Соединения индола и индазола в качестве ингибитора некроза клетки - RU2437883C1
Код документа: RU2437883C1
Описание
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям индола или индазола формулы (1), их фармацевтически приемлемым солям или изомерам, а также к способу и композиции, содержащей их в качестве активного ингредиента для предотвращения или лечения некроза клетки и связанных с некрозом заболеваний.
Уровень техники
Большая часть исследований, относящихся к клеточной смерти, была сосредоточена на апоптозе клеток, также известном как запрограммированная клеточная смерть (PCD). С открытием фермента семейства каспаз ряд фармацевтических компаний в течение 10 последних лет разрабатывали лекарственные препараты, используя ингибиторы каспазы. Однако в настоящее время ни один из этих лекарственных препаратов не был одобрен FDA (Федеральное управление по лекарственным средствам). Причина в том, что апоптоз клеток является клеточной смертью, которая происходит в физиологических условиях, и такая клеточная смерть, вероятно, является результатом работы защитного механизма для поддержания гомеостаза в организме. В отличие от апоптоза некроз представляет собой клеточную смерть, которая происходит главным образом в патологических условиях, и в большинстве случаев присутствует сопутствующая воспалительная реакция. В течение долгого времени некроз был известен как неконтролируемая клеточная смерть, однако последние исследования (Proskurykakov SY et al. 2002, Biochemistry) представили некроз в качестве активной/контролируемой клеточной смерти. Типичные заболевания, вызванные некрозом, включают ишемические (например, инфаркт миокарда, инсульт, инфаркт почки), нейродегенеративные и воспалительные заболевания. Поскольку полагали, что некроз является неконтролируемой, бессистемной клеточной смертью в патологических условиях, то соответственно редко проводили исследования в отношении функционального механизма, молекулярных мишеней, систем сигнальной трансдукции и так далее. Соответственно возникла очевидная потребность в открытии и разработке веществ, останавливающих некроз, для лечения ишемических, нейродегенеративных и воспалительных заболеваний, вызываемых некрозом, и выявления биологических, патологических причин некроза.
Производные индола по настоящему изобретению имеют весьма выгодные структуры с медицинской точки зрения, и в многочисленных публикациях сообщалось о результатах исследований в отношении этих структур. В числе результатов исследований наиболее показательными являются следующие: патент WO 2006/112549, в котором описаны некоторые производные индола, в качестве активаторов глюкокиназы, патент WO 95/07276, в котором описаны эти производные в качестве противоопухолевых средств и в качестве ингибиторов в зависимости от выработки сердечно-сосудистой системы, и патент WO 2004/018428, в котором описаны эти производные, применяемые в качестве антибиотиков.
Подробное описание изобретения
Техническая задача, решаемая посредством изобретения
Таким образом, авторы настоящего изобретения, с учетом вышеуказанного уровня техники, провели широкие исследования с целью получения новых соединений, которые демонстрируют профилактическое или лечебное действие и улучшение состояния в отношении клеточного некроза и связанных с некрозом заболеваний, в частности, применяемых для предотвращения или лечения заболеваний печени. В результате этих исследований было подтверждено, что производные индола или индазола формулы (1), как показано ниже, демонстрируют превосходный профилактический и лечебный эффект в отношении некроза клетки и связанных с некрозом заболеваний, и таким образом было создано настоящее изобретение.
Итак, настоящее изобретение относится к новым производным индола или индазола формулы (1).
Другим объектом настоящего изобретения является композиция для предотвращения или лечения некроза клетки и связанных с некрозом заболеваний, в частности, для защиты печени, улучшения функции печени и предотвращения или лечения острых/хронических заболеваний печени, которая содержит в качестве активного ингредиента соединения формулы (1), их фармацевтически приемлемые соли или изомеры вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, а также способ получения указанной композиции.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ предотвращения или лечения некроза клетки и связанных с некрозом заболеваний, в частности, способ защиты печени, улучшения функции печени и предотвращения или лечения острых/хронических заболеваний печени, при котором используется указанная композиция.
Средства решения технической задачи
Для осуществления вышеуказанных задач настоящее изобретение относится к соединениям индола или индазола, представленным следующей формулы (1):
в которой
n равно целому числу от 1 до 3,
m равно 0 или 1,
A представляет собой прямую связь, фенил или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота,
X представляет собой C или N при условии, что m равно 0, когда X представляет собой N, и m равно 1, когда X представляет собой С,
R1 представляет собой водород, алкил, -(CH2)rNR7R8 или -(CH2)rCO2H, где r равно целому числу от 1 до 5, и R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил или алкилкарбонил или могут вместе образовывать необязательно алкилзамещенную алкиленовую цепь, где необязательно один метилен заменен на атом N,
R2 представляет собой водород, галоген, циано, нитро, гидрокси, алкил, алкокси или триалкилсилил, представляет собой -(CH2)pCO2R7, -(CH2)pOR7, -(CH2)pNR7R8, -NHR10, -N(H)S(O)2R7, -NHC(O)R10, -(CH2)pS(O)2R7 или (CH2)p-гетероцикл-R10, где p равно целому числу от 0 до 3, R7 и R8 являются такими, как определено выше, R10 представляет собой водород, оксо, алкилсульфонил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, алкокси, алкил или гетероцикл,
R3 представляет собой водород, циано, галоген, алкил или фенил или представляет собой -(CH2)n-гетероцикл или -(CH2)n-арил, где n равно целому числу от 0 до 3,
R4 представляет собой -YR11, где Y представляет собой прямую связь или -(CR7R8)pY'-, где p равно целому числу от 0 до 3, R7 и R8являются такими, как определено выше, Y' выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -NR12-, -NR12C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12-, -S(O)q- и -S(O)qNR12-, где R12 представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил, q равно целому числу от 0 до 2, R11 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, гидрокси, тиола, карбокси, алкила и -(CH2)tB-R13, где t равно целому числу от 0 до 3, B представляет собой гетероцикл, гетероарил или арил, R13 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, оксо, тиол, карбокси, карбоксиалкил, алкилкарбонилокси, алкил, алкокси, алкилтио, алкилкарбонил или алкилсульфонил,
R5 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероцикл или гетероциклилалкил,
R6 представляет собой -(CR7R8)p-Z-D-W-R14, где Z представляет собой прямую связь или выбран из группы, состоящей из -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12- и -S(O)y-, y равно целому числу 1 или 2, D представляет собой прямую связь или представляет собой циклоалкил, гетероарил или гетероцикл, W представляет собой прямую связь или представляет собой -NR7-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12-, -S(O)y-, -S(O)yNR12- или -NR12S(O)y-, где R14 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси, гетероцикл, гетероарил, арил или аралкил,
R5 и R6 вместе представляют собой алкиленовую цепь,
где алкил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил могут быть необязательно замещены, и заместители, один или несколько, выбраны из группы, состоящей из гидрокси, галогена, нитрила, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, алкила, алкокси, карбоксиалкила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, арилалкокси и оксо и их фармацевтически приемлемых солей или изомеров.
В вышеуказанных определениях для соединений формулы (1) термин “алкил” обозначает алифатический углеводородный радикал. Алкил может представлять собой замещенный алкил, который не содержит алкенильный или алкинильный фрагмент, или ненасыщенный алкил, который содержит, по меньшей мере, один алкенильный или алкинильный фрагмент. Термин “алкенил” обозначает группу, содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углерод двойную связь, а термин “алкинил” обозначает группу, содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углерод тройную связь. Алкил может представлять собой прямую или разветвленную цепь, когда используется самостоятельно или в составе структуры, такой как алкокси.
Алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, если не определено иное. Алкильная группа может представлять собой алкил средних размеров, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. В других случаях алкильная группа может представлять собой низший алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Типичные примеры включают, но ими не ограничиваются, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, этенил, пропенил, бутенил и т.д. Например, C1-C4-алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода в алкильной цепи и выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изо-бутила, втор-бутила и трет-бутила.
Термин “алкокси” обозначает алкилокси, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, если не определено иное.
Термин “циклоалкил” обозначает насыщенный алифатический 3-10-членный цикл, если не определено иное. Его типичные примеры включают, но ими не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.
Термин “арил” включает, по меньшей мере, одно кольцо, содержащее систему ковалентных π электронов, например, моноциклические или конденсированные полициклические группы (то есть циклы, которые имеют общие смежные пары атомов углерода). В настоящем описании арил обозначает ароматическое 4-10-членное, предпочтительно 6-10-членное, моноциклическое или полициклическое кольцо, включая фенил, нафтил и т.д., если не определено иное.
Термин “гетероарил” обозначает ароматический 3-10-членный, предпочтительно 4-8-членный, более предпочтительно 5-6-членный цикл, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, и может быть конденсирован с бензо или C3-C8 циклоалкилом, если не определено иное. Моноциклический гетероарил включает, но ими не ограничивается, тиазол, оксазол, тиофен, фуран, пиррол, имидазол, изоксазол, изотиазол, пиразол, триазол, триазин, тиадиазол, тетразол, оксадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин и тому подобное. Бициклический гетероарил включает, но ими не ограничивается, индол, индолин, бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензизоксазол, бензтиазол, бензтиадиазол, бензтриазол, хинолин, изохинолин, пурин, пуропиридин и тому подобное.
Термин “гетероцикл” обозначает 3-10-членный, предпочтительно 4-8-членный, более предпочтительно 5-6-членный цикл, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, может быть конденсированным бензо или C3-C8 циклоалкилом и является насыщенным или содержит 1 или 2 двойные связи, если не определено иное. Гетероцикл включает, но ими не ограничивается, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, пиран, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, гидрофуран и тому подобное.
Подразумевается, что другие термины и сокращения в настоящем описании имеют обычно используемые специалистом в данной области значения, если не определено иное.
Предпочтительными соединениями в ряду соединений формулы (1), указанных выше, являются соединения, где
n равно целому числу от 1 до 3,
m равно 0 или 1,
A представляет собой прямую связь, представляет собой фенил или представляет собой 6-членный гетероарил, имеющий от 1 до 2 атомов азота,
X представляет собой C или N, при условии, что m равно 0, когда X представляет собой N, и m равно 1, когда X представляет собой С,
R1 представляет собой водород, C1-C6-алкил или -(CH2)rNR7R8, где r равно целому числу от 2 до 3, и R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород или C1-C3-алкил или могут вместе образовывать C2-C6-алкиленовую цепь, которая необязательно замещена C1-C6-алкилом, и необязательно один метилен заменен на атом N,
R2 представляет собой водород, галоген, C1-C6-алкил, -(CH2)pCO2R7, -(CH2)pOR7, -(CH2)pNR7R8, -NHR10, -N(H)S(O)2R7, -NHC(O)R10, -(CH2)pS(O)2R7 -или -(CH2)p-гетероцикл-R10,
p равно целому числу от 0 до 3,
R10 представляет собой водород, оксо, C1-C6-алкилсульфонил, C1-C6-алкилкарбонил, C1-C6-алкилоксикарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкил или гидрокси-C1-C6-алкил или представляет собой 5-6-членный гетероцикл, который в качестве гетероатома содержит 1 или 2 атома азота, и необязательно замещен C1-C3-алкилом,
R3 представляет собой водород, галоген или C1-C6-алкил, представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-C6-алкокси, или представляет собой гетероциклил-C1-C5-алкил, где гетероцикл является 5-6-членным, содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и O, и необязательно замещен 1 или 2 оксогруппами,
R4 представляет собой -YR11, где Y представляет собой прямую связь или -(CR7R8)pY'-, где Y' выбран из группы, состоящей из -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -NHC(O)-, -NR12-, -C(O)NR12-, -S(O)q- и -S(O)qNR12-, R12 представляет собой водород или C1-C3-алкил, q равно целому числу от 0 до 2, R11 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, тиола, карбокси, C1-C6-алкила, гидрокси-C1-C6-алкила и -(CH2)tB-R13, t равно целому числу от 0 до 3, B представляет собой C6-C10-арил, представляет собой 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, или представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 атома N, R13 представляет собой водород, галоген, гидрокси, оксо, тиол, карбокси, карбокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкилкарбонилокси, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкилтио, C1-C6-галогеноалкил, C1-C6-алкилкарбонил или C1-C6-алкилсульфонил,
R5 представляет собой водород, C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, гетероцикл или гетероциклил-C1-C6-алкил, где гетероцикл представляет собой 3-8-членное кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и O, и необязательно замещен 1 или 2 оксогруппами,
R6 представляет собой -(CR7R8)p-Z-D-W-R14,
Z представляет собой прямую связь или выбран из группы, состоящей из -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12- и -S(O)y-, где y равно целому числу от 1 до 2,
D представляет собой C4-C6-циклоалкил или представляет собой 5-6-членный гетероцикл, который содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно содержит оксогруппу,
W представляет собой прямую связь или представляет собой -NR7-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12-, -S(O)y-, -S(O)yNR12- или -NR12S(O)y-,
R14 представляет собой водород, гидрокси, C1-C6-алкил, гидрокси-C1-C6-алкил, карбокси-C1-C6-алкил, C6-C10-арил или C6-C10-ар-C1-C6-алкил, представляет собой 5-6-членный гетероцикл, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, и необязательно замещен 1 или 2 оксогруппами, или представляет собой 5-6-членный гетероарил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, и необязательно замещен C1-C6-алкилом, или
R5 и R6 вместе представляют собой C2-C6-алкиленовую цепь.
В соединениях формулы (1) в соответствии с настоящим изобретением X представляет собой C или N и структура для каждого случая может быть представлена следующей формулой (1a) или (1b).
В соединениях формулы (1) по настоящему изобретению заместитель A, более предпочтительно, представляет собой фенил, пиридин или 1,4-пиразин.
Заместитель R1, более предпочтительно, представляет собой водород, C1-C6-алкил или ди(C1-C3-алкил)амино-C2-C3-алкил, и, наиболее предпочтительно, представляет собой водород, метил или (диметиламино)этил.
Заместитель R2, более предпочтительно, представляет собой водород, амино, галоген, C1-C3-алкил, карбокси, карбокси-C1-C3-алкил, C1-C3-алкоксикарбонил, C1-C3-алкоксикарбонил-C1-C3-алкил, гидрокси-C1-C3-алкил, C1-C3-алкокси, -(CH2)pNR7R8, -NHR10, -N(H)S(O)2R7, -NHC(O)R10 или -(CH2)p-гетероцикл-R10, где p, R7, R8 и R10 являются такими, как указано выше для предпочтительного случая. Наиболее предпочтительно, R2 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, метокси, фтора, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, -NHBOC, -NH(1-метилпиперидин), 1-оксо-2-гидроксиэтила, диметиламинометила, гидроксиметила, гидроксиэтила, карбокси, карбоксиметила, карбоксиэтила, -CH2-(2-оксо)пиперазина, -CH2-пиперазина, -CH2-морфолина, -CH2-[1,1-диоксотиоморфолин-4-ил] и -CH2-[4-ацетилпиперазин-1-ил].
Заместитель R3, более предпочтительно, представляет собой водород, метил или бром, представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-C3-алкокси, или представляет собой гетероциклил-C1-C3-алкил, где гетероцикл является 5-6-членным, содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и O, и необязательно замещен 1 или 2 оксогруппами. Наиболее предпочтительно, R3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, брома, фенила, 4-MeO-фенила, -CH2-(2-оксопиперазин-4-ил) и -CH2-(морфолин-4-ил).
Более предпочтительно, заместитель R4 представляет собой -YR11, где Y выбран из группы, состоящей из прямой связи, -O-, -C(O)-, -NH-, -CONH-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -CH2CONH-, -CH2C(O)- и -CH2SO2-. Наиболее предпочтительно, Y выбран из группы, состоящей из прямой связи, -O-, -C(O)-, -CH2C(O)- и -NHC(O)-. Кроме того, R11 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, C1-C6-алкила и -(CH2)tB-R13, где t, B и R13 являются такими, как указано выше для предпочтительного случая. Наиболее предпочтительно, R11 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, фенила, фтора, хлора, гидрокси, 2-карбоксипирролидин-1-ила, пирролидин-1-ила, 4-уксусная кислота-1,3-тиазолин-2-ила, -CH2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил) и -CH2-(2-оксопиперазин-4-ил).
Более предпочтительно, заместитель R5 представляет собой водород, C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, гетероцикл или гетероциклил-C1-C6-алкил, где гетероцикл представляет собой 5-6-членное кольцо, которое содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и O, и необязательно замещен 1 или 2 оксогруппами. Наиболее предпочтительно, R5 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, циклопентила, тетрагидропиран-4-ила и CH2-(тетрагидропиран-4-ил).
Более предпочтительно, заместитель R6 представляет собой -(CR7R8)p-Z-D-W-R14, где Z представляет собой прямую связь, или представляет собой -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH- или -S(O)2-. Более предпочтительно, D выбран из группы, состоящей из циклопентила, циклогексила, пирролидина, тетрагидропирана, тетрагидрофурана и пиперидина. W, более предпочтительно, представляет собой прямую связь или представляет собой -SO2-, -CO-, -C(O)O- или -CONR12-, где R12 является таким, как указано выше для предпочтительного случая. Наиболее предпочтительно, W выбран из группы, состоящей из -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -CON(Me)- и -CONH-. Более предпочтительно, R14 представляет собой водород, гидрокси, C1-C6-алкил, гидрокси-C1-C6-алкил, C6-C10-арил или C6-C10-ар-C1-C3-алкил, представляет собой 5-6-членный гетероцикл, который содержит O или S, и необязательно замещен 1 или 2 оксогруппами или представляет собой 5-6-членный гетероарил, который содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно замещен C1-C3-алкилом. Наиболее предпочтительно, R14 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, метила, этила, изобутила, гидроксиметила, гидроксиэтила, фенила, бензила, тиофена, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, 1,1-диоксотетрагидротиопирана, фурана, пиридина и 5-метилпиридина.
Кроме того, R5 и R6вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут, более предпочтительно, образовывать пиперидин.
Соединения формулы (1) по настоящему изобретению также могут образовывать фармацевтически приемлемые соли. Такая “фармацевтически приемлемая соль” включает нетоксичную кислотно-аддитивную соль, содержащую фармацевтически приемлемый анион, например, соль с неорганическими кислотами, такими как серная кислота, хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота и т.д.; соль с органическими карбоновыми кислотами, такими как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота и т.д.; или соль с сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота и т.д. Соединения формулы (I) могут также образовывать фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли, например, соль с щелочными металлами или щелочноземельными металлами, такими как литий, натрий, калий, кальций, магний и т.д.; соль с аминокислотами, такими как лизин, аргинин, гуанидин и т.д.; или органическая соль с дициклогексиламином, N-метил-D-глюкамином, трис(гидроксиметил)метиламином, диэтаноламином, холином, триэтиламином и т.д. Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть преобразованы в соли любым обычным способом, и солеобразование может быть легко осуществлено специалистом в данной области, принимая во внимание структурную формулу (1) без каких-либо дополнительных разъяснений.
