Средство, обладающее противовоспалительной активностью - RU2266748C1

Описание

Изобретение относится к биологически активным средствам из растительного сырья и может найти применение в комплексном лечении различных воспалительных заболеваний, а также в качестве средства, повышающего неспецифическую резистентность организма.

Современные противовоспалительные средства представлены двумя основными группами фармакологических препаратов: стероидные и нестероидные.

Механизм действия стероидных препаратов (глюкокортикоидов) заключается в ингибировании фосфолипазы А₂, что предотвращает образование эйкозаноидов - основных тканевых регуляторов и медиаторов воспалительного процесса (простагландинов и лейкотриенов).

Действие нестероидных препаратов направлено на угнетение активности фермента циклооксигеназы, результатом чего является снижение образования простагландинов и тромбоксанов и тем самым уменьшение воспаления.

Несмотря на выраженную противовоспалительную активность тех и других препаратов, они имеют целый ряд ограничений для использования в связи с наличием у них при длительном применении нежелательных побочных эффектов, основным из которых является повреждающее действие на желудочно-кишечный тракт: тошнота, рвота, язвы желудка.

Кроме того, под влиянием этих препаратов возможны нарушения функции печени и почек, а также кроветворения; лейкопения вплоть до агранулоцитоза, анемия. Наблюдаются и изменения со стороны центральной нервной системы: головокружения, головные боли, возбуждение, бессонница, утомляемость, отеки. Все это ограничивает применение как стероидных, так и нестероидных препаратов в практической медицине, и делает актуальным поиск новых малотоксичных противовоспалительных средств. Более всего таким требованиям удовлетворяют препараты природного происхождения.

В народной медицине при болях в суставах любой этиологии широко применяются экстракты из растений в виде настоев, настоек, компрессов, спиртовых растираний. С этой целью используют багульник, бузину черную, донник, душицу, крапиву, лопух, можжевельник, пижму, пырей, сосну, фиалку, хвощ, хмель, чабрец, череду, эвкалипт, имбирь, березовые почки. На основе этих и других лекарственных растений создан ряд биологически активных добавок к пище, таких как Антиартрол, Бамбуфлекс, Дохолодань, Эпам-31, корень лопуха, Арт, Джойнт Флекс и другие [Федеральный реестр биологически активных добавок к пище. М., 2000, раздел 10]. Все они рекомендуются при заболеваниях суставов в качестве противовоспалительных и общеукрепляющих средств, регулирующих процессы в костной и хрящевой ткани.

Среди официнальных противовоспалительных препаратов природного происхождения в настоящее время применяются эскузан, ромазулан, тыквеол, календ ель, траумель и др. Тем не менее создание отечественных противовоспалительных средств для лечения заболеваний суставов по-прежнему остается актуальной задачей.

В традиционной индийской медицине "Аюрведа" издавна используется смола священного (ладанного) дерева Boswellia serrata в качестве противовоспалительного средства при лечении артритов, остеоартрозов, воспалительных заболеваний легких, кишечника. Главным действующим началом этой смолы являются босвеллиевые кислоты. Проведенные исследования спиртовых и хлороформных экстрактов этой смолы и индивидуальных босвеллиевых кислот показали значительное снижение под их действием содержания противовоспалительных медиаторов (в основном за счет угнетения липооксигеназ, что препятствует развитию воспалительного процесса [Sharma M.L., Bani S., Singh G.B., 1989, In Immunopharmacol 11 (6): 647-652] (прототип).

Наряду с противовоспалительным действием, Sharma M.L. и ряд других авторов выявили анальгетическое, жаропонижающее, иммуномодулирующее, антибактериальное, гепатозащитное, антигиперлипидемическое действия босвеллиевых кислот.

Поскольку механизм действия босвеллиевых кислот, как показали проведенные исследования, реализуется главным образом за счет угнетения липооксигеназ, предотвращающих образование тканевых регуляторов воспалительного процесса, а в механизме воспаления не менее важная роль отводится простагландинам и свободнорадикальным процессам, для усиления положительного лечебного эффекта представляется целесообразным создание комплексного средства за счет дополнительного включения в его состав других биологически активных веществ, которые бы обеспечили более выраженное противовоспалительное и общеукрепляющее действие.

