Пиридилокси производные, полезные в качестве активатора/модулятора гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (ppar) гамма - RU2480463C1

Чертежи

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к новому производному пиридина или его фармакологически приемлемому сложному эфиру либо к фармакологически приемлемой соли указанного производного или сложного эфира, которое(ый,ая) обладает гипогликемическим действием или лечит и/или предотвращает нарушение углеводного или липидного обмена или проявление заболевания, опосредованного γ-рецептором, активируемым пролифератором пероксисом (PPAR)γ.

Настоящее изобретение относится также к терапевтическому средству и/или профилактическому средству для лечения или предотвращения сахарного диабета (в частности сахарного диабета II типа), гипергликемии, гиперлипидемии, ожирения, нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, нарушения нормального уровня содержания глюкозы в крови натощак, кахексии, псориаза, диабетических осложнений, артериосклероза, атеросклероза, гипертензии, панкреатита, синдрома поликистоза яичников, жировой инфильтрации печени, неалкогольного стеатогепатита (NASH), гестационного сахарного диабета, воспалительного заболевания, рака, остеопороза, инволюционного остеопороза, нейродегенеративного заболевания, болезни Альцгеймера, гиперурикемии, метаболического синдрома и т.п., указанное средство обладает действием, улучшающим углеводный или липидный обмен, улучшающим инсулинорезистентность, противовоспалительным действием или действием ингибирования роста раковых клеток, причем указанное терапевтическое средство и/или профилактическое средство включает новое производное пиридина или его фармакологически приемлемый сложный эфир либо фармакологически приемлемую соль указанного производного или сложного эфира в качестве активного ингредиента.

Предпосылки создания изобретения

В последние годы во всем мире возросло число пациентов с метаболическим синдромом, таким как сахарный диабет II типа, гиперинсулинемия, дислипидемия, ожирение, гипертензия или атеросклеротическое заболевание, вследствие таких причин, как изменения стилей жизни. У пациентов с метаболическим синдромом в несколько раз повышен риск заболевания коронарной артерии, инфаркта головного мозга и внутримозгового кровоизлияния, и такие пациенты дополнительно подвержены хроническим осложнениям, таким как нефропатия, заболевание нервной системы и ретинопатия. Увеличение числа пациентов с осложнениями стало главной причиной возрастания расходов на медицину (Непатентный документ 1).

Недавние исследования показали, что лиганды, действующие на PPARγ, могут применяться для предотвращения или положительной динамики патологии, называемой метаболическим синдромом, такой как сахарный диабет II типа, гиперинсулинемия, дислипидемия, ожирение, гипертензия, атеросклеротическое заболевание или инсулинорезистентность (Непатентный документ 2). Лиганды, действующие на PPARγ, ингибируют продуцирование воспалительных цитокинов (Непатентные документы 3 и 4) и вызывают апоптоз для ингибирования роста раковых клеток (Непатентный документ 5). Следовательно, лиганды также могут применяться для предотвращения или облегчения воспалительного заболевания или рака. Конкретные примеры лигандов, активирующих PPARγ, включают пиоглитазон (Непатентный документ 6) и росиглитазон (Непатентный документ 7), относящиеся к группе тиазолидиндионовых лекарственных средств и уже применяемые в медицине для лечения сахарного диабета II типа. Указанные тиазолидиндионовые лекарственные средства обладают побочными действиями, такими как задержка жидкости в организме, повышение массы тела и повышенные риски болезни сердца. Следовательно, было желательно разработать более безопасные фармацевтические препараты (Патентный документ 1). В настоящее время проводятся исследования и разрабатываются фармацевтические препараты для предотвращения или облегчения инсулинорезистентности, заболеваний, вызванных воспалением и т.п., или метаболического синдрома посредством изыскания лигандов, активирующих или ингибирующих PPARα, PPARγ или PPARδ (Непатентный документ 8).

В Патентном документе 2 описываются соединения, содержащие алкоксигруппу, (замещенную) феноксигруппу, пиридилоксигруппу и т.п., присоединенную в 6-положение бензимидазольной группы, в качестве производных, обладающих таким же «скелетом», что и соединения настоящего изобретения, и описывается применение указанных соединений в качестве терапевтических средств для лечения сахарного диабета, гипергликемии и т.п. Однако в примерах синтеза указанного документа единственная пиридилоксигруппа в положении 6 бензимидазольной группы представляет собой незамещенную 3-пиридилоксигруппу. С другой стороны, в соединениях согласно настоящему изобретению пиридилоксигруппа, содержащая от 1 до 3 заместителей, присоединена в положение 6 бензимидазольной группы.

Патентный документ 1: WO 2004/014308.

Патентный документ 2: WO 2008/126732.

Непатентный документ 1: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 39, 41-56 (2004).

Непатентный документ 2: Annual Reviews of Medicine, 53, 409-435 (2002).

Непатентный документ 3: Nature, 391, 79-82 (1998).

Непатентный документ 4: Nature, 391, 82-86 (1998).

Непатентный документ 5: Biochemical and Biophysical Research Communications, 270, 400-405 (2000).

Непатентный документ 6: CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, 39, 1440-1445 (1991).

Непатентный документ 7: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, 4, 1181-1184 (1994).

Непатентный документ 8: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 38, 71-80 (2003).

Описание изобретения

Проблемы, которые должно решать изобретение

Авторы настоящего изобретения провели всесторонние исследования для разработки терапевтических средств и/или профилактических средств для лечения и/или предотвращения нарушений углеводного или липидного обмена или заболеваний, которые опосредуются γ-рецептором, активируемым пролифератором пероксисом. Таким образом, авторы настоящего изобретения установили, что производные пиридина специфической химической структуры обладают превосходным гипогликемическим действием или обладают действием, улучшающим углеводный или липидный обмен, действием, улучшающим инсулинорезистентность, или действием, улучшающим так называемый метаболический синдром, например вызывают положительную динамику при артериосклерозе, гипертензии, сердечно-сосудистом расстройстве или осложнениях, вызванных указанными заболеваниями, либо при патологиях, вызванных различными воспалениями. Авторами настоящего изобретения также установлено, что данные соединения являются лигандами, воздействующими на γ-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR) γ, и, следовательно, обладают ингибиторным действием на рост раковых клеток. Эти выводы легли в основу настоящего изобретения.

В частности, настоящее изобретение предоставляет новые производные пиридина или их фармакологически приемлемые сложные эфиры либо фармакологически приемлемые соли указанных производных или сложных эфиров, которые применимы в качестве терапевтических средств или профилактических средств для лечения или предотвращения метаболического синдрома, в частности таких заболеваний, как сахарный диабет (в частности, сахарный диабет II типа), гипергликемия, гиперлипидемия, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе (IGT), инсулинорезистентности, нарушения нормального условия содержания глюкозы натощак (IFG), гипертензии, жировая инфильтрация печени, неалкогольный стеатогепатит (NASH), диабетические осложнения (такие как ретинопатия, нефропатия или заболевание нервной системы), артериосклероз, гестационный сахарный диабет (GDM) или синдром поликистоза яичников (PCOS), воспалительного заболевания (такого как остеоартрит, боль или воспалительный энтерит), акне, солнечного ожога, псориаза, экземы, аллергического заболевания, астмы, пептической язвы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, заболевания коронарной артерии, артериосклероза, атеросклероза, диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, макулярного отека, диабетической нефропатии, ишемической болезни сердца, цереброваскулярного расстройства, расстройства периферического кровообращения, аутоиммунного заболевания (такого как системная красная волчанка, хронический ревматизм, синдром Шёгрена, системный склероз, смешанное заболевание соединительной ткани, хронический лимфоматозный тиреоидит (тиреоидит Хашимото), болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, идиопатическая болезнь Аддисона, мужское бесплодие, синдром Гудпасчера, быстро прогрессирующий гломерулонефрит, злокачественная миастения, полимиозит, рассеянный склероз, аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатический тромбоцитопенический акроангиотромбоз, болезнь Бехчета или синдром CREST), панкреатита, кахексии, рака (такого как рак желудка, рак легких, рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы или рак печени), лейкоза, саркомы (такой как липосаркома), остеопороза, инволюционного остеопороза, нейродегенеративного заболевания, болезни Альцгеймера, гиперурикемии, синдром сухого глаза и т.п.

Установлено также, что преимущественно данные соединения являются высоко безопасными.

Средства решения указанных проблем

Настоящее изобретение относится к

(1) Соединению, представленному общей формулой (I):

[формула 1]

[где

R представляет собой пиридильную группу, замещенную 1-3 группами, независимо выбранными из группы заместителей А,

группа заместителей A представляет собой группу, включающую атом галогена, C₁-C₆алкильную группу и C₁-C₆ алкоксигруппу, и Me представляет собой метильную группу]

или его фармакологически приемлемому сложному эфиру либо к фармакологически приемлемой соли указанного соединения или сложного эфира.

Предпочтительными являются следующие варианты осуществления изобретения:

(2) Соединение или его фармакологически приемлемый сложный эфир либо фармакологически приемлемая соль указанного соединения или сложного эфира согласно (1), где группа заместителей А представляет собой группу, включающую атом фтора, атом хлора, метильную группу, этильную группу и метоксигруппу;

(3) Соединение или его фармакологически приемлемый сложный эфир либо фармакологически приемлемая соль указанного соединения или сложного эфира согласно (1) или (2), где R представляет собой 2-пиридильную группу, замещенную 1-3 группами, независимо выбранными из группы заместителей А;

(4) Соединение или его фармакологически приемлемый сложный эфир либо фармакологически приемлемая соль указанного соединения или сложного эфира согласно (1) или (2), где R представляет собой 2-пиридильную группу, замещенную 1-3 группами, независимо выбранными из группы заместителей А;

(5) Соединение или его фармакологически приемлемый сложный эфир либо фармакологически приемлемая соль указанного соединения или сложного эфира согласно (1) или (2), где R представляет собой 4-пиридильную группу, замещенную 1-3 группами, независимо выбранными из группы заместителей А;

(6) Соединение, которое представляет собой

3-({6-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3-этилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5,6-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3,5-дихлорпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3-этил-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3,6-дифторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({1-метил-6-[(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)окси]-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(2-метоксипиридин-4-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(2-метокси-6-метилпиридин-4-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(6-метоксипиридин-3-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту или

3-({6-[(5-этилпиридин-3-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

или фармакологически приемлемый сложный эфир указанного соединения либо фармакологически приемлемую соль указанного соединения или сложного эфира;

(7) Соединение, которое представляет собой:

3-({6-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3-этилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-{{6-[(5,6-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3,5-дихлорпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3-этил-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3,6-дифторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту;

3-({1-метил-6-[(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)окси]-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(2-метоксипиридин-4-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту;

3-({6-[(2-метокси-6-метилпиридин-4-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту;

3-({6-[(6-метоксипиридин-3-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту или

3-({6-[(5-этилпиридин-3-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

или фармакологически приемлемая соль указанного соединения;

(8) 3-({6-[(3-Хлорпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(3-этилпиридин-2-ил}окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(5,6-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(3,5-дихлорпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(3-этил-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(3,6-дифторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил|метокси)бензойная кислота,

3-({1-метил-6-[(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)окси]-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(2-метоксипиридин-4-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(2-метокси-6-метилпиридин-4-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(6-метоксипиридин-3-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота или

3-({6-[(5-этилпиридин-3-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(9) Соединение, которое представляет собой

3-({6-[(3-этилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5,6-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-{{6-[(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3-этил-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({1-метил-6-[(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)окси]-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(2-метоксипиридин-4-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(2-метокси-6-метилпиридин-4-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту или

3-({6-[(6-метоксипиридин-3-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

или фармакологически приемлемый сложный эфир указанного соединения либо фармакологически приемлемую соль указанного соединения или сложного эфира;

(10) Соединение, которое представляет собой

3-({6-[(3-этилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5,6-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3-этил-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({1-метил-6-[(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)окси]-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(2-метоксипиридин-4-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(2-метокси-6-метилпиридин-4-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту или

3-({6-[(6-метоксипиридин-3-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

или фармакологически приемлемую соль указанного соединения;

(11) Соединение, которое представляет собой

3-({6-[(3-этилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5,6-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3-этил-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({1-метил-6-[(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)окси]-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(2-метоксипиридин-4-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(2-метокси-6-метилпиридин-4-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту или

3-({6-[(6-метоксипиридин-3-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту;

(12) 3-({6-[(3-Этилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(13) 3-({6-[(5,6-Диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(14) 3-({6-[(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(15) 3-({6-[(5-Хлор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(16) 3-({6-[(5-Фтор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(17) 3-({6-[(3-Фтор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(18) 3-({6-[(3,5-Диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(19) 3-({6-[(5-Этил-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(20) 3-({6-[(3-Этил-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(21) 3-({6-[(3,6-Дифторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(22) 3-({6-[(4-Метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(23) 3-({1-Метил-6-[(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)окси]-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(24) 3-({6-[(2-Метоксипиридин-4-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(25) 3-({6-[(2-Метокси-6-метилпиридин-4-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(26) 3-({6-[(6-Метоксипиридин-3-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(27) Фармацевтическая композиция, включающая соединение или его фармакологически приемлемый сложный эфир либо фармакологически приемлемую соль указанного соединения или сложного эфира по любому из п.п. (1)-(26) в качестве активного ингредиента;

(28) Фармацевтическая композиция согласно (27), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для снижения содержания глюкозы в крови;

(29) Фармацевтическая композиция согласно (27), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения сахарного диабета;

(30) Фармацевтическая композиция согласно (27), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения сахарного диабета II типа;

(31) Фармацевтическая композиция согласно (27), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для активации γ-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR) γ;

(32) Фармацевтическая композиция согласно (27), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для улучшения углеводного или липидного обмена, для улучшения инсулинорезистентности, для ингибирования воспаления или для ингибирования роста раковых клеток;

(33) Фармацевтическая композиция согласно (27), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения заболевания, вызванного метаболическим синдромом;

(34) Фармацевтическая композиция согласно (27), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения заболевания, которое опосредуется γ-рецептором, активируемым пролифератором пероксисом (PPAR) γ;

(35) Фармацевтическая композиция согласно (27), где фармацевтическая композиция активирует γ-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR) γи улучшает инсулинорезистентность, для лечения, облегчения или ослабления симптомов;

(36) Фармацевтическая композиция согласно (27), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения гипергликемии, гиперлипидемии, ожирения, нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, нарушения нормального содержания глюкозы в крови натощак, гипертензии, жировой инфильтрации печени, неалкогольного стеатогепатита, диабетических осложнений, артериосклероза, атеросклероза, гестационного сахарного диабета или синдрома поликистоза яичника;

(37) Фармацевтическая композиция согласно (27), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения воспалительного заболевания, рака, остеопороза, инволюционного остеопороза, нейродегенеративного заболевания, болезни Альцгеймера или гиперурикемии;

(38) Фармацевтическая композиция согласно (27), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения акне, солнечного ожога, псориаза, экземы, аллергического заболевания, астмы, пептической язвы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, заболевания коронарной артерии, артериосклероза, атеросклероза, диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, макулярного отека, диабетической нефропатии, ишемической болезни сердца, цереброваскулярного расстройства, расстройства периферического кровообращения, аутоиммунного заболевания, панкреатита, кахексии, рака, лейкоза, саркомы или синдрома сухого глаза;

(39) Активатор/модулятор γ-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR) γ, включающий в себя соединение или его фармакологически приемлемый сложный эфир либо фармакологически приемлемую соль указанного соединения или сложного эфира по любому из п.п. (1)-(26) в качестве активного ингредиента;

(40) Применение соединения или фармакологически приемлемой соли согласно любому из п.п.(1)-(26) для производства фармацевтической композиции;

(41) Применение согласно (40), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для снижения уровня содержания в крови глюкозы;

(42) Применение согласно (40), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения сахарного диабета;

(43) Применение согласно (40), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения сахарного диабета II типа;

(44) Применение согласно (40), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для активации γ-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR) γ;

(45) Применение согласно (40), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для улучшения углеводного или липидного обмена, для улучшения инсулинорезистентности, для ингибирования воспаления или для ингибирования роста раковых клеток;

(46) Применение согласно (40), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения заболевания, вызванного метаболическим синдромом;

(47) Применение согласно (40), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения гипергликемии, гиперлипидемии, ожирения, нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, нарушения нормального уровня содержания глюкозы в крови натощак, гипертензии, жировой инфильтрации печени, неалкогольного стеатогепатита, диабетических осложнений, артериосклероза, атеросклероза, гестационного сахарного диабета или синдрома поликистоза яичника;

(48) Применение согласно (40), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения воспалительного заболевания, рака, остеопороза, инволюционного остеопороза, нейродегенеративного заболевания, болезни Альцгеймера или гиперурикемии;

(49) Применение согласно (40), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения акне, солнечного ожога, псориаза, экземы, аллергического заболевания, астмы, пептической язвы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, заболевания коронарной артерии, артериосклероза, атеросклероза, диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, макулярного отека, диабетической нефропатии, ишемической болезни сердца, цереброваскулярного расстройства, расстройства периферического кровообращения, аутоиммунного заболевания, панкреатита, кахексии, лейкоза, саркомы или синдрома сухого глаза;

(50) Применение согласно (40), где фармацевтическая композиция представляет собой активатор/модулятор γ-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR) γ;

(51) Способ снижения содержания в крови глюкозы, включающий введение теплокровному животному фармакологически эффективного количества соединения или его фармакологически приемлемого сложного эфира либо фармакологически приемлемой соли указанного соединения или сложного эфира согласно любому из пунктов с (1) по (26);

(52) Способ активации γ-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR) γ, включающий введение теплокровному животному фармакологически эффективного количества соединения или его фармакологически приемлемого сложного эфира либо фармакологически приемлемой соли указанного соединения или сложного эфира согласно любому из п.п. (1)- (26);

(53) Способ улучшения углеводного или липидного обмена, улучшения инсулинорезистентности, ингибирования воспаления или для ингибирования роста раковых клеток, включающий введение теплокровному животному фармацевтически эффективного количества соединения или его фармакологически приемлемого сложного эфира либо фармакологически приемлемой соли указанного соединения или сложного эфира согласно любому из п.п. (1)-(26);

(54) Способ лечения и/или предотвращения заболевания, включающий введение теплокровному животному фармацевтически эффективного количества соединения или его фармакологически приемлемого сложного эфира либо фармакологически приемлемой соли указанного соединения или сложного эфира согласно любому из п.п. (1)-(26);

(55) Способ согласно (54), где заболевание представляет собой сахарный диабет;

(56) Способ согласно (54), где заболевание представляет собой сахарный диабет II типа;

(57) Способ согласно (54), где заболевание представляет собой заболевание, вызванное метаболическим синдромом;

(58) Способ согласно (54), где заболевание представляет собой гипергликемию, гиперлипидемию, ожирение, нарушенную толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность, нарушение нормального уровня содержания глюкозы в крови натощак, гипертензию, жировую инфильтрацию печени, неалкогольный стеатогепатит, диабетические осложнения, артериосклероз, атеросклероз, гестационный сахарный диабет или синдром поликистоза яичника;

(59) Способ согласно (54), где заболевание представляет собой воспалительное заболевание, рак, остеопороз, инволюционный остеопороз, нейродегенеративное заболевание, болезнь Альцгеймера или гиперурикемию;

(60) Способ согласно (54), где заболевание представляет собой акне, солнечный ожог, псориаз, экзему, аллергическое заболевание, астму, пептическую язву, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, заболевание коронарной артерии, артериосклероз, атеросклероз, диабетическую ратинопатию, диабетическую макулопатию, макулярный отек, диабетическую нефропатию, ишемическую болезнь сердца, цереброваскулярное расстройство, расстройство периферического кровообращения, аутоиммунное заболевание, панкреатит, кахексию, лейкоз, саркому или синдром сухого глаза;

(61) Способ согласно любому из п.п. (51)-(60), где теплокровным животным является человек.