Термин “изомер” в настоящем описании обозначает соединение, имеющее аналогичную химическую или молекулярную формулу, но оптически или стерически отличающееся от соединений формулы (1) или его солей. Соединения формулы (1) по настоящему изобретению могут иметь в структуре асимметрический(ие) углеродный(ые) центр(ы) и, соответственно, могут быть в виде оптического изомера (R или S изомера), рацемата, смеси диастереомеров или отдельного диастереомера и т.д. В случае, когда соединения имеют двойную связь, они могут быть в виде геометрического изомера (транс- или цис-изомера). Все изомеры и их смеси также включены в объем настоящего изобретения.
В описании соединения формулы (1) включают их фармацевтически приемлемые соли и изомеры, если не указано иное. Следует учесть, что соли и изомеры включены в объем настоящего изобретения. Для удобства в настоящем описании они кратко определены как соединения формулы (1).
Типичными соединениями в ряду соединений формулы (1) являются соединения, выбранные из следующих:
Циклопентил-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;
Циклопентил-[5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил]амин;
5-Хлор-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;
Циклопентил-[2-(пиразин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;
Циклопентил-[5-метил-2-(пиразин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;
Циклопентил-[2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-[2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;
Циклопентил-[5-фенокси-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;
Циклопентил-[5-этокси-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;
Циклогексил-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;
1-[4-[(5-Метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил)амино]пиперидин-1-ил]этанон;
(1-Метилпиперидин-4-ил)-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;
(1-Бензилпирролидин-3-ил)-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;
Циклопентилметил-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;
5-Метил-(7-пиперидин-1-ил)амино-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол;
Диметил-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;
Циклопентил-[1,5-диметил-2-(пиридин-2-ил)индол-7-ил]амин;
Циклопентил-[5-метил-2-(6-метилпиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;
(1-Циклогексанон-4-ил)-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;
4-[(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амино]циклогексан-1-он;
N-(5-Метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил)бензамид;
1-Этил-3-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]мочевина;
1-Фенил-3-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]мочевина;
(2-Пиридин-2-ил-1H-индол-7-ил)амид тиофен-2-сульфоновой кислоты;
[5-Метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амид тиофен-2-сульфоновой кислоты;
Циклопентилметил-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;
Этиловый эфир 7-(циклопентил)амино-2-фенил-1H-индол-5-карбоновой кислоты;
Циклопентил-[5-гидроксиметил-2-фенил-1H-индол-7-ил]амин;
7-(Циклопентил)амино-2-фенил-1H-индол-5-карбоновая кислота;
Этиловый эфир 2-[7-(циклопентил)амино-2-фенил-1H-индол-5-ил]уксусной кислоты;
2-[7-(Циклопентил)амино-2-фенил-1H-индол-5-ил]этанол;
2-[7-(Циклопентил)амино-2-фенил-1H-индол-5-ил]уксусная кислота;
2-[2-Фенил-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино-1H-индол-5-ил]уксусная кислота;
2-[2-Фенил-7-(1,1-диоксотетрагидротиопиран-4-ил)амино-1H-индол-5-ил]уксусная кислота;
(Тетрагидропиран-4-ил)-[2-фенил-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-[2-фенил-5-(2-оксопиперазин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амин;
Циклопентил-[2-(3-фтор)фенил-5-(2-оксопиперазин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-[2-(4-метокси)фенил-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амин;
Циклопентил-[3,5-диметил-2-фенил-1H-индол-7-ил]амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
Циклопентилметил-(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
(1-Метилпиперидин-4-ил)-(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
1-[-4-[(5-Метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амино]пиперидин-1-ил]этанон;
Циклопентил-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
Циклогексил-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
Циклопентилметил-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-илметил)-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
(1-Бензилпирролидин-3-ил)-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
(1-Метилпиперидин-4-ил)-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
(1,4-Диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
2-[(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амино]пропан-1,3-диол;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)метиламин;
(Тетрагидропиран-4-илметил)-[2-фенил-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амин;
Ди(тетрагидропиран-4-илметил)-[2-фенил-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амин;
Ди(тетрагидропиран-4-ил)-[2-фенил-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амин;
(1-Метилпиперидинметил-4-ил)-[5-фтор-2-фенил-1H-индол-7-ил]амин;
2-[4-[(5-Фтор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амино]пиперидин-1-ил]этанол;
[1-(Тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил]-(5-фтор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-фенокси-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-илметил)-[2-фенил-5-(2-оксопиперазин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-[5-хлор-1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенил-1H-индол-7-ил]амин;
Диметил-(5-хлор-1-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-хлор-1-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)метиламин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-хлор-3-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
Циклопентил-(5-хлор-3-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-илметил)-(5-хлор-3-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
Циклопентил-(5-хлор-3-(морфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-хлор-3-(морфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-хлор-3-(2-оксопиперазин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
Циклопентил-(5-хлор-3-(2-оксопиперазин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-илметил)-(5-хлор-3-(2-оксопиперазин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(3-бром-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
Циклопентил-(3-бром-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-илметил)-(3-бром-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-(3-фторфенил)-1H-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-хлор-3-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
(3-Метилбутил)-[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-(4-метоксифенил)-1H-индол-7-ил]амин;
Трет-бутил N-[4-[5-хлор-7-(циклопентиламино)-1H-индол-2-ил]фенил]карбамат;
Циклопентил-[2-(4-аминофенил)-5-хлор-1H-индол-7-ил]амин;
Циклопентил-{5-хлор-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)аминофенил]-1H-индол-7-ил}амин;
N-[4-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)фенил]метансульфонамид;
Циклопентил-{5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-[4-(ацетил)аминофенил]-1H-индол-7-ил}амин;
Дициклопентил-{5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-2-[4-(ацетил)аминофенил]-1H-индол-7-ил}амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)метил-{5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-2-[4-(ацетил)аминофенил]-1H-индол-7-ил}амин;
Ди(тетрагидропиран-4-ил)метил-{5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-2-[4-(ацетил)аминофенил]-1H-индол-7-ил}амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-{5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-2-[4-(ацетил)аминофенил]-1H-индол-7-ил}амин;
(5-Метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)пиперидин-4-иламин;
[1-(Метансульфонил)пиперидин-4-ил]-(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
2-Гидрокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминопиперидин-1-ил]этанон;
(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)пиперидин-4-иламин;
Фениламид 4-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминопиперидин-1-илкарбоновой кислоты;
1-[4-(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминопиперидин-1-ил]-2-диметиламиноэтанон;
[5-(1,1-Диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил]-(пиперидин-4-ил)метиламин;
(5-(1,1-Диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)амин;
{4-[5-(1,1-Диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил]амино-пиперидин-1-ил}-(тетрагидрофуран-2-ил)метанон;
(5-Фтор-2-фенил-1H-индол-7-ил)-[1-(1,1-диоксотетрагидротиопиран-4-ил)пиперидин-4-ил]амин;
N-(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)-N',N'-диметилциклогексан-1,4-диамин;
N-(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)-N'-метилциклогексан-1,4-диамин;
4-(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминоциклогексан-1-карбоновая кислота;
4-(5-Метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминоциклогексан-1-карбоновая кислота;
Амид 4-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты;
Метиламид 4-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминоциклогексанкарбоновой кислоты;
Метиловый эфир (2-(5-фтор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминоуксусной кислоты;
2-(5-Фтор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминоуксусная кислота;
Метиловый эфир 2-(5-фенокси-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминоуксусной кислоты;
2-[(5-Фенокси-2-фенил-1H-индол-7-ил)амино]уксусная кислота;
Метиловый эфир 2-[(5-фенокси-2-фенил-1H-индол-7-ил)амино]пропионовой кислоты;
2-(5-Фенокси-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминопропионовая кислота;
2-(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминопропионовая кислота;
(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)пиридин-2-ил-амин;
(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)-5-метилпиридин-2-ил-амин;
(5-Хлор-3-фенил-1H-индол-7-ил)-(5-метилпиридин-2-ил)амин;
Метиловый эфир (2S)-1-(7-циклопентиламино-2-фенил-1H-индол-5-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(2S)-1-(7-циклопентиламино-2-фенил-1H-индол-5-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(2S)-1-[2-фенил-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино-1H-индол-5-карбонил]пирролидин-2-карбоновая кислота;
2-(7-Циклопентиламино-2-фенил-1H-индол-5-ил]-1-пирролидин-1-илэтанон;
Циклопентил-[2-фенил-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-индол-7-ил]амин;
2-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-2-фенил-1H-индол-5-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота;
2-[(R)-2-(2-фенил-7-(тетрагидропиран-4-ил)метиламино-1H-индол-5-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота;
Метиловый эфир 3-(7-циклопентиламино-5-хлор-1H-индол-2-ил)бензойной кислоты;
3-(7-Циклопентиламино-5-хлор-1H-индол-2-ил)бензойная кислота;
[3-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)фенил]метанол;
{3-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино-1H-индол-2-ил]фенил}метанол;
2-{3-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-илметил)амино-1H-индол-2-ил]фенил}уксусная кислота;
2-[3-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)фенил]уксусная кислота;
2-{3-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино-1H-индол-2-ил]фенил}уксусная кислота;
Метиловый эфир 2-{3-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-илметил)амино-1H-индол-2-ил]фенил}уксусной кислоты;
Метиловый эфир 2-[3-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)фенил]уксусной кислоты;
Метиловый эфир 2-{3-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино)-1H-индол-2-ил]фенил}уксусной кислоты;
[2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)фенил]метанол;
2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)бензойная кислота;
Метиловый эфир 2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)бензойной кислоты;
[4-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)фенил]метанол;
2-{4-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино-1H-индол-2-ил]фенил}этанол;
4-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)бензойная кислота;
2-{4-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-илметил)амино-1H-индол-2-ил]фенил}уксусная кислота;
2-[4-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)фенил]уксусная кислота;
2-{4-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино-1H-индол-2-ил]фенил}уксусная кислота;
Метиловый эфир 4-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)бензойной кислоты;
Метиловый эфир 4-(7-циклопентиламино-5-метил-1H-индол-2-ил)бензойной кислоты;
Метиловый эфир 2-{4-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-илметил)амино-1H-индол-2-ил]фенил}уксусной кислоты;
Метиловый эфир 2-[4-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)фенил]уксусной кислоты;
Метиловый эфир 2-{4-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино-1H-индол-2-ил]фенил}уксусной кислоты;
[5-Хлор-2-(3-диметиламиноэтилфенил)-1H-индол-7-ил]-(тетрагидропиран-4-ил)амин;
[5-Хлор-2-(3-морфолин-4-илметилфенил)-1H-индол-7-ил]-(тетрагидропиран-4-ил)амин;
[5-Хлор-2-(3-пирролидин-4-илметилфенил)-1H-индол-7-ил]-(тетрагидропиран-4-ил)амин;
1-{4-[3-(5-Хлор-7-тетрагидропиран-4-иламино-1H-индол-2-ил)бензил]пиперазин-1-ил}этанон;
{5-Хлор-2-[3-(2-оксопиперазин-4-ил)этилфенил]-1H-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амин;
{5-Хлор-2-[3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этилфенил]-1H-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амин;
Циклопентил-(1H-индазол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(1H-индазол-7-ил)амин;
Циклопентил-(5-метил-1H-индазол-7-ил)амин;
(5-Метил-1H-индазол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амин;
Циклопентил-[3-(4-метоксифенил)-1H-индазол-7-ил)амин;
[3-(4-Метоксифенил)-1H-индазол-7-ил)]-(тетрагидропиран-4-ил)амин;
[3-(4-Метоксифенил)-1H-индазол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-илметил)амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-3-фенил-2-триметилсилил-1H-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-3-фенил-1H-индол-7-ил)амин; и
(Тетрагидропиран-4-ил)-[3-бром-5-(морфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил]амин.
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы (1). В описании способы получения соединений формулы (1) проиллюстрированы, с целью лучшего их понимания, примерами реакционных схем. Однако специалист в той области, к которой относится настоящее изобретение, сможет получить соединения формулы (1) различными путями синтеза, в зависимости от структуры соединений, и такие способы должны рассматриваться как входящие в объем настоящего изобретения. Другими словами, соединения формулы (1) могут быть получены путем необязательно объединенных различных методов синтеза, представленных в настоящем описании или раскрытых в предшествующем уровне техники. Способы получения соединений формулы (1) включают даже такие способы, а не ограничены теми, которые рассматриваются ниже.
Во-первых, соединения формулы (1) могут быть получены в соответствии со следующей реакционной схемой (1) путем восстановления нитрогруппы соединения (2) с получением аминопроизводного (3) и путем проведения восстановительного аминирования или реакции связывания соединения (3) с соединением (4) или соединением (5) в присутствии основания.
Реакционная схема 1
где m, X, R1, R3, R4 и R6 имеют значения, указанные выше,
R2' представляет собой (R2)n-A и
E представляет собой удаляемую группу или линкер, предпочтительно, может быть хлором, бромом или йодом, формой смешанного ангидрида, изоцианатом или изотиоцианатом.
В реакционной схеме (1) восстановление может быть проведено, используя кислотный катализатор и металл или катализатор на основе металла в присутствии газообразного водорода. В качестве металла могут быть использованы железо, цинк, литий, натрий или олово (обычно хлорид олова), и в качестве кислотного катализатора могут быть использованы неорганическая кислота, такая как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д.; органическая карбоновая кислота, такая как уксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.д.; или хлорид аммония и т.д. Также в реакции восстановления с использованием катализатора на основе металла в присутствии газообразного водорода в качестве катализатора на основе металла могут быть указаны палладий, никель, платина, рутений, родий и т.д., и подходящее давление газообразного водорода находится в области 1-3 атм.
R6 в формуле (4) включает карбонильную группу, где карбонильная группы обозначает альдегид или кетон. В реакции восстановительного аминирования (RA) могут быть использованы триацетоксиборгидрид натрия {NaBH(OAc)3} или цианоборгидрид натрия (NaBH3CN) и т.д.
Реакция связывания может быть осуществлена путем взаимодействия соединения (3) с соединением (5), используя основание, такое как Et3N, EtN(iPr)2, DBU, N-метилморфолин, метилпирролидин, K2CO3 и т.д.
В случае соединений индола, где X представляет собой C, соединения, имеющие простой заместитель (7-нитроиндол, 2,3-диметил-7-нитроиндол и т.д.), могут быть коммерчески доступными, и большинство из них может быть синтезировано путем циклизации ацетиленового промежуточного соединения, такого как соединение (8), в соответствии со следующей реакционной схемой (2). Далее, соединение (8) может быть получено посредством реакции связывания производного галогенбензола (6) с производным ацетилена (7).
Реакционная схема 2
в вышеприведенной реакционной схеме (2) R2' и R4 имеют значения, указанные выше, и
Q представляет собой йод или бром.
Соединение (2-1) может быть получено путем реакции циклизации производного ацетилена (8) в присутствии основания, выбранного из KOBut, K2CO3, DBU и т.д., или катализатора на основе металла, выбранного из CuI, Pd(II) и т.д.
Получение производного ацетилена (8) может быть осуществлено путем добавления основания в присутствии катализатора на основе металла, где в качестве катализатора на основе металла используют Pd(II), Cu(I) и т.д., и в качестве основания используют Et3N, Et2N(iPr), DBU, N-метилморфолин, метилпирролидин, K2CO3 и т.д.
Производное ацетилена (7) обычно является коммерчески доступным или может быть получено путем реакции связывания ацетилена в присутствии Pd(II) или Cu(I) и основания в соответствии с известным способом [Synthesis, 2004 59-61; Bioorganic and Medicinal Chemistry, 13, 2005, 197-209; Journal of Organic Chemistry, 71, 2006, 167-175]. Используемый ацетилен представляет собой триметилсилилацетилен или 2-метил-3-бутин-2-ол, и используемое основание представляет собой диэтиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.д.
Производное галогенбензола (6) может быть получено из производного нитроанилина (13), используя йод или бром, как показано на следующей реакционной схеме (3).
Реакционная схема 3
в вышеприведенной реакционной схеме (3) R4 и Q имеют значения, указанные выше.
Производное нитроанилина (13) является коммерчески доступным или может быть получено посредством ацетилирования, нитрования и деацетилирования коммерчески доступного нитропроизводного (11) или производного анилина (12). Производное анилина (12), которое приобрести коммерческим путем непросто, может быть получено из нитропроизводного (11). Подобным же образом нитропроизводное (11) также может быть коммерчески доступным или получено из производного 4-фторнитробензола (9). На реакционной схеме (3) соединение (10) формулы R4-H обозначает коммерчески доступные спирты и амины.
Галогенирующий агент в процессе получения соединения (6) может быть выбран из йода, брома, йодмонобромида и йодмонохлорида, которые могут быть использованы вместе с ионом серебра, представленным в виде нитрата серебра (AgNO3), карбоната серебра (AgCO3), сульфата серебра (Ag2SO4) и т.д.
При получении соединения (13) из соединения (12) используют общеизвестные реакции ацетилирования и нитрования. Реакцию нитрования можно осуществить, используя неразбавленную азотную кислоту при пониженной температуре (от -15 до 0°С), или одновременно могут быть использованы различные растворители, такие как дихлорэтан или дихлорметан. Реакцию восстановления нитрогруппы можно осуществить тем же способом, что и в процессе получения соединения (3), по реакционной схеме (1), представленной выше.
Как показано на следующей реакционной схеме (4), производное индола может быть получено прямым взаимодействием трифторацетил-замещенного производного (6-1) с производным ацетилена (7).
Реакционная схема 4
Тем временем, производное индола (2-2) может быть получено из производного нитроанилина (13) согласно синтезу индолов по Фишеру, как показано на следующей реакционной схеме (5).
Реакционная схема 5
в вышеприведенной реакционной схеме (5) R2', R3 и R4имеют значения, указанные выше.
Соединение (14) является коммерчески доступным или может быть получено путем преобразования аминогруппы соединения (13) в гидразиновую группу в соответствии с известным в данной области способом [Journal of the America Chemical Society, 198(48), 15374-75, 2006].
Для введения нитрогруппы может быть получен гидразин путем взаимодействия аминогруппы с NaNO2 в присутствии соляной кислоты, и нитрогруппа восстановлена, используя SnCl2, где реакцию осуществляют, используя раствор соляной кислоты с концентрацией от 1 до 12н., предпочтительно от 4 до 8н.
Производное гидразона (15) может быть получено посредством конденсации производного гидразина (14) с производным кетона в присутствии основания. В качестве основания могут быть указаны гидроксиды металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид лития и т.д., карбонаты металлов, такие как бикарбонат натрия, карбонат калия и т.д., ацетаты металлов, такие как ацетат натрия и т.д., органические основания, такие как триэтиламин, пиридин и т.д., предпочтительными являются ацетат натрия, бикарбонат натрия и т.д.
Получение соединения (2-2) посредством циклизации может быть осуществлено в присутствии кислотного катализатора, где кислотой может быть полифосфорная кислота, хлористоводородная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, уксусная кислота и т.д., предпочтительной является полифосфорная кислота. Полифосфорная кислота может быть использована либо сама по себе, либо в виде смеси с ароматическими углеводородами, такими как бензол, толуол и т.д. Температура реакции колеблется между 25 и 150°С, а время реакции колеблется обычно между 5 мин и 60 час, предпочтительно между 5 мин и 12 час.
