Трициклическое спиро-соединение - RU2707073C2

Чертежи

Описание

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0001]

Настоящее изобретение относится к антагонисту рецептора EP₄, представляющему собой трициклическое спиро-соединение или его соль, и к лекарственному средству, содержащему такое соединение в качестве активного ингредиента. В частности, изобретение относится к трициклическому спиро-соединению, представленному следующей общей формулой (I), к его соли, N-оксиду или сольвату или к их пролекарству (в дальнейшем они будут упоминаться как «соединения по изобретению»), и к лекарственному средству, содержащему такое соединение в качестве активного ингредиента.

[0002]

[0003]

Символы, используемые в общей формуле (I), имеют значения, определенные ниже.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0004]

Известно, что простагландин E₂ (PGE₂), известный метаболит каскада арахидоновой кислоты, имеет ряд эффектов, включая цитопротекцию, сокращение матки, снижение болевого порога, промотирование перистальтики в пищеварительном тракте, бодрствование, ингибирование секреции кислоты желудочного сока, гипотензивный эффект и мочегонный эффект.

[0005]

Недавние исследования позволили обнаружить, что существуют подтипы рецепторов PGE₂ с различными ролями. До настоящего времени четыре известны широких подтипов, и их называют EP₁, EP₂, EP₃ и EP₄ (Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, Vol. 12, p. 379-391, 1995).

[0006]

Из этих подтипов рецептор EP₄, как считается, участвует в ингибировании продукции MCP-1 в макрофагах, ингибировании продукции TNF-α IL-2 и IFN-γ в лимфоцитах. Этот подтип, как также считается, принимает участие в противовоспалительной активности за счет усиленной продукции IL-10, вазодилятации, ангиогенезе, ингибировании формирования эластичного волокна и регуляции экспрессии MMP-9. Другое возможное участие рецептора EP₄ включает иммунный контроль рака посредством супрессорных клеток миелоидного происхождения, регуляторных Т-клеток и NK-клеток.

[0007]

Поэтому считается, что соединения, которые прочно связываются с рецептором EP₄ и демонстрируют антагонистическую активность, могут быть использованы для профилактики и/или лечения заболеваний, вызванных активацией рецептора EP₄, включая, например, заболевание костей, рак, системное гранулематозное заболевание, иммунопатологическое заболевание, аллергию, атопию, астму, альвеолярную пиорею, гингивит, периодонтит, болезнь Альцгеймера, болезнь Кавасаки, ожог, полиорганную недостаточность, хроническую головную боль, боль, васкулит, венозную недостаточность, варикоз вен, аневризму, аневризму аорты, анальный свищ, несахарный диабет, стресс, эндометриоз, маточный аденомиоз, незаращение артериального протока у новорожденных и холелитиаз (Pharmacological Reviews, Vol. 65, p. 1010-1052, July, 2013; 105th Annual Meeting of American Association for Cancer Research (AACR), Abstract: LB-265, Title of Presentation: ONO-AE3-208 Inhibits Myeloid Derived Suppressor Cells and Glioma Growth, Date of Presentation: April 8, 2014; FEBS Letters, Vol. 364, p. 339-341, 1995; Cancer Science, Vol. 105, p. 1142-1151, 2014; Cancer Research, Vol. 70, p. 1606-1615, 2010; и Cancer Research, Vol. 62, p. 28-32, 2002).

[0008]

В WO2000/020371 описано соединение следующей общей формулы (A), используемое для лечения заболеваний, включающих рецепторы простагландина E, например, таких как боль, воспаление и рак.

[0009]

[0010]

В общей формуле (A),

[0011]

AR^1a обозначает арильную или гетероарильную группу, в случае необходимости замещенную R^1a или R^3a, причем R^1a обозначает CN, NO₂, CON(R^5a)₂ и т.п.;

W^а обозначает трех-шести-членную связующую группу, содержащую от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из O, N и S, причем связующая группа в случае необходимости содержит CO, S(O)_na, C=C или ацетиленовую группу;

AR^2a обозначает арильную или гетероарильную группу, в случае необходимости замещенную R^3a, причем R^3a обозначает галоген, CN и т.п.;

X^a обозначает линкер, присоединенный к AR^2a в орто-положении к месту присоединения для W^а; и

Q^a обозначает COOH и т.п.

(Это только часть определений групп.)

[0012]

В WO2003/016254 описано соединение следующей общей формулы (B), связывающееся с рецептором PGE₂, в частности, EP₃ и/или EP₄, и имеющее антагонистическую активность, которое может быть использовано для профилактики и/или лечения таких заболеваний как боль и рак.

[0013]

[0014]

В общей формуле (B),

[0015]

R^1b обозначает -COOH и т.п.;

A^b обозначает (i) одинарную связь, (ii) C_1-6 алкилен, (iii) C_2-6 алкенилен, (iv) C_2-6 алкинилен и т.п.;

кольцо B^b обозначает моноциклическое или бициклическое C_3-12 углеродное кольцо или трех-двенадцати-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо;

R^2b обозначает нитро, циано и т.п.;

Q^b обозначает C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, циано, нитро и т.п.;

D^b обозначает одно- или двух-членную связующую цепочку атомов, выбранных из атома углерода, атома азота, атома кислорода и атома серы, причем связующая цепочка может содержать двойную связь или тройную связь и может быть замещена одной-четырьмя R^40b, причем R^40b обозначает оксо, галоген и т.п.; и

R^3b обозначает (1) C_1-6 алкил, или (2) моноциклическое, бициклическое или трициклическое C_3-15 углеродное кольцо, замещенное одной-пятью R^42b, или которое не замещено, или трех-пятнадцати-членное моноциклическое, бициклическое или трициклическое гетероциклическое кольцо, причем R^42b обозначает C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген, циано, -NR^46bCOR^47b или Cyc^10b.

(Это только часть определений групп.)

[0016]

В WO1999/047497 описано соединение следующей общей формулы (C), используемое для лечения заболеваний, включающих рецепторы простагландина E, например, таких как боль, воспаление и рак.

[0017]

[0018]

В общей формуле (C),

[0019]

HET^c обозначает пяти-двенадцати-членную моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, имеющую от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из O, S(O)_nc и N(O)_mc, причем mc=0 или 1, и nc=0, 1 или 2;

A^c обозначает группу с одним или с двумя атомами и выбран из группы, включающей -W^c- and -C(O)-, причем Wc обозначает O, S(O)_nc или NR^17c;

X^c обозначает пяти-десяти-членную моноциклическую или бициклическую арильную или гетероарильную группу, имеющую 1-3 гетероатома, выбранных из O, S(O)_nc и N(O)_mc,

Y^c обозначает O, S(O)_nc, NR^17c, связь и т.п.;

B^c обозначает -(C(R^18c)₂)_pc-Y^c-(C(R^18c)₂)_qc-, в котором pc и qc независимо составляют от 0 до 3;

Z^c обозначает OH и т.п.; и

R^1c, R^2c и R^3c независимо представляют галоген, -CO₂R^9c, -CON(R^6c)₂ и т.п.

(Это только часть определений групп.)

[0020]

Ни в одном из этих документов уровня техники не описано (или не следует) соединение по изобретению, в частности, трициклическое спиро-соединение.

ЦИТИРУЕМЫЕ ИСТОЧНИКИ

ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[0021]

ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 1: WO2000/020371

ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 2: WO2003/016254

ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 3: WO1999/047497

[0022]

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 1: Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, Vol. 12, p. 379-391, 1995

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 2: Pharmacological Reviews, Vol. 65, p. 1010-1052, July, 2013

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 3: 105th Annual Meeting of American Association for Cancer Research (AACR), Abstract: LB-265, Title of Presentation: ONO-AE3-208 Inhibits Myeloid Derived Suppressor Cells and Glioma Growth, Date of Presentation: April 8, 2014

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 4: FEBS Letters, Vol. 364, p. 339-341, 1995

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 5: Cancer Science, Vol. 105, p. 1142-1151, 2014

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 6: Cancer Research, Vol. 70, p. 1606-1615, 2010

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 7: Cancer Research, Vol. 62, p. 28-32, 2002

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ НАСТОЯЩИМ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

[0023]

Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы создать соединения, имеющие сильную антагонистическую активность против рецептора EP₄ и показывающие желательную фармакокинетику, и найти соединение, которое может быть использовано как профилактическое и/или терапевтическое лекарственное средство для профилактики и/или лечения заболеваний, вызванных активацией рецептора EP₄.

СРЕДСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0024]

Для достижения определенной выше цели авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для обнаружения соединения, имеющего сильную антагонистическую активность против рецептора EP₄ и показывающего желательную фармакокинетику, и обнаружили, что соединения, представленные общей формулой (I), ниже, являются сильным антагонистом рецептора EP₄. Настоящее изобретение было создано на основе этого открытия.

[0025]

В частности, один аспект настоящего изобретения заключается в следующем.

[1] Соединение, представленное следующей общей формулой (I), или его соль, N-оксид или сольват или их пролекарство.

[0026]

[0027]

В общей формуле (I),

R¹ обозначает COOR⁸, тетразол, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NHR^8-1, CONHSO₂R^8-1, SO₂NHCOR^8-1 или гидроксамовую кислоту, при R⁸ обозначает атом водорода, C_1-4 алкил или бензил, R^8-1 обозначает C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил, C_3-10 углеродное кольцо или трех-десяти-членное гетероциклическое кольцо, причем C_3-10 углеродное кольцо и трех-десяти-членное гетероциклическое кольцо могут быть замещены C_1-4 алкилом, C_1-4 галогеналкилом, C_1-4 алкокси, -O(C_1-4 галогеналкилом), C_1-4 алкилтио, -S(C_1-4 галогеналкилом), галогеном или нитрилом (здесь и ниже «-CN»),

L¹ обозначает C_1-5 алкилен, C_2-5 алкенилен или C_2-5 алкинилен,

R² обозначает галоген, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкилтио, C_2-4 алкенил, C_2-4 алкинил, -O(C_1-4 галогеналкил), -S(C_1-4 галогеналкил), -C(O)(C_1-4 алкил), -SO₂(C_1-4 алкил), -CONH(C_1-4 алкил), -CON(C_1-4 алкил)₂, -NHC(O)(C_1-4 алкил), -N(C_1-4 алкил)C(O)(C_1-4 алкил), -NHSO₂(C_1-4 алкил), -N(C_1-4 алкил)SO₂(C_1-4 алкил), -SO₂NH(C_1-4 алкил), -SO₂N(C_1-4 алкил)₂, -NR¹⁷R¹⁷, нитро, нитрил, гидроксильную группу, альдегид или карбоксил, причем C_1-4 алкил может быть замещен галогеном, и причем (C_1-4 алкил)₂, представленный R², представляет собой две независимых C_1-4 алкильных группы, которые могут быть одинаковыми или разными,

X¹ обозначает CR⁶ или атом азота, причем R⁶ обозначает атом водорода или R²,

X² обозначает CR⁷ или атом азота, причем R⁷ обозначает атом водорода, R² или -L³-R⁹, причем L³ обозначает метилен, атом кислорода или атом серы, который может быть окислен, и R⁹ обозначает четырех-десяти-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C_1-4 алкила и C_1-4 галогеналкила,

L² обозначает -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂S-, -SCH₂-, -CH₂S(O)-, -S(O)CH₂-, -CH₂SO₂-, -SO₂CH₂-, -CH₂NH-, -NHCH₂-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO₂- или -SO₂NH-,

R³ обозначает C_1-4 алкил или галоген,

R⁴ обозначает галоген, C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил,

X³ обозначает метилен, атом кислорода, атом серы, который может быть окислен, или NR¹⁰, причем R¹⁰ обозначает C_1-4 алкил, -C(O)(C_1-4 алкил), -C(O)O(C_1-4 алкил) или -SO₂(C_1-4 алкил), причем C_1-4 алкил может быть замещен галогеном,

кольцо представляет собой бензольное кольцо или пяти-шести-членное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо,

[0028]

[0029]

обозначает одинарную связь или двойную связь,

R⁵ обозначает (1) галоген, (2) C_1-4 алкил, (3) карбоксил, (4) нитрил, (5) -CONHR¹¹, (6) -C(O)R¹², (7) -OR¹⁴, (8) -S(O)_tR¹⁵, (9) -CH₂R¹⁶, (10) -NR¹⁷R¹⁷, (11) -NHCOR¹¹, (12) C_4-10 углеродное кольцо, или (13) четырех-десяти-членное гетероциклическое кольцо, причем C_4-10 углеродное кольцо или четырех-десяти-членное гетероциклическое кольцо может быть замещено одним - тремя R¹⁸, причем, когда существует множество R¹⁸, множество R¹⁸ независимо могут быть одинаковыми или разными, R¹¹ обозначает C_1-6 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или четырех-шести-членное гетероциклическое кольцо и может быть замещен одним - тремя R¹³, причем, когда существует множество R¹³, множество R¹³ независимо могут быть одинаковыми или разными, R¹³ обозначает галоген, C_1-6 алкил, C_3-6 циклоалкил, C_1-4 алкокси, гидроксильную группу, -NR²⁰R²¹, бензол или четырех-шести-членное гетероциклическое кольцо, причем R²⁰ и R²¹, каждый независимо, обозначают атом водорода или C_1-4 алкил, R¹² обозначает C_1-6 алкил, C_3-6 циклоалкил, бензол или четырех-шести-членное гетероциклическое кольцо, причем C_3-6 циклоалкил, бензол и четырех-шести-членное гетероциклическое кольцо, каждый независимо, могут быть замещены галогеном, C_1-4 алкилом или C_1-4 алкокси, R¹⁴ обозначает атом водорода, C_1-6 алкил, C_3-6 циклоалкил, бензол или бензил, причем C_1-6 алкил может быть замещен одним - тремя R¹⁹, причем, когда существует множество R¹⁹, множество R¹⁹ независимо могут быть одинаковыми или разными, R¹⁹ обозначает C_1-4 алкокси, -CONH(C_1-4 алкил), -CON(C_1-4 алкил)₂ или пяти-шести-членное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-4 алкила и C_1-4 галогеналкила, причем (C_1-4 алкил)₂, представленный R¹⁹, представляет собой две независимых C_1-4 алкильных группы, которые могут быть одинаковыми или разными, R¹⁵ обозначает C_1-6 алкил, C_3-6 циклоалкил, бензол или бензил, R¹⁶ обозначает гидроксильную группу или C_1-4 алкокси, R¹⁷, каждый независимо, обозначает атом водорода, C_1-6 алкил или C_3-6 циклоалкил, R¹⁸ обозначает галоген, C_1-6 алкил, C_3-6 циклоалкил, C_1-4 алкокси, оксо, нитрил, гидроксильную группу, гидроксиметил, 1-метил-1-гидроксиэтил, (C_1-4 алкил)SO₂-, четырех-шести-членное гетероциклическое кольцо, (C_1-4 алкил)NH- или (C_1-4 алкил)₂N-, причем (C_1-4 алкил)₂, представленный R¹⁸, представляет собой две независимых C_1-4 алкильных группы, которые могут быть одинаковыми или разными,

m обозначает целое число от 1 до 4,

n обозначает целое число от 0 до 4,

p обозначает целое число от 0 до 2,

q обозначает целое число от 0 до 6,

r обозначает целое число от 0 до 6,

s обозначает целое число от 0 до 4,

t обозначает целое число от 0 до 2, и

R², R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, могут быть одинаковыми или разными, когда p, q, r, и s обозначают, каждый, целое число 2 или больше.

[2] Соединение согласно пункту [1], которое представлено следующей общей формулой (I-1),

[0030]

[0031]

в которой na обозначает целое число от 0 до 1, qa обозначает целое число от 0 до 3, rа обозначает целое число от 0 до 4, X^3a обозначает метилен или атом кислорода, и другие символы имеют значения, определенные в пункте [1].

[3] Соединение согласно пункту [1] или [2], в котором по меньшей мере один R⁵ обозначает -CONHR¹¹.

[4] Соединение согласно любому из пунктов [1] - [3], в котором L² обозначает -NHCO- или -CONH-.

[5] Соединение согласно любому из пунктов [1] - [4], которое представлено следующей общей формулой (I-2),

[0032]

[0033]

в которой R^2a обозначает галоген, R^6a обозначает атом водорода или галоген, и другие символы имеют значения, определенные в пунктах [1] и [2].

[6] Соединение согласно пункту [1], которое является любым из следующих соединений:

(1) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(2) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(циклопропилметил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота,

(3) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота,

(4) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-метил-2-пропанил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота,

(5) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-{[(2S)-1-метокси-2-пропанил]карбамоил}-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(6) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота,

(7) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(циклопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(8) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(9) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(циклопентилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(10) 4-{2-[({(2'R,4S)-6-[(2S)-2-бутанилкарбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]-4-цианофенил}бутеновая кислота,

(11) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота,

(12) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(цис-4-гидроксициклогексил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота,

(13) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-пиридинилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(14) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(3-пиридазинилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(15) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(циклобутилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(16) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-{[1-(2-метил-2-пропанил)-1H-пиразол-4-ил]карбамоил}-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(17) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(18) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(пропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(19) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[карбамоил(2-этоксиэтил)]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота,

(20) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(этилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(21) 4-[4-циано-2-({[(1R,2R)-6'-(метилкарбамоил)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(22) 4-{4-циано-2-[({(1R,2R)-6'-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота,

(23) 4-{4-циано-2-[({(1R,2R)-6'-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)карбамоил]-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота,

(24) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-7-фтор-6-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(25) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-7-фтор-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота,

(26) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-7-фтор-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(27) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-7-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(28) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-7-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота,

(29) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-7-метокси-6-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(30) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-7-метокси-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота,

(31) 4-[4-циано-2-({[(2'R,3S)-5-(метилкарбамоил)спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(32) 4-{4-циано-2-[({(2'R,3S)-5-[(2-метоксиэтил)карбамоил]спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота,

(33) 4-[4-циано-2-({[(1S, 2R)-6'-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-3',3'-диметил-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота, и

(34) 4-[4-циано-2-({[(1S,2R)-3',3'-диметил-6'-(метилкарбамоил)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота.

[7] Соединение согласно пункту [1] или [2], в котором по меньшей мере один R⁵ обозначает C_4-10 углеродное кольцо, которое может быть замещено одним - тремя R¹⁸, или четырех-десяти-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одним - тремя R¹⁸, причем, когда существует множество R¹⁸, множество R¹⁸, каждый независимо, могут быть одинаковыми или разными.

[8] Соединение согласно пункту [7], в котором L² обозначает -NHCO- или -CONH-.

[9] Соединение согласно любому из пунктов [1], [2], [7] и [8], которое представлено следующей общей формулой (I-3),

[0034]

[0035]

в которой R^5a обозначает C_4-10 углеродное кольцо, которое может быть замещено одним - тремя R¹⁸, или четырех-десяти-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одним - тремя R¹⁸, причем, когда существует множество R¹⁸, множество R¹⁸, каждый независимо, могут быть одинаковыми или разными, и другие символы имеют значения, определенные в пунктах [1], [2] и [5].

[10] Соединение согласно пункту [1], которое является любым из следующих соединений:

(1) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(2) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(3) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(4) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(3-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(5) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-пиразол-1-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(6) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-пиразол-5-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(7) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(4-пиридазинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(8) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-оксо-1-пирролидинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(9) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(6-метокси-3-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(10) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(1H-пиразол-1-ил)-3-пиридинил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота,

(11) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(диметиламино)-3-пиридинил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота,

(12) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(6-метил-3-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(13) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(метиламино)-3-пиридинил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота,

(14) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(15) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-тиазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(16) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-оксазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(17) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(18) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(3-пиридазинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота,

(19) 4-[4-циано-2-({[(2'R,3S)-5-(3-пиридинил)спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота, и

(20) 4-[4-циано-2-({[(1S,2R)-3',3'-диметил-6'-(3-пиридинил)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота.

[11] Фармацевтическая композиция, включающая соединение общей формулы (I) согласно пункту [1], его соль, N-оксид или сольват или их пролекарство в качестве активного ингредиента.

[12] Композиция согласно пункту [11], которая является антагонистом рецептора EP₄.

[13] Композиция согласно пункту [11], которая является профилактическим и/или терапевтическим агентом против заболевания, вызванного активацией рецептора EP₄.

[14] Композиция согласно пункту [13], причем заболевание, вызванное активацией рецептора EP₄, является заболеванием костей, раком, системным гранулематозным заболеванием, иммунопатологическим заболеванием, альвеолярной пиореей, гингивитом, периодонтитом, болезнью Кавасаки, полиорганной недостаточностью, хронической головной болью, болью, васкулитом, венозной недостаточностью, варикозом вен, аневризмой, аневризмой аорты, анальным свищем, несахарным диабетом, незаращением артериального протока у новорожденных или холелитиазом.

[15] Композиция согласно пункту [14], причем рак является раком молочной железы, раком яичника, раком ободочной и прямой кишки, раком легких, раком предстательной железы, раком головы и шеи, лимфомой, увеальной меланомой, тимомой, мезотелиомой, раком пищевода, раком желудка, раком двенадцатиперстной кишки, гепатоцеллюлярным раком, холангиокарциномой, раком желчного пузыря, раком поджелудочной железы, почечно-клеточным раком, раком почечной лоханки и мочеточника, раком мочевого пузыря, раком полового члена, тестикулярным раком, раком матки, раком влагалища, раком вульвы, раком кожи, злокачественной опухолью кости, саркомой мягких тканей, хондросаркомой, лейкозом, миелодиспластическим синдромом или множественной миеломой.

[16] Лекарственное средство, включающее соединение общей формулы (I) согласно пункту [1], его соль, N-оксид или сольват или их пролекарство с по меньшей мере одним средством, выбранным из алкилирующего агента, антиметаболита, противоракового антибиотика, препарата на растительной основе, гормонального агента, соединения платины, ингибитора топоизомеразы, ингибитора киназы, антитела анти-CD20, антитела анти-HER2, антитела анти-EGFR, антитела анти-VEGF, ингибитора протеасомы, ингибитора HDAC и иммуномодулятора.

[17] Лекарственное средство, включающее соединение общей формулы (I) согласно пункту [1], его соль, N-оксид или сольват или их пролекарство с по меньшей мере одним средством, выбранным из ингибитора HMG-CoA редуктазы, гипотензивного средства и антибиотика тетрациклинового ряда.

[18] Лекарственное средство, включающее соединение общей формулы (I) согласно пункту [1], его соль, N-оксид или сольват или их пролекарство с по меньшей мере одним средством, выбранным из ингибитора кальциевого канала N-типа, ингибитора синтетазы оксида азота (NOS) и реагента, стимулирующего каннабиноидный рецептор-2.

[19] Способ профилактики и/или лечения заболевания, вызванного активацией рецептора EP₄, включающий введение эффективного количества соединения общей формулы (I) согласно пункту [1], его соли, N-оксида или сольвата или их пролекарства пациенту, нуждающемуся в профилактике и/или лечении заболевания, вызываемого активацией рецептора EP₄.

[20] Соединение общей формулы (I) согласно пункту [1], его соль, N-оксид или сольват или их пролекарство для профилактики и/или лечения заболевания, вызываемого активацией рецептора EP₄.

[21] Применение соединения общей формулы (I) согласно пункту [1], его соли, N-оксида или сольвата для получения профилактического и/или терапевтического агента против заболевания, вызываемого активацией рецептора EP₄.

ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0036]

Соединение по изобретению имеет сильную антагонистическую активность против рецептора EP₄ и показывает желательную фармакокинетику. Соединение по изобретению находит применение в качестве профилактического и/или терапевтического лекарственного средства против заболеваний, вызванных активацией рецептора EP₄.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУРЫ

[0037]

ФИГ. 1 является диаграммой, представляющей противоопухолевый эффект соединений по изобретению в мышиной модели аллотрансплантата клеточной линии рака ободочной и прямой кишки CT26.

ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0038]

Настоящее изобретение описано ниже подробно.

[0039]

В настоящем изобретении, «C_1-4 алкил» является, например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, трет-бутилом или изобутилом.

[0040]

В настоящем изобретении, «C_1-3 алкил» является, например, метилом, этилом, н-пропилом или изопропилом.

[0041]

В настоящем изобретении, «C_1-5 алкилен» является, например, метиленом, этиленом, пропиленом, бутиленом или пентиленом.

[0042]

В настоящем изобретении, «C_2-5 алкенилен» представляет собой, например, этенилен, 1-пропенилен, 2-пропенилен, 1-бутенилен, 2-бутенилен, 3-бутенилен, 1-пентенилен, 2-пентенилен, 3-пентенилен или 4-пентенилен.

