со вторичными аминами вида R^cR^dNH применением реакционных условий, описанных выше, с получением третичного амида C57 (стадия e). Последующее удаление защитной группы PG применением реакционных условий, описанных ранее, дает промежуточные соединения C58 (стадия f).

Промежуточные соединения C57 альтернативно могут быть получены алкилированием промежуточных соединений C55 соединениями R^d-LG в которых LG означает подходящую уходящую группу, такую как бром (или другую уходящую группу, такую как хлор, йод или OSO₂алкил, OSO₂фторалкил, OSO₂арил) с использованием подходящего основания и растворителя, такого как гидрид натрия в тетрагидрофуране с получением промежуточных соединений C57 (стадия g). Амидные заместители R^c, R^d, используемые в Схеме 23 определены подходящей подгруппой замевстителей R_G как определено в формуле изобретения.

Схема 23:

Промежуточные соединения C63, в которых R_A означает фенильное кольцо подходящим образом замещенное R_G1 и замещенное алкокси, галоалкокси, ариалкокси или гетероарилалкокси заместителем, могут быть синтезированы, например, в соответствии со Схемой 24. Алкилирование бромо-фенолов C59, возможно замещенных R_G1, как определено объемом формулы изобретения, которые являются либо коммерчески доступными или могут быть получены способами, известными квалифицированному специалисту, с помощью соединений типа R_SLG, в которых R_S определен подгруппой объема заместителя R_G в формуле изобретения и LG означает подходящую уходящую группу, такую как бром (или другую уходящую группу, такую как хлор, йод или OSO₂алкил, OSO₂фторалкил, OSO₂арил) с использованием подходящего основания и растворителя, такого как карбонат калия в ацетоне или гидрид натрия в тетрагидрофуране, дает промежуточные соединения C60 (стадия a). Промежуточные соединения C60 могут быть превращены в соответствующие бороновые кислоты или эфиры бороновых кислот C61 с использованием литературных способов, как описано например в “Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine” by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York, например с использованием 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана (CAS RN 73183-34-3) в присутствии системы подходящего основания, катализатора и растворителя, такой как ацетат калия, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладиевый (II) комплекс с дихлорметаном в 1,4-диоксане при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей (стадия b). Подходящие условия для реакции кросс-сочетания промежуточных соединений C61 с промежуточным соединением C6 (стадия c) были описаны выше. Удаление защитной группы PG в промежуточных соединениях C62 применение литературных методик или реакционных условий, показанных ранее дает промежуточные соединения C63 (стадия d).

Промежуточные соединения C62 альтернативно могут быть получены из промежуточных соединений C67 применением стратегии ортогональной защитной группы (удаление одной защитной группы, в любом порядке, с использованием реагентов и условий, которые не затрагивают другие защитные группы в целевом соединении). Гидроксигруппы в возможно замещенных бромо-фенолах C59 могут быть защищены способами, известными квалифицированному специалисту и как описано, например, в “Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y. (например, метоксиметильная группа (MOM) посредством взаимодействия возможно замещенных бромо-фенолов с метоксиметилхлоридом в присутствии основания в подходящем растворителе, таком как NaH в ТГФ, при температурах в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя) с получением промежуточных соединений C64 (стадия e). Промежуточные соединения C64 в свою очередь могут быть конвертированы в промежуточные соединения C116 (стадия f) как показано выше на стадии b. Последующее кросс-сочетание промежуточных соединений C65 с промежуточными соединениями C6 (стадия г) применением реакционных условий, описанных выше для стадии c, дает промежуточные соединения C66. Избирательное удаление защитной группы PG' в промежуточных соединениях C66 на возможно замещенном фенильном заместителе R_A дает промежуточные соединения C67 (стадия h). Промежуточные соединения C67 в свою очередь может быть трансформировано в промежуточные соединения C62 посредством алкилирования с соединениями типа R_S-LG, в которых R_S определен подгруппой объема заместителя R_G в формуле изобретения и LG означает подходящую уходящую группу, такую как бром (или другую уходящую группу, такую как хлор, йод или OSO₂алкил, OSO₂фторалкил, OSO₂арил) и с использованием реакционных условий, описанных ранее, дает промежуточные соединения C113 (стадия i).

Схема 24:

Промежуточные соединения C74 в которых R_A означает фенильное кольцо подходящим образом замещенное R_G1 и связанное через метиленовый линкер (CH₂) с N-связанным лактамом или циклическим уретаном могут быть синтезированы, например, в соответствии со Схемой 25. Группа бензилового спирта в исходном соединении C68, которое является либо коммерчески доступным или может быть легко получено в соответствии с литературными методиками, может быть превращена в подходящую уходящую группу LG, такую как бром (например, посредством взаимодействия промежуточных соединений C119 с тетрабромметаном в присутствии трифенилфосфина в ТГФ в качестве растворителя) или другую уходящую группу, такую как хлор, йод или OSO₂алкил, OSO₂фторалкил, OSO₂арил, с получением промежуточных соединений C69 (стадия a). Взаимодействие промежуточных соединений C69 с лактамами или циклическими уретанами C68 в присутствии системы подходящего основания и растворителя, такой как гидрид натрия в ДМФ дает промежуточные соединения C71 (стадия b). Промежуточные соединения C71 могут быть превращены в их соответствующие бороновые кислоты или бороновые эфиры C72 с использованием обычных литературных методик, как описано, например, в “Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine” под авторством Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York, например с использованием 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (CAS RN 73183-34-3) в присутствии системы подходящего основания, катализатора и растворителя, такой как ацетат калия, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладиевый (II) комплекс с дихлорметаном в 1,4-диоксане, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей (стадия c). Реакция кросс-сочетания промежуточных соединений C72 с промежуточным соединением C6 в реакционных условиях, описанных ранее, дает промежуточные соединения C73 (стадия d). Удаление защитной группы PG в промежуточных соединениях C73 применением литературных методик или реакционных условий, показанных ранее, дает промежуточные соединения C74 (стадия e). Промежуточные соединения C74 могут быть также получены в результате реакции кросс-сочетания промежуточных соединений C72 со структурным элементом C51 применением способов, описанных ранее (стадия f).

Схема 25:

Промежуточные соединения C79 и C83, в которых R_A означает фенильное кольцо подходящим образом замещенное R_G1 и которое связано метиленовым линкером (CH₂) с N-связанной вторичной или третичной амидной группой карбоновой кислоты могут быть синтезированы, например, в соответствии со Схемой 26. Ацилирование аминогруппы в бензиламинах C75, которые являются либо коммерчески доступными или могут быть легко получены в соответствии с литературными методиками, с помощью карбоновых кислот вида R_T-COOH дает промежуточные соединения C76 (стадия a). Амидное связывание этого типа широко освещено в литературе и может быть выполнено применением множества различных связывающих реагентов таких как, например, CDI, DCC, HATU, HBTU, HOBT, TBTU или реагент Мукаямы в подходящем растворителе, например, ДМФ, DMA, ДХМ или диоксан, возможно в присутствии основания (например, NEt₃, DIPEA (Основание Хунига) или DMAP). Альтернативно, карбоновые кислоты R_T-COOH могут быть конвертированы в их хлорангидриды перед реакцией связывания посредством обработки, например, тионилхлоридом, чистым или возможно в растворителе, таком как ДХМ. Взаимодействие хлорангидрида с промежуточными соединениями C75 в подходящем растворителе, таком как ДХМ или ДМФ и основания, например, NEt₃, Основание Хунига, пиридин, DMAP или лития бис(триметилсилил)амида, при температурах в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя или смеси растворителей дает соединения C76 (стадия a). Промежуточные соединения C76 могут быть конвертированы в их соответствующие промежуточные соединения бороновых кислот или бороновых эфиров C77 с использованием литературных способов, как описано например в “Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine” by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York и с применением способов, описанных ранее (стадия b). Кросс-сочетание промежуточных соединений C77 с промежуточными соединениями C6 с использованием реакционных условий, описанных ранее, дает промежуточные соединения C78 (стадия c). Удаление защитной группы PG в промежуточных соединениях C78 производят применением литературных методик или реакционных условий, описанных ранее, с получением промежуточных соединений C79 (стадия d).

Промежуточные соединения C83, в которых R_A означат фенильное кольцо, которое соединено через метиленовый линкер (CH₂) с N-связанной третичной амидной группой могут быть получены из промежуточных соединений C76, например, N-алкилированием промежуточных соединений C76 с помощью соединений вида R_U-LG, в которых LG означает подходящую уходящую группу, такую как бром (или другую уходящую группу, такую как хлор, йод или OSO₂алкил, OSO₂фторалкил, OSO₂арил) с использованием подходящего основания и растворителя, такого как гидрид натрия в тетрагидрофуране с получением промежуточных соединений C80 (стадия e). По аналогии с описанным выше для C76, C77, C78 и C79, промежуточные соединения C80 могут быть конвертированы в промежуточные соединения C81 (стадия f), C82 (стадия г) и в заключение C83 (стадия h) с применением способов, описанных ранее. Промежуточные соединения C81 альтернативно также могут быть получены алкилированием промежуточных соединений C77 с помощью соединений вида R_U-LG и применяя условия, описанные на стадии e выше (стадия i). Промежуточные соединения C82 также могут быть получены алкилированием промежуточных соединений C78 с соединениями вида R_U-LG и применяя условия, описанные для стадии e выше (стадия j). Оба R_T и R_U используемые на Схеме 26 определены подходящей подгруппой заместителей в объеме R_G, как показано в формуле изобретения.

Схема 26:

Промежуточные соединения C49, в которых R_A означает арильное кольцо, которое дополнительно замещено гетероарильным кольцом и для которых подходящие бороновые кислоты R_A-B(OH)₂ или бороновые эфиры R_A-B(OR')₂, реагенты олова R_A-SnR₃ или галиды цинка R_A-ZnX для введения заместителей R_A в промежуточные соединения CC6 или C51 являются недоступными или нестабильными в используемых реакционных условиях, промежуточные соединения C49 могут быть синтезированы, например, в соответствии со Схемами 27 - 29 и способами, описанными в литературе. Квалифицированные специалисты знают, что эта методология также применима к спектру других гетероарильных систем.

Например, промежуточные соединения C87, в которых R_A означает фенильное кольцо подходящим образом замещенное R_G1 и замещенное [1.3.4]оксадиазол-2-ильным кольцом, в котором R_V представляет собой, например, алкил, циклоалкил, трифторметил, бензил или фенил или аналогичные, могут быть получены из промежуточных соединений C53 (см Схему 23 для получения) в соответствии со Схемой 27. Избирательное отщепление эфирной группы карбоновой кислоты в промежуточных соединениях C53 (например, метиловый или этиловый эфиры с литием или гидроксид натрия в полярных растворителях, таких как метанол, H₂O или ТГФ или смеси указанных растворителей; дополнительные эфиры включают, без ограничения, например, бензиловые или аллиловые эфиры, которые могут быть отщеплены способами, известными квалифицированному специалисту, и как описано например в “Protective Groups in Organic Chemistry” под авторством T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.) и в которых R^a выбирают таким образом, чтобы гидроксильная защитная группа PG не затрагивалась в реакционных условиях, применяемых для отщепления R^a (“стратегия ортогональной защитной группы”) дает промежуточные соединения C84 (стадия a). Взаимодействие промежуточных соединений C84 с ацилгидразинами вида R_V-C(O)NHNH₂ дает промежуточные соединения C85 (стадия b). Амидные связывания такого типа широко освещены в литературе и могут быть выполнены использованием связывающих реагентов, таких как, например, CDI, DCC, HATU, HBTU, HOBT, TBTU или реагент Мукаямы в подходящем растворителе, например, ДМФ, DMA, ДХМ или диоксан, возможно в присутствии основания (например, NEt₃, DIPEA (Основание Хунига) или DMAP). Альтернативно, группа карбоновой кислоты в промежуточных соединениях C84 может быть конвертирована в её хлорангидрид посредством обработки, например, тионилхлоридом, чистым или возможно в растворителе, таком как ДХМ. Взаимодействие хлорангидрида с ацилгидразином вида R_V-C(O)NHNH₂ в подходящем растворителе, таком как ДХМ или ДМФ и основанием, например, NEt₃, Основание Хунига, пиридин, DMAP или лития бис(триметилсилил)амид при температурах в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя или смеси растворителей дает 1,2-диацилгидразида промежуточные соединения C85 (стадия b). Циклизация диацилгидразидной группы в промежуточных соединениях C135 с использованием подходящего циклодегидратирующего агента, такого как POCl₃, SOCl₂, реагент Бургесса или диэтиламинодифторсульфиния тетрафторбората (XtalFluor-E^®) либо чистого, либо с сипользованием подходящего растворителя, такого как дихлорметан, возможно в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, дает 1,3,4-оксадиазоловый промежуточные соединения C86 (стадия c). Синтез этого типа 1,3,4-оксадиазолов хорошо известен в уровне техники и также описан в литературе, например, M.-F. Pouliot et al., Org. Biom. Chem. 2012, 10(5), 988. Удаление защитной группы PG соедиения C86 с получением C87 проводитсяспособами, известными квалифицированному специалисту и как описано, например, в “Protective Groups in Organic Chemistry” под авторством T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y. (например, бензильной группы гидрогенизацией с использованием подходящего катализатора, такого как палладий на угле, в подходящем растворителе, таком как MeOH, EtOH, EtOAc или их смеси; метильной группы взаимодействием с трехбромистым бором в подходящем растворителе, таком как дихлорметан) (стадия d).