Соединение (2-3), имеющее заместитель в 3-положении индольного кольца, может быть получено посредством циклизации TMS-замещенного производного ацетилена (18) вместе с соединением (6), как показано на следующей реакционной схеме (6).
Реакционная схема 6
в вышеприведенной реакционной схеме (6) R3 и R4 имеют значения, указанные выше.
Соединения (16), (17) и (20) являются коммерчески доступными, и соединение (19) может быть получено из спирта или фенола путем общеизвестной реакции тозилирования. Получение производного TMS (18) или соединения (21) осуществляют теми же способами, что и при получении соединения (2-1) по реакционной схеме (2), указанной выше. Соединение (2-3) может быть получено путем удаления группы TMS, при котором могут быть использованы TBNF (тетрабутиламмонийфторид) и основание.
Соединение (2-4), где 3-е положение индольного кольца замещено, может быть получено путем введения формильной группы в производное индола (22) с получением производного альдегида (23) и путем проведения реакции восстановительного аминирования.
Реакционная схема 7
в вышеприведенной реакционной схеме (7) R4 имеет значения, указанные выше, и R3' представляет собой гетероцикл, содержащий амин.
Реакция формилирования может быть осуществлена, используя ДМФ в присутствии основания, где в качестве основания могут быть указаны н-бутиллитий, трет-бутиллитий, LDA (литий диизопропиламин), KHMDS (калий гексаметилдисилан) и т.д. Реакция восстановительного аминирования может быть осуществлена теми же способами, что и при получении соединения (1) по реакционной схеме (1), приведенной выше.
Производные индазола (27) или (33) могут быть получены, как показано на следующей реакционной схеме (8). Прежде всего, само индазольное кольцо может быть легко получено нагреванием производного нитроанилина в присутствии уксусной кислоты в соответствии с общеизвестным способом. Соединение (33), где 3-е положение индазольного кольца замещено, может быть получено посредством реакции замещения, используя соединение йода.
Реакционная схема 8
Соединения, способы получения которых конкретно не описаны в настоящем описании, являются известными или такими, которые могут быть получены исходя из известных соединений в соответствии с известными способами или подобными им способами.
При осуществлении способов в соответствии с настоящим изобретением смеси разделяют общеизвестными методами с помощью колоночной хроматографии. В случае целевого продукта он может быть выделен после завершения реакции с помощью перекристаллизации или с помощью обычной или обращенно-фазовой ВЭЖХ (Waters, Delta Pack, 300×50 мм I.D., C18 5 мкм 100A). Когда продукт подвергают очистке путем перекристаллизации или ВЭЖХ, соединение может быть выделено в виде соли трифторуксусной кислоты. Когда желательна соль хлористоводородной кислоты, может быть использована ионообменная смола.
Как объяснено выше, соединения в соответствии с настоящим изобретением, исходные продукты, промежуточные соединения и т.д. в процессе их получения могут быть получены различными способами, и эти способы получения соединений формулы (1) следует рассматривать как входящие в объем настоящего изобретения.
Действие
Настоящее изобретение относится также к композиции для предотвращения или лечения некроза или сопутствующих заболеваний, которая в качестве активного ингредиента содержит терапевтически эффективное количество соединений формулы (1), их фармацевтически приемлемых солей или изомеров вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу предотвращения или лечения некроза или сопутствующих заболеваний, используя вышеописанную композицию.
Некроз и сопутствующие заболевания, которые могут быть подвергнуты лечению и/или предотвращению в соответствии с настоящим изобретением, включают острое/хроническое заболевание печени (например гепатит, фиброз печени, цирроз печени), нейродегенеративное заболевание (например слабоумие, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона), ишемическую болезнь сердца, реперфузионное поражение, ишемический удар или ишемическое поражение, панкреатит, бактериальный/вирусный сепсис, сахарный диабет или диабетические осложнения, заболевание сосудов при диабете [в частности, эти диабеты вызываются веществами, разрушающими клетки поджелудочной железы, и опосредованы вирусом, гипергликемией, жирной кислотой, рационом, токсином, стрептозотоцином и так далее], некротический колит, кистозный фиброз, ревматоидный артрит, дегенеративный артрит, нефропатия, бактериальная инфекция, вирусная инфекция (например, ВИЧ), рассеянный склероз, лейкоз, лимфома, респираторный дистресс-синдром у новорожденных, асфиксия, туберкулез, эндометриоз, ломкость сосудов, псориаз, обморожение, осложнения гормональной терапии, гангрена, пролежни, гемоглобинурия, ожоги, гипертермия, болезнь Крона, глютеиновая болезнь, синдром межфасциального пространства, травма спинного мозга, гломерулонефрит, мышечная дистрофия, наследственное метаболическое заболевание, микоплазменное заболевание, сибирская язва, болезнь Андерсена, наследственное митохондриальное заболевание, фенилкетонурия, инфаркт плаценты, сифилис, асептический некроз и т.д. Кроме того, некроз и сопутствующие заболевания, вызываемые лекарственными средствами и токсическими веществами, выбраны из группы, состоящей из некроза, связанного с алкоголизмом, контакта и/или введения и/или самовведения кокаина, лекарственных средств (например, парацетамола), антибиотиков, противоракового средства, адриамицина, пуромицина, блеомицина, NSAID (нестероидное противовоспалительное средство), циклоспорина, токсических веществ (например, тетрахлорид углерода, цианид, метанол, этиленгликоль), ядовитого газа, агрохимикатов, тяжелых металлов (например, свинец, ртуть, кадмий) или поражения вследствие воздействия радиоактивности/УФ-излучения и, вследствие этого, сопутствующего некроза.
В частности, композиция по настоящему изобретению демонстрирует не только действие по защите печени и улучшению функции печени, но также проявляет профилактическое и терапевтическое действие в отношении хронических заболеваний печени, таких как жировая инфильтрация печени, фиброз печени, цирроз печени и т.д., и острого/хронического заболевания печени, такое как гепатит и т.д., вызванного вирусом или приемом лекарственных средств. Соответственно, осложнения при заболевании печени, включая, но ею не ограничиваясь, портальную гипертензию, также могут быть предотвращены или вылечены. Более конкретно, лекарственная композиция по настоящему изобретению также является эффективной для лечения или предотвращения заболевания печени, выбранного из пересадки печени, жировой инфильтрации печени, связанной со злоупотреблением алкоголя или не связанной со злоупотреблением алкоголя, фиброза печени, цирроза печени и гепатита, вызванного вирусом или приемом лекарственных средств, и эффективной для лечения острого/хронического заболевания печени, связанного со злоупотреблением алкоголя.
Кроме того, композиция по настоящему изобретению является эффективной для лечения или предотвращения связанной с жирными кислотами жировой инфильтрации печени, или острого/хронического заболевания печени, возникшего в результате жировой инфильтрации печени.
Используемый в настоящем документе термин “лечение” обозначает остановку или сдерживание развития заболевания у субъекта, у которого проявились симптомы заболевания, а термин “предотвращение” обозначает остановку или сдерживание начала заболевания у субъекта, у которого не проявились симптомы заболевания, но существует риск их возникновения.
Вышеуказанная “фармацевтическая композиция” может содержать фармацевтически приемлемые носители, разбавители, наполнители или их сочетания, при необходимости, вместе с соединениями по настоящему изобретению. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в живой организм. Существуют различные способы введения соединения, и они включают, но ими не ограничиваются, пероральный, путем инъекции, аэрозольный, парентеральный и топический способ введения.
Используемый в настоящем документе термин “носитель” обозначает вещество, которое облегчает внедрение соединения в клетки или ткани. Например, диметилсульфоксид (ДМСО) представляет собой типичный носитель, который используют для облегчения введения различных органических соединений в клетки или ткани живых организмов.
Используемый в настоящем документе термин “разбавитель” обозначает разбавленное водой вещество, которое растворяет соединение, а также стабилизирует биологически активную форму исследуемого соединения. В качестве разбавителей в данной области используют соли, растворенные в буферном растворе. Обычно используемым буферным раствором является физиологический раствор с фосфатным буфером, который имитирует солевую форму человеческого раствора. Буферные разбавители редко изменяют биологическую активность соединений, поскольку буферные соли способны контролировать pH раствора при низкой концентрации.
Используемый в настоящем документе термин “фармацевтически приемлемый” обозначает качество, которое не ухудшает биологическую активность и физические свойства соединения.
В соответствии с желаемой целью соединения по настоящему изобретению могут быть введены в состав различных фармацевтических лекарственных форм. Для получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению активный ингредиент, в частности соединение формулы (1), его фармацевтически приемлемую соль или изомер смешивают вместе с различными фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут быть выбраны в соответствии с получаемой композицией. Например, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть представлена в виде инъецируемого препарата, перорального препарата и т.д. в соответствии с желаемой целью.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в состав препаратов способами, известными в данной области, в которых используют фармацевтические носители и наполнители, известные в данной области, и могут быть представлены в лекарственных формах для однократного приема или лекарственных формах для многократного приема. Препараты могут быть в виде растворов, суспензий или эмульсий в масляной или водной среде и содержать обычные диспергирующие вещества, суспендирующие вещества или стабилизаторы. Кроме того, например, препарат может быть в виде сухого порошка, предназначенного для восстановления путем растворения в стерильной апирогенной воде перед применением. Также соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в составе препарата, имеющего вид суппозиториев, для чего используют обычную основу для суппозиториев, такую как масло какао или другие глицериды. Для перорального введения могут быть получены твердые лекарственные формы в виде капсул, таблеток, пилюль, порошка и гранул, и особенно удобными являются капсулы и таблетки. Предпочтительно, таблетки и пилюли получают в виде форм с энтеросолюбильной оболочкой. Твердые лекарственные формы могут быть получены смешиванием соединений по настоящему изобретению вместе с носителями, такими как один или несколько инертных разбавителей, например, сахарозой, лактозой, крахмалом и т.д., смазывающими веществами, например, стеаратом магния, разрыхлителем, связующим веществом и т.д.
При необходимости соединения по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, могут также вводиться в сочетании с другими активными веществами, включая цитопротективные средства с различными механизмами действия разных типов, в частности, имеющиеся в наличии средства, используемые для защиты печени, улучшения функции печени и предотвращения или лечения заболевания печени - стимуляторы регенерации гепатоцитов, стимуляторы функции печени, противовирусные средства, иммунносупрессанты, ингибиторы фиброза и т.д.
Соединения по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, могут быть введены совместно со средствами для предотвращения или лечения любого некроза, вызванного приемом лекарственных препаратов, и сопутствующих заболеваний. Эти лекарственные препараты включают препараты для любой группы заболеваний, такие как антибиотики, противораковые средства, противовирусные средства, противоинфекционные средства, противовоспалительные средства, антикоагулянты, средства, регулирующие уровень липидов, средства, препятствующие смерти клеток, антигипертензивные средства, противодиабетические средства/средства против ожирения, средства для терапии кардиососудистого заболевания, средства для терапии нейродегенеративного заболевания, средства, замедляющие старение, средства для терапии нарушения обмена веществ и т.д.
Соединения по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, могут быть использованы для предотвращения повреждения клетки и последующего некроза и сопутствующих заболеваний, обусловленных различными причинами, например токсинами, и эти причины включают реактивные виды кислорода (ROS), тяжелые металлы, алкоголь, продовольственные продукты, добавки, радиацию, режим питания и т.д.
Доза соединений формулы (1) зависит от предписания лечащего врача, с учетом таких факторов, как масса тела, пол, возраст, состояние здоровья и режим питания пациента, конкретного характера заболевания, времени введения средства, способа введения, соотношения веществ в смеси и тяжести заболевания и т.д. Однако доза, необходимая для лечения взрослого пациента, обычно составляет от около 1,0 мг до 2000 мг в день, в зависимости от интенсивности и частоты введения. При введении взрослому пациенту внутримышечным или внутривенным способом введения общая доза, обычно составляющая от около 1,0 мг до 300 мг в день, будет достаточной при отдельном введении однократной дозы, однако для некоторых пациентов может быть подходящей более высокая дневная доза.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения композиции для предотвращения или лечения некроза или сопутствующих заболеваний, который включает стадию смешивания соединений формулы (1), их фармацевтически приемлемых солей или изомеров в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
Наилучший способ осуществления изобретения
Настоящее изобретние более конкретно описано далее с помощью следующих способов получения и примеров. Однако необходимо учесть, что они предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают каким-либо образом объем настоящего изобретения. В следующих способах получения и примерах M обозначает молярную концентрацию, а “н” обозначает нормальную концентрацию.
Следующие способы получения более конкретно описывают способы получения промежуточных соединений, необходимых для синтеза соединений в примерах. Сокращениями, используемыми в следующих способах получения и примерах, являются следующие.
Ac: ацетил
BOC: трет-бутоксикарбонил
Bu: бутил
Bn: бензил
с-Pen: циклопентил
c-Hex: циклогексил
DME: диметоксиэтан
DCM: дихлорметан
DIPEA: диизопропилэтиламин
DMAP: 4-диметиламинопиридин
ДМФ: N,N-диметилформамид
EDC: 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, гидрохлорид
Et: этил
Hex: н-гексан
HOBT: гидроксибензотриазол
HBTU: 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат
i-Pr: изопропил
i-Pen: изопентил
KHMDS: бис(триметилсилил)амид калия
LDA: диизопропиламин лития
Me: метил
Ph: фенил
Pid: пиперидин
Piz: пиперазин
Pyd: пирролидин
Pro: пролин
PMB: параметоксибензил
TEA: триэтиламин
TFA: трифторуксусная кислота
THF: тетрагидрофуран
THP: тетрагидропиран
TMS: триметилсилил
TBNF: тетрабутиламмонийфторид
Приготовление 1: 2-Нитро-4-феноксифениламин
Стадия A: N-(4-феноксифенил)ацетамид
Коммерчески доступный 4-феноксианилин (4,16 г, 20,8 ммоль) растворяли в дихлорметане (100 мл) и добавляли по каплям триэтиламин (3,05 г, 31,1 ммоль) и уксусный ангидрид (2,22 г, 20,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 час при температуре от 0°С до комнатной температуры. После завершения реакционную смесь фильтровали, используя дихлорметан, и кристаллизовали с получением указанного в заголовке соединения (4,50 г, 18,6 ммоль)
Стадия B: N-(2-нитро-4-феноксифенил)ацетамид
N-(4-феноксифенил)ацетамид (1,00 г, 4,03 ммоль), полученный на стадии A, растворяли в дымящей азотной кислоте (2 мл) и смесь перемешивали в течение 2 час при температуре -15°С. После завершения реакции реакционную смесь выливали в 100 мл ледяной воды, которую затем экстрагировали этилацетатом. Экстрагированный органический раствор сушили над безводным сульфатом магния, растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,67 г, 2,33 ммоль).
Стадия C: 2-Нитро-4-феноксифениламин
N-(2-нитро-4-феноксифенил)ацетамид (0,67 г, 2,33 ммоль), полученный на стадии B, растворяли в метаноле (5 мл), добавляли 6,0N гидроксид натрия (1,5 мл) и смесь перемешивали в течение 18 час при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли 6,0N водный раствор соляной кислоты (1,3 мл) и раствор хлорида аммония (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния и перекристаллизовали из дихлорметана и гексана с получением указанного в заголовке соединения (521 мг, 2,12 ммоль).
Mass [M+H] = 230
Приготовления 2-7:
Коммерчески доступные анилины подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в приготовлении 1, с целью синтеза соединений приготовлений, представленных в следующей таблице.
Приготовление 8: 5-Метил-2-(пиридин-2-ил)-7-нитро-1H-индол
Стадия A: (2-Нитро-4-метилфенил)гидразин гидрохлорид
Коммерчески доступный 4-метил-2-нитрофениламин (40 г, 0,23 моль) растворяли в 12N соляной кислоте (100 мл), к которой по каплям медленно добавляли нитрит натрия (16 г, 0,23 моль), растворенный в воде (50 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 0°С. После понижения температуры реакционной смеси до 0°С по каплям медленно добавляли хлорид олова(II) (132 г, 0,70 моль), растворенный в 100 мл 12N соляной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 час при температуре от 0°С до комнатной температуры. Полученный твердый продукт желтого цвета фильтровали, промывали небольшим количеством 6N HCl и сушили с получением указанного в заголовке соединения (30 г, выход 63%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 9,21 (с, 1H), 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,66 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=2,4, 9,6 Гц, 1H), 4,74 (ушир.с, 2H).
Стадия B: N-[(4-метил-2-нитрофенил)-N'-[1-(пиридин-2-ил)этилиден]гидразин гидрохлорид
(2-Нитро-4-метилфенил)гидразин гидрохлорид (30 г, 0,14 моль), полученный на стадии A, и пиридинметилкетон (14,4 мл, 0,16 моль) растворяли в метаноле (300 мл) и добавляли ацетат натрия (14,2 г, 0,17 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 8 час при комнатной температуре. Полученный твердый продукт желтого цвета фильтровали, промывали водой и метанолом и сушили с получением указанного в заголовке соединения (30 г, выход 82%).
Стадия C: 5-Метил-2-(пиридин-2-ил)-7-нитро-1H-индол
К N-[(4-метил-2-нитрофенил)-N'-[1-(пиридин-2-ил)этилиден]гидразин гидрохлориду (13 г, 46 ммоль), полученному на стадии B, добавляли полифосфорную кислоту (100 мл) и затем нагревали в течение 4 час при температуре 100°С. После завершения реакции в реакционную смесь добавляли воду и нерастворимые в воде твердые продукты собирали. Данный твердый продукт промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (6,0 г, выход 49%).
Mass [M+H] = 253
Приготовления 9-15:
Коммерчески доступные нитроанилины, соединение, полученное в приготовлении 3, пиридин, пиразинкетон и т.д. подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в приготовлении 8, с целью синтеза соединений приготовлений, представленных в следующей таблице.
Приготовление 16: 2-Бром-6-нитро-4-феноксифениламин
2-Нитро-4-феноксифениламин (2,3 г, 10 ммоль), полученный в приготовлении 1, растворяли в DCM (30 мл), добавляли Br2 (720 мкл, 35%) при температуре 0°С и смесь перемешивали в течение 2 час. После завершения реакции добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия. Полученную смесь экстрагировали EtOAc и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2,84 г, выход 92%).
Mass [M+H] = 309
Приготовление 17: 2-Амино-5-метил-3-нитрофенилйодид
Коммерчески доступный 4-метил-2-нитрофениламин (20 г, 131,5 ммоль) растворяли в этаноле (300 мл), добавляли нитрат серебра (27 г, 157,7 ммоль) и йод (40 г, 157,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 час при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит, промывали 100 мл этилацетата и концентрировали. К остатку добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния с получением указанного в заголовке соединения (29 г, выход 69%).
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 7,94 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 6,48 (ушир.с, 2H), 2,23 (с, 3H).
Приготовления 18-22:
Коммерчески доступные нитроанилины и соединения, полученные в приготовлениях 1-7, подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в приготовлении 17, с целью синтеза соединений приготовлений, представленных в следующей таблице.