Термин «атом галогена» в настоящем изобретении относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода. Атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора.

Термин «С₁-С₆ алкильная группа» в настоящем изобретении относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры такой группы включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, с-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу и гексильную группу. Указанная группа предпочтительно представляет собой метильную группу или этильную группу.

Термин «С₁-С₆ алкоксигруппа» в настоящем изобретении относится к группе, в которой упомянутая выше «С₁-С₆ алкильная группа» соединена с атомом кислорода и которая представляет собой линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры такой группы включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, изобутоксигруппу, изопентилоксигруппу и гексилоксигруппу. Указанная группа предпочтительно представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу, более предпочтительно метоксигруппу.

«Группа заместителей А» в настоящем изобретении представляет собой группу, включающую упомянутый выше «атом галогена», упомянутую выше «С₁-С₆ алкильную группу» и упомянутую выше С₁-С₆ алкоксигруппу», и предпочтительно включает атом фтора, атом хлора, метильную группу, этильную группу и метоксигруппу.

Термин «пиридильная группа, замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из группы заместителей А», в настоящем изобретении относится к 2-пиридильной группе, 3-пиридильной группе или 4-пиридильной группе, замещенной 1-3 группами, независимо выбранными из упомянутой выше «группы заместителей А», и предпочтительно означает 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу или 4-пиридильную группу, замещенную от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом фтора, атом хлора, метильную группу, этильную группу и метоксигруппу.

В настоящем изобретении R предпочтительно представляет собой 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу или 4-пиридильную группу, замещенную 1-3 группами, независимо выбранными из группы, включающей атом фтора, атом хлора, метильную группу, этильную группу и метоксигруппу.

Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемый сложный эфир либо фармакологически приемлемая соль указанного соединения или сложного эфира согласно настоящему изобретению включает все изомеры (такие как кето-енольный изомер, диастереомер, оптический изомер, ротамер и т.д.).

Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемый сложный эфир либо фармакологически приемлемая соль указанного соединения или сложного эфира согласно настоящему изобретению имеет различные изомеры ввиду наличия в молекуле асимметрического(их) атома(ов) углерода. Указанные изомеры и смеси указанных изомеров согласно настоящему изобретению представлены единой формулой, в частности общей формулой (I). Соответственно, настоящее изобретение включает все указанные изомеры и смеси указанных изомеров в произвольных соотношениях.

Упомянутые выше стереоизомеры могут быть получены синтезом соединения согласно настоящему изобретению с использованием оптически активного исходного соединения или с использованием асимметрического синтеза или методики введения асимметрии либо выделением синтезированного соединения согласно настоящему изобретению стандартным методом оптического разделения или выделения, если нужно.

Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемый сложный эфир либо фармакологически приемлемая соль указанного соединения или сложного эфира согласно настоящему изобретению может содержать необычные доли атомных изотопов одного или нескольких атомов, которые образуют такие соединения. Примеры атомных изотопов включают дейтерий (²H), тритий (³Н), йод-125 (¹²⁵I) и углерод-14 (¹⁴С). Описанные выше соединения могут быть помечены радиоактивными изотопами, такими как тритий (³Н), йод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴С). Меченные радиоактивными изотопами соединения могут применяться в качестве терапевтических или профилактических средств, реагентов для исследований, таких как реагенты для биологических исследований, и диагностических агентов, таких как агенты для диагностической визуализации в опытах in vivo. Все изотопные разновидности соединений согласно настоящему изобретению, в том числе радиоактивные и нерадиоактивные, включены в область настоящего изобретения.

Термин «его фармакологически приемлемый сложный эфир» относится к сложному эфиру соединения, представленного общей формулой (I), которое содержит карбоксильную группу и, следовательно, может этерифицироваться, где сложные эфир содержит остаток сложного эфира, который представляет собой «защитную группу, которая может подвергаться расщеплению in vivo биологическим способом, таким как гидролиз».

Определение «защитная группа, которая может подвергаться расщеплению in vivo биологическим способом, таким как гидролиз», относится к защитной группе, которая должна подвергаться расщеплению в организме человека биологическим способом, таким как гидролиз, для получения свободной кислоты или ее соли. Содержит сложный эфир такую защитную группу или нет, можно определить введением сложного эфира лабораторным животным, таким как крысы или мыши, и затем анализом биологической жидкости животных для определения того, может ли выявляться в биологической жидкости исходное соединение или его фармакологически приемлемая соль. Примеры защитной группы включают (C₁-C₆ алкокси)-(C₁-C₆ алкильные) группы, такие как 1-метоксиэтил, 1-этоксиэтил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-(изопропокси)этил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 1,1-диметил-1-метоксиэтил, этоксиметил, н-пропоксиметил, изопропоксиметил, н-бутоксиметил и трет-бутоксиметил; (C₁-C₆ алкокси)-(C₁-C₆ алкильные) группы, такие как 2-метоксиэтоксиметил; C₆-C₁₄ арильные группы, такие как фенил и нафтил; (C₆-C₁₄ арилокси)-(C₁-C₆ алкильные) группы, такие как феноксиметил; (C₁-C₆ галогенированная алкокси)-(C₁-C₆ алкильные) группы, такие как 2,2,2-трихлорэтоксиметил («C₁-C₆ галогенированный алкокси» представляет собой группу, в которой от 1 до 5 определенных выше «атомов галогенов», которые могут быть одинаковыми или различающимися, присоединены к определенной выше «C₁-C₆ алкоксигруппе»); бис(C₁-C₆ галогенированная алкокси)-(C₁-C₆ алкильные) группы, такие как бис(2-хлорэтокси)метил; (C₁-C₆алкокси)карбонил(C₁-C₆ алкильные) группы, такие как метоксикарбонилметил; циано(C₁-C₆ алкильные) группы, такие как цианометил и 2-цианоэтил; (C₁-C₆ алкил)тиометильные группы, такие как метилтиометил и этилтиометил; (C₆-C₁₄ арил)тиометильные группы, такие как фенилтиометил и нафтилтиометил; (C₁-C₆ алкилсульфонил)-(C₁-C₆ алкильные) группы, такие как 2-метансульфонилэтил; (C₁-C₆ галогенированный алкилсульфонил)-(C₁-C₆ алкильные) группы, такие как трифторметансульфонилэтил; (C₆-C₁₄ арил)сульфонил(C₁-C₆ алкильные) группы, такие как 2-бензолсульфонилэтил и 2-толуолсульфонилэтил; 1-(ацилокси)-(C₁-C₆ алкильные группы, такие как 1-(ацилокси)метил и 1-(ацилокси)этил; фталидильные группы, такие как фталидил, диметилфталидил и диметоксифталидил; C₁-C₆ алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1-этилбутил и 2-этилбутил; и карбоксил(C₁-C₆ алкильные) группы, такие как карбоксиметил.

Способы выбора и получения «защитной группы, которая может подвергаться расщеплению in vivo биологическим способом, таким как гидролиз», определены, например, в публикациях Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985, Iyakuhin No Kaihatsu [Development of Pharmaceuticals], Vol. 7, Bunshi Sekkei [Molecular Design], Hirokava Shoten, published in 1990.

Термин «фармакологически приемлемая соль соединения или его сложного эфира» относится к соли, которая не проявляет значительную токсичность и может применяться в качестве лекарственного средства. Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемый сложный эфир может превращаться в соль взаимодействием основной группы с кислотой или взаимодействием кислотной группы с основанием.

Примеры соли, полученной с использованием основной группы, включают гидрогалогениды, такие как гидрофториды, гидрохлориды, гидробромиды и гидройодиды; соли неорганических кислот, такие как нитраты, перхлораты, сульфаты и фосфаты; алкилсульфонаты, такие как металсульфонаты и этансульфонаты; галогеналкилсульфонаты, такие как трифторметансульфонаты; арилсульфонаты, такие как бензолсульфонаты и п-толуолсульфонаты; и соли органических кислот, такие как ацетаты, малаты, фумараты, сукцинаты, цитраты, аскорбаты, тартраты, оксалаты и малеаты.

С другой стороны, примеры солей на основе кислотной группы включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия, соли калия и соли лития; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния; соли металлов, такие как соли алюминия и соли железа.

В соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемый сложный эфир либо фармакологически приемлемую соль указанного соединения или сложного эфира согласно настоящему изобретению могут внедряться молекулы воды с образованием гидрата, когда оно остаётся на воздухе или при перекристаллизации, и такой гидрат также включен в определение соли согласно настоящему изобретению.

Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемый сложный эфир либо фармакологически приемлемая соль указанного соединения или сложного эфира согласно настоящему изобретению может абсорбировать некоторый(е) другой(ие) растворитель(и) с образованием сольвата, и такой сольват также включен в определение соли согласно настоящему изобретению.

Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемый сложный эфир либо фармакологически приемлемая соль указанного соединения или сложного эфира согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль указанного соединения или сложного эфира согласно настоящему изобретению.

Полезные эффекты изобретения

Было обнаружено, что соединения, представленные общей формулой (I), или их фармакологически приемлемые сложные эфиры либо фармакологически приемлемые соли указанных соединений или сложных эфиров согласно настоящему изобретению обладают превосходным гипогликемическим действием, действием, улучшающим углеводный или липидный обмен, действием, улучшающим инсулинорезистентность, или действием, вызывающим положительную динамику так называемого метаболического синдрома, в частности такого заболевания, как артериосклероз, гипертензия, сердечно-сосудистое расстройство или осложнения, вызванные указанными заболеваниями, либо патологии, вызванные различными воспалениями. Было также установлено, что указанные соединения являются лигандами, действующими на γ-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR) γ и, следовательно, обладают действием, ингибирующим рост раковых клеток. Указанные соединения применимы в качестве терапевтического средства или профилактического средства для метаболического синдрома, в частности такого заболевания, как сахарный диабет, гипергликемия, гиперлипидемия, ожирение, нарушенная толерантность к глюкозе (IGT), инсулинорезистентность, нарушение нормального уровня содержания глюкозы натощак (IFG), гипертензия, жировая инфильтрация печени, неалкогольный стеатогепатит (NASH), диабетические осложнения (такие как ретинопатия, нефропатия или заболевание нервной системы), артериосклероз, гестационный сахарный диабет (GDM) или синдром поликистоза яичника (PCOS), воспалительного заболевания (такого как остеоартрит, боль или воспалительный энтерит), акне, солнечного ожога, псориаза, экземы, аллергического заболевания, астмы, пептической язвы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, заболевания коронарной артерии, артериосклероза, атеросклероза, диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, макулярного отека, диабетической нефропатии, ишемической болезни сердца, цереброваскулярного расстройства, расстройства периферического кровообращения, аутоиммунного заболевания (такого как системная красная волчанка, хронический ревматизм, синдром Шёгрена, системный склероз, смешанное заболевание соединительной ткани, хронический лимфоматозный тиреоидит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, идиопатичесая болезнь Аддисона, мужское бесплодие, синдром Гудпасчера, быстро прогрессирующий гломерулонефрит, злокачественная миастения, полимиозит, рассеянный склероз, аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатический тромбоцитопенический акроангиотромбоз, болезнь Бехчета или синдром CREST), панкреатита, кахексии, рака (такого как рак желудка, рак легких, рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы или рак печени), лейкоза, саркомы (такой как липосаркома), остеопороза, инволюционного остеопороза, нейродегенеративного заболевания, болезни Альцгеймера, гиперурикемии или синдрома сухого глаза. Они могут также применяться в качестве лекарственного средства для лечения и/или предотвращения указанных выше заболеваний.

Преимущественно также соединения, представленные общей формулой (I), или их фармакологически приемлемые сложные эфиры либо фармакологически приемлемые соли указанных соединений или сложных эфиров согласно настоящему изобретению являются высоко безопасными.

Способ осуществления изобретения

Соединение, представленное общей формулой (I), согласно настоящему изобретению может быть получено в соответствии со способами A-D, описанными ниже.

Растворитель, используемый в реакции на каждой стадии описанных далее способов от А до D, конкретно не ограничен, если он не ингибирует реакцию и в некоторой степени растворяет исходный материал. Растворитель выбирается, например, из группы растворителей, определенной далее. Группа растворителей включает углеводороды, такие как пентан, гексан, октан, петролейный эфир, лигроин и циклогексан; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, N-метил-2-пирролидинон и триамид гексаметилфосфорной кислоты; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диэтиленгликольдиметиловый эфир и циклопентиметиловый эфир; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, 2-бутанол, 2-метил-1-пропанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и метилцеллосольв; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; сульфоны, такие как сульфолан; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил и изобутиронитрил; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат и диэтилкарбонат; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, 4-метил-2-пентанон, метилизобутилкетон, изофорон и циклогексанон; нитросоединения, такие как нитроэтан и нитробензол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол, дихлорбензол, хлороформ и тетрахлоруглерод; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота и трифторуксусная кислота; воду; и смеси указанных растворителей.

Примеры основания, используемого в реакции на каждой стадии описанных далее способов с А по D, включают неорганические основания, такие как карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия, карбонат лития и карбонат цезия; бикарбонаты щелочноземельных металлов, такие как бикарбонат натрия, бикарбонат калия и бикарбонат лития; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития; и фториды щелочных металлов, такие как фторид натрия и фторид калия; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и метоксид лития; триалкилсиланолаты щелочных металлов, такие как триметилсиланоат натрия, триметилсиланолат калия и триметилсиланолат лития; меркаптаны щелочных металлов, такие как натрийметилмеркаптан и натрийэтилмеркаптан; органические основания, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU); металлоорганические основания, такие как бутиллитий, диизопропиламид лития и бис(триметилсилил)амид лития.

В реакции на каждой стадии представленных далее способов с А по D температура реакции изменяется в соответствии с растворителем, исходным материалом, реагентом и т.п., и продолжительность реакции изменяется в соответствии с растворителем, исходным материалом, реагентом, температурой реакции и т.п.

В реакции на каждой стадии представленных далее способов с А по D каждое целевое соединение выделяется из реакционной смеси в соответствии со стандартными методиками после завершения реакции. Целевое соединение получают, например, следующим образом. Реакционную смесь подходящим образом нейтрализуют и нерастворимое вещество, если таковое присутствует, удаляют фильтрацией. Затем добавляют воду и несмешивающийся с ней органический растворитель, такой как этилацетат, и органический слой, содержащий целевое соединение, отделяют. Органический слой промывают водой или т.п. и затем сушат над безводным сульфатом магния, безводным сульфатом натрия или т.п. и фильтруют. Затем растворитель выпаривают. Полученное целевое соединение может выделяться и очищаться, если это необходимо, с использованием подходящего сочетания стандартных способов, например способов, применяемых для выделения и очистки органических соединений, таких как перекристаллизация, повторное осаждение и элюирование подходящим элюентом при хроматографии. Целевое соединение, нерастворимое в растворителе, может очищаться промывкой полученного твердого сырого продукта указанным растворителем. Целевое соединение каждой реакционной стадии может использоваться в следующей реакции и без дополнительной очистки.

В реакции на каждой стадии представленных далее способов с А по D, R и M принимают значения, определенные выше, Х представляет собой атом галогена (предпочтительно атом хлора в соединении, представленном общей формулой (II), и в соединении, представленном общей формулой (XI), и предпочтительно представляет собой атом фтора или атом брома в соединении, представленном общей формулой (XX)), Y представляет собой защитную группу карбоксильной группы (защитную группу, обычно используемую в органическом синтезе, предпочтительно C₁-C₆ алкильную группу, более предпочтительно метильную группу или этильную группу) и Z представляет собой C₁-C₆ алкоксигруппу (предпочтительно метоксигруппу).