[0043]

В настоящем изобретении, «C_2-5 алкинилен» представляет собой, например, этинилен, 1-пропинилен, 2-пропинилен, 1-бутинилен, 2-бутинилен, 3-бутинилен, 1-пентинилен, 2-пентинилен, 3-пентинилен или 4-пентинилен.

[0044]

В настоящем изобретении «галоген» является фтором, хлором, бромом или йодом.

[0045]

В настоящем изобретении, «C_1-4 алкокси» представляет собой, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, 1-метилпропокси, трет-бутокси или изобутокси.

[0046]

В настоящем изобретении, «C_1-4 алкилтио» представляет собой, например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, 1-метилпропилтио, трет-бутилтио или изобутилтио.

[0047]

В настоящем изобретении, «C_2-4 алкенил» является, например, винилом, 1-пропенилом, 2-пропенилом, 1-бутенилом, 2-бутенилом или 3-бутенилом.

[0048]

В настоящем изобретении, «C_2-4 алкинил» представляет собой, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил или 3-бутинил.

[0049]

В настоящем изобретении, «C_1-4 галогеналкил» обозначает галогензамещенный C_1-4 алкил и представляет собой, например, монофторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 1-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 1,2-дифторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2,2-трифторэтил, 1,1,2-трифторэтил, 1,2,2,2-тетрафторэтил, 1,1,2,2-тетрафторэтил, пентафторэтил, 1,2-дибром-1,2,2-трифторэтил, 1-хлор-1,2,2,2-тетрафторэтил, 3-фторпропил, 3-хлорпропил, 2-фторпропил, 2-хлорпропил, 1-фторпропил, 1-хлорпропил, 3,3-дифторпропил, 2,3-дифторпропил, 1,3-дифторпропил, 1,2-дифторпропил, 2,2-дифторпропил, 1,1-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, 2,3,3-трифторпропил, 1,3,3-трифторпропил, 1,2,2-трифторпропил, 1,1,2-трифторпропил, 1,1,3-трифторпропил, 1,1,2,2-тетрафторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4-фторбутил, 4-хлорбутил, 3-фторбутил, 3-хлорбутил, 2-фторбутил, 2-хлорбутил, 1-фторбутил, 1-хлорбутил, 3,3-дифторбутил, 2,3-дифторбутил, 1,3-дифторбутил, 1,2-дифторбутил, 2,2-дифторбутил, 1,1-дифторбутил, 3,3,3-трифторбутил, 2,3,3-трифторбутил, 1,3,3-трифторбутил, 1,2,2-трифторбутил, 1,1,2-трифторбутил, 1,1,3-трифторбутил, 1,1,2,2-тетрафторбутил или 2,2,3,3,3-пентафторбутил.

[0050]

В настоящем изобретении, «сера, которая может быть окислена», обозначает серу (S), сульфоксид (S(O)) или сульфон (SO₂).

[0051]

В настоящем изобретении, «четырех-десяти-членное гетероциклическое кольцо» означает четырех-десяти-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и представляет собой, например, оксетан, азетидин, пирролидин, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиперидин, пиперазин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изооксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензооксазол, бензотиазол, бензоимидазол, бензодиоксол, бензооксатиол, хромин, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизооксазол, тетрагидроизооксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, тетрагидротриазолoпиразин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензооксатиан, дигидробензооксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензооксазол, пергидробензооксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензоимидазол, пергидробензоимидазол, диоксолан, диоксан, диоксаиндан, бензодиоксан, тиохроман, дигидробензодиоксин, дигидробензоксатиин, хроман, пиразолoпиримидин, имидазопиридазин, имидазопиридин, имидазопиримидин, пирролопиридин, пирролопиримидин, пирролопиридазин, имидазопиразин, пиразолoпиридин, пиразолoпиримидин, триазолoпиридин или дигидропиридооксазин.

[0052]

В настоящем изобретении, «трех-десяти-членное гетероциклическое кольцо» значит трех-десяти-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и представляет собой, например, азиридин, этилен оксид, этиленсульфид или любое из гетероциклических колец, иллюстрируемых выше для «четырех-десяти-членного гетероциклического кольца».

[0053]

В настоящем изобретении, «пяти-десяти-членное ароматическое гетероциклическое кольцо» значит пяти-десяти-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и представляет собой, например, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, фуран, тиофен, оксазол, изооксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, тиадиазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индол, изоиндол, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, индазол, пурин, бензооксазол, бензотиазол, бензоимидазол, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, хинолин, изохинолин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин или циннолин.

[0054]

В настоящем изобретении, «пяти-шести-членное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо» представляет собой, например, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, тиофен, оксазол, изооксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол или тиадиазол.

[0055]

В настоящем изобретении, «C_4-10 углеродное кольцо» значит C_4-10 моноциклическое или бициклическое углеродное кольцо и является, например, циклобутаном, циклопентаном, циклогексаном, циклогептаном, циклооктаном, циклононаном, циклодеканом, циклопентеном, циклогексеном, циклогептеном, циклооктеном, циклопентадиеном, циклогексадиеном, циклогептадиеном, циклооктадиеном, бензолом, амилнафталином, пергидропенталеном, азуленом, пергидроазуленом, инденом, пергидроинденом, инденом, нафталином, дигидронафталином, тетрагидронафталеном или декагидронафталином.

[0056]

В настоящем изобретении, «C_3-10 углеродное кольцо» значит C_3-10 моноциклическое или бициклическое углеродное кольцо и является, например, циклопропаном или любым из углеродных колец, иллюстрируемых выше для «C_4-10 углеродного кольца».

[0057]

В настоящем изобретении, «C_1-6 алкил» является, например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, изобутилом, пентилом, 1-метилбутилом, 2-метилбутилом, 3-метилбутилом, 1,1-диметилпропилом, 1,2-диметилпропилом, 2,2-диметилпропилом, гексилом, 1-метилпентилом, 2-метилпентилом, 3-метилпентилом, 4-метилпентилом, 1,1-диметилбутилом, 1,2-диметилбутилом, 1,3-диметилбутилом, 2,2-диметилбутилом, 2,3-диметилбутилом, 1-метил-1-этилпропилом, 2-метил-2-этилпропилом, 1-этилбутилом, 2-этилбутилом или 1,1-диметилпентилом.

[0058]

В настоящем изобретении, «C_3-6 циклоалкил» представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

[0059]

В настоящем изобретении, «четырех-шести-членное гетероциклическое кольцо» значит четыре-шести-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и представляет собой, например, оксетан, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиразин, пиран, тиопиран, оксазин, оксадиазин, тиазин, тиадиазин, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиримидин, пиридазин, фуран, тиофен, оксазол, изооксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол или тиадиазол.

[0060]

В настоящем изобретении R¹ предпочтительно обозначает COOR⁸.

[0061]

В настоящем изобретении R⁸ является предпочтительно атомом водорода или C_1-4 алкилом, более предпочтительно атом водорода.

[0062]

В настоящем изобретении R^8-1 является предпочтительно C_1-4 алкилом, бензолом или пиридином. Бензол и пиридин может быть замещен C_1-4 алкилом, C_1-4 галогеналкилом, C_1-4 алкокси, -O(C_1-4 галогеналкилом), C_1-4 алкилтио, -S(C_1-4 галогеналкилом), галогеном или нитрилом.

[0063]

В настоящем изобретении L¹ предпочтительно обозначает C_1-5 алкилен или C_2-5 алкенилен, более предпочтительно, C_1-5 алкилен, особенно предпочтительно пропилен.

[0064]

В настоящем изобретении R² является предпочтительно фтором.

[0065]

В настоящем изобретении X¹ предпочтительно обозначает CR⁶.

[0066]

В настоящем изобретении R⁶ является предпочтительно атомом водорода или фтора, более предпочтительно атомом водорода.

[0067]

В настоящем изобретении X² предпочтительно обозначает CR⁷.

[0068]

В настоящем изобретении R⁷ является предпочтительно фтором, нитрилом, -CH₂R⁹ или -OR⁹, более предпочтительно нитрилом.

[0069]

В настоящем изобретении R⁹ предпочтительно обозначает четырех-десяти-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено метилом или трифторметилом. Четырех-десяти-членное гетероциклическое кольцо предпочтительно представляет собой пяти-десяти-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, более предпочтительно пяти-десяти-членное азотсодержащее ароматическое гетероциклическое кольцо (например, пиразол, имидазол, триазол, пирролопиридин, пирролопиримидин, пирролопиридазин, имидазопиридазин, имидазопиридин, имидазопиримидин, имидазопиразин, пиразолoпиридин или пиразолoпиримидин).

[0070]

В настоящем изобретении L² предпочтительно обозначает -CH=CH-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO₂- или -SO₂NH-, более предпочтительно -NHCO- или -CONH-, особенно предпочтительно -NHCO-.

[0071]

В настоящем изобретении R³ является предпочтительно фтором.

[0072]

В настоящем изобретении R⁴ является предпочтительно метилом, этилом или трифторметилом, более предпочтительно метилом.

[0073]

В настоящем изобретении X³ является предпочтительно метиленом или атомом кислорода, более предпочтительно атомом кислорода.

[0074]

В настоящем изобретении R¹⁰ предпочтительно обозначает метил, этил, метилкарбонил, этилкарбонил, метилсульфонил, этилсульфонил или трет-бутоксикарбонил.

[0075]

В настоящем изобретении кольцо является предпочтительно бензолом, тиофеном или пиразольным кольцом, более предпочтительно бензольным кольцом.

[0076]

В настоящем изобретении R⁵ предпочтительно обозначает -CONHR¹¹, фтор, метокси, бензольное кольцо или четырех-десяти-членное гетероциклическое кольцо. Четырех-десяти-членное гетероциклическое кольцо являются предпочтительно азетидином, пирролидином, пиперидином, оксазолидином, оксадиазолом, триазолом, тиофеном, фураном, пиразолом, тиазолом, оксазолом, имидазолом, пиридином, пиразином, пиридазином, пиримидином, пиразолoпиримидином, пирролопиримидином, пиразолoпиридином, пирролопиридином или дигидропиридооксазином.

[0077]

В настоящем изобретении R¹¹ является предпочтительно C_1-6 алкилом, C_3-6 циклоалкилом или пираном, пирролидином, пиперидином, пиразолом, тиазолом, оксазолом, изооксазолом, пиридином, пиридазином или пиримидином, более предпочтительно C_1-6 алкилом.

[0078]

В настоящем изобретении R¹³ является предпочтительно галогеном, C_1-6 алкилом, C_3-6 циклоалкилом, C_1-4 алкокси, гидроксильной группой, -NR²⁰R²¹ или бензолом, оксетаном, пиридином, пиразолом или оксазолом, более предпочтительно обозначает фтор, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил, циклопентил, циклобутан, оксетан, гидроксильную группу, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, диметиламино или бензол, пиридин, пиразол или оксазол.

[0079]

В настоящем изобретении R²⁰ является предпочтительно атомом водорода или метилом.

[0080]

В настоящем изобретении R²¹ является предпочтительно атомом водорода или метилом.

[0081]

В настоящем изобретении R¹² является предпочтительно C_1-3 алкилом, C_3-6 циклоалкилом, бензолом или четырех-шести-членным гетероциклическим кольцом. Четырех-шести-членное гетероциклическое кольцо предпочтительно представляет собой оксетан, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиразин, пиран, тиопиран, оксазин, оксадиазин, тиазин, тиадиазин, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, тиофен, оксазол, изооксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол или тиадиазол. Четырех-шести-членное гетероциклическое кольцо может быть замещено C_1-4 алкокси.

[0082]

В настоящем изобретении R¹⁴ является предпочтительно атомом водорода, метилом, этилом, бензолом или бензилом.

[0083]

В настоящем изобретении R¹⁹ предпочтительно обозначает метокси, -CONHCH₃, -CON(CH₃)₂ или оксазол, тиазол, пиразол или пиридин.

[0084]

В настоящем изобретении R¹⁵ является предпочтительно метилом, циклопропилом или бензолом.

[0085]

В настоящем изобретении R¹⁶ является предпочтительно гидроксильной группой.

[0086]

В настоящем изобретении R¹⁷ является предпочтительно метилом, этилом, циклопропилом или бензолом, более предпочтительно метилом.

[0087]

В настоящем изобретении R¹⁸ является предпочтительно фтором, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, изобутилом, циклопропилом, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, оксо, нитрилом, гидроксильной группой, гидроксиметилом, 1-метил-1-гидроксиэтилом, метилсульфонилом, пиридином или диметиламино.

[0088]

В настоящем изобретении m является предпочтительно целым числом от 1 до 2, более предпочтительно 1.

[0089]

В настоящем изобретении n является предпочтительно целым числом от 0 до 1, более предпочтительно 1.

[0090]

В настоящем изобретении p предпочтительно обозначает 0.

[0091]

В настоящем изобретении q предпочтительно обозначает 0.

[0092]

В настоящем изобретении r является предпочтительно целым числом от 0 до 4, более предпочтительно целым числом от 0 до 2.

[0093]

В настоящем изобретении s является предпочтительно целым числом от 0 до 2, более предпочтительно 1 или 2.

[0094]

В настоящем изобретении t является предпочтительно целым числом от 0 до 2.

[0095]

В настоящем изобретении X^3a является предпочтительно атомом кислорода.

[0096]

В настоящем изобретении na является предпочтительно целым числом от 0 до 1.

[0097]

В настоящем изобретении qa предпочтительно обозначает 0.

[0098]

В настоящем изобретении ra является предпочтительно целым числом от 0 до 2.

[0099]

В настоящем изобретении предпочтительной как соединение общей формулы (I) является комбинация предпочтительных определений кольца, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁸-1, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, L¹, L², L³, X¹, X², X³, X³a, m, n, na, p, q, qa, r, ra, s и t.

[0100]

В настоящем изобретении соединение, представленное общей формулой (I), является предпочтительно соединением, представленным следующей общей формулой (I-a), его солью, N-оксидом или сольватом или их пролекарством.

[0101]

[0102]

В общей формуле (I-a) все символы имеют значения, определенные выше для символов в [1] и [2].

Более предпочтительно соединение, представленное общей формулой (I), является соединением, представленным следующей общей формулой (I-1), его солью, N-оксидом или сольватом или их пролекарством.

[0103]

[0104]

В общей формуле (I-1) все символы имеют значения, определенные выше для символов в [1] и [2].

[0105]

В настоящем изобретении более предпочтительным аспектом соединения, представленного общей формулой (I), является соединение, представленное следующей общей формулой (I-b), его соль, N-оксид или сольват или их пролекарство.

[0106]

[0107]

В общей формуле (I-b) все символы имеют значения, определенные выше для символов в [1] и [2].

Еще более предпочтительным аспектом соединения, представленного общей формулой (I), является соединение, представленное следующей общей формулой (I-c), его соль, N-оксид или сольват или их пролекарство.

[0108]

[0109]

В общей формуле (I-c) все символы имеют значения, определенные выше для символов в [1] и [2].

Предпочтительным является соединение, представленное следующей общей формулой (I-d), его соль, N-оксид или сольват или их пролекарство.

[0110]

[0111]

В общей формуле (I-d) все символы имеют значения, определенные выше для символов в [1] и [2].

Еще более предпочтительным является соединение, представленное следующей общей формулой (I-e), его соль, N-оксид или сольват или их пролекарство.

[0112]

[0113]

В общей формуле (I-e) все символы имеют значения, определенные выше для символов в [1] и [2].

Особенно предпочтительным является соединение, представленное следующей общей формулой (I-2), его соль, N-оксид или сольват или их пролекарство.

[0114]

[0115]

В общей формуле (I-2) все символы имеют значения, определенные выше для символов в [1], [2] и [5].

Более предпочтительным является соединение, представленное следующей общей формулой (I-4), его соль, N-оксид или сольват или их пролекарство.

[0116]

[0117]

В общей формуле (I-4) все символы имеют значения, определенные выше для символов в [1], [2] и [5].

[0118]

В настоящем изобретении более предпочтительным аспектом соединения, представленного общей формулой (I), является соединение, представленное следующей общей формулой (I-f), его соль, N-оксид или сольват или их пролекарство.

[0119]

[0120]

В общей формуле (I-f) все символы имеют значения, определенные выше для символов в [1], [2] и [9].

Более предпочтительным является соединение, представленное следующей общей формулой (I-g), его соль, N-оксид или сольват или их пролекарство.

[01212]

[0122]

В общей формуле (I-g) все символы имеют значения, определенные выше для символов в [1], [2] и [9].

Предпочтительным является соединение, представленное следующей общей формулой (I-h), его соль, N-оксид или сольват или их пролекарство.

[0123]

[0124]

В общей формуле (I-h) все символы имеют значения, определенные выше для символов в [1], [2] и [9].

Далее предпочтительным является соединение, представленное следующей общей формулой (I-i), его соль, N-оксид или сольват или их пролекарство.

[0125]

[0126]

В общей формуле (I-i) все символы имеют значения, определенные выше для символов в [1], [2] и [9].

Особенно предпочтительным является соединение, представленное следующей общей формулой (I-3), его соль, N-оксид или сольват или их пролекарство.

[0127]

[0128]

В общей формуле (I-3) все символы имеют значения, определенные выше для символов в [1], [2] и [9].

Наиболее предпочтительным является соединение, представленное следующей общей формулой (I-5), его соль, N-оксид или сольват или их пролекарство.

[0129]

[0130]

В общей формуле (I-5) все символы имеют значения, определенные выше для символов в [1], [2] и [9].

[0131]

В настоящем изобретении L¹ независимо предпочтительно обозначает пропилен, и L² независимо предпочтительно обозначает -CH=CH-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO₂- или -SO₂NH- в группе общих формул, выбранных из общих формул (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i) и (I-1). Более предпочтительно L¹ обозначает пропилен, и L² обозначает -NHCO- или -CONH-. Далее предпочтительно L¹ обозначает пропилен, и L² обозначает -NHCO-.

[0132]

В настоящем изобретении L¹ независимо предпочтительно обозначает пропилен в группе общих формул, выбранных из общих формул (I-2), (I-3), (I-4) и (I-5).

[0133]

В настоящем изобретении самый предпочтительный аспект общей формулы (I) включает соединение по изобретению из Примера 1, соединения по изобретению из Примеров 2-1-2-47, соединение по изобретению из Примера 3, соединения по изобретению из Примеров 4-1-4-3, соединения по изобретению из Примеров 5-6, соединения по изобретению из Примеров 7-1-7-28, соединения по изобретению из Примеров 8-9, соединения по изобретению из Примеров 10-1-10-12, соединение по изобретению из Примера 11, соединения по изобретению из Примеров 12-1-12-3, соединения по изобретению из Примеров 13-17, соединения по изобретению из Примеров 18-1-18-3, соединение по изобретению из Примера 19, соединения по изобретению из Примеров 20-1-20-5, соединения по изобретению из Примеров 21-22, соединения по изобретению из Примеров 23-1-23-2, соединения по изобретению из Примеров 24-27, соединения по изобретению из Примеров 28-1-28-2, соединения по изобретению из Примеров 29-30, соединения по изобретению из Примеров 31-1-31-2, соединение по изобретению из Примера 32, соединения по изобретению из Примеров 33-1-33-5, соединения по изобретению из Примеров 34-36, соединения по изобретению из Примеров 37-1-37-2, соединения по изобретению из Примеров 38-1-38-2, соединение по изобретению из Примера 39, их соли, N-оксиды или сольваты или их пролекарства.

[0134]

Следует понимать, что все изомерные формы соединений находятся в рамках настоящего изобретения, если специально не указано иное. Например, алкил, алкокси и алкилен включают прямой и разветвленный алкил, алкокси и алкилен. Настоящее изобретение также включает следующее: изомеры вследствие двойной связи, кольца и конденсированного кольца (E, Z, цис и транс изомеры), изомеры вследствие наличия асимметрического углерода (изомеры R и S, изомеры α и β, энантиомеры, диастереомеры), оптические изомеры, включающие оптическое вращение (изомеры D, L, d, l), полярные соединения, разделенные хроматографией (соединения с высокой полярностью и низкой полярностью), соединения равновесия, поворотные изомеры, смеси в любых пропорциях этих соединений и рацемические смеси. Настоящее изобретение также включает все изомеры вследствие таутомерии.

[0135]

Как понятно специалисту, следующие символы, используемые здесь, имеют следующее значение, если специально не указано иное.

[0136]

[0137]

обозначает связь в плоскости документа (т.е., α конфигурация).

[0138]

[0139]

обозначает связь вне плоскости документа (т.е., β конфигурация).

[0140]

[0141]

обозначает смесь α и β конфигурации.

Соли

Соединение, представленное общей формулой (I), превращают в соль с помощью известного способа.

[0142]

Соль является предпочтительно фармацевтически приемлемой солью.

[0143]

Предпочтительно, соль является водорастворимой.

[0144]

Примеры фармацевтически приемлемой соли включают соли присоединения с кислотой, соли щелочного металла, соли щелочноземельного металла, аммониевые соли и соли амина.

[0145]

Соли присоединения с кислотой могут быть солями с неорганической кислотой, например, такими как гидрохлорид, гидробромат, гидройодид, сульфаты, фосфаты и нитраты, или солями с органической кислотой, например, такими как ацетаты, лактаты, тартраты, бензоаты, цитраты, метансульфонат, этансульфонат, трифторацетат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изэтионаты, глюкуронаты и глюконаты.

[0146]

Примеры солей щелочного металла включают калий и натрий.

[0147]

Примеры солей щелочноземельного металла включают кальций и магний.

[0148]

Примеры аммониевых солей включают тетраметиламмоний.

[0149]

Примеры солей амина включают триэтиламин, метиламин, диметиламин, циклопентиламин, бензиламин, фенетиламин, пиперидин, моноэтаноламин, диэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, лизин, аргинин и N-метил-D-глюкамин.

[0150]

Соединение по изобретению может быть превращено в N-оксид с помощью любого способа. В рамках изобретения, N-оксид относится к соединениям общей формулы (I) с окисленными атомами азота.

[0151]

Соединение, представленное общей формулой (I), и его соль, может быть превращено в сольват.

[0152]

Предпочтительно, сольват является нетоксичным и водорастворимым. Примеры подходящих сольватов включают сольваты с водой и сольваты со спиртовыми растворителями (например, этанолом).

Пролекарство

В рамках изобретения, пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), относится к соединению, превращающемуся в соединение общей формулы (I) в организме посредством реакции с, например, ферментом и кислотой желудочного сока. Следующее является примерами пролекарств соединений, представленных общей формулой (I): соединение общей формулы (I) с аминогруппой, ацилированной, алкилированной или фосфорилированной (например, соединение общей формулы (I) с аминогруппой, которая эйкозаноилирована, аланилирована, пентиламинокарбонилирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирована, тетрагидрофуранилирована, пирролидилметилирована, пивалоилоксиметилирована, ацетоксиметилирована или трет-бутилирована); соединение общей формулы (I) с гидроксильной группой, ацилированной, алкилированной, фосфорилированной или борированной (например, соединение общей формулы (I) с гидроксильной группой, которая ацетилирована, пальмитоилирована, пропаноилирована, пивалоилирована, сукцинилирована, фумарилирована, аланилирована или диметиламинометилкарбонилирована; и соединение общей формулы (I) с карбоксильной группой, которая этерифицирована или амидирована (например, соединение общей формулы (I) с карбоксильной группой, которая этилэтерифицирована, фенилэтерифицирована, карбоксиметилэтерифицирована, диметиламинометилэтерифицирована, пивалоилоксиметилэтерифицирована, 1-{(этоксикарбонил)окси}этилэтерифицирована, фталидилэтерифицирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилэтерифицирована, 1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этилэтерифицирована или метиламидирована). Эти соединения могут быть получены способом, известным per se. Пролекарство соединений, представленных общей формулой (I), может быть гидратом или негидратом. Пролекарство соединений, представленных общей формулой (I), может быть таковым, превращающимся в соединение общей формулы (I) в физиологических условиях, таких как описанные в Development of Drugs, Vol. 7, Molecular Design, pp. 163-198, 1990, Hirokawa Publishing Company.

[0153]

Атомы, составляющие соединения, представленные общей формулой (I), могут быть заменены их изотопами (например,²H,³H,¹³C,¹⁴C,¹⁵N,¹⁶N,¹⁷O,¹⁸O,¹⁸F,³⁵S,³⁶Cl,⁷⁷Br и¹²⁵I).