Технической задачей настоящего изобретения явилось создание средства, обладающего широким спектром фармакологического действия с целью комплексного лечения воспалительных заболеваний различной этиологии, а также повышения защитных функций организма.

Для решения технической задачи предложено средство, обладающее выраженной противовоспалительной активностью и способствующее повышению неспецифической резистентности организма.

С этой целью мы использовали многовековой опыт народной медицины, а также литературные и собственные данные о характере фармакологического действия большого числа лекарственных растений. Анализ этих данных позволил нам предложить средство, обладающее противовоспалительной активностью, представляющее собой масляный экстракт из семян сосны кедровой сибирской и корней куркумы с добавлением к нему сухого экстракта из смолы босвеллии в следующем соотношении, в г:

при этом масляный экстракт содержит лекарственные растения в следующем соотношении, в г:

Это средство может быть использовано в виде мягких желатиновых капсул для перорального применения с добавлением к масляному экстракту лецитина, бутилгидрокситолуола, альфа-токоферола ацетата и аскорбила пальмитата в следующем соотношении компонентов, в мг/капс.:

Масляный экстракт семян

Заявляемое средство может быть использовано также для повышения неспецифической резистентности организма и в качестве биологически активной добавки к пище с целью повышения защитных функций организма.

Состав предлагаемого средства разработан нами на основе анализа фармакологического действия его компонентов и многолетнего собственного опыта по созданию средств природного происхождения. Количественное соотношение ингредиентов найдено опытным путем и обосновано экспериментальными исследованиями на животных.

Как видно из приведенного состава предлагаемого нами средства, для приготовления его наряду с экстрактом босвеллии используется достаточно высокое содержание экстракта семян сосны кедровой сибирской и корней куркумы. Выбор семян сосны кедровой сделан нами на основании длительного опыта применения их в народной медицине, высокой биологической активности, а также нашего личного опыта использования их в составе разработанных нами ранее лекарственных средств и широко используемых в практической медицине.

Целебные свойства семян сосны кедровой сибирской известны с XI в - еще Авиценна рекомендовал их с медом от камней и язв. В России отвар и спиртовую настойку скорлупы семян сосны использовали при ревматизме, подагре, артритах, настой - при неврозах, болезнях почек, печени, геморрое. Из ядер семян (орехов) готовили высококалорийное молоко и "растительные сливки", которые использовали для лечения туберкулеза легких, при болезнях почек, мочевого пузыря, а также как общеукрепляющее средство.

Изучение химического состава семян сосны обнаружило в них богатый комплекс биологически активных веществ: белки, в состав которых входит 14 аминокислот, 70% которых незаменимы, витамины А, Е, В1, жирные кислоты, жирные масла, микроэлементы (Mg, Mn, Fe, Co, Cu, J, Р). Таким набором полезных веществ не обладает, пожалуй, ни одно другое известное растительное сырье. В качестве компонента предлагаемого средства нами использован масляный экстракт сосны кедровой сибирской - кедрол, полученный с использованием кукурузного масла. Фармакологическое действие этого экстракта включает мягкое тонизирующее, антиоксидантное, бактерицидное, ранозаживляющее и другие полезные свойства, что прекрасно дополняет противовоспалительное действие босвеллиевых кислот общеукрепляющим действием.

Куркума длинная, тумерик - многолетнее растение из семейства имбирных. Основным биологически активным веществом тумерика является куркумин, наибольшее количество которого находится в его корнях и корневище. С наличием в его молекуле гидроксильных и фенольных групп, которые участвуют в ингибировании липооксигеназ, связывают противовоспалительную активность куркумина и его производных. Помимо непосредственного влияния куркумина на патогенетические механизмы воспаления, в экспериментах на животных установлен ряд других положительных фармакологических свойств: он способствует защите печени животных при различных гепатотоксических воздействиях. Гепатопротекторный эффект куркумина объясняют его антиоксидантными свойствами, повышающими защитные функции организма. Известно подавление стресс-вызванного язвообразования желудка под действием куркумина. Есть указания на наличие у экстрактов куркумы антиканцерогенной, гипохолестеринемической, антигипертензивной, антибактериальной, противовирусной активности, что является прекрасным дополнением к его противовоспалительному действию. На наш взгляд, масляный экстракт корней куркумы является одним из наиболее перспективных источников повышения неспецифической резистентности организма.