Схема 27:

Промежуточные соединения C93, в которых R_A означает фенильное кольцо, подходящим образом замещенное R_G1 и замещенное [1.2.4]оксадиазол-5-иловым кольцом, в котором R_W представляет собой например алкил, циклоалкил, трифторметил, бензил или фенил или аналогичный, может быть получено в соответствии со Схемой 28, например, из промежуточных соединений C88. Синтез [1.2.4]оксадиазолов широко описан в литературе, например в R. O. Bora et al., Mini-Reviews Med. Chem. 2013, 13 or K. Hemming, Sci. Synthesis2004, 13, 127. Нитрильные промежуточные соединения C88 , которые являются либо коммерчески доступными или могут быть получены способами, хорошо известными в уровне техники, могут быть конвертированы в их бороновые эфиры, такие как пинаколовые эфиры C89 посредством литературных способов, например, посредством взаимодействия промежуточных соединений C88 с пинаколом в подходящем растворителе, таком как ТГФ (стадия a). Цианогруппы в промежуточных соединениях C89 могут быть превращены в амидоксимовые группы способами, известными в уровне техники, например, взаимодействием с гидроксиламином (возможно в виде его гидрохлоридной соли) в подходящем растворителе, таком как EtOH в присутствии основания, такого как, например, основание Хунига с получением промежуточных соединений C90 (стадия b). Циклизация амидоксимовой группы в промежуточных соединениях C90 с активированным производным карбоновой кислоты, несущим заместитель R_W,таким как соответствующий ангидрид, хлорангидрид, эфир кислоты или ортоэфир при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя дает промежуточные соединения C91 , которые часто получают без выделения периодически образующегося O-ацилированного промежуточного соединения (стадия c). Промежуточные соединения C91 может взаимодействовать с промежуточными соединениями C6 в реакциях кросс-сочетания с использованием условий, описанных на Схеме 22, Стадия a, с получением промежуточных соединений C92 (стадия d). Удаление защитной группы в промежуточных соединениях C92 способами, известными квалифицированному специалисту, как описано, например, в “Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y. и как описано ранее, дает требуемые фенольные промежуточные соединения C93 (стадия e).

Промежуточные соединения C92 альтернативно могут быть получены из промежуточных соединений C88 проведением реакций кросс-сочетания с промежуточным соединением C6 в качестве первой стадии последовательности, как описано на Схеме 22, Стадия a, с получением промежуточных соединений C94 (стадия f), затем конверсией цианогруппы в амидоксимовую группу с использованием способов, описанных выше с получением C95 (стадия г) и затем циклизацией C95 с активированной карбоновой кислотой, несущей заместитель R_W в условиях, показанных выше, с получением промежуточных соединений C92 (стадия h). Промежуточные соединения C94 также могут быть получены из промежуточных соединений C89 реакцией кросс-сочетания с промежуточными соединениями C6 применением реакционных условий, описанных ранее (стадия i).

Схема 28:

Промежуточные соединения C100, в которых R_A означает фенильное кольцо подходящим образом замещенное R_G1 и замещенное трет-бутил защищенной 1H-пиразол-3-ильной группой, могут быть получены, например, как описано на Схеме 29. Кросс-сочетание промежуточных соединений C96, либо коммерчески доступных или полученных в соответствии со способами, описанными в литературе, с промежуточными соединениями C6, применяя способы, описанные на Схеме 22 (стадия a), дает промежуточные соединения C97 (стадия a). Ацетильная группа в промежуточных соединениях C97 может быть трансформирована в 3-диметиламино-акрилоильную группу с применением опубликованных способов, например, взаимодействием с N,N-диметилформамида диметилацеталем, предпочтительно при повышенной температуре, с получением промежуточных соединений C98 (стадия b). Взаимодействие C98 с трет-бутил гидразином в подходящем растворителе, таком как этанол или метанол или аналогичным, предпочтительно при повышенной температуре дает пиразольные промежуточные соединения C99 (стадия c). Хемоселективное удаление фенольной защитной группы PG в промежуточных соединениях C99 применением стратегии ортогональных защитных групп, как показано ранее, дает промежуточные соединения C100 (стадия d).

Алкилирование фенольной группы C100 необходимой основной группой A2, как описано на Схеме 1 и последующее удаление трет-бутильной защитной группы пиразола способами, известными в уровне техники, как описано, например, в “Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y. (например, a трет-бутильной группы в кислотной среде, такой как HCl в диоксане, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан) дает конечные продукты формулы A3.

Схема 29:

Также воплощением настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I), как определено выше, содержащий взаимодействие соединения формулы (II) в присутствии соединения формулы (III);

где R_A, R_B, R_C и W являются такими, как определено здесь, а X представляет собой галоген, мезилат или тозилат.

В частности, в присутствии основания, в частности в присутствии карбоната калия, возможно в присутствии йодида калия, в растворителе, таком как ацетон и при температуре между -78°C и температурой кипения, в частности между комнатной температурой и температурой кипения.

Также объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), как здесь описано, для применения в качестве терапевтически активного вещества.

Аналогично, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с формулой (I), как здесь описано и терапевтически инертный носитель.

В конкретном воплощении настоящее изобретение представляет собой соединение в соответствии с формулой (I) как здесь описано для лечения или профилактики глазных заболеваний, в частности глаукомы.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно формуле (I), как здесь описано для получения лекарственного средства для лечения или профилактики глазных заболеваний, в частности глаукомы.

Также объектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики глазных заболеваний, в частности глаукомы, который включает введение эффективного количества соединения согласно формуле (I) как здесь описано.

Заболевания почек включают, без ограничения, острые повреждения почек и хроническую почечную болезнь с и без протеинурии, в том числе в терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН). Более подробно, это включает сниженный клиренс креатинина и сниженную скорость клубочковой фильтрации, микроальбуминурию, альбуминурию и протеинурию, гломерулосклероз с расширением сетчатой ​​мезангиальной матрицы с или без существенной гиперклеточности (в частности, диабетическая нефропатия и амилоидоз), фокальный тромбоз капилляров клубочков (в частности, тромботические микроангиопатии), общий фибриноидный некроз, ишемические поражения, злокачественный нефросклероз (такой как ишемическая ретракция, снижение почечного кровотока и почечная артериопатия), отечность и пролиферация интракапиллярных (эндотелиальных и мезангиальных) и/или экстракапиллярных клеток (серповидных), как при гломерулонефрите, фокальный сегментарный гломерулосклероз, IgA-нефропатии, васкулиты/системные заболевания, а также острое и хроническое отторжение трансплантата почки

Заболевания печени включают, без ограничения, цирроз печени, застой печени, холестатическую болезнь печени, включая зуд, неалкогольный стеатогепатит и острое и хроническое отторжение трансплантата печени.

Воспалительные заболевания включают, без ограничения, артрит, остеоартрит, рассеянный склероз, системную красную волчанка, воспалительное заболевание кишечника, ненормальное нарушение эвакуации и т.д., а также воспалительные заболевания дыхательных путей, такие как идиопатический легочный фиброз (IPF), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) или хроническим бронхиальная астма.

Другие заболевания дыхательной системы включают, без ограничения, другие диффузные заболевания паренхимы легких различной этиологии, включая ятрогенный медикаментозный фиброз, фиброз, индуцированный профессиональной и/или окружающей средой, системные заболевания и васкулиты, гранулематозные заболевания (саркоидоз, аллергический альвеолит), коллагеноз сосудов, альвеолярный протеиноз, гранулематоз клеток Лангерганса, лимфангиолейомиоматоз, наследственные заболевания (синдром Германски-Пудлака, туберозный склероз, нейрофиброматоз, метаболические расстройства накопления, семейное интерстициальное заболевание легких), индуцированный радиацией фиброз, силикоз, индуцированный асбестом легочный фиброз или острый респираторный дистресс-синдром (РДСВ).

Заболевания нервной системы включают, без ограничения, невропатическую боль, шизофрению, нейровоспаление (например, астроглиоз), периферическую и/или вегетативную (диабетическую) невропатии и т.д.

Сосудистые заболевания включают, без ограничения, атеросклероз, тромботические сосудистые заболевания, а также тромботические микроангиопатии, пролиферативную артериопатию (такую как отек миоинтимальных клеток, окруженных муцинозным внеклеточным матриксом и шаровидное утолщение), атеросклероз, снижение податливости сосудов (например, жесткость, сниженная податливость желудочков и сниженная податливость сосудов), дисфункцию эндотелия и т.д.

Сердечно-сосудистые заболевания включают, без ограничения, острый коронарный синдром, ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, артериальную и легочную гипертензию, нарушение сердечного ритма, такие как фибрилляция предсердий, инсульт и другие сосудистые повреждения.

Фиброзные заболевания включают, без ограничения, фиброз миокарда и сосудов, фиброз почек, фиброз печени, фиброз легких, фиброз кожи, склеродермию и инкапсулирующий перитонит.

Рак и метастазы рака включают, без ограничения, рак молочной железы, рак яичников, рак легких, рак простаты, мезотелиомы, глиомы, рак печени, рак желудочно-кишечного тракта и их прогрессирование и метастатическая агрессивность.

Глазные заболевания включают, без ограничения, пролиферативную и непролиферативную (диабетическую) ретинопатия, сухую и влажную возрастная макулярную дегенерацию (ВМД), отек макулы, центральную артериальную/венозную окклюзию, травматическое повреждение, глаукому и т.д. В частности, глазное заболевание представляет собой глаукому.

Метаболические заболевания включают, без ограничения, ожирение и диабет.

Также воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как здесь описано, полученные любым описанным здесь способом.

Методики анализа

Получение полноцепочечного аутотаксина (ATX) человека с и без гистидиновой метки (HIS TAG)

Клонирование аутотаксина (ATX - ENPP2): кДНК получили из коммерческой тотальной РНК гематопоэтических клеток человека и использовали в качестве шаблона в ПЦР с перекрывающимися праймерами для получения полноцепочечной ОРФ ENPP2 человека с или без метки 3'-6xHis. Эти полноцепочечные вставки клонировали в вектор pcDNA3.1V5-His TOPO (Invitrogen). ДНК последовательность нескольких одиночных клонов была подтверждена. ДНК из корректного полноцепочечного клона использовали для трансфекции клеток Hek293 для верификации экспрессии белка. Последовательность кодируемого ENPP2 соответствует последовательности Swissprot Q13822, с или без дополнительной С-концевой метки 6xHis.

Ферментация ATX: Рекомбинантный белок получили крупномасштабной транзиентной трансфекцией в 20 л биореакторах с контролируемым перемешиванием (Sartorius). В течение клеточного роста и трансфекции температура, скорость перемешивания, pH и концентрация растворенного кислорода поддерживались при 37°C, 120 об/мин, 7.1 и 30% DO, соответственно. Клетки FreeStyle 293-F (Invitrogen) культивировали в суспензии в среде FreeStyle 293 (Invitrogen) и трасфицировали при приблизительно 1-1.5 x 10E6 клеток/мл с помощью вышеуказанной плазмидной ДНК с использованием X-tremeGENE Ro-1539 (коммерческий продукт, Roche Diagnostics) в качестве комплексообразующего реагента. Клетки подпитывали концентрированным питательным раствором (J Immunol Methods 194 (1996), 19, 1-199 (с. 193)) и индуцировали бутиратом натрия (2 мМ) через 72 ч после трансфекции и собрали через 96 ч после трансфекции. Экспрессию анализировали с помощью вестерн-блоттинга, ферментативного анализа и/или аналитической аффинной хроматографии на иммобилизованных ионах металла (IMAC). После охлаждения клеточной суспензии до 4°C посредством пропускания через теплообменник, разделение клеток и стерилизующее фильтрование супернатанта проводили посредством фильтрации через фильтры Zeta Plus 60M02 E16 (Cuno) и Sartopore 2 XLG (Sartorius). Супернатант хранили при 4°C перед очисткой.

Очистка ATX: 20 литров культурального супернатанта кондиционировали для ультрафильтрации посредством добавления Brij 35 до конечной концентрации 0.02% и посредством доведения pH до 7.0 с использованием 1 M HCl. Затем супернатант сначала подвергали микрофильтрации через 0.2 мкм фильтр Ultran-Pilot Open Channel PES (Whatman) и затем сконцентрировали до 1 литра через фильтр Ultran-Pilot Screen Channel PES с 30 kDa MWCO (Whatman). Перед IMAC хроматографией добавили NiSO₄ до конечной концентрации 1 мМ. Затем очищенный супернатант нанесли на колонку HisTrap (GE Healthcare), предварительно уравновешенную в 50 мМ Na₂HPO₄ pH 7.0, 0.5 M NaCl, 10% глицерин, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN₃. Колонку поэтапно промыли таким же буфером, содержащим 20 мМ , 40 мМ и 50 мМ имидазола соответственно. Белок впоследствии элюировали с использованием линейного градиента до 0.5 M имидазола за 15 объемов колонки. Фракции, содержащие ATX, объединили и сконцентрировали с помощью Amicon cell, оснащённым фильтровальной мембраной 30 kDa PES. Белок дополнительно очистили с помощью эксклюзионной хроматографии на Superdex S-200 (XK 26/100) (GE Healthcare) в 20 мМ BICINE pH 8.5, 0.15 M NaCl, 10% глицерин, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN₃. Конечный выход белка после очистки составил 5-10 мг ATX на литр культурального супернатанта. Белок хранили при -80°C.

Анализ ингибирования фермента ATX человека

Ингибирование ATX измеряли анализом гашения флуоресценции с использованием специфично меченого субстратного аналога (MR121 субстрат). Для получения этого субстрата MR121, BOC и TBS защищенный 6-амино-гексаноевой кислоты (R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-амино-этокси)-этокси]-этокси}-этокси)-пропиониламино]-этокси}-гидрокси-фосфорилокси)-2-гидрокси-пропиловый эфир (Ferguson et al., Org Lett 2006, 8 (10), 2023) метили с помощью MR121 флуорофора (CAS 185308-24-1, 1-(3-карбоксипропил)-11-этил-1,2,3,4,8,9,10,11-октагидро-дипиридо[3,2-b:2',3'-i]феноксазин-13-иум) по свободному амину этаноламинового конца и затем, после депротекции, триптофаном со стороны аминогексаноевой кислоты.

Рабочие растворы для анализа готовили следующим образом:

Буфер для анализа (50 мМ Tris-HCl, 140 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 1 мМ CaCl₂, 1 мМ MgCl₂, 0.01% Triton-X-100, pH 8.0;

Раствор ATX: ATX (человека, меченый гистидином) стоковый раствор (1.08 мг/мл в 20 мМ бицине, pH 8.5, 0.15 M NaCl, 10% глицерин, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN₃), разбавили до 1.4 - 2.5x конечной концентрации в буфере для анализа;

Раствор субстрата MR121: стоковый раствор субстрата MR121 (800 мкМ MR121 субстрат в ДМСО), разбавили до 2 - 5x конечной концентрации в буфере для анализа.