Термин «защитная группа карбоксильной группы», как определено выше для Y, относится к защитной группе, которая может расщепляться химическим методом, таким как гидрогенолиз, гидролиз, электролиз или фотолиз, и представляет собой защитную группу, обычно используемую в органическом синтезе (см., например, T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)). Такая защитная группа конкретно не ограничивается, если она представляет собой защитную группу для карбоксильной группы, используемую в органическом синтезе. Примеры указанной защитной группы включают C₁-C₆ алкильные группы; C₂-C₆ алкенильные группы, такие как этенил, 1-пропенил и 2-пропенил; C₂-C₆ алкинильные группы, такие как этинил, 1-пропинил и 2-пропинил; C₁-C₆ галогенированные алкильные группы, такие как трифторметил и трихлорметил; C₁-C₆ гидроксиалкильные группы, такие как гидроксиметил и 2-гидроксиэтил; (C₂-C₇ алкилкарбонил)-(C₁-C₆ алкильные) группы, такие как ацетилметил; аралкильные группы, такие как бензил, α-нафтилметил, β-нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил, 9-антрилметил, 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилдифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил и 4-цианобензил; и силильные группы, такие как триметилсилил, триэтилсилил, изопропилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метилдиизопропилсилил, метилди-трет-бутилсилил, триизопропилсилил, дифенилметилсилил, дифенилбутилсилил, дифенилизопропилсилил и фенилдиизопропилсилил. Предпочтительные примеры включают C₁-C₆ алкильные группы и аралкильные группы, более предпочтительные примеры включают C₁-C₆ алкильные группы, и особенно предпочтительные примеры включают метильную группу и этильную группу.

Стадии, в процессе которых осуществляется введение защиты и удаление защиты, проводятся в соответствии с известными методами (такими как методы, описанные в «Protective Groups in Organic Synthesis» (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, 1999, published by Wiley-Interscience Publication)).

Взаимодействие на каждой стадии представленных далее способов с А по D будет описано ниже.

Способ А представляет собой способ получения соединения, представленного общей формулой (I).

[Формула 2]

Способ А

Стадия А1

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного общей формулой (IV).

Данная стадия проводится взаимодействием соединения, представленного общей формулой (II), с соединением, представленным общей формулой (III), в растворителе в присутствии основания.

Соединение, представленное общей формулой (II), и соединение, представленное общей формулой (III), являются известными соединениями или соединениями, которые легко получают из известных соединений, используемых в качестве исходного материала, известным способом или способом, аналогичным известному способу.

Растворитель, используемый на данной стадии, предпочтительно представляет собой амид, более предпочтительно N,N-диметилформамид или N-метил-2-пирролидон.

Основание, используемое на данной стадии, предпочтительно представляет собой карбонат щелочного металла или гидрид щелочного металла, более предпочтительно карбонат цезия или гидрид натрия.

Температура реакции в данной стадии обычно находится в интервале от 50°С до 150°С, предпочтительно от 80°С до 120°С.

Продолжительность реакции данной стадии обычно находится в интервале от 0,5 до 48 часов, предпочтительно от 1 до 30 часов.

Стадия А2

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного общей формулой (V).

Данная стадия проводится взаимодействием соединения, представленного общей формулой (IV), с железом в растворителе в присутствии слабой кислоты или восстановлением соединения, представленного общей формулой (IV), в растворителе в присутствии палладиевого катализатора в атмосфере водорода.

Растворитель, используемый на данной стадии, предпочтительно представляет собой эфир, спирт, воду или растворитель, представляющий собой смесь спирта и воды, более предпочтительно тетрагидрофуран, метанол, этанол, воду или смесь, состоящую из этанола и воды, более предпочтительно этанол или смесь, состоящую из этанола и воды.

Слабая кислота, используемая на данной стадии, предпочтительно представляет собой уксусную кислоту и хлорид аммония, более предпочтительно хлорид аммония.

Палладиевый катализатор, используемый в данной стадии, представляет собой, например, катализатор двухвалентного палладия или катализатор палладия с нулевой валентностью, предпочтительно палладий на активированном угле, ацетат палладия (II), трифторацетат палладия (II), палладиевую чернь, бромид палладия (II), хлорид палладия (II), йодид палладия (II), цианид палладия (II), нитрат палладия (II), оксид палладия (II), сульфат палладия (II), дихлорбис(ацетонитрил) палладия (II), дихлорбис(бензонитрил)палладий (II), дихлор(1,5-циклооктадиен)палладий (II), ацетилацетон палладия (II), сульфид палладия (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), тетрафторборат тетракис(ацетонитрил)палладия (II) или димер арилхлорид-палладий, более предпочтительно палладий на активированном угле или ацетат палладия (II), еще более предпочтительно палладий на активированном угле.

Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от 20°С до 120°С, предпочтительно от 0°С до 100°С.

Продолжительность реакции данной стадии обычно находится в интервале от 1 до 48 часов, предпочтительно от 2 до 24 часов.

Стадия А3

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного общей формулой (VI).

Данная стадия проводится взаимодействием соединения, представленного общей формулой (V), с гликолевой кислотой в растворителе в присутствии соляной кислоты (предпочтительно 4 н. соляной кислоты).

Растворитель, используемый на данной стадии, предпочтительно представляет собой эфир, воду или смешанный растворитель, состоящий из эфира и воды, более предпочтительно диоксан, воду или смешанный растворитель, состоящий из диоксана и воды, еще более предпочтительно смешанный растворитель, состоящий из диоксана и воды.

Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от 50°С до 150°С, предпочтительно от 80°С до 120°С.

Продолжительность реакции данной стадии обычно находится в интервале от 0,5 до 48 часов, предпочтительно от 1 до 24 часов.

Стадия А4

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного общей формулой (VIII).

Данная стадия проводится взаимодействием соединения, представленного общей формулой (VI), с соединением, представленным общей формулой (VII), в растворителе в присутствии агента конденсации.

Соединение, представленное общей формулой (VII) и используемое на данной стадии, представляет собой известное соединение, или его легко получают из известного соединения, которое используется в качестве исходного материала, известным способом или способом, аналогичным известному.

Растворитель, используемый на данной стадии, предпочтительно представляет собой ароматический углеводород, более предпочтительно толуол.

Примеры конденсирующего агента, используемого на данной стадии, включают комбинацию азодикарбоксилата и третичного фосфина, комбинацию амида азодикарбоновой кислоты и третичного фосфина и (триалкилфосфоранилиден)ацетонитрил. Конденсирующий агент предпочтительно представляет собой комбинацию азодикарбоксиламида и третичного фосфина, более предпочтительно комбинацию трибутилфосфина и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина.

Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от -78°С до 120°С, предпочтительно от 0°С до 50°С.

Продолжительность реакции данной стадии обычно находится в интервале от 0,5 до 24 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

Стадия А5

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного общей формулой (I).

Данная стадия проводится в соответствии с известными способами (такими как способ, описанный в "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, 1999, published by Wiley-Interscience Publication)). Пример, где Y представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, будет показан ниже.

Данная стадия проводится взаимодействием соединения, представленного общей формулой (VIII), с основанием в растворителе.

Растворитель, используемый на данной стадии, предпочтительно представляет собой простой эфир или спирт, более предпочтительно тетрангидрофуран, диоксан или метанол.

Основание, используемое на данной стадии, предпочтительно представляет собой гидроксид щелочного металла, более предпочтительно гидроксид лития, гидроксид калия или гидроксид натрия, еще более предпочтительно гидроксид натрия.

Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от 0°С до 100°С, предпочтительно от 20°С до 100°С.

Продолжительность реакции данной стадии обычно находится в интервале от 0,5 до 24 часов, предпочтительно от 1 до 10 часов.

Способ В представляет собой другой способ получения соединения, представленного общей формулой (I).

[Формула 3]

Способ В

Стадия В1

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного общей формулой (Х).

Данная стадия проводится взаимодействием соединения, представленного общей формулой (V), с соединением, представленным общей формулой (IX), в растворителе в присутствии конденсирующего агента и основания.

Соединение, представленное общей формулой (IX) и используемое в данной стадии, представляет собой известное соединение, или его легко получают из известного соединения, используемого в качестве исходного материала, известным способом или способом, аналогичным известному способу.

Растворитель, используемый на данной стадии, предпочтительно представляет собой простой эфир, амид или галогенированный углеводород, более предпочтительно тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или дихлорметан.

Примеры конденсирующего агента, используемого на данной стадии, включают гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (T3P), дициклогексилкарбодиимид (DCCD), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDCI), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDAC), изобутилхлорформиат (IBCF), 1,1'-карбонилбис-1H-имидазол (CDI), диэтилцианофосфонат (DEPC), дифенилфосфорилазид (DPPA), N-гидроксисукцинимид, N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксиимид и дисульфид дипиридила. Конденсирующий агент может использоваться в присутствии 1-гидроксибензотриазола (HOBt) или моногидрата 1-гидроксибензотриазола, когда это необходимо. Конденсирующий агент предпочтительно представляет собой EDCI.

Основание, используемое на данной стадии, предпочтительно представляет собой триэтиламин, N-метилморфолин или 4-(N,N-диметиламино)пиридин.

Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от -50°С до 100°С, предпочтительно от -20°С до 60°С.

Продолжительность реакции данной стадии обычно находится в интервале от 0,1 до 24 часов, предпочтительно от 0,5 до 10 часов.

Стадия В2

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного общей формулой (VIII).

Данная стадия проводится взаимодействием соединения, представленного общей формулой (Х), с кислотой в растворителе.

Растворитель, используемый на данной стадии, предпочтительно представляет собой простой эфир, амид или спирт, более предпочтительно 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид или этанол.

Кислота, используемая на данной стадии, предпочтительно представляет собой соляную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту или бензолсульфоновую кислоту, более предпочтительно соляную кислоту.

Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от -20°С до 150°С, предпочтительно от 0°С до 100°С.

Продолжительность реакции данной стадии обычно находится в интервале от 0,5 до 150 часов, предпочтительно от 1 до 72 часов.

Стадия В3

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного общей формулой (I).

Данная стадия проводится таким же образом, как и стадия А5 описанного выше способа А.

Способ С представляет собой еще один способ получения соединения, представленного общей формулой (I).

[Формула 4]

Способ С

Стадия С1

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного общей формулой (XII).

Данная стадия проводится взаимодействием соединения, представленного общей формулой (XI), с соединением, представленным общей формулой (III), в растворителе в присутствии основания.

Соединение, представленное общей формулой (XI) и используемое в данной стадии, представляет собой известное соединение, или его легко получают из известного соединения, используемого в качестве исходного материала, известным способом или способом, аналогичным известному способу.

Растворитель, используемый на данной стадии, предпочтительно представляет собой амид, более предпочтительно N,N-диметилформамид или N-метил-2-пирролидон.

Основание, используемое на данной стадии, предпочтительно представляет собой гидрид щелочного металла, более предпочтительно гидрид натрия.

Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от -78°С до 150°С, предпочтительно от 0°С до 120°С.

Продолжительность реакции данной стадии обычно находится в интервале от 0,5 до 48 часов, предпочтительно от 1 до 24 часов.

Стадия С2

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного общей формулой (XIII).

Данная стадия проводится таким же образом, что и стадия А2 описанного выше способа А: взаимодействием соединения, представленного общей формулой (XII), с железом в присутствии слабой кислоты или восстановлением соединения, представленного общей формулой (XII), в растворителе в присутствии паллдиевого катализатора в атмосфере водорода.

Стадия С3

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного общей формулой (XIV).

Данная стадия проводится таким же образом, что и стадия В1 описанного выше способа В: взаимодействием соединения, представленного общей формулой (XIII), с соединением, представленным общей формулой (IX), в растворителе в присутствии конденсирующего агента и основания.

Стадия С4

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного общей формулой (VIII).

Данная стадия проводится таким же образом, что и стадия В2 описанного выше способа В: взаимодействием соединения, представленного общей формулой (XIV), с уксусной кислотой.

Стадия С5

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного общей формулой (I).

Данная стадия проводится таким же образом, что и стадия А5 описанного выше способа А.

Способ D представляет собой еще один способ получения соединения, представленного общей формулой (I).

[Формула 5]

Способ D

Стадия D1

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного общей формулой (XVI).

Данная стадия проводится взаимодействием соединения, представленного общей формулой (II), с соединением, представленным общей формулой (XV), в растворителе в присутствии основания.

Соединение, представленное общей формулой (XV) и используемое в данной стадии, представляет собой известное соединение, или его легко получают из известного соединения, используемого в качестве исходного материала, известным способом или способом, аналогичным известному способу.

Растворитель, используемый на данной стадии, предпочтительно представляет собой амид, более предпочтительно N,N-диметилформамид или N-метил-2-пирролидон.

Основание, используемое на данной стадии, предпочтительно представляет собой карбонат щелочного металла или гидрид щелочного металла, более предпочтительно карбонат цезия или гидрид натрия.

Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от 50°С до 150°С, предпочтительно от 80°С до 120°С.

Продолжительность реакции данной стадии обычно находится в интервале от 0,5 до 48 часов, предпочтительно от 1 до 30 часов.

Стадия D2

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного общей формулой (XVII).

Данная стадия проводится таким же образом, что и стадия А2 описанного выше способа А: взаимодействием соединения, представленного общей формулой (XVI), с железом в растворителе в присутствии слабой кислоты или восстановлением соединения, представленного общей формулой (XVI), в растворителе в присутствии палладиевого катализатора в атмосфере водорода.

Стадия D3

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного общей формулой (XVIII).

Данная стадия проводится таким же образом, что и стадия В1 описанного выше способа В: взаимодействием соединения, представленного общей формулой (XVII), с соединением, представленным общей формулой (IX), в растворителе в присутствии конденсирующего агента и основания.

Стадия D4

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного общей формулой (XIX).

Данная стадия проводится взаимодействием соединения, представленного общей формулой (XVIII), с кислотой в растворителе.

Растворитель, используемый на данной стадии, предпочтительно представляет собой простой эфир или спирт, более предпочтительно диоксан или метанол.

Примеры кислоты, используемой в данной стадии, включают галогеноводороды, такие как газообразный хлористый водород и газообразный бромистый водород; минеральные кислоты, такие как серная кислота, бромистоводородная кислота и соляная кислота; органические сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, п-толуолсульфонат пиридиния (PPTS), камфорсульфоновая кислота и трифторметансульфоновая кислота; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота и трифторуксусная кислота; метилсульфат; кислоты Льюиса, такие как хлорид алюминия, хлорид цинка, тетрахлорид олова, трихлорид титана, тетрахлорид титана, трифторид бора, трифторид бора-диэтиловый эфир и трибромид бора; и кислотные ионообменные смолы. Кислота предпочтительно представляет собой минеральную кислоту, более предпочтительно серную кислоту или соляную кислоту, еще более предпочтительно соляную кислоту.

Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от 0°С до 150°С, предпочтительно от 20°С до 120°С.

Продолжительность реакции данной стадии обычно находится в интервале от 0,5 до 24 часов, предпочтительно от 1 до 10 часов.

Стадия D5

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного общей формулой (VIII).

Данная стадия проводится взаимодействием соединения, представленного общей формулой (XIX), с соединением, представленным общей формулой (XX), в растворителе в присутствии меди и ее лиганда(ов).

Соединение, представленное общей формулой (XX) и используемое в данной стадии, представляет собой известное соединение, или его легко получают из известного соединения, используемого в качестве исходного материала, известным способом или способом, аналогичным известному способу.

Растворитель, используемый в данной стадии, предпочтительно представляет собой простой эфир или амид, более предпочтительно тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или N-метил-2-пирролидон.

Примеры меди, используемой в данной стадии, включают медь с нулевой степенью окисления и ее комплексные соединения; соли одновалентной меди, такие как хлорид меди (I), бромид меди (I), йодид меди (I) и трифторметансульфонат меди (I), и ее комплексные соединения; соли двухвалентной меди, такие как бромид меди (II), ацетат меди (II) и сульфат меди (II), и ее комплексные соединения. Предпочтительные примеры включает соли одновалентной меди и ее комплексные соединения и соли двухвалентной меди. Более предпочтительные примеры включают хлорид меди (I), комплекс бромид меди (I)-диметилсульфид, йодид меди (I), трифторметансульфонат меди (I) и ацетат меди (II). Еще более предпочтительные примеры включают йодид меди (I).

Лиганд, используемый на данной стадии, предпочтительно представляет собой N,N'-диметилэтилендиамин, транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин, 2-(дифенилфосфино)-2'-(N,N-диметиламино)бифенил или 1,10-фенантролин, более предпочтительно 1,10-фенантролин.

Температура реакции данной стадии обычно находится в интервале от 0°С до 150°С, предпочтительно от 20°С до 100°С.

Продолжительность реакции данной стадии обычно находится в интервале от 0,5 до 24 часов, предпочтительно от 1 до 10 часов.

Стадия D6

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного общей формулой (I).

Данная стадия проводится таким же образом, что и стадия А5 описанного выше способа А.

Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемый сложный эфир либо фармакологически приемлемая соль указанного соединения или сложного эфира согласно настоящему изобретению, используемые в качестве лекарственного средства, могут вводиться перорально в виде таблеток, капсул, гранул, порошка или сиропа или парентерально инъекцией или в виде суппозитория, например само (сам/сама) по себе или в смеси с подходящим фармакологически приемлемым наполнителем, разбавителем или т.п.