Способ получения соединений по изобретению

Соединения по изобретению, представленные общей формулой (I), могут быть получены известными способами, например, способами, описанными ниже, способами, эквивалентными им, или способами, описанными в Примерах, приведенных ниже. В способах получения, описанных ниже, исходное соединение может быть в форме соли. Соль может быть любой из фармацевтически приемлемых солей, иллюстрируемых для соединений по изобретению общей формулы (I).

[0154]

Соединение по изобретению общей формулы (I), в которой L² обозначает -NHCO- (общая формула (IVa)), и соединение по изобретению общей формулы (I), которой L² обозначает -CONH- (общая формула (IVb)), может быть получено способами, представленными следующими реакционными схемами (Ia) и (Ib), соответственно.

[0155]

[0156]

В этой формуле все символы имеют значения, определенные выше в [1].

[0157]

[0158]

В этой формуле все символы имеют значения, определенные выше в [1].

В частности, соединение по изобретению, представленное общей формулой (IVa), может быть получено реакцией амидирования соединения общей формулы (IIa) и соединения общей формулы (IIIa). Соединение по изобретению общей формулы (IVb) может быть получено реакцией амидирования соединения общей формулы (IIb) и соединения общей формулы (IIIb).

[0159]

Реакция амидирования известна и может представлять собой, например,

(1) способ с использованием галогенангидрида,

(2) способ с использованием смешанного ангидрида кислоты, или

(3) способ с использованием конденсирующего агента.

[0160]

Следующая часть описания описывает эти способы подробно.

(1) В способе с использованием галогенангидрида, например, карбоновая кислота реагирует с галогенангидридным реактивом (например, оксалил хлоридом или тионилхлоридом) при температуре приблизительно от -20°C до температуры кипения растворителя в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире или тетрагидрофуране), или без растворителя. Полученный галогенангидрид затем реагирует с амином в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире или тетрагидрофуране) при приблизительно от 0 до 40°C в присутствии основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина или диизопропилэтиламина). Также галогенангидрид может реагировать с амином при приблизительно от 0 до 40°C в органическом растворителе (например, диоксане или тетрагидрофуране) с использованием щелочного водного раствора (например, водного раствора бикарбоната натрия или раствора гидроксида натрия).

[0161]

(2) В способе с использованием смешанного ангидрида кислоты, например, карбоновая кислота реагирует с галогенангидридом (например, пивалоил хлоридом, тозил хлоридом или метилхлоридом), или с кислотным производным (например, этил хлорформиатом или изобутил хлорформиатом) при приблизительно от 0 до 40°C в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире или тетрагидрофуране) или без растворителя, в присутствии основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина или диизопропилэтиламина). Полученный смешанный ангидрид кислоты затем реагирует с амином при приблизительно от 0 до 40°C в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире или тетрагидрофуране).

[0162]

(3) В способе с использованием конденсирующего агента, например, карбоновая кислота реагирует с амином при температуре от приблизительно 0°C до температуры кипения растворителя в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диметилформамиде, диметилацетамиде, диэтиловом эфире или тетрагидрофуране) или без растворителя в присутствии или в отсутствие основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина или диметиламинопиридина) с использованием конденсирующего агента (например, 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]цианамида (EDC), 1,1'-карбонилдиимидазола (CDI), 2-хлор-1-метилпиридиниййодида или циклического ангидрида 1-пропанeфософновой кислоты (T3P)), с 1-гидроксибензотриазолом (HOBt)или без него.

[0163]

По желанию реакции (1), (2) и (3) выполняют в безводных условиях в атмосфере инертного газа (например, аргона или азота).

[0164]

Соединение по изобретению общей формулы (I), в которой L² обозначает -NHSO₂- (общая формула (IVc)), и соединение по изобретению общей формулы (I), в которой L² обозначает -SO₂NH- (общая формула (IVd)) может быть получено способами, представленными следующими реакционными схемами (Ic) и (Id), соответственно.

[0165]

[0166]

В этой формуле все символы имеют значения, определенные выше в [1].

[0167]

[0168]

В этой формуле все символы имеют значения, определенные выше в [1].

В частности, соединение по изобретению, представленное общей формулой (IVc), может быть получено реакцией сульфонамидирования соединения общей формулы (IIc) и соединения общей формулы (IIIc). Соединение по изобретению общей формулы (IVd) может быть получено реакцией сульфонамидирования соединения общей формулы (IId) и соединения общей формулы (IIId).

[0169]

Реакция сульфонамидирования является известной. Например, сульфоновая кислота реагирует с галогенангидридом (например, оксалил хлоридом, тионилхлоридом, пентахлоридом фосфора или трихлоридом фосфора) при температуре от -20°C до температуры кипения растворителя в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, дихлорэтане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране или метил-трет-бутиловом эфире) или без растворителя. Полученный сульфонил галогенид затем реагирует с амином при температуре приблизительно от 0 до 40°C в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, дихлорэтане, диэтиловом эфире или тетрагидрофуране) в присутствии основания (например, диизопропилэтиламина, пиридина, триэтиламина, диметиланилина или диметиламинопиридина).

[0170]

Соединение по изобретению общей формулы (I), в которой L² обозначает -NHCH₂- (общая формула (IVe)), и соединение по изобретению общей формулы (I), в которой L² обозначает -CH₂NH- (общая формула (IVf)), может быть получено способами, представленными следующими реакционными схемами (Ie) и (If), соответственно.

[0171]

[0172]

В этой формуле все символы имеют значения, определенные выше в [1].

[0173]

[0174]

В этой формуле все символы имеют значения, определенные выше в [1].

В частности, соединение по изобретению, представленное общей формулой (IVe), может быть получено реакцией восстановительного аминирования соединения общей формулы (IIe) и соединения общей формулы (IIIe). Соединение по изобретению общей формулы (IVf) может быть получено реакцией восстановительного аминирования соединения общей формулы (IIf) и соединения общей формулы (IIIf).

[0175]

Реакция восстановительного аминирования является известной. Например, реакцию проводят в органическом растворителе (например, дихлорэтане, дихлорметане, диметилформамиде, уксусной кислоте или их смеси) при приблизительно от 0 до 40°C в присутствии восстанавливающего агента (например, триацетоксиборгидрида натрия, цианоборгидрида натрия или боргидрида натрия).

[0176]

Соединение по изобретению общей формулы (I), в которой L² обозначает -OCH₂- (общая формула (IVg)), и соединение по изобретению общей формулы (I), в которой L² обозначает -CH₂O- (общая формула (IVh)), может быть получено способами, представленными следующими реакционными схемами (Ig) и (Ih), соответственно.

[0177]

[0178]

В этой формуле Xg обозначает галоген, тозилат или мезилат, и другие символы имеют значения, определенные выше в [1].

[0179]

[0180]

В этой формуле Xh обозначает галоген, тозилат или мезилат, и другие символы имеют значения, определенные выше в [1].

В частности, соединение по изобретению, представленное общей формулой (IVg), может быть получено реакцией этерификации соединения общей формулы (IIg) и соединения общей формулы (IIIg). Соединение по изобретению общей формулы (IVh) может быть получено реакцией этерификации соединения общей формулы (IIh) и соединения общей формулы (IIIh).

[0181]

Реакция этерификации является известной. Например, реакцию проводят в органическом растворителе (например, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране или метил-трет-бутиловом эфире) при температуре приблизительно от 0 до 100°C в присутствии гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия, гидроксида калия или гидроксида лития), гидроксида щелочноземельного металла (например, гидроксида бария или гидроксида кальция), карбоната (например, карбоната натрия или карбоната калия) или водного раствора, или их смеси.

[0182]

Соединение по изобретению общей формулы (I), в которой L² обозначает -SCH₂- (общая формула (IVj)), и соединение по изобретению общей формулы (I), в которой L² обозначает -CH₂S- (общая формула (IVk)), может быть получено способами, представленными следующими реакционными схемами (Ij) и (Ik), соответственно.

[0183]

[0184]

В этой формуле Xj обозначает галоген, тозилат или мезилат, и другие символы имеют значения, определенные выше в [1].

[0185]

[0186]

В этой формуле Xk обозначает галоген, тозилат или мезилат, и другие символы имеют значения, определенные выше в [1].

В частности, соединение по изобретению, представленное общей формулой (IVj), может быть получено реакцией тиоэтерификации соединения общей формулы (IIj) и соединения общей формулы (IIIj). Соединение по изобретению общей формулы (IVk) может быть получено реакцией тиоэтерификации соединения общей формулы (IIk) и соединения общей формулы (IIIk).

[0187]

Реакция тиоэтерификации является известной. Например, эту реакцию проводят в органическом растворителе (например, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране или метил-трет-бутиловом эфире) при температуре приблизительно от 0 до 100°C в присутствии гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия, гидроксида калия или гидроксида лития), гидроксида щелочноземельного металла (например, гидроксида бария или гидроксида кальция), карбоната (например, карбоната натрия или карбоната калия) или их водного раствора или смеси.

[0188]

Соединение по изобретению общей формулы (I), в которой L² обозначает -S(O)CH₂- или -SO₂CH₂-, может быть получено путем введения, подходящим образом, атома серы соединения по изобретению общей формулы (IVj), выше, в реакцию окисления.

[0189]

Соединение по изобретению общей формулы (I), в которой L² обозначает -CH₂S(O)- или -CH₂SO₂-, может быть получено путем введения, подходящим образом, атома серы соединения по изобретению общей формулы (IVk), выше, в реакцию окисления.

[0190]

Реакция окисления (реакция одновременного окисления и сульфирования: -SCH₂- → -S(O)CH₂- или -CH₂S- → -CH₂S(O)-) является известной. Например, эту реакцию проводят в органическом растворителе (например, дихлорметане, хлороформе, бензоле, гексане, метаноле, трет-бутиловом спирте, ацетоне, ацетонитриле, тетрагидрофуране, уксусной кислоте или N,N-диметилформамиде) или в воде, или в их смеси при температуре приблизительно от -40 до 0°C в присутствии от 1 до 1,2 эквивалентов окисляющего агента (например, пероксида водорода, периодата натрия, ацил нитрита, пербората натрия, гипохлорита натрия, перкислоты (например, 3-хлорпербензойной кислоты или перуксусной кислоты), Oxone^® (пероксимоносульфата калия; в дальнейшем называемого просто оксон), перманганата калия, хромовой кислоты или диметилдиоксолана).

[0191]

Реакция окисления (реакция сульфирования: -SCH₂- → -SO₂CH₂- или -CH₂S- → -CH₂SO₂-) является известной. Например, эту реакцию проводят в подходящем органическом растворителе (например, дихлорметане, хлороформе, бензоле, гексане, метаноле, трет-бутиловом спирте, ацетоне, ацетонитриле, тетрагидрофуране, уксусной кислоте или N,N-диметилформамиде) или в воде, или в смеси этих растворителей при приблизительно от 20 до 60°C в присутствии избытка окисляющего агента (например, пероксида водорода, периодата натрия, ацил нитрита, пербората натрия, гипохлорита натрия, перкислоты (например, 3-хлорпербензойной кислоты или перуксусной кислоты), Oxone^® (пероксимоносульфата калия), перманганата калия, хромовой кислоты или диметилдиоксолана).

[0192]

Соединение по изобретению общей формулы (I), в которой L² обозначает -CH=CH- (общая формула (IVm)) может быть получено способом, представленным следующей реакционной схемой (Im).

[0193]

[0194]

В этой формуле все символы имеют значения, определенные выше в [1].

В частности, соединение по изобретению, представленное общей формулой (IVm), может быть получено реакцией Хека соединения общей формулы (IIm) с соединением общей формулы (Vm), полученным реакцией винилирования соединения, представленного общей формулой (IIIm).

[0195]

Реакция винилирования является известной. Например, эту реакцию осуществляют с использованием соединения общей формулы (IIIm) и метилтрифенилфосфоний бромида в органическом растворителе (например, ацетонитриле, метиленхлориде, тетрагидрофуране, толуоле, бензоле или подхлдящей смеси этих органических растворителей) при приблизительно от 0°C до 120°C в присутствии основания (например, карбоната калия, гидрида натрия, гидрида калия, н-бутиллития, трет-бутоксида калия или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен триэтиламина (DBU)).

[0196]

Реакция Хека является известной. Например, эту реакцию проводят в органическом растворителе (например, толуоле, диэтиловом эфире, бензоле, дихлорбензоле, диметилформамиде или подходящей смеси этих органических растворителей) при приблизительно от 0°C до 120°C в присутствии основания (например, трикалий фосфата, бикарбоната натрия или триэтиламина) и катализатора (например, палладиевого катализатора, например, такого как хлорид палладия, ацетат палладия и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0); катализатора на основе никеля, например, такого как тетракис(трифенилфосфин)никель, и бис(трифенилфосфин)никель (II); катализатора на основе кобальта, например, такого как хлорид кобальта; медного катализатора, например, такого как хлорид меди; катализатора на основе цинка, например, такого как цинк; или подходящей смеси этих катализаторов), в присутствии или в отсутствие фосфорного реактива (например, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (dppp) или Ph₂P-(CH₂)₆-PPh₂).

[0197]

Соединение по изобретению общей формулы (I), в которой L² обозначает -CH₂CH₂-, может быть получено путем введения, соответствующим образом, -CH=CH- соединения по изобретению общей формулы (IVm), выше, в восстановительную реакцию.

[0198]

Восстановительная реакция является известной. Например, эту реакцию осуществляют в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане, диэтиловом эфире, метаноле, этаноле, бензоле, толуоле, ацетоне, метилэтилкетоне, ацетонитриле, диметилформамиде, воде, этилацетате, уксусной кислоте или подходящей смеси этих органических растворителей) в атмосфере водорода под обычным давлением или увеличенным давлением, в присутствии формиата аммония или в присутствии гидразина при температуре приблизительно от 0 до 200°C, в присутствии гидрирующего катализатора (например, палладия на углероде, палладиевой черни, палладия, гидроксида палладия, диоксида платины, платины на углероде, никеля, никеля Ренея или хлорида рутения), в присутствии или в отсутствие кислоты (например, соляной кислоты, серной кислоты, хлорноватистой кислоты, борной кислоты, тетрафторборной кислоты, уксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, трифторуксусной кислоты или муравьиной кислоты).

[0199]

Соединение общей формулы (IIIa) в реакционной схеме (Ia), в котором q=0, и m=1 (общая формула (IIIaa)), может быть получен способом, представленным следующей реакционной схемой (Iaa).

[0200]

[0201]

В этой формуле Raa является C_1-4 алкилом, и другие символы имеют значения, определенные выше в [1] и [2].

В частности, соединение, представленное общей формулой (IIIaa), может быть получено путем введения соединения общей формулы (VIaa), полученного реакцией винилирования соединения общей формулы (Vaa), в реакцию циклизации и в реакцию гидролиза.

[0202]

Реакция винилирования является известной. Например, эту реакцию осуществляют с использованием соединения общей формулы (Vaa) и метилтрифенилфосфоний бромида в органическом растворителе (например, ацетонитриле, метиленхлориде, тетрагидрофуране, толуоле, бензоле или подходящей смеси этих органических растворителей) при приблизительно от 0°C до 120°C в присутствии основания (например, карбоната калия, гидрида натрия, гидрида калия, н-бутиллития, трет-бутоксида калия или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен триэтиламина (DBU)).

[0203]

Реакция циклизации является известной. Например, эту реакцию осуществляют с использованием соединения общей формулы (VIaa) и диазосоединения в органическом растворителе (например, толуоле, бензоле, метиленхлориде, дихлорэтане, метаноле, этаноле, гексане, тетрагидрофуране, воде или подходящей смеси этих органических растворителей) при приблизительно от -78°C до 120°C в присутствии катализатора (например, рутениевого катализатора, например, такого как димер дихлор(цимол)рутения ([Ru(п-цимол)Cl₂]₂), RuCl₂(PPh₃)₃ и RuCl(Cp)(PPh₃)₂; родиевого катализатора, например, такого как Rh₂(O-CO-гептил)₄, Rh₂(O-CO-tBu)₄, Rh₂(OAc)₄, Rh₂(O-Piv)₄, Rh₂((S)-PTTL)₄, Rh₂((S)-DOSP)₄, Rh₂(esp)₂ и Rh₂((S)-NTTL)₄; серебряного катализатора, например, такого как тетрафторборат серебра (I); медного катализатора, например, такого как CuOTf, Cu(OAc)₂ и [Cu(MeCN)₄]PF₆; катализатора на основе олова, например, такого как Sn(tpp)(OTf)₂; железного катализатора, например, такого как [Fe(Cp)(CO)₂(thf)]BF₄; катализатора на основе кобальта, 2,6-бис(4-изопропил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиридина, 2,6-бис((S)-4-изопропил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиридина или 2,6-бис((R)-4-изопропил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиридина). В реакции циклизации оптически активное трициклическое спиро-соединение (оптический изомер соединения, представленного общей формулой (VIIaa)) может быть получено при помощи известного оптически активного асимметрического катализатора.

[0204]

Реакция гидролиза (реакция удаления защитной группы для карбоксильной группы) является известной. Щелочной гидролиз является примером реакции гидролиза. Например, реакцию удаления защитной группы щелочным гидролизом осуществляют в органическом растворителе (например, метаноле, тетрагидрофуране или диоксане) при температуре от 0 до 100°C с использованием гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия, гидроксида калия или гидроксида лития), гидроксида щелочноземельного металла (например, гидроксида бария или гидроксида кальция), карбоната (например, карбоната натрия или карбоната калия) или их водного раствора или смеси.

[0205]

Соединение общей формулы (IIIb) в реакционной схеме (Ib), соединение общей формулы (IIId) в реакционной схеме (Id) или соединение общей формулы (IIIf) в реакционной схеме (If), в которых m равняется 1, может быть получено из соединения общей формулы (IIIaa) в реакционной схеме (Iaa) с использованием известного способа, например, такого как описанный в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999).

[0206]

Соединение общей формулы (IIIc) в реакционной схеме (Ic), в котором m обозначает целое число 1, может быть получено из соединения общей формулы (IIIaa) в реакционной схеме (Iaa) с использованием известного способа, например, такого как описанный в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999).

[0207]

Соединение общей формулы (IIIe) в реакционной схеме (Ie) или соединение общей формулы (IIIm) в реакционной схеме (Im), в котором m равняется 1, может быть получено из соединения общей формулы (IIIaa) в реакционной схеме (Iaa) с использованием известного способа, например, такого как описанный в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999).

[0208]

Соединение общей формулы (IIIg) в реакционной схеме (Ig) или соединение общей формулы (IIIj) в реакционной схеме (Ij), в котором m равняется 1, может быть получено из соединения общей формулы (IIIaa) в реакционной схеме (Iaa) путем восстановления карбоновой кислоты с получением производного первичного спирта и превращения спиртового производного в производное галогена, производное тозилата или производное мезилата с использованием известного способа, например, такого как описанный в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999).

[0209]

Соединение общей формулы (IIIh) в реакционной схеме (Ih), в котором m равняется 1, может быть получено из соединения общей формулы (IIIaa) в реакционной схеме (Iaa) с использованием известного способа, например, такого как описанный в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999), или в Tetrahedron Letter, Vol. 28, pp. 4489-4492, 1987.

[0210]

Соединение общей формулы (IIIk) в реакционной схеме (Ik), в котором m равняется 1, может быть получено путем получения производного вторичного спирта из соединения общей формулы (IIIaa) в реакционной схеме (Iaa) и превращения спиртового производного в тиоловое производное с использованием известного способа, например, такого как описанный в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999), или в Tetrahedron Letter, Vol. 28, pp. 4489-4492, 1987.

[0211]

В соединениях общих формул (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IIIh), (IIIj), (IIIk) и (IIIm), используемых в качестве исходных материалов в реакционных схемах, соединения с m=1 и q=1-3, или соединения с m=2-4 и q=1-6 являются известными или могут быть легко получены с помощью известного способа, например, такого как описанный в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999).

[0212]

Соединения общих формул (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIj), (IIk), (IIm) и (Vaa), используемые в качестве исходных материалов в реакционных схемах, являются известными или могут быть легко получены с помощью известного способа, например, такого как описанный в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999).

[0213]

Соединение по изобретению, имеющее аминогруппу, карбоксильную группу или гидроксильную группу, может быть получено с использованием соединения, защищенного, при необходимости, защитной группой, обычно используемой для таких групп, например, такой как описанные в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999). Соединение по изобретению может быть получено путем осуществления известной реакции удаления защитной группы, например, реакции удаления защитной группы, описанной в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999), после завершения реакции амидирования реакционной схемы (Ia) или (Ib), реакции сульфонамидирования реакционной схемы (Ic) или (Id), реакции восстановительного аминирования реакционной схемы (Ie) или (If), реакции этерификации реакционной схемы (Ig) или (Ih), реакции тиоэтерификации реакционной схемы (Ij) или (Ik) или реакция Хека реакционной схемы (Im) или после подходящего процесса реакции.

[0214]

Соединения по изобретению общей формулы (I), отличные от соединений, описанных выше, могут быть получены комбинацией способов, описанных в Примерах, описанных в этом описании, или комбинацией известных способов, например, таких как описанные в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999).

[0215]

Когда соединение по изобретению является оптически активным соединением, это соединение также может быть получено с использованием исходного материала или реактива, имеющего оптическую активность, или путем оптического разделения рацемического промежуточного соединения и получения соединения по изобретению, или оптического разделения рацемической формы соединения по изобретению.

[0216]

Оптический метод разделения является известным. Например, соль или комплекс формируются с другим оптически активным соединением, и целевое соединение выделяют после рекристаллизации, или соединение непосредственно отделяют с помощью, например, хиральной колонки.

[0217]

В реакциях, используемых здесь, реакции, включающие нагревание, могут быть осуществлены с использованием водяной бани, масляной бани, песочной бани или микроволновой печи, как очевидно для специалиста.

[0218]

В реакциях, используемых здесь, может использоваться реактив, который, в случае необходимости поддерживается на твердофазном полимере (например, полистироле, полиакриламиде, полипропилене или полиэтиленгликоле).

[0219]

В реакциях, используемых здесь, продукт реакции может быть очищен при помощи обычных средств очистки, например, таких как перегонка под обычным давлением или при пониженном давлении, высокоэффективная жидкостная хроматография с использованием силикагеля или силиката магния, тонкослойная хроматография, способы с использованием ионообменной смолы или смолы нейтрализатора, колоночная хроматография, промывка и перекристаллизация. Очистка может быть осуществлена после каждой реакции или после нескольких реакций.

Токсичность

Соединение по изобретению имеет низкую токсичность и является безопасным для использования в качестве лекарственного средства.

Применения лекарственных средств

Задачей настоящего изобретения является создание соединений, имеющих сильную антагонистическую активность против рецептора EP₄ и которые показывают желательную фармакокинетику, и обнаружение соединения, которое может быть использовано как профилактическое и/или терапевтическое лекарственное средство против заболеваний, вызванных активацией рецептора EP₄.

[0220]

Соединение по изобретению показывает антагонистическую активность против рецептора EP₄ и может быть использовано как профилактическое и/или терапевтическое средство против заболеваний, вызванных активацией рецептора EP₄, например, таких как заболевание костей, рак, системное гранулематозное заболевание, иммунопатологическое заболевание, аллергическое заболевание, астма, альвеолярная пиорея, гингивит, периодонтит, болезнь Альцгеймера, болезнь Кавасаки, ожог, полиорганная недостаточность, хроническая головная боль, боль, васкулит, венозная недостаточность, варикоз вен, аневризма, аневризма аорты, анальный свищ, несахарный диабет, стресс, эндометриоз, аденомиоз матки, незаращение артериального протока у новорожденных и холелитиаз.

[0221]

Частные примеры заболевания костей включают остеопороз, ревматоидный артрит, остеоартрит и скелетные дисплазии. Примеры рака включают рак молочной железы, рак яичника, рак ободочной и прямой кишки (например, рак толстой кишки), рак легких (например, немелкоклеточный рак), рак предстательной железы, рак головы и шеи (например, плоскоклеточный рак полости рта, плоскоклеточный рак головы и шеи, фарингеальный рак, рак гортани, рак языка, рак щитовидной железы, акустическую неврому), лимфому (например, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому), увеальную меланому, тимому, мезотелиому, рак пищевода, рак желудка, рак двенадцатиперстной кишки, гепатоцеллюлярный рак, холангиокарциному, рак желчного пузыря, рак поджелудочной железы, почечно-клеточный рак, рак почечной лоханки и мочеточника, рак мочевого пузыря, рак полового члена, тестикулярный рак, рак матки, раквлагалища, рак вульвы, рак кожи (например, злокачественную меланому), злокачественную опухоль кости, саркому мягких тканей, хондросаркому, лейкоз (например, острый миелогенный лейкоз, острый лимфообластный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, хронический лимфолейкоз), миелодиспластический синдром и множественную миелому. Примеры иммунопатологического заболевания включают боковой амиотрофический склероз (ALS), рассеянный склероз, синдром Съегрена, системную красную волчанку и СПИД. Примеры аллергического заболевания включают аллергический конъюнктивит, аллергический ринит, контактный дерматит и псориаз. Примеры хронической головной боли включают мигрень, головную боль напряжения, их комбинацию и кластерную головную боль.