Таким образом, в заявляемом средстве присутствуют компоненты с потенциальным противовоспалительным и общеукрепляющим действием.

Получали предлагаемое средство следующим образом.

Технология получения масляного экстракта включает следующие основные стадии:

- экстракция цельных семян сосны кедровой сибирской (СКС) растительным маслом (после предварительного смачивания семян 50% этиловым спиртом) не менее 20 мин с использованием роторно-пульсационной техники в соотношении СКС:растительное масло - не более чем 1:20, разработанная ранее в ЗАО Межрегиональный центр "Адаптоген" [Патент РФ 2141336, А 61 К 35/78].

- экстракция измельченных корней куркумы масляным экстрактом СКС в течение 1.5-2 часов при перемешивании (300 об/мин) и нагревании до 40°С в соотношении корни куркумы:экстракт СКС - не более чем 1:10.

- растворение сухого экстракта босвеллии (с содержанием босвеллиевых кислот не менее 80%) в масляном экстракте СКС и корней куркумы при комнатной температуре с выдержкой смеси в течение 12 часов (до полного растворения).

Пример 1.

Цельные семена СКС после предварительного замачивания в 50% этиловом спирте экстрагируют растительным маслом роторно-пульсационным аппаратом не менее 20 минут при соотношении СКС:растительное масло не более 1:20.

После фильтрования смеси в полученный фильтрат добавляют измельченные корни куркумы в соотношении корни куркумы: масляный экстракт СКС не более 1:10 и перемешивают при температуре 40° в течение 1,5-2 часов. В полученный масляный экстракт добавляют сухой экстракт босвеллии из расчета 2-40 г на 100 мл готового масляного раствора и осветляют на 12 часов при комнатной температуре. Готовый продукт представляет собой масляный экстракт СКС, корней куркумы и босвеллии.

Пример 2.

Получение желатиновых капсул.

К масляному экстракту СКС и корней куркумы добавляют экстракт босвеллии в соотношении 10:1 соответственно, перемешивают до растворения, после чего добавляют фармацевтически приемлемые наполнители (лецитин, α-токоферола ацетат, аскорбила пальмитат и бутил дигидрокситолуол) и из полученной смеси экструдионным способом готовят мягкие желатиновые капсулы.

Масляные экстракты оценивают по следующим параметрам: внешний вид (прозрачный), стабильность при действии повышенных температур (по значению перекисного числа - ГОСТ 26593), характеристика основных групп действующих веществ.

Для анализа индивидуальных босвеллиевых кислот, флавоноидов и дитерпеноидов используют метод обращенно-фазной жидкостной хроматографии. Длина волны детектирования босвеллиевых кислот 254 нм. Длины волн УФ-детектирования дитерпеноидов и флавоноидов (в масляном экстракте СКС) соответственно 254 и 289 нм. Определение суммарного содержания куркуминоидов в пересчете на куркумин проводится методом прямой спектрофотометрии при длине волны 425 нм с использованием стандартного образца куркумина.

В опытах на животных нами проведено экспериментальное исследование предлагаемого средства на наличие у него специфической фармакологической активности.

ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ НА МОДЕЛИ КАРРАГЕНИНОВОГО ОТЕКА ЛАПЫ У КРЫС.

Эксперименты проведены на беспородных крысах-самцах (180-200 г). Каждая экспериментальная группа включала по 10 особей. Острую воспалительную реакцию (отек) вызывали субплантарным введением 0.1 мл 1% раствора каррагенина. Все исследуемые вещества (заявляемое средство в нескольких дозах) вводили per os в объеме 0.3 мл по схеме: 2 дня до воспаления 1 раз в сутки и на 3-й день за 4 часа до введения каррагенина. Оценку проводили через 3, 12 и 24 часа. В качестве препаратов сравнения были использованы бутадион и диклофенак, которые являются нестероидными противовоспалительными препаратами с анальгезирующей и жаропонижающей активностью. Эти препараты вводили животным перорально в виде суспензии в крахмальной слизи в дозах: бутадион - 56 мг/кг, диклофенак - 8 мг/кг. Оценка действия исследуемых веществ включала противовоспалительную, анальгезирующую и жаропонижающую активности. Общие показатели активности воспалительного процесса оценивали унифицированными биохимическими и гематологическими методами - определяли СОЭ, уровни сиаловых кислот, фибриногена и содержание лейкоцитов. О жаропонижающем действии препаратов судили по их способности снижать температуру кожи лапки крысы над очагом воспаления.