Указанные препараты получают известными способами с использованием добавок, таких как наполнители (примеры которых включают органические наполнители, такие как производные сахаров, например лактозу, сахарозу, глюкозу, маннит и сорбит; производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал или декстрин; производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза; гуммиарабик; декстран; и пуллулан; и неорганические наполнители, такие как производные кремниевой кислоты, например легкий кремниевый ангидрид, синтетический силикат алюминия, силикат кальция и аминометасиликат магния; фосфаты, такие как гидрофосфат кальция; карбонаты, такие как карбонат кальция; и сульфаты, такие как сульфат кальция), добавки, повышающие скольжение (примеры которых включают стеариновую кислоту и соли металлов стеариновой кислоты, такие как стеарат кальция и стеарат магния; тальк; коллоидный диоксид кремния; воски, такие как вигум и спермацет; борную кислоту; адипиновую кислоту; сульфаты, такие как сульфат натрия; гликоль; фумаровую кислоту; бензоат натрия; DL-лейцин; натриевые соли жирных кислот; лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния; кремневые кислоты, такие как ангидрид кремниевой кислоты и гидрат кремниевой кислоты; определенные выше производные крахмала), связующие вещества (примеры которых включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилциллюлозу, поливинилпирролидон, макрогол и соединения, перечисленные выше в определении наполнителей), дезинтегранты (примеры которых включают производные целлюлозы, такие как низкозамещенные гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза и внешне сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза; химически модифицированные крахмалы, такие как карбоксиметил-крахмал и карбоксиметил-крахмал-натрий), стабилизаторы (примеры которых включают сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, такие как метилпарабен и пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт; хлорид бензалкония; фенолы, такие как фенол и крезол; тимеросал; дегидроуксусную кислоту; и сорбиновую кислоту), корригенты (примеры которых включают обычно применяемые подсластители, подкислители и добавки, изменяющие вкус и запах лекарственного средства) и разбавители.

Доза препарата изменяется в соответствии с симптомами, возрастом и т.п. пациента (теплокровного животного, в частности человека). Однако препарат предпочтительно вводится перорально в дозе от 0,0015 мг/кг массы тела (предпочтительно 0,008 мг/кг массы тела) в сутки в качестве нижнего предела до 70 мг/кг массы тела (предпочтительно 7 мг/кг массы) на дозу в сутки в качестве верхнего предела или внутривенно в дозе от 0,00015 мг/кг массы тела (предпочтительно 0,0008 мг/кг массы тела) на дозу в сутки в качестве нижнего предела до 8,5 мг/кг массы тела (предпочтительно 5 мг/кг массы тела) на дозу в сутки в качестве верхнего предела - взрослому от одного раза до шести раз в сутки в соответствии с симптомами.

Примеры

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры, примеры биологического испытания и примеры получения; однако область настоящего изобретения не ограничена представленными примерами.

Хроматографическое элюирование в примерах проводят под наблюдением с помощью ТСХ (тонкослойной хроматографии). При наблюдении с помощью ТСХ в качестве ТСХ-пластин используют силикагельные пластины 60F₂₅₄ от Merck & Co., Inc., растворитель, используемый в качестве элюента в колоночной хроматографии, используют в качестве проявителя, и для визуализации используют УФ детектор. В качестве колоночного силикагеля используют силикагель SK-85 (от 230 до 400 меш) (от 70 до 230 меш), силикагель SK-34 (от 70 до 230 меш) также производства Merck & Co., Inc., или Chromatorex NH (от 200 до 350 меш) производства Fuji Silysia Chemical Ltd. В дополнение к стандартной колоночной хроматографической системе используют автоматическую хроматографическую систему Biotage AB (SP-1). Аббревиатуры, используемые в примерах, имеют следующие значения: мг - миллиграм, г - грамм, мл - миллилитр, МГц - мегагерц.

В представленных далее примерах в спектрах ядерного магнитного резонанса (далее¹Н ЯМР) химические сдвиги описаны в δ значениях (м.д.) (внутренний стандарт - тетраметилсилана). В спектрограмме: с - синглет, д - дуплет, т - триплет, кв - квартет.

Масс-спектрометрию (далее МС) проводят с помощью FAB (Fast Atom Bombardment - быстрой бомбардировки атомов), EI (Electron Ionization - электронной ионизации) или ESI (Electron Spray Ionization - ионизация электронораспылением).

(Пример 1)

3-({6-[(3-Хлорпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

[Формула 6]

(1а) трет-Бутил-{5-[(4-метоксибензил)окси]-2-нитрофенил}метилкарбамат

Гидрид натрия (63%, 25 г, 656 ммоль) добавляют к раствору 4-метоксибензилового спирта (90,3 г, 654 ммоль) и трет-бутил-(5-хлор-2-нитрофенил)метилкарбамата (US200216506 A1, 156 г, 544 ммоль) в ДМФА (1,4 л) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивают при 80°C в течение четырех часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, после чего к реакционной смеси добавляют воду (1,5 л). Твердый осадок собирают фильтрацией, получая указанное в заголовке соединение (209 г, 99%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,28 (9H, с), 3,25 (3H, с), 3,81 (3H, с), 5,04 (2H, с), 6,79-6,95 (4H, м), 7,29-7,37 (2H, м), 7,91-8,03 (1H, м).

(1b) трет-Бутил-{2-амино-5-[(4-метоксибензил)окси]фенил}метилкарбамат

Раствор трет-бутил-{5-[(4-метоксибензил)окси]-2-нитрофенил}метилкарбамата, полученного в примере (1a) (209 г, 538 ммоль), порошкообразного железа (150 г, 2,69 моль), хлорида аммония (15,0 г, 280 ммоль) в этаноле (1,2 л) и воде (1 л) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение пяти часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, после чего фильтруют через целит. Фильтрат упаривают примерно до половины объема при пониженном давлении и концентрированный остаток экстрагируют толуолом (1 л) дважды. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (193 г, 99%) в виде масла коричневого цвета.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38 (9H, ушир. с), 3,15 (3H, с), 3,49 (2H, ушир. с), 3,82 (3H, с), 4,91 (2H, с), 6,70 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,68-6,71 (1H, м), 6,76 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 6,91 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,6 Гц).

(1c) [3-(Метоксикарбонил)фенокси]уксусная кислота

Раствор трет-бутилбромацетата (506 г, 2,59 моль), метил-3-гидроксибензоата (395 г, 2,60 моль) и карбоната калия (789 г, 5,71 моль) в ДМФА (2 л) перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционную смесь концентрируют, к остатку добавляют воду (1 л) и затем смесь экстрагируют этилацетатом (2 л). Органический слой промывают водой (1 л) дважды, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая трет-бутил-[3-(метоксикарбонил)фенокси]ацетат в виде бесцветного масла.

Раствор трет-бутил-[3-(метоксикарбонил)фенокси]ацетата в трифторуксусной кислоте (1 кг), анизол (100 мл) и дихлорметан (1 л) перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь упаривают и остаток перекристаллизовывают из диизопропилэфира, получая указанное в заголовке соединение (467 г, 86%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,93 (3H, с), 4,76 (2H, с), 7,17 (1H, дд, J=2,4, 8,2 Гц), 7,39 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,57-7,58 (1H, м), 7,72 (1H, д, J=7,4 Гц).

(1d) Метил-3-[2-({2-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-4-[(4-метоксибензил)окси]фенил}амино)-2-оксоэтокси]бензоат

Раствор [3-(метоксикарбонил)фенокси]уксусной кислоты, полученной в примере (1c) (121 г, 577 ммоль), трет-бутил-{2-амино-5-[(4-метоксибензил)окси]фенил}метилкарбамата, полученного в примере (1b) (193 г, 538 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (77,7 г, 575 ммоль) и гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (110 г, 575 ммоль) в метиленхлориде (1 л) перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов. К реакционной смеси добавляют воду (1 л) и выпавший твердый осадок удаляют фильтрацией через целит. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и органический растворитель удаляют при пониженном давлении. Концентрированный остаток перекристаллизовывают из смешанного растворителя (диизопропиловый эфир/этилацетат 20:1), получая указанное в заголовке соединение (296 г, 99%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,43 (9H, ушир. с), 3,12 (3H, с), 3,83 (3H, с), 3,93 (3H, с), 4,67 (2H, с), 4,98 (2H, с), 6,80 (1H, ушир. с), 6,93 (4H, д, J=8,6 Гц), 7,21-7,27 (2H, м), 7,35 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,42 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,64 (1H, с), 7,75 (1H, д, J=8,2 Гц).

(1e) Метил-3-[(6-гидрокси-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил)метокси]бензоат

Метил-3-[2-({2-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-4-[(4-метоксибензил)окси]фенил}амино)-2-оксоэтокси]бензоат, полученный в примере (1d) (296 г, 538 ммоль), 4M раствор соляной кислоты в 1,4-диоксане (500 мл) и 1,4-диоксан (500 мл) перемешивают при 60°C в течение двух часов. После этого смесь оставляют охлаждаться, твердый осадок собирают фильтрацией, получая гидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества серого цвета.

К суспензии гидрохлорида указанного в заголовке соединения в этилацетате (1 л) добавляют воду (500 мл) и раствор имидазола (59 г, 867 ммоль) в воде (500 мл). Твердый осадок собирают фильтрацией, получая указанное в заголовке соединение (113 г, 67%) в виде твердого вещества серого цвета.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 3,74 (3H, с), 3,85 (3H, с), 5,40 (2H, с), 6,71 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 6,83 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,40-7,43 (2H, м), 7,47 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,58 (1H, дт, J=1,6, 7,8 Гц), 7,63-7,64 (1H, м), 9,36 (1H, с).

(1f) Метил-3-({6-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Раствор метил-3-[(6-гидрокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метокси]бензоата, полученного в примере (1e), (3,12 г, 10 ммоль), 3-хлор-2-фторпиридина (1,45 г, 11 ммоль), йодида меди (0,19 г, 1,0 ммоль), 1,10-фенантролина (0,18 г, 1,0 ммоль) и карбоната цезия (9,77 г, 30 ммоль) в ДМФА (50 мл) перемешивают в атмосфере азота при 80°C в течение двух часов. Смесь оставляют для охлаждения после чего к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (200 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органический слой промывают водой (200 мл) дважды и сушат над безводным сульфатом натрия. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией (силикагель, метиленхлорид/метанол 95:5), получая указанное в заголовке соединение (2,46 г, 58%) в виде твердого белого вещества.

(400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,87 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,42 (2H, с), 6,98 (1H, дд, J=4,7, 7,4 Гц), 7,10 (1H, дд, J=2,4, 9,0 Гц), 7,22 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,30 (1H, дд, J=1,0, 8,6 Гц), 7,38 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,70 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,72-7,73 (1H, м), 7,79 (1H, дд, J=1,6, 7,4 Гц), 7,80 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,02 (1H, дд, J=1,6, 4,7 Гц).

(1g) 3-({6-[(3-Хлорпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

Метил-3-({6-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (1f) (2,46 г, 5,8 ммоль), 2M водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и 1,4-диоксан (20 мл) перемешивают при 80°C в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют и к остатку добавляют воду (100 мл). Полученный водный раствор нейтрализуют добавлением 1M соляной кислоты и твердый осадок собирают фильтрацией, получая указанное в заголовке соединение (1,59 г, 67%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 3,83 (3H, с), 5,49 (2H, с), 7,01 (1H, дд, J=2,4, 9,0 Гц), 7,15 (1H, дд, J=5,1, 7,8 Гц), 7,37-7,40 (1H, м), 7,45 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,49 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,63-7,64 (1H, м), 7,67 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,03 (1H, дд, J=2,0, 5,1 Гц), 8,06 (1H, дд, J=1,6, 7,8 Гц), 13,06 (1H, ушир. с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₁H₁₆ClN₃O₄: C 61,54; H 3,94; N 10,25. Найдено: C 61,40; H 3,86; N 10,17.

(Пример 2)

3-({6-[(3-Этилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

[Формула 7]

(2a) Метил-3-({6-[(3-бромпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1f), используя метил-3-[(6-гидрокси-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил)метокси]бензоат, полученный в примере (1e) (3,12 г, 10 ммоль), 3-бром-2-фторпиридин (1,94 г, 11 ммоль), йодид меди (0,19 г, 1,0 ммоль), 1,10-фенантролин (0,18 г, 1,0 ммоль), карбонат цезия (9,77 г, 30 ммоль) и ДМФА (50 мл) и получая указанное в заголовке соединение (2,19 г, 47%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,87 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,42 (2H, с), 6,91 (1H, дд, J=5,1, 8,6 Гц), 7,10 (1H, дд, J=2,7, 8,6 Гц), 7,21 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,30 (1H, дд, J=0,8, 8,2 Гц), 7,38 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,68 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,72-7,73 (1H, м), 7,80 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,96 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 8,06 (1H, дд, J=1,6, 4,7 Гц).

(2b) Метил-3-({6-[(3-этилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Раствор метил-3-({6-[(3-бромпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоата, полученного в примере (2a) (1,20 г, 2,56 ммоль), триэтилборан (1,0 M раствор в ТГФ, 5,12 мл, 5,12 ммоль), смеси [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)-дихлорметана (0,21 г, 0,26 ммоль) и карбоната калия (0,71 г, 5,12 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивают в атмосфере азота при 80°C в течение двух дней. Реакционную смесь охлаждают и к смеси добавляют воду (50 мл) с последующей экстрацией этилацетатом (50 мл). После этого органический слой промывают водой (100 мл) дважды и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой упаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (ацетонитрил/вода 2:1), получая указанное в заголовке соединение (0,55 г, 51%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,4 Гц), 3,85 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,42 (2H, с), 6,95 (1H, дд, J=5,1, 7,4 Гц), 7,05 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 7,16 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,28-7,31 (1H, м), 7,37 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,57 (1H, дд, J=2,0, 7,0 Гц), 7,68-7,70 (1H, м), 7,72-7,73 (1H, м), 7,78 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,99 (1H, дд, J=2,0, 4,7 Гц).

(2c) 3-({6-[(3-Этилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1g), используя метил-3-({6-[(3-этилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (2b) (0,55 г, 1,32 ммоль), 2M водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и 1,4-диоксан (10 мл) и получая указанное в заголовке соединение (0,44 г, 89%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,27 (3H, т, J=7,8 Гц), 2,74 (2H, кв, J=7,4 Гц), 3,82 (3H, с), 5,48 (2H, с), 6,94 (1H, дд, J=2,4, 8,2 Гц), 7,05 (1H, дд, J=4,7, 7,0 Гц), 7,38-7,40 (2H, м), 7,45 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,57 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,62-7,64 (2H, м), 7,71 (1H, дд, J=1,2, 7,4 Гц), 7,90 (1H, дд, J=1,2, 4,7 Гц), 13,05 (1H, ушир. с);

Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₂₁N₃O₄: C 68,47; H 5,25; N 10,42. Найдено: C 68,21; H 5,15; N 10,39.

(Пример 3)

3-({6-[(6-Метокси-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

[Формула 8]

(3а) Метил-3-({6-[(5-бром-6-хлорпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1f), используя метил-3-[(6-гидрокси-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил)метокси]бензоат, полученный в примере (1e) (1,56 г, 5,0 ммоль), 3-бром-2-хлор-6-фторпиридин (1,16 г, 5,50 ммоль), йодид меди (0,10 г, 0,50 ммоль), 1,10-фенантролин (0,09 г, 0,50 ммоль), карбонат цезия (4,89 г, 15 ммоль) и ДМФА (30 мл) и получая указанное в заголовке соединение (1,70 г, 68%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 3,84 (3H, с), 3,86 (3H, с), 5,50 (2H, с), 6,98 (1H, дд, J=0,8, 9,0 Гц), 7,05 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,42-7,52 (3H, м), 7,59 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,67-7,71 (2H, м), 8,22 (1H, дд, J=1,6, 8,6 Гц).

(3b) Метил-3-({6-[(5-бром-6-метоксипиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Метил-3-({6-[(5-бром-6-хлорпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (3a) (0,74 г, 1,47 ммоль), метоксид натрия (5,0 M раствор в метаноле, 2,94 мл, 14,7 ммоль), воду (10 мл) и 1,4-диоксан (20 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение трех дней. Реакционную смесь охлаждают, затем концентрируют и добавляют воду (50 мл). Полученный водный раствор нейтрализуют добавлением 1M соляной кислоты и твердый осадок собирают фильтрацией, получая сырую 3-({6-[(5-бром-6-метоксипиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту. К раствору сырой 3-({6-[(5-бром-6-метоксипиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойной кислоты в толуоле (20 мл) и метаноле (10 мл) добавляют триметилсилилдиазометан (2,0 М раствор в гексане) до растворения сырого продукта. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. После этого остаток очищают хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат 1:1), получая указанное в заголовке соединение (0,36 г, 49%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,86 (3H, с), 3,87 (3H, с), 3,94 (3H, с), 5,42 (2H, с), 6,27 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,10 (1H, дд, J=2,4, 9,0 Гц), 7,17 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,30 (1H, дд, J=2,0, 8,2 Гц), 7,39 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,69-7,78 (4H, м).

(3c) Метил-3-({6-[(6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (2b), используя метил-3-({6-[(5-бром-6-метоксипиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (3b) (0,36 г, 0,72 ммоль), триметилбороксин (50% раствор в ТГФ, 0,40 мл, 1,43 ммоль), смесь [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)-дихлорметан (59 мг, 0,07 ммоль), карбонат калия (0,20 г, 1,43 ммоль) и ДМФА (10 мл) и получая указанное в заголовке соединение (0,26 г, 85%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,15 (3H, с), 3,85 (3H, с), 3,86 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,41 (2H, с), 6,20 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,10 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 7,16 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,30-7,32 (1H, м), 7,34 (1H, дд, J=0,8, 7,8 Гц), 7,39 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,69-7,76 (3H, м).