[0222]

Соединение по изобретению может быть введено как сопутствующее лекарственное средство с другим лекарственным средством для:

1) дополнения и/или улучшения профилактического и/или терапевтического эффекта соединения,

2) улучшения кинетики и абсорбции соединения и уменьшения дозы соединения, и/или

3) уменьшения побочных эффектов соединения.

[0223]

Сопутствующее лекарственное средство с использованием соединения по изобретению с другим лекарственным средством может быть введено в форме комбинированного агента, содержащего оба компонента в одном и том же препарате, или в форме отдельных препаратов. При введении в форме отдельных препаратов, препараты могут быть введены в одно и то же время или в разное время. При введении в разное время, соединение по изобретению может быть введено раньше, чем другое лекарственное средство, или другое лекарственное средство может быть введено перед настоящим соединением. Они могут быть введены с использованием одного и того же способа или разных способов.

[0224]

Заболевание, для которого сопутствующее лекарственное средство показывает профилактический и/или терапевтический эффект, особенно не ограничено, при условии, что это заболевание является таким, в котором профилактический и/или терапевтический эффект соединения по изобретению дополнен и/или улучшен.

[0225]

Примеры лекарственных средств, которые дополняют и/или улучшают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по изобретению при аневризме аорты, включают ингибиторы HMG-CoA редуктазы, гипотензивные средства и антибиотики тетрациклинового ряда.

[0226]

Примеры ингибиторов HMG-CoA редуктазы включают правастатин (натрий), симвастатин, флувастатин (натрий), церивастатин (натрий), итавастатин, аторвастатин (гидрат кальция), ловастатин и питавастатин (кальций).

[0227]

Примеры гипотензивных средств включают антагонисты кальция, антагонисты ангиотензина II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ингибитора фосфодиэстеразы 4, диуретики, простагландины, антагонисты альдостерона и симпатические блокирующие агенты.

[0228]

Примеры антагонистов кальция включают нифедипин, бенидипин гидрохлорид, дилтиазем гидрохлорид, верапамил гидрохлорид, нисолдипин, нитрендипин, бепридил гидрохлорид, амлодипин безилат, ломеризин гидрохлорид и эфонидипин гидрохлорид.

[0229]

Примеры антагонистов ангиотензина II включают лозартан (калий), кандесартан (цилексетил), валсартан, ирбесартан, олмесартан (медоксомил) и телмисартан.

[0230]

Примеры ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента включают алацеприл, имидаприл гидрохлорид, хинаприл гидрохлорид, темокаприл гидрохлорид, делаприл гидрохлорид, беназеприл гидрохлорид, каптоприл, трандолаприл, периндоприл, эрбумин, эналаприл малеат и лизиноприл.

[0231]

Примеры ингибиторов фосфодиэстеразы 4 включают циломиласт, рофлумиласт, арофилин, атизорам, ципамфилин и ролипрам.

[0232]

Примеры диуретиков включают ацетазоламид, аминофиллин, изосорбид, дихлорфенамид, спиронолактон, трихлорметиазид, фуросемид, маннит, метазоламид и мефрусид.

[0233]

Примеры антагонистов альдостерона включают дроспиренон, метирапон, канреноат калия, канренон и эплеренон.

[0234]

Примеры антибиотиков тетрациклинового ряда включают доксициклин.

[0235]

Примеры лекарственных средств, которые дополняют и/или улучшают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по изобретению при раке, включают алкилирующие агенты, антиметаболиты, противораковые антибиотики, препараты на растительной основе, гормональные агенты, соединения платины, ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы киназы, антитела анти-CD20, антитела анти-HER2, антитела анти-EGFR, антитела анти-VEGF, ингибиторы протеасомы, ингибиторы HDAC и иммуномодуляторы.

[0236]

Примеры алкилирующих агентов включают циклофосфамид, ифосфамид, дакарбазин, темозоломид, нимустин гидрохлорид, ранимустин, бендамустин, тиотепа и карбоквон.

[0237]

Примеры антиметаболитов включают метотрексат, пеметрексед, фтороурацил, тегафур, тегафур урацил, тегафур гиместат отастат калий, доксифлуридин, капецитабин, цитарабин, гемцитабин гидрохлорид, флударабин, неларабин, кармофур и прокарбазин гидрохлорид.

[0238]

Примеры противораковых антибиотиков включают митомицин C, доксорубицин гидрохлорид, акларубицин гидрохлорид, пирарубицин гидрохлорид, эпирубицин, хромомицин A3, блеомицин, пепломицин сульфат и терарубицин.

[0239]

Примеры препаратов на растительной основе включают иринотекан гидрохлорид, этопозид, винкристин сульфат, винбластин сульфат, виндезин сульфат, винорелбин тартрат, доцетаксел гидрат, эрибулин мезилат и паклитаксел.

[0240]

Примеры гормональных агентов включают эстрамустин натрий фосфат, флутамид, бикалутамид, госерелин ацетат, лейпрорелин ацетат, тамоксифен цитрат, торемифен цитрат, анастрозол, летрозол, эксеместан, мепитиостан, медроксипрогестерон ацетат, эпитиостанол, фосфестрол, фадрозол гидрохлорид гидрат, абиратерон, фулвестрант и аминоглутетимид.

[0241]

Примеры соединений платины включают карбоплатин, цисплатин, недаплатин и оксалиплатин.

[0242]

Примеры ингибиторов топоизомеразы включают топотекан и собузоксан.

[0243]

Примеры ингибиторов киназы включают ингибиторы EGFR, такие как эрлотиниб, гефитиниб и афатиниб; ингибиторы HER2, такие как лапатиниб; ингибиторы BCR-ABL, такие как иматиниб; ингибиторы ALK, такие как кризотиниб; и мультикиназные ингибиторы, такие как регорафениб и дасатиниб.

[0244]

Примеры антител анти-CD20 включают ритуксимаб, ибритумомаб, ибритумомаб тиуксетан и окрелизумаб.

[0245]

Примеры антител анти-HER2 включают трастузумаб, трастузумаб эмтансин и пертузумаб.

[0246]

Примеры антител анти-EGFR включают цетуксимаб и панитумумаб.

[0247]

Примеры антител анти-VEGF включают бевацизумаб.

[0248]

Примеры ингибиторов протеасомы включают бортезомиб.

[0249]

Примеры ингибиторов HDAC включают вориностат.

[0250]

Примеры иммуномодуляторов включают талидомид, леналидомид и помалидомид.

[0251]

Примеры лекарственных средств, которые дополняют и/или улучшают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по изобретению при боли, включают ингибиторы кальциевого канала N-типа, ингибиторы синтетазы оксида азота (NOS) и реагенты, стимулирующие каннабиоидный рецептор-2.

[0252]

Примеры ингибиторов кальциевого канала N-типа включают цилнидипин.

[0253]

Примеры ингибиторов синтетазы оксида азота (NOS) включают D-аргинин и NG-монометил-L-аргинин.

[0254]

Массовое соотношение соединения по изобретению и другого лекарственного средства особенно не ограничено.

[0255]

Лекарственные средства могут быть введены в любой комбинации двух или более.

[0256]

Лекарственные средства, которые дополняют и/или улучшают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по изобретению, не ограничены соединениями, которые в настоящее время доступны с механизмами, описанными выше, но включают соединения, которые будут доступны в будущем.

[0257]

Для использования соединений согласно настоящему изобретению в качестве единственного лекарственного средства или сопутствующего лекарственного средства с другими лекарственными средствами для профилактики и/или лечения указанных заболеваний препараты обычно формируют из активных веществ и различных добавок или фармацевтически приемлемых эксципиентов и вводят в форме как перорального или парентерального препарата системно или местно. Фармацевтически приемлемые эксципиенты означают материалы, отличные от активных веществ, обычно используемые для препаратов. Фармацевтически приемлемые эксципиенты являются предпочтительно эксципиентами, которые являются безопасными и не показывают фармакологического эффекта и ингибируют эффект лечения активных веществ в дозировке лекарственных продуктов. Кроме того, фармацевтически приемлемые эксципиенты могут использоваться для улучшения эффективности активных веществ, упрощения производства лекарственных средств, стабилизации качества и улучшения удобства пользования. В частности, материал описал в «Iyakuhintenkabutujiten» (yakujinippousha, 2000), (издано nihonniyakuhinntennkazai kyokai)ʺ, и т.д. может быть выбран в зависимости от намерений.

[0258]

Лекарственные формы для введения включают, например, пероральный препарат (например: таблетки, капсулы, гранулы, порошки, пероральные растворы, сиропы, пероральные агенты в форме желе и т.д.), оро-мукозальный препарат (например: таблетки для оро-мукозального применения, спреи для оро-мукозального применения, полутвердые препараты для оро-мукозального применения, полоскания и т.д.), препараты для инъекции (например: инъекции и т.д.), препараты для диализа (например: агенты для диализа и т.д.), препараты для ингаляции (например: ингаляции и т.д.), препараты для глазного нанесения (например: глазные жидкости и растворы, глазные мази и т.д.), препараты для ушного нанесения (например: ушной препарат и т.д.), препараты для носового нанесения (назальные препараты и т.д.), препараты для введения в прямую кишку (например: суппозитории, полутвердые препараты для ректального введения, клизмы для ректального введения и т.д.), препараты для вагинального введения (например: таблетки для вагинального использования, суппозитории для вагинального использования и т.д.) и препараты для кожного нанесения (например: твердые препараты для кожного нанесения, жидкости и растворы для кожного нанесения, спреи, мази, кремы, гели, пластыри и т.д.).

[0259]

[Пероральный препарат]

Пероральный препарат включает, например, таблетки, капсулы, гранулы, порошки, жидкости и раствор для перорального введения, сиропы, желе для перорального введения и т.д. В качестве перорального препарата существуют лекарственные формы непосредственного высвобождения, показывающие преднамеренно не измененную структуру высвобождения активных веществ, и лекарственные формы модифицированного высвобождения являются препаратами, показывающими измененную структуру активных веществ, соответственно измененную в желаемой цели посредством определенного дизайна состава и/или способов получения. Лекарственные формы модифицированного высвобождения включают имеющие энтеросолюбильное покрытие и препараты пролонгированного высвобождения. Препараты, имеющие энтеросолюбильное покрытие (задержанного высвобождения), высвобождают массу активных веществ не в желудке, но в основном в тонкой кишке для предотвращения деградации или разложения активных веществ в желудке или уменьшения раздражения желудка активными веществами. Препараты, имеющие энтеросолюбильное покрытие, обычно покрывают кислотно-нерастворимой энтеросолюбильной пленкой. Препараты пролонгированного высвобождения разрабатывают, чтобы контролировать уровень высвобождения и период высвобождения активных веществ и ограничить высвобождение определенными местами в желудочно-кишечном тракте для уменьшения частоты введения и/или уменьшения неблагоприятных или побочных эффектов. Препараты пролонгированного высвобождения обычно получают с использованием подходящих агентов, пролонгирующих высвобождение активных веществ. Пероральные лекарственные формы, такие как капсулы, гранулы и таблетки, могут быть покрыты подходящими веществами покрытия, такими как сахара, сахарные спирты или полимеры, в целях предоставления возможности простого проглатывания или предотвращения деградации активных веществ.

[0260]

(1) Таблетки

Таблетки являются твердым препаратом, имеющим желаемую форму и размер, предназначенным для перорального введения, и включают растворяющиеся во рту таблетки, жевательные таблетки, шипучие таблетки, дисперсивные таблетки, растворимые таблетки помимо обычно называемых таблеток, таких как простые таблетки, таблетки, покрытые пленкой, таблетки с сахарным покрытием, многослойные таблетки и таблетки, покрытые оболочкой под давлением и т.д. Простые таблетки обычно готовят согласно следующим способам (a), (b) и (c):

(a) Смешивают гомогенно активные вещества и эксципиенты, такие как разбавители, связующие и разрыхлители, гранулируют с водой или связывающим раствором подходящими способами, смешивают с лубрикантом и затем прессуют в желаемую форму и размер;

(b) Смешивают гомогенно активные вещества и эксципиенты, такие как разбавители, связующие и разрыхлители, и затем прессуют непосредственно или прессуют после добавления активных веществ и лубриканта к гранулам, ранее полученным из эксципиентов, и затем смешивают гомогенно;

(c) Смешивают гомогенно активные вещества и эксципиенты, такие как разбавители и связующие, увлажняют растворителем, формуют в определенную форму и размер и затем высушивают подходящими способами;

Таблетки, покрытые пленкой, могут быть получены, обычно, путем покрытия простых таблеток с использованием подходящих агентов покрытия, таких как полимеры. Таблетки с сахарным покрытием могут быть получены, обычно, путем покрытия простых таблеток с использованием подходящих агентов покрытия, включая сахара и сахарные спирты. Многослойные таблетки могут быть получены путем прессования гранул различного состава для формирования многослойных таблеток подходящим способом. Таблетки, покрытые оболочкой под давлением, могут быть получены путем прессования гранул для покрытия таблеток, составляющих внутреннюю сердцевину, различными композициями. Кроме того, таблетки могут быть получены как таблетки, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, или таблетка с отсроченным высвобождением подходящими известными способами. Растворяющиеся во рту таблетки, жевательные таблетки, шипучие таблетки, дисперсивные таблетки, растворимые таблетки являются таблетками, которые приобретают различные свойства путем отбора подходящих эксципиентов и могут быть получены согласно указанным способам. Растворяющиеся во рту таблетки являются таблетками, быстро растворяющимися или разлагающимися в ротовой полости; жевательные таблетки являются таблетками, вводимыми путем жевания; шипучие таблетки являются таблетками, быстро растворяющимися или диспергирующимися с пузырьками в воде; дисперсивные таблетки являются таблетками, принимаемыми в диспергированной в воде форме; растворимые таблетки являются таблетками, принимаемыми в растворенной в воде форме. Шипучие таблетки могут быть получены с помощью подходящих кислых веществ и карбонатов или гидрокарбонатов в качестве эксципиентов.

[0261]

(2) Капсулы

Капсулы являются препаратами, заключенными в капсулах или обернутыми основами капсулы, предназначенными для перорального введения. Капсулы делятся на твердые капсулы и мягкие капсулы. Твердые капсулы могут быть получены способом, в котором гомогенную смесь активных веществ с разбавителями и другими подходящими эксципиентами, или гранулы или формованные массы, полученную(ые) подходящими способами, заполняют в оболочки капсул такими, как они есть, или после небольшого сжатия. Мягкие капсулы могут быть получены способом, где активные вещества и подходящие эксципиенты смешивают, дополняют подходящим основанием капсулы, таким как структурообразователь, пластифицированный добавлением глицерина, D-сорбита и т.д. и формуют в подходящую форму и размер. Капсулы могут быть получены в виде капсул с энтеросолюбильным покрытием или капсул пролонгированного высвобождения подходящим известным способом. Красители и консерванты и т.д. могут быть добавлены к основам капсул.

[0262]

(3) Гранулы

Гранулы являются препаратами, полученными грануляцией, и включают шипучие гранулы помимо обычных гранул. Гранулы могут быть получены следующими способами (a), (b) и (c); (a) К порошкообразным активным веществам добавляют разбавители, связующие, разрыхлители или другие подходящие эксципиенты, смешивают для гомогенизации и гранулируют подходящим способом; (b) К ранее гранулированным активным веществам добавляют эксципиенты, такие как разбавители, и смешивают для гомогенизации; (c) К ранее гранулированным активным веществам добавляют эксципиенты, такие как разбавители, и гранулируют подходящим способом; Гранулы могут быть покрыты при необходимости и могут быть получены, как гранулы с энтеросолюбильным покрытием или гранулы пролонгированного высвобождения. Шипучие гранулы могут быть получены с использованием подходящих кислотных веществ и карбонатов или гидрокарбонатов. Шипучие гранулы являются гранулами, быстро растворяющимися или диспергирующимися с пузырьками в воде. Гранулы могут быть получены как мелкозернистые агенты путем регулировки размера частиц.

[0263]

(4) Порошки

Порошки являются препаратами в порошковой форме, и их обычно получают путем гомогенного смешивания активных веществ с разбавителями или другими подходящими эксципиентами.

[0264]

(5) Жидкости и раствор для перорального введения

Жидкости и раствор для перорального введения являются препаратами в жидкой форме или текучем и вязком гелеобразном состоянии, и эликсиры, суспензии, эмульсии и лимонады включены в эту категорию помимо обычно называемых жидкостей и раствора для перорального введения. Жидкости и раствор для перорального введения обычно получают путем растворения, эмульгирования или суспендирования активных веществ в очищенной воде вместе с эксципиентами и фильтрации при необходимости. Эликсиры являются прозрачными, подслащенными и ароматизированными жидкими препаратами, содержащими этанол, и их обычно получают путем растворения твердых активных веществ или их экстрактов в этаноле и очищенной воде, добавления ароматических веществ и сахарозы, других сахаров или подсластителей и осветления фильтрацией или другой процедурой. Суспензии являются жидкими препаратами активных веществ, точно и гомогенно суспендированных в носителе, и их обычно получают путем добавления суспензии агента или других подходящих эксципиентов и очищенной воды или масла к твердым активным веществам и гомогенного суспендирования как одно целое подходящим способом. Эмульсии являются жидкими препаратами активных веществ, точно и гомогенно эмульгированных в жидком носителе, и их обычно получают путем добавления эмульгирующих веществ и очищенной воды к жидким активным веществам и точного и гомогенного эмульгирования подходящим способом. Кроме того, лимонады являются сладкими и кислыми прозрачными жидкими препаратами, предназначенными для перорального введения.

[0265]

(6) Сиропы

Сиропы являются вязкими жидкими или твердыми препаратами, содержащими сахара или подсластители, и включают препараты для сиропов. Сиропы обычно получают путем растворения, смешивания, суспендирования или эмульгирования активных веществ в растворе сахарозы, других сахаров или подсластителей, или в простом сиропе. Если необходимо, смесь кипятят и фильтруют, пока она горячая. Препараты для сиропов являются препаратами в форме гранул или порошков, которые становятся сиропами при добавлении воды. Их можно назвать ʺсухими сиропамиʺ. Препараты для сиропов обычно получают с сахарами или подсластителями согласно указанному способу получения гранул или порошков.

[0266]

(7) Желе для перорального введения

Желе для перорального введения являются нетекучими желатиновыми препаратами, имеющими определенную форму и размер, и их обычно получают путем смешивания активных веществ с подходящими эксципиентами и полимерной основой геля, желатинирования и формования в определенную форму и размер подходящим способом.

[0267]

[Препарат для оро-мукозального нанесения]

(1) Таблетки для оро-мукозального нанесения Таблетки для оро-мукозального нанесения являются твердыми препаратами, имеющими определенную форму, и включают пастилки/таблетки для рассасывания, сублингвальные таблетки, таблетки для медленного растворения в щечном кармане, мукоадгезивные таблетки и лекарственные жевательные резинки. Препараты для оро-мукозального нанесения обычно получают согласно способу, указанному для таблеток. Пастилки/таблетки для рассасывания являются таблетками для оро-мукозального нанесения, постепенно растворяющимися или разлагающимися во рту; сублингвальные таблетки являются таблетками для оро-мукозального нанесения, из которых активные вещества быстро растворяются под языком и абсорбируются через слизистую оболочку полости рта; Таблетки для медленного растворения в щечном кармане являются таблетками для оро-мукозального нанесения, из которых активные вещества постепенно растворяются между щекой и зубами и абсорбируются через слизистую оболочку полости рта; мукоадгезивные таблетки являются таблетками для оро-мукозального нанесения, которые используют, прилепляя к слизистой оболочке полости рта; содержащие лекарственное вещество жевательные резинки являются таблетками для оро-мукозального нанесения, высвобождающими активные вещества при жевании.

[0268]

(2) Спрей для оро-мукозального нанесения

Спрей для оро-мукозального нанесения является препаратом, который доставляет активные вещества путем распыления в ротовую полость в форме аэрозоля, порошка, пены или пасты, и его обычно получают путем растворения или суспендирования активных веществ и подходящих эксципиентов в растворителе, фильтрации, в случае необходимости, и заполнения в контейнер вместе со сжиженным или сжатым газом, или растворения или суспендирования активных веществ и подходящих эксципиентов в растворителе и заполнения в контейнер, и оснащения насосом для распыления.

[0269]

(3) Полутвердые препараты для оро-мукозального нанесения

Полутвердые препараты для оро-мукозального нанесения являются препаратами в формах крема, геля или мази, предназначенных для нанесения на слизистую оболочку полости рта. Полутвердые препараты для оро-мукозального нанесения обычно получают путем эмульгирования активных веществ вместе с эксципиентами с использованием очищенного водного и масляного компонента, такого как петролатум, или путем гомогенизации активных веществ вместе с подходящими эксципиентами с использованием полимерного геля или масла и жиров в качестве основы. Крема являются полутвердыми препаратами, которые находятся в форме эмульсий типа масло-в-воде или эмульсий вода-в-масле. Гидрофобные препараты в форме эмульсий вода-в-масле можно назвать ʺмасляными кремамиʺ. Крема обычно получают путем гомогенного смешивания и эмульгирования компонента масляной фазы и компонента водной фазы, оба в нагретом состоянии, любой из которых содержит активные вещества. Эти компоненты имеют следующие составляющие. Компонент масляной фазы: вазелин, жирные спирты и т.д. в присутствии или в отсутствие эмульгирующих веществ или других подходящих эксципиентов. Компонент водной фазы: очищенная вода в присутствии или в отсутствие эмульгирующих веществ или других подходящих эксципиентов. Гели являются желированными препаратами. Существуют водные гели и масляные гели. Водные гели обычно получают путем добавления полимеров, других эксципиентов и очищенной воды к активным веществам, растворения или суспендирования и желирования путем нагревания и охлаждения или путем добавления желирующих веществ. Масляные гели обычно получают путем добавления жидких масляных основ, таких как гликоли, жирные спирты и другие эксципиенты, к активным веществам и смешивания. Мази являются полутвердыми препаратами, содержащими в основе растворенные или диспергированные активные вещества. Существует два типа, гидрофобные мази и гидрофильные мази. Гидрофобные мази обычно получают путем нагревания для растапливания гидрофобных основ, таких как жирные масла, воски или парафин, добавления и смешивания в основе активных веществ, которые должны быть растворены или диспергированы, и смешивания целого для получения гомогенного продукта. Гидрофильные мази обычно получают путем нагревания для растапливания гидрофильных оснований, таких как макрогол, добавления и смешивания активных веществ в основах и перемешивания целого для создания гомогенного продукта.

[0270]

(4) Препараты для полоскания

Препараты для полоскания являются жидкими препаратами, предназначенными для местного нанесения в полость рта и глотку. Твердые препараты для растворения в воде перед использованием также включены в эту категорию. Препараты для полоскания обычно получают путем растворения активных веществ в растворителе вместе с подходящими эксципиентами и фильтрации в случае необходимости. Твердые препараты получают согласно способу, указанному для таблеток или гранул.

[0271]

[Подготовка к инъекции]

(1) Инъекции

Инъекции являются стерильными препаратами, которые вводят непосредственно в тело через кожу, мышцу или кровеносный сосуд, обычно в форме раствора, суспензии или эмульсии активных веществ или твердого вещества, содержащего активные вещества, которые растворяют или суспендируют перед использованием, и включают высушенные сублимацией инъекции, порошки, предварительно заполненные шприцы, картриджи, парентеральные инфузии, имплантаты/шарики и инъекции длительного высвобождения помимо обычно называемых инъекций. Инъекции получают следующим способом (a) и (b):

(a) Растворяют, суспендируют или эмульгируют активные вещества в присутствии или в отсутствие эксципиентов в воде для инъекции или водном или неводном носителе гомогенно, заполняют в контейнеры для инъекции, изолируют и стерилизуют.