Результаты проведенных исследований свидетельствовали о наличии у всех доз заявляемого средства противовоспалительных свойств - более выраженная определялась в дозе 250 мг/кг, причем, положительный эффект не уступал, а в этой дозе несколько превосходил действие бутадиена и диклофенака.

ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ НА МОДЕЛИ ФОРМАЛИНОВОГО АРТРИТА У КРЫС.

Модель артрита у животных вызывали введением в полость коленного сустава 0.1 мл 2% раствора формалина. Спустя 1 сутки получали модель острого артрита, на которой можно было испытывать противовоспалительное и обезболивающее действие препаратов. В качестве препаратов сравнения использовались также бутадион и диклофенак. Заявляемое средство (использовали 3 дозы) растворяли в кукрузном масле и вводили по схеме: 3 дня до воспаления 1 раз в сутки внутрижелудочно (через зонд) и на 4-й день за 4 часа до введения формалина. Далее проводили лечение на протяжении 7 дней, вводя исследуемый препарат 1 раз в день. Оценку результатов лечения проводили на 4-й и 8-й дни. Противовоспалительную активность оценивали по показателям объема, болевой чувствительности и температуры воспаления конечности. Рассчитывались суммарный балл активности (сумма процентов уменьшения объема пораженной конечности за 7 дней) и терапевтический индекс (отношение суммарного балла активности препарата к суммарному баллу активности группы с формалином).

По обезболивающей и жаропонижающей активности заявляемое средство во всех дозах превосходило бутадион и в дозе 250 мг/кг практически не уступало диклофенаку.

На модели формалинового артрита исследованы также голеностопные суставы крыс и слизистая желудка. Гистологические срезы включали зону сустава с прилежащими отрезками костной ткани, окружающие интимно связанные с суставом мягкие ткани с прилежащей дермой и в ряде наблюдений эпидермисом.

При макроскопической оценке суставов крыс контрольной группы (формалиновый артрит без лечения) наблюдалось увеличение сустава, сглаженность его контуров. На разрезе околосуставные ткани отечны, в полости сустава находилось небольшое количество мутноватой жидкости, суставные поверхности хрящей были гладкими. При микроскопическом исследовании коленного сустава наблюдалось полнокровие и отек околосуставных тканей, а также изменения синовиальной оболочки, в ворсинках которой отмечалось полнокровие, отек и лимфоидная инфильтрация рыхлой соединительной ткани ворсинок.

Суставы леченых заявляемым средством крыс выраженных макроскопических изменений не имели. Гистологически синовиальная оболочка, выстилающая изнутри поверхность сустава, состояла из мало дифференцированных клеток соединительной ткани с круглыми или овальными ядрами. Полнокровия или лимфоидной инфильтрации не наблюдалось.

На вскрытии опытных крыс размеры и форма желудка и кишечника не имели изменений. Слизистая оболочка тела желудка была блестящей, складчатой, бледно-розовой. Просвет тонкой кишки на всем протяжении был равномерным. Слизистая оболочка тонкой кишки была блестящей, гладкой, бледно-розовой.

При гистологическом исследовании желудка и тонкого кишечника изменений слизистых оболочек деструктивного или воспалительного характера не отмечено Эпителий слизистой оболочки тонкой кишки также не претерпел изменений.

ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ НА МОДЕЛИ ФОРМАЛИНОВОГО АРТРИТА У КРОЛИКОВ.

Эксперименты проведены на 51 кролике породы Шиншилла весом 2800-3200 г. Животных разделили на 3 группы: 1-я группа - контрольные животные (формалиновый артрит), 2-я группа - введение диклофенака в дозе 8 мг/кг, 3-я группа - введение заявляемого средства в дозе 250 мг/кг на фоне экспериментального формалинового артрита. Модель артрита вызывали введением в полость коленного сустава 0.1 мл 2% раствора формалина - спустя сутки получали модель острого артрита.