(3d) 3-({6-[(6-Метокси-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1g), используя метил-3-({6-[(6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (3c) (0,26 г, 0,61 ммоль), 1M водный раствор гидроксида натрия (20 мл) и 1,4-диоксан (40 мл) и получая указанное в заголовке соединение (0,22 г, 87%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,09 (3H, с), 3,70 (3H, с), 3,83 (3H, с), 5,47 (2H, с), 6,32 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,00 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 7,38 (1H, дд, J=2,4, 7,8 Гц), 7,43-7,47 (2H, м), 7,53 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,58 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,64-7,67 (2H, м), 13,04 (1H, ушир. с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₂₁N₃O₅·0,25 H₂O: C 65,16; H 5,11; N, 9,91. Найдено: C 65,45; H 4,98; N 9,96.

(Пример 4)

3-({6-[(5,6-Диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

[Формула 9]

(4a) Метил-3-({6-[(5-бром-6-метилпиридин-2-ил)окси]-диметил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1f), используя метил-3-[(6-гидрокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метокси]бензоат, полученный в примере (1e) (3,12 г, 10 ммоль), 3-бром-6-фтор-2-метилпиридин (2,09 г, 11 ммоль), йодид меди (0,19 г, 1,0 ммоль), 1,10-фенантролин (0,18 г, 1,0 ммоль), карбонат цезия (9,77 г, 30 ммоль) и ДМФА (50 мл) и получая указанное в заголовке соединение (0,68 г, 14%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,54 (3H, с), 3,86 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,42 (2H, с), 6,53 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,07 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 7,15 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,31 (1H, ддд, J=1,2, 2,7, 8,2 Гц), 7,39 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,69-7,73 (2H, м), 7,77 (1H, д, J=8,6 Гц).

(4b) Метил-3-({6-[(5,6-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (2b), используя метил-3-({6-[(5-бром-6-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (4a) (0,68 г, 1,41 ммоль), триметилбороксин (50% раствор в ТГФ, 0,39 мл, 1,41 ммоль), смесь [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)-дихлорметан (0,12 г, 0,14 ммоль), карбонат калия (0,39 г, 2,82 ммоль) и ДМФА (5 мл) и получая указанное в заголовке соединение (0,17 г, 29%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,24 (3H, с), 2,42 (3H, с), 3,85 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,41 (2H, с), 6,51 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,07 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 7,13 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,29 (1H, ддд, J=1,2, 3,1, 8,6 Гц), 7,38 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,39 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,69-7,76 (3H, м).

(4c) 3-({6-[(5,6-Диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1g), используя метил-3-({6-[(5,6-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (4b) (0,17 г, 0,41 ммоль), 2M водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и 1,4-диоксан (10 мл) и получая указанное в заголовке соединение (0,16 г, 99%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,19 (3H, с), 2,25 (3H, с), 3,82 (3H, с), 5,47 (2H, с), 6,66 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,94 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 7,37 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,38 (1H, ддд, J=1,2, 2,7, 8,2 Гц), 7,45 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,54 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,58 (1H, дт, J=1,6, 6,3 Гц), 7,63-7,65 (2H, м), 13,03 (1H, ушир. с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₂₁N₃O₄·0,33H₂O: C 67,47; H 5,33; N 10,26. Найдено: C 67,40; H 5,26; N 10,27.

(Пример 5)

3-({6-[(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

[Формула 10]

(5a) Метил-3-({6-[(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1f), используя метил-3-[(6-гидрокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метокси]бензоат, полученный в примере (1e) (15,6 г, 50,0 ммоль), 5-хлор-2,3-дифторпиридин (8,22 г, 55,0 ммоль), йодид меди (0,95 г, 5,00 ммоль), 1,10-фенантролин (0,90 г, 5,00 ммоль), карбонат цезия (48,9 г, 150 ммоль) и ДМФА (200 мл) и получая указанное в заголовке соединение (15,4 г, 70%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,87 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,42 (2H, с), 7,09 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,21 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,30 (1H, ддд, J=1,0, 2,4, 8,3 Гц), 7,38 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,54 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,70 (1H, дт, J=1,0, 7,8 Гц), 7,73 (1H, дд, J=1,5, 2,4 Гц), 7,80 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,88 (1H, д, J=2,0 Гц).

(5b) 3-({6-[(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1g), используя метил-3-({6-[(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (5a) (15,4 г, 34,9 ммоль), 2M водный раствор гидроксида натрия (100 мл) и ТГФ (200 мл) и получая указанное в заголовке соединение (14,0 г, 94%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 3,83 (3H, с), 5,49 (2H, с), 7,06 (1H, ддд, J=1,2, 2,4, 8,6 Гц), 7,37-7,40 (1H, м), 7,45 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,52 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,58 (1H, дд, J=1,6, 7,8 Гц), 7,64 (1H, т, J=1,2 Гц), 7,68 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,02 (1H, дд, J=1,2, 2,4 Гц), 8,23 (1H, ддд, J=1,2, 2,0, 9,8 Гц), 13,06 (1H, с);

Элементный анализ. Вычислено для C₂₁H₁₅ClFN₃O₄: C 58,96; H 3,53; N 9,82. Найдено: C 58,73; H 3,40; N 9,74.

(Пример 6)

3-({6-[(5-Хлор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

[Формула 11]

(6а) Метил-3-({6-[(5-хлор-3-бромпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1f), используя метил-3-[(6-гидрокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метокси]бензоат, полученный в примере (1e) (9,40 г, 30,0 ммоль), 3-бром-5-хлор-2-фторпиридин (6,90 г, 33,0 ммоль), йодид меди (0,57 г, 3,00 ммоль), 1,10-фенантролин (0,54 г, 3,00 ммоль), карбонат цезия (29,3 г, 90 ммоль) и ДМФА (90 мл) и получая указанное в заголовке соединение (13,7 г, 91%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,83 (3H, с), 3,89 (3H, с), 5,38 (2H, с), 6,96-7,01 (1H, м), 7,09-7,11 (1H, м), 7,23-7,27 (1H, м), 7,30-7,36 (1H, м), 7,48-7,50 (1H, м), 7,62-7,66 (1H, м), 7,67-7,70 (1H, м), 7,72-7,75 (1H, м), 7,85-7,87 (1H, м).

(6b) Метил-3-({6-[(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (2b), используя метил-3-({6-[(5-хлор-3-бромпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (6a) (10,1 г, 20,0 ммоль), триметилбороксин (50% раствор в ТГФ, 6,2 мл, 44,0 ммоль), смесь [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладий (II)-дихлорметан (0,82 г, 1,00 ммоль), карбонат калия (8,29 г, 60,0 ммоль) и ДМФА (80 мл) и получая указанное в заголовке соединение (6,60 г, 75%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,41 (3H, с), 3,82 (3H, с), 3,89 (3H, с), 5,38 (2H, с), 6,98-7,00 (1H, м), 7,09-7,11 (1H, м), 7,22-7,27 (1H, м), 7,31-7,37 (1H, м), 7,49-7,50 (1H, м), 7,64-7,66 (1H, м), 7,64-7,69 (1H, м), 7,74 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,84-7,87 (1H, м).

(6c) 3-({6-[(5-Хлор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1g), используя метил-3-({6-[(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (6b) (465 мг, 1,06 ммоль), 1M водный раствор гидроксида натрия (2,1 мл), ТГФ (10 мл) и метанол (10 мл) и получая указанное в заголовке соединение (230 мг, 51%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,32 (3H, с), 3,79 (3H, с), 5,45 (2H, с), 6,94 (1H, дд, J=2,2, 8,8 Гц), 7,37-7,41 (3H, м), 7,53-7,55 (1H, м), 7,60-7,62 (2H, м), 7,83-7,85 (1H, м, 7,89-7,92 (1H, м), 13,01 (1H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₂H₁₈ClN₃O₄: C 58,96; H, 3,53; N 9,82. Найдено: C 58,73; H 3,40; N 9,74; FAB-МС м/z: 424 (M+H)⁺.

(Пример 7)

3-({6-[(3,5-Дихлорпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

[Формула 12]

(7a) Метил-3-({6-[(3,5-дихлорпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1f), используя метил-3-[(6-гидрокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метокси]бензоат, полученный в примере (1e) (7,81 г, 25,0 ммоль), 3,5-дихлор-2-фторпиридин (4,57 г, 27,5 ммоль), йодид меди (0,48 г, 2,50 ммоль), 1,10-фенантролин (0,45 г, 2,50 ммоль), карбонат цезия (24,44 г, 75,0 ммоль) и ДМФА (100 мл) и получая указанное в заголовке соединение (5,90 г, 53%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,87 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,42 (2H, с), 7,08 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 7,20 (1H, с), 7,29-7,31 (1H, м), 7,38 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,70 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,73 (1H, с), 7,80 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,82 (1H, ушир. с), 7,96 (1H, д, J=2,4 Гц).

(7b) 3-({6-[(3,5-Дихлорпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1g), используя метил-3-({6-[(3,5-дихлорпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (7a) (5,90 г, 12,9 ммоль), 2M водный раствор гидроксида натрия (50 мл) и 1,4-диоксан (100 мл) и получая указанное в заголовке соединение (5,30 г, 93%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 3,83 (3H, с), 5,49 (2H, с), 7,04 (1H, дд, J=2,4, 9,0 Гц), 7,39 (1H, дд, J=2,4, 8,2 Гц), 7,45 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,51 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,57 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,64 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,12 (1H, дд, J=0,8, 2,4 Гц), 8,36 (1H, д, J=2,4 Гц), 13,04 (1H, ушир. с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₁H₁₅Cl₂N₃O₄·0,25H₂O: C 56,20; H 3,48; N 9,36. Найдено: C 56,20; H 3,30; N 9,53.

(Пример 8)

3-({6-[(5-Фтор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

[Формула 13]

(8a) 3-Бром-2,5-дифторпиридин

Нитрит натрия (1,97 г, 28,6 ммоль) небольшими порциями добавляют к смеси 3-бром-5-фторпиридин-2-амина (WO200625783 A1, 3,64 г, 19,1 ммоль) с раствором фтороводорода в пиридине (10 мл) при -10°C. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов, затем охлаждают до 0°C и добавляют к смеси воду (100 мл) и бикарбонат натрия с последующей экстракцией этилацетатом (100 мл). После этого органический слой дважды промывают водой (100 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Полученный продукт упаривают при пониженном давлении, остаток очищают хроматографией (силикагель, (метиленхлорид), получая указанное в заголовке соединение (1,56 г, 42%) в виде жидкости коричневого цвета.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 7,78 (1H, дт, J=2,7, 6,7 Гц), 8,02 (1H, дд, J=1,6, 2,4 Гц).

(8b) Метил-3-({6-[(3-бром-5-фторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1f), используя метил-3-[(6-гидрокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метокси]бензоат, полученный в примере (1e) (2,28 г, 7,30 ммоль), 3-бром-2,5-дифторпиридин, полученный в примере (8a) (1,56 г, 8,03 ммоль), йодид меди (0,14 г, 0,73 ммоль), 1,10-фенантролин (0,13 г, 0,73 ммоль), карбонат цезия (7,14 г, 21,9 ммоль) и ДМФА (40 мл) и получая указанное в заголовке соединение (1,92 г, 54%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 3,83 (3H, с), 3,85 (3H, с), 5,50 (2H, с), 7,00 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 7,43 (1H, ддд, J=1,2, 2,4, 8,2 Гц), 7,45-7,50 (2H, м), 7,59 (1H, дт, J=1,2, 7,8 Гц), 7,65-7,67 (2H, м), 8,13 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,38 (1H, дд, J=2,7, 7,4 Гц).

(8c) Метил-3-({6-[(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (2b), используя метил-3-({6-[(3-бром-5-фторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (8b) (1,92 г, 3,95 ммоль), триметилбороксин (50% раствор в ТГФ, 2,23 мл, 7,90 ммоль), смесь [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)-дихлорметан (0,32 г, 0,39 ммоль), карбонат калия (1,09 г, 7,90 ммоль) и ДМФА (40 мл) и получая указанное в заголовке соединение (0,99 г, 60%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,41 (3H, с), 3,85 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,41 (2H, с), 7,03 (1H, дд, J=1,5, 8,8 Гц), 7,13 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,30 (1H, дд, J=2,9, 8,3 Гц), 7,34 (1H, дд, J=1,5, 7,3 Гц), 7,37 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,69 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,73 (1H, с), 7,77 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,81 (1H, д, J=2,9 Гц).

(8d) 3-({6-[(5-Фтор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1g), используя метил-3-({6-[(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (8c) (0,99 г, 2,35 ммоль), 1M водный раствор гидроксида натрия (10 мл), 1,4-диоксан (10 мл) и метанол (10 мл) и получая указанное в заголовке соединение (0,91 г, 95%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,35 (3H, с), 3,81 (3H, с), 5,47 (2H, с), 6,95 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 7,36-7,38 (2H, м), 7,44 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,57 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,62-7,64 (2H, м), 7,75 (1H, дд, J=2,7, 8,6 Гц), 7,89 (1H, дд, J=0,8, 2,7 Гц), 13,04 (1H, ушир. с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₂H₁₈FN₃O₄·0,5H₂O: C 63,46; H 4,60; N 10,09. Найдено: C 63,74; H 4,26; N 10,26.

(Пример 9)

3-({6-[(3-Фтор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

[Формула 14]

(9а) 5-Бром-2,3-дифторпиридин

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (8a), используя 5-бром-3-фторпиридин-2-амин (WO200784786 A1) (8,42 г, 44,1 ммоль), нитрит натрия (4,56 г, 66,1 ммоль) и раствор фтороводорода в пиридине (15 мл) и получая указанное в заголовке соединение (8,55 г, 91%) в виде бесцветной жидкости.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 7,74 (1H, дт, J=2,0, 8,3 Гц), 8,08 (1H, т, J=2,0 Гц).

(9b) Метил-3-({6-[(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1f), используя метил-3-[(6-гидрокси-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил)метокси]бензоат, полученный в примере (1e) (4,06 г, 13,0 ммоль), 5-бром-2,3-дифторпиридин, полученный в примере (9a) (2,77 г, 14,3 ммоль), йодид меди (0,25 г, 1,30 ммоль), 1,10-фенантролин (0,23 г, 1,30 ммоль), карбонат цезия (12,71 г, 39,0 ммоль) и ДМФА (65 мл) и получая указанное в заголовке соединение (4,14 г, 66%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,87 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,41 (2H, ушир. с), 7,10 (1H, ушир. с), 7,23 (1H, ушир. с), 7,31 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,38 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,67 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,70 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,73 (1H, с), 7,80 (1H, ушир. с), 7,96 (1H, д, J=2,0 Гц).

(9c) Метил-3-({6-[(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (2b), используя метил-3-({6-[(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (9b) (4,14 г, 8,51 ммоль), триметилбороксин (50% раствор в ТГФ, 4,80 мл, 17,0 ммоль), смесь [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)-дихлорметан (0,70 г, 0,85 ммоль), карбонат калия (2,35 г, 17,0 ммоль) и ДМФА (80 мл) и получая указанное в заголовке соединение (2,02 г, 56%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,31 (3H, с), 3,86 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,42 (2H, с), 7,09 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,19 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,30 (1H, ддд, J=1,0, 2,9, 8,3 Гц), 7,32-7,35 (1H, м), 7,38 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,69 (1H, дт, J=1,5, 7,3 Гц), 7,72-7,73 (2H, м), 7,78 (1H, д, J=8,8 Гц).

(9d) 3-({6-[(3-Фтор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1g), используя метил-3-({6-[(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (9c) (2,02 г, 4,79 ммоль), 1M водный раствор гидроксида натрия (25 мл) и метанол (50 мл) и получая указанное в заголовке соединение (1,98 г, 98%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,27 (3H, с), 3,82 (3H, с), 5,47 (2H, с), 7,00 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,38 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 7,42 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,44 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,56 (1H, дт, J=1,5, 7,3 Гц), 7,63-7,65 (2H, м), 7,73 (1H, дд, J=1,5, 11,2 Гц), 7,75 (1H, с), 13,01 (1H, ушир. с).

(Пример 10)

3-({6-[(3,5-Диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

[Формула 15]

(10а) Метил-3-({6-[(3,5-дибромпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1f), используя метил-3-[(6-гидрокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метокси]бензоат, полученный в примере (1e) (2,50 г, 8,00 ммоль), 3,5-дибром-2-фторпиридин (2,24 г, 8,81 ммоль), йодид меди (0,15 г, 0,80 ммоль), 1,10-фенантролин (0,14 г, 0,80 ммоль), карбонат цезия (7,82 г, 24,0 ммоль) и ДМФА (40 мл) и получая указанное в заголовке соединение (3,24 г, 74%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 3,83 (3H, с), 3,85 (3H, с), 5,50 (2H, с), 7,02 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 7,43 (1H, ддд, J=1,2, 2,7, 8,2 Гц), 7,46-7,50 (2H, м), 7,59 (1H, дт, J=1,6, 7,4 Гц), 7,66-7,68 (2H, м), 8,20 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,52 (1H, д, J=2,4 Гц).

(10b) Метил-3-({6-[(3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (2b), используя метил-3-({6-[(3,5-дибромпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (10a) (5,47 г, 10,0 ммоль), триметилбороксин (50% раствор в ТГФ, 11,28 мл, 40,0 ммоль), смесь [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)-дихлорметан (0,82 г, 1,00 ммоль), карбонат калия (5,53 г, 40,0 ммоль) и ДМФА (100 мл) и получая указанное в заголовке соединение (3,80 г, 91%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,25 (3H, с), 2,36 (3H, с), 3,84 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,41 (2H, с), 7,02 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 7,12 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,28-7,31 (1H, м), 7,35-7,39 (2H, м), 7,69 (1H, дт, J=1,2, 7,4 Гц), 7,72-7,79 (3H, м).