(b) Растворяют, суспендируют или эмульгируют активные вещества в присутствии или в отсутствие эксципиентов в воде для инъекции или водном или неводном носителе и фильтруют асептически или готовят асептически гомогенную жидкость, заполняют в контейнеры для инъекции и изолируют; высушенные сублимацией инъекции обычно получают путем растворения активных веществ в присутствии или в отсутствие эксципиентов, таких как разбавители, в воде для инъекции, стерилизации раствора асептической фильтрацией, заполнения фильтрата непосредственно в отдельные контейнеры для инъекции и высушивания сублимацией или разделения фильтрата в специальные контейнеры, высушивания сублимацией и переноса в отдельные контейнеры для инъекции. Порошок для инъекций обычно получают путем асептической фильтрации раствора активных веществ, получения порошков кристаллизацией из раствора или смешивания дополнительно порошков со стерилизованными эксципиентами и заполнения порошков в отдельные контейнеры для инъекций. Предварительно заполненные шприцы для инъекций обычно получают путем растворения, суспендирования или эмульгирования активных веществ в присутствии или в отсутствие эксципиентов в носителе и заполнения в шприцы. Картриджи используют путем установки в устройстве для инъекции для исключительного использования. Картриджи для инъекции обычно получают путем растворения, суспендирования или эмульгирования активных веществ в присутствии или в отсутствие эксципиентов в носителе и заполнения в картриджи. Парентеральные инфузии обычно являются инъекциями объемом не менее 100 мл, предназначенными для внутривенного введения. Имплантаты/шарики являются твердыми или гелеподобными инъекционными формами, предназначенными для подкожного или внутримышечного введения посредством устройства для имплантации или оперативного вмешательства в целях высвобождения активных веществ в течение длительного периода времени. Имплантаты/шарики обычно получают в форме окатыша, микросферы или геля с использованием биоразлагаемых полимеров. Инъекции пролонгированного высвобождения являются инъекциями, которые используются для внутримышечного введения в целях высвобождения активных веществ в течение длительного периода времени, и их обычно получают путем растворения или суспендирования активных веществ в неводном носителе, таком как растительное масло, или путем суспендирования микросфер, полученных с биоразлагаемыми полимерами.

[0272]

[Препараты для диализа]

(1) Агенты для диализа

Агенты для диализа являются препаратами в жидкой или в твердой форме, которые должны быть растворены перед использованием, предназначенными для перитонеального диализа или гемодиализа, и включают агенты для перитонеального диализа и агенты гемодиализа. Вещества для перитонеального диализа являются стерильными веществами для диализа, предназначенными для использования для перитонеального диализа, и их обычно получают путем растворения активных веществ с подходящими эксципиентами в носителе для создания определенного объема, или путем заполнения активных веществ, объединенных с подходящими эксципиентами, в контейнере и его изоляции. Стерилизуют при необходимости. В случае твердых препаратов, которые растворяют перед использованием, они могут быть получены согласно способу, указанному для получения таблеток или гранул. Агенты для гемодиализа являются агентами для диализа, используемыми для гемодиализа, и их обычно получают путем растворения активных веществ с эксципиентами в носсителе для создания определенного объема или путем заполнения активных веществ эксципиентами в контейнере. В случае твердых препаратов, которые растворяют перед использованием, они могут быть получены согласно указанному способу получения таблеток или гранул.

[0273]

[Препарат для ингаляции]

(1) Ингаляции

Ингаляции являются препаратами, предназначенными для введения в форме аэрозолей в бронхиолы или легкое. Ингаляции подразделяют на сухие порошковые ингаляторы, жидкие препараты для ингаляции и ингаляторы отмеренной дозы. Сухие порошковые ингаляторы являются препаратами, поставляющими постоянное количество для респираторного потребления, предназначенными для введения в форме аэрозолей твердых частиц, и их обычно получают путем распыления активных веществ в мелкие частицы. Если необходимо, лактоза или другие подходящие эксципиенты добавляют для создания гомогенной смеси. Жилкие препараты для ингаляции являются жидкими ингаляциями, вводимыми устройством для ингаляции, таким как операционный небулайзер. Жилкие препараты для ингаляции обычно получают путем смешивания активных веществ с носителем и подходящих изотонических веществ и/или веществ регулировки pH для создания раствора или суспензии, и путем фильтрации в случае необходимости. Ингаляторы отмеренной дозы являются препаратами, высвобождающими постоянную дозу активных веществ из контейнера вместе с заполненным пропеллентом. Ингаляторы отмеренной дозы обычно получают путем растворения активных веществ с подходящими диспергирующими веществами и стабилизаторами в носителе для получения раствора или суспензии, и путем заполнения устойчивых к давлению контейнеров вместе с жидким пропеллентом и регулировки дозирующих клапанов.

[0274]

[Препарат для глазного нанесения]

(1) Глазные жидкости и растворы

Глазные жидкости и растворы являются стерильными жидкими или твердыми препаратами, которые растворяют или суспендируют перед использованием, предназначенными для нанесения на конъюнктивальный мешок или другие глазные ткани. Глазные жидкости и растворы обычно получают путем растворения, суспендирования активных веществ в носителе после добавления эксципиентов для создания постоянного объема, или смешивания активных веществ и эксципиентов и заполнения в контейнеры.

[0275]

(2) Глазные мази

Глазные мази являются стерильными препаратами в полутвердой форме, предназначенными для нанесения на конъюнктивальный мешок и другие глазные ткани. Глазные мази обычно получают путем гомогенного смешивания раствора или тонко измельченных активные вещества с петролатумом или другими основами и заполнения в контейнеры.

[0276]

[Препарат для ушного нанесения]

(1) Ушной препарат

Ушные препараты являются жидкими, полутвердыми или твердыми препаратами, которые должны быть растворены или суспендированы перед использованием, предназначенными для нанесения на внешнее или внутреннее ухо. Ушные препараты обычно получают путем заполнения в контейнеры с жидкостями, в которых активные вещества и эксципиенты растворены или суспендированы в носителе для создания постоянного объема, или с порошками, в которых активные вещества и эксципиенты смешаны.

[0277]

[Препараты для назального нанесения]

(1) Назальные препараты

Назальные препараты являются препаратами, предназначенными для нанесения в полости носа или на слизистую оболочку носа. Назальные препараты подразделяются на назальные сухие порошковые ингаляторы и назальные жидкие препараты. Назальные сухие порошковые ингаляторы являются тонкодисперсными порошкообразными препаратами, предназначенными для нанесения в полости носа. Назальные сухие порошковые ингаляторы обычно получают путем распыления активных веществ в умеренно мелкие частицы или путем гомогенного смешивания с эксципиентами в случае необходимости. Назальные жидкости и растворы являются жидкими препаратами или твердыми препаратами, которые растворяют или суспендируют перед использованием, предназначенными для нанесения в полости носа. Назальные жидкости и растворы обычно получают путем растворения или суспендирования активных веществ в носителе вместе с эксципиентами и фильтрации в случае необходимости. Могут использоваться изотонические агенты и/или агенты регулировки pH.

[0278]

[Препараты для ректального нанесения]

(1) Суппозитории для ректального нанесения

Суппозитории для ректального нанесения являются полутвердыми препаратами желаемой формы и размера, предназначенными для внутриректального нанесения, которые высвобождают активные вещества путем таяния при температуре тела или постепенного растворения или диспергирования в выделениях. Суппозитории для ректального нанесения обычно получают путем гомогенного смешивания активных веществ и эксципиентов, таких как диспергирующие вещества и эмульгирующие вещества, однородного растворения или суспендирования в основе, ожижающейся при нагревании, заполнения постоянного объема полученного материала в контейнеры и его формования в форму и размер. Обычно используются липофильные основания или гидрофильные основания.

[0279]

(2) Полутвердые препараты для ректального нанесения

Полутвердые препараты для ректального нанесения являются препаратами, которые находятся в форме крема, геля или мази, предназначенными для нанесения вокруг или внутри ануса. Полутвердые препараты для ректального нанесения обычно получают путем эмульгирования активных веществ с эксципиентами в очищенном водном и масляном компоненте, таком как вазелин, или путем гомогенного смешивания активных веществ и эксципиентов в основе полимерного геля или жира. Крем для ректального нанесения обычно получают путем гомогенного смешивания и эмульгирования компонента масляной фазы (такого как вазелин, жирные спирты и т.д.) и компонента водной фазы (такого как очищенная вода в присутствии или в отсутствие эмульгирующих веществ или других подходящих эксципиентов), оба в нагретом состоянии, из которых любой содержит активные вещества. Гели для ректального нанесения являются желированным препаратом. Существуют водные гели и масляные гели. Водные гели получают, добавляя полимеры, другие эксципиенты и очищенную воду к активным веществам, и растворяя или суспендируя, и желируя путем нагревания и охлаждения или путем добавления желирующих веществ. Масляные гели получают путем добавления жидких масляных основ, таких как гликоли, жирные спирты и другие эксципиенты, к активным веществам и смешивания. Мази для ректального нанесения являются полутвердыми препаратами, в основе которых растворены или диспергированы активные вещества. Существует два типа, гидрофобная мазь и гидрофильные мази. Гидрофобные мази обычно получают путем нагревания для растапливания гидрофобных основ, таких как жирные масла, воски или парафин, добавления и смешивания в основах активных веществ, которые будут растворены или диспергированы, и смешивания целого для получения гомогенного продукта. Гидрофильные мази обычно получают путем нагревания для растапливания гидрофильных основ, таких как макрогол, добавления и смешивания активных веществ в основах и смешивания целого для получения гомогенного продукта.

[0280]

(3) Клизмы для ректального нанесения

Клизмы для ректального нанесения являются препаратами в жидкой форме или вязком и желированном состоянии, предназначенными для применения через анус. Клизмы для ректального нанесения являются препаратами, которые обычно получают путем растворения или суспендирования активных веществ в очищенной воде или подходящем водном носителе для создания данного объема, и заполнения контейнеров. Могут использоваться диспергирующие вещества, стабилизаторы и/или агенты регулировки pH.

[0281]

[Препараты для вагинального нанесения]

(1) Таблетки для вагинального использования

Таблетки для вагинального использования являются твердыми препаратами желаемой формы и размера, предназначенными для введения во влагалище, которые высвобождают активные вещества путем постепенного растворения или диспергирования в выделениях. Таблетки для вагинального использования обычно получают согласно указанному способу получения таблеток.

[282]

(2) Суппозитории для вагинального использования

Суппозитории для вагинального использования являются полутвердыми препаратами желаемой формы и размера, предназначенными для введения во влагалище, которые высвобождают активные вещества путем таяния при температуре тела или путем постепенного растворения или диспергирования в выделениях. Суппозитории для вагинального использования обычно получают согласно указанному способу получения суппозиториев для ректальных применений.

[0283]

[Препарат для кожного нанесения]

(1) Твердые препараты для кожного нанесения

Твердые препараты для кожного нанесения являются твердыми препаратами, предназначенными для нанесения на кожу (включая скальп) или ногти. Порошки для кожного нанесения включены в эту категорию. Порошки для кожного нанесения являются порошкообразными твердыми препаратами, предназначенными для наружного применения. Порошки для кожного нанесения обычно получают путем гомогенного смешивания активных веществ и эксципиентов, таких как разбавители, и распыления смеси.

[0284]

(2) Жидкости и растворы для кожного нанесения

Жидкости и растворы для кожного нанесения являются жидкими препаратами, предназначенными для нанесения на кожу (включая скальп) или ногти. Линименты и лосьоны включены в эту категорию. Жидкости и растворы для кожного нанесения обычно получают путем смешивания активных веществ и эксципиентов в носителе и фильтрации при необходимости. Линименты являются жидкими или глинистыми препаратами, предназначенными для наружного нанесения на кожу путем протирки. Лосьоны являются наружными жидкостями, в которых активные вещества растворены, эмульгированы или тонко диспергированы в водном носителе. Лосьоны обычно получают путем растворения, суспендирования или эмульгирования активных веществ в очищенной воде с эксципиентами и создания гомогенного целого.

[0285]

(3) Спрей для кожного нанесения

Спрей для кожного нанесения является препаратом, предназначенным для распыления активных веществ на кожу в аэрозолях, порошках, формах или пастообразном состоянии. Спреи для кожного нанесения разделяют на аэрозоли для кожного нанесения и пульверизаторы для кожного нанесения. Спрей для кожного нанесения обычно получают путем растворения или суспендирования активных веществ в носителе, фильтрации в случае необходимости и заполнения в контейнеры. Аэрозоли для кожного нанесения являются спреями, содержащими измельченные активные вещества вместе со сжиженным или сжатым газом, заполненными в контейнеры. Аэрозоли для кожного нанесения обычно получают путем растворения или суспендирования активных веществ в носителе, заполнения со сжиженными пропелелнтами в устойчивых к давлению контейнерах и снабжения клапаном для непрерывного распыления. Если необходимо, могут использоваться диспергирующие вещества и стабилизатор. Пульверизаторы для кожного нанесения являются спреями, распыляющими активные вещества из контейнеров путем прокачки. Пульверизаторы для кожного нанесения обычно получают путем растворения или суспендирования активных веществ с эксципиентами в носителе, заполнения в контейнеры и оснащения контейнеров насосами.

[0286]

(4) Мази

Мази являются полутвердыми препаратами, которые наносят на кожу, которые содержат в основе растворенные или диспергированные активные вещества. Существует два типа, гидрофобные мази и гидрофильные мази. Гидрофобные мази обычно получают путем нагревания для растапливания гидрофобных основ, таких как жирные масла, воски или парафин, добавления и смешивания в основе активных веществ, которые будут растворены или диспергированы, и смешивания целого для получения гомогенного продукта. Гидрофильные мази обычно получают путем нагревания для растапливания гидрофильных основ, таких как макрогол, добавления и смешивания активных веществ в основах и смешивания целого для получения гомогенного продукта.

[0287]

(5) Кремы

Кремы являются полутвердыми препаратами, которые наносят на кожу, которые находятся в форме эмульсий типа масло-в-воде или эмульсий вода-в-масле. Гидрофобные препараты в форме эмульсий вода-в-масле можно назвать ʺмасляными кремамиʺ. Крема обычно получают путем гомогенного смешивания и эмульгирования компонента масляной фазы и компонента водной фазы, обоих в нагретом состоянии, из которых любой содержит активные вещества. Эти компоненты имеют следующие составляющие. Компонент масляной фазы: вазелин, жирные спирты и т.д., в присутствии или в отсутствие эмульгирующих веществ или других подходящих эксципиентов. Компонент водной фазы: очищенная вода в присутствии или в отсутствие эмульгирующих веществ или других подходящих эксципиентов.

[0288]

(6) Гели

Гели являются желированными препаратами, предназначенными для нанесения на кожу. Существуют водные гели и масляные гели. Водные гели обычно получают путем добавления полимеров, других эксципиентов и очищенной воды к активным веществам, растворения или суспендирования и желирования путем нагревания и охлаждения или путем добавления желирующих веществ. Масляные гели обычно получают путем добавления жидких масляных основ, таких как гликоли, жирные спирты и другие эксципиенты, к активным веществам и смешивания.

[0289]

(7) Пластыри

Пластыри являются препаратами, предназначенными для прикрепления к коже. Пластыри подразделяют на ленточные/лейкопластыри и катаплазмы/гелевые пластыри. Пластыри обычно получают путем гомогенного смешивания активных веществ с основой, такой как полимер или смесь полимеров, нанесения на подложку или прокладочный материал и нарезания на заданный размер. Чрескожные препараты абсорбционного типа могут быть получены с использованием мембраны, контролирующей скорость высвобождения. Если необходимо, могут использоваться адгезивные агенты или усилители проникновения. Ленточные/лейкопластыри являются пластырями, полученными с основами, практически не содержащими воду. Ленточные/лейкопластыри обычно получают путем гомогенного смешивания активных веществ в присутствии или в отсутствие эксципиентов и основания из неводорастворимых природных или синтетических полимеров, таких как смолы, пластики или каучук, и нанесения на ткань или нанесения и изолирования на ткани или термопластической пленке, нарезания на заданный размер. Эти препараты могут быть также получены путем заполнения смеси активных веществ и основания в присутствии или в отсутствие других эксципиентов в релизеры, составленные из контролирующей высвобождение пленки, подложки и прокладочного материала. Катаплазмы/гели являются пластырями, полученными с использованием содержащих воду оснований. Пластыри в виде катаплазм/гелей обычно получают путем смешивания активных веществ, очищенной воды и глицерина или других жидких материалов или путем смешивания и перемешивания природных или синтетических полимеров, которые растворимы в воде или являются абсорбентами воды, с очищенной водой, добавления активных веществ, гомогенного смешивания целого, нанесения на ткань или пленку и нарезания на заданный размер.

[0290]

Если не указано иное, все технические и научные термины и все сокращения, используемые в этом описании, имеют значение, обычно понимаемое специалистом в области техники, к которой относится настоящее изобретение.

[0291]

Содержание всех патентных документов и непатентных документов и содержание справочных документов, явно процитированных здесь, включено в настоящую заявку как часть описания.

ПРИМЕРЫ

[0292]

Настоящее изобретение описано ниже более подробно посредством Примеров. Следует отметить, что настоящее изобретение не ограничено следующими описаниями.

[0293]

Растворители в круглых скобках, показанные в связи с положениями разделения в хроматографии и TLC, представляют собой используемые растворители для элюирования или растворители для проявления. Пропорции являются объемными отношениями.

[0294]

Растворители в круглых скобках, показанные в связи с ЯМР, представляют собой растворители, используемые для измерения.

[0295]

Как правило, названия соединений, используемые в этом описании, основаны на компьютерной программе ACD/Name^®или Chemdraw Ultra (version 12.0, Cambridge Soft), которые генерируют химические названия согласно правилам IUPAC. Названия соединений также на основе номенклатуры IUPAC.

Справочный пример 1: 4-Метиленхроман

[0296]

[0297]

Раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (в дальнейшем, «THF») (1,3 моль/л, 931 мл) добавляли по каплям в раствор метилтрифенилфосфоний бромида (435 г) в 1500 мл THF под потоком азота на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь далее перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч после добавления по каплям раствора 4-хроманона (150 г) в 180 мл THF при -5°C. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония к реакционной смеси на льду смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения целевого соединения (75,9 г), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0.62 (гексан:этил ацетат=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ2,59-2,75, 4,18-4,31, 4,89, 5,51, 6,79-6,94, 7,12-7,20, 7,56.

Справочный пример 2: этил(2'R,4S)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-карбоксилат

[0298]

[0299]

Под потоком азота, димер дихлор(п-цимол)рутения (II) (15,8 г) и (S,S)-2,6-бис(4-изопропил-2-оксазолин-2-ил)пиридин (15,6 г) добавляли к раствору соединения (75,9 г), полученного в Справочном Примере 1, в дихлорметане (2500 мл). Раствор диазоэтил ацетата (содержащий 13% дихлорметана, 134 г) в дихлорметане (150 мл) затем медленно добавляли по каплям при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 1 ч. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония к реакционной смеси смесь экстрагировали дихлорметаном, и органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения целевого соединения (91,2 г), имеющего следующие значения физических свойств.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,26, 1,54-1,67, 2,07-2,22, 4,05-4,21, 4,27, 6,68, 6,78-6,89, 7,04-7,12.

Справочный Пример 3: (2'R,4S)-2,3-Дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-карбоновая кислота

[0300]

[0301]

Водный раствор (160 мл) моногидрата гидроксида лития (29,6 г) добавляли к метанолу (400 мл) и раствору соединения (91,2 г), полученного в Справочном Примере 2, в 1,2-диметоксиэтане (400 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. 10%-й водный раствор лимонной кислоты добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток затем перекристаллизовывали с дихлорметаном для получения целевого соединения (55,2 г), имеющего следующие значения физических свойств.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,59-1,67, 1,68-1,76, 2,15, 2,21-2,29, 4,12-4,23, 4,25-4,36, 6,70, 6,80-6,92, 7,06-7,16;

Время удерживания ВЭЖХ: 6,9 минут (CHIRALPAK IC 4,6 мм х 250 мм гексан:этил ацетат:муравьиная кислота=97:3:1).

Справочный пример 4: метил(2'R,4S)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-карбоксилат

[0302]

[0303]

Под потоком азота карбонат калия (28,5 г) добавляли к раствору соединения (40,0 г), полученного в Справочном Примере 3, в N,N-диметилформамиде (в дальнейшем, «DMF») (200 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре после добавления по каплям йодметана (31,9 г). Реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали смешанным раствором гексан-этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении для получения целевого соединения (40,1 г), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,30 (гексан:этил ацетат=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,57-1,69, 2,09-2,22, 3,71, 4,07-4,17, 4,27, 6,68, 6,78-6,90, 7,04-7,14.

Справочный пример 5: метил(2'R,4S)-6-йод-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-карбоксилат

[0304]

[0305]

Под потоком азота 1,3-дийод-5,5-диметилгидантоин (35,6 г) и три капли концентрированной серной кислоты добавляли к раствору соединения (40,1 г), полученного в Справочном Примере 4, в метаноле (320 мл) на льду. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч в тех же условиях и в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли смешанным раствором гексан-этилацетат и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали смешанным раствором гексан-этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении для получения целевого соединения (63,8 г), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,33 (гексан:этил ацетат=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,60, 2,06-2,19, 3,71, 4,09, 4,20-4,31, 6,59, 6,93, 7,36.

Справочный Пример 6: (2'R,4S)-6-Йод-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-карбоновая кислота

[0306]

[0307]

Водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 44 мл) добавляли к раствору соединения (15,0 г), полученного в Справочном Примере 5, в метаноле (60 мл) и 1,2-диметоксиэтане (60 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После добавления к реакционной смеси соляной кислоты смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении для получения целевого соединения (14,4 г), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,42 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,57-1,74, 2,11, 2,16-2,25, 4,10-4,20, 4,23-4,33, 6,59, 6,94, 7,37.

Справочный пример 7: этил-4-(4-формил-2-нитрофенил)бутаноат

[0308]

[0309]

Йод (26,0 г) добавляли к 700 мл раствора порошка цинка (99,2 г) в N,N-диметилацетамиде (в дальнейшем, «DMA») под потоком азота, и смесь перемешивали в течение 10 минут. После добавления по каплям этила-4-бромбутирата (200 г), смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч для получения реактива цинка. Под потоком азота, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (7,14 г) и ацетат палладия (1,96 г) добавляли к раствору 3-нитро-4-бромбензальдегида (100 г) в 500 мл THF, и реактив цинка (500 мл) добавляли по каплям в смесь на льду. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Насыщенный водный раствор хлорида аммония и воду добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения целевого соединения (91,2 г), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,61 (гексан:этил ацетат=2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,27, 1,97-2,09, 2,42, 3,01, 4,15, 7,57, 8,04, 8,38, 10,03.

Справочный пример 8: этил-4-(4-циано-2-нитрофенил)бутаноат

[0310]

[0311]

Гидроксиламин гидрохлорид (26,0 г) добавляли к раствору соединения (92,0 г), полученного в Справочном Примере 7, в 350 мл DMF, и смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч после добавления ацетилхлорида (30 мл). Затем к реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения целевого соединения (81,0 г), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,65 (гексан:этил ацетат=2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,27, 1,92-2,10, 2,37-2,45, 2,91-3,06, 4,15, 7,55, 7,81, 8,21.

Справочный пример 9: этил-4-(2-амино-4-цианофенил)бутаноат

[0312]

[0313]

Палладий на углероде (влажность 50%, 8,0 г) добавляли к раствору соединения (17,0 г), полученного в Справочном Примере 8, в 80 мл этанола, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч в атмосфере водорода. После фильтрации реакционной смеси через Целит (товарный знак) фильтрат концентрировали для получения целевого соединения (12,0 г), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,56 (гексан:этил ацетат=2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,28, 1,79-1,95, 2,38-2,45, 2,50-2,60, 4,09-4,30, 6,89, 6,93-6,98, 7,04-7,10.

Справочный пример 10: этил-4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-йод-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутаноат

[0314]

[0315]

4-Метилморфолин (24,0 мл), 4-диметиламинопиридин (5,33 г) и циклический тример ангидрида пропилфосфоновой кислоты (в дальнейшем, «T3P»; 1,7 моль/л, 46,5 мл) добавляли к раствору соединения (14,4 г), полученного в Справочном Примере 6, и соединения (10,0 г), полученного в Справочном Примере 9, в 90 мл DMA, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Этилацетат, воду и водный раствор соляной кислоты добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток затем промывали смешанным раствором гексан-этилацетат для получения целового соединения (19,3 г), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,42 (гексан:этил ацетат=2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,20, 1,61, 1,66-1,79, 1,83, 2,18-2,28, 2,39-2,49, 2,60, 3,66, 3,90, 4,00-4,12, 4,26, 6,58, 7,05, 7,15-7,22, 7,26-7,31, 7,33, 8,72, 9,39.