Приготовление 23: п-(BOC-амино)фенилацетилен
К DCM (30 мл) добавляли п-аминофенилацетилен (1,17 г, 10 ммоль) и добавляли Et3N (2,8 мл, 20 ммоль). Добавляли (BOC)2O (2,3 г, 10 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 час при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли 1N HCl, затем экстрагировали EtOAc и сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
Mass [M+H] = 117
Приготовление 24: 5-Метил-7-нитро-2-фенил-1H-индол
Стадия A: 4-Метил-2-нитро-6-(фенилацетилен)фениламин
2-Амино-5-метил-3-нитрофенилйодид (7 г, 25,2 ммоль), полученный в приготовлении 17, и фенилацетилен (3,3 мл, 30,22 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл). Добавляли триэтиламин (11 мл, 75,5 ммоль), дихлор(бистрифенилфосфин)палладий(II) (1,8 г, 2,52 ммоль) и йодид меди(I) (0,48 г, 2,52 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 час при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (4,5 г, выход 71%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,93 (с, 1H), 7,53 (м, 2H), 7,46 (с, 1H), 7,39 (м, 3H), 6,62 (ушир.с, 2H), 2,26 (с, 3H).
Стадия B: 5-Метил-7-нитро-2-фенил-1H-индол
4-Метил-2-нитро-6-(фенилацетилен)фениламин (4,5 г, 17,8 ммоль), полученный на стадии A, растворяли в тетрагидрофуране (120 мл) и N-метилпирролидиноне (30 мл). Добавляли трет-бутоксид калия (4 г, 35,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 час при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, выход 22%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 11,53 (ушир.с, 1H), 8,02 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,41 (м, 1H), 7,09 (м, J=2,0 Гц, 1H), 2,49 (с, 3H).
Приготовления 25-40:
Соединения, полученные в приготовлениях 16, 18-22, коммерчески доступные ацетиленовые соединения и соединение, полученное в приготовлении 23, подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в приготовлении 24, с целью синтеза соединений приготовлений, представленных в следующей таблице.
Приготовление 41: 5-Хлор-3-фенил-7-нитро-1H-индол
Стадия A: 5-Хлор-7-нитро-3-фенил-2-триметилсилил-1H-индол
2-Амино-5-хлор-3-нитрофенилйодид (1,5 г, 4,90 ммоль), полученный в приготовлении 19, и 1-фенил-2-триметилсилилацетилен (4,3 г, 24,50 ммоль) растворяли в ДМФ (50 мл). Добавляли ацетат палладия (0,11 г, 0,5 ммоль), хлорид лития (0,21 г, 4,90 ммоль) и триэтиламин (2,48 г, 24,50 ммоль) и смесь перемешивали при нагревании в течение 3 час до 100°С. После завершения реакции в реакционную смесь добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г, выход 87%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 9,78 (ушир.с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,38-7,48 (м, 5H), 0,26 (с, 9H).
Стадия B: 5-Хлор-3-фенил-7-нитро-1H-индол
5-Хлор-7-нитро-3-фенил-2-триметилсилил-1H-индол (1,5 г, 4,35 ммоль), полученный на стадии A, растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и добавляли по каплям 1M раствор тетрабутиламмоний фторида (5,2 мл, 5,2 ммоль) при температуре 0°С. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, выход 100%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,03 (ушир.с, 1H), 8,24 (д, J=8 Гц, 2H), 7,62 (м, 3H), 7,55 (м, 2H), 7,43 (м, 1H).
Приготовление 42: [3-Фенил-7-нитро-1H-индол-5-ил]карбоновая кислота
Этиловый эфир 3-йод-4-амино-5-нитро-1-бензойной кислоты, полученный в приготовлении 20, подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан для стадий A и B приготовления 41, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 9,94 (ушир.с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,48 (м, 5H), 4,42 (кв, 2H), 1,43 (т, 3H), 0,27 (с, 9H).
Приготовление 43: 5-Хлор-7-нитро-3-(2-оксопиперазин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол
Стадия A: 5-Хлор-3-формил-7-нитро-2-фенил-1H-индол
7-Нитро-5-хлор-2-фенил-1H-индол (1,0 г, 3,67 ммоль), полученный в приготовлении 26, растворяли в дихлорметане (20 мл). Добавляли по каплям фосфорилоксихлорид (0,84 г, 5,50 ммоль) и ДМФ (0,80 г, 11,01 ммоль) при температуре 0°С и смесь перемешивали в течение 6 час при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, выход 45%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 9,89 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,81 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,53 (м, 3H).
Стадия B: 5-Хлор-7-нитро-3-(2-оксопиперазин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол
5-Хлор-3-формил-7-нитро-2-фенил-1H-индол (0,5 г, 1,66 ммоль), полученный на стадии A, растворяли в дихлорэтане (20 мл). Добавляли по каплям уксусную кислоту (0,10 г, 1,66 ммоль), 2-оксопиперазин (0,3 г, 3,32 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,71 г, 3,32 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 час при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,55 г, выход 86%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 9,89 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,81 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,53 (м, 3H).
Приготовление 44: 5-Хлор-3-(морфолин-4-ил)метил-7-нитро-2-фенил-1H-индол
5-Хлор-3-формил-7-нитро-2-фенил-1H-индол, полученный на стадии A приготовления 43, и морфолин подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан для стадии B приготовления 43, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 9,86 (ушир.с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,77 (д, J=12 Гц, 2H), 7,47-7,56 (м, 3H), 3,70 (м, 4H + 2H), 2,49 (м, 4H).
Приготовление 45: 5-Метил-7-нитро-1H-индазол
Стадия A: 4,6-Диметил-2-нитрофениламин
2,4-Диметиланилин (8,0 г, 66,0 ммоль) растворяли в уксусном ангидриде (50 мл) и медленно по каплям добавляли азотную кислоту (5 мл) при температуре 0°С. После перемешивания в течение 30 мин смесь разбавляли ледяной водой (200 мл). Добавляли по каплям концентрированную соляную кислоту (10 мл) и полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 час. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водным раствором гидроксида аммония. Полученный твердый продукт оранжевого цвета фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (10,6 г, выход 97%).
Стадия B: 5-Метил-7-нитро-1H-индазол
4,6-Диметил-2-нитрофениламин (10,6 г, 64,08 ммоль), полученный на стадии A, растворяли в уксусной кислоте (150 мл). Добавляли по каплям нитрит натрия (5,3 г, 76,90 ммоль) и смесь перемешивали в течение 12 час. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли гидроксидом аммония, экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, выход 9%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 11,29 (ушир.с, 1H), 8,18 (д, J=8 Гц, 2H), 7,93 (с, 1H), 2,58 (с, 3H).
Приготовление 46: 3-(4-Метоксифенил-1-ил)-7-нитро-1H-индазол
Стадия A: 3-Йод-7-нитро-1H-индазол
7-Нитроиндазол (1,60 г, 9,80 ммоль) растворяли в ДМФ (100 мл) и добавляли по каплям гидроксид калия (2,20 г, 39,20 ммоль) и йод (4,98 г, 19,61 ммоль). После перемешивания в течение 2 час реакционную смесь разбавляли 10%-ным водным раствором бисульфита натрия. Полученный твердый продукт собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2,50 г, выход 88%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 11,49 (ушир.с, 1H), 8,45 (д, J=8 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8 Гц, 1H), 7,41 (т, 1H).
Стадия B: 3-Йод-7-нитро-1-(4-метоксибензил)-1H-индазол
3-Йод-7-нитро-1H-индазол (2,50 г, 8,65 ммоль), полученный на стадии A, растворяли в ацетоне (50 мл). Добавляли по каплям гидроксид калия (0,73 г, 12,97 ммоль) и 4-метоксибензилхлорид (1,63 г, 10,38 ммоль) при температуре 0°С и смесь перемешивали в течение 2 час. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, выход 91%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,08 (д, J=8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8 Гц, 1H), 7,28 (м, 1H), 6,97 (д, J=8 Гц, 1H), 6,75 (д, J=8 Гц, 1H), 5,83 (с, 2H), 3,72 (с, 3H).
Стадия C: 3-(4-Метоксифенил-1-ил)-7-нитро-1H-индазол
3-Йод-7-нитро-1-(4-метоксибензил)-1H-индазол (1,50 г, 3,67 ммоль), полученный на стадии B, растворяли в диметоксиэтане (20 мл). Добавляли по каплям карбонат натрия (1,17 г, 11,01 ммоль), 4-метоксифенилборную кислоту (0,84 г, 5,50 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,43 г, 0,37 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 час. Затем реакционный раствор охлаждали, разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в трифторуксусной кислоте (20 мл). Затем смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 час, растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,85 г, выход 86%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 11,33 (ушир.с, 1H), 8,39 (т, 2H), 7,90 (д, J=8 Гц, 2H), 7,36 (т, 1H), 7,08 (д, J=8 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H).
Приготовление 47: 4-[(3-Бром-7-нитро-2-фенил-1H-индол-5-ил)метил]пиперазин-2-он
Стадия A: 1-BOC-5-метил-7-нитро-2-фенилиндол
5-Метил-7-нитро-2-фенил-1H-индол, полученный в приготовлении 24, (BOC)2O и DMAP подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в приготовлении 23, с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия B: 1-BOC-3-бром-5-бромметил-7-нитро-2-фенилиндол
1-BOC-5-метил-7-нитро-2-фенилиндол (3,5 г, 10 ммоль), полученный на стадии A, растворяли в тетрахлориде углерода (30 мл). Добавляли N-бромсукцинимид (NBS, 2,3 г, 13 ммоль) и бензоил пероксид (100 мг) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 час при температуре 80°С. После фильтрации твердый продукт удаляли. Добавляли воду и смесь экстрагировали DCM. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, выход 46%).
Стадия C: 4-[(1-BOC-3-бром-7-нитро-2-фенил-1H-индол-5-ил)метил]пиперазин-2-он
1-BOC-3-бром-5-бромметил-7-нитро-2-фенилиндол, полученный на стадии B (1,0 г, 2 ммоль), растворяли в DCM (10 мл). Добавляли Et3N (560 мкл, 4 ммоль), 2-оксопиперазин (300 мг, 3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 12 час при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl и реакционную смесь экстрагировали DCM. После высушивания растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (825 мг, выход 78%).
Стадия D: [(3-Бром-7-нитро-2-фенил-1H-индол-5-ил)метил]пиперазин-2-он
4-[(1-BOC-3-бром-7-нитро-2-фенил-1H-индол-5-ил)метил]пиперазин-2-он (825 мг, 1,6 ммоль), полученный на стадии C, растворяли в диэтиловом эфире (5 мл). Добавляли HCl (4 M раствор в диоксане, 5 мл) и смесь перемешивали в течение 2 час при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили и использовали в следующей реакции:
Mass [M+H] = 429
Приготовление 48: 4-[(3-Бром-7-нитро-2-фенил-1H-индол-5-ил)метил]морфолин
1-BOC-3-бром-5-бромметил-7-нитро-2-фенилиндол, полученный на стадии B приготовления 47, и морфолин подвергали взаимодействию в соответствии с теми же способами, что описаны для стадий C и D приготовления 47, с получением указанного в заголовке соединения
Mass [M+H] = 416
Пример 1: Циклопентил-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин
Стадия A: 7-Амино-5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол
5-Метил-7-нитро-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол (6,9 г, 27,3 ммоль), полученный в приготовлении 8, растворяли в смеси растворителей тетрагидрофурана (130 мл), метанола (1 мл) и воды (130 мл) и добавляли NH4Cl (14,6 г, 27,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры 60°С, добавляли порошкообразное железо (15,2 г, 273 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит для удаления твердого продукта. Из полученного раствора при пониженном давлении удаляли некоторое количество растворителя, затем экстрагировали EtOAc. Экстрагированный органический продукт сушили над MgSO4 и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г, выход 40%).
Стадия B: Циклопентил-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин
7-Амино-5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол (5 г, 22,4 ммоль), полученный на стадии A, и циклопентанон (1,88 г, 22,4 ммоль) добавляли в дихлорэтан (50 мл). Добавляли NaBH(OAc)3 (9,5 г, 44,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение 12 час при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном и EtOAc. Экстрагированный органический продукт промывали водой и водным раствором NaCl и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент EtOAc/н-Hex = 1/5) с получением указанного в заголовке соединения (3,77 г, выход 58%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 9,73 (ушир.с, 1H), 8,53 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,70 (м, 1H), 7,13 (м, 1H), 6,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,32 (с, 1H), 3,91 (м, 1H), 3,60 (ушир.с, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,00 (м, 2H), 1,65 (м, 4H), 1,51 (м, 2H).
Пример 2: Циклопентил-[5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил]амин
5-Метил-7-нитро-2-фенил-1H-индол, полученный в приготовлении 24, подвергали взаимодействию в соответствии с теми же способами, что описаны для стадий A и B примера 1, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6); δ 10,91 (ушир.с, 1H), 7,75 (м, 2H), 7,65 (м, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,26 (м, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,53 (с, 1H), 6,02 (с, 1H), 5,20 (м, 1H), 3,57 (м, 2H), 3,51 (м, 5H), 3,14 (м, 2H), 2,29 (м, 4H), 2,24 (с, 3H), 1,87 (м, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,53 (м, 2H).
Пример 3: [5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил]амин
5-Хлор-7-нитро-2-фенил-1H-индол, полученный в приготовлении 26, подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан для стадии A примера 1, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6); δ 10,96 (ушир.с, 1H), 7,76 (д, 2H), 7,46 (т, 2H), 7,30 (т, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,19 (с, 1H), 5,13 (с, 2H).
Пример 4: (Тетрагидропиран-4-ил)-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин
7-Амино-5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол, полученный на стадии A примера 1, и 4-оксотетрагидропиран подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан для стадии B примера 1, с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, выход 36%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,65 (ушир.с, 1H), 8,49 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,13 (м, 1H), 6,92 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,27 (с, 1H), 3,92 (м, 1H), 3,49 (м, 3H), 2,39 (с, 3H), 1,95 (м, 2H), 1,30 (м, 2H).
Примеры 5-19:
Соединения, полученные в приготовлениях 8-15, и коммерчески доступный кетон или альдегид подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 1, с целью синтеза соединений примеров, представленных в следующей таблице.
Пример 20: (1-Циклогексанон-4-ил)-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин
Стадия A: (1,4-Диокса-[4,5]дец-8-ил)-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил)амин
7-Амино-5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол, полученный на стадии A примера 1, и 1,4-циклогександион моноэтилен ацеталь подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан для стадии B примера 1, с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия B: (1-Циклогексанон-4-ил)-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин
(1,4-Диокса-[4,5]дец-8-ил)-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил)амин (30 мг, 0,13 ммоль), полученный на стадии A, растворяли в ацетоне (10 мл) и воде (5 мл). Добавляли 1N раствор соляной кислоты (1 мл) и смесь перемешивали в течение 8 час при температуре 80°С. После завершения реакции добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc и сушили над безводным MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент EtOAc/н-Hex = 1/5) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, выход 23%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,72 (ушир.с, 1H), 8,48 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,13 (м, 1H), 6,92 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,32 (с, 1H), 3,78 (м, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,35 (м, 4H), 2,20 (м, 2H), 1,52 (м, 2H).
Пример 21: 4-[(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амино]циклогексан-1-он
7-Амино-5-хлор-2-фенил-1H-индол, полученный в примере 3, подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 20, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6); δ 11,09 (с, 1H), 7,76 (д, J=6,7 Гц, 2H), 7,45 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,30 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,25 Гц, 1H), 6,74 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,32 (д, J=1,85 Гц, 1H), 5,66 (м, 1H), 3,92 (м, 1H), 2,55 (м, 2H), 2,38-2,21 (м, 4H), 1,72 (м, 2H).
Пример 22: N-(5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил)бензамид
7-Амино-5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол (45 мг, 0,20 ммоль), полученный на стадии A примера 1, растворяли в дихлорметане (10 мл). Добавляли Et3N (0,56 мл, 0,4 ммоль) и бензоил хлорид (0,03 мл, 0,22 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 час при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc и сушили над безводным MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент EtOAc/н-Hex = 1/5) с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, выход 27%).
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 10,98 (ушир.с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,50 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,90 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,14 (м, 1H), 6,95 (д, J=1,8 Гц, 1H), 2,41 (с, 3H).
Пример 23: 1-Этил-3-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]мочевина
7-Амино-5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол, полученный на стадии A примера 1, и этилизоцианат подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 22, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, MeOH-d4); δ 8,53 (д, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 3,27 (кв, 2H), 2,41 (с, 3H), 1,14 (т, 3H).
Пример 24: 1-Фенил-3-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]мочевина
7-Амино-5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол, полученный на стадии A примера 1, и фенилизоцианат подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 22, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3/MeOH-d4); δ 8,52 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,30 (т, 2H), 7,21 (с, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,04 (м, 1H), 6,96 (с, 1H), 2,42 (с, 3H).
Пример 25: (2-Пиридин-2-ил-1H-индол-7-ил)амид тиофен-2-сульфоновой кислоты
2-Пиридин-2-ил-7-нитро-1H-индол, полученный в приготовлении 9, и 2-тиофенсульфонилхлорид подвергали взаимодействию в соответствии с теми же способами, что описаны для стадии A примера 1 и примера 22 соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,25 (ушир.с, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,60 (ушир.с, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,43-7,40 (м, 2H), 7,13 (м, 1H), 6,97 (д, 1H), 6,94-6,86 (м, 2H), 6,74 (д, 1H).
Пример 26: [5-Метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амид тиофен-2-сульфоновой кислоты
7-Амино-5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол, полученный на стадии A примера 1, и 2-тиофенсульфонилхлорид подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 22, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 9,13 (ушир.с, 1H), 8,51 (д, 1H), 7,81 (м, 2H), 7,68 (м, 3H), 7,48 (с, 1H), 7,10 (м, 2H), 6,88 (д, 1H), 6,69 (с, 1H), 2,36 (с, 3H).
Пример 27: Циклопентилметил-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин
Циклопентил-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин, полученный в примере 1, и формальдегид подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан для стадии B примера 1, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 9,53 (ушир.с, 1H), 8,63 (д, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,79 (м, 2H), 6,96 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 3,73 (м, 1H), 2,84 (с, 3H), 2,47 (с, 3H), 1,91-1,21 (м, 8H).
Пример 28: Этиловый эфир 7-(Циклопентил)амино-2-фенил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
Стадия A: Этиловый эфир 2-Фенил-7-нитро-1H-индол-5-карбоновой кислоты
2-Фенил-7-нитро-1H-индол-5-карбоновую кислоту (14,1 г, 50 ммоль), полученную в приготовлении 30, растворяли в этаноле (40 мл). Добавляли концентрированную серную кислоту (10 мл) и смесь перемешивали в течение 2 час при температуре 50°С. После завершения реакции в реакционную смесь добавляли 1N NaOH, затем экстрагировали EtOAc, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток перекристаллизовали из EtOAc и гексана с получением указанного в заголовке соединения (14,1 г, выход 95%).