(10c) 3-({6-[(3,5-Диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1g), используя метил-3-({6-[(3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (10b) (0,96 г, 2,30 ммоль), 1M водный раствор гидроксида натрия (50 мл) и метанол (50 мл) и получая указанное в заголовке соединение (0,85 г, 92%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₅) δ м.д.: 2,20 (3H, с), 2,30 (3H, с), 3,81 (3H, с), 5,47 (2H, с), 6,92 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 7,32 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,36 (1H, дд, J=1,6, 7,4 Гц), 7,44 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,54-7,63 (4H, м), 7,72 (1H, с), 13,04 (1H, ушир. с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₂₁N₃O₄: C 68,47; H 5,25; N 10,42. Найдено: C 68,29; H 5,17; N 10,41.

(Пример 11)

3-({6-[(5-Этил-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

[Формула 16]

(11a) Метил-3-({6-[(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1f), используя метил-3-[{6-гидрокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метокси]бензоат, полученный в примере (1e) (3,12 г, 10,0 ммоль), 5-бром-2-фтор-3-метилпиридин (2,09 г, 11,0 ммоль), йодид меди (0,19 г, 1,00 ммоль), 1,10-фенантролин (0,18 г, 1,00 ммоль), карбонат цезия (9,77 г, 30,0 ммоль) и ДМФА (50 мл) и получая указанное в заголовке соединение (0,65 г, 14%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,39 (3H, с), 3,86 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,42 (2H, с), 7,03 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,15 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,31 (1H, дд, J=2,0, 7,3 Гц), 7,38 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,66-7,67 (1H, м), 7,70 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,73 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,78 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,00 (1H, д, J=2,0 Гц).

(11b) Метил-3-({6-[(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (2b), используя метил-3-({6-[(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (11a) (0,65 г, 1,35 ммоль), триэтилборан (1,0 M раствор в ТГФ, 2,70 мл, 2,70 ммоль), смесь [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)-дихлорметан (0,11 г, 0,13 ммоль), карбонат калия (0,37 г, 2,70 ммоль) и ДМФА (10 мл) и получая указанное в заголовке соединение (0,58 г, 99%) в виде масла бледно-желтого цвета.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=8,2 Гц), 2,37 (3H, с), 2,58 (2H, кв, J=7,8 Гц), 3,85 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,42 (2H, с), 7,04 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 7,14 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,29-7,32 (1H, м), 7,37 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,40 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,69 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,72 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,76 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,81 (1H, д, J=2,4 Гц).

(11с) 3-({6-[(5-Этил-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1g), используя метил-3-({6-[(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (11b) (0,58 г, 1,34 ммоль), 1M водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и метанол (10 мл) и получая указанное в заголовке соединение (0,43 г, 77%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,16 (3H, т, J=7,8 Гц), 2,31 (3H, с), 2,52 (2H, кв, J=7,8 Гц), 3,81 (3H, с), 5,47 (2H, с), 6,93 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 7,34 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,39 (1H, ддд, J=0,8, 2,4, 8,2 Гц), 7,45 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,56-7,58 (2H, м), 7,61 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,64 (1H, дд, J=1,6, 2,7 Гц), 7,73 (1H, д, J=2,4 Гц), 12,98 (1H, с).

(Пример 12)

3-({6-[(3-Этил-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

[Формула 17]

(12a) Метил-3-({6-[(3-бром-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1f), используя метил-3-[(6-гидрокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метокси]бензоат, полученный в примере (1e) (3,12 г, 10,0 ммоль), 3-бром-2-фтор-5-метилпиридин (2,09 г, 11,0 ммоль), йодид меди (0,19 г, 1,00 ммоль), 1,10-фенантролин (0,18 г, 1,00 ммоль), карбонат цезия (9,77 г, 30,0 ммоль) и ДМФА (50 мл) и получая указанное в заголовке соединение (0,65 г, 14%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,28 (3H, с), 3,86 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,42 (2H, с), 7,08 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,19 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,31 (1H, дд, J=2,9, 8,3 Гц), 7,38 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,70 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,73 (1H, с), 7,77-7,80 (2H, м), 7,87 (1H, с).

(12b) Метил-3-({6-[(3-этил-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (2b), используя метил-3-({6-[(3-бром-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил(метокси)бензоат, полученный в примере (12a) (0,65 г, 1,35 ммоль), триэтилборан (1,0 M раствор в ТГФ, 2,70 мл, 2,70 ммоль), смесь [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)-дихлорметан (0,11 г, 0,13 ммоль), карбонат калия (0,37 г, 2,70 ммоль) и ДМФА (10 мл) и получая указанное в заголовке соединение (0,23 г, 40%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,31 (3H, т, J=6,4 Гц), 2,27 (3H, с), 2,76 (2H, кв, J=7,3 Гц), 3,84 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,42 (2H, с), 7,03 (1H, дд, J=2,4, 7,8 Гц), 7,12 (1H, с), 7,29-7,31 (1H, м), 7,37 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,39 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,72 (1H, т, J=1,5 Гц), 7,76 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,80 (1H, с).

(12c) 3-({6-[(3-Этил-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1g), используя метил-3-({6-[(3-этил-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (12b) (0,23 г, 0,53 ммоль), 1M водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и метанол (10 мл) и получая указанное в заголовке соединение (0,15 г, 68%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,25 (3H, т, J=7,8 Гц), 2,22 (3H, с), 2,69 (2H, кв, J=7,3 Гц), 3,82 (3H, с), 5,48 (2H, с), 6,92 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,33 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,39 (1H, дд, J=2,4, 8,3 Гц), 7,45 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,58 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,64 (1H, дд, J=1,5, 2,9 Гц), 7,73 (1H, д, J=2,0 Гц), 13,02 (1H, с).

(Пример 13)

3-({6-[(3,6-Дифторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

[Формула 18]

(13a) Метил-3-({6-[(3,6-дифторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1f), используя метил-3-[(6-гидрокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метокси]бензоат, полученный в примере (1e) (3,12 г, 10,0 ммоль), 2,3,6-трифторпиридин (1,46 г, 11,0 ммоль), йодид меди (0,19 г, 1,00 ммоль), 1,10-фенантролин (0,18 г, 1,00 ммоль), карбонат цезия (9,77 г, 30,0 ммоль) и ДМФА (50 мл) и получая указанное в заголовке соединение (3,02 г, 71%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,88 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,42 (2H, с), 6,58 (1H, ддд, J=2,4, 3,5, 8,6 Гц), 7,11 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 7,22 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,31 (1H, ддд, J=0,8, 2,7, 8,2 Гц), 7,39 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,59 (1H, дт, J=5,9, 8,2 Гц), 7,70 (1H, дт, J=1,2, 7,8 Гц), 7,73 (1H, дд, J=1,6, 2,4 Гц), 7,79 (1H, д, J=8,6 Гц).

(13b) 3-({6-[(3,6-Дифторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1g), используя метил-3-({6-[(3,6-дифторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (13a) (3,02 г, 7,10 ммоль), 2M водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и 1,4-диоксан (20 мл) и получая указанное в заголовке соединение (2,52 г, 86%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 3,84 (3H, с), 5,48 (2H, с), 6,93 (1H, дт, J=2,0, 8,6 Гц), 7,08 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 7,38 (1H, дд, J=1,6, 8,2 Гц), 7,45 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,64 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,09 (1H, дт, J=6,3, 8,6 Гц), 13,08 (1H, ушир. с).

(Пример 14)

3-({6-[(4-Метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

[Формула 19]

(14a) 3,5-Дибром-4-хлорпиридин-2-амин

Раствор 4-хлорпиридин-2-амина (8,16 г, 63,5 ммоль) и N-бромсукцинимида (23,7 г, 133 ммоль) в дихлорметане (200 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Нерастворимый осадок удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. После этого остаток очищают хроматографией (силикагель, метиленхлорид/этилацетат 1:1), получая указанное в заголовке соединение (18,2 г, 56%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 5,08 (2H, ушир. с), 8,13 (1H, с).

(14b) 3,5-Дибром-4-хлор-2-фторпиридин

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (8a), используя 3,5-дибром-4-хлорпиридин-2-амин, полученный в примере (14a) (10,1 г, 35,4 ммоль), нитрит натрия (3,66 г, 53,1 ммоль) и раствор фтороводорода в пиридине (50 мл) и получая указанное в заголовке соединение (8,50 г, 83%) в виде масла бледно-желтого цвета.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,32 (1H, с).

(14c) Метил-3-({6-[(3,5-дибром-4-хлорпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1f), используя метил-3-[(6-гидрокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метокси]бензоат, полученный в примере (1e) (1,69 г, 5,00 ммоль), 3,5-дибром-4-хлор-2-фторпиридин, полученный в примере (14b) (1,59 г, 5,50 ммоль), йодид меди (0,10 г, 0,50 ммоль), 1,10-фенантролин (0,09 г, 0,50 ммоль), карбонат цезия (4,89 г, 15,0 ммоль) и ДМФА (30 мл) и получая указанное в заголовке соединение (1,56 г, 54%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,87 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,42 (2H, с), 7,05-7,07 (1H, м), 7,18 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,28-7,31 (1H, м), 7,38 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,70 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,72-7,74 (1H, м), 7,81 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,16 (1H, с).

(14d) Метил-3-({6-[(3,5-дибром-4-метоксипиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (3b), используя метил-3-({6-[(3,5-дибром-4-хлорпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (14c) (1,56 г, 2,68 ммоль), метоксид натрия (5,0 M раствор в метаноле, 5,36 мл, 26,8 ммоль), воду (5 мл) и метанол (100 мл) и получая указанное в заголовке соединение (0,13 г, 8%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,87 (3H, с), 3,93 (3H, с), 4,05 (3H, с), 5,42 (2H, с), 7,07 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 7,18 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,28-7,31 (1H, м), 7,38 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,69 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,72-7,73 (1H, м), 7,80 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,09 (1H, с).

(14e) Метил-3-({6-[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (2b), используя метил-3-({6-[(3,5-дибром-4-метоксипиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (14d) (0,13 г, 0,23 ммоль), триметилбороксин (50% раствор в ТГФ, 0,25 мл, 0,90 ммоль), смесь [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)-дихлорметан (0,02 г, 0,02 ммоль), карбонат калия (0,12 г, 0,90 ммоль) и ДМФА (10 мл) и получая указанное в заголовке соединение (57 мг, 57%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,20 (3H, с), 2,31 (3H, с), 3,84 (3H, с), 3,84 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,42 (2H, с), 7,03 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,13 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,28-7,31 (1H, м), 7,37 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,69 (1H, дт, J=1,0, 7,3 Гц), 7,72 (1H, дд, J=1,5, 2,4 Гц), 7,76 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,78 (1H, с).

(14f) 3-({6-[(4-Метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1g), используя метил-3-({6-[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (14e) (57 мг, 0,13 ммоль), 1M водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и метанол (2 мл) и получая указанное в заголовке соединение (37 мг, 67%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,14 (3H, с), 2,23 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,81 (3H, с), 5,47 (2H, с), 6,92 (1H, дд, J=0,8, 8,6 Гц), 7,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,44 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,61 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,63 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=0,8 Гц), 13,05 (1H, ушир. с).

(Пример 15)

3-({1-Метил-6-[(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)окси]-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

[Формула 20]

(15a) 3,5,6-Трибромпиридин-2-амин

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (14a), используя 6-бромпиридин-2-амин (1,73 г, 10,0 ммоль), N-бромсукцинимид (3,74 г, 21,0 ммоль) и дихлорметан (50 мл) и получая указанное в заголовке соединение (2,34 г, 71%) в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 5,06 (2H, ушир. с), 7,79 (1H, с).

(15b) 2,3,5-Трибром-6-фторпиридин

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (8a), используя 3,5,6-трибромпиридин-2-амин, полученный в примере (15a) (2,34 г, 7,07 ммоль), нитрит натрия (0,73 г, 10,6 ммоль) и раствор фтороводорода в пиридине (5 мл) и получая указанное в заголовке соединение (1,98 г, 84%) в виде масла бледно-желтого цвета.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,15 (1H, д, J=7,4 Гц).

(15c) Метил-3-({1-метил-6-[(3,5,6-трибромпиридин-2-ил)окси]-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1f), используя метил-3-[(6-гидрокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метокси]бензоат, полученный в примере (1e) (1,69 г, 5,40 ммоль), 2,3,5-трибром-6-фторпиридин, полученный в примере (15b) (1,98 г, 5,94 ммоль), йодид меди (0,10 г, 0,54 ммоль), 1,10-фенантролин (0,10 г, 0,54 ммоль), карбонат цезия (5,28 г, 16,2 ммоль) и ДМФА (30 мл) и получая указанное в заголовке соединение (2,92 г, 86%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,88 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,43 (2H, с), 7,08 (1H, дд, J=2,4, 9,0 Гц), 7,21 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,29-7,32 (1H, м), 7,39 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,70 (1H, дт, J=1,6, 6,3 Гц), 7,74 (1H, дд, J=1,6, 2,4 Гц), 7,79 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,10 (1H, с).

(15d) Метил-3-({1-метил-6-[(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)окси]-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (2b), используя метил-3-({1-метил-6-[(3,5,6-трибромпиридин-2-ил)окси]-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (15c) (2,92 г, 4,66 ммоль), триметилбороксин (50% раствор в ТГФ, 3,89 мл, 14,0 ммоль), смесь [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)-дихлорметан (0,38 г, 0,47 ммоль), карбонат калия (1,93 г, 14,0 ммоль) и ДМФА (50 мл) и получая указанное в заголовке соединение (1,30 г, 65%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,22 (3H, с), 2,25 (3H, с), 2,30 (3H, с), 3,82 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,40 (2H, с), 6,99 (1H, дд, J=2,4, 9,0 Гц), 7,04 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,29-7,31 (2H, м), 7,38 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,69 (1H, дт, J=1,2, 7,8 Гц), 7,70 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,73 (1H, дд, J=1,6, 2,7 Гц).

(15e) 3-({1-Метил-6-[(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)окси]-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1g), используя метил-3-({1-метил-6-[(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)окси]-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (15d) (1,30 г, 3,01 ммоль), 1M водный раствор гидроксида натрия (100 мл), 1,4-диоксан (100 мл) и метанол (100 мл) и получая указанное в заголовке соединение (1,13 г, 93%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,15 (3H, с), 2,16 (3H, с), 2,23 (3H, с), 3,80 (3H, с), 5,45 (2H, с), 6,88 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 7,27 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,38 (1H, ддд, J=1,2, 2,7, 8,2 Гц), 7,74 (1H, с), 7,74 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,57 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,60 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,63 (1H, дд, J=1,6, 2,4 Гц), 13,03 (1H, ушир. с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₂₃N₃O₄·0,25H₂O: C 68,31; H 5,61; N 9,96. Найдено: C 68,58; H 5,49; N 9,95.

(Пример 16)

3-({6-[(2-Метоксипиридин-4-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

[Формула 21]

(16a) 4-(Бензилокси)-2-метоксипиридин

Раствор 4-(бензилокси)пиридин-2(1H)-она (9,92 г, 49,3 ммоль), метилйодида (4,60 мл, 74,0 ммоль} и карбоната серебра (13,6 г, 49,3 ммоль) в хлороформе (50 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение четырех часов. После охлаждения реакционной смеси нерастворимый осадок удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат 2:1), получая указанное в заголовке соединение (4,65 г, 44%) в виде масла бледно-желтого цвета.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,92 (3H, с), 5,08 (2H, с), 6,28 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 5,9 Гц), 7,34-7,43 (5H, м), 7,99 (1H, д, J=5,9 Гц).

(16b) 2-Метоксипиридин-4-ол

Раствор 4-(бензилокси)-2-метоксипиридина, полученного в примере (16a) (4,65 г, 21,6 ммоль), и 10% палладия на угле (2,30 г, 2,16 ммоль) в этаноле (100 мл) перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 30 минут. Нерастворимые вещества удаляют фильтрацией и после этого фильтрат упаривают, получая указанное в заголовке соединение (2,70 г, 99%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,90 (3H, с), 6,13 (1H, с), 6,42 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,80 (1H, ушир. с).

(16c) 5-[(2-Метоксипиридин-4-ил)окси]-N-метил-2-нитроанилин

Раствор 5-фтор-N-метил-2-нитроанилина (US2003-675927, 3,30 г, 19,4 ммоль), 2-метоксипиридин-4-ола (2,70 г, 21,6 ммоль), полученного в примере (16b), и карбоната цезия (10,6 г, 32,4 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивают при 80°C в течение двух часов. После охлаждения к смеси добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой дважды промывают водой (100 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Полученный продукт упаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат 2:1), получая указанное в заголовке соединение (3,90 г, 66%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,98 (3H, д, J=5,1 Гц), 3,95 (3H, с), 6,34 (1H, дд, J=2,4, 9,4 Гц), 6,36 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,46 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,62 (1H, дд, J=2,4, 5,9 Гц), 8,13 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,19 (1H, ушир. с), 8,23 (1H, д, J=9,4 Гц).

(16d) 4-[(2-Метоксипиридин-4-ил)окси]-N²-метилбензол-1,2-диамин

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1b), используя 5-[(2-метоксипиридин-4-ил)окси]-N-метил-2-нитроанилин, полученный в примере (16c) (3,90 г, 14,2 ммоль), порошкообразное железо (3,96 г, 70,8 ммоль), хлорид аммония (0,38 г, 7,08 ммоль), этанол (80 мл) и воду (40 мл) и получая указанное в заголовке соединение (3,46 г, 99%) в виде масла коричневого цвета.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,83 (3H, с), 3,23 (2H, ушир. с), 3,64 (1H, ушир. с), 3,90 (3H, с), 6,19 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,37 (1H, с), 6,37-6,39 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J= 2,0, 5,9 Гц), 6,71 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,00 (1H, д, J=6,0 Гц).