Справочный Пример 11: (2'R,4S)-2'-{[5-Циано-2-(4-этокси-4-оксобутил)фенил]карбамоил}-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-6-карбоновая кислота

[0316]

[0317]

Ацетат натрия (3,35 г) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) дихлорида и дихлорметана (555 мг) добавляли к раствору соединения (7,40 г), полученного в Справочном Примере 10, в 60 мл DMF, и смесь перемешивали при 80°C в течение 6 ч в атмосфере моноксида углерода. Водный раствор карбоната калия добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали в течение некоторого времени. После добавления метил-трет-бутилового эфира и воды, смесь фильтровали через Целит (товарный знак). Водный раствор соляной кислоты добавляли к фильтрату, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Yamazen Autopurification Device) для получения целевого соединения (6,14 г), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,48 (дихлорметан:этил ацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,08, 1,65-1,80, 1,83-1,92, 2,25-2,36, 2,37-2,49, 2,55-2,66, 2,71, 3,55, 3,79, 4,12-4,23, 4,37, 6,88, 7,15-7,22, 7,27-7,32, 7,61, 7,83, 8,73, 9,40.

Справочный пример 12: этил-4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутаноат

[0318]

[0319]

Целевое соединение (53,0 мг), имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур Справочного Примера 10, за исключением того, что соединение (60,0 мг), полученное в Справочном Примере 11, использовали вместо соединения, полученного в Справочном Примере 6, и что метиламин гидрохлорид (87,5 мг) использовали вместо соединения, полученного в Справочном Примере 9.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,07, 1,64-1,79, 1,81-1,89, 2,20-2,35, 2,40, 2,60, 2,69, 2,98, 3,44-3,59, 3,68-3,83, 4,07-4,19, 4,27-4,38, 6,05, 6,82, 7,15-7,22, 7,27-7,32, 7,35-7,44, 8,72, 9,37.

Пример 1: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0320]

[0321]

Соединение по изобретению (45 мг), имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур Справочного Примера 6 с использованием соединения (53 мг), полученного в Справочном Примере 12. Этанол использовался вместо метанола.

TLC: Rf 0,45 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,21-1,30, 1,55, 1,65-1,82, 2,06-2,26, 2,38-2,67, 2,67-2,76, 3,02, 3,57, 4,33, 4,49-4,58, 6,25, 6,81, 7,19, 7,23-7,30, 7,94, 8,87, 9,93.

Пример 2

Соединения по изобретению, имеющие следующие значения физических свойств, были получены путем выполнения тех же процедур Справочного Примера 12 и Примера 1, за исключением того, что метиламин гидрохлорид был заменен соответствующим аминосоединением.

Пример 2-1: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(циклопропилметил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

[0322]

[0323]

TLC: Rf 0,45 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ0,23-0,31, 0,52-0,63, 0,96-1,14, 1,22-1,30, 1,55, 1,66-1,81, 2,06-2,24, 2,38-2,66, 2,66-2,76, 3,31, 3,57, 4,34, 4,49-4,59, 6,31, 6,83, 7,19, 7,24-7,29, 7,32, 7,95, 8,87, 9,93.

Пример 2-2: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

[0324]

[0325]

TLC: Rf 0,51 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,26, 1,55, 1,67-1,84, 2,06-2,27, 2,39-2,67, 2,67-2,78, 3,39, 3,51-3,78, 4,33, 4,49-4,59, 6,62, 6,82, 7,19, 7,24-7,29, 7,32, 7,92, 8,86, 9,88.

Пример 2-3: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-метил-2-пропанил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

[0326]

[0327]

TLC: Rf 0,63 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,37, 1,57, 1,64-1,85, 2,04-2,25, 2,42-2,48, 2,60-2,71, 4,01-4,15, 4,24-4,38, 6,80, 7,34-7,45, 7,52-7,66, 7,88, 9,89, 12,11.

Пример 2-4: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-{[(2S)-1-метокси-2-пропанил]карбамоил}-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0328]

[0329]

TLC: Rf 0,62 (этил ацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ1,22, 1,65-1,89, 2,12-2,26, 2,33, 2,62-2,77, 3,30-3,32, 3,37, 3,41, 3,47, 4,21-4,39, 6,82, 7,37-7,51, 7,58, 8,05.

Пример 2-5: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

TLC: Rf 0,51 (хлороформ:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,61, 1,66-1,87, 2,08-2,25, 2,50, 2,59-2,73, 3,81, 4,06-4,19, 4,28-4,42, 6,90, 7,41, 7,49-7,61, 7,73, 7,88, 7,99, 9,91, 10,19, 12,10.

Пример 2-6: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(3-метокси-1-азетидинил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

TLC: Rf 0,54 (этил ацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,56, 1,67-1,80, 2,04-2,26, 2,45, 2,58-2,72, 3,21, 3,74-3,91, 4,06-4,27, 4,30, 4,37-4,51, 6,83, 7,15, 7,34-7,44, 7,57, 7,88, 9,89, 12,11.

Пример 2-7: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(1,3-оксазол-2-илметил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

TLC: Rf 0,64 (хлороформ:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,53-1,63, 1,65-1,83, 2,07-2,25, 2,48, 2,58-2,70, 4,03-4,16, 4,27-4,40, 4,47-4,64, 6,87, 7,15, 7,40, 7,48, 7,56, 7,67, 7,87, 8,04, 9,02, 9,90, 12,10.

Пример 2-8: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-оксазол-2-илкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,40 (хлороформ:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,61, 1,66-1,80, 1,86, 2,11-2,25, 2,52, 2,61-2,72, 4,14, 4,38, 6,93, 7,19, 7,42, 7,54-7,65, 7,76, 7,88, 7,96, 9,92, 11,38, 12,10.

Пример 2-9: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

[0330]

[0331]

TLC: Rf 0,62 (хлороформ:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,59, 1,67-1,81, 1,92, 2,10-2,25, 2,54, 2,60-2,72, 3,77, 4,12, 4,35, 6,59, 6,89, 7,42, 7,55-7,62, 7,68, 7,77, 7,88, 9,92, 10,75, 12,10.

Пример 2-10: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(циклопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0332]

[0333]

TLC: Rf 0,65 (этил ацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ0,49-0,59, 0,65-0,75, 1,58, 1,66-1,82, 2,06-2,26, 2,47, 2,61-2,71, 2,81, 4,09, 4,34, 6,83, 7,36-7,45, 7,54-7,65, 7,88, 8,30, 9,89, 12,09.

Пример 2-11: 4-[2-({[(2'R,4S)-6-(Бутилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)-4-цианофенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,79 (этил ацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ0,93-1,00, 1,21-1,83, 2,06-2,25, 2,37-2,77, 3,41-3,50, 3,51-3,63, 4,33, 4,54, 6,18, 6,81, 7,15-7,31, 7,94, 8,87, 9,93.

Пример 2-12: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(циклогексилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,86 (этил ацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,10-1,87, 1,94-2,26, 2,38-2,79, 3,50-3,64, 3,85-4,04, 4,33, 4,54, 6,04, 6,81, 7,14-7,31, 7,93, 8,87, 9,93.

Пример 2-13: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0334]

[0335]

TLC: Rf 0,74 (этил ацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,27, 1,34-1,92, 2,01-2,30, 2,38-2,80, 3,50-3,61, 4,18-4,43, 4,54, 6,00, 6,81, 7,15-7,31, 7,94, 8,87, 9,93.

Пример 2-14: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(циклопентилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0336]

[0337]

TLC: Rf 0,83 (этил ацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,20-1,86, 2,00-2,26, 2,38-2,79, 3,50-3,64, 4,25-4,45, 4,46-4,61, 6,13, 6,81, 7,13-7,31, 7,94, 8,87, 9,93.

Пример 2-15: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изобутилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,83 (этил ацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ0,84-1,03, 1,21-2,01, 2,06-2,26, 2,37-2,79, 3,20-3,38, 3,51-3,62, 4,34, 4,49-4,59, 6,18-6,32, 6,82, 7,14-7,32, 7,94, 8,87, 9,93.

Пример 2-16: 4-{2-[({(2'R,4S)-6-[(2S)-2-Бутанилкарбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]-4-цианофенил}бутеновая кислота

[0338]

[0339]

TLC: Rf 0,84 (этил ацетат:метанол=20:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ0,95, 1,18-1,91, 2,05-2,25, 2,39-2,78, 3,50-3,64, 4,03-4,20, 4,33, 4,48-4,60, 5,97, 6,81, 7,13-7,32, 7,94, 8,87, 9,93.

Пример 2-17: 4-{2-[({(2'R,4S)-6-[(2R)-2-Бутанилкарбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]-4-цианофенил}бутеновая кислота

TLC: Rf 0,84 (этил ацетат:метанол=20:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ0,98, 1,18-1,32, 1,49-1,86, 2,05-2,25, 2,39-2,81, 3,57, 4,11, 4,33, 4,54, 5,95, 6,81, 7,13-7,33, 7,93, 8,81, 8,86, 9,93.

Пример 2-18: 4-[2-({[(2'R,4S)-6-(Бензилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)-4-цианофенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,84 (этил ацетат:метанол=20:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,20-1,86, 2,06-2,26, 2,40-2,79, 3,58, 4,34, 4,48-4,72, 6,47, 6,80, 7,15-7,42, 7,99, 8,87, 9,92.

Пример 2-19: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(3R)-тетрагидро-3-фуранилкарбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

TLC: Rf 0,56 (этил ацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,59, 1,67-1,83, 1,90, 2,07-2,26, 2,46, 2,61-2,71, 3,58, 3,72, 3,82-3,92, 4,10, 4,33, 4,48, 6,85, 7,38-7,48, 7,58, 7,67, 7,88, 8,39, 9,91, 12,11.

Пример 2-20: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

[0340]

[0341]

TLC: Rf 0,57 (этил ацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ0,77-1,85, 1,95-2,26, 2,38-2,77, 3,48-3,77, 3,83-4,04, 4,33, 4,54, 5,97, 6,81, 7,15-7,35, 7,92, 8,87, 9,92.

Пример 2-21: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(цис-4-гидроксициклогексил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

[0342]

[0343]

TLC: Rf 0,64 (этил ацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,20-1,31, 1,51-1,86, 2,05-2,24, 2,38-2,79, 3,51-3,62, 3,94-4,09, 4,33, 4,54, 6,16, 6,82, 7,13-7,31, 7,92, 8,87, 9,92.

Пример 2-22: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-{[2-(диметиламино)этил]карбамоил}-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,17 (этил ацетат:метанол=9:1, планшет TLC Chromatorex diol (Fuji Silysia Chemical Ltd.));

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,19-1,34, 1,59, 1,66-1,84, 2,09-3,16, 3,38, 3,62-3,81, 4,33, 4,52, 6,85, 7,15-7,31, 7,52-7,64, 7,87, 8,80, 9,55.

Пример 2-23: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-пиридинилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0344]

[0345]

TLC: Rf 0,83 (этил ацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,58, 1,73, 1,88-1,99, 2,10-2,24, 2,60-2,70, 4,06-4,18, 4,30-4,40, 6,90, 7,14, 7,41, 7,57, 7,72, 7,77-7,90, 8,18, 8,38, 9,91, 10,78, 12,09.

Пример 2-24: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-пиридинилметил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

TLC: Rf 0,62 (этил ацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,58, 1,63-1,84, 2,01-2,24, 2,59-2,69, 4,04-4,16, 4,27-4,39, 4,55, 6,87, 7,22-7,33, 7,40, 7,55, 7,66-7,80, 7,87, 8,45-8,55, 9,01, 9,90, 12,09.

Пример 2-25: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-{[(2R)-1-метокси-2-пропанил]карбамоил}-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,76 (этил ацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,12, 1,59, 1,67-1,83, 2,08-2,25, 2,47, 2,61-2,70, 3,23-3,31, 3,40, 4,09, 4,20, 4,33, 6,85, 7,39-7,46, 7,58, 7,65, 7,89, 8,09, 9,90, 12,11.

Пример 2-26: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(3-оксетанилметил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

TLC: Rf 0,56 (хлороформ:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,59, 1,66-1,80, 2,09-2,25, 2,46, 2,61-2,71, 3,15, 3,52, 4,10, 4,28-4,39, 4,63, 6,85, 7,37-7,47, 7,57-7,64, 7,89, 8,50, 9,92, 12,10.

Пример 2-27: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(3S)-тетрагидро-3-фуранилкарбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

TLC: Rf 0,50 (этил ацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,51-1,63, 1,64-1,97, 2,04-2,28, 2,41-2,47, 2,60-2,70, 3,58, 3,64-3,77, 3,80-3,92, 4,02-4,16, 4,26-4,38, 4,38-4,53, 6,84, 7,36-7,48, 7,58, 7,67, 7,87, 8,37, 9,91, 12,10.

Пример 2-28: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(циклобутилметил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

TLC: Rf 0,63 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,52-1,62, 1,62-1,88, 1,88-2,06, 2,06-2,24, 2,60-2,70, 3,23-3,30, 4,01-4,14, 4,26-4,37, 6,83, 7,36-7,45, 7,59, 7,88, 8,31, 9,91, 12,10.

Пример 2-29: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(3-пиридазинилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0346]

[0347]

TLC: Rf 0,65 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,59, 1,72, 1,87-1,99, 2,05-2,24, 2,54-2,70, 4,05-4,23, 4,30-4,44, 6,93, 7,41, 7,57, 7,72, 7,76-7,93, 8,38, 9,00, 9,99, 11,45, 12,11.

Пример 2-30: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-метил-4-пиперидинил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

TLC: Rf 0,21 (дихлорметан:метанол:28% водный раствор аммиака=4:1:0,1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,49-1,83, 1,90-2,06, 2,06-2,24, 2,65, 2,81, 3,73, 4,02-4,15, 4,26-4,37, 6,83, 7,37-7,46, 7,56, 7,63, 7,90, 8,14, 10,01.

Пример 2-31: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-пиразол-4-илкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,45 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ1,65-1,90, 2,24, 2,35, 2,60-2,80, 4,20-4,42, 6,89, 7,39-7,50, 7,59, 7,70, 7,89, 8,03.

Пример 2-32: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2,2-дифторэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

TLC: Rf 0,76 (этил ацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,53-1,81, 2,06-2,25, 2,41-2,47, 2,58-2,71, 3,55-3,78, 4,04-4,17, 4,25-4,40, 5,84-6,36, 6,87, 7,41, 7,48, 7,55, 7,67, 7,87, 8,73, 9,91, 12,10.

Пример 2-33: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-{[(3S)-1-метил-3-пирролидинил]карбамоил}-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,33 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,50-1,59, 1,62-1,84, 2,06-2,23, 2,37, 2,64, 2,74-2,84, 4,14, 4,24-4,36, 4,45, 6,83, 7,35-7,48, 7,55, 7,63, 7,98, 8,45, 10,09.

Пример 2-34: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-тиазол-2-илкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,68 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,56-1,64, 1,65-1,81, 1,86-1,96, 2,10-2,24, 2,60-2,70, 4,07-4,19, 4,32-4,43, 6,94, 7,26, 7,41, 7,53-7,60, 7,79, 7,82-7,90, 9,92, 12,11, 12,53.

Пример 2-35: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(3-пиридинилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,53 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,58-1,65, 1,72, 1,83, 2,08-2,24, 2,61-2,70, 4,30-4,43, 6,94, 7,35-7,45, 7,57, 7,79, 7,88, 8,11-8,18, 8,30, 8,90, 9,93, 10,24, 12,09.

Пример 2-36: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-пиримидинилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,56 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,53-1,63, 1,63-1,80, 1,84-1,95, 2,07-2,24, 2,60-2,70, 4,06-4,19, 4,29-4,43, 6,90, 7,24, 7,41, 7,57, 7,64, 7,75, 7,86, 8,72, 9,91, 10,94, 12,08.

Пример 2-37: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1,2-оксазол-3-илкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,65 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,36-1,50, 1,62, 1,86-2,15, 2,53-2,68, 2,68-2,89, 4,19-4,37, 6,85, 6,91, 7,31-7,41, 7,41-7,49, 7,62, 7,79, 8,36, 8,75, 11,61, 12,62.

Пример 2-38: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(циклобутилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0348]

[0349]

TLC: (этилацетат) Rf 0,72;

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ1,62-1,90, 2,02-2,44, 2,59-2,80, 4,19-4,30, 4,33, 4,49, 6,82, 7,37-7,51, 7,58, 8,04.

Пример 2-39: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-{[1-(2-метил-2-пропанил)-1H-пиразол-4-ил]карбамоил}-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0350]

[0351]

TLC: (этилацетат) Rf 0,64;

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ1,59, 1,67-1,92, 2,16-2,29, 2,30-2,41, 2,62-2,78, 4,21-4,32, 4,33-4,46, 6,88, 7,37-7,51, 7,58, 7,65-7,74, 8,03, 8,11.

Пример 2-40: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0352]

[0353]

TLC: Rf 0,62 (этил ацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,44-1,86, 2,02-2,24, 2,59-2,70, 3,35-3,44, 3,80-4,15, 4,25-4,37, 6,84, 7,37-7,46, 7,57, 7,64, 7,87, 8,13, 9,90, 12,09.

Пример 2-41: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1,2-оксазол-5-илкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,71 (этил ацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,56-1,66, 1,73, 1,87, 2,06-2,25, 2,60-2,70, 4,06-4,19, 4,31-4,44, 6,39, 6,94, 7,41, 7,57, 7,67, 7,81, 7,87, 8,50, 9,92, 11,90, 12,09.

Пример 2-42: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(4-пиридинилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,53 (дихлорметан:метанол=4:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,57-1,66, 1,73, 1,83, 2,09-2,24, 2,60-2,70, 4,08-4,21, 4,31-4,42, 6,95, 7,41, 7,52-7,61, 7,74-7,91, 8,42-8,52, 9,91, 10,38, 12,09.

Пример 2-43: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

TLC: Rf 0,58 (хлороформ:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,55-1,65, 1,66-1,90, 2,06-2,29, 2,50, 2,60-2,74, 3,66, 4,06-4,22, 4,30-4,46, 6,17, 6,93, 7,35-7,45, 7,52-7,61, 7,77, 7,88, 9,91, 10,15, 12,10.

Пример 2-44: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(пропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0354]

[0355]

TLC: (этилацетат) Rf 0,75;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ0,88, 1,45-1,63, 1,68-1,82, 2,07-2,25, 2,45, 2,61-2,72, 3,15-3,26, 4,10, 4,32, 6,85, 7,39-7,46, 7,57-7,63, 7,88, 8,32, 9,90, 12,11.

Пример 2-45: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[карбамоил(2-этоксиэтил)]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

[0356]

[0357]

TLC: (этилацетат) Rf 0,51;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,11, 1,59, 1,67-1,83, 2,07-2,26, 2,47, 2,61-2,71, 3,35-3,52, 4,10, 4,33, 6,85, 7,38-7,48, 7,57-7,64, 7,88, 8,42, 9,90, 12,09.

Пример 2-46: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(этилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0358]

[0359]

TLC: (этилацетат) Rf 0,59;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,10, 1,58, 1,65-1,80, 2,07-2,24, 2,45, 2,58-2,69, 3,19-3,33, 4,09, 4,32, 6,84, 7,37-7,45, 7,57, 7,62, 7,88, 8,33, 9,89, 12,09.

Пример 2-47: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-метокси-2-метил-2-пропанил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

TLC: Rf 0,72 (гексан:этил ацетат=1:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,33, 1,57, 1,67-1,86, 2,08-2,25, 2,47, 2,62-2,71, 3,27, 3,53, 4,09, 4,32, 6,82, 7,35-7,45, 7,48, 7,57-7,62, 7,88, 9,89, 12,10.

Справочный пример 13: этил-4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутаноат

[0360]

[0361]

Триэтиламин (60 мкл) и T3P (раствор в этилацетате 1,7 моль/л, 95 мкл) добавляли при комнатной температуре к раствору соединения (50 мг), полученного в Справочном Примере 11, и ацетилгидразина (16 мг) в 0,5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Реагент Бургесса (метил-N-(триэтиламмониосульфонил карбамат), 117 мг) добавляли при комнатной температуре к раствору соединения, полученного путем очищения заканчивающегося остатка колоночной хроматографией на силикагеле (Yamazen Autopurification Device), в 5 мл THF. Смесь перемешивали при 100°C в течение 1 ч с использованием микроволнового реактора (Biotage, Ltd.). Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия выливали в реакционную смесь, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Yamazen Autopurification Device) для получения целевого соединения (22 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,53 (гексан:этил ацетат=1:3);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ0,94, 1,65-1,83, 1,89, 2,26-2,34, 2,35-2,44, 2,56-2,63, 2,66-2,76, 3,12-3,28, 3,36-3,55, 3,58-3,74, 4,07-4,23, 4,30-4,41, 6,92, 7,18, 7,28, 7,54, 7,70, 8,72, 9,39.

Пример 3: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0362]

[0363]

Соединение по изобретению, имеющее следующие значения физического свойства, было получено путем выполнения процедур Примера 1 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 13, вместо соединения, полученного в Справочном Примере 12.

TLC: Rf 0,93 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,27, 1,54, 1,70-1,91, 2,17, 2,32, 2,45-2,90, 3,64, 4,35-4,48, 4,56-4,66, 6,92, 7,20, 7,28, 7,58, 8,15, 8,92, 9,91, 12,68.

Пример 4

Соединения по изобретению, имеющие следующие значения физических свойств, были получены путем выполнения тех же процедур со Справочного Примера 13 до Примера 1, за исключением того, что ацетилгидразин был заменен соответствующим гидразиновым соединением.

Пример 4-1: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0364]

[0365]

TLC: Rf 0,64 (этил ацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,14-1,32, 1,78, 2,07-2,41, 2,43-2,91, 3,63, 4,33-4,49, 4,61, 6,86-6,96, 7,16-7,32, 7,54, 8,13, 8,92, 9,91.

Пример 4-2: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[5-(2-метил-2-пропанил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

TLC: Rf 0,83 (этил ацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,19-1,32, 1,44-1,52, 1,64-1,87, 2,10-2,40, 2,44-2,90, 3,64, 4,35-4,49, 4,56-4,67, 6,93, 7,16-7,35, 7,60, 8,15, 8,92, 9,92.

Пример 4-3: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,53 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,32, 1,60, 1,66-1,82, 2,10-2,24, 2,60-2,70, 2,92, 4,09-4,21, 4,31-4,42, 6,99, 7,41, 7,46, 7,57, 7,71, 7,88, 9,91, 12,08.

Справочный пример 14: этил-4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутаноат

[0366]

[0367]

Триэтиламин (0,144 мл) и T3P (раствор в этилацетате 1,7 моль/л, 0,380 мл) добавляли при комнатной температуре к раствору соединения (80 мг), полученного в Справочном Примере 11, и ацетамидоксима (32 мг) в 0,5 мл этилацетата. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 дней и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Yamazen Autopurification Device) для получения целевого соединения (49 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,55 (гексан:этил ацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ0,92, 1,64-1,83, 1,86-1,95, 2,22-2,35, 2,36-2,44, 2,45, 2,54-2,65, 2,72, 3,39-3,54, 3,59-3,73, 4,10-4,23, 4,32-4,44, 6,94, 7,20, 7,28, 7,59, 7,84, 8,74, 9,39.

Пример 5: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0368]

[0369]

Соединение по изобретению, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур Примера 1 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 14, вместо соединения, полученного в Справочном Примере 12.

TLC: Rf 0,74 (этил ацетат:метанол=20:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,55-1,64, 1,67-1,83, 2,11-2,29, 2,39, 2,51-2,60, 2,61-2,73, 4,11-4,25, 4,31-4,44, 7,02, 7,41, 7,52-7,62, 7,83, 7,88, 9,90, 12,10.

Справочный пример 15: этил-4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(4-фторфенил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутаноат

[0370]

[0371]

Карбонат цезия (84 мг), 4-фторфенилбороновую кислоту (36 мг) и очищенную воду (0,4 мл) добавляли при комнатной температуре к раствору соединения (70 мг), полученного в Справочном Примере 10, в 0,4 мл 1,2-диметоксиэтана. После замены атмосферы аргоном добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) дихлорида и дихлорметана (5 мг), и смесь перемешивали в течение ночи при 85°C. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали этилацетатом после добавления воды. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Yamazen Autopurification Device) для получения целевого соединения (54 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,48 (гексан:этил ацетат=2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ0,83, 1,64-1,79, 1,82-1,93, 2,29, 2,33-2,43, 2,48-2,74, 3,30, 3,49, 4,06-4,19, 4,26-4,38, 6,84-6,91, 6,97, 7,04-7,15, 7,15-7,22, 7,22-7,32, 7,39-7,51, 8,73, 9,30.