Тестовые соединения (10 мМ сток в ДМСО, 8 мкл) приготовили в 384 луночных планшетах для образцов (Corning Costar #3655) и разбавили 8 мкл ДМСО. Построчные серийные разведения приготовили переносом 8 мкл раствора соединения в следующий ряд до ряда O. Растворы соединений и контроля перемешивали пять раз и 2 мкл перенесли в 384 луночные планшеты для анализа (Corning Costar # 3702). Затем, добавили 15 мкл 41.7 нМ раствора ATX (30 нМ конечная концентрация), перемешали пять раз и затем инкубировали в течение 15 минут при 30°C. Добавили 10 мкл субстрата MR121 (1 мкМ конечная концентрация), смешали 30 раз и затем инкубировали в течение 15 минут при 30 °C. Затем измеряли флуоресценцию каждый 2 минуты в течение 1 часа (планшетный визуальный многорежимный ридер Perkin Elmer); интенсивность света: 2.5%; время экспозиции: 1.4 сек, Фильтр: Fluo_630/690 нм) и из этих считываний рассчитывали значения IC₅₀.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, как здесь описано обладают значениями IC₅₀ между 0.00001 мкМ и 1000 мкМ, конкретные соединения обладают значениями IC₅₀ между 0.0005 мкМ и 500 мкМ, дополнительные конкретные соединения обладают значениями IC₅₀ между 0.0005 мкМ и 50 мкМ, более конкретные соединения обладают значениями IC₅₀ между 0.0005 мкМ и 5 мкМ. Эти результаты были получены с использованием ферментативного анализа, описанного выше.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств (например, в форме фармацевтических препаратов). Фармацевтические препараты могут вводиться внутрь, например, перорально (например, в форме таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например в виде назальных спреев), ректально (например, в форме суппозиториев) или местно через глаза (например, в виде растворов, мазей, гелей или водорастворимых полимерных вкладок). Однако, введение может быть выполнено парентерально, например внутримышечно, внутривенно или внутриглазно (например, в форме стерильных растворов для инъекций).

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут производиться вместе с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими адъювантами для изготовления таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых желатиновых капсул, растворов для инъекций или композиций для местного применения. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или её соли и т.д. могут применяться, например, в качестве адъювантов для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.

Подходящими адъювантами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, разновидности воска, жиры, полужидкие вещества и жидкие полиолы и т.д.

Подходящими адъювантами для производства растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и т.д.

Подходящими адъювантами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.

Подходящими адъювантами для суппозиториев являются, например, натуральные или гидрогенизированные масла, разновидности воска, жиры, полужидкие и жидкие полиолы и т.д.

Подходящими адъювантами для топикальных глазных композиций являются, например, циклодекстрины, маннит или множество других носителей и эксципиентов, известных в данной области техники.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества, повышающие вязкость, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, повышающие вязкость вещества, стабилизаторы, увлажняющие средства, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для регулирования осмотического давления, буферные вещества, маскирующие агенты и антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.

Доза может варьировать в широком диапазоне и будет, естественно, подбираться в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. В общем, в случае перорального введения, подходящей дневной дозой для одного человека будет приблизительно от 0,1 до 20 мг на кг массы тела, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 4 мг на кг массы тела (например приблизительно 300 мг на индивидуума), предпочтительно разделенная на 1-3 отдельных дозы, которые могут состоять, например, из одинаковых количеств, если это подходит. В случае местного введения, композиция может содержать 0.001% - 15% по массе медикамента и необходимую дозу, которая может быть между 0.1 и 25 мг и может быть введена либо единичной дозой на день или на неделю или множественными дозами (2 - 4) в день, или множественными дозами в неделю. Однако, ясно, что вышеуказанные верхние и нижние значения могут быть расширены в случае необходимости.

Настоящее изобретение проиллюстрировано здесь с помощью Примеров, которые имеют неограничивающий характер.

В случае, если препаративные примеры получают в виде смеси энантиомеров, чистые энантиомеры могут быть разделены с помощью описанных здесь способов или с помощью способов, известных специалисту в данной области, таких как, например, хиральная хроматография или кристаллизация.

Примеры

Все примеры и промежуточные соединения получили в атмосфере азота, если не указано иного.

Аббревиатуры: водн. = водный; CAS: = регистрационный номер Chemical Abstracts Service; ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография; MS = месс-спектр; насыщ. = насыщенный; КТ = комнатная температура; ТСХ = тонкослойная хроматография; NMR: спектр ядерного магнитного резонанса;

Промежуточные соединения A

Промежуточное соединение A2:

2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенол

К раствору 4-хлор-3-фторфенола (CAS: 2713-33-9; 1.14 г) в уксусной кислоте (6.0 мл) добавили трет-бутанол (1.73 г), с последующей серной кислотой (1.53 г) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь затем нагревали при 80°C в течение 17 часов. ТСХ показала, что взаимодействие было неполным и поэтому реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (88°C) в течение дополнительных 30 часов. Несмотря на то, что по данным ТСХ еще оставалось некоторое количество видимого исходного соединения, реакционную смесь охладили до комнатной температуры и влили в воду со льдом. Водную фазу затем экстрагировали два раза этилацетатом и объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле при градиенте от 0% до 25% EtOAc в гептане в качестве элюента, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневой жидкости (320 мг). MS (m/z): 201.1 [M-H]^-.

Промежуточное соединение A4:

2-трет-бутил-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенол

Стадия 1: 1-Бензилокси-4-бромо-2-трет-бутил-бензол

Это соединение, которое известно из литературы (CAS: 33839-12-2), получили следующим способом:

К раствору 4-бромо-2-трет-бутил-фенола (CAS: 10323-39-4; 8 г) в безводном ацетонитриле (150 мл) добавили Cs₂CO₃ (22.7 г) с последующим бензилбромидом (6.26 мл) при 25°C и смесь перемешивали при 85°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охладили до 25°C, отфильтровали и фильтрат эвапорировали при пониженном давлении. Получившийся остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 3-5% этилацетат в гексанах) с получением 1-бензилокси-4-бромо-2-трет-бутил-бензола (11.0 г) в виде серо-белого осадка.¹H-NMR (400MHz, δ, ДМСО-D₆₎: 1.32 (s, 9H), 5.14 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.28-7.50 (m, ~7H).

Стадия 2: 4-Бензилокси-3-трет-бутил-бензонитрил

Это соединение, которое известно из литературы (CAS: 847943-59-3) получили следующим способом:

К раствору 1-бензилокси-4-бромо-2-трет-бутил-бензола (4.5 г) в безводном ДМФ (100 мл) добавили Zn(CN)₂ (3.30 г), dppf (782 мг) и Zn (229 мг) в атмосфере аргона, и реакционную смесь продули аргоном в течение 10 минут. Затем, Pd₂(dba)₃ (645 мг) добавили при 25°C, и реакционную смесь снова продули аргоном в течение 10 мин. Смесь затем перемешивали при 110°C в течение 16 ч. Смесь охладили, отфильтровали и фильтрат эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (5-7% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (3.2 г), в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 265.0 [M]⁺.

Стадия 3: 4-Бензилокси-3-трет-бутил-бензойная кислота

Это соединение, которое известно из литературы (CAS: 146852-63-3), получили следующим способом:

К раствору 4-бензилокси-3-трет-бутил-бензонитрила (800 мг) в MeOH (30 мл) добавили 6 н водн. раствор NaOH (40 мл) при 25°C и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охладили до 25°C и растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Получившийся остаток разбавили водой, подкислили с помощью конц. HCl и экстрагировали EtOAc (2x50мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и эвапорировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (830 мг) в виде коричневого осадка. MS (m/z): 285.2 [M+H]⁺.

Стадия 4: 4-Бензилокси-3-трет-бутил-бензойной кислоты метиловый эфир

Это соединение, которое известно из литературы (CAS: 146852-62-2), получили следующим способом:

К раствору 4-бензилокси-3-трет-бутил-бензойной кислоты (830 мг) в безводном ДМФ (30 мл) при 25°C добавили Cs₂CO₃ (1.9 г) с последующим йодометаном (0.273 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3ч. Реакционную смесь затем отфильтровали и фильтрат эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 3-5% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (740 мг), в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 299.3 [M+H]⁺.

Стадия 5: 5-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-3-метил-[1,2,4]оксадиазол

К раствору 4-бензилокси-3-трет-бутил-бензойной кислоты метилового эфира (740 мг) и N-гидрокси-ацетамидина (229.7 мг) в безводном ДМФ (30 мл) добавили NaH (218 мг) по порциям при 25°C и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Смесь затем погасили водой и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 7-10% EtOAc в гексане) с получением соединения, указанного в заголовке (650 мг), в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 323.0 [M+H]⁺.

Стадия 6: 2-трет-бутил-4-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-фенол

К раствору 5-(4-бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-3-метил-[1,2,4]оксадиазола (300 мг) в безводном ДХМ (30 мл), хранящемуся при -78°C, добавили BBr₃ (1M раствор в ДХМ, 2.79 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч. Смесь погасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (2x30 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 5-20% EtOAc в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (150 мг), в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 233.2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение A5:

2-трет-бутил-4-[1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]фенол

Стадия 1: 2-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол

К раствору 4-бензилокси-3-трет-бутил-бензонитрила (1.4 г), полученному в промежуточном соединении A1, Стадия 2, в этилендиамине (20 мл) в закрытой пробирке добавили P₂S₅ (0.985 мг) при 25°C и реакционную смесь держали под давлением при перемешивании при 120°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до 25°C, и затем влили в воду (100 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут и получившийся преципитат собрали посредством фильтрации и высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (1.45 г), в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 308.9 [M+H]⁺.

Стадия 2: 2-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-1H-имидазол

К раствору 2-(4-бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-4,5-дигидро-1H-имидазола (1.4 г) в ДМСО (50 мл) добавили карбонат калия (690 мг) и диацетокси-йодобензол (1.61 г) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч в темноте. Смесь затем разбавили водой и экстрагировали дихлорметаном (2x40 мл). Объединенные органические слои высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии через аминосиликагель (градиент 33-40% EtOAc в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (805 мг) в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 306.8 [M+H]⁺.

Стадия 3: 2-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-имидазол

К суспензии NaH (16 мг) в безводном ДМФ (10 мл) при 0°C добавили раствор 2-(4-бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-1H-имидазола (500 мг) в безводном ДМФ (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 минут. Затем SEM-хлорид (0.087 мл) добавили по каплям при 25°C и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Смесь затем погасили водой и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и эвапорировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 30-40% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (310 мг) в виде вязкой бесцветной жидкости. MS (m/z): 436.9 [M]⁺.

Стадия 4: 2-трет-бутил-4-[1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-имидазол-2-ил]-фенол

Раствор 2-(4-бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-имидазола (300 мг) в MeOH (20 мл) продули аргоном в течение 10 мин и затем добавили Pd(OH)₂ (100 мг). Ввели атмосферу водорода и реакционную смесь перемешивали под H₂ при 25°C в течение 6 ч. Смесь отфильтровали и фильтрат эвапорировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (200 мг), в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 347.0 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение A6

2-трет-бутил-4-(1-метилимидазол-2-ил)фенол

Стадия 1: 2-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-1-метил-1H-имидазол

Суспензию NaH (60% в минеральном масле, 31 мг) в безводном ТГФ (15 мл) охладили до 0°C и раствор 2-(4-бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-1H-имидазола (200 мг), полученного в промежуточном соединении A5, Стадия 2, в ТГФ (20 мл) затем добавили при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем йодометан (0.049 мл) добавили при 0°C. Перемешивание продолжили при 0°C в течение 3ч. Смесь погасили водой и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 60-70% EA в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (175 мг) в виде вязкого осадка. MS (m/z): 320.8 [M+H]⁺.

Стадия 2: 2-трет-бутил-4-(1-метилимидазол-2-ил)фенол

Соединение, указанное в заголовке, получили из 2-(4-бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-1-метил-1H-имидазола по аналогии с Промежуточным соединением 5, Стадия 4 в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 230.7 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение A7

2-трет-бутил-4-(1,3-оксазол-2-ил)фенол

Стадия 1: 2-(3-трет-бутил-4-метоксиметокси-фенил)-оксазол

Раствор 4-бромо-2-трет-бутил-1-метоксиметокси-бензола (500 мг, полученного из 4-бромо-2-трет-бутил-фенола в соответствии с WO2013079223) и 2-трибутилстаннанил-оксазол (0.92 мл) в безводном диоксане (10 мл) в закрытой пробирке продули аргоном в течение 10 мин. Затем PdCl₂(dppf)₂ CH₂Cl₂ комплекс (149.5 мг) добавили и реакционную смесь снова продули аргоном в течение 10 мин. Смесь затем перемешивали при 100°C в течение 4 ч и затем охладили до 25°C, отфильтровали и фильтрат эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 5-10% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (350 мг) в виде светло-коричневой жидкости. MS (m/z): 262.8 [M+H]⁺.

