Производные индола или бензимидазола для модуляции ikb-киназы - RU2005107418A
Код документа: RU2005107418A
Реферат
1. Соединение формулы I
где и/или стереоизомерная форма соединения формулы I, и/или физиологически совместимая соль соединения формулы I, причем
X и M являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, обозначают атом N или CH,
R1 и R11 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, обозначают
1. атом водорода,
2. F, Cl, J или Br,
3. -(C1-C4)-алкил,
4. -CN,
5. -CF3,
6. -OR5, где R5обозначает атом водорода или -(C1-C4)-алкил,
7. -N(R5)-R6, где R5 и R6, независимо друг от друга, обозначают атом водорода или -(C1-C4 )-алкил,
8. -C(O)-R5, где R5обозначает атом водорода или -(C1-C4)-алкил, или
9. -S(O)х-R5, где x обозначает целое число ноль, 1 или 2, и R5обозначает атом водорода или -(C1-C4)-алкил,
R2 обозначает
1. гетероарильный остаток из группы, включающей 3-гидроксипирро-2,4-дион, имидазол, имидазолидин, имидазолин, индазол, изотиазол, изотиазолидин, изоксазол, 2-изоксазолидин, изоксазолидин, изоксазолон, морфолин, оксазол, 1,3,4-оксадиазол, оксадиазолидиндион, оксадиазолон, 1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксид, 5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол, 5-оксо-1,2,4-тиадиазол, пиперазин, пиразин, пиразол, пиразолин, пиразолидин, пиридазин, пиримидин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиоморфолин, триазол или триазолон, и
гетероарильный остаток является незамещенным или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещенным
1.1. -C(O)-R5, где R5обозначает атом водорода или -(C1-C4)-алкил,
1.2. -(C1-C4)-алкилом,
1.3. -O-R5, где R5обозначает атом водорода или -(C1-C4)-алкил,
1.4. -N(R5)-R6, где R5 и R6 независимо друг от друга обозначают атом водорода или -(C1-C4)-алкил,
1.5. галогеном,
1.6. кето-остатком,
2. -C(O)-R5, где R5обозначает атом водорода или -(C1-C4)-алкил,
3. -C(O)-OR5, где R5обозначает атом водорода или -(C1 -C4)-алкил, или
4. -C(O)-N(R7)-R8, где R7 и R8 независимо друг от друга обозначают атом водорода, -(C1-C4 )-алкил-ОН, -О-(C1-C4)-алкил или -(C1-C4)-алкил,
R3 обозначает атом водорода или -(C1-C4)-алкил,
R4 обозначает
1. гетероарильный остаток из группы, включающей пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, тетразол, 1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксиды, триазолоны, оксадиазолон, изоксазолон, оксадиазолидиндион, триазол, 3-гидроксипирро-2,4-дионы, 5-оксо-1,2,4-тиадиазолы, пиридин, пиразин, пиримидин, индол, изоиндол, индазол, фталазин, хинолин, изохинолин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, -карболин и бензаннелированные, циклопента- или циклогекса-производные этих гетероарильных остатков, причем гетероарильный остаток незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен, независимо друг от друга, -(C1-C5)-алкилом, -(C1-C5)-алкокси, галогеном, нитро, амино, трифторметилом, гидроксилом, гидрокси-(C1-C4)-алкилом, метилендиокси, этилендиокси, формилом, ацетилом, циано, гидроксикарбонилом, аминокарбонилом или -(C1-C4)-алкоксикарбонилом, или
2. арильный остаток из группы, включающей фенил, нафтил, 1-нафтил, 2-нафтил, бифенилил, 2-бифенилил, 3-бифенилил и 4-бифенилил, антрил или флуоренил, и арильный остаток незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен, независимо друг от друга, -(C1-C5)-алкилом, -(C1-C5)-алкокси, галогеном, нитро, амино, трифторметилом, гидроксилом, гидрокси-(C1-C4)-алкилом, метилендиокси, этилендиокси, формилом, ацетилом, циано, гидроксикарбонилом, аминокарбонилом или -(C1-C4)-алкоксикарбонилом.