Исследуемое средство и диклофенак вводили по схеме: в профилактических целях за 4 дня до моделирования артрита 1 раз в сутки внутрижелудочно через зонд и на 4-й день за 4 часа до введения формалина. Далее проводили лечение на протяжении 7 дней, вводя заявляемое средство и диклофенак 1 раз в день.

Животных подвергали эвтаназии под гексеналовым наркозом на 3, 7 и 14 сутки после воспроизведения артрита. Перед началом эксперимента и до эвтаназии из вены уха брали кровь, в которой определялись гематологические показатели.

Для патоморфологического исследования суставы вместе с окружающими тканями извлекали и фиксировали в 10% нейтральном формалине.

Применение диклофенака существенно снизило количество эритроцитов и гемоглобина в периферической крови по сравнению с исходным уровнем во все сроки наблюдения. Использование заявляемого средства в целом не оказало существенного влияния на содержание эритроцитов и гемоглобина. При этом гематокрит, отражающий объемное соотношение форменных элементов к плазме крови, под влиянием диклофенака снижался во все сроки наблюдения, особенно на 3-й и 7-й дни, а заявляемое средство не влияло на этот показатель. Производным показателем, отражающим состояние системы крови, является среднее содержание гемоглобина в эритроците - этот показатель также уменьшался при использовании диклофенака и не изменялся при применении нашего средства. Таким образом, при воспроизведении формалинового артрита и в результате его лечения диклофенаком наблюдалась четкая тенденция к развитию анемического состояния, под влиянием же заявляемого средства существенного влияния на показатели красной крови не отмечено. Под влиянием диклофенака отмечалось и снижение уровня тромбоцитов во все сроки исследования, чего не наблюдалось при использовании нашего средства. Содержание лейкоцитов под влиянием нашего средства и диклофенака снижалось во все сроки наблюдения незначительно, не изменялось и количество моноцитов, а число гранулоцитов повышалось во все сроки наблюдения.

Таким образом, применение диклофенака оказывало выраженное влияние на показатели периферической крови, особенно красного ряда. Никаких отрицательных реакций со стороны как белой, так и красной крови под влиянием нашего средства не обнаружено.

По результатам гистологического исследования суставов, под влиянием диклофенака были обнаружены воспалительные и деструктивные изменения - в основном затрагивалась поверхность суставных хрящей. Воспалительная реакция регистрировалась и в тканях суставной сумки. Кровеносные сосуды были расширены в этой области и гиперемированы. Через 7 дней после введения диклофенака суставные поверхности имели неровные контуры и затрагивали поверхностную зону суставных хрящей. Через 14 дней введения диклофенака поверхность суставных хрящей выравнивалась, лишь у отдельных животных отмечались неровности, в основном в периферических участках суставных поверхностей.

На фоне применения заявляемого средства через 3 дня после начала эксперимента в хрящах суставных поверхностей обнаружены деструктивные изменения - они носили поверхностный характер и затрагивали в основном наружную зону суставного хряща. Через 7 дней после начала эксперимента в группе животных с применением нашего средства деструктивные изменения в суставных хрящах купировались. Лишь в отдельных случаях наблюдались небольшие изменения в виде неровностей на незначительном протяжении хрящевой поверхности ближе к суставной сумке. Через 14 дней введения нашего средства состояние суставных хрящей полностью нормализовалось. Поверхность суставных хрящей ровная, гладкая, без видимых изъянов и дефектов.

Таким образом, при введении диклофенака воспалительный процесс стихал позже, у большинства животных на 14 сутки. При применении заявляемого средства деструктивные изменения в суставных хрящах и окружающих тканях купировались в основном на 7 сутки.

В целом, по данным гематологических, биохимических и патоморфологических исследований, заявляемое средство обладает выраженной противовоспалительной, аналыезирующей и жаропонижающей активностью, сопоставимой с действием диклофенака и бутадиона, отличаясь от последних отсутствием нежелательных побочных эффектов на показатели периферической крови и состояние суставных хрящей.

ИССЛЕДОВАНИЕ ДРУГИХ СВОЙСТВ В ЗАЯВЛЯЕМОМ СРЕДСТВЕ.

Проведенные экспериментальные исследования общей токсичности (острой, подострой, хронической, местного раздражающего действия), а также аллергенности и влияния на иммунную систему показали, что заявляемый препарат в условиях острого введения и при длительном применении в течение 3 месяцев не оказывает токсического действия на организм теплокровных лабораторных животных (грызунов и собак).