Стадия 2: 2-трет-бутил-4-оксазол-2-ил-фенол

К раствору 2-(3-трет-бутил-4-метоксиметокси-фенил)-оксазола (200 мг) в безводном ДХМ (10 мл) при 0-5°C добавили 4 н HCl в диоксане (2.5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 28 ч. Растворитель эвапорировали при пониженном давлении и остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 8-15% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (120 мг), в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 217.9 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение A8

2-трет-бутил-4-морфолин-4-илфенол

Стадия 1: 4-(3-трет-бутил-4-метоксиметокси-фенил)-морфолин

К раствору 4-бромо-2-трет-бутил-1-метоксиметокси-бензола (900 мг, полученный из 4-бромо-2-трет-бутил-фенола в соответствии с WO2013079223) и морфолина (0.44 мл) в безводном толуоле (10 мл) в закрытой пробирке добавили NaOtBu (475 мг) и ксантфос (76.2 мг) при 25°C. Пробирку продули аргоном в течение 10 мин и затем Pd₂(dba)₃ (60.3 мг) добавили и пробирку снова продули аргоном в течение 10 мин. Затем, смесь перемешивали под давлением в течение 16ч при 110°C и затем охладили до 25°C и отфильтровали. Фильтрат эвапорировали при пониженном давлении и получившийся неочищенный материал очистили посредством колоночной хроматографии (градиент 7-10% этилацетата в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (560 мг) в виле вязкой жидкости.¹H-NMR (400MHz, δ, CDCl₃): 1.38 (s, 9H), 3.04-3.10 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.80-3.90 (m. 4H), 5.17 (s, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).

Стадия 2: 2-трет-бутил-4-морфолин-4-ил-фенол

Соединение, указанное в заголовке, получили из 4-(3-трет-бутил-4-метоксиметокси-фенил)-морфолина с использованием условий, описанных для Промежуточного соединения A7, Стадия 2, в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 235.9 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение A9

2-трет-бутил-4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-фенол

К раствору 4-бромо-2-трет-бутил-фенола (CAS: 10323-39-4, 200 мг) и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-имидазола (272 мг) в безводном ДМФ (10 мл) добавили K₂CO₃ (362 мг) при 25°C в атмосфере азота. Реакционную смесь продули аргоном в течение 10 мин, и затем PdCl₂(dppf)₂ ДХМ комплекс (14.2 мг) добавили. Пробирку снова продули аргоном в течение 10 мин и реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 28 ч. Смесь охладили до 25°C, отфильтровали и фильтрат эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 2-5% MeOH в ДХМ) с получением соединения, указанного в заголовке (124 мг) в виде коричневого осадка. MS (m/z): 230.9 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение A10

2-трет-бутил-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенол

Стадия 1: 3-трет-бутил-4-гидрокси-бензойной кислоты метиловый эфир

К раствору 3-трет-бутил-4-гидрокси-бензойной кислоты (CAS: 66737-88-0, 3 г) в безводном MeOH (40 мл) добавили по каплям конц. H₂SO₄ (0.4 мл) при 25°C и реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Остаток разбавили с помощью ДХМ (50 мл) и раствор промыли водой и солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали. Фильтрат эвапорировали при пониженном давлении и остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0.5-1% MeOH в ДХМ) с получением соединения, указанного в заголовке (2.8 г), в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 209.4 [M+H]⁺.

Стадия 2: 3-трет-бутил-4-гидрокси-бензойной кислоты гидразид

К раствору 3-трет-бутил-4-гидрокси-бензойной кислоты метилового эфира (3.7 г) в безводном MeOH (40 мл) в закрытой пробирке добавили гидратгидразин (4.36 мл) при 25°C и реакционную смесь нагревали под давлением при 65°C в течение 16 ч. Смесь затем охладили до 25°C и растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 2-4% MeOH в ДХМ) с получением соединения, указанного в заголовке (2.8 г, 75%), в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 209.1 [M+H]⁺.

Стадия 3: 2-трет-бутил-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенол

Суспензию 3-трет-бутил-4-гидрокси-бензойной кислоты гидразида (1.5 г) в триэтилортоацетате (25 мл) нагревали до кипения при 150°C в течение 7 ч. Реакционную смесь затем охладили до 25°C и растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Остаток разбавили с помощью ДХМ (50 мл) и промыли водой и солевым раствором. Органический слой высушили над Na₂SO₄, отфильтровали, и эвапорировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 2-3% MeOH в ДХМ) с получением соединения, указанного в заголовке (1.15 г), в виде серо-белого осадка. MS: 233.1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение A14:

4-хлор-2-циклопропил-5-метилсульфонилфенол

Стадия 1: 1-бромо-2-хлор-5-фтор-4-нитробензол

К перемешанному раствору 2-бромо-1-хлор-4-фторбензола (CAS: 201849-15-2; 10 г) в серной кислоте (95-97%; 100 мл) постепенно добавили нитрат калия (5.82 г) при -5°C. Реакционную смесь перемешивали при -5°C в течение 1.5 часов и затем влили в 400 мл воды со льдом. Преципитат отфильтровали и высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного осадка (11.54 г). MS (m/z): 253 [M]⁺.

Стадия 2: 1-бромо-2-хлор-5-метокси-4-нитробензол

К раствору 1-бромо-2-хлор-5-фтор-4-нитробензола (11.0 г) в метаноле (110 мл) медленно добавили метоксид натрия (2.45 г) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1.5 часов. Суспензию влили в воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты высушили над MgSO₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого осадка (11.2 г). MS (m/z): 265 [M]⁺.

Стадия 3: 1-хлор-4-метокси-2-метилсульфонил-5-нитробензол

К раствору L-пролина (61.3 мг) в ДМСО (2 мл) добавили гидроксид натрия (24.0 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Йодид меди (I) (114 мг), 1-бромо-2-хлор-5-метокси-4-нитробензол (0.20 г) и метансульфинат натрия (173 мг) добавили. Реакционную смесь нагрели до 60°C с получением мутного голубого раствора. Через 5 часов реакционной смеси дали остыть до комнатной температуры. Смесь влили в 50 мл 10% водного раствора NaHCO₃ и 50 мл EtOAc и слои отфильтровали для удаления примесей. Фильтрованные слои затем разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью 50 мл EtOAc и органические слои промыли 50 мл солевого раствора, высушили над MgSO₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого осадка (122 мг). MS (m/z): 265 [M]⁺.

Стадия 4: 5-хлор-2-метокси-4-метилсульфониланилин

К смеси этанола (2.00 мл) и воды (2.00 мл) добавили уксусную кислоту (140 мкл) и эту смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 10 минут. К раствору, полученному таким образом, добавили железо (163 мг) и 1-хлор-4-метокси-2-метилсульфонил-5-нитробензол (200 мг) и смесь перемешивали в течение дополнительных 20 минут. После охлаждения, 20 мл ацетона добавили и железо отфильтровали через слои дикалита и промыли 20 мл ацетона. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом и остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя при градиенте н-гептана в этилацетате (100/ 0 до 50/50). Это дало соединение, указанное в заголовке, в виде белых кристаллов (177 мг). MS (m/z): 235 [M]⁺.

Стадия 5: 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метилсульфонилбензол

К суспензии 5-хлор-2-метокси-4-метилсульфониланилина (1.50 г) в полуконцентрированной HCl (18.5%, 15.1 г) добавили по каплям при 0-5°C раствор нитрита натрия (461 мг) в воде (3.66 мл). Первоначальную суспензию постепенно очистили и вернули в раствор. Эту смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C и затем добавили по каплям к перемешанной суспензии йодида калия (3.17 г) в водн. HBr (48%, 21.0 мл) при комнатной температуре. Перемешивание продолжили в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь влили в 100 мл 2M водного раствора Na₂CO₃ и 50 мл EtOAc и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью 100 мл EtOAc. Органические слои промыли Na₂S₂O₃ и солевым раствором (50 мл), высушили над MgSO₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле, с элюцией при градиенте н-гептана в этилацетате (100/ 0 до 50/ 50) с получением соединения, указанного в заголовке в виде светло-желтого осадка (950 мг). MS (m/z): 346 [M]⁺.

Стадия 6: 4-хлор-2-йод-5-метилсульфонилфенол

К раствору 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метилсульфонилбензола (750 мг) в AcOH (15.6 г) добавили водный HBr (48%, 4.7 мл) и прозрачный бесцветный раствор перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 4 дней в закрытой пробирке. Реакционную смесь охладили, влили в 100 мл воды и 100 мл EtOAc и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью 100 мл EtOAc. Органические слои промыли 100 мл солевого раствора, высушили над MgSO₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Соединение очистили с помощью хроматографии на силикагеле с элюцией при градиенте н-гептана в этилацетате (100/0 до 60/40) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого осадка (625 мг. MS (m/z): 330.87 [M-H]^-.

Стадия 7: 4-хлор-2-циклопропил-5-метилсульфонилфенол

К суспензии 4-хлор-2-йод-5-метилсульфонилфенола (200 мг) в толуоле (3 мл) добавили в атмосфере аргона циклопропилтрифторборат калия (178 мг), воды (0.21 мл), карбонат цезия (490 мг), ацетат палладия (II) (6.75 мг и бутилди-1-адамантилфосфин (21.6 мг) и смесь перемешивали в закрытой пробирке при 125°C в течение 66 часов. Реакционную смесь охладили и влили в насыщенный водный раствор NH₄Cl и этилацетат и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью дополнительного количества этилацетата. Органические слои высушили над MgSO₄, отфильтровали, обработали силикагелем и эвапорировали. Соединение очистили с помощью хроматографии на силикагеле с элюцией при градиенте н-гептана в этилацетате (100/ 0 до 50/50) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного осадка (72 мг). MS (m/z): 245 [M]⁺.

Промежуточное соединение A15:

2-трет-бутил-4-метилсульфонилфенол

Стадия 1: 4-бромо-2-трет-бутил-1-фенилметоксибензол

К раствору 4-бромо-2-трет-бутилфенола (CAS: 10323-39-4; 500 мг) в ДМФ (5 мл) добавили NaH (114 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем бензилхлорид (290 мг) добавили и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь влили в 30 мл 10% водного раствора NH₄Cl и 30 мл EtOAc и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью 30 мл EtOAc. Органические слои промыли 30 мл солевого раствора, высушили над MgSO₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле с элюцией при градиенте н-гептана в этилацетате (100/0 до 80/20) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного осадка (583 мг. MS (m/z): 318 [M]⁺.

Стадия 2: 2-трет-бутил-4-метилсульфонил-1-фенилметоксибензол

К раствору L-пролина (88.3 мг) в ДМСО (10 мл) добавили гидроксид натрия (34.6 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Йодид меди (I) (165 мг), 4-бромо-2-трет-бутил-1-фенилметоксибензол (345 мг) и метансульфинат натрия (249 мг) добавили. Реакционную смесь нагрели до 60°C с получением мутного голубого раствора и затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 60°C. По данным ТСХ и ЖХ-МС конверсии не произошло. Снова добавили метансульфинат натрия (249 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 60°C. По данным ТСХ и ЖХ-МС конверсии снова не произошло. Реакционную смесь переместили в закрытую пробирку и перемешивали при 135°C в течение ночи. ТСХ и ЖХ-МС показали полную конверсию и ЖХ-МС показала присутствие вещества с требуемой молекулярной массой. Реакционную смесь влили в 50 мл 10% водного раствора NH₄Cl и 50 мл EtOAc и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью 50 мл EtOAc. Органические слои промыли солевым раствором (50 мл), высушили над MgSO₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Соединение очистили с помощью хроматографии на силикагеле с элюцией при градиенте н-гептана в этилацетате (100/0 до 60/40) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного осадка (278 мг). MS (m/z): 317.12 [M-H]^-.

Стадия 3: 2-трет-бутил-4-метилсульфонилфенол

К раствору 2-трет-бутил-4-метилсульфонил-1-фенилметоксибензола (250 мг) в MeOH (3 мл) и этилацетате (3 мл) добавили Pd на угле (10% Pd, 25 мг в атмосфере аргона. Реакционную смесь откачали и заполнили водородом. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при 1.7 бар в атмосфере H₂. Реакционную смесь затем отфильтровали через фильтр (дикалит) и фильтрат сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле с элюцией при градиенте н-гептана в этилацетате (100/0 до 50/50) с получением соединения, указанного в заголовке в виде бесцветного осадка (140 мг). MS (m/z): 227.08 [M-H]^-.

Промежуточное соединение A16:

5-трет-бутил-4-гидрокси-2-метилбензонитрил

К раствору 4-бромо-2-трет-бутил-5-метилфенола (CAS: 51345-97-2, 0.45 г), полученного из 4-бромо-3-метилфенола в соответствии с WO2005058798 или WO2008059026, в ДМФ (4 мл) в атмосфере аргона добавили воду (40 мкл), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (30.8 мг), цианид цинка (120 мг), цинк (4.84 мг), ацетат цинка (13.6 мг) и трис(дибензилиденацетон)-дипалладий (0) (16.9 мг). Реакционную смесь закрыли и нагревали в микроволновой печи в течение 30 минут при 180°C. Реакционную смесь затем влили в насыщенный водный раствор NH₄Cl, содержащий небольшой объем воды и этилацетат, и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои высушили над MgSO₄, отфильтровали, обработали силикагелем и эвапорировали. Соединение очистили с помощью хроматографии на силикагеле с элюцией при градиенте н-гептана в этилацетате (100/0 до 75/25) с получением соединения, указанного в заголовке (160 мг), в виде светло-коричневого осадка. MS (m/z): 188.11 [M-H]^-.

Промежуточное соединение A17:

4-трет-бутил-5-гидрокси-2-метилбензонитрил

Этот материал получили по аналогии с Промежуточным соединением A16 из 5-бромо-2-трет-бутил-4-метилфенола (CAS 1237614-78-6), полученного из 3-бромо-4-метилфенола в соответствии с WO2005058798 или WO2008059026), в виде светло-желтого осадка. MS (m/z): 188.11 [M-H]^-.

Промежуточное соединение A18:

2-трет-бутил-4-[3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3H-имидазол-4-ил]-фенол

Стадия 1: 1-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-этанон

К раствору 1-бензилокси-4-бромо-2-трет-бутил-бензола (промежуточное соединение A15, Стадия 1, 5.0 г) в ДМФ (40 мл) и воды (4 мл) добавили n-бутилвиниловый эфир (8.1 мл), 1.3-бис(дифенилфосфино)пропан (1.61 г), K₂CO₃(2.60 г) и Pd(OAc)₂ (351 мг) при 25°C. Затем смесь продули аргоном и перемешивали при 150°C в течение 5 ч. Смесь охладили до 25°C, разбавили с помощью 2 н HCl (25 мл) и перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Смесь экстрагировали EtOAc (2x100 мл) и объединенные органические слои промыли насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органический слой высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (5% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (1.6 г) в виде коричневой жидкости. MS (m/z): 283.2 [M+H]⁺.