(16e) Метил-3-[2-({4-[(2-метоксипиридин-4-ил)окси]-2-(метиламино)фенил}амино)-2-оксоэтокси]бензоат

Пивалоилхлорид (1,74 мл, 14,2 ммоль) по каплям добавляют к раствору [3-(метоксикарбонил)фенокси]уксусной кислоты, полученной в примере (1c) (3,27 г, 15,6 ммоль), и триэтиламина (1,97 мл, 14,2 ммоль) в дихлорметане (40 мл) в атмосфере азота при 0°C. Спустя один час к смеси по каплям при 0°C добавляют раствор 4-[(2-метоксипиридин-4-ил)окси]-N²-метилбензол-1,2-диамина, полученного в примере (16d) (3,46 г, 14,2 ммоль), и триэтиламина (1,97 мл, 14,2 ммоль) в дихлорметане (40 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией (силикагель, этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (4,81 г, 78%) в виде масла бледно-коричневого цвета.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,80 (3H, д, J=3,9 Гц), 3,92 (3H, с), 3,95 (3H, с), 3,99 (1H, ушир. с), 4,76 (2H, с), 6,25 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,47 (1H, с), 6,47-6,49 (1H, м), 6,57 (1H, дд, J=2,4, 6,4 Гц), 7,23 (1H, ддд, J=1,0, 2,4, 8,3 Гц), 7,25-7,29 (1H, м), 7,46 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,69 (1H, дд, J=1,5, 2,4 Гц), 7,78 (1H, дт, J=1,0, 6,8 Гц), 7,93 (1H, ушир. с), 8,04 (1H, д, J=5,9 Гц).

(16f) Метил-3-({6-[(2-метоксипиридин-4-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Метил-3-[2-({4-[(2-метоксипиридин-4-ил)окси]-2-(метиламино)фенил}амино)-2-оксоэтокси]бензоат, полученный в примере (16e) (4,52 г, 10,3 ммоль), и уксусную кислоту (50 мл) перемешивают при 80°C в течение двух часов. Реакционную смесь упаривают, к полученному остатку добавляют воду (100 мл) и бикарбонат натрия с последующей экстракцией смеси этилацетатом (100 мл). Органический слой дважды промывают насыщенным раствором бикарбоната (100 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой упаривают при пониженном давлении, полученный остаток очищают хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат 1:1), получая указанное в заголовке соединение (3,10 г, 72%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,87 (3H, с), 3,91 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,43 (2H, с), 6,17 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,56 (1H, ддд, J=0,8, 2,0, 5,9 Гц), 7,05 (1H, дд, J=1,6, 9,0 Гц), 7,11 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,27-7,32 (1H, м), 7,39 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,71 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,74 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,79 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,9 Гц).

(16g) 3-({6-[(2-Метоксипиридин-4-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1g), используя метил-3-({6-[(2-метоксипиридин-4-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (16f) (3,10 г, 7,39 ммоль), 1M водный раствор гидроксида натрия (25 мл) и метанол (50 мл) и получая указанное в заголовке соединение (2,65 г, 88%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 3,81 (3H,с), 3,85 (3H, с), 5,48 (2H, с), 6,18 (1H,с), 6,60 (1H, дд, J=2,4, 6,3 Гц), 7,03 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 7,39 (1H, дд, J=2,0, 8,2 Гц), 7,45 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,51 (1H, с), 7,58 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,64 (1H,с), 7,72 (1H, д, J= 8,6 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,9 Гц), 13,09 (1H, ушир. с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₂H₁₉N₃O₅: C 65,18; H 4,72; N 10,37. Найдено: C 65,37; H 4,55; N 10,34.

(Пример 17)

3-({6-[(2-Метокси-6-метилпиридин-4-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

[Формула 22]

(17a) 6-Метил-4-[3-(метиламино)-4-нитрофенокси]пиридин-2-ол

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (16c), используя 5-фтор-N-метил-2-нитроанилин (US2003-675927, 6,30 г, 37,0 ммоль), 6-метилпиридин-2,4-диол (5,09 г, 40,7 ммоль), карбонат калия (5,63 г, 40,7 ммоль) и ДМФА (100 мл) и получая указанное в заголовке соединение (9,06 г, 89%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,16 (3H, с), 2,92 (3H, д, J=5,2 Гц), 5,53 (1H, д, J=2,4 Гц), 5,89 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,40 (1H, дд, J=2,7, 9,4 Гц), 6,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,15 (1H, д, J=9,4 Гц), 8,30-8,33 (1H, м), 11,52 (1H, ушир. с).

(17b) 5-[(2-Метокси-6-метилпиридин-4-ил)окси]-N-метил-2-нитроанилин

Раствор 6-метил-4-[3-(метиламино)-4-нитрофенокси]пиридин-2-ола, полученного в примере (17a) (7,85 г, 18,7 ммоль), метилйодида (4,66 мл, 74,8 ммоль) и карбоната серебра (10,32 г, 37,4 ммоль) в хлороформе (100 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение пяти дней. Нерастворимый осадок удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат, 5:1), получая указанное в заголовке соединение (4,87 г, 90%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,44 (3H, с), 2,98 (3H, д, J=5,1 Гц), 3,93 (3H, с), 6,18 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,32 (1H, дд, J=2,4, 9,4 Гц), 6,44-6,45 (2H, м), 8,18 (1H, ушир. с), 8,22 (1H, д, J=9,4 Гц).

(17c) 4-[(2-Метокси-6-метилпиридин-4-ил)окси]-N²-метилбензол-1,2-диамин

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1b), используя 5-[(2-метокси-6-метилпиридин-4-ил)окси]-N-метил-2-нитроанилин, полученный в примере (17b) (4,87 г, 16,8 ммоль), порошкообразное железо (4,70 г, 84,2 ммоль), хлорид аммония (0,45 г, 8,42 ммоль), этанол (80 мл) и воду (40 мл) и получая указанное в заголовке соединение (4,37 г, 99%) в виде масла коричневого цвета.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,38 (3H, с), 2,83 (3H, с), 3,38 (2H, ушир. с), 3,88 (3H, с), 6,02 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,36-6,38 (3H, м), 6,70 (1H, д, J=8,8 Гц).

(17d) Метил-3-[2-({4-[(2-метокси-6-метилпиридин-4-ил)окси]-2-(метиламино)фенил}амино)-2-оксоэтокси]бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (16e), используя 4-[(2-метокси-6-метилпиридин-4-ил)окси]-N²-метилбензол-1,2-диамин, полученный в примере (17c) (4,13 г, 15,9 ммоль), [3-(метоксикарбонил)фенокси]уксусную кислоту, полученную в примере (1c) (3,68 г, 17,5 ммоль), триэтиламин (4,44 мл, 31,8 ммоль), пивалоилхлорид (1,96 мл, 15,9 ммоль) и дихлорметан (80 мл) и получая указанное в заголовке соединение (4,44 г, 64%) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,40 (3H, с), 2,79 (3H, с), 3,90 (3H, с), 3,95 (3H, с), 3,99 (1H, ушир. с), 4,76 (2H, с), 6,09 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,39 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,46-6,48 (2H, м), 7,23 (1H, дд, J=2,4, 8,3 Гц), 7,24-7,27 (1H, м), 7,46 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,69 (1H, с), 7,78 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,93 (1H, ушир. с).

(17e) Метил-3-({6-[(2-Метокси-6-метилпиридин-4-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (16f), используя метил-3-[2-({4-[(2-метокси-6-метилпиридин-4-ил)окси]-2-(метиламино)фенил}амино)-2-оксоэтокси]бензоат, полученный в примере (17d) (4,44 г, 9,83 ммоль), и уксусную кислоту (50 мл) и получая указанное в заголовке соединение (4,12 г, 99%) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,39 (3H, с), 3,86 (3H, с), 3,88 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,42 (2H, с), 6,00 (1H, с), 6,36 (1H, с), 7,04 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 7,09 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,29-7,32 (1H, м), 7,39 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,70 (1H, дд, J=1,6, 7,8 Гц), 7,73-7,74 (1H, м), 7,78 (1H, д, J=8,6 Гц).

(17f) 3-({6-[(2-Метокси-6-метилпиридин-4-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1g), используя метил-3-({6-[(2-метокси-6-метилпиридин-4-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси]бензоат, полученный в примере (17e) (4,12 г, 9,50 ммоль), 1M водный раствор гидроксида натрия (25 мл) и метанол (50 мл) и получая указанное в заголовке соединение (3,85 г, 99%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,31 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,85 (3H, с), 5,48 (2H, с), 6,00 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,43 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,01 (1H, дд, J=2,0, 8,3 Гц), 7,39 (1H, ддд, J=1,0, 2,9, 7,3 Гц), 7,46 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,48 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,58 (1H, дт, J=1,5, 7,3 Гц), 7,64 (1H, дд, J=1,5, 2,4 Гц), 7,71 (1H, д, J=8,3 Гц), 13,03 (1H, ушир. с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₂₁N₃O₅: C 65,86; H 5,05; N 10,02. Найдено: C 65,66; H 4,96; N 9,94.

(Пример 18)

3-({6-[(6-Метоксипиридин-3-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту

[Формула 23]

(18a) трет-Бутил-{5-[(6-хлорпиридин-3-ил)окси]-2-нитрофенил)метилкарбамат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1a), используя 6-хлорпиридин-3-ол (10 г, 77 ммоль), трет-бутил-(5-хлор-2-нитрофенил)метилкарбамат (19 г, 66 ммоль), гидрид натрия (56%, 3,1 г, 77 ммоль) и N-метилпирролидинон (80 мл) и получая указанное в заголовке соединение.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,32 (6H, с), 1,50 (3H, ушир. с), 3,27 (3H, с), 6,92 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,88 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,43 (2H, ушир. с), 7,97 (1H, д, J=9,4 Гц), 8,26 (1H, дд, J=1,0, 2,2 Гц).

(18b) трет-Бутил-{2-амино-5-[(6-хлорпиридин-3-ил)окси]фенил}метилкарбамат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1b), используя трет-бутил-{5-[(6-хлорпиридин-3-ил)окси]-2-нитрофенил}метилкарбамат, полученный в примере (18a) (8,0 г, 21 ммоль), порошкообразное железо (5,6 г, 105 ммоль), хлорид аммония (0,56 г, 11 ммоль), этанол (40 мл) и воду (20 мл) и получая указанное в заголовке соединение (7,4 г, 99%) в виде масла коричневого цвета.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,40 (9H, ушир. с), 3,15 (3H, с), 3,72 (2H, ушир. с), 6,75-6,82 (1H, м), 6,79 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,17-7,24 (2H, м), 8,09 (1H, ушир. с).

(18c) Метил-3-[2-({2-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-4-[(6-хлорпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-2-оксоэтоксибензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1d), используя трет-бутил {2-амино-5-[(6-хлорпиридин-3-ил)окси]фенил}метилкарбамат, полученный в примере (18b) (7,4 г, 21 ммоль), [3-(метоксикарбонил)фенокси]уксусную кислоту, полученную в примере (1c) (4,4 г, 21 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (4,8 г, 25 ммоль) и дихлорметан (80 мл) и получая указанное в заголовке соединение (8,0 г, 70%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,12 (3H, с), 3,93 (3H, с), 4,69 (2H, с), 6,90 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,97 (1H, дд, J=9,0, 2,7 Гц), 7,20 (1H, дд, J=8,2, 2,4 Гц), 7,29 (3H, д, J=1,6 Гц), 7,42 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,64 (1H, ушир. с), 7,75 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,17 (1H, с);

MC (FAB) м/z: 542 (M+H)⁺.

(18d) Метил-3-({6-[(6-хлорпиридин-3-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1e), используя метил-3-[2-({2-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-4-[(6-хлорпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-2-оксоэтоксибензоат, полученный в примере (18c) (8,0 г, 14 ммоль), и 4M раствор соляной кислоты в этилацетате (40 мл) и получая указанное в заголовке соединение (4,9 г, 78%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,85 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,41 (2H, с), 7,00-7,04 (2H, м), 7,24-7,32 (3H, м), 7,39 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,70 (1H, дт, J=1,1, 7,5 Гц), 7,72-7,74 (1H, м), 7,78 (1H, д, J=9,4 Гц), 8,17 (1H, дд, J=1,6, 2,4 Гц);

MC (FAB) м/z: 424 (M+H)⁺.

(18e) 3-{{6-[(6-Хлорпиридин-3-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1g), используя метил-3-({6-[(6-хлорпиридин-3-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (18d) (4,9 г, 12 ммоль), 1M водный раствор гидроксида натрия (17 мл) и 1,4-диоксан (20 мл) и получая указанное в заголовке соединение (4,6 г, 97%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 3,83 (3H, с), 5,48 (2H, с), 7,03 (1H, дд, J=2,4, 8,7 Гц), 7,37-7,41 (1H, м), 7,43-7,51 (4H, м), 7,58 (1H, дт, J=1,2, 7,4 Гц), 7,64 (1H, дд, J=1,4, 2,5 Гц), 7,71 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,22 (1H, т, J=1,4 Гц), 13,07 (1H, ушир. с).

(18f) 3-({6-[(6-Метоксипиридин-3-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил(метокси)бензойная кислота

Раствор 3-({6-[(6-хлорпиридин-3-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойной кислоты, полученной в примере (18e) (0,40 г, 0,98 ммоль), и гидрида натрия (63%, 0,372 г, 9,76 ммоль) в метаноле (9,8 мл) кипятят с обратным холодильником при микроволновом облучении в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждают, после чего к реакционной смеси добавляют воду. Полученный водный раствор пять раз промывают гексаном и нейтрализуют добавлением 1M соляной кислоты. Твердый осадок собирают фильтрацией, получая сырое указанное в заголовке соединение. Суспензию сырого продукта в этаноле (5 мл) и воде (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение двух часов и затем оставляют охлаждаться. После этого твердый осадок собирают фильтрацией, получая указанное в заголовке соединение (0,312 г, 79%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 3,80 (3H, с), 3,84 (3H, с), 5,46 (2H, с), 6,86 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,93 (1H, дд, J=2,4, 9,0 Гц), 7,24 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,35-7,40 (1H, м), 7,44 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,48 (1H, дд, J=2,7, 9,0 Гц), 7,57 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,61-7,65 (2H, м), 7,99 (1H, д, J=3,1 Гц), 13,04 (1H, ушир. с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₂H₁₉N₃O₅: C 65,18; H 4,72; N 10,37. Найдено: C 63,51; H 4,95; N 10,00.

(Пример 19)

3-({6-[(5-Этилпиридин-3-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота

[Формула 24]

(19a) трет-Бутил-{5-[(5-бромпиридин-3-ил)окси]-2-нитрофенил}метилкарбамат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1a), используя 5-бром-3-гидроксипиридин (5,01 г, 28,8 ммоль), трет-бутил-(5-хлор-2-нитрофенил)метилкарбамат (US200216506 A1, 7,50 г, 26,2 ммоль), гидрид натрия (63%, 1,10 г, 28,8 ммоль) и ДМФА (87 мл) и получая указанное в заголовке соединение (11,1 г, 99%) в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,33 (9H, уш,с), 3,28 (3H, с), 6,90 (1H, дд, J=2,7, 9,0 Гц), 6,93-6,96 (1H, м), 7,59-7,62 (1H, м), 7,96-8,02 (1H, м), 8,41 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,58 (1H, с).

(19b) трет-Бутил-{2-амино-5-[(5-бромпиридин-3-ил)окси]фенил}метилкарбамат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1b), используя трет-бутил-{5-[(5-бромпиридин-3-ил)окси]-2-нитрофенил}метилкарбамат полученный в примере (19a) (11,1 г, 26,2 ммоль), порошкообразное железо (4,38 г, 78,5 моль), хлорид аммония (0,70 г, 13,1 ммоль), этанол (87 мл) и воду (40 мл) и получая указанное в заголовке соединение (9,63 г, 94%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,41 (9H, ушир. с), 3,15 (3H, с), 3,76 (2H, ушир. с}, 6,75-6,85 (3H, м), 7,32 (1H, ушир. с), 8,26-8,29 (1H, м), 8,33-8,35 (1H, м).

(19c) Метил-3-[2-({4-[(5-бромпиридин-3-ил)окси]-2-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-оксоэтокси]бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1d), используя [3-(метоксикарбонил)фенокси]уксусную кислоту, полученную в примере (1c) (5,65 г, 26,9 ммоль), трет-бутил-{2-амино-5-[(5-бромпиридин-3-ил)окси]фенил}метилкарбамат, полученный в примере (19b) (9,63 г, 24,4 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,33 г, 2,44 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (5,15 г, 26,9 ммоль) и метиленхлорид (81 мл) и получая указанное в заголовке соединение (14,3 г, 99%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,42 (9H, ушир. с), 3,13 (3H, с), 3,93 (3H, с), 4,70 (2H, с), 6,93 (1H, с), 6,99-7.03 (1H, м), 7,19-7,22 (1H, м), 7,43 (2H, т, J=7,8 Гц), 7,64 (1H, с), 7,74-7,77 (1H, м), 8,33 (1H, д, J=2,0 Гц}, 8,43 (1H, д, J=2,0 Гц).

(19d) Метил-3-{{6-[(5-бромпиридин-3-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси}бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1e), используя метил-3-[2-({4-[(5-бромпиридин-3-ил)окси]-2-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-оксоэтокси]бензоат, полученный в примере (19c) (14,3 г, 24,4 ммоль), 4M раствор соляной кислоты в 1,4-диоксане (24 мл) и 1,4-диоксан (12 мл) и получая указанное в заголовке соединение (10,9 г, 96%) в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,71 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,42 (2H, с), 7,03 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 7,06 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,28-7,32 (1H, м), 7,36-7,42 (2H, м), 7,68-7,75 (2H, м), 7,80 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,40 (1H, д, J=2,0 Гц).