Стадия B: Этиловый эфир 7-(циклопентил)амино-2-фенил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 2-фенил-7-нитро-1H-индол-5-карбоновой кислоты, полученный на стадии A, и циклопентанон подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 9,47 (ушир.с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,67 (м, 2H), 7,34 (м, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 4,41 (кв, 2H), 3,87 (м, 1H), 1,95 (м, 2H), 1,62 (м, 2H), 1,49 (м, 4H), 1,39 (т, 3H).
Пример 29: Циклопентил-[5-гидроксиметил-2-фенил-1H-индол-7-ил]амин
Стадия A: 5-Гидроксиметил-2-фенил-7-нитро-1H-индол
Этиловый эфир 2-фенил-7-нитро-1H-индол-5-карбоновой кислоты (10 г, 29 ммоль), полученный на стадии A примера 28, растворяли в метаноле (100 мл), и добавляли LiBH4 (1M раствор в ТГФ, 4 мл) при темпрературе 0°С. После нагревания до комнатной температуры смесь перемешивали в течение 3 час. Добавляли небольшое количество воды для гашения реакции. Метанол удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли 1N HCl, затем экстрагировали EtOAc, сушили и использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.
Стадия B: Циклопентил-[5-гидроксиметил-2-фенил-1H-индол-7-ил]амин
5-Гидроксиметил-2-фенил-7-нитро-1H-индол, полученный на стадии A, подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, MeOH-d4); δ 7,88 (с, 1H), 7,75 (м, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,16 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 4,03 (м, 1H), 2,13 (м, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,66 (м, 4H).
Пример 30: 7-(Циклопентил)амино-2-фенил-1H-индол-5-карбоновая кислота
Этиловый эфир 7-(циклопентил)амино-2-фенил-1H-индол-5-карбоновой кислоты (5 г, 14,3 ммоль), полученный в примере 28, добавляли в смесь растворителей MeOH (20 мл) и воды (20 мл). Добавляли NaOH (1,3 г, 33,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 час при комнатной температуре. После завершения реакции MeOH удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли 1N HCl. Полученную смесь экстрагировали EtOAc, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток перекристаллизовали из EtOAc и н-Hex с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, MeOH-d4); δ 7,88 (с, 1H), 7,75 (м, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,16 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 4,03 (м, 1H), 2,13 (м, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,66 (м, 4H).
Пример 31: Этиловый эфир 2-[7-(циклопентил)амино-2-фенил-1H-индол-5-ил]уксусной кислоты
2-(2-Фенил-7-нитро-1H-индол-5-ил)уксусную кислоту, полученную в приготовлении 29, подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 28, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,12 (ушир.с, 1H), 7,67 (м, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,30 (м, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,46 (с, 1H), 4,16 (кв, 2H), 3,93 (м, 1H), 3,66 (с, 2H), 2,10 (м, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,66 (м, 2H), 1,59 (т, 3H), 1,26 (т, 3H).
Пример 32: 2-[7-(Циклопентиламино)-2-фенил-1H-индол-5-ил]этанол
Этиловый эфир 2-[7-(циклопентил)амино-2-фенил-1H-индол-5-ил]уксусной кислоты, полученный в примере 31, и циклопентанон подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 29, с получением указанного в заголовке соединения (257 мг, выход 80%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3+MeOH-d4); δ 7,71 (м, 2H), 7,40 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,32 (с, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,87 (м, 2H), 3,43 (м, 1H), 2,91 (м, 2H), 2,09 (м, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,62 (м, 4H).
Пример 33: 2-[7-(Циклопентил)амино-2-фенил-1H-индол-5-ил]уксусная кислота
Этиловый эфир 2-[7-(циклопентил)амино-2-фенил-1H-индол-5-ил]уксусной кислоты, полученный в примере 31, подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 30, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3+MeOH-d4); δ 11,31 (с, 1H), 7,81 (м, 2H), 7,37 (м, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,65 (с, 1H), 3,89 (м, 1H), 1,88 (м, 7H), 1,41 (м, 3H).
Пример 34: 2-[2-Фенил-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино-1H-индол-5-ил]уксусная кислота
Этиловый эфир 2-(2-фенил-7-амино-1H-индол-5-ил)уксусной кислоты, полученный в качестве промежуточного продукта в способе примера 31, и 4-оксотетрагидропиран подвергали взаимодействию в соответствии с теми же способами, что описаны для стадии B примера 1 и примера 30, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, Na соль); δ 10,88 (ушир.с, 1H), 7,81 (д, J=8 Гц, 2H), 7,43 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 6,67 (c, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,29 (с, 1H), 5,23 (м, 1H), 3,92 (д, J=8 Гц, 2H), 3,67 (м, 1H), 3,47 (м, 2H), 3,14 (с, 2H), 2,06 (м, 2H), 1,48 (м, 2H).
Пример 35: 2-[2-Фенил-7-(1,1-диоксотетрагидротиопиран-4-ил)амино-1H-индол-5-ил]уксусная кислота
Этиловый эфир 2-(2-фенил-7-амино-1H-индол-5-ил)уксусной кислоты, полученный в качестве промежуточного продукта в способе примера 31, и 1,1-диоксотетрагидротиопиран-4-он подвергали взаимодействию в соответствии с теми же способами, что описаны для стадии B примера 1 и примера 30, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6,Na соль); δ 10,90 (с, 1H), 7,80 (д, J=8 Гц, 2H), 7,43 (т, 2H), 7,29 (м, 1H), 6,69 (кв, 2H), 6,28 (с, 1H), 5,35 (м, 1H), 3,81 (м, 1H), 3,31 (м, 2H), 3,20 (м, 2H), 3,16 (с, 2H), 2,33 (м, 2H), 2,02 (м, 2H).
Пример 36: (Тетрагидропиран-4-ил)-[2-фенил-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амин
Стадия A: 5-Йодметил-2-фенил-7-нитро-1H-индол
5-Гидроксиметил-2-фенил-7-нитро-1H-индол (804 мг, 3 ммоль), полученный на стадии A примера 29, растворяли в ТГФ (10 мл) и добавляли имидазол (408 мг, 6 ммоль) и трифенилфосфин (1,52 г, 6 ммоль). В смесь добавляли йод (453 мг, 3,9 ммоль), затем перемешивали в течение 2 час. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит и продукт использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.
Стадия B: 5-(1,1-Диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-7-нитро-1H-индол
5-Йодметил-2-фенил-7-нитро-1H-индол (850 мг, 2,5 ммоль), полученный на стадии A, растворяли в ТГФ (10 мл). Добавляли 1,1-диоксотиоморфолин (405 мг, 2,25 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 час. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Остаток перекристаллизовали из DCM и гексана с получением указанного в заголовке соединения (625 мг, выход 65%).
Стадия C: (Тетрагидропиран-4-ил)-[2-фенил-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амин
5-(1,1-Диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-7-нитро-1H-индол, полученный на стадии B, и тетрагидропиран-4-он подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 8,38 (ушир.с, 1H), 7,69 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,32 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,75 (д, J=1,85 Гц, 1H), 6,47 (д, J=1,85 Гц, 1H), 4,07 (м, 2H), 3,65 (м, 3H), 3,57 (м, 2H), 3,02 (м, 8H), 2,12 (м, 2H), 1,61 (м, 2H).
Пример 37: (Тетрагидропиран-4-ил)-[2-фенил-5-(2-оксопиперазин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амин
5-Гидроксиметил-2-фенил-7-нитро-1H-индол, полученный на стадии A примера 29, 2-оксопиперазин и 4-оксотетрагидропиран подвергали последовательному взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 36, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 8,96 (ушир.с, 1H), 7,67 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,29 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,73 (д, J=1,85 Гц, 1H), 6,44 (д, J=1,85 Гц, 1H), 6,07 (ушир.с, 1H), 4,00 (м, 2H), 3,61 (м, 3H), 3,53 (м, 2H), 3,33 (м, 2H), 3,21 (м, 2H), 2,66 (м, 2H), 1,51 (м, 2H).
Пример 38: Циклопентил-[2-(3-фтор)фенил-5-(2-оксопиперазин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амин
2-(3-Фторфенил)-7-нитро-1H-индол-5-карбоновую кислоту, полученную в приготовлении 39, подвергали взаимодействию в соответствии с теми же способами, что описаны для стадии A примера 28, примеров 32 и 36, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,46 (с, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,06 (т, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,80 (д, 1H), 6,54 (с, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,72 (с, 2H), 3,07 (м, 8H), 2,16 (м, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,74 (м, 2H), 1,67 (м, 2H).
Пример 39: (Тетрагидропиран-4-ил)-[2-(4-метокси)фенил-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амин
2-(4-Метоксифенил)-7-нитро-1H-индол-5-карбоновую кислоту, полученную в приготовлении 40, подвергали взаимодействию в соответствии с теми же способами, что описаны для стадии A примера 28, примеров 32 и 36, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6); δ 10,79 (с, 1H), 7,67 (д, 2H), 7,01 (д, 2H), 6,68 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,24 (д, 1H), 5,26 (д, 1H), 3,90 (м, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,61 (м, 1H), 3,58 (с, 2H), 3,46 (т, 2H), 3,04 (м, 4H), 2,83 (м, 4H), 2,01 (д, 2H), 1,43 (м, 2H).
Примеры 40-78
Соединения, полученные в приготовлениях 24-40, 43, 44 и 47, и коммерчески доступный кетон или альдегид подвергали взаимодействию в соответствии со способом, выбранным из примеров 26-37, с целью синтеза соединений примеров, представленных в следующей таблице.
Пример 79: (Тетрагидропиран-4-ил)-(5-хлор-3-фенил-1H-индол-7-ил)амин
5-Хлор-7-нитро-3-фенил-1H-индол, полученный в приготовлении 41, и тетрагидропиран-4-он подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,10 (ушир.с, 1H), 7,61 (д, J=8 Гц, 2H), 7,43 (т, 2H), 7,38 (с, 1H), 7,31 (м, 2H), 6,56 (с, 1H), 4,05 (м, 2H), 3,65 (м, 1H), 3,62 (т, 2H), 2,15 (д, J=12 Гц, 2H), 1,62 (м, 5H).
Пример 80: Циклопентил-(5-хлор-3-фенил-1H-индол-7-ил)амин
5-Хлор-7-нитро-3-фенил-1H-индол, полученный в приготовлении 41, и циклопентанон подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,06 (ушир.с, 1H), 7,58 (д, J=8 Гц, 2H), 7,39 (т, 2H), 7,33 (с, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,17 (с, 1H), 6,51 (с, 1H), 3,91 (м, 1H), 2,08 (м, 2H), 1,74 (м, 2H), 1,66 (м, 2H), 0,54 (м, 2H).
Пример 81: (Тетрагидропиран-4-ил)метил-(5-хлор-3-фенил-1H-индол-7-ил)амин
5-Хлор-7-нитро-3-фенил-1H-индол, полученный в приготовлении 41, и тетрагидропиран-4-карбоксиальдегид подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,08 (ушир.с, 1H), 7,61 (д, J=8 Гц, 2H), 7,44 (т, 2H), 7,37 (с, 1H), 7,29 (м, 2H), 6,52 (с, 1H), 4,04 (дд, 2H), 3,44 (т, 2H), 3,19 (д, J=4 Гц, 2H), 1,97 (м, 1H), 1,79 (д, J=12 Гц, 2H), 1,41 (м, 2H).
Пример 82: Циклопентил-[2-(4-аминофенил)-5-хлор-1H-индол-7-ил]амин
Циклопентил-[2-(4-BOC-аминофенил)-5-хлор-1H-индол-7-ил]амин (430 мг, 1 ммоль), полученный в примере 78, добавляли в DCM (5 мл). Добавляли ТФУ (5 мл) и смесь перемешивали в течение 2 час. После завершения реакции ТФУ удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (310 мг, выход 95%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 10,76 (ушир.с, 1H), 7,47 (д, 1H), 6,70 (д, 1H), 6,63 (д, 1H), 6,43 (д, 1H), 6,11 (д, 1H), 5,61 (д, 1H), 5,30 (ушир.с, 2H), 3,68 (м, 1H), 2,03 (м, 2H), 1,74-1,52 (м, 6H).
Пример 83: Циклопентил-{5-хлор-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)аминофенил]-1H-индол-7-ил}амин
Циклопентил-[2-(4-аминофенил)-5-хлор-1H-индол-7-ил]амин, полученный в примере 82, и 1-метилпиперидин-4-он подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан для стадии B примера 1, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, MeOH-d4/CDCl3); δ 7,51 (д, 2H), 6,89 (д, 1H), 6,62 (д, 2H), 6,49 (с, 1H), 6,33 (д, 1H), 3,91 (м, 1H), 3,37 (м, 1H), 3,04 (м, 2H), 2,49-2,39 (м, 4H), 2,08 (м, 2H), 1,78-1,64 (м, 6H).
Пример 84: N-[4-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)фенил]метансульфонамид
Циклопентил-[2-(4-аминофенил)-5-хлор-1H-индол-7-ил]амин, полученный в примере 82, и метансульфонилхлорид подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 22, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOH-d4/CDCl3); δ 7,63 (д, 2H), 7,26 (д, 2H), 6,93 (с, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,36 (с, 1H), 3,86 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 2,06 (м, 2H), 1,74-1,58 (м, 6H).
Пример 85: Циклопентил-{5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-[4-(ацетил)аминофенил]-1H-индол-7-ил}амин
2-(4-BOC-аминофенил)-7-нитро-1H-индол-5-карбоновую кислоту, полученную в приготовлении 40, подвергали взаимодействию в соответствии с теми же способами, что описаны в примере 28, стадии A примера 29 и примере 36 соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, MeOH-d4/CDCl3); δ 9,08 (с, 1H), 7,48 (д, J=8 Гц, 2H), 7,39 (дд, J1=8 Гц, J2=4 Гц, 2H), 6,89 (с, 1H), 6,60 (д, J=4 Гц, 1H), 3,96 (м, 1H), 3,67 (с, 2H), 3,00 (м, 8H), 2,18 (с, 3H), 2,06 (м, 2H), 1,26 - 1,77 (м, 6H).
Примеры 86-89:
7-Амино-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-[4-(ацетил)аминофенил]-1H-индол, полученный в качестве промежуточного продукта в способе примера 85, и коммерчески доступный кетон или альдегид подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан для стадии B примера 1, с целью синтеза соединений примеров, представленных в следующей таблице:
Пример 90: (5-Метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)пиперидин-4-иламин
Стадия A: 1-BOC-(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)пиперидин-4-иламин
7-Амино-5-метил-2-фенил-1H-индол, полученный в примере 2, и 1-BOC-пиперидинон подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в приготовлении 23, с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия B: (5-Метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)пиперидин-4-иламин
1-BOC-(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)пиперидин-4-иламин, полученный на стадии A, подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 82, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6); δ 11,33 (ушир.с, 1H), 8,68 (м, 2H), 7,83 (м, 2H), 7,41 (м, 2H), 7,26 (м, 1H), 6,72 (м, 2H), 6,29 (с, 1H), 3,74 (м, 1H), 3,47 (м, 2H), 3,01 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,13 (м, 2H), 1,77 (м, 2H).
Пример 91: [1-(Метансульфонил)пиперидин-4-ил]-(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин
(5-Метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)пиперидин-4-иламин, полученный в примере 90, и метансульфонилхлорид подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 22, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6); δ 10,79 (ушир.с, 1H), 7,74 (м, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,26 (м, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,27 (м, 1H), 3,57 (м, 2H), 3,13 (м, 1H), 2,93 (м, 1H), 2,87 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,14 (м, 2H), 1,46 (м, 2H).
Пример 92: 2-Гидрокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминопиперидин-1-ил]этанон
(5-Метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)пиперидин-4-иламин (305 мг, 1 ммоль), полученный в примере 90, растворяли в ДМФ (5 мл). Добавляли гидроксиуксусную кислоту (76 мг, 1 ммоль), EDC (232 мг, 1,3 ммоль), HOBT (229 мг, 1,5 ммоль) и Et3N (280 мкл, 2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 час при комнатной температуре. После завершения реакции в реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, затем экстрагировали EtOAc, промывали насыщенным водным раствором NaCl и 1N HCl, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, MEOH-d4); δ 7,72 (м, 2H), 7,38 (м, 2H), 7,23 (м, 1H), 6,71 (2, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,30 (с, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,23 (м, 2H), 3,74 (м, 2H), 3,24 (м, 1H), 3,02 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,19 (м, 2H), 1,45 (м, 2H).
Пример 93: (5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)пиперидин-4-иламин
7-Амино-5-хлор-2-фенил-1H-индол, полученный в примере 3, и 1-BOC-4-пиперидинон подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан для стадии B примера 1, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6); δ 11,57 (с, 1H), 8,66 (ушир.с, 2H), 7,87 (д, J=6,7 Гц, 2H), 7,42 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,28 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,75 (м, 2H), 6,26 (м, 1H), 3,76 (м, 1H), 3,36 (м, 2H), 3,05 (м, 2H), 2,12 (м, 2H), 1,70 (м, 2H).
Пример 94: Фениламид 4-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминопиперидин-1-илкарбоновой кислоты
(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)пиперидин-4-иламин, полученный в примере 93, и фенилизоцианат подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 22, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6); δ 11,05 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,76 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,44 (м, 4H), 7,30 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,20 (т, J=7,3 Гц, 2H), 6,91 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,77 (д, J=1,85 Гц, 1H), 6,73 (д, J=1,85 Гц, 1H), 6,29 (д, J=1,85 Гц, 1H), 5,62 (м, 1H), 4,08 (м, 2H), 3,65 (м, 1H), 3,04 (м, 2H), 2,05 (м, 2H), 1,36 (м, 2H).
Пример 95: 1-[4-(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминопиперидин-1-ил]-2-диметиламиноэтанон
Стадия A: 1-[4-(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминопиперидин-1-ил]-2-BOC-аминоэтанон
(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)пиперидин-4-иламин, полученный в примере 93, и N-BOC-Gly-OH подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 92, с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия B: 1-[4-(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминопиперидин-1-ил]-2-аминоэтанон
1-[4-(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминопиперидин-1-ил]-2-BOC-аминоэтанон, полученный на стадии A, подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 82, с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия C: 1-[4-(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминопиперидин-1-ил]-2-диметиламиноэтанон
1-[4-(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминопиперидин-1-ил]-2-аминоэтанон, полученный на стадии B, и формальдегид подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан для стадии B примера 1, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6); δ 11,97 (с, 1H), 9,54 (ушир.с, 1H), 7,95 (д, J=6,7 Гц, 2H), 7,40 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,26 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,74 (м, 2H), 6,25 (м, 1H), 4,41-4,22 (м, 3H), 3,69 (м, 2H), 3,22 (м, 1H), 3,02 (м, 1H), 2,79 (м, 6H), 2,03 (м, 2H), 1,51 (м, 2H).