2. Соединение формулы I по п. 1,
где X и M являются одинаковыми или разными, и, независимо друг от друга, обозначают атом N или CH,
R1 и R11 являются одинаковыми или разными, и, независимо друг от друга, обозначают
1. атом водорода,
2. F, Cl, J или Br,
3. -(C1-C4)-алкил,
4. -CN,
5. -CF3,
6. -OR5, где R5обозначает атом водорода или -(C1-C4)-алкил,
7. -N(R5)-R6, где R5 и R6, независимо друг от друга, обозначают атом водорода или -(C1-C4)-алкил,
8. -C(O)-R5, где R5 обозначает атом водорода или -(C1-C4)-алкил, или
9. -S(O)х-R5, где x обозначает целое число ноль, 1 или 2, и R5обозначает атом водорода или -(C1-C4)-алкил,
R2 обозначает
1. гетероарильный остаток из группы, включающей имидазол, изотиазол, изоксазол, 2-изоксазолидин, изоксазолидин, изоксазолон, 1,3,4-оксадиазол, оксадиазолидиндион, 1,2,3,5-оксадиазолон, оксазол, 5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол, тетразол, тиадиазол, тиазол, триазол или триазолон, и гетероарильный остаток является незамещенным или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещенным
1.1. кето-остатком,
1.2. F, Cl, J или Br, или
1.3. -(C1-C2)-алкилом, или
2. -C(O)-N(R7)-R8, где R7 и R8 независимо друг от друга обозначают атом водорода, -(C1-C4)-алкил-ОН, -О-(C1-C4)-алкил или -(C1-C4)-алкил,
R3 обозначает атом водорода, метил или этил,
R4 обозначает
1. гетероарильный остаток из группы ненасыщенных, частично насыщенных или полностью насыщенных циклов, образованных из пиридина, пиразина, пиримидина, пиридазина, пиррола, фурана, тиофена, имидазола, пиразола, оксазола, изоксазола, тиазола, триазола или изотиазола,
причем гетероарильный остаток незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен, независимо друг от друга, -(C1-C4)-алкилом, -(C1-C4)-алкокси, F, Cl, J, Br, нитро, амино, трифторметилом, гидроксилом, гидрокси-(C1-C4)-алкилом, метилендиокси, этилендиокси, формилом, ацетилом, циано, гидроксикарбонилом, аминокарбонилом или -(C1-C4)-алкоксикарбонилом, или
2. фенил, и фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен, независимо друг от друга, F, Cl, J, Br, CF3, -OH, (C1-C4)-алкилом или -(C1-C4)-алкокси.
3. Соединение формулы I по п. 1 или 2, представляющее собой:
[(S)-2-дифениламино-1-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-этил]-амид 2-(2-метиламино-пиримидин-4-ил)-1H-индол-5-карбоновой кислоты,
{1-карбамоил-2-[(4-фтор-фенил)-пиридин-2-ил-амино]-этил}-амид 2-(2-метиламино-пиримидин-4-ил)-1H-индол-5-карбоновой кислоты,
[(S)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(фенил-пиридин-2-ил-амино)-этил]-амид 2-(2-метиламино-пиримидин-4-ил)-1H-индол-5-карбоновой кислоты,
{1-карбамоил-2-[(4-фтор-фенил)-пиридин-2-ил-амино]-этил}-амид 2-(2-амино-пиримидин-4-ил)-1H-индол-5-карбоновой кислоты,
[2-[(4-фтор-фенил)-пиридин-2-ил-амино]-1-(4H-[1,2, 4]триазол-3-ил)-этил]-амид 2-(2-метиламино-пиримидин-4-ил)-1H-индол-5-карбоновой кислоты,
[1-карбамоил-2-(фенил-тиазол-2-ил-амино)-этил]-амид (S)-2-(2-метиламино-пиримидин-4-ил)-1H-индол-5-карбоновой кислоты,
[1-метоксикарбамоил-2-(фенил-пиридин-2-ил-амино)-этил]-амид (S)-2-(2-метиламино-пиримидин-4-ил)-1H-индол-5-карбоновой кислоты,
{1-карбамоил-2-[(фенил)-пиридин-2-ил-амино]-этил}-амид 2-(2-амино-пиримидин-4-ил)-1H-индол-5-карбоновой кислоты,
{1-карбамоил-2-[(фенил)-пиримидил-2-ил-амино]-этил}-амид 2-(2-метиламино-пиримидин-4-ил)-1H-индол-5-карбоновой кислоты,
[1-(2-гидрокси-этилкарбамоил)-2-(фенил-пиримидин-2-ил-амино)-этил]-амид 2-(2-метиламино-пиримидин-4-ил)-1H-индол-5-карбоновой кислоты,
(S)-2-{[2-(2-метиламино-пиримидин-4-ил)-1H-индол-5-карбонил]-амино}-3-[фенил-(4-трифторметил-пиримидин-2-ил)-амино] пропионовую кислоту,
{1-карбамоил-2-[(4-фтор-фенил)-(5-метил-пиримидин-2-ил)-амино]-этил}-амид 2-(2-метиламино-пиримидин-4-ил)-1H-индол-5-карбоновой кислоты,
((S)-1-карбамоил-2-дифениламино-этил)-амид 2-(2-метиламино-пиримидин-4-ил)-1H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты,