Стадия 2: 1-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-2-бромо-этанон

К раствору 1-(4-бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-этанона (1.0 г) в безводном ТГФ (20 мл) и MeOH (10 мл) добавили раствор Bu₄NBr₃ (1.71 г) в ТГФ (10 мл) при 25°C и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 5 ч. Смесь охладили до 25°C и растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (5% этилацетат в гексане) с получением соединения, указанного в заголовке (800 мг) в виде бесцветной жидкости, которую использовали без дополнительной характеризации.

Стадия 3: 5-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-1H-имидазол

Раствор 1-(4-бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-2-бромо-этанона (800 мг) в формамиде (30 мл) перемешивали при 160-170°C в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охладили до 25°C и разбавили с помощьюм EtOAc (30 мл) и воды (30 мл). Органический слой разделили и водный слой экстрагировали с дополнительным количеством EtOAc (2x30 мл). Объединенные органические слои высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии через аминосиликагель (градиент 5-10% MeOH в ДХМ) с получением соединения, указанного в заголовке (330 мг) в виде светло-желтого осадка. MS (m/z): 306.9 [M+H]⁺.

Стадия 4: 5-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-имидазол

К суспензии NaH (51 мг) в безводном ТГФ (20 мл) добавили по каплям раствор 5-(4-бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-1H-имидазола (330 мг) в безводном ТГФ (10 мл) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин и затем (2-хлорметьокси-этил)-триметил-силан (0.287 мл) добавили по каплям при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч, затем погасили водой и экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (40% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (310 мг), в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 436.9 [M+H]⁺.

Стадия 5: 2-трет-бутил-4-[3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3H-имидазол-4-ил]-фенол

К раствору 5-(4-бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-имидазола (170 мг) в MeOH (20 мл), который продули аргоном в течение 10 мин, затем Pd(OH)₂ (100 мг) добавили при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 4 ч в атмосфере водорода. Смесь затем отфильтровали и фильтрат эвапорировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (170 мг), в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 347.0 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение A19

4-хлор-2-циклопропил-5-метилфенол

Стадия 1: 5-хлор-2-метокси-4-метил-фениламин

К раствору 1-хлор-4-метокси-2-метил-5-нитро-бензола (CAS: 101080-03-9, 10.64 г) в MeOH (250 мл) и воды (125 мл) добавили Zn пыль (24.15 г) и NH₄Cl (31.05 г) при 25 °C и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25 °C. Смесь отфильтровали через слой целита и фильтрат эвапорировали, разбавили с помощью ДХМ (300 мл) и промыли водой (2x200 мл). Органический слой высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке (8.99 г), в виде светло-коричневого осадка.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 2.25 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.60 (1H, s), 6.68 (1H, s).

Стадия 2: 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метил-бензол

К суспензии 5-хлор-2-метокси-4-метил-фениламина (8.98 г) в конц. HCl (37%, 84 мл) добавили раствор NaNO₂ (7.22 г) в воде (70 мл) at 0 °C. После перемешивания реакционную смесь в течение 30 мин при 0 °C, раствор KI (34.74 г) в воде (176 мл) добавили и реакционную смесь затем перемешивали при 25 °C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (250 мл) и органический слой разделили, промыли водой (100 мл), насыщенным раствором тиосульфата натрия (100 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали с получением неочищенного материала, который очистили с помощью флеш-хроматографии через силикагель (гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке (11.9 г), в виде желтого осадка.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.32 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.68 (1H, s).

Стадия 3: 4-хлор-2-йод-5-метил-фенол

К перемешанному раствору 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метил-бензола (3.13 г) в безводном ДХМ (20 мл) при 0 °C добавили раствор 1M трехбромистого бора в ДХМ (44.4 мл) и получившийся раствор перемешивали в течение 2 ч при 25 °C. Реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и разбавили с помощью ДХМ (20 мл). Органический слой разделили и промыли водой (25 мл) и солевым раствором (25 мл). Органический слой высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (градиент 5-10% этилацетата в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого осадка (2.89 г).¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.30 (3H, s), 5.12 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.57 (1H, s).

Стадия 4: 4-хлор-2-циклопропил-5-метил-фенол

К раствору 4-хлор-2-йод-5-метил-фенола (500 мг) в толуоле (8.5 мл) и воде (0.5 мл) добавили циклопропилбороновую кислоту (416 мг), K₃PO₄ (1.31 г), Pd(OAc)₂ (33 мг) и трициклогексилфосфин (94 мг) и реакционную смесь нагревали при 100 °C в течение 16 ч. Смесь отфильтровали через целит и фильтрат промыли солевым раствором. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и выпарили под вакуумом. Остаток очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (градиент 2-5% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (210 мг) в виде коричневой жидкости.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 0.59-0.62 (2H, m), 0.92-0.96 (2H, m), 1.69-1.76 (1H, m), 5.29 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.57 (1H, s).

Промежуточные соединения A19A и A19B

Следующие промежуточные соединения были синтезированы из 4-хлор-2-йод-5-метил-фенола и подходящих структурных элементов по аналогии с Промежуточным соединением A19, Стадия 4:

Промежуточное соединение Систематическое название Структурный элемент АналитикаA19A4-хлор-2-(циклогексен-1-ил)-5-метилфенол

циклогексен-1-бороновой кислоты пинаколовый эфирRf: 0.4
(10% этилацетат в гексанах)A19B4-хлор-2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-5-метил-фенол

3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 2.29 (3H, s), 2.38-2.40 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=4), 4.28-4.29 (2H, m), 5.33 (1H, s), 5.92 (1H, s) 6.77 (1H, s), 7.05 (1H, s).

Промежуточное соединение A20:

4-хлор-2-циклогексил-5-метил-фенол

К раствору 4-хлор-2-циклогекс-1-енил-5-метил-фенола (промежуточное соединение A19A, 202 мг) в метаноле (10 мл) добавили Pd на угле (10% Pd, 25 мг) и реакционную смесь перемешивали при 25 °C в атмосфере водорода в течение 45 мин. Раствор профильтровали целит и фильтрат эвапорировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (190 мг) в виде бесцветной жидкости. R_f= 0.3 (10% этилацетат в гексане)

Следующее промежуточное соединение синтезировали из соответствующего предшественника по аналогии с Промежуточным соединением A20:

Промежуточное соединение Систематическое название Структурный элемент АналитикаA214-хлор-5-метил-2-(оксан-4-ил)фенол

4-хлор-2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-5-метил-фенол
Промежуточное соединение A19B¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.72-1.78 (4H, m), 2.27 (3H, s), 3.01-3.05 (1H, m), 3.51-3.57 (2H, m), 4.05-4.07 (2H, m), 5.33 (1H, s), 4.73 (1H, s) 6.60 (1H, s), 7.09 (1H, s).

Промежуточное соединение A22

2-хлор-4-циклопропил-5-гидрокси-бензонитрил

Стадия 1: 5-амино-2-бромо-4-хлор-фенол

К раствору 4-бромо-2-хлор-5-метокси-фениламина (CAS: 98446-54-9, 2.05 г) в безводном ДХМ (40 мл) при 0 °C добавили раствор BBr₃ в ДХМ (1M, 86.7 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 12 ч. Смесь погасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (40 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (2x60 мл). Объединенные органические слои высушили над Na₂SO₄ и эвапорировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (1.9 г), в виде коричневого осадка.¹H NMR (400 MHz, ДМСО-D₆): 5.36 (2H, s), 6.41 (1H, s), 7.21 (1H, s), 9.94 (1H, s).

Стадия 2: Карбоновой кислоты 2-бромо-5-(ди-трет-бутоксикарбонил)амино-4-хлор-фенилового эфира трет-бутиловый эфир

К перемешанному раствору 5-амино-2-бромо-4-хлор-фенола (1.9 г) в безводном ТГФ (40 мл) при 25 °C добавили ди-трет-бутил-дикарбонат (“Boc ангидрид”, 10.96 мл), Et₃N (7.12 мл) и DMAP (10 мг) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель эвапорировали при пониженном давлении и остаток очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (градиент 2-5% этилацетат / гексаны) с получением требуемого соединения (3.82 г) в виде белого осадка. MS (m/z): 522.1 [M]⁺.

Стадия 3: Карбоновой кислоты 5-(ди-трет-бутоксикарбонил)амино-4-хлор-2-циклопропил-фенилового эфира трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением A19, Стадия 4, из карбоновой кислоты 2-бромо-5-(ди-трет-бутоксикарбонил)амино-4-хлор-фенилового эфира трет-бутилового эфира и циклопропилбороновой кислоты в виде бесцветной вязкой жидкости. MS (m/z): 484.0 [M]⁺.

Стадия 4: 5-амино-4-хлор-2-циклопропил-фенол

К раствору карбоновой кислоты 5-(ди-трет-бутоксикарбонил)амино-4-хлор-2-циклопропил-фенилового эфира трет-бутилового эфира (1.05 г) в ДХМ (20 мл) добавили TFA (6.45 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 2 ч. Растворитель эвапорировали при пониженном давлении и остаток разбавили с помощью ДХМ (50 мл). Раствор промыли насыщенным водным раствором NaHCO₃ (30 мл) и водой (20 мл). Органический слой высушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке (397 мг) в виде коричневого осадка.¹H NMR (400 MHz, ДМСО-D₆) δ: 0.42-0.46 (2H, m), 0.70-0.74 (2H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 4.94 (2H, s), 6.26 (1H, s), 6.51 (1H, s), 9.11 (1H, s).

Стадия 5: 4-хлор-2-циклопропил-5-йод-фенол

К суспензии 5-амино-4-хлор-2-циклопропил-фенола (395 мг в воде (1 мл) при 0 °C медленно добавили конц. H₂SO₄(1.29 мл), с последующим раствором NaNO₂ (148 мг) в воде (5.5 мл) при 0 °C. После перемешивания реакционной смеси в течение дополнительных 10 минут, раствор KI (714 мг) в воде (1 мл) добавили и реакционную смесь нагревали при 60 °C в течение 2 ч. Смесь охладили до 25 °C и экстрагировали с помощью ДХМ (2x30 мл). Объединенные органические экстракты высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали. Остаток очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (градиент 2-5% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (241 мг), в виде желтой жидкости. MS (m/z): 292.8 [M-H]^-.

Стадия 6: 2-хлор-4-циклопропил-5-гидрокси-бензонитрил

К раствору 4-хлор-2-циклопропил-5-йод-фенола (238 мг) в безводном ДМФ (5 мл) добавили CuCN (145 мг) и реакционную смесь нагревали при 100 °C в течение 24 ч. Растворитель эвапорировали под вакуумом и остаток очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле ( градиент 5-10% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (120 мг), в виде желтого осадка.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 0.68-0.72 (2H, m), 1.06-1.10 (2H, m), 1.86-1.89 (1H, m), 5.64 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.10 (1H, s).

Промежуточное соединение A23

N-(2-хлор-4-циклопропил-5-гидрокси-фенил)-метансульфонамид

К раствору 5-амино-4-хлор-2-циклопропил-фенола (78 мг), полученному в промежуточном соединении A22, Стадия 4, в ДХМ (5 мл) добавили пиридин (0.04 мл) и метансульфонилхлорид (0.03 мл) при 0 °C, и реакционную смесь затем перемешивали при 25 °C в течение 12 ч. Смесь погасили 6 н водным раствором NaOH (5 мл) и водой (10 мл). Органический слой разделили и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством ДХМ (20 мл). Водный слой охладили до 0°C, подкислили с помощью конц. HCl и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты этилацетата промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (градиент 5-20% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (58 мг), в виде коричневого осадка.¹H NMR (400 MHz, ДМСО-D₆): 0.62-0.65 (2H, m), 0.84-0.89 (2H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 2.95 (3H, s), 6.80 (1H, s), 6.91 (1H, s), 9.19 (1H, s), 9.80 (1H, s).

Промежуточное соединение A24:

4-трет-бутил-3-гидрокси-бензонитрил

Стадия 1: 4-трет-бутил-3-метокси-бензамид

Раствор 4-трет-бутил-3-метокси-бензойной кислоты (CAS: 79822-46-1: 2 г) в SOCl₂ (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Избыток SOCl₂ эвапорировали под вакуумом и остаток растворили в ТГФ (5 мл) и конц. водный раствор NH₃ (2 мл) добавили по каплям при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты высушили над Na₂SO₄ и эвапорировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (1.95 г), в виде белого осадка.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.36 (9H, s), 3.88 (3H, s), 6.0 (2H, bs), 7.20 (1H, dd, J= 4 Hz, 12 Hz), 7.30 (1H, d, J= 12 Hz), 7.42 (1H, d, J = 4Hz).

Стадия 2: 4-трет-бутил-3-метокси-бензонитрил

Раствор 4-трет-бутил-3-метокси-бензамида (500 мг, 2.41 ммоль) в POCl₃ (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Избыток POCl₃ эвапорировали под вакуумом и остаток растворили в этилацетате (30 мл) и промыли насыщенным водным раствором NaHCO₃ (25 мл). Органический слой высушили над Na₂SO₄, отфильтровали, и затем эвапорировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии через силикагель (5% этилацетат в гексане) с получением соединения, указанного в заголовке (360 мг), в виде бесцветной жидкости. MS (M/z): 189.0 [M]⁺.

Стадия 3: 4-трет-бутил-3-гидрокси-бензонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением A22, Стадия 1, из 4-трет-бутил-3-метокси-бензонитрила посредством обработки BBr₃, в виде желтого масла.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.39 (9H, s), 5.41 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 4Hz), 7.17 (1H, dd, J= 4Hz, 12 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8 Hz).