Пример 6: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(4-фторфенил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0372]

[0373]

Соединение по изобретению, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур Примера 1 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 15, вместо соединения, полученного в Справочном Примере 12.

TLC: Rf 0,58 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,50-1,60, 1,72, 1,87, 2,06-2,24, 2,60-2,69, 4,03-4,15, 4,24-4,35, 6,87, 7,11, 7,19-7,29, 7,32-7,44, 7,56, 7,61-7,70, 7,87, 9,88, 12,09.

Пример 7

Соединения по изобретению, имеющие следующие значения физических свойств, были получены путем выполнения тех же процедур от Справочного Примера 15 до Примера 1, за исключением того, что 4-фторфенилбороновая кислота была заменена соответствующим соединением бороновой кислоты или соответствующим гетероциклическим кольцом.

Пример 7-1: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-фенил-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,53 (дихлорметан:метанол=9:1)

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,58-1,81, 2,14-2,27, 2,36-2,46, 2,49-2,71, 2,78, 4,22-4,37, 6,92, 7,15, 7,16-7,22, 7,26-7,51, 7,52-7,61, 8,69, 8,95.

Пример 7-2: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(4-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,36 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,52-1,63, 1,64-1,79, 1,87-1,99, 2,08-2,30, 2,43-2,73, 3,99-4,20, 4,25-4,41, 6,93, 7,31, 7,40, 7,56, 7,66-7,71, 7,87, 8,51-8,62, 9,88, 11,90-12,18.

Пример 7-3: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(3-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0374]

[0375]

TLC: Rf 0,36 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,56, 1,65-1,77, 1,88-2,00, 2,06-2,30, 2,34-2,75, 4,03-4,19, 4,25-4,39, 6,92, 7,22, 7,37-7,51, 7,57, 7,87, 7,99-8,09, 8,48-8,53, 8,87, 9,87.

Пример 7-4: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-пиразол-1-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0376]

[0377]

TLC: Rf 0,45 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,23-1,34, 1,62, 1,66-1,83, 2,05-2,23, 2,40-2,59, 2,61-2,82, 3,37-3,47, 4,22-4,35, 4,44-4,52, 6,49, 6,88, 7,11, 7,20, 7,28, 7,41, 7,71, 8,86, 9,95.

Пример 7-5: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-пиразол-5-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0378]

[0379]

TLC: Rf 0,35 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,51-1,62, 1,63-1,86, 2,04-2,33, 2,34-2,75, 3,98-4,14, 4,23-4,35, 6,65, 6,82, 7,29, 7,40, 7,48-7,60, 7,63, 7,87, 9,91, 12,47.

Пример 7-6: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(4-пиридазинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0380]

[0381]

TLC: Rf 0,40 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,53-1,62, 1,63-1,80, 1,95-2,06, 2,09-2,33, 2,34-2,78, 4,01-4,22, 4,28-4,42, 6,97, 7,42, 7,47, 7,57, 7,71, 7,87, 7,94-8,04, 9,20, 9,60, 9,87, 12,1.

Пример 7-7: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,25 (этил ацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,44-1,88, 2,22-2,33, 2,48, 2,58-2,76, 3,70, 4,16-4,36, 6,81-6,95, 7,11-7,34, 7,39, 7,56, 8,73, 9,16.

Пример 7-8: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(5-пиримидинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,44 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,57, 1,65-1,79, 1,92-2,03, 2,06-2,35, 2,36-2,77, 4,01-4,17, 4,27-4,40, 6,94, 7,33, 7,40, 7,50-7,61, 7,87, 9,12, 9,86, 12,08.

Пример 7-9: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(с 2 тиенилами)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,44 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,51-1,61, 1,65-1,78, 1,79-1,88, 2,05-2,31, 2,40-2,76, 3,98-4,14, 4,23-4,36, 6,83, 7,04-7,16, 7,30-7,49, 7,57, 7,86, 9,90, 12,08.

Пример 7-10: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-оксо-1-пирролидинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0382]

[0383]

TLC: Rf 0,47 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,50-1,59, 1,60-1,80, 1,93-2,12, 2,19, 2,31-2,51, 2,54-2,78, 3,78, 3,93-4,09, 4,19-4,31, 6,78, 7,09, 7,29, 7,40, 7,56, 7,85, 9,91, 12,08.

Пример 7-11: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-тиазол-5-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,53 (этил ацетат:метанол=20:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,20-1,30, 1,58, 1,73-1,90, 2,26-2,37, 2,52, 2,64-2,82, 4,19-4,41, 6,81-6,97, 7,13-7,35, 7,77, 8,60, 8,69, 9,25.

Пример 7-12: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(пиразолo[1,5-a]пиридин-3-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,40 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,59-1,70, 1,76-1,84, 2,31, 2,43-2,53, 2,60-2,80, 4,15-4,44, 6,72, 6,89, 6,97, 7,09-7,36, 7,68, 7,89, 8,43, 8,70, 9,15.

Пример 7-13: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(6-метокси-3-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0384]

[0385]

TLC: (этилацетат) Rf 0,56;

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ1,65-1,93, 2,14-2,29, 2,33, 2,58, 2,67-2,78, 3,92, 4,21, 4,32, 6,80-6,91, 7,06, 7,30, 7,42, 7,48, 7,84-7,95, 8,31.

Пример 7-14: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(1H-пиразол-1-ил)-3-пиридинил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

[0386]

[0387]

TLC: Rf 0,60 (хлороформ:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,57, 1,63-1,79, 1,89-2,01, 2,08-2,25, 2,50-2,56, 2,60-2,72, 4,03-4,18, 4,27-4,40, 6,59, 6,93, 7,27, 7,40, 7,47-7,60, 7,80-7,91, 7,96, 8,27, 8,63, 8,76, 9,88, 12,10.

Пример 7-15: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(диметиламино)-3-пиридинил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

[0388]

[0389]

TLC: Rf 0,58 (хлороформ:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,51-1,62, 1,63-1,80, 1,84-1,95, 2,06-2,25, 2,51-2,57, 2,60-2,75, 3,18, 4,02-4,17, 4,23-4,39, 6,88, 7,01-7,21, 7,35-7,47, 7,55, 7,87, 8,10-8,29, 9,92, 12,10.

Пример 7-16: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(6-метил-3-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0390]

[0391]

TLC: Rf 0,63 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,46-1,56, 1,56-1,79, 2,03, 2,16, 2,66, 4,15, 4,22-4,33, 6,86, 7,20, 7,27, 7,33-7,44, 7,44-7,52, 8,08-8,21, 8,70, 11,11.

Пример 7-17: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(6-фтор-3-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,59 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,52-1,60, 1,65-1,79, 1,93, 2,07-2,23, 2,60-2,70, 4,03-4,15, 4,27-4,37, 6,90, 7,19-7,27, 7,40, 7,45, 7,56, 7,87, 8,25, 8,51, 9,87, 12,09.

Пример 7-18: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(метилсульфонил)-3-пиридинил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

TLC: Rf 0,57 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,58, 1,72, 1,92-2,01, 2,09-2,24, 2,60-2,70, 4,06-4,17, 4,30-4,40, 6,96, 7,33-7,45, 7,58, 7,88, 8,06, 8,41, 9,09, 9,90, 12,10.

Пример 7-19: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-пирроло [2,3-b] пиридин-5-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,55 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,51-1,61, 1,65-1,80, 1,91, 2,09-2,24, 2,60-2,70, 4,09, 4,25-4,36, 6,47, 6,89, 7,18, 7,38-7,45, 7,45-7,50, 7,56, 7,88, 8,17, 8,47, 9,94, 11,65, 12,06.

Пример 7-20: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(4-метил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,65 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,48-1,58, 1,65-1,79, 1,88, 2,06-2,14, 2,19, 2,59-2,70, 3,03, 3,40-3,47, 3,99-4,11, 4,19-4,33, 6,81, 7,03, 7,23, 7,29, 7,40, 7,56, 7,86, 7,95, 9,87, 12,08.

Пример 7-21: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(метиламино)-3-пиридинил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

[0392]

[0393]

TLC: Rf 0,53 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,52-1,61, 1,72, 1,84-1,94, 2,06-2,23, 2,60-2,70, 2,94, 4,02-4,13, 4,25-4,36, 6,88, 6,99, 7,14, 7,34-7,43, 7,56, 7,86, 8,09-8,21, 9,91, 12,13, 13,60.

Пример 7-22: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[3-(2-гидрокси-2-пропанил)фенил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

TLC: Rf 0,56 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,46, 1,54-1,62, 1,72, 1,79-1,88, 2,07-2,24, 2,60-2,70, 4,02-4,15, 4,25-4,36, 5,05, 6,88, 7,09, 7,29-7,46, 7,57, 7,66, 7,87, 9,90, 12,09.

Пример 7-23: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-оксо-1-азетидинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,47 (дихлорметан:метанол=20:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,54-1,79, 2,02-2,11, 2,19, 2,39-2,68, 3,01-3,05, 3,55-3,61, 3,95-4,03, 4,20-4,29, 6,77-6,81, 7,16, 7,41, 7,56, 7,85, 9,90, 12,10.

Пример 7-24: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,47 (дихлорметан:метанол=20:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,54-1,79, 2,05-2,24, 2,39-2,68, 3,96-4,06, 4,23-4,31, 4,36-4,45, 6,81, 7,01, 7,27, 7,41, 7,56, 7,86, 9,92, 12,10.

Пример 7-25: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(4R)-4-гидрокси-2-оксо-1-пирролидинил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

TLC: Rf 0,40 (дихлорметан:метанол=20:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,53-1,80, 2,06-2,13, 2,19, 2,37-2,81, 3,47-3,55, 4,00-4,08, 4,20-4,39, 5,29-5,37, 6,78, 7,14, 7,25, 7,40, 7,55, 7,87, 9,91, 12,10.

Пример 7-26: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

TLC: Rf 0,49 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,58, 1,72, 1,92, 2,08-2,24, 2,60-2,70, 3,23, 4,05-4,17, 4,27-4,39, 6,93, 7,25, 7,41, 7,50, 7,57, 7,84-7,99, 9,88, 12,09.

Пример 7-27: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(4-цианофенил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,58 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,56, 1,72, 1,93, 2,08-2,24, 2,59-2,69, 4,04-4,16, 4,27-4,38, 6,92, 7,25, 7,40, 7,51, 7,56, 7,87, 9,86, 12,08.

Пример 7-28: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,59 (хлороформ:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,51-1,61, 1,64-1,88, 2,08-2,28, 2,39-2,46, 2,58-2,71, 3,82, 4,05-4,17, 4,27-4,39, 6,32, 6,90, 7,00, 7,25, 7,37-7,45, 7,55, 7,86, 9,89, 12,10.

Справочный пример 16: этил-4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутаноат

[0394]

[0395]

Целевое соединение, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур Справочного Примера 15 с использованием пинаколового эфира 1-(2-тетрагидропиранил)-1H-пиразол-4-бороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.

TLC: Rf 0,62 (гексан:этил ацетат=1:2);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ0,86, 1,64-1,79, 1,82-1,90, 2,02-2,16, 2,21-2,29, 2,34-2,43, 2,52-2,72, 3,28-3,42, 3,45-3,60, 3,65-3,80, 4,03-4,16, 4,25-4,40, 5,35-5,45, 6,81, 6,90, 7,13-7,23, 7,28, 7,71, 7,76, 8,74, 9,36.

Пример 8: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-пиразол-4-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0396]

[0397]

Раствор соляной кислоты в 1,4-диоксане (4 моль/л, 0,1 мл) добавляли при комнатной температуре к раствору соединения (30 мг), полученного в Справочном Примере 16, в 1 мл 1,4-диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. После концентрации реакционной смеси при пониженном давлении процедуры Примера 1 выполняли для получения соединения по изобретению, имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,40 (этил ацетат:метанол=20:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,55, 1,64-1,79, 1,81-1,92, 2,04-2,27, 2,35-2,47, 2,52-2,74, 4,02, 4,27, 6,76, 7,09, 7,32, 7,40, 7,56, 7,85, 7,99, 9,89.

Справочный пример 17: этил-4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил] бутаноат

[0398]

[0399]

При замене атмосферы аргоном, ацетат калия (1,44 г), бис(пинаколято)диборон (2,43 г) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) дихлорида и дихлорметана (300 мг) добавляли к раствору соединения (4,00 г), полученного в Справочном Примере 10, в 40 мл диметил сульфоксида, и смесь перемешивали при 90°C в течение 4 ч. После растворения реакционной смеси этилацетатом добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Yamazen Autopurification Device) для получения целевого соединения (3,54 г), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,37 (гексан:этил ацетат=2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,01, 1,20-1,29, 1,31, 1,63-1,77, 1,84, 2,18-2,27, 2,33-2,42, 2,53-2,60, 3,20-3,34, 3,45-3,60, 4,00-4,10, 4,25-4,37, 6,78, 7,18, 7,28, 7,52, 8,68, 9,37.

Пример 9: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0400]

[0401]

При замене атмосферы аргоном, 2-бромпиридин (36 мкл), карбонат цезия (120 мг) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) дихлорида и дихлорметана (7,5 мг) добавляли к раствору соединения (100 мг) Справочного Примера 17 в 1,2-диметоксиэтане (0,3 мл) и воде (0,3 мл), и смесь перемешивали при 95°C в течение 17 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Yamazen Autopurification Device) для получения этил-4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутаноата, и процедуры Примера 1 выполняли с этим соединением для получения соединения по изобретению, имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,44 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,54-1,66, 1,68-1,88, 2,07-2,29, 2,54-2,76, 4,04-4,17, 4,26-4,38, 6,89, 7,23-7,33, 7,40, 7,52-7,64, 7,77-7,99, 8,61, 9,90, 12,10.

Пример 10

Соединения по изобретению, имеющие следующие значения физических свойств, были получены путем выполнения тех же процедур, выполняемых в Примере 9, за исключением того, что 2-бромпиридин был заменен соответствующим галогенсодержащим гетероциклическим кольцом.

Пример 10-1: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-пиримидинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,45 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,54-1,83, 2,07-2,28, 2,35-2,77, 4,05-4,22, 4,26-4,42, 6,93, 7,29-7,45, 7,56, 7,88, 7,94, 8,15, 8,84, 9,93, 12,10.

Пример 10-2: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-тиазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0402]

[0403]

TLC: Rf 0,81 (этил ацетат:метанол=20:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,19-1,32, 1,34-1,85, 2,10-2,25, 2,40-2,79, 3,61, 4,35, 4,48-4,62, 6,88, 7,15-7,30, 7,35, 7,38-7,47, 7,68-7,77, 7,85, 8,88, 10,00.

Пример 10-3: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-оксазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0404]

[0405]

TLC: Rf 0,81 (этил ацетат:метанол=20:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,18-1,29, 1,53, 1,68-1,86, 2,09-2,33, 2,43-2,87, 3,60, 4,39, 4,52-4,64, 6,90, 7,15, 7,17, 7,28, 7,67, 7,72, 8,05, 8,92, 9,95.

Пример 10-4: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0406]

[0407]

TLC: Rf 0,58 (этил ацетат:метанол=20:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,21-1,32, 1,56, 1,69-1,86, 2,14-2,31, 2,44-2,88, 3,64, 4,15-4,20, 4,34, 4,53, 6,86, 7,13-7,31, 7,63, 7,68, 7,79, 8,92, 10,01.

Пример 10-5: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(3-пиридазинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0408]

[0409]

TLC: Rf 0,40 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,17-1,31, 1,61, 1,66-1,90, 2,11-2,32, 2,36-2,82, 3,48-3,71, 4,35, 4,54, 6,98, 7,21, 7,28, 7,36, 7,66, 7,83, 7,80-7,83, 8,87, 9,15, 10,07.

Пример 10-6: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-пиразинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,40 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,25, 1,61, 1,68-1,88, 2,08-2,29, 2,40-2,87, 3,49, 4,25-4,41, 4,52, 6,97, 7,21, 7,29, 7,46, 7,61, 8,45, 8,62, 8,85, 8,97, 9,93.

Пример 10-7: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[5-(метилсульфонил)-2-пиридинил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

TLC: Rf 0,48 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,61, 1,73, 1,80-1,92, 2,07-2,28, 2,38-2,75, 3,34, 4,06-4,20, 4,26-4,44, 6,96, 7,41, 7,57, 7,71, 7,88, 7,97, 8,18-8,36, 9,06, 9,91, 12,08.

Пример 10-8: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-6-[5-(гидроксиметил)-2-пиридинил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

TLC: Rf 0,42 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,51-1,62, 1,63-1,87, 2,07-2,30, 2,53-2,75, 4,03-4,19, 4,25-4,39, 4,54, 5,29, 6,88, 7,40, 7,52-7,64, 7,70-7,94, 8,53, 9,92, 12,07.

Пример 10-9: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(5-фтор-2-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,64 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,53-1,64, 1,65-1,88, 2,06-2,32, 2,40-2,80, 4,00-4,19, 4,24-4,40, 6,89, 7,40, 7,51-7,65, 7,71-7,84, 7,88, 8,00-8,05, 8,60, 9,92, 12,08.

Пример 10-10: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(6-метокси-2-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,50 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,53-1,64, 1,66-1,79, 1,79-1,91, 2,03-2,30, 2,40-2,79, 3,94, 4,02-4,16, 4,26-4,40, 6,70, 6,89, 7,40, 7,48-7,62, 7,73, 7,80-7,89, 9,89, 12,07.

Пример 10-11: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(5-метокси-2-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,70 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,16-1,30, 1,57, 1,70-1,83, 2,04-2,27, 2,52, 2,59-2,73, 2,74-2,92, 3,54, 3,92, 4,30, 4,48, 6,89, 7,19, 7,24-7,31, 7,38, 7,49, 7,52, 8,18, 8,83, 10,06.

Пример 10-12: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,69 (этил ацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,19-1,31, 1,56, 1,70-1,88, 2,12-2,32, 2,42-2,84, 3,54, 4,37, 4,56, 6,92, 7,16-7,31, 7,71-7,82, 8,91, 9,84.

Пример 11: 4-(4-Циано-2-{[(2'R,4S)-2,3-дигидроспиро[1-бензопиран-4,1'-циклопропан]-2'-карбонила]амино}фенил)бутеновая кислота

Соединение по изобретению, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения тех же процедур от Справочного Примера 10 до Примера 1 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 9, и соединения, полученного в Справочном Примере 3.

TLC: Rf 0,62 (хлороформ:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ1,66, 1,77-1,91, 2,08-2,28, 2,34, 2,48, 2,71, 4,16, 4,28, 6,74, 6,82-6,91, 7,06, 7,42, 7,48, 7,91.

Справочный Пример 18: (2'R,4S)-2'-{[2-(4-Этокси-4-оксобутил)-5-фторфенил]карбамоил}-2,3-дигидроспиро[1-бензопиран-4,1'-циклопропан]-6-карбоновая кислота

Целевое соединение, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения тех же процедур Справочного Примера 7 →Справочного Примера 9 →Справочного Примера 10 →Примера 1, за исключением того, что 5-фтор-2-йоднитробензол использовался вместо 3-нитро-4-бромбензальдегида.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,12, 1,52-1,77, 2,12, 2,26, 2,51-2,62, 3,87-4,02, 4,12, 4,34, 6,86, 6,92, 7,20, 7,41, 7,47, 7,68, 9,68, 12,68.

Пример 12

Соединения по изобретению, имеющие следующие значения физических свойств, были получены путем выполнения тех же процедур от Справочного Примера 12 до Примера 1 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 18, вместо соединения, полученного в Справочном Примере 11, с использованием метиламин гидрохлорида или соответствующего соединения амина.

Пример 12-1: 4-[4-Фтор-2-({[(2'R,4S)-6-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,69 (этил ацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ1,62-1,87, 2,12-2,28, 2,32, 2,56-2,78, 2,90, 4,23, 4,34, 6,76-6,89, 7,20, 7,38-7,51, 7,54.

Пример 12-2: 4-{4-Фтор-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

TLC: Rf 0,67 (этил ацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,51-1,79, 2,06-2,22, 2,41-2,61, 3,25, 3,36-3,46, 4,07, 4,31, 6,83, 6,95, 7,19, 7,33, 7,43, 7,63, 8,42, 9,74, 12,06.

Пример 12-3: 4-{4-Фтор-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

TLC: Rf 0,64 (этил ацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ1,66-1,86, 2,12-2,37, 2,57-2,70, 3,88, 4,25, 4,37, 6,81-6,92, 7,21, 7,45, 7,58, 7,63, 7,68, 8,00.

Справочный пример 19: этил-4-(2-{[(1R,2R)-6'-(бензилокси)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-карбонил]амино}-4-цианофенил)бутаноат

Целевое соединения, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур Справочного Примера 1 →Справочного Примера 2 →Справочного Примера 3 →Справочного Примера 10 с использованием 6-(бензилокси)-2,3-дигидро-1H-инден-1-она вместо 4-хроманона.

[0410]

[0411]

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,25, 1,38-1,45, 1,68-1,81, 1,82-1,87, 2,32-2,46, 2,57-2,67, 2,86-3,08, 3,82-3,92, 3,97-4,07, 5,00, 6,46, 6,77, 7,12, 7,17, 7,25-7,31, 7,32-7,43, 8,78, 9,15.

Пример 13: 4-[2-({[(1R,2R)-6'-(Бензилокси)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)-4-цианофенил]бутеновая кислота

Соединение по изобретению, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур Примера 1 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 19, вместо соединения, полученного в Справочном Примере 12.

TLC: Rf 0,53 (дихлорметан:метанол=10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,36-1,43, 1,66-1,77, 1,79-1,85, 2,31, 2,42-2,73, 2,84-3,09, 5,05, 6,49, 6,81, 7,13-7,21, 7,24-7,30, 7,32-7,47, 8,72, 8,92.

Пример 14: 4-[4-Циано-2-({[(1R,2R)-6'-гидрокси-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

10%-й палладий/углерод (12 мг) добавляли к раствору соединения (40 мг) Примера 13 в этилацетате (3 мл) и 1,4-диоксане (1 мл). После замены атмосферы водородом смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч. Реакционную смесь фильтровали с использованием Целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения соединения по изобретению (32 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,40 (дихлорметан:метанол=10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,36-1,43, 1,65-1,85, 2,32, 2,47-2,55, 2,58-2,76, 2,83-3,08, 6,37, 6,62, 7,06, 7,22, 7,25-7,37, 8,74, 8,92.

Справочный пример 20: Этил-4-(4-циано-2-{[(1R,2R)-6'-гидрокси-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-карбонил]амино}фенил)бутаноат

Соединение по изобретению, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур Примера 14 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 19, вместо соединения, произведенного в Примере 13.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,24, 1,38-1,43, 1,70-1,87, 2,31-2,49, 2,58-2,67, 2,85-3,07, 3,89-4,01, 4,04-4,16, 4,49, 6,31, 6,58, 7,04, 7,17, 7,26-7,31, 8,78, 9,18.

Справочный пример 21: этил-4-[4-циано-2-({(1R,2R)-6'-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метокси]-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-карбонил}амино)фенил] бутаноат

Под потоком азота, цианометилентрибутилфосфоран (0,06 мл) добавляли по каплям в раствор соединения (30 мг), полученного в Справочном Примере 20, и (1-метилпиразол-4-ил)метанола (9,6 мг) в 0,2 мл толуола, и смесь перемешивали в течение ночи при 100°C. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения целевого соединения (7 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,26, 1,39-1,42, 1,68-1,85, 2,28-2,51, 2,55-2,65, 2,83-3,05, 3,87-4,01, 4,04-4,18, 4,89, 6,40, 6,72-6,79, 7,06-7,38, 7,41, 7,51, 8,77, 9,13.

Пример 15: 4-{4-Циано-2-[({(1R,2R)-6'-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метокси]-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

Соединение по изобретению, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур Примера 1 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 21, вместо соединения, полученного в Справочном Примере 12.

TLC: Rf 0,26 (дихлорметан:метанол=20:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,45-1,57, 1,66-1,79, 2,13-2,25, 2,26-2,75, 2,84-2,92, 3,81, 4,90, 6,51, 6,77, 7,09, 7,39, 7,47, 7,55, 7,77, 7,96.