Пример 96: [5-(1,1-Диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил]-(пиперидин-4-ил)метиламин
5-(1,1-Диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-7-нитро-1H-индол, полученный на стадии B примера 36, и 1-BOC-пиперидин-4-карбоксиальдегид подвергали взаимодействию в соответствии с теми же способами, что описаны для примеров 1 и 90, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6,2 ТФУ соль); δ 11,10 (с, 1H), 8,57 (м, 1H), 8,28 (м, 1H), 7,82 (д, 2H), 7,50 (т, 2H), 7,34 (т, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,35 (с, 1H), 3,52 (м, 2H), 3,39 (м, 8H), 3,18 (м, 4H), 2,90 (м, 2H), 2,02 (м, 3H), 1,42 (м, 2H).
Пример 97: (5-(1,1-Диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)амин
(5-(1,1-Диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)-(пиперидин-4-ил)метиламин, полученный в примере 96, и метансульфонилхлорид подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 22, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6); δ 10,92 (с, 1H), 7,76 (д, 2H), 7,43 (т, 2H), 7,27 (т, 1H), 6,72 (м, 2H), 6,26 (с, 1H), 5,35 (д, 1H), 3,57 (м, 5H), 3,05 (м, 4H), 2,95 (т, 2H), 2,88 (с, 3H), 2,84 (м, 4H), 2,14 (д, 2H), 1,47 (м, 2H).
Пример 98: {4-[5-(1,1-Диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил]аминопиперидин-1-ил}-(тетрагидрофуран-2-ил)метанон
(5-(1,1-Диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)-(пиперидин-4-ил)метиламин, полученный в примере 96, и тетрагидрофуран-2-карбоновую кислоту подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 92, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6); δ 10,87 (с, 1H), 7,75 (д, 2H), 7,43 (т, 2H), 7,27 (т, 1H), 6,72 (с, 2H), 6,29 (с, 1H), 5,30 (д, 1H), 4,27 (д, 1H), 3,95 (д, 1H), 3,86 (м, 1H), 3,68 (м, 4H), 3,59 (с, 2H), 3,37 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,92 (м, 1H), 2,84 (м, 4H), 2,02 (м, 4H), 1,29 (м, 2H).
Пример 99: (5-Фтор-2-фенил-1H-индол-7-ил)-[1-(1,1-диоксотетрагидротиопиран-4-ил)пиперидин-4-ил]амин
Стадия A: (5-Фтор-2-фенил-1H-индол-7-ил)пиперидин-4-иламин
5-Фтор-7-нитро-2-фенил-1H-индол, полученный в приготовлении 25, и 1-BOC-пиперидинон подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 90, с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия B: (5-Фтор-2-фенил-1H-индол-7-ил)-[1-(1,1-диоксотетрагидротиопиран-4-ил)пиперидин-4-ил]амин
(5-Фтор-2-фенил-1H-индол-7-ил)пиперидин-4-иламин, полученный на стадии A, и 1,1-диоксотетрагидротиопиранон подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан для стадии B примера 1, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,66 (д, 2H), 7,44 (т, 2H), 7,33 (т, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,26 (д, 1H), 3,39 (м, 1H), 3,22 (м, 2H), 2,92 (м, 4H), 2,57 (т, 1H), 2,33 (м, 4H), 2,28 (м, 4H), 1,53 (м, 2H).
Пример 100: N-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)-N',N'-диметилциклогексан-1,4-диамин
7-Амино-5-хлор-2-фенил-1H-индол, полученный в примере 3, и 4-диметиламиногексанон подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан для стадии B примера 1, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6); δ 11,05 (с, 1H), 7,75 (д, J=6,7 Гц, 2H), 7,44 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,29 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,73 (м, 2H), 6,17 (м, 1H), 5,52 (м, 1H), 4,55 (м, 1H), 3,46 (м, 1H), 3,29 (м, 6H), 2,05 (м, 2H), 1,86 (м, 2H), 1,33 (м, 2H), 1,23 (м, 2H).
Пример 101: N-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)-N'-метилциклогексан-1,4-диамин
Следуя способу примера 100, было получено моноалкилированное соединение, указанное в заголовке.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6); δ 11,05 (с, 1H), 7,75 (д, J=6,7 Гц, 2H), 7,44 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,30 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,73 (м, 2H), 6,17 (м, 1H), 5,51 (м, 1H), 4,55 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 3,28 (м, 3H), 3,13 (м, 1H), 2,05 (м, 2H), 1,86 (м, 2H), 1,33 (м, 2H), 1,23 (м, 2H).
Пример 102: 4-(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминоциклогексан-1-карбоновая кислота
7-Амино-5-хлор-2-фенил-1H-индол, полученный в примере 3, и метиловый эфир 4-оксоциклогексан-1-карбоновой кислоты подвергали взаимодействию в соответствии с теми же способами, что описаны для стадии B примера 1 и примера 30 соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6); δ 11,08 (м, 1H), 7,76 (д, J=6,7 Гц, 2H), 7,44 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,30 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,74 (д, J=1,25 Гц, 1H), 6,72 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,18 (м, 1H), 5,55 (м, 1H), 3,50 (м, 1H), 3,34 (м, 1H), 2,11 (м, 1H), 1,95 (м, 2H), 1,81 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,53 (м, 2H), 1,23 (м, 1H).
Пример 103: 4-(5-Метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминоциклогексан-1-карбоновая кислота
5-Метил-7-нитро-2-фенил-1H-индол, полученный в приготовлении 24, и 4-оксоциклогексил-1-карбоновую кислоту подвергали взаимодействию в соответствии с теми же способами, что описаны для примеров 1 и 30 соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6); δ 10,81 (ушир.с, 1H), 7,74 (м, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,25 (м, 1H), 6,64 (д, J=2,45 Гц, 1H), 6,53 (с, 1H), 6,05 (с, 1H), 5,17 (м, 1H), 3,50 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,95 (м, 1H), 1,81 (м, 2H), 1,64 (м, 2H), 1,57 (м, 2H).
Пример 104: Амид 4-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты
4-(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминоциклогексан-1-карбоновую кислоту, полученную в примере 102, и NH4Cl подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 92, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6); δ 11,20 (с, 1H), 7,76 (д, J=6,7 Гц, 2H), 7,44 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,29 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,21 (ушир.с, 1H), 6,73 (м, 3H), 6,14 (м, 1H), 5,55 (м, 1H), 3,54 (м, 1H), 2,26 (м, 1H), 1,87 (м, 2H), 1,72 (м, 4H), 1,59 (м, 2H).
Пример 105: Метиламид 4-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминоциклогексанкарбоновой кислоты
4-(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминоциклогексан-1-карбоновую кислоту, полученную в примере 102, и метиламин (HCl соль) подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 92, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6); δ 11,26 (с, 1H), 7,77 (д, J=6,7 Гц, 2H), 7,66 (м, 1H), 7,44 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,30 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,76 (д, J=1,25 Гц, 1H), 6,72 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,15 (м, 1H), 3,57 (м, 1H), 2,55 (м, 3H), 2,24 (м, 1H), 1,88 (м, 2H), 1,80-1,65 (м, 4H), 1,57 (м, 2H).
Пример 106: Метиловый эфир 2-(5-фтор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминоуксусной кислоты
7-Нитро-5-фтор-2-фенил-1H-индол, полученный в приготовлении 27, и метил бромацетат подвергали взаимодействию в соответствии с теми же способами, что описаны для стадии A примера 1 и примера 22 соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,56 (д, 2H), 7,41 (т, 2H), 7,34 (т, 1H), 6,80 (д, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,09 (с, 2H), 3,85 (с, 3H).
Пример 107: Метиловый эфир 2-(5-фтор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминоуксусной кислоты
Метиловый эфир 2-(5-фтор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминоуксусной кислоты, полученный в примере 106, подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 30, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 7,91 (д, 2H), 7,41 (т, 2H), 7,26 (т, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,41 (д, 1H), 5,78 (д, 1H), 6,17 (ушир.с, 1H), 3,48 (с, 2H).
Пример 108: Метиловый эфир 2-(5-фенокси-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминоуксусной кислоты
7-Нитро-5-фенокси-2-фенил-1H-индол, полученный в приготовлении 27, и метил бромацетат подвергали взаимодействию в соответствии с теми же способами, что описаны для стадии A примера 1 и примера 22 соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 8,46 (ушир.с, 1H), 7,66 (д, 2H), 7,44 (т, 2H), 7,35-7,28 (м, 3H), 7,09-6,99 (м, 3H), 6,80 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,24 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,38 (м, 1H), 4,47 (ушир.с, 1H), 4,04 (с, 2H), 3,82 (с, 3H).
Пример 109 : 2-[(5-Фенокси-2-фенил-1H-индол-7-ил)амино]уксусная кислота
Метиловый эфир (5-фенокси-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминоуксусной кислоты, полученный в примере 108, подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 30, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOH-d4); δ 7,76 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,39 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,25 (м, 3H), 6,96 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,90 (д, J=7,3 Гц, 2H), 6,68 (м, 1H), 6,53 (д, J=1,85 Гц, 1H), 6,00 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,96 (с, 2H).
Пример 110: Метиловый эфир 2-[(5-фенокси-2-фенил-1H-индол-7-ил)амино]пропионовой кислоты
2-Фенил-5-фенокси-7-нитро-1H-индол, полученный в приготовлении 27, и метиловый эфир 2-бромпропионовой кислоты подвергали взаимодействию в соответствии с теми же способами, что описаны для стадии A примера 1 и примера 22 соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOH-d4); δ 8,56 (ушир.с, 1H), 7,66 (д, 2H), 7,43 (т, 2H), 7,32-7,26 (м, 3H), 7,09-6,61 (м, 3H), 6,77 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,71 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,23 (д, J=1,8 Гц, 1H), 5,33 (м, 1H), 4,23 (кв, 1H), 3,73 (с, 3H), 1,53 (д, 3H).
Пример 111: 2-(5-Фенокси-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминопропионовая кислота
Метиловый эфир 2-(5-фенокси-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминопропионовой кислоты, полученный в примере 110, подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 30, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOH-d4); δ 7,76 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,40 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,24 (м, 3H), 6,94 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,89 (д, J=7,3 Гц, 2H), 6,68 (м, 1H), 6,52 (д, J=1,85 Гц, 1H), 4,57 (м, 1H), 1,55 (м, 3H).
Пример 112: 2-(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминопропионовая кислота
7-Амино-5-хлор-2-фенил-1H-индол, полученный в примере 3, и метиловый эфир 2-бромпропионовой кислоты подвергали взаимодействию в соответствии с теми же способами, что описаны для примеров 22 и 30 соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,62 (ушир.с, 1H), 7,55 (д, J=8 Гц, 2H), 7,38 (т, 2H), 7,30 (т, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,31 (с, 1H), 4,47 (ушир.с, 1H), 4,27 (м, 1H), 1,58 (д, J=8 Гц, 3H).
Пример 113: (5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)пиридин-2-иламин
7-Амино-5-хлор-2-фенил-1H-индол (200 мг, 0,82 ммоль), полученный в примере 3, растворяли в толуоле (30 мл). Добавляли 2-бромпиридин (182 мг, 1,15 ммоль), Pd2(dba)3, Xantphos (42 мг, 0,07 ммоль) и Na2CO3. Смесь дегазировали и перемешивали в течение 12 час при температуре 100°С. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: EtOAc/н-Hex = 1/3) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, выход 13%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,06 (м, 1H), 7,68 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,50 (т, 1H), 7,37 (м, 3H), 7,29 (д, J=8 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2 Гц, 1H), 6,74 (м, 3H).
Пример 114: (5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)-5-метилпиридин-2-иламин
7-Амино-5-хлор-2-фенил-1H-индол, полученный в примере 3, и 2-бром-5-метилпиридин подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 113, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,64 (с, 1H), 7,75 (д, J=8 Гц, 2H), 7,47 (м, 4H), 7,36 (м, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,67 (д, J=8 Гц, 1H), 6,59 (д, J=8 Гц, 1H), 2,47 (с, 3H).
Пример 115: (5-Хлор-3-фенил-1H-индол-7-ил)-(5-метилпиридин-2-ил)амин
5-Хлор-3-фенил-7-нитро-1H-индол, полученный в приготовлении 41, подвергали взаимодействию в соответствии с теми же способами, что описаны для стадии A примера 1 и примера 113, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 116: Метиловый эфир (2S)-1-(7-циклопентиламино-2-фенил-1H-индол-5-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
7-Циклопентиламино-2-фенил-1H-индол-5-карбоновую кислоту, полученную в примере 30, и (2S)-Pro-OMe подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 92, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 9,76 (ушир.с, 1H), 7,67 (д, 2H), 7,37 (т, 2H), 7,26-7,22 (м, 2H), 6,72 (д, 1H), 6,59 (д, 1H), 4,68 (м, 1H), 3,81 (м, 3H), 3,65 (с, 3H), 2,31 (м, 1H), 2,01 (м, 3H), 1,81 (м, 3H), 1,56 (м, 2H), 1,43 (м, 2H), 1,33 (м, 2H).
Пример 117: (2S)-1-(7-циклопентиламино-2-фенил-1H-индол-5-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
Метиловый эфир (2S)-1-(7-циклопентиламино-2-фенил-1H-индол-5-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 116, подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 30, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOH-d4); δ 7,75 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,39 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,26 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,15 (м, 1H), 6,78 (м, 1H), 6,55 (м, 1H), 4,58 (м, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,69 (м, 2H), 2,37 (м, 1H), 2,08 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 1,82 (м, 3H), 1,65 (м, 4H).
Пример 118: (2S)-1-[2-фенил-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино-1H-индол-5-карбонил]пирролидин-2-карбоновая кислота
2-Фенил-7-нитро-1H-индол-5-карбоновую кислоту, полученную в приготовлении 28, (2S)-Pro-OMe и тетрагидропиран-4-он подвергали взаимодействию в соответствии с теми же способами, что описаны для примеров 92, 1 и 30 соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOH-d4); δ 7,75 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,39 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,27 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,17 (м, 1H), 6,79 (м, 1H), 6,62 (м, 1H), 4,56 (м, 1H), 4,00 (м, 2H), 3,71 (м, 2H), 3,66-3,55 (м, 3H), 2,36 (м, 1H), 2,12 (м, 2H), 1,99 (м, 2H), 1,84 (м, 1H), 1,55 (м, 2H).
Пример 119: 2-(7-Циклопентиламино-2-фенил-1H-индол-5-ил]-1-пирролидин-1-илэтанон
2-[7-(Циклопентил)амино-2-фенил-1H-индол-5-ил]уксусную кислоту, полученную в примере 33, и пирролидин подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 92, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 9,92 (ушир.с, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,32 (т, 1H), 7,20 (т, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,63 (д, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,69 (с, 2H), 3,59 (м, 1H), 3,46 (м, 4H), 1,91 (м, 4H), 1,77 (м, 2H), 1,63 (м, 2H), 1,43 (м, 4H).
Пример 120: Циклопентил-[2-фенил-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-индол-7-ил]амин
2-[7-Циклопентиламино-2-фенил-1H-индол-5-ил]этанол, полученный в примере 32, и пирролидин подвергали взаимодействию в соответствии с теми же способами, что описаны для стадий A и B примера 36, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOH-d4); δ 7,75 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,38 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,24 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,76 (м, 1H), 6,67 (м, 1H), 3,98 (м, 1H), 3,07 (м, 2H), 2,92 (м, 6H), 2,08 (м, 2H), 1,91 (м, 4H), 1,80 (м, 2H), 1,66 (м, 4H).
Пример 121: 2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-2-фенил-1H-индол-5-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота
Стадия A: Метиловый эфир (R)-4-(4-метоксибензилсульфанил)-3-[(7-нитро-2-фенил-1H-индол-5-карбонил)амино]бутановой кислоты
2-Фенил-7-нитро-1H-индол-5-карбоновую кислоту, полученную в приготовлении 28, и гидрохлорид метилового эфира (R)-3-амино-4-(4-метоксибензилсульфанил)бутановой кислоты, полученный в приготовлении 47, подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 92, с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия B: Метиловый эфир 2-[(R)-2-(7-нитро-2-фенил-1H-индол-5-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты
Метиловый эфир (R)-4-(4-метоксибензилсульфанил)-3-[(7-нитро-2-фенил-1H-индол-5-карбонил)амино]бутановой кислоты (533 мг, 1 ммоль), полученный на стадии A, растворяли в DCM (10 мл). Добавляли пентахлорид фосфора (406 мг, 2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 час при комнатной температуре. Реакцию гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и перегоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (240 мг, выход 60%).
Стадия C: 2-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-2-фенил-1H-индол-5-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота
Метиловый эфир 2-[(R)-2-(7-нитро-2-фенил-1H-индол-5-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты, полученный на стадии B, и циклопентанон подвергали взаимодействию в соответствии с теми же способами, что описаны для примеров 1 и 30, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 11,81 (с, 1H), 7,92 (м, 2H), 7,60 (м, 2H), 7,50 (м, 2H), 7,34 (м, 1H), 6,83 (м, 1H), 4,99 (м, 1H), 3,95 (м, 1H), 3,70 (м, 2H), 2,87 (м, 1H), 2,71 (м, 1H), 2,08 (м, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,64 (м, 4H).
Пример 122: 2-[(R)-2-(2-фенил-7-(тетрагидропиран-4-ил)метиламино-1H-индол-5-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота
Метиловый эфир 2-[(R)-2-(7-нитро-2-фенил-1H-индол-5-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты, полученный на стадии B примера 121, и тетрагидропиран-4-он подвергали взаимодействию в соответствии с теми же способами, что описаны для примеров 1 и 30 соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 11,79 (м, 1H), 7,91 (м, 2H), 7,51 (м, 2H), 7,39 (м, 2H), 7,01 (м, 1H), 6,80 (м, 1H), 4,96 (м, 1H), 3,93 (м, 2H), 3,33 (м, 3H), 3,15 (м, 2H), 2,87 (м, 2H), 2,75 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,79 (м, 2H), 1,36 (м, 2H).
Пример 123: Метиловый эфир 3-(7-Циклопентиламино-5-хлор-1H-индол-2-ил)бензойной кислоты
Стадия A: Метиловый эфир 3-(5-Хлор-7-амино-1H-индол-2-ил)бензойной кислоты
3-(5-Хлор-7-нитро-1H-индол-2-ил)бензойную кислоту, полученную в приготовлении 32, подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 28, с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия B: Метиловый эфир 3-(7-циклопентиламино-5-хлор-1H-индол-2-ил)бензойной кислоты
Метиловый эфир 3-(5-хлор-7-амино-1H-индол-2-ил)бензойной кислоты, полученный на стадии A, подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,78 (ушир.с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,94 (м, 1H), 7,85 (м, 1H), 7,46 (т, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,47 (с, 1H), 3,93 (м, 4H), 2,16-1,63 (м, 3H).
Пример 124: 3-(7-Циклопентиламино-5-хлор-1H-индол-2-ил)бензойная кислота
Метиловый эфир 3-(7-циклопентиламино-5-хлор-1H-индол-2-ил)бензойной кислоты, полученный в примере 123, подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 30, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 13,20 (ушир.с, 1H), 11,21 (ушир.с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,60 (т, 1H), 6,85 (д, 1H), 6,82 (д, 1H), 6,20 (д, 1H), 5,80 (ушир.с, 1H), 3,88 (м, 1H), 2,51-1,58 (м, 8H).