Следующее Промежуточное соединение синтезировали из соответствующего предшественника по аналогии с Промежуточным соединением A24, Стадия 3:

Промежуточное соединение Систематическое названиеСтруктурный элемент АналитикаA254-трет-бутил-3-гидрокси-бензамид

4-трет-бутил-3-метоксибензамид
Промежуточное соединение A24, Стадия 1¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.55 (9H, s), 5.73 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J = 4Hz, 12 Hz), 7.30 (1H, d, J = 12 Hz), 7.34 (1H, d, J = 4Hz).

Промежуточное соединение A30:

6-циклопропил-2-метилбензо[d]тиазол-5-ол

Стадия 1: 6-йодо-5-метокси-2-метилбензо[d]тиазол

Раствор 5-метокси-2-метилбензо[d]тиазол-6-амина (CAS: 89976-71-6; 1.0 г) в воде (2.6 мл) и конц. соляной кислоте (2.54 мл) охладили до 0°C. Затем раствор нитрита натрия (373 мг) в воде (2.6 мл) добавили по каплям в течение 3 минут. Коричневый раствор перемешивали при 0°C в течение 5 минут и затем добавили по каплям к энергично перемешанной суспензии йодида калия (2.56 г) в растворе HBr (48% в воде, 12.2 мл) в течение 5 минут при комнатной температуре. Перемешивание при комнатной температуре продолжили в течение 20 минут. Реакционную смесь влили в 2M водный раствор Na₂CO₃ (60 мл) и этилацетат (50 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетат (30 мл, каждый). Органические слои промыли один раз водным раствором Na₂S₂O₃ (50 мл) и один раз солевым раствором (20 мл), высушили над MgSO₄, отфильтровали, обработали силикагелем и эвапорировали. Соединение очистили дважды с помощью хроматографии на силикагеле на 50 г колонке с использованием системы ЖХСД с элюцией при градиенте н-гептан/этилацетата (100/0 до 50/50) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде слегка загрязненного светло-коричневого осадка (0.66 г). MS (m/z): 306.4 [M+H]⁺.

Стадия 2: 6-йодо-2-метилбензо[d]тиазол-5-ол

К раствору 6-йод-5-метокси-2-метилбензо[d]тиазола (0.625 г) в дихлорметане (4 мл) в закрытой пробирке в атмосфере аргона при комнатной температуре добавили по каплям трибромборан (1M в ДХМ; 2.25 мл) и светло-коричневую суспензию перемешивали при кипении с обратным холодильником (масляная баня при 60°C) в течение 1.5 часов. После не было обнаружено какого-либо количества продукта. Дополнительное количество ДХМ (4.00 мл) и трибромборана (1M в дихлорметане; 2.25 мл) добавили через 3 часа и перемешивание продолжили при 60°C в течение выходных. Реакционную смесь влили в воду и ДХМ (содержащим небольшое количество метанола) и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью ДХМ. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над MgSO₄, отфильтровали и эвапорировали. Остаток растворили в этилацетате и дихлорметане и частично эвапорировали до образования суспензии. Эту суспензию отфильтровали, промыли небольшим количеством этилацетата и высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого осадка (455 мг. MS (m/z): 292.3 [M+H]⁺.

Стадия 3: 6-циклопропил-2-метил-1,3-бензотиазол-5-ол

К суспензии 6-йод-2-метилбензо[d]тиазол-5-ола (0.15 г) в толуоле (3 мл) добавили в атмосфере аргона циклопропилтрифторборат калия (152 мг), воду (0.21 мл), карбонат цезия (420 мг), ацетат палладия (II) (5.78 мг) и бутилди-1-адамантилфосфин (18.5 мг) и смесь перемешивали в закрытой пробирке при 125°C в течение 66 часов. Реакционную смесь влили в насыщенный водный раствор NH₄Cl и этилацетат, и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои объединили, высушили над MgSO₄, отфильтровали, обработали силикагелем и эвапорировали. Соединение очистили с помощью хроматографии на силикагеле на 10 ш колонке с использованием системы ЖХСД с элюцией при градиенте н-гептана в этилацетате (100/0 до 0/100) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого осадка. MS (m/z): 206.06 [M+H]⁺.

ПО данным ЖХ-МС, полученное вещество содержало некоторое количество 2-метилбензо[d]тиазол-5-ола в виде примеси.

Промежуточное соединение A31

4-хлор-2-циклобутил-5-метил-фенол

Стадия 1: 1-(5-хлор-2-метокси-4-метил-фенил)-циклобутанол

К раствору 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метил-бензола (1 г), Промежуточное соединение A19, Стадия 2, в безводном ТГФ (20 мл) добавили по каплям изопропилмагния хлорид (2M в ТГФ, 2.12 мл) при -40 °C в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при -40 °C в течение 1 ч. Затем раствор циклобутанона (298 мг) в безводном ТГФ (3 мл) добавили по каплям в реакционную смесь при -40 °C и перемешивание продолжили при 25 °C в течение 11 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором NH₄Cl и экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои высушили над Na₂SO₄, отфильтровали, и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (градиент 5-15% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (431 мг), в виде бесцветной жидкости.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.55-1.66 (1H, m), 1.96-2.06 (1H, m), 2.31-2.41 (5H, m) , 2.43-2.48 (2H, m) 3.48 (1H, s), 3.85 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.23 (1H, s).

Стадия 2: 1-хлор-5-циклобутил-4-метокси-2-метил-бензол

К смеси 1-(5-хлор-2-метокси-4-метил-фенил)-циклобутанола (428 мг) и триэтилсилана (0.362 мл) в безводном ДХМ (20 мл) при -78 °C в атмосфере аргона добавили по каплям эфират трехфтористого бора (0.237 мл) и реакционной смеси дали нагреться -40 °C в течение 3 часов. Перемешивание продолжили при -40 °C в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь затем влили в 10% водный раствор KHCO₃ (30 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x30 мл). Объединенные органические слои высушили (Na₂SO₄), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0-5% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (370 мг), в виде бесцветной жидкости.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.78-1.81 (1H, m), 1.91-2.06 (3H, m), 2.24-2.32 (5H, m) , 3.62-3.75 (1H, m), 3.38 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.12 (1H, s).

Стадия 3: 4-хлор-2-циклобутил-5-метил-фенол

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением A19, Стадия 3, из 4-хлор-2-циклобутил-5-метил-фенола посредством обработки BBr₃ в ДХМ в виде коричневого осадка (327 мг).¹H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.82-1.89 (1H, m), 1.98-2.16 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2.31-2.42 (2H, m) 3.53-3.59 (1H, m), 4.50 (1H, s), 6.61 (1H, s), 7.09 (1H, s).

Промежуточное соединение A34

4-(трет-бутил)-2-хлор-5-гидроксибензонитрил

Стадия 1: 5-бромо-2-(трет-бутил)-4-хлорфенол

К раствору 3-бромо-4-хлорфенола (2.0 г, CAS: 13659-24-0) в уксусной кислоте (6.0 мл) добавили трет-бутанол (1.07 г, 1.36 мл) с последующей серной кислотой (946 мг, 517 мкл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь нагревали до 70°C в течение 80 часов. Дополнительное количество трет-бутанола (715 мг, 905 мкл) и серной кислоты (756 мг, 413 мкл) добавили и смесь нагревали до 90°C в течение дополнительных 24 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и затем влили в воду со льдом. Водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали. Оставшийся трет-бутанол удалили эвапорацией из толуола (200 мл) досуха. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (0% до 20% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневой жидкости (506 мг, 19%). MS (ESI): m/z = 263.1 [M-H]^-.

Стадия 2: 4-(трет-бутил)-2-хлор-5-гидроксибензонитрил

5-бромо-2-(трет-бутил)-4-хлорфенол (501 мг), 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен (31.6 мг), цинк в гранулах (4.97 мг), цианид цинка (123 мг), ацетат цинка (14 мг), трис (дибензилиденацетон)дипалладий (0) (17.4 мг) растворили в диметилформамиде (5.0 мл) и воде (50 мкл) при комнатной температуре. Смесь затем поместили под микроволновое излучение в течение 30 минут при 180°C. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и затем влили в воду со льдом. Водный слой подкислили насыщенным раствором NH₄Cl и экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали. Оставшийся ДМФ удалили эвапорацией из толуола (150 мл) досуха. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (0% до 20% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого осадка (71 мг, 18%). MS (ESI): m/z = 208.1 [M-H]^-.

Промежуточное соединение A35

5-трет-бутил-2-хлор-4-гидрокси-бензонитрил

Стадия 1: 4-бромо-2-трет-бутил-5-хлор-фенол

В закрываемую пробирку, содержащую 4-бромо-3-хлорфенол (23 г, 111 ммоль) добавили уксусную кислоту (115 мл), tBuOH (48 мл, 499 ммоль), и серную кислоту (30 мл, 333 ммоль). Пробирку закрыли и нагревали до 90 °C при интенсивном перемешивании. Через 18 ч добавили дополнительную порцию tBuOH (48 мл, 499 ммоль), и серной кислоты (30 мл, 333 ммоль), и нагревание продолжили при 90 °C. Через 5 ч, реакционную смесь охладили до комнатной температуры, затем разделили между этилацетатом и водой. Слои разделили, и водную фазу снова промыли этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли дважды с помощью воды, один раз солевым раствором, высушили над MgSO₄, отфильтровали и сконцентрировали. Получившуюся неочищенную смесь очистили на SiO₂, с элюцией сначала 100% гексанами, затем поднимая до 25% этилацетата в гексанах с получением 9.76 г соединения, указанного в заголовке,котороеиспользовали на следующей стадии без дополнительной очистки (60% чистота, по данным ЯМР).

Стадия 2: 5-трет-бутил-2-хлор-4-гидрокси-бензонитрил

К 4-бромо-2-трет-бутил-5-хлор-фенолу (9.76 г, 60% чистота, 22.2 ммоль) добавили ДМФ (80 мл), затем CuCN (4 г, 44.7 ммоль). Получившуюся смесь нагрели до 170 °C в течение 8 ч. После завершения реакции реакционную смесь охладили, затем разделили между этилацетатом и водой. Получившуюся суспензию отфильтровали через целит и промыли этилацетатом. Слои разделили, и водную фазу снова промыли этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли водой, солевым раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали. Получившуюся неочищенную смесь очистили на SiO2, с элюцией 0-60% этилацетатом в гексанах с получением 2.59 г соединения, указанного в заголовке, (56% выход).

Промежуточное соединение A36

5-трет-бутил-2-фтор-4-гидрокси-бензонитрил

Стадия 1: 2-трет-бутил-4-хлор-5-фтор-фенол

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением A35, Стадия 1, из 4-хлор-3-фторфенола (5 г) и получили (4.4 г, 64%).

Стадия 2: 5-трет-бутил-2-фтор-4-гидрокси-бензонитрил

К 2-трет-бутил-4-хлор-5-фтор-фенолу (108 мг, 0.53 ммоль) добавили диоксан/воду (1:1, 2 мл), ацетат калия (10 мг, 0.11 ммоль), и K₄[Fe(CN)₆]•3H₂O (113 мг, 0.27 ммоль). Газообразный азот барботировали через смесь в течение 20 минут. 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (11 мг, 0.027 ммоль) и [(2-ди-трет-бутилфосфино-2,4,6-triisopropyl-1,1-бифенил)-2-(2-амино-1,1-бифенил)]палладия (II) метансульфонат (21 мг, 0.027 ммоль) добавили и смесь нагрели до 100 °C в течение 3 ч. После завершения реакции, смесь охладили, затем разделили между этилацетатом и солевым раствором. Получившуюся суспензию отфильтровали через целит и промыли этилацетатом. Слои разделили, органические фазы промыли дважды солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали. Получившуюся неочищенную смесь очистили на SiO2 с элюцией 0-100% этилацетатом в гексанах) с получением 61.3 мг соединения, указанного в заголовке, (60% выход).

Промежуточные соединения B

Промежуточное соединение B1:

4-хлор-5-метил-2-фенилфенол

Стадия 1: 5-хлор-2-метокси-4-метиланилин

К раствору 1-хлор-4-метокси-2-метил-5-нитробензола (0.15 г, полученного как описано в WO2011/141716) в ТГФ (0.22 мл) добавили Fe(acac)₃ (52.6 мг, CAS: 14024-18-1) и 1,1,3,3-тетраметилдисилоксан (300 мг, CAS: 3277-26-7) и реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в закрытой пробирке в течение 15 часов. Реакционной смеси дали остыть до КТ, обработали EtOAc (5 мл) и экстрагировали водным раствором 25% HCl (2 мл). Водный слой экстрагировали еще раз с помощью EtOAc (5 мл). Водный слой затем довели до приблизительно pH 8 - 9 с использованием твердого NaHCO₃ и затем экстрагировали три раза EtOAc. Объединенные органические слои высушили над MgSO₄, отфильтровали и эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого осадка (0.1 г; 78%). MS (ESI): m/z = 172.4 [M+H]⁺.

Стадия 2: 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метилбензол

К конц. водной HCl (127 мкл) при 0°C добавили NaNO₂ (57.5 мг, CAS: 7632-00-0). К этой смеси добавили по каплям в течение 7 минут раствор 5-хлор-2-метокси-4-метиланилина (0.13 г) в AcOH (1.5 мл) и получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Эту смесь добавили по каплям с помощью шприца к перемешанному раствору KI (377 мг, CAS: 7681-11-0) в 48% водном HBr (2 мл) при комнатной температуре. Коричневую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь влили в 2M водный раствор Na₂CO₃ и EtOAc и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью EtOAc. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над MgSO₄, отфильтровали и эвапорировали. Остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле на 10 г колонке с использованием системы ЖХСД (ISCO) при градиенте н-гептана в EtOAc (100/0 до 50/50) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого осадка (0.134 г; 63%). MS (EI): m/z = 282 [M].

Стадия 3: 4-хлор-2-йод-5-метилфенол

К раствору 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метилбензола (1.13 г) в ДХМ (20 мл) добавили по каплям при 0°C трибромборан 1M в ДХМ (4.2 мл, CAS: 10294-33-4) в течение 15 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь влили в H₂O (60 мл) и ДХМ (60 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали второй раз с помощью ДХМ (60 мл). Органические слои промыли солевым раствором (60 мл), высушили над MgSO₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого осадка (1.023 г, 95%). MS (ESI): m/z = 266.907 [M-H]^-.