{1-карбамоил-2-[(фенил)-пиримидил-2-ил-амино]-этил}-амид 2-(2-метиламино-пиримидин-4-ил)-1H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты или
{1-карбамоил-2-[(фенил)-пиридил-2-ил-амино]-этил}-амид 2-(2-метиламино-пиримидин-4-ил)-1H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
4. Способ получения соединения формулы I по одному или нескольким пп. 1-3, отличающийся тем, что
а) соединение формулы IV,
где R1, R2 и R4 определены как в формуле I, подвергают взаимодействию с хлорангидридом или активированным сложным эфиром соединения формулы III,
причем D1 обозначает -COOH, и R11, X, M и R3 определены как в формуле I, в присутствии основания или, в случае необходимости, обезвоживающего средства в растворе, и переводят в соединение формулы I,
b) соединение формулы I, полученное по способу a), вследствие своей химической структуры существующее в энантиомерных формах, разделяют путем солеобразования с энантиомерно чистыми кислотами или основаниями, хроматографией на хиральных стационарных фазах или превращением посредством хиральных энантиомерно чистых соединений как аминокислоты, отделением полученных таким образом диастереомеров, и отщеплением хиральных вспомогательных групп в чистые энантиомеры, или
c) соединение формулы I, полученное по способу a) или b), выделяют или в свободной форме, или, в случае наличия кислотных или основных групп, переводят в физиологически совместимые соли.
5. Лекарственное средство, отличающееся эффективным количеством, по меньшей мере, одного соединения формулы I и/или одной физиологически совместимой соли соединения формулы I и/или, в случае необходимости, одной стереоизомерной формы соединения формулы I, вместе с фармацевтически пригодным и физиологически совместимым носителем, добавкой и/или другими биологически активными и вспомогательными веществами.
6. Применение соединения формулы I по одному или нескольким пп. 1-3 для получения лекарственного средства для профилактики и лечения всех заболеваний, протекание которых связано с повышенной активностью IkB-киназы.
7. Применение по п. 6, отличающееся тем, что заболевания представляют собой хронические заболевания двигательного аппарата такие, как воспалительные, обусловленные иммунологически или обменом веществ острые и хронические артриты, артропатии, ревматоидный артрит, или дегенеративные заболевания суставов такие, как остеоартрозы, спондилезы, диабет типа II, заболевания воспаленного кишечника, атрофия хряща после травмы сустава или длительного положения покоя сустава после повреждения мениска или коленной чашечки, или разрывов связок, или заболевания соединительной ткани такие, как коллагенозы и периодонтальные заболевания, миалгии и нарушения обмена веществ кости, или заболевания, обусловленные сверхэкспрессией фактора некроза опухоли альфа (TNF) или повышенной концентрацией TNF, такие, как истощение, рассеянный склероз, черепно-мозговая травма, болезнь Крона и язвы кишечника, или заболевания такие, как атеросклероз, стенозы, ульцерация, болезнь Альцгеймера, диссимиляция мышц, раковые заболевания, инфаркт миокарда, подагра, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, вирусные инфекции такие, как грипп, гепатит, тяжелые вирусные инфекции (HIV-инфекции), СПИД, или заболевания, вызванные аденовирусами или герпесвирусами, паразитарные инфекции такие, как малярия или лепра, грибковые или дрожжевые инфекции, воспаления мозговых оболочек, хронические воспалительные легочные заболевания такие, как хронический бронхит или астма, острые респираторные дистрессовые синдромы, острый синовит, туберкулез, псориаз, диабет, лечение острых или хронических реакций отторжения органа реципиента против трансплантированного органа, хронические заболевания "трансплантат против хозяина" и воспалительные заболевания сосудов.