Пример 125: [3-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)фенил]метанол
Метиловый эфир 3-(7-циклопентиламино-5-хлор-1H-индол-2-ил)бензойной кислоты, полученный в примере 123, подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 32, с получением указанного в заголовке соединения.
Примеры 126-146:
Производные индола, полученные в приготовлениях 31-37, подвергали взаимодействию в соответствии со способом, выбранным из примеров 123-125, с целью синтеза соединений примеров, представленных в следующей таблице.
Пример 147: [5-Хлор-2-(3-диметиламинометилфенил)-1H-индол-7-ил]-(тетрагидропиран-4-ил)амин
[3-(5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-ил)фенил)]метанол, полученный в примере 126, и диметиламин (HCl соль) подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 36, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,77 (ушир.с, 1H), 7,95 (ушир.с, 1H), 7,75 (д, J=8 Гц, 1H), 7,37 (т, 1H), 7,06 (м, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,36 (с, 1H), 4,05 (д, J=12 Гц, 2H), 3,85 (м, 1H), 3,84 (с, 2H), 3,66 (м, 4H), 3,56 (т, 2H), 2,74 (м, 4H), 2,11 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 1,62 (м, 2H).
Пример 148: [5-Хлор-2-(3-морфолин-4-илметилфенил)-1H-индол-7-ил]-(тетрагидропиран-4-ил)амин
[3-(5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-ил)фенил)]метанол, полученный в примере 126, и морфолин подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 36, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 11,12 (с, 1H), 7,77 (м, 2H), 7,43 (т, 1H), 7,28 (д, J=8 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,31 (с, 1H), 5,73 (д, J=8 Гц, 1H), 3,94 (д, J=12 Гц, 2H), 3,64 (м, 1H), 3,59 (м, 4H), 3,53 (с, 2H), 3,48 (м, 2H), 2,39 (м, 4H), 2,02 (д, J=12 Гц, 2H), 1,48 (м, 2H).
Пример 149: [5-Хлор-2-(3-пирролидин-4-илметилфенил)-1H-индол-7-ил]-(тетрагидропиран-4-ил)амин
[3-(5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-ил)фенил)]метанол, полученный в примере 126, и 1-BOC-пиперазин подвергали взаимодействию в соответствии с теми же способами, что описаны для примеров 36 и 82, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 11,18 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,82 (д, J=8 Гц, 1H), 7,37 (т, 1H), 7,02 (д, J=8 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,33 (с, 1H), 5,65 (м, 1H), 4,15 (м, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,63 (м, 2H), 3,56 (т, 2H), 2,14 (м, 4H), 2,09 (м, 2H), 1,79 (м, 2H).
Пример 150: 1-{4-[3-(5-Хлор-7-тетрагидропиран-4-иламино-1H-индол-2-ил)бензил]пиперазин-1-ил}этанон
[3-(5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-ил)фенил)]метанол, полученный в примере 126, и 1-ацетилпиперазин подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 36, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,77 (ушир, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,74 (д, J=8 Гц, 1H), 7,59 (т, 1H), 7,06 (д, J=8 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,36 (с, 1H), 4,06 (д, 2H), 4,03 (м, 1H), 3,82 (с, 2H), 3,66 (м, 4H), 3,53 (т, 2H), 2,74 (м, 4H), 2,08 (с, 3H), 2,04 - 2,11 (м, 2H), 1,64 (м, 2H).
Пример 151: {5-Хлор-2-[3-(2-оксопиперазин-4-ил)этилфенил]-1H-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амин
Метиловый эфир 2-[3-(7-тетрагидропиран-4-иламино-5-хлор-1H-индол-2-ил)фенил]уксусной кислоты, полученный в примере 132, и 2-оксопиперазин подвергали взаимодействию в соответствии с теми же способами, что описаны для примера 32 и стадий A и B примера 36 соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 11,04 (с, 1H), 7,71 (д, J=8 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 6,79 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,28 (с, 1H), 5,62 (д, J=8 Гц, 1H), 3,93 (д, J=12 Гц, 2H), 3,65 (м, 1H), 3,50 (т, 2H), 3,15 (с, 2H), 3,00 (с, 2H), 2,79 (м, 2H), 2,63 (м, 4H), 2,03 (м, 2H), 1,47 (м, 2H).
Пример 152: {5-Хлор-2-[3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этилфенил]-1H-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амин
Метиловый эфир 2-[3-(7-тетрагидропиран-4-иламино-5-хлор-1H-индол-2-ил)фенил]уксусной кислоты, полученный в примере 132, и 1,1-диоксотиоморфолин подвергали взаимодействию в соответствии с теми же способами, что описаны для примера 32 и стадий A и B примера 36 соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 7,70 (д, 2H), 7,34 (д, 2H), 6,79 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,28 (с, 1H), 3,91 (д, 2H), 3,65 (м, 1H), 3,53 (т, 2H), 3,16 (д, 4H), 3,00 (д, 4H), 2,77 (ушир.с, 4H), 2,02 (д, 2H), 1,45 (д, 2H).
Примеры 153-161:
Производные индола и индазола, полученные в приготовлениях 44, 48 и 49, подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 1, с целью синтеза соединений примеров, представленных в следующей таблице:
Пример 162: (Тетрагидропиран-4-ил)-[3-бром-5-(морфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил]амин
4-[3-Бром-2-фенил-7-нитро-1H-индол-5-ил]морфолин, полученный в приготовлении 48, и тетрагидропиран-4-он подвергали взаимодействию в соответствии с тем же способом, что описан в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 8,12 (ушир., 1H), 7,81 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,49 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,40 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 4,04 (м, 2H), 3,73-3,66 (м, 5H), 3,60-3,54 (м, 4H), 2,47 (м, 4H), 2,10 (м, 2H), 1,56 (м, 2H).
Экспериментальный пример 1: Исследование и анализ соединений по примерам на предмет их защитного действия на гепатоциты в отношении веществ, оказывающих токсическое действие на гепатоциты.
Различные эндогенные/экзогенные воздействия на клетки запускают механизмы клеточной смерти, которые грубо классифицированы на два типа, то есть апоптоз или некроз. Используя эти механизмы клеточной смерти в настоящем примере эксперимента, выделенные из крыс первичные гепатоциты обрабатывали лекарственными препаратами, которые клинически приводили к серьезным побочным эффектам токсического действия на гепатоциты, или различными химическими веществами, которые вызывали клеточную смерть, и соединения, синтезированные в примерах, оценивали на предмет их защитных действий на гепатоциты через 24-48 час. Используемые вещества, приводящие к смерти гепатоцитов, включают CCl4, ActD, H2O2, доксорубицин, анти-Fas Ab/Актиномицин D, ацетаминофен, EtOH, CdCl2, пальмитат, стеарат, циклофосфамид, терфенадин, диклофенак, симвастатин и адефовир. Выделяли первичные гепатоциты, используя способ Seglen PO (Experimental Cell Research 74(1972) pp.450-454). Вкратце, гепатоциты выделяли в соответствии c двухстадийным методом перфузии с коллагеназой и мертвые клетки удаляли центрифугированием на низкой скорости (500 об./мин) в течение 10 мин, используя градиент Перколла (Kreamer BL etc, In Vitro Cellular and Developmental Biology 22(1986) pp.201-211). В течение этой стадии жизнеспособность клеток поддерживали на уровне 90% или выше. Клетки суспендировали в среде HepatoZYME (Gibco BRL) и подсчитывали количество клеток. 1,5×104 клеток в 100 мкл помещали в покрытый коллагеном 96-луночный планшет (BD biocoat), и они прилипали ко дну в течение 3-4 час.
Для оценки защитного действия на гепатоциты указанные выше прилипшие клетки предварительно обрабатывали соединениями примеров в течение 30 мин. На этом этапе концентрацию соединений примеров последовательно разводили 2-кратно или 3-кратно в течение 5 стадий, начиная с 30 мкМ, 10 мкМ или 1 мкМ в зависимости от эксперимента, и конечную концентрацию ДМСО доводили до 0,2%. Через 30 мин после обработки соединениями клетки обрабатывали веществами, вызывающими смерть гепатоцитов, или гепатотоксичными препаратами в концентрациях, указанных в таблице 1. Через 24-48 час для оценки гепатоцитных защитных эффектов определяли жизнеспособность клеток. Жизнеспособность клеток определяли, используя WST-1 (MK-400, Takeda) способ с применением спектрального поглощения при 440 нм. Защитные действия соединений примеров на гепатоциты выражали величиной “EC50”, которую вычисляли исходя из измеренных значений. “EC50” здесь обозначает концентрацию соединения, при которой в эксперименте наблюдается 50%-ный максимальный защитный эффект.
Предпочтительно, значение EC50 соединения примера равно 30 мкМ или менее, более предпочтительно 10 мкМ или менее и наиболее предпочтительно, 1,0 мкМ или менее.
В таблице 1 показаны концентрации различных исследуемых веществ, оказывающих токсичное действие на гепатоциты, и защитное действие соединения примера 41 на гепатоциты. В таблице 2 показаны защитные действия соединений примеров на клетки в отношении вещества, доксорубицина, вызывающего гепатотоксичность.
Экспериментальный пример 2: Защитные эффекты при обработке гепатоцитов и других клеток, полученных из различных тканей tBHP (трет-бутилгидропероксид; t-BuOOH).
1) Защитный эффект при обработке первичных гепатоцитов tBHP
Гепатоциты выделяли способом, аналогичным описанному в экспериментальном примере 1, суспендировали в среде DMEM (Gibco + 10% FBS + 1X антибиотики) и распределяли в планшет. Через 24 часа после распределения гепатоцитов клетки в течение 30 мин предварительно обрабатывали соединениями, последовательно 3-кратно разведенными до конечной концентрации 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 мкМ. Клетки обрабатывали tBHP при конечной концентрации 300 мкМ и через 1 час определяли защитные эффекты. Аналогично экспериментальному примеру 1, после обработки WST-1 (Takeda, 10 мкл) в течение 1,5 час, подсчитывали EC50 значения, измеряя спектральные характеристики поглощения при 440 нм, используя спектрометр SpectraMax (Molecular Device).
Предпочтительно, значение EC50 примера соединения равно 30 мкМ или менее, более предпочтительно, 10 мкМ или менее, и наиболее предпочтительно, 1,0 мкМ или менее.
2) Защитный эффект при обработки клеток поджелудочной железы (Linm5F) tBHP
Для определения наличия защитного эффекта на клетки поджелудочной железы, Linm5F клетки, вид бета-клеток, распределяли в 96-луночный планшет в количестве 2×104 клеток/лунка и инкубировали в течение 24 час. В течение 1 часа каждую лунку обрабатывали соединениями по примерам, последовательно 3-кратно разведенными до конечной концентрации, равной 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 мкМ. Клетки обрабатывали tBHP при конечной концентрации 400 мкМ и дополнительно инкубировали в течение 5 часов. Определяли защитный эффекты, используя способ SRB (Sulforhodamine B Protein), при котором окрашивается весь клеточный белок. Вкратце, клетки инкубировали в течение 5 часов, в каждую лунку добавляли 50 мкл 4% раствора формальдегида для фиксации клеток и хранили в течение 30 мин при комнатной температуре. После удаления среды каждую лунку промывали дистиллированной водой 2-3 раза и планшет сушили в духовом шкафу при 50°С. В каждую лунку добавляли 50 мкл раствора SRB и оставляли в течение около 30 мин при комнатной температуре. После удаления раствора SRB планшет промывали 2-3 раза 1% раствором уксусной кислоты. После сушки планшета в духовом шкафу при 50°С, для элюирования SRB, добавляли 100 мкл 10 мМ Tris, которым окрашивали внутриклеточный белок. Поглощение измеряли при 590 нм и 650 нм, используя аппарат SpectrMax, и для вычисления значения EC50 из значения поглощения при 590 нм вычитали значение поглощения при 650 нм.
Предпочтительно, значение EC50 соединения из примера равно 30 мкМ или менее, более предпочтительно 10 мкМ или менее и наиболее предпочтительно 1,0 мкМ или менее. Соединения примеров 56, 106 и 107, которые использовались в качестве выборочных соединений, продемонстрировали превосходные активности в настоящем эксперименте, и их значение EC50 составило 0,1 мкМ или менее.
3) Защитный эффект при обработке кардиомиоцитов (H9C2, кардиомиоцит белой крысы) tBHP
Для оценки защитного эффекта на кардиомиоциты, H9C2 клетки распределяли в количестве 1,5×104 клетки/лунка и инкубировали в течение 24 час. В течение 45 мин каждую лунку обрабатывали соединениями примеров, последовательно 3-кратно разведенными до конечной концентрации, равной 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 мкМ. Клетки обрабатывали tBHP при конечной концентрации, равной 400 мкМ, и инкубировали в течение 2 час. Определяли защитный эффект каждого соединения, используя аналогичный способ SRB, описанный для Linm5F в вышеуказанном пункте 2).
Предпочтительно EC50 соединения примера равно 30 мкМ или менее, более предпочтительно 10 мкМ или менее и наиболее предпочтительно 1,0 мкМ или менее. В качестве примера, например, значение EC50 соединения примера 86 составляло 0,5 мкМ. Также соединения примеров 39, 74, 86, 97 и 117 показали превосходные активности в настоящем эксперименте, и их EC50 значения составляли 0,2 мкМ или менее.
4) Защитный эффект при обработке клеток почек (LLC-PK1) tBHP
Для определения наличия защитного эффекта на клетки почек 4×104 клетки распределяли в каждую лунку и инкубировали в течение 24 час. Клетки обрабатывали соединениями примеров при конечной концентрации, равной 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 мкМ, и инкубировали в течение 30 мин. Клетки обрабатывали 400 мкМ tBHP и дополнительно инкубировали в течение 6 час. Определяли защитный эффект каждого соединения, используя аналогичный способ SRB, описанный для Linm5F в вышеуказанном пункте 2).
Предпочтительно, значение EC50 соединения примера равно 30 мкМ или менее, более предпочтительно 10 мкМ или менее и наиболее предпочтительно 1,0 мкМ или менее. В качестве примера EC50 соединения примера 56 было равно 0,66 мкМ.
5) Защитный эффект при обработке хондроцитов tBHP
Для определения наличия защитного эффекта на хондроциты хондроциты получали из 2 задних конечностей крыс SD 16-недельного возраста (вес тела: 450-460 г). Способ получения является следующим. Хрящ, полученный из областей колена задней конечности крысы, помещали в 100 pi чашку, содержащую PBS (+1X антибиотики). PBS поддерживали 4°С на ледяной бане. PBS поменяли на свежий и центрифугировали при скорости 1000 об./мин. После удаления PBS добавляли 3 мл 1X трипсина (Gibco) при температуре 37°С и затем обрабатывали в течение 15 мин. После центрифугирования супернатант удаляли и вновь промывали PBS. После центрифугирования супернатант удаляли. После добавления туда 0,2% коллагеназы (Worthington, type II) клетки выделяли, инкубируя в течение ночи в ротационном инкубаторе при 37°С. Фильтрованный клеточный раствор центрифугировали и супернатант удаляли. После промывки PBS клетки суспендировали в 10 мл DMEM/F-12 (Gibco, 10% FBS). 2×104 клетки распределяли в каждую лунку и инкубировали в течение 24 час. В течение 1 час каждую лунку обрабатывали соединениями примеров, последовательно 3-кратно разведенными до конечной концентрации 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 мкМ. Клетки обрабатывали tBHP при конечной концентрации, равной 500 мкМ, и инкубировали в течение 3 час. Определяли защитный эффект каждого соединения, используя аналогичный способ SRB, описанный для Linm5F в вышеуказанном пункте 2).
Предпочтительно EC50 соединения примеров равно 30 мкМ или менее, более предпочтительно 10 мкМ или менее и наиболее предпочтительно 1,0 мкМ или менее. В качестве примера соединения примеров 56 и 63 показали превосходные активности в настоящем эксперименте, и их значения EC50 равнялись 0,1 мкМ или менее.
6) Защитный эффект при обработке клеток головного мозга (SK-N-MC) tBHP
Для определения наличия защитного эффекта на клетки головного мозга 2×104 клеток головного мозга распределяли в 96-луночный планшет, используя среду DMEM (Gibco, 10% FBS) и инкубировали в течение 24 час. В течение 1 часа каждую лунку обрабатывали соединениями примеров, последовательно 3-кратно разбавленными до конечной концентрации 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 мкМ. Клетки обрабатывали tBHP при конечной концентрации 400 мкМ и инкубировали в течение 6 час. Для продолжения LDH исследования (Promega) в каждую лунку помещали 50 мкл среды. В исследовании LDH 50 мкл среды смешивали с 50 мкл аналитического раствора. После взаимодействия в течение 30 мин при комнатной температуре измеряли поглощение при 490 нм, используя аппарат SpectraMax (Molecular Device).
Предпочтительно, EC50 соединения примера равно 30 мкМ или менее, более предпочтительно 10 мкМ или менее и наиболее предпочтительно 1,0 мкМ или менее. В качестве примера, значение EC50 соединения примера 115 составляло 0,26 мкМ. Также соединения примеров 37, 55 и 63 показали превосходные действия в настоящем эксперименте, и их EC50 значения составляли 0,1 мкМ или меньше.
Промышленная применимость
Как показывают вышеприведенные результаты, новые соединения по настоящему изобретению не только демонстрируют защищающие печень и улучшающие функцию печени действия, но также могут быть использованы для предотвращения и лечения хронических заболеваний печени, таких как жировая инфильтрация печени, фиброз печени, цирроз печени и т.д., и острых/хронических заболеваний печени, таких как гепатит и т.д., вызываемых вирусом или приемом лекарственных средств. Соединения по настоящему изобретению также демонстрируют подавляющее некроз действие в клетках поджелудочной железы, почек, головного мозга, хрящей и сердца.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при профилактике и лечении некроза и сопутствующих заболеваний.
Специалист в данной области будет способен осуществить различные применения и изменения без выхода за рамки объема настоящего изобретения.