Стадия 4: 4-хлор-5-метил-2-фенилфенол

К раствору 4-хлор-2-йод-5-метилфенола (100 мг) в DME (2 мл) добавили фенилбороновую кислоту (45.4 мг, CAS: 98-80-6) и 2M водный Na₂CO₃ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут в атмосфере аргона. Ацетат Pd(II) (4.18 мг, CAS: 3375-31-3) и трифенилфосфин (9.77 мг, CAS: 603-35-0) добавили. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 90°C. Реакционную смесь влили в 10% водный раствор NaHCO₃ (30 мл) и EtOAc (30 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью EtOAc (30 мл). Органические слои промыли солевым раствором (30 мл), высушили над MgSO₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Соединение очистили с помощью хроматографии на силикагеле на 20 г колонке с использованием системы ЖХСД (Flashmaster) с элюцией при градиенте н-гептана в EtOAc (100/0 до 70/40) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого масла (0.077 г, 95%). MS (EI): m/z = 218 [M]⁺.

Следующие промежуточные соединения получили по аналогии с Промежуточным соединением B1, Стадия 4, из 4-хлор-2-йод-5-метилфенола (промежуточное соединение B1, Стадия 3) и соответствующей арилбороновой кислоты или арилбороланового структурного элемента, как показано в следующей Таблице:

Промежуточное соединениеСистематическое названиеСтруктурный элемент/промежуточное соединениеMS, m/zB24-хлор-2-(2-хлорфенил)-5-метилфенол

2-хлорфенилбороновая кислота
CAS: 3900-89-8MS (EI): 252.0 [M]⁺B34-хлор-2-(3-хлорфенил)-5-метилфенол

3-хлорфенилбороновая кислота
CAS: 63503-60-6MS (ESI):
251.003 [M-H]^-B44-хлор-2-(4-хлорфенил)-5-метилфенол

4-хлорфенилбороновая кислота
CAS: 1679-18-1MS (ESI):
251.003 [M-H]^-B53-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)бензонитрил

3-цианофенилбороновая кислота
CAS: 150255-96-2MS (ESI):
242.048 [M-H]^-B64-хлор-5-метил-2-(3-метилсульфонилфенил)фенол

3-(метилсульфонил)фенил-бороновая кислота
CAS: 373384-18-0MS (ESI):
295.020 [M-H]^-B74-хлор-5-метил-2-(2-метилсульфонилфенил)фенол

2-(метилсульфонил)фенил-бороновая кислота
CAS: 330804-03-0MS (EI): 296.0 [M]⁺B8[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)фенил]-пиперидин-1-илметанон

3-(пиперидин-1-карбонил)фенилбороновая кислота
CAS: 850568-34-2MS (ESI):
330.127 [M+H]⁺B93-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-N-циклогексилбензамид

3-(циклогексилкарбамоил)-фенилбороновая кислота
CAS: 850567-25-8MS (ESI):
344.143 [M+H]⁺B10[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)фенил]-морфолин-4-илметанон

3-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновая кислота
CAS: 723281-55-8MS (ESI):
332.104 [M+H]⁺B113-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)бензамид

3-карбамоилфенилбороновая кислота
CAS: 351422-73-6MS (ESI):
260.047 [M-H]^-B123-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-N,N-диметилбензамид

3-(диметилкарбамоил)-фенилбороновая кислота
CAS: 373384-14-6MS (ESI):
290.095 [M+H]⁺B133-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-N-фенилбензамид

3-(фенилкарбамоил)-фенилбороновая кислота
CAS: 397843-71-9MS (ESI):
338.09 [M+H]⁺B143-хлор-5-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)бензамид

3-карбамоил-5-хлорфенилбороновая кислота
CAS: 957120-53-5MS (ESI):
294.01 [M-H]^-B153-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-N-циклопропил-4-фторбензамид

5-(циклопропилкарбамоил)-2-фторфенилбороновая кислота
CAS: 874289-54-0MS (ESI):
320.08 [M+H]⁺B173-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид

N-(2-метоксиэтил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид (
CAS: 1073353-64-6MS (ESI):
320.11 [M+H]⁺B184-хлор-2-(2-хлорпиридин-3-ил)-5-метилфенол

2-хлорпиридин-3-илбороновая кислота
CAS: 381248-04-0MS (ESI):
254.01 [M+H]⁺B194-хлор-2-(6-хлорпиридин-2-ил)-5-метилфенол

6-хлорпиридин-2-бороновой кислоты пинаколовый эфир
CAS: 652148-92-0MS (ESI):
224.998 [M+H]⁺B205-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)пиридин-3-карбоксамид

5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)никотинамид
CAS: 1169402-51-0MS (ESI):
263.06 [M+H]⁺B214-хлор-2-(6-метоксипиридин-2-ил)-5-метилфенол

6-метоксипиридин-2-илбороновая кислота
CAS: 372963-51-4MS (ESI):
250.06 [M+H]⁺B363-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)-N-(2-гидроксиэтил)бензамид

N-(2-гидроксиэтил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид
CAS: 943911-66-8MS (ESI):
306.1 [M+H]⁺B383-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)-4-фтор-N,N-диметил-бензамид

5-(диметилкарбамоил)-2-фторфенилбороновая кислота
CAS: 874289-46-0MS (ESI):
308.1 [M+H]⁺.B40[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)-4-фтор-фенил]-морфолино-метанон

2-фтор-5-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновая кислота
CAS: 1072951-41-7MS (ESI):
350.1 [M+H]⁺B42Метил 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)бензоат

3-(метоксикарбонил)-фенилбороновая кислота
CAS: 99769-19-4MS (ESI):
275.2 [M-H]^-B44Метил 3-[[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)бензоил]амино]пропаноат

3-(3-метокси-3-оксопропилкарбамоил)-фенилбороновая кислота
CAS: 957034-72-9MS (ESI):
348.2 [M+H]⁺B46Этил 2-[[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)бензоил]амино]ацетат

3-(2-этокси-2-оксоэтилкарбамоил)фенилбороновая кислота
CAS: 1072945-97-1MS (ESI):
348.1 [M+H]⁺B49Метил 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)-4-метил-бензоат

5-(метоксикарбонил)-2-метилфенилбороновая кислота
CAS: 876189-18-3MS (ESI):
289.2 [M-H]^-B523-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)-4-(трифторметокси)бензамид

5-карбамоил-2-(трифторметокси)фенил-бороновая кислота
eMolecules #BB-4033MS (ESI):
346.1 [M+H]⁺B534-хлор-2-(2-метокси-3-пиридил)-5-метил-фенол

2-метоксипиридин-3-илбороновая кислота
CAS: 163105-90-6MS (ESI):
250.1 [M+H]⁺

Промежуточное соединение B16:

6-гидрокси-бифенил-3-карбонитрил

Стадия 1: 4-гидрокси-3-йод-бензонитрил

К раствору 4-гидрокси-бензонитрила (5 г, CAS: 767-00-0) в NH₄OH (225 мл) добавили раствор KI (34.14 г, CAS: 7681-11-0) и I₂ (10.65 г, CAS: 7553-56-2) в H₂O (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат эвапорировали. Остаток растворили в ДХМ (250 мл) и промыли с помощью H₂O (2x150 мл), насыщенным водным раствором NaS₂O₃ (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органический слой высушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (8.44 г, 82%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

LC-MS: (ESI): m/z = 244.0 [M-H]^-_.

Стадия 2: 6-гидрокси-бифенил-3-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B1, Стадия 4, из 4-гидрокси-3-йод-бензонитрила и фенилбороновой кислоты (CAS: 98-80-6) в виде бесцветного осадка (0.580 г, 73%).¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 5.72 (1H, s), 7.03-7.07 (1H, d, J = 4), 7.40-7.42 (2H, d, J = 8), 7.44-7.56 (5H, m).

Промежуточное соединение B26:

4-хлор-5-метил-2-оксазол-5-ил-фенол

Стадия 1: 5-хлор-2-метокси-4-метил-бензальдегид

К раствору 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метилбензола (1.0 г, промежуточное соединение B1, Стадия 2) в безводном ТГФ (25 мл) добавили n-BuLi (1.7 мл, 2.5M раствор в гексане) по каплям при -78 °C в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при -78 °C в течение 2 часов. Затем, ДМФ (0.329 мл), растворенный в безводном ТГФ (2 мл), добавили по каплям в реакционную смесь при -78 °C, и раствор перемешивали при -78°C в течение 2 часов. Реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором NH₄Cl и экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (50 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого осадка (0.685 г, 76%). Rf = 0.6 (10% EtOAc/гексан).

Стадия 2: 5-(5-хлор-2-метокси-4-метил-фенил)-оксазол

К перемешанному раствору 5-хлор-2-метокси-4-метил-бензальдегида (500 мг) в MeOH (20 мл) добавили тозилметилизоцианид (582 мг, CAS: 36635-61-7), с последующим K₂CO₃ (561 мг), и получившуюся смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем MeOH эвапорировали и остаток очистили с помощью флеш-хроматографии через силикагель (5-10% EtOAc/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде серо-белого осадка (294 мг, 49%). MS (ESI): m/z = 224.0 [M+H]⁺.

Стадия 3: 4-хлор-5-метил-2-оксазол-5-ил-фенол

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B1, Стадия 3, из 5-(5-хлор-2-метокси-4-метил-фенил)-оксазола (292 мг) в виде коричневого осадка (0.266 г, 97%). MS (ESI): m/z = 210.2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение B30:

4-хлор-5-метил-2-(2-метил-2H-пиразол-3-ил)-фенол

Стадия 1: 5-(5-хлор-2-метокси-4-метил-фенил)-1-метил-1H-пиразол

К смеси 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метил-бензола (500 мг, промежуточное соединение B1, Стадия 2), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (442 мг, CAS: 847818-74-0) и K₂CO₃ (733 мг) в диоксане (12 мл) и воде (4 мл) добавили PdCl₂(PPh₃)₂-CH₂Cl₂ (25 мг) и реакционную смесь нагревали до 110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (50 мл), отфильтровали через целит и фильтрат эвапорировали. Получившийся остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (0-20% EtOAc/гексан) с получением 5-(5-хлор-2-метокси-4-метил-фенил)-1-метил-1H-пиразола (365 мг, 87%) в виде коричневого вязкого осадка. MS (ESI): m/z = 236.7 [M+H]⁺.

Стадия 2: 4-хлор-5-метил-2-(2-метил-2H-пиразол-3-ил)-фенол

К раствору 5-(5-хлор-2-метокси-4-метил-фенил)-1-метил-1H-пиразола (355 мг в ДХМ (20 мл) при 0°C добавили BBr₃ (1M раствор в ДХМ, 3 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Затем все летучие компоненты удалили под вакуумом и оставшийся остаток растворили в ДХМ (50 мл) и промыли 10% водным раствором NaHCO₃ и солевым раствором. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Получившийся неочищенный материал очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (0-30% EtOAc/гексан) с получением 4-хлор-5-метил-2-(2-метил-2H-пиразол-3-ил)-фенола (138 мг, 41%) в виде желтого осадка. MS (ESI): m/z = 223 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение B31:

4-хлор-6-гидрокси-бифенил-3-карбонитрил

Способ A:

Стадия 1: 5-бромо-2-хлор-4-гидрокси-бензонитрил

К раствору 2-хлор-4-гидрокси-бензонитрила (4.0 г, CAS: 3336-16-1) в безводном ацетонитриле (80 мл) добавили TfOH (2.53 мл) по каплям при -30°C и реакционную смесь перемешивали при -30°C в течение 10 мин. Затем NBS (6.49 г) добавили и смесь перемешивали при -30°C в течение 5 мин. Реакционной смеси дали нагреться до 25°C и перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором бисульфита натрия и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали. Фильтрат эвапорировали при пониженном давлении и получившийся остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (2-6% EtOAc/гексан) с получением 5-бромо-2-хлор-4-гидрокси-бензонитрила (1.2 г, 20%) в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 231.6 [M+H]⁺.

Стадия 2: 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонитрил

К суспензии NaH (62 мг, 60% в минеральном масле) в безводном ТГФ (10 мл) при 0°C добавили раствор 5-бромо-2-хлор-4-гидрокси-бензонитрила (300 мг) в безводном ТГФ (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Затем MOM-Cl (0.147 мл) добавили по каплям и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Реакционную смесь погасили водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и эвапорировали при пониженном давлении. Получившийся неочищенный материал очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (0-3% EtOAc/гексан) с получением 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонитрила (315 мг, 88%) в виде серо-белого осадка.¹H-NMR (δ, CDCl₃): 3.51 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.81 (s, 1H).

Стадия 3: 4-хлор-6-гидрокси-бифенил-3-карбонитрил

К смеси 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонитрила (100 мг) и фенилбороновой кислоты (132.3 мг, CAS: 98-80-6) в безводном ДМФ (50 мл) в закрытой пробирке добавили K₂CO₃ (149.7 мг) при 25°C и реакционную смесь продули аргоном в течение 10 мин. Затем Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ комплекс (8.85 мг) добавили и смесь снова продули аргоном в течение 10 мин и затем нагревали до 120°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охладили до 25°C и отфильтровали. Фильтрат эвапорировали при пониженном давлении и получившийся остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (5-7% EtOAc/гексан) с получением 4-хлор-6-гидрокси-бифенил-3-карбонитрила (43 мг, 44%) в виде серо-белого осадка.¹H-NMR (δ, CDCl₃): 5.91 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.39 (dd, 2H), 7.44-7.56 (m, 4H).