Подострое (30 дней) и хроническое (90 дней) ежедневное введение препарата экспериментальным животным в дозах, превышающих рекомендованные для человека в 20-30 раз, не оказывало вредного воздействия на основные физиологические системы (нервную, сердечно-сосудистую, кроветворную, выделительную, дыхательную), обмен веществ, общее состояние и развитие, основные гомеостатические параметры организма.

Так как основным побочным действием синтетических противовоспалительных препаратов является их ульцерогенное воздействие на слизистую оболочку желудка, было проведено специальное исследование заявляемого средства на возможность такого явления. Проведенные исследования показали, что как при однократном (4000 мг/кг), так и при субхроническом (800, 1600, 4000 мг/кг) введении препарат не оказывал ульцерогенного действия на слизистую желудка и кишечника крыс. При гистологическом исследовании желудка и тонкого кишечника изменений воспалительного и деструктивного характера не отмечено. Причем, отсутствие раздражающего действия на стенки желудочно-кишечного тракта относится как к грызунам, так и не грызунам, что свидетельствует об универсальном характере безвредности препарата.

Изучение влияния препарата на иммунную систему показало, что его можно использовать в качестве иммуномодулятора: при введении его в дозе 20 мг/кг чаще можно ожидать стимуляцию функции, а при введении в дозе 500 мг/кг - снижение интенсивности иммунологических реакций. Выявлена способность препарата стимулировать важный фактор неспецифической резистентности фагоцитов - при внутрижелудочком введении его в дозе 500 мг/кг увеличивается число фагоцитирующих клеток.

В результате изучения возможного аллергенного действия препарата на морских свинках обоего пола было показано, что он не вызывает реакции общей анафилаксии. Были отрицательными конъюнктивальные пробы, реакции дегрануляции тучных клеток и реакции иммунных комплексов. Эти данные позволяют сделать вывод о том, что заявляемый препарат не обладает аллергизирующим действием при внутрижелудочном поступлении.

У животных с иммунодепрессией, вызванной эмоциональным стрессом - длительной скученностью - внутрижелудочное введение препарата в дозе 500 мг/кг в течение 10 дней предотвращало нарушение развития гуморального иммунного ответа и снижение функциональной активности макрофагов.

Таким образом, созданный комплексный препарат, содержащий в качестве основных действующих компонентов экстракт босвеллии в масляном экстракте семян сосны кедровой сибирской и куркумы, обладает выраженной противовоспалительной активностью, качественно отличаясь от нестероидных средств отсутствием ульцерогенности и наличием иммуномодулирующей и антиоксидантной активности, что свидетельствует о повышении защитных функций организма.

Заявляемый препарат может быть рекомендован в комплексном лечении различных воспалительных заболеваний: артриты, остеоартроз, ревматоидный артрит, посттравматический болевой синдром, а также в виде биологически активной добавки к пище в качестве общеукрепляющего средства.

На заявляемое средство в виде мягких желатиновых капсул для перорального применения подготовлены документы для представления их в Фармакологический Комитет на получение разрешения клинических испытаний препарата в качестве противовоспалительного средства различной этиологии. Разработана Временная Фармакопейная статья для представления ее в Фармакопейный Комитет.

Реферат

Изобретение относится к биологически активным средствам из растительного сырья и может найти применение в комплексном лечении различных воспалительных заболеваний, а также в качестве средства, повышающего неспецифическую резистентность организма. Средство, обладающее противовоспалительным действием содержит масляный экстракт из семян сосны кедровой сибирской, полученный путем экстракции цельных семян растительным маслом в соотношении семена сосны кедровой сибирской:растительное масло - не более чем 1:20 и дополнительно содержит корни куркумы в соотношении корни куркумы:масляный экстракт - не более чем 1:10 и сухой экстракт босвеллии в определенном соотношении. Средство может быть выполнено в виде мягких желатиновых капсул и использовано в качестве биологически активной добавки к пище. Средство может быть рекомендовано в комплексном лечении различных воспалительных заболеваний: артриты, остеоартроз, ревматоидный артрит, постравматический болевой синдром. 3 з.п. ф-лы.

Формула