Реферат
Изобретение относится к соединениям индола или индазола следующей формулы (I): ! ! в которой n равно целому числу от 1 до 3, m равно 0 или 1, А представляет собой фенил, Х представляет собой С или N, R1 представляет собой водород, алкил или -(CH2)rNR7R8, где r равно целому числу от 1 до 5 и R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил или алкилкарбонил или могут вместе образовывать необязательно алкилзамещенную алкиленовую цепь, где необязательно один метилен заменен на атом N, R2 представляет собой водород, галоген, циано, нитро, гидрокси, алкил, алкокси или триалкилсилил, представляет собой -(CH2)pCO2R7, -(CH2)pOR7, -(CH2)pNR7R8, -NHR10, -N(H)S(O)2R7, NHC(O)R10, -(CH2)pS(O)2R7 или (CH2)p-гетероцикл-R10, где р равно целому числу от 0 до 3, R7 и R8 являются такими, как определено выше, R10 представляет собой водород, оксо, алкилсульфонил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкокси, алкил или гетероцикл, R3 представляет собой водород, циано, галоген, алкил или фенил, или представляет собой -(СН2)n-гетероцикл или -(СН2)n-арил, где n равно целому числу от 0 до 3, при условии, что R3 представляет собой фенил, когда Х представляет С и m=0, R4 представляет собой -YR11, где Y представляет собой прямую связь или -(CR7R8)PY'-, где р равно целому числу от 0 до 3, R7 и R8 являются такими, как определено выше, Y' выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -NR12-, -NR12C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12-, -S(O)q- и -S(O)qNR12-, где R12 представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил, q равно целому числу от 0 до 2, R11 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, гидрокси, тиола, карбокси, алкила и -(CH2)tB-R13, где t равно целому числу от 0 до 3, В представляет собой гетероцикл, гетероарил или арил, R13 представляет собой водород, циано, галоген, гидр�
Формула
в которой
n равно целому числу от 1 до 3,
m равно 0 или 1,
А представляет собой фенил,
Х представляет собой С или N,
R1 представляет собой водород, алкил, или -(CH2)rNR7R8, где r равно целому числу от 1 до 5, и R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил или алкилкарбонил, или могут вместе образовывать необязательно алкил-замещенную алкиленовую цепь, где необязательно один метилен заменен на атом N,
R2 представляет собой водород, галоген, циано, нитро, гидрокси, алкил, алкокси или триалкилсилил, представляет собой -(CH2)pCO2R7, -(CH2)pOR7, -(СН2)pNR7R8,
-NHR10, -N(H)S(O)2R7, NHC(O)R10, -(CH2)pS(O)2R7 или (СН2)р-гетероцикл-R10, где р равно целому числу от 0 до 3, R7 и R8 являются такими, как определено выше, R10 представляет собой водород, оксо, алкилсульфонил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкокси, алкил или гетероцикл,
R3 представляет собой водород, циано, галоген, алкил или фенил, или представляет собой -(CH2)n-гетероцикл или - (СН2)n-арил,
где n равно целому числу от 0 до 3,
при условии, что R3 представляет собой фенил, когда Х представляет С и m=0,
R4 представляет собой -YR11, где Y представляет собой прямую связь или
-(CR7R8)PY'-, где р равно целому числу от 0 до 3, R7 и R8 являются такими, как определено выше, Y' выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -NR12-, -NR12C(O)-,
-C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12-, -S(O)q- и -S(O)qNR12-, где R12 представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил, q равно целому числу от 0 до 2, R11 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, гидрокси, тиола, карбокси, алкила и -(CH2)tB-R13, где t равно целому числу от 0 до 3, В представляет собой гетероцикл, гетероарил или арил, R13 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, оксо, тиол, карбокси, карбоксиалкил, алкилкарбонилокси, алкил, алкокси, алкилтио, алкилкарбонил или алкилсульфонил,
R5 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероцикл или гетероциклилалкил,
R6 представляет собой -(CR7R8)p-Z-D-W-R14, где Z представляет собой прямую связь, или выбран из группы, состоящей из -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NR12- и -S(O)y-, у равно целому числу 1 или 2, D представляет собой прямую связь, или представляет собой циклоалкил, гетероарил или гетероцикл, W представляет собой прямую связь, или представляет собой -NR7-, -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NR12-, -S(O)y-, -S(O)yNR12- или
-NR12S(O)y-, где R14 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси, гетероцикл, гетероарил, арил или аралкил,
R5 и R6 вместе представляют собой алкиленовую цепь,
при условии, что R6 представляет собой циклоалкил или гетероциклил, когда Х представляет собой N,
где гетероарил представляет собой 5-6-членный ароматический цикл, содержащий 1-2 гетероатомов, выбранных из N, О и S,
гетероцикл представляет собой 3-8-членный цикл, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О и S,
где алкил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил могут быть необязательно замещены, и заместители, один или несколько, выбраны из группы, состоящей из гидрокси, галогена, нитрила, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, алкила, алкокси, карбоксиалкила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, арилалкокси и оксо, и их фармацевтически приемлемых солей или стереоизомеров.
n равно целому числу от 1 до 3,
m равно 0 или 1,
А представляет собой фенил,
Х представляет собой С или N,
R1 представляет собой водород, C1-С6-алкил или -(CH2)rNR7R8, где r равно целому числу от 2 до 3, и R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород или C1-С3-алкил, или могут вместе образовывать С2-С6-алкиленовую цепь, которая необязательно замещена C1-С6-алкилом, и необязательно один метилен заменен на атом N,
R2 представляет собой водород, галоген, С1-С6-алкил, (CH2)pCO2R7,
-(CH2)pOR7, -(CH2)pNR7R8, -NHR10, -N(H)S(O)2R7, -NHC(O)R10 или -(CH2)pS(O)2R7,
p равно целому числу от 0 до 3,
R10 представляет собой водород, оксо, C1-С6-алкилсульфонил, C1-С6-алкилкарбонил, C1-С6-алкокси, C1-С6-алкил, или представляет собой 5-6-членный гетероцикл, который содержит 1 или 2 атома азота в качестве гетероатома, и необязательно замещен С1-С3-алкилом,
R3 представляет собой водород, галоген или C1-С6-алкил, представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-С6-алкокси, или представляет собой гетероциклил-С1-С5-алкил, где гетероцикл является 5-6-членным, имеет 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, и необязательно замещен 1 или 2 оксогруппами,
при условии, что R3 представляет собой фенил, когда Х представляет С и m=0,
R4 представляет собой -YR11, где Y представляет собой прямую связь или
-(CR7R8)pY'-, где Y' выбран из группы, состоящей из -O-, -С(O)-, -С(O)O-, -NHC(O)-,
-NR12-, -C(O)NR12-, -S(O)q- и -S(O)qNR12-, R12 представляет собой водород или C1-С3-алкил, q равно целому числу от 0 до 2, R11 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, тиола, карбокси, C1-С6-алкила, гидрокси-С1-С6-алкила и - (CH2)tB-R13, t равно целому числу от 0 до 3, В представляет собой С6-С10-арил, представляет собой 5-6-членный гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и необязательно замещено 1 или 2 группами, или представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 атома N, R13 представляет собой водород, галоген, гидрокси, оксо, тиол, карбокси, карбокси-С1-С6-алкил, C1-С6-алкилкарбонилокси, C1-С6-алкил, C1-С6-алкокси, C1-С6-алкилтио, C1-С6-галогеноалкил, C1-С6-алкилкарбонил или C1-С6-алкилсульфонил,
R5 представляет собой водород, C1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, гетероцикл или гетероциклил-С1-С6-алкил, где гетероцикл представляет собой 3-8-членное кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и О, и необязательно замещен 1 или 2 оксогруппами,
R6 представляет собой -(CR7R8)p-Z-D-W-R14,
Z представляет собой прямую связь или выбран из группы, состоящей из -С(O)-,
-С(O)O-, -C(O)NR12-,
D представляет собой С4-С6-циклоалкил, или представляет собой 5-6-членный гетероцикл, который содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и необязательно содержит оксогруппу,
W представляет собой прямую связь, или представляет собой -NR7-, -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NR12-, -S(O)y-, -S(O)yNR12- или -NR12S(O)y-, причем y=1-2,
R4 представляет собой водород, гидрокси, C1-С6-алкил, гидрокси-С1-С6-алкил, карбокси-C1-С6-алкил, С6-С10-арил или С6-С10-ар-С1-С6-алкил, представляет собой 5-6-членный гетероцикл, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и необязательно замещен 1 или 2 оксогруппами, или представляет собой 5-6-членный гетероарил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и необязательно замещен C1-С6-алкилом, или
R5 и R6 вместе представляют собой С2-С6-алкиленовую цепь.
в которой
n, А, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено в п.1.
-(СН2)р-гетероцикл-R10, где р, R7, R8 и R10 являются такими, как определено в п.2.
-С(O)-, -СН2С(O)- и -NHC(O)-.
-СН2-(2-оксопиперазин-4-ил).
-С(O)O-, -CON(Me)- и -CONH-.
Циклопентил-[5-метил-2-фенил-1Н-индол-7-ил]амин;
4-[(5-Хлор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амино]циклогексан-1-он;
Этиловый эфир 7-(циклопентил)амино-2-фенил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
Циклопентил-[5-гидроксиметил-2-фенил-1Н-индол-7-ил]амин;
7-(Циклопентил)амино-2-фенил-1Н-индол-5-карбоновая кислота;
Этиловый эфир 2-[7-(циклопентил)амино-2-фенил-1Н-индол-5-ил]уксусной кислоты;
2-[7-(Циклопентиламино)-2-фенил-1Н-индол-5-ил]этанол;
2-[7-(Циклопентил)амино-2-фенил-1Н-индол-5-ил]уксусная кислота;
2-[2-Фенил-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино-1Н-индол-5-ил]уксусная кислота;
2-[2-Фенил-7-(1,1-диоксотетрагидротиопиран-4-ил)амино-1Н-индол-5-ил]уксусная кислота;
(Тетрагидропиран-4-ил)-[2-фенил-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-3-Н-индол-7-ил]амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-[2-фенил-5-(2-оксопиперазин-4-ил)метил-1Н-индол-7-ил]амин;
Циклопентил-[2-(3-фтор)фенил-5-(2-оксопиперазин-4-ил)метил-1Н-индол-7-ил]амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-[2-(4-метокси)фенил-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-1Н-индол-7-ил]амин;
Циклопентил-[3,5-диметил-2-фенил-1Н-индол-7-ил]амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-метил-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
Циклопентилметил-(5-метил-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-метил-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
(1-Метилпиперидин-4-ил)-(5-метил-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
1-[-4-[(5-метил-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амино]пиперидин-1-ил]этанон;
Циклопентил-(5-хлор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
Циклогексил-(5-хлор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-хлор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
Циклопентилметил-(5-хлор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-илметил)-(5-хлор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
(1-Бензилпирролидин-3-ил)-(5-хлор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
(1-Метилпиперидин-4-ил)-(5-хлор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
(1,4-Диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)-(5-хлор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
2-[(5-хлор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амино]пропан-1,3-диол;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-метил-2-фенил-1Н-индол-7-ил)метиламин;
(Тетрагидропиран-4-илметил)-[2-фенил-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-1Н-индол-7-ил]амин;
Ди(тетрагидропиран-4-илметил)-[2-фенил-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-1Н-индол-7-ил]амин;
Ди(тетрагидропиран-4-ил)-[2-фенил-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-1Н-индол-7-ил]амин;
(1-Метилпиперидинметил-4-ил)-[5-фтор-2-фенил-1Н-индол-7-ил]амин;
2-[4-[(5-Фтор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амино]пиперидин-1-ил]этанол;
[1-(Тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил]-(5-фтор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-фенокси-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-илметил)-[2-фенил-5-(2-оксопиперазин-4-ил)метил-1Н-индол-7-ил]амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-[5-хлор-1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенил-1Н-индол-7-ил]амин;
Диметил-(5-хлор-1-метил-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-хлор-1-метил-2-фенил-1Н-индол-7-ил)метиламин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-хлор-3-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
Циклопентил-(5-хлор-3-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-илметил)-(5-хлор-3-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
Циклопентил-(5-хлор-3-(морфолин-4-ил)метил-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-хлор-3-(морфолин-4-ил)метил-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-хлор-3-(2-оксопиперазин-4-ил)метил-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
Циклопентил-(5-хлор-3-(2-оксопиперазин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-илметил)-(5-хлор-3-(2-оксопиперазин-4-ил)метил-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(3-бром-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
Циклопентил-(3-бром-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-илметил)-(3-бром-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-(3-фторфенил)-1Н-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-хлор-3-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
(3-Метилбутил)-[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-(4-метоксифенил)-1Н-индол-7-ил]амин;
Трет-бутил N-[4-[5-хлор-7-(циклопентиламино)-1H-индол-2-ил]фенил]карбамат;
Циклопентил-[2-(4-аминофенил)-5-хлор-1Н-индол-7-ил]амин;
Циклопентил-{5-хлор-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)аминофенил]-1Н-индол-7-ил}амин;
N-[4-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)фенил]метансульфонамид;
Циклопентил-{5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-[4-(ацетил)аминофенил]-1Н-индол-7-ил}амин;
Дициклопентил-{5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-2-[4-(ацетил)аминофенил]-1Н-индол-7-ил}амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)метил-{5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-2-[4-(ацетил)аминофенил]-1Н-индол-7-ил}амин;
Ди(тетрагидропиран-4-ил)метил-{5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-2-[4-(ацетил)аминофенил]-1Н-индол-7-ил}амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-{5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-2-[4-(ацетил)аминофенил]-1Н-индол-7-ил}амин;
(5-Метил-2-фенил-1Н-индол-7-ил)пиперидин-4-иламин;
[1-(Метансульфонил)пиперидин-4-ил]-(5-метил-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амин;
2-Гидрокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-1Н-индол-7-ил)аминопиперидин-1-ил]этанон;
(5-Хлор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)пиперидин-4-иламин;
4-(5-Хлор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)аминопиперидин-1-илкарбоновая кислота фениламид;
1-[4-(5-Хлор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)аминопиперидин-1-ил]-2-диметиламиноэтанон;
[5-(1,1-Диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1Н-индол-7-ил]-(пиперидин-4-ил)метиламин;
(5-(1,1-Диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1Н-индол-7-ил)-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)амин;
{4-[5-(1,1-Диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил]аминопиперидин-1-ил}-(тетрагидрофуран-2-ил)метанон;
(5-Фтор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)-[1-(1,1-диоксотетрагидротиопиран-4-ил)пиперидин-4-ил]амин;
N-(5-Хлор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)-N',N'-диметилциклогексан-1,4-диамин;
N-(5-Хлор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)-N'-метилциклогексан-1,4-диамин;
4-(5-Хлор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)аминоциклогексан-1-карбоновая кислота;
4-(5-Метил-2-фенил-1Н-индол-7-ил)аминоциклогексан-1-карбоновая кислота;
4-(5-Хлор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)аминоциклогексан-1-карбоновая кислота;
Метиламид 4-(5-Хлор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)аминоциклогексанкарбоновой кислоты;
Метиловый эфир (2-(5-фтор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)аминоуксусной кислоты;
2-(5-Фтор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)аминоуксусная кислота;
Метиловый эфир 2-(5-фенокси-2-фенил-1Н-индол-7-ил)аминоуксусной кислоты;
2-[(5-Фенокси-2-фенил-1Н-индол-7-ил)амино]уксусная кислота;
Метиловый эфир 2-[(5-фенокси-2-фенил-1H-индол-7-ил)амино]пропионовой кислоты;
2-(5-Фенокси-2-фенил-1Н-индол-7-ил)аминопропионовая кислота;
2-(5-Хлор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)аминопропионовая кислота;
(5-Хлор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)пиридин-2-иламин;
(5-Хлор-2-фенил-1Н-индол-7-ил)-5-метилпиридин-2-иламин;
(5-Хлор-3-фенил-1Н-индол-7-ил)-(5-метилпиридин-2-ил)амин;
Метиловый эфир (2S)-1-(7-циклопентиламино-2-фенил-1Н-индол-5-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(2S)-1-(7-циклопентиламино-2-фенил-1Н-индол-5-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(2S)-1-[2-фенил-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино-1Н-индол-5-карбонил]пирролидин-2-карбоновая кислота;
2-(7-Циклопентиламино-2-фенил-1Н-индол-5-ил]-1-пирролидин-1-илэтанон;
Циклопентил-[2-фенил-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-индол-7-ил]амин;
2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-2-фенил-1Н-индол-5-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота;
2-[(R)-2-(2-фенил-7-(тетрагидропиран-4-ил)метиламино-1Н-индол-5-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота;
Метиловый эфир 3-(7-циклопентиламино-5-хлор-1Н-индол-2-ил)бензойной кислоты;
3-(7-Циклопентиламино-5-хлор-1Н-индол-2-ил)бензойная кислота;
[3-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)фенил]метанол;
{3-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино-1Н-индол-2-ил]фенил}метанол;
2-{3-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-илметил)амино-1Н-индол-2-ил]фенил}уксусная кислота;
2-[3-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)фенил]уксусная кислота;
2-{3-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино-1Н-индол-2-ил]фенил}уксусная кислота;
Метиловый эфир 2-{3-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-илметил) амино-1H-индол-2-ил]фенил}уксусной кислоты;
Метиловый эфир 2-[3-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)фенил]уксусной кислоты;
Метиловый эфир 2-{3-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино)-1Н-индол-2-ил]фенил}уксусной кислоты;
[2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)фенил]метанол;
2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)бензойная кислота;
Метиловый эфир 2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)бензойной кислоты;
[4-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)фенил]метанол;
2-{4-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино-1Н-индол-2-ил]фенил}этанол;
4-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)бензойная кислота;
2-{4-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-илметил)амино-1Н-индол-2-ил]фенил}уксусная кислота;
2-[4-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)фенил]уксусная кислота;
2-{4-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино-1Н-индол-2-ил]фенил}уксусная кислота;
Метиловый эфир 4-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)бензойной кислоты;
Метиловый эфир 4-(7-циклопентиламино-5-метил-1Н-индол-2-ил)бензойной кислоты;
Метиловый эфир 2-{4-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-илметил) амино-1H-индол-2-ил]фенил}уксусной кислоты;
Метиловый эфир 2-[4-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)фенил]уксусной кислоты;
Метиловый эфир 2-{4-[5-клор-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино-1Н-индол-2-ил]фенил}уксусной кислоты;
[5-Хлор-2-(3-диметиламиноэтилфенил)-1Н-индол-7-ил]-(тетрагидропиран-4-ил)амин;
[5-Хлор-2-(3-морфолин-4-илметилфенил)-1Н-индол-7-ил]-(тетрагидропиран-4-ил)амин;
1-{4-[3-(5-Хлор-7-тетрагидропиран-4-иламино-1Н-индол-2-ил)бензил]пиперазин-1-ил}этанон;
{5-Хлор-2-[3-(2-оксопиперазин-4-ил)этилфенил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амин;
{5-Хлор-2-[3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этилфенил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амин;
Циклопентил-(1Н-индазол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-(1Н-индазол-7-ил)амин;
Циклопентил-(5-метил-1Н-индазол-7-ил)амин;
(5-Метил-1Н-индазол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амин;
Циклопентил-[3-(4-метоксифенил)-1Н-индазол-7-ил)амин;
[3-(4-Метоксифенил)-1Н-индазол-7-ил)]-(тетрагидропиран-4-ил)амин;
[3-(4-Метоксифенил)-1Н-индазол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-илметил)амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-3-фенил-2-триметилсилил-1Н-индол-7-ил)амин;
(Тетрагидропиран-4-ил)-[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-3-фенил-1Н-индол-7-ил)амин; и
(Тетрагидропиран-4-ил)-[3-бром-5-(морфолин-4-ил)метил-2-фенил-1Н-индол-7-ил]амин.
Документы, цитированные в отчёте о поиске
Производные индола или бензимидазола для модуляции ikb-киназы