Способ B:

Стадия 1: 5-йод-2-хлор-4-гидрокси-бензонитрил

К раствору 2-хлор-4-гидроксибензонитрила (1.18 г, CAS: 3336-16-1) в уксусной кислоте (10 мл) и ДХМ (10 мл) добавили концентрированную серную кислоты (100 мкл) и затем N-йодсукцинимид (1.66 г) за одну порцию при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь затем влили в воду со льдом и экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали. Неочищенное вещество абсорбировали на силикагеле затем очистили с помощью флеш-хроматографии (ISCO, 100 г силикагелевый картридж, градиент от 0% до 20% EtOAc в гептане). Фракции, содержащие требуемый продукт вместе с некоторым количеством ди-йодированных побочных продуктов объединили, эвапорировали и высушили в глубоком вакууме. Остаток (1.42 г) дополнительно очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (Колонка: Gemini NX 3u 50x4.6 мм; Элюент: 2% муравьиная кислота, 98% CH₃CN) с получением соединения, указанного в заголовке (770 мг), в виде серо-белого осадка. MS (ESI-): m/z = 278.0 [M-H]^-.

Стадия 2: 4-хлор-6-гидрокси-бифенил-3-карбонитрил

2-хлор-4-гидрокси-5-йодобензонитрил (350 мг), фенилбороновую кислоту (160 мг) и карбонат натрия (398 мг) объединили с ДМФ (13.0 мл) и водой (2.0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладиевый комплекс (II) с ДХМ (133 мг) добавили к оранжевой суспензии. Реакционную смесь три раза эвапорировали и продули аргоном и затем нагревали до 80°C в течение 3.5 часов. Смесь охладили до комнатной температуры, влили в воду со льдом и затем подкислили с помощью насыщенного раствора NH₄Cl. Водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (ISCO, силикагель, 40 г картридж, 100% CH₂Cl₂ и затем CH₂Cl₂/CH₃CN=96/4). Необходимые фракции объединили и эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке (150 мг), в виде серо-белого осадка.

MS (ESI^-): m/z = 228.1 [M-H]^-. NMR соответствует материалу, описанному выше из способа A.

Следующие промежуточные соединения получили по аналогии с Промежуточным соединением B31, либо способом A из 5-бромо-2-хлор-4-гидрокси-бензонитрила (промежуточное соединение B31, Стадия 1), или способом B из 5-йод-2-хлор-4-гидрокси-бензонитрил, и бороновокислотных предшественников, как показано в таблице ниже:

Промежуточное соединениеСистематическое названиеСтруктурный элемент/промежуточное соединениеMS, m/zB324-хлор-4'-фтор-6-гидрокси-бифенил-3-карбонитрил

4-фторфенилбороновая кислота
CAS: 1765-93-1
Способ AMS (ESI): 245.6 [M+H]⁺B334'-хлор-5'-циано-2'-гидрокси-бифенил-3-карбоновой кислоты метиламид

3-(N-метиламинокарбонил)фенилбороновая кислота
CAS: 832695-88-2
Способ AMS (ESI): 287.1 [M+H]⁺B842-хлор-5-(2-фторфенил)-4-гидроксибензонитрил

2-фторфенилбороновая кислота
CAS: 1993-03-9
Способ BMS(ESI): 248.1 [M+H]⁺B852-хлор-5-(3-фторфенил)-4-гидроксибензонитрил

3-фторфенилбороновая кислота
CAS: 768-35-4
Способ BMS(ESI): 246.1
[M-H]^-B892-хлор-5-(2-фтор-5-пропан-2-илоксифенил)-4-гидроксибензонитрил

(2-фтор-5-пропан-2-илоксифенил)бороновая кислота
CAS: 849062-30-2
Способ BMS(ESI): 304.2
[M-H]^-

Промежуточное соединение B35:

4-хлор-6-гидрокси-3'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бифенил-3-карбонитрил

Стадия 1: 3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензонитрил

К раствору 3-цианофенилбороновой кислоты (2.5 г, CAS: 150255-96-2) в безводном ТГФ (150 мл) в атмосфере азота добавили пинакол (2.95 г) и Na₂SO₄ (10 г) при 25°C.Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°C в атмосфере азота. Затем Na₂SO₄ отфильтровали и все летучие компоненты эвапорировали. Остаток разделили между этилацетатом и водой. Органический слой затем отделили, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (4.72 г), в виде серо-белого осадка, который сразу использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной характеризации.

Стадия 2: N-гидрокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензамидин

К раствору -(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензонитрила (4.65 г) в этаноле (150 мл) добавили DIPEA (7.15 мл) и гидроксиламина гидрохлорид (3.53 г) при 25°C. Реакционную смесь затем кипятили в течение 3 ч. Все летучие компоненты эвапорировали под вакуумом и остаток разделили между этилацетатом и водой. Органический слой разделили, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали с получением N-гидрокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензамидина вместе с некоторым количеством примесей (5.7 г) в виде серо-белого вязкого осадка. MS (ESI): m/z = 262.8 [M+H]⁺.

Стадия 3: 5-метил-3-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-[1,2,4]оксадиазол

Раствор N-гидрокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензамидина (5.7 г) в уксусном ангидриде (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Уксусный ангидрид эвапорировали и остаток разделили между водой и этилацетатом. Слой этилацетата отделили, промыли водным раствором NaHCO₃, водой и солевым раствором и высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (0-5% EtOAc/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке (3.5 г) в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 287.0 [M+H]⁺.

Стадия 4: 4-хлор-6-гидрокси-3'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бифенил-3-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B31, Стадия 3, из 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонитрила (промежуточное соединение B32, Стадия 2) (300 мг) и 5-метил-3-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-[1,2,4]оксадиазола (932 мг) и получили в виде серо-белого осадка (190 мг, 56%). MS (ESI): m/z = 310.2 [M-H]^-.

Промежуточное соединение B37:

4-хлор-6-гидрокси-3'-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бифенил-3-карбонитрил

Стадия 1: 4'-хлор-5'-циано-2'-гидрокси-бифенил-3-карбоновой кислоты метиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B31, Стадия 3, из 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонитрила (промежуточное соединение B31, Стадия 2) (1.0 г) и 3-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (973 мг, CAS: 99769-19-4) и получили в виде серо-белого осадка (430 мг, 41%). MS (ESI): m/z = 286 [M-H]^-.

Стадия 2: 4'-хлор-5'-циано-2'-метокси-бифенил-3-карбоновой кислоты метиловый эфир

К раствору 4'-хлор-5'-циано-2'-гидрокси-бифенил-3-карбоновой кислоты метилового эфира (650 мг) в безводном ДМФ (30 мл) добавили Cs₂CO₃ (1.10 г) и метилйодид (0.169 мл) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и затем отфильтровали. Фильтрат эвапорировали при пониженном давлении и оставшийся остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (10-15% EtOAc/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке (490 мг, 71%) в виде серо-белого осадка, который использовали без дополнительной характеризации.

Стадия 3: 4'-хлор-5'-циано-2'-метокси-бифенил-3-карбоновая кислота

К раствору 4'-хлор-5'-циано-2'-метокси-бифенил-3-карбоновой кислоты метилового эфира (490 мг) в смеси ТГФ и воды (45 мл) добавили LiOH-H₂O (136.6 мг) при 25°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь затем разбавили EtOAc (20 мл) и слои разделили. Водный слой подкислили посредством добавления 6 н HCl и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные экстракты промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (410 мг, 88%), в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 286.1 [M-H]^-.

Стадия 4: 4'-хлор-5'-циано-2'-метокси-бифенил-3-карбоновой кислоты N'-ацетил-гидразид

К раствору 4'-хлор-5'-циано-2'-метокси-бифенил-3-карбоновой кислоты (410 мг) в безводном ДМФ (30 мл) добавили HBTU (812.1 мг) и DIPEA (0.76 мл) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и затем гидразид уксусной кислоты (211.42 мг) добавили и перемешивание продолжили в течение 16 ч. Растворитель эвапорировали и к оставшемуся остатку добавили EtOAc и воду. Органический слой разделили, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (2-3% MeOH/ДХМ) с получением соединения, указанного в заголовке (470мг, 96%) в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 344.2 [M+H]⁺.

Стадия 5: 4-хлор-6-метокси-3'-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бифенил-3-карбонитрил

Раствор 4'-хлор-5'-циано-2'-метокси-бифенил-3-карбоновой кислоты N'-ацетил-гидразида (400 мг) в POCl₃(10 мл) нагрели до 110°C в течение 6 ч. Реакционную смесь затем охладили до 25°C и все летучие компоненты удалили при пониженном давлении. К оставшемуся остатку добавили насыщенный раствор NaHCO₃ (15 мл) и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (10-15% EtOAc/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке (130 мг, 34%), в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 326.2 [M+H]⁺.

Стадия 6: 4-хлор-6-гидрокси-3'-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бифенил-3-карбонитрил

К раствору 4-хлор-6-метокси-3'-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бифенил-3-карбонитрила (110 мг) в безводном ДХМ (10 мл) добавили BBr₃ (0.4 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 28 ч. Снова добавили BBr₃ (0.5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 16 ч. Все летучие компоненты удалили при пониженном давлении и остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (30-45% EtOAc/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке (80 мг, 76%), в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 310.2 [M-H]^-.

Промежуточное соединение B39:

3-(4-хлор-5-циано-2-гидрокси-фенил)-N,N-диметил-бензамид

Стадия 1: 3-[4-хлор-5-циано-2-(метоксиметокси)фенил]-N,N-диметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B31, Стадия 3, из 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонитрила (промежуточное соединение B31, Стадия 2) (48.9 мг) и 3-(диметилкарбамоил)фенилбороновой кислоты (40.9 мг, CAS: 373384-14-6) и получили в виде светло-желтой смолы (43 мг, 71%). MS (ESI): m/z = 698.3 [2M+H]⁺.

Стадия 2: 3-(4-хлор-5-циано-2-гидрокси-фенил)-N,N-диметил-бензамид

К раствору 3-[4-хлор-5-циано-2-(метоксиметокси)фенил]-N,N-диметил-бензамида (40.0 мг) в диоксане (1 мл) добавили по каплям 4 н HCl в диоксане (150 мкл) при 0°C. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Дополнительно 4 н HCl в диоксане (100 мкл) добавили, и получившуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь сконцентрировали досуха и затем совместно эвапорировали из ДХМ три раза. Получившийся серо-белый осадок (34 мг, 97%) использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки. MS (ESI): m/z = 301.1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение B41:

2-хлор-4-гидрокси-5-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]бензонитрил

Стадия 1: 2-хлор-4-(метоксиметокси)-5-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]бензонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B31, Стадия 3, из 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонитрила (промежуточное соединение B31, Стадия 2) (50.0 мг) и 3-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновой кислоты (51.0 мг, CAS: 723281-55-8) и получили в виде белого осадка (53 мг, 76%). MS (ESI): m/z = 387.2 [M+H]⁺.

Стадия 2: 2-хлор-4-гидрокси-5-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]бензонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B39, Стадия 2, из 2-хлор-4-(метоксиметокси)-5-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]бензонитрила (49.9 мг) и получили в виде серо-белого осадка (44 мг, 99%). MS (ESI): m/z = 343.1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение B54:

2-хлор-4-гидрокси-5-(2-метокси-3-пиридил)бензонитрил

Стадия 1: 2-хлор-4-(метоксиметокси)-5-(2-метокси-3-пиридил)бензонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B31, Стадия 3, из 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонитрила (промежуточное соединение B31, Стадия 2) (50.0 мг) и 2-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты (33.2 мг, eMolecules #BB-4033) и получили в виде белого осадка (43 мг, 78%). MS (ESI): m/z = 305.1 [M+H]⁺.

Стадия 2: 2-хлор-4-гидрокси-5-(2-метокси-3-пиридил)бензонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B39, Стадия 2, из 2-хлор-4-(метоксиметокси)-5-(2-метокси-3-пиридил)бензонитрила (41.1 мг) и получили в виде серо-белого осадка (35.2 мг, 100%). MS (ESI): m/z = 261.1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение B58

4-хлор-2-[2-фтор-5-(2-метилпропокси)фенил]-5-метилфенол

4-хлор-2-йод-5-метилфенол (промежуточное соединение B1, Стадия 3, (80 мг), (2-фтор-5-изобутоксифенил)бороновую кислоту (75.8 мг, CAS: 1217500-65-6) и карбонат натрия (94.7 мг) объединили с ДМФ (5.0 мл) и водой (0.85 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладиевый (II) комплекс с дихлорметаном (31.6 мг, CAS: 95464-05-4) добавили в оранжевую суспензию. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 3 часов и затем охладили и хранили при комнатной температуре в течение 64 часов. Реакционную смесь влили в воду со льдом и подкислили насыщенным раствором NH₄Cl. Водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали досуха. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (0% до 50% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтой жидкости (62 мг, 65%). MS (ESI): m/z = 307.3 [M-H]^-.

Следующие промежуточные соединения получили по аналогии с Промежуточным соединением B58 из 4-хлор-2-йод-5-метилфенола (промежуточное соединение B1, Стадия 3) и соответствующих структурных элементов, указанных в таблице далее:

Промежуточное соединение Систематическое названиеСтруктурный элемент/промежуточное соединениеMS, m/zB554-хлор-2-(5-этокси-2-фторфенил)-5-метилфенол

5-этокси-2-фторфенилбороновая кислота
CAS: 900174-60-9MS (ESI): 279.2
[M-H]^-B564-хлор-2-(2-метоксифенил)-5-метилфенол

(2-метоксифенил)бороновая кислота
CAS: 5720-06-9MS (ESI): 249.2
[M+H]⁺B574-хлор-2-(2-фтор-5-пропан-2-илоксифенил)-5-метилфенол

(2-фтор-5-изопропоксифенил)бороновая кислота
CAS: 849062-30-2MS (ESI): 293.2
[M-H]^-B594-хлор-2-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-5-метилфенол

(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)бороновая кислота
CAS: 240139-82-6)MS (ESI): 315.2
[M-H]^-B604-хлор-2-(2-метокси-5-пропан-2-илфенил)-5-метилфенол

(5-изопропил-2-метоксифенил)бороновая кислота
CAS: 216393-63-4)MS (ESI): 289.3
[M-H]^-