(19e) Метил-3-({6-[(5-этилпиридин-3-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (2b), используя метил-3-({6-[(5-бромпиридин-3-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (19d) (2,00 г, 4,27 ммоль), триэтилборан (1,0 M раствор в ТГФ, 8,54 мл, 8,54 ммоль), смесь [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)-дихлорметан (0,17 г, 0,21 ммоль), карбонат калия (0,89 г, 6,41 ммоль) и ДМФА (21 мл) и получая указанное в заголовке соединение (0,596 г, 34%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,63 (2H, кв, J=7,6 Гц), 3,84 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,41 (2H, с), 7,01-7,05 (2H, м), 7,10-7,13 (1H, м), 7,27-7,32 (1H, м), 7,38 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,67-7,78 (3H, м), 8,21-8,24 (2H, м).

(19f) 3-({6-[(5-Этилпиридин-3-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту

Реакцию и последующую обработку реакционной смеси проводят в соответствии с методикой примера (1g), используя метил-3-({6-[(5-этилпиридин-3-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензоат, полученный в примере (19e) (0,590 г, 1,41ммоль), 1M водный раствор гидроксида натрия (2,12 мл) и 1,4-диоксан (7,1 мл) и получая указанное в заголовке соединение (0,551 г, 97%) в виде твердого белого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,15 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,60 (2H, кв, J=7,6 Гц), 3,83 (3H, с), 5,48 (2H, с), 6,99 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 7,23-7,25 (1H, м), 7,37-7,42 (2H, м), 7,46 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,56-7,60 (1H, м), 7,63-7,65 (1H, м), 7,69 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,17 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,21 (1H, д, J=1,6 Гц), 13,10 (1H, ушир. с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₂₁N₃O₄: C 68,47; H 5,25; N 10,42. Найдено: C 68,28; H 5,12; N 10,33.

Пример биологического испытания 1: Гипогликемическое действие

Самцов KK мыши возраста шести недель закупают в CLEA Japan, Inc. и затем откармливают в течение 15-20 недель для индуцирования диабета. Мышей индивидуально вскармливают в течение периода адаптации и периода испытания, животные имеют свободный доступ к воде и корму (FR2, Funabashi Farm).

В начале эксперимента после определения массы тела мышей производят забор крови из хвостовой вены в пробирку с гепариновым покрытием, кровь центрифугируют и после этого плазму отделяют. Уровень глюкозы в плазме определяют с помощью Glucoloader GXT (A&T Corp.) и отбирают особей с содержанием глюкозы в плазме примерно 350 мг/дл или более. Мышей разделяют на группы по 3-4 особи в группе таким образом, чтобы средняя масса тела и средний уровень содержания глюкозы в плазме были подобными. Каждое соединение вводят группе животных, принимающих данное соединение, в кормовой смеси, содержащей 0,03% соединения. Контрольную группу мышей кормят только кормом.

Продолжительность эксперимента (период введения лекарственного средства) составляет три дня. День, когда животных делят на группы, является 0-м днём. На 3-й день определяют массу тела и собирают кровь из хвостовой вены для определения уровня содержания глюкозы в плазме.

Показатель снижения содержания глюкозы определяют в соответствии со следующей формулой:

Показатель снижения содержания глюкозы=[(Уровень содержания глюкозы в плазме в контрольной группе-Уровень содержания глюкозы в плазме группы, принимающей соединение)/Уровень содержания глюкозы в плазме в контрольной группе]×100

Более высокий показатель снижения уровня глюкозы соединения соответствует более эффективному гипогликемическому действию соединения.

В качестве сравнительного соединения используют представленное далее соединение А, описанное в примере 26 в WO 2008/126732.

[Формула 25]

Соединение А

Результаты сравнения соединений согласно настоящему изобретению со сравнительным соединением А представлены в Таблице 1.

Из таблицы 1 видно, что гипокликемическое действие соединений согласно настоящему изобретению равно или превосходит гипогликемическое действие соединения А, описанного в WO 2008/126732. Соответственно, предполагается, что соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в качестве терапевтических средств для лечения сахарного диабета (в частности, терапевтических средств для лечения сахарного диабета II типа).

Пример биологического испытания 2: Определение активаторного действия/модуляторной активности в отношении PPARγ

Росиглитазон, используемый в примерах, представляет собой коммерчески доступный PPARγ активатор, который описан в Патенте США № 5002953, и может быть получен в соответствии со способом, описанным в указанном патентном документе.

Биологический тест проводят в соответствии с методикой, описанной в публикации Kliewer et al., Journal of Biological Chemistry, 1995, Vol. 270 (22), p. 12953-12956), в качестве способа количественного определения способности соединения активировать PPARγ (далее в описании называется активаторным действием/модуляторной активностью в отношении PPARγ). Коммерчески доступные реагенты и наборы используют в соответствии с прилагаемыми инструкциями. Подробности будут описаны ниже.

(1) Получение плазмиды экспрессии химерного GAL4-PPARγ рецептора

Лиганд-связывающий домен человеческого PPARγ (соответствующий примерно 300 аминокислотам при карбоксильном конце) был связан с ДНК-связывающим доменом дрожжевого фактора транскрипции GAL4 (соответствующим 147 аминокислотам на аминном конце) в соответствии с методикой, описанной Kliewer et al., для получения гена, экспрессирующего GAL4-PPARγ рецептор.

Последовательность оснований человеческого PPARγ гена описана в генной базе данных GenBank под инвентарном номером Х90563.

(1-1) Экстракция общей ДНК из клеточной линии HepG2

Клеточную линию HepG2 (American Type Culture Collection HB-8065) закупают в Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. и выращивают в колбе с культурой ткани с площадью культуры 75 см² (производства BP Biosciences). В качестве среды используют среду Игла, модифицированную по способу Дульбекко (Gibco D-MEM, производства Invitrogen Corporation), снабженную 10% (об.) телячьей сыворотки крови (производства HyClone) и 1% об. раствора антибиотика [Antibiotic Antimycotic Solution, стабилизированный (100 ×), производства Sigma].

Клетки выращивают в инкубаторе диоксида углерода при 37ºС с 5% диоксида углерода в течение трех дней. Когда клетки вырастают до состояния приблизительно полуслияния, среду из колбы удаляют аспирацией. Клетки промывают добавлением 10 мл ледяного фосфатно-буферного раствора (Gibco Dulbecco'c Phosphate-Buffered Saline, производства Invitrogen Corporation) и затем раствор удаляют аспирацией. После этого к клеткам в колбе добавляют 7,5 мл реагента Trizol (Gibco TRIZOL reagent, производства Invitrogen Corporation) и многократно отбирают пипетной. Клетки лизируют инкубированием при комнатной температуре в течение примерно пяти минут.

Клеточный лизат осаждают изопропиловым спиртом в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к реагенту Trizol. Полученный осадок РНК растворяют в чистой воде и хранят в морозильнике при температуре примерно -20°С. Объем РНК раствора в данный момент составляет 0,22 мл. Образец, полученный 100-кратным разбавлением части РНК раствора чистой водой, показывает спектральную поглощательную способность при 260 нм, равную 0,562. Вычисляют, что выход общей РНК составляет 0,562×100×39,5×0,22=488 мкг при условии, что 39,5 мкг/мл РНК присутствует при поглощательной способности 1.

(1-2) Клонирование кДНК PPARγ лиганд-связывающего домена

Два олигонуклеотида, представленных последовательностями с идентификационными номерами 1 и 2 (SEQ ID No. 1 и SEQ ID No. 2) в представленном ниже перечне последовательностей, как разработанные на основе генной последовательности человеческого PPARy, химически синтезируют в качестве праймеров для амплификации полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией (далее ОТ-ПЦР) кДНК PPARγ лиганд-связывающего домена с использованием Beckman Oligo 1000 (производства Beckman).

кДНК PPARγ амплифицируют посредством ОТ-ПЦР с использованием готовых к применению ОТ-ПЦР гранул (производства Amersham Pharmacia Biotech, Inc.) с HepG2 общей РНК, предварительно полученной в качестве шаблона, и двух олигонуклеотидов в качестве праймеров. Продукт реакции подвергают электрофорезу в 1,5% агарозе. Амплифицированную зону из примерно 900 основных пар вырезают, очищают и клонируют на плазмидный pCRII (производства Invitrogen Corporation). Амплифицированный фрагмент ДНК, как предполагается, имеет нуклеотидную последовательность, представленную последовательностью с идентификационным номером 3 (SEQ ID No. 3) в перечне последовательностей, которая включает последовательность, кодирующую лиганд-связывающую область, в частности аминокислоты от 175 до 475, человеческого PPARγ, и к которой сайт расщепления рестрикционного ферментра BamHI и сайт рестрикционного фермента HindIII добавлены на 5'-конце и 3'-конце соответственно. Плазмидный клон, точно содержащий последовательность, обозначенную идентификационным номером 3 (SEQ ID NO 3), выбирают посредством подтверждения нуклеотидной последовательности.

(1-3) Получение плазмидного рМ-PPARγ

Далее, выбранную плазмиду обрабатывают рестрикционными ферментами BamHI и HindIII для получения фрагмента 900 пар оснований, содержащего ген PPARγ лиганд-связывающего домена. Полученный фрагмент вставляют в BamHI-HindIII сайт плазмиды рМ, содержащий ген ДНК-связывающего домена дрожжевого фактора транскрипции GAL4 (производства Clontech Laboratories, Inc.), и клонируют.

Фрагмент плазмиды рМ-PPARγ, полученный, как описано выше, включает нуклеотидную последовательность, обозначенную идентификационным номером 4 (SEQ ID NO: 4) в перечне последовательностей, и кодирует аминокислотную последовательность, обозначенную идентификационным номером 5 (SEQ ID NO: 5) в перечне последовательностей, содержащую аминокислоты с 1 по 147 дрожжевого фактора транскрипции GAL4 при аминоконце и содержащую аминокислоты с 175 до 475 человеческого PPARγ и терминирующий кодон при карбоксильном конце. Плазмида представляет собой ген, который может экспрессировать GAL4-PPARγ химерный рецептор в клетках млекопитающих.

(2) Определение способности активации PPARγ

Предварительно полученный плазмидный pM-PPARγ и плазмидный pFR-Luc, закупленный в Stratagene Cloning Systems, Inc., растворяют в деионизированной воде в концентрации 1 мг/мл каждого.

Клетки линии COS-7, выделенные из почки обезьяны (American Type Culture Collection CRL-1651), высевают в колбу с культурой площадью 75 см² и выращивают с использованием среды Игла, модифицированной по способу Дульбекко и содержащей 10% телячьей сыворотки крови (далее «среда»), при 37°С и 5% газообразного диоксида углерода до достижения состояния приблизительно 80% слияния.

COS-7 клетки трансфектируют 4,8 микрограммами на колбу плазмидного pM-PPARγ и 19,2 мкг на колбу плазмидного pFR-Luc с использованием реагента трансфектирования Lipofectamine 2000 (производства Invitrogen Corporation) и клетки выращивают в течение ночи.

На следующий день клетки собирают посредством трипсиновой обработки, суспендируют в 75 мл среды Игла, модифицированной по способу Дульбекко, которая свободна от фенолового красного и содержит 10% телячьей сыворотки крови, высевают в 96-луночный планшет (производства Costar), используя среду в объеме 95 мкл на лунку, и выращивают в течение ночи.

Испытываемое соединение растворяют в диметилсульфоксиде в концентрации 4 мМ. Раствор последовательно разбавляют в 3,3 раза диметилсульфоксидом для получения растворов соединения в концентрациях до 400 нМ. Для контрольной группы приготавливают диметилсульфоксид. Для положительной контрольной группы приготавливают раствор росиглитазона в диметилсульфоксиде с концентрацией 4 мМ. Образцы разбавляют в 20 раз средой и 5 мкл разбавления добавляют в лунки, где выращивались клетки. Концентрации испытываемого соединения, которыми обрабатываются клетки, находятся в интервале от 10 мкМ до 1 нМ. После добавления клетки выращивают в течение ночи.

На следующий день среду удаляют и Luc Lite (производства PerkinElmer Inc.) приготавливают в соответствии с прилагаемой инструкцией и добавляют по 50 микролитров на лунку. Планшет с клетками в Luc Lite перемешивают в течение примерно 30 минут. Количество люминесценции в каждой лунке определяют как активность люциферазы с использованием Analyst (Molecular Devices) в течение 0,5 секунды. Строят график зависимости от дозы.

Когда люциферазная активность положительной контрольной группы составляет 100% и люциферазная активность контрольной группы составляет 0%, максимальную люциферазную активность, которую проявляет одно испытываемое соединение, принимают за Emax (%), и концентрацию испытываемого соединения, представленную как Emax/2, вычисляют как ЕС50.

Чем меньшее значение ЕС50 соединения, тем более сильную активацию/модуляторную активность проявляют соединения в отношении PPARγ.

Соединение А, используемое в примере биологического испытания 1, используют в качестве сравнительного соединения.

Результаты сравнения соединений согласно настоящему изобретению со сравнительным соединением А представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, соединения согласно настоящему изобретению обладают активирующим действием/модуляторной активностью в отношении PPARγ, равной или превосходящей активирующее действие/модуляторную активность соединения А, описанного в WO 2008/126732. Соответственно, предполагается, что соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в качестве терапевтических средств или профилактических средств при заболевании на основе дислипидемии, артериосклероза, гиперлипидемии, сахарного диабета, инволюционного остеопороза, ожирения, рака и т.п.

Пример препарата 1: Капсулы

Полученный, как описано выше, порошок смешивают и пропускают через сито с размером пор 60 меш. Затем порошок вводят в 250 мг желатиновые капсулы с получением капсул.

Пример препарата 2: Таблетки

Полученный, как описано выше, порошок смешивают, гранулируют с использованием пасты кукурузного крахмала, сушат и затем прессуют в таблетки с использованием аппарата для таблетирования с получением таблеток, каждая массой 200 мг. При необходимости таблетки могут покрываться покрытием из сахара.

Промышленная применимость

Соединения, представленные общей формулой (I), или их фармакологически приемлемые сложные эфиры либо фармакологически приемлемые соли указанных соединений или сложных эфиров согласно настоящему изобретению обладают превосходным гипогликемическим действием и могут применяться в качестве терапевтических средств и/или профилактических средств для лечения или предотвращения метаболического синдрома, в частности такого заболевания, как сахарный диабет, гипергликемия, гиперлипидемия, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе (IGT), инсулинорезистентность, нарушение нормального уровня содержания глюкозы в крови натощак (IFG), гипертензия, жировая инфильтрация печени, неалкогольный стеатогепатит (NASH), диабетические осложнения (такие как ретинопатия, нефропатия или нейропатия), артериосклероз, гестационный сахарный диабет (GDM) или синдром поликистоза яичника (PCOS), воспалительное заболевание (такое как остеоартрит, боль или воспалительный энтерит), акне, солнечный ожог, псориаз, экзема, аллергическое заболевание, астма, пептическая язва, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, заболевание коронарной артерии, артериосклероз, атеросклероз, диабетическая ретинопатия, диабетическая макулопатия, макулярный отек, диабетическая нефропатия, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярное расстройство, расстройство периферического кровообращения, аутоиммунное заболевание (такое как системная красная волчанка, хронический ревматизм, синдром Шёгрена, системный склероз, смешанное заболевание соединительной ткани, хронический лимфоматозный тиреоидит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, идиопатичесая болезнь Аддисона, мужское бесплодие, синдром Гудпасчера, быстро прогрессирующий гломерулонефрит, злокачественная миастения, полимиозит, рассеянный склероз, аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатический тромбоцитопенический акроангиотромбоз, болезнь Бехчета или синдром CREST), панкреатит, кахексия, рак (такой как рак желудка, рак легких, рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы или рак печени), лейкоз, саркома (такая как липосаркома), остеопороз, инволюционный остеопороз, нейродегенеративное заболевание, болезнь Альцгеймера, гиперурикемия или синдром сухого глаза.

Перечень последовательностей

Последовательность с идентификационным номером 1 (SEQ ID NO: 1): Смысловой праймер ПЦР

Последовательность с идентификационным номером 2 (SEQ ID NO: 2): Антисмысловой праймер ПЦР

Последовательность с идентификационным номером 3 (SEQ ID NO: 1): Нуклеотидная последовательность синтетической PPARγ кДНК человека

Последовательность с идентификационным номером 4 (SEQ ID NO: 4): Нуклеотидная последовательность гена химерного GAL4 PPARγ рецептора

Последовательность с идентификационным номером 5 (SEQ ID NO: 5): Аминокислотная последовательность химерного GAL4-PPARγ рецептора.

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым пиридилокси производным или к его фармакологически приемлемому сложному эфиру либо фармакологически приемлемой соли указанного производного или сложного эфира, общей формулы (I), где R представляет собой пиридильную группу, замещенную 1-3 группами, независимо выбранными из группы заместителей А, группа заместителей А представляет собой группу, включающую атом галогена, C-Салкильную группу и C-Cалкоксигруппу, и Me представляет собой метильную группу. Также изобретение относится к конкретным соединениям формулы (I), к фармацевтической композиции и активатору/модулятору γ-рецептора на основе соединения формулы (I), к применению соединения формулы (I), к способу лечения и/или предотвращения заболевания. Технический результат: получены новые пиридилокси производные, полезные при лечении заболевания, опосредуемого γ-рецептором, активируемым пролифератором пероксисом (PPAR)γ. 13 н. и 24 з.п. ф-лы, 2 табл., 21 пр.

Формула

1. Соединение, представленное общей формулой (I):
[формула 1]

[где
R представляет собой пиридильную группу, замещенную 1-3 группами, независимо выбранными из группы заместителей А,
группа заместителей А представляет собой группу, включающую атом галогена, C₁-C₆алкильную группу и С₁-С₆алкоксигруппу, и Me представляет собой метильную группу]
или его фармакологически приемлемый сложный эфир, либо фармакологически приемлемая соль указанного соединения или сложного эфира.