Справочный пример 22: этил-4-[4-циано-2-({(1R,2R)-6'-[2-(метиламино)-2-оксоэтокси]-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-карбонил}амино)фенил]бутаноат

Карбонат калия (33 мг) и тетрабутиламмоний йодид (4,4 мг), и затем 2-хлор-N-метилацетамид (25,7 мг) добавляли при комнатной температуре к раствору соединения (50 мг), полученного в Справочном Примере 20, в 0,5 мл DMF, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°C. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и, после добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония и воды, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и 20%-й солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Yamazen Autopurification Device) для получения целевого соединения (51 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,26 (гексан:этил ацетат=4:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,19, 1,39-1,44, 1,68-1,84, 1,86-1,89, 2,27-2,70, 2,84-3,08, 3,79-3,93, 3,95-4,06, 4,07, 4,44, 6,38, 6,55, 6,70, 7,13-7,20, 7,26-7,30, 8,75, 9,07.

Пример 16: 4-{4-Циано-2-[({(1R,2R)-6'-[2-(метиламино)-2-оксоэтокси]-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

Соединение по изобретению, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур Примера 1 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 22, вместо соединения, полученного в Справочном Примере 12.

TLC: Rf 0,59 (этил ацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,44-1,51, 1,56, 2,07-2,34, 2,66, 2,87, 6,54, 6,76, 7,12, 7,41, 7,56, 7,92, 8,01, 9,75, 12,12.

Пример 17: 4-{4-Циано-2-[({(1R,2R)-6'-[2-(диметиламино)-2-оксоэтокси]-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

Соединение по изобретению, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур от Справочного Примера 22 до Примера 1, с использованием 2-хлор-N,N-диметилацетамида вместо 2-хлор-N-метилацетамида.

TLC: Rf 0,54 (этил ацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,47-1,58, 1,71, 2,08-2,32, 2,33-2,70, 2,82-2,91, 3,00, 4,74, 6,49, 6,70, 7,10, 7,41, 7,57, 7,91, 9,79, 12,16.

Справочный пример 23: этил-4-[4-циано-2-({(1R,2R)-6'-[(трифторметансульфонил)окси]-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-карбонил}амино)фенил]бутаноат

[0412]

[0413]

В атмосфере азота триэтиламин (0,1 мл) и 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамид (128 мг) добавляли к раствору соединения (100 мг), полученного в Справочном Примере 20, в 2 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь далее перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч после добавления к реакционной жидкости 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамида (128 мг). Реакционную жидкость затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения целевого соединения (130 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,22-1,29, 1,39-1,44, 1,70-1,83, 1,86-1,91, 2,34-2,51, 2,60-2,67, 2,95-3,14, 3,90-4,02, 4,05-4,16, 6,67, 7,03, 7,19, 7,21-7,31, 8,78, 9,19.

Справочный Пример 24: (1R,2R)-2-{[5-Циано-2-(4-этокси-4-оксобутил)фенил]карбамоил}-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-6'-карбоновая кислота

[0414]

[0415]

Соединение (120 мг), полученное в Справочном Примере 23, растворяли в DMSO (3 мл), и на ультразвуковых частотах удаляли воздух при пониженном давлении. К реакционной жидкости затем добавляли 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (dppp; 18 мг), ацетат палладия (II) (10 мг), хлорид лития (92 мг), формиат натрия (148 мг), диизопропилэтиламин (0,34 мл) и уксусный ангидрид (0,19 мл). Смесь перемешивали при 90°C в течение 4 ч при замене атмосферы моноксидом углерода. После добавления 0,1 н. водного раствора соляной кислоты реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения целевого соединения (40 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,18, 1,44-1,51, 1,64-1,79, 1,85-1,90, 2,35-2,48, 2,57-2,78, 2,99-3,17, 3,84-3,91, 4,03-4,11, 7,18, 7,24-7,36, 7,52, 7,89, 8,81, 9,29.

Пример 18

Соединения по изобретению, имеющие следующие значения физических свойств, были получены путем выполнения процедур от Справочного Примера 12 до Примера 1 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 24, вместо соединения, полученного в Справочном Примере 11, с использованием метиламин гидрохлорида или соответствующего соединения амина.

Пример 18-1: 4-[4-Циано-2-({[(1R,2R)-6'-(метилкарбамоил)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0416]

[0417]

TLC: Rf 0,29 (дихлорметан:метанол=20:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,26-1,31, 1,66-1,78, 1,82-1,87, 2,23-2,30, 2,34-2,48, 2,52-2,71, 2,91-3,03, 3,04, 3,13-3,27, 6,21-6,29, 7,17, 7,19-7,35, 7,70, 8,82, 9,56.

Пример 18-2: 4-{4-Циано-2-[({(1R,2R)-6'-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

[0418]

[0419]

TLC: Rf 0,50 (дихлорметан:метанол=20:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,25-1,31, 1,65-1,77, 1,81-1,86, 2,23-2,30, 2,35-2,47, 2,51-2,71, 2,91-3,03, 3,13-3,27, 3,41, 3,54-3,78, 6,62-6,67, 7,17, 7,19-7,30, 7,34, 7,66, 8,82, 9,51.

Пример 18-3: 4-{4-Циано-2-[({(1R,2R)-6'-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)карбамоил]-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

[0420]

[0421]

TLC: Rf 0,28 (дихлорметан:метанол=20:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,26-1,34, 1,68-1,78, 1,81-1,88, 2,25-2,31, 2,43-2,72, 2,95-3,06, 3,17-3,23, 3,92, 7,16-7,33, 7,42, 7,52, 7,75, 7,86, 7,99, 8,83, 9,54.

Пример 19: 4-[4-Циано-2-({[(1R,2R)-6'-(3-пиридинил)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

Соединение по изобретению, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур от Справочного Примера 15 до Примера 1 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 23. Пиридин-3-бороновая кислота использовалась вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.

TLC: Rf 0,30 (дихлорметан:метанол=20:1);

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ1,58-1,66, 1,75-1,90, 2,25-2,45, 2,47-2,55, 2,68-2,79, 3,07-3,16, 7,15, 7,34-7,56, 7,98, 8,10, 8,52, 8,78.

Справочный Пример 25: (2'R,4S)-2'-{[5-Циано-2-(4-этокси-4-оксобутил)фенил]карбамоил}-7-фтор-2,3-дигидроспиро[1-бензопиран-4,1'-циклопропан]-6-карбоновая кислота

[0422]

[0423]

Целовое соединения, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур Справочного Примера 1 →Справочного Примера 2 →Справочного Примера 3 →Справочного Примера 4→ Справочного Примера 5→ Справочного Примера 6→ Справочного Примера 10 →Справочного Примера 11 с использованием 7-фторхроман-4-она вместо 4-хроманона.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,13, 1,66-1,78, 1,84-1,90, 2,25-2,35, 2,42-2,47, 2,58-2,67, 3,60-3,73, 3,78-3,90, 4,10-4,22, 4,35-4,44, 6,60, 7,19, 7,26-7,33, 7,50, 8,71, 9,37.

Пример 20

Соединения по изобретению, имеющие следующие значения физических свойств, были получены путем выполнения процедур от Справочного Примера 12 до Примера 1 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 25, вместо соединения, полученного в Справочном Примере 11, с использованием метиламин гидрохлорида или соответствующего соединения амина.

Пример 20-1: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-7-фтор-6-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0424]

[0425]

TLC: Rf 0,74 (дихлорметан:метанол=10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,18-1,29, 1,50-1,62, 1,70-1,80, 2,05-2,15, 2,20-2,27, 2,44-2,76, 3,03, 3,54-3,60, 4,31-4,40, 4,54-4,59, 6,57, 6,82-6,95, 7,20, 7,24-7,33, 8,06, 8,88, 9,94.

Пример 20-2: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-7-фтор-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

[0426]

[0427]

TLC: Rf 0,49 (дихлорметан:метанол=10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,19-1,26, 1,58-1,64, 1,68-1,84, 2,05-2,29, 2,45-2,77, 3,39, 3,53-3,64, 3,65-3,72, 4,31-4,43, 4,54-4,62, 6,57, 7,17-7,34, 8,05, 8,88, 9,93.

Пример 20-3: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(этилкарбамоил)-7-фтор-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,62 (гексан:этил ацетат=1:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,09, 1,55, 1,65-1,78, 2,02-2,28, 2,47, 2,60-2,71, 3,17-3,33, 4,12, 4,33, 6,73, 7,19, 7,41, 7,56, 7,88, 8,07, 9,89, 12,11.

Пример 20-4: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-7-фтор-6-(пропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,56 (гексан:этил ацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ0,87, 1,42-1,58, 1,62-1,78, 2,04-2,23, 2,42, 2,60-2,69, 3,11-3,23, 4,12, 4,31, 6,73, 7,18, 7,41, 7,56, 7,88, 8,06, 9,90, 12,11.

Пример 20-5: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-7-фтор-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0428]

[0429]

TLC: Rf 0,68 (гексан:этил ацетат=1:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,13, 1,53, 1,63-1,79, 2,02-2,24, 2,46, 2,61-2,69, 3,96-4,18, 4,33, 6,72, 7,14, 7,41, 7,56, 7,80-7,92, 9,89, 12,11.

Пример 21: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-фтор-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

Соединение по изобретению, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур Справочного Примера 1 →Справочного Примера 2 →Справочного Примера 3→ Справочного Примера 10 →Примера 1 с использованием 6-фтор-4-хроманона вместо 4-хроманона.

TLC: Rf 0,38 (дихлорметан:метанол=10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,46-1,80, 2,18-2,24, 2,48-2,75, 4,09-4,32, 6,55, 6,75-6,87, 7,21, 7,25-7,34, 8,66, 9,00.

Справочный пример 26: этил-4-(2-{[(2'R,4S)-6-бензоил-2,3-дигидроспиро[1-бензопиран-4,1'-циклопропан]-2'-карбонила]амино}-4-цианофенил)бутаноат

Фенилбороновую кислоту (10 мг), карбонат калия (22 мг) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) дихлорида и дихлорметана (9 мг) добавляли к раствору соединения (30 мг), полученного в Справочном Примере 10, в 1 мл анизола, и смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч в атмосфере моноксида углерода. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия выливали в реакционную смесь, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Yamazen Autopurification Device) для получения целевого соединения (18 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,38 (гексан:этил ацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ0,99, 1,61-1,80, 1,87, 2,27-2,36, 2,37-2,44, 2,61, 2,71, 3,43-3,56, 3,66, 3,81, 4,11-4,23, 4,32-4,42, 6,86, 7,19, 7,27, 7,42-7,62, 7,73, 8,73, 9,38.

Пример 22: 4-[2-({[(2'R,4S)-6-Бензоил-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)-4-цианофенил]бутеновая кислота

Соединение по изобретению, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур Примера 1 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 26, вместо соединения, полученного в Справочном Примере 12.

TLC: Rf 0,42 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,53-1,64, 1,64-1,78, 2,10-2,30, 2,41-2,75, 3,20-3,49, 4,10-4,23, 4,33-4,45, 6,94, 7,36-7,45, 7,46-7,59, 7,60-7,73, 7,87, 9,89, 12,09.

Пример 23

Соединения по изобретению, имеющие следующие значения физических свойств, были получены путем выполнения тех же процедур от Справочного Примера 26 до Примера 1, за исключением того, что фенилбороновая кислота была заменена соответствующей бороновой кислотой.

Пример 23-1: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(циклопропилкарбонил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,41 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,02-1,38, 1,67-1,83, 2,06-2,38, 2,45-2,78, 4,33-4,45, 4,53-4,67, 6,89, 7,19, 7,25-7,30, 7,87, 7,98, 8,88, 9,85.

Пример 23-2: 4-[2-({[(2'R,4S)-6-Ацетил-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)-4-цианофенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,40 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,20-1,31, 1,70-1,85, 2,05-2,20, 2,23-2,33, 2,44-2,83, 4,33-4,45, 4,53-4,65, 6,85, 7,20, 7,28, 7,70, 8,06, 8,89, 9,83.

Справочный пример 27: этил-4-(4-циано-2-{[(2'R,4S)-6-(метансульфонил)-2,3-дигидроспиро[1-бензопиран-4,1'-циклопропан]-2'-карбонила]амино}фенил)бутаноат

В атмосфере аргона гидроксид натрия (2,3 мг) добавляли к раствору L-пролина (7 мг) в 2 мл DMSO, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли соединение (40 мг), полученное в Справочном Примере 10, йодид меди (11 мг) и натрий метансульфинат (37 мг), и смесь перемешивали при 100°C в течение 1 ч с помощью микроволнового реактора (Biotage, Ltd.). Реакционную смесь затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Yamazen Autopurification Device) для получения целевого соединения (33 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,58 (гексан:этил ацетат=1:3);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,13, 1,66-1,80, 1,91, 2,20-2,45, 2,53-2,64, 2,67, 3,01, 3,45-3,60, 3,73-3,86, 4,11-4,20, 4,40, 6,96, 7,20, 7,30, 7,40, 7,63, 8,71, 9,44.

Пример 24: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

Соединение по изобретению, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур Примера 1 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 27, вместо соединения, полученного в Справочном Примере 12.

TLC: Rf 0,42 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,53-1,64, 1,72, 1,80-1,87, 2,08-2,29, 2,35-2,74, 3,18, 4,05-4,20, 4,32-4,44, 7,02, 7,40, 7,42, 7,57, 7,64, 7,87, 9,95, 12,10.

Пример 25: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(циклопропилсульфонил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

Соединение по изобретению, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур от Справочного Примера 27 до Примера 1 с использованием циклопропанeсульфината натрия вместо метансульфината натрия.

TLC: Rf 0,40 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,00-1,15, 1,20-1,43, 1,60-1,82, 2,09-2,35, 2,38-2,60, 2,63-2,75, 3,39, 4,35, 4,57, 6,95, 7,20, 7,29, 7,59, 7,71, 8,90, 9,64.

Справочный Пример 28: (2'R,4S)-7-(Бензилокси)-2,3-дигидроспиро[1-бензопиран-4,1'-циклопропан]-2'-карбоновая кислота

[0430]

[0431]

Целовое соединение, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур Справочного Примера 1 →Справочного Примера 2 →Справочного Примера 3 с использованием 7-(бензилокси)-2,3-дигидро-4H-хромен-4-она вместо 4-хроманона.

TLC: Rf 0,21 (гексан:этил ацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,53-1,70, 2,07, 2,20, 4,20-4,09, 4,23-4,33, 5,01, 6,46, 6,52, 6,60, 7,27-7,44.

Время удерживания ВЭЖХ: 12,2 минут (CHIRALPAK IC 4,6 мм х 250 мм гексан:этил ацетат:муравьиная кислота=97:3:1).

Справочный пример 29: этил-4-(2-{[(2'R,4S)-7-(бензилокси)-2,3-дигидроспиро[1-бензопиран-4,1'-циклопропан]-2'-карбонила]амино}-4-цианофенил) бутаноат

[0432]

[0433]

Целовое соединение, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур Справочного Примера 10 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 28, вместо соединения, полученного в Справочном Примере 6.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,13, 1,54-1,61, 1,64-1,81, 2,22, 2,37-2,45, 2,51-2,66, 3,55-3,68, 3,72-3,86, 4,03, 4,16, 4,22-4,32, 4,99, 6,42-6,51, 6,73, 7,18, 7,28, 7,29-7,44, 8,72, 9,28.

Пример 26: 4-[2-({[(2'R,4S)-7-(Бензилокси)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)-4-цианофенил]бутеновая кислота

[0434]

[0435]

Соединение по изобретению, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур Примера 1 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 29, вместо соединения, полученного в Справочном Примере 12.

TLC: Rf 0,42 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,58, 1,68-1,84, 2,10-2,20, 2,36, 2,46, 2,50-2,75, 4,03-4,16, 4,20-4,32, 5,02, 6,48, 6,54, 6,71, 7,20, 7,27-7,45, 8,54, 8,82.

Справочный пример 30: этил-4-(4-циано-2-{[(2'R,4S)-7-гидрокси-2,3-дигидроспиро[1-бензопиран-4,1'-циклопропан]-2'-карбонила]амино} фенил) бутаноат

[0436]

[0437]

ASCA-2 (товарный знак; влажность 50%, 300 мг) добавляли к смешанному раствору соединения (650 мг), полученного в Справочном Примере 29, в этаноле (50 мл) и этилацетате (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч в атмосфере водорода. Реакционная смесь фильтровали с использованием Целита (товарный знак), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Yamazen Autopurification Device) и промывали метил-трет-бутиловым эфиром и гексаном для получения целевого соединения (368 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,28 (гексан:этил ацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,16, 1,55-1,62, 1,66-1,80, 2,16-2,25, 2,38-2,47, 2,52-2,66, 3,60-3,73, 3,76-3,87, 4,04-4,15, 4,22-4,32, 4,63, 6,28-6,37, 6,69, 7,18, 7,28, 8,71, 9,28.

Пример 27: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-7-(3-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

Соединение по изобретению, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур Справочного Примера 23 →Справочного Примера 15 →Примера 1 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 30, вместо соединения, полученного в Справочном Примере 20, с использованием пиридин-3-бороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.

TLC: Rf 0,39 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,55-1,63, 1,65-1,80, 2,09-2,18, 2,21, 2,40-2,47, 2,53-2,77, 4,04-4,16, 4,28-4,38, 7,05, 7,15, 7,25, 7,41, 7,43-7,50, 7,57, 7,88, 8,02-8,08, 8,55, 8,85, 9,90, 12,10.

Пример 28

Соединения по изобретению, имеющие следующие значения физических свойств, были получены путем выполнения процедур Справочного Примера 23 →Справочного Примера 24 →Справочного Примера 12 →Примера 1 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 30, вместо соединения, полученного в Справочном Примере 20, с использованием метиламин гидрохлорида или 2-метоксиэтиламина.

Пример 28-1: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-7-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0438]

[0439]

TLC: Rf 0,40 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,56, 1,63-1,80, 2,02-2,15, 2,20, 2,42, 2,57-2,69, 2,74, 4,01-4,13, 4,23-4,37, 6,99, 7,24, 7,36, 7,40, 7,56, 7,86, 8,34, 9,89, 12,11.

Пример 28-2: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-7-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

[0440]

[0441]

TLC: Rf 0,40 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,63-1,89, 2,00-2,13, 2,25-2,47, 2,48-2,73, 2,78-2,93, 3,24-3,39, 3,51, 3,55-3,65, 3,85-4,06, 6,68, 6,79, 7,06, 7,20, 7,29, 7,98, 8,78, 9,84.

Пример 29: 4-[2-({[(2'R,4S)-6-(Бензилокси)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)-4-цианофенил]бутеновая кислота

Соединение по изобретению, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур Справочного Примера 1 →Справочного Примера 2 →Справочного Примера 3→ Справочного Примера 4→ Справочного Примера 6→ Справочного Примера 10 →Примера 1 с использованием 6-(бензилокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-она вместо 4-хроманона. Йодэтан использовался вместо йодметана.

TLC: Rf 0,47 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,46-1,55, 1,62-1,80, 2,12-2,18, 2,43-2,48, 2,51-2,76, 4,18-4,26, 4,95-5,07, 6,62, 6,75-6,80, 7,18, 7,28, 7,31-7,45, 8,68, 9,14.

Справочный пример 31: этил-4-(4-циано-2-{[(2'R,4S)-6-гидрокси-2,3-дигидроспиро[1-бензопиран-4,1'-циклопропан]-2'-карбонила]амино}фенил)бутаноат

Целовое соединение, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур Справочного Примера 1 →Справочного Примера 2 →Справочного Примера 3→ Справочного Примера 4→ Справочного Примера 6→ Справочного Примера 10 →Справочного Примера 30 с использованием 6-(бензилокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-она вместо 4-хроманона.

TLC: Rf 0,66 (гексан:этил ацетат=1:2);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,16, 1,52-1,58, 1,66-1,83, 2,21, 2,41, 2,55-2,73, 3,65-3,78, 3,84-3,98, 4,02-4,13, 4,17-4,27, 4,54, 6,33, 6,55, 6,68, 7,19, 7,28, 8,74, 9,38.

Пример 30: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-гидрокси-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

Соединение по изобретению, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур Примера 1 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 31, вместо соединения, полученного в Справочном Примере 12.

TLC: Rf 0,38 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ1,55-1,70, 1,77-1,90, 2,11-2,20, 2,33, 2,40-2,48, 2,67-2,78, 4,04-4,15, 4,17-4,26, 6,28, 6,53, 6,64, 7,41, 7,48, 7,90.

Пример 31

Соединения по изобретению, имеющие следующие значения физических свойств, были получены путем выполнения процедур от Справочного Примера 21 до Примера 1 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 31, вместо соединения, полученного в Справочном Примере 20. 2-Оксазолметанол или метанол использовался вместо (1-метилпиразол-4-ил)метанола.

Пример 31-1: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-оксазол-2-илметокси)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,45 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ1,58-1,76, 1,77-1,90, 2,09-2,21, 2,33, 2,47, 2,72, 4,08-4,17, 4,18-4,29, 5,11, 6,53, 6,70, 6,77, 7,21, 7,42, 7,48, 7,92, 7,96.

Пример 31-2: 4-(4-Циано-2-{[(2'R,4S)-6-метокси-2,3-дигидроспиро[1-бензопиран-4,1'-циклопропан]-2'-карбонила]амино}фенил)бутеновая кислота

TLC: (этилацетат) Rf 0,35;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ1,50-1,56, 1,65-1,80, 2,00-2,09, 2,20, 2,35-2,47, 2,55-2,60, 2,61-2,69, 2,70-2,75, 3,69, 3,92-4,04, 4,15-4,26, 6,43, 6,71, 7,40, 7,56, 7,85, 9,86, 12,11.

Пример 32: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-7-(1,3-оксазол-2-илметокси)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

Соединение по изобретению, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур от Справочного Примера 21 до Примера 1 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 30, вместо соединения, полученного в Справочном Примере 20. 2-Оксазолметанол использовался вместо (1-метилпиразол-4-ил)метанола.

TLC: Rf 0,47 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,58-1,68, 1,68-1,80, 2,03-2,15, 2,18-2,46, 2,41-2,50, 2,50-2,63, 2,64-2,83, 4,00-4,13, 4,20-4,31, 5,05, 5,17, 6,33, 6,48, 6,63, 7,10, 7,20, 7,28, 7,73, 8,62, 8,91.

Справочный пример 32: этил(2'R,4S)-7-метокси-2,3-дигидроспиро[1-бензопиран-4,1'-циклопропан]-2'-карбоксилат

[0442]

[0443]

Процедуры Справочного Примера 4 проводили с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 28, вместо соединения, полученного в Справочном Примере 3. Йодэтан использовался вместо йодметана. Гидроксид палладия/углерод (влажность 10%, 0,2 г) добавляли к раствору полученного соединения (2,1 г) в 5 мл этилацетата, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали с использованием Целита (товарный знак), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. После добавления карбоната калия (1,46 г) к раствору полученного остатка (1,31 г) в 5 мл DMF, йодметан (1,5 г) добавляли по каплям, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали смешанным раствором гексан-этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении для получения целевого соединения (1,38 г), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,69 (гексан:этил ацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,25, 1,55-1,60, 2,05, 2,13-2,20, 3,75, 4,05-4,20, 4,23-4,31, 6,38, 6,45, 6,59.

Пример 33

Соединения по изобретению, имеющие следующие значения физических свойств, были получены путем выполнения процедур Справочного Примера 5 →Справочного Примера 6 →Справочного Примера 10→ Справочного Примера 11→ Справочного Примера 12 →Примера 1 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 32, вместо соединения, полученного в Справочном Примере 4, с использованием метиламин гидрохлорида или соответствующего соединения амина.

Пример 33-1: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-7-метокси-6-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0444]

[0445]

TLC: Rf 0,39 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,42-1,60, 1,65-1,79, 2,00-2,29, 2,32-2,74, 2,77, 3,83, 4,05-4,17, 4,24-4,38, 6,54, 7,35-7,45, 7,55, 7,89, 7,98, 9,88, 12,12.

Пример 33-2: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,4S)-7-метокси-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

[0446]

[0447]

TLC: Rf 0,39 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,46-1,60, 1,64-1,81, 2,00-2,29, 2,36-2,76, 3,27, 3,38-3,48, 3,85, 4,06-4,18, 4,25-4,36, 6,56, 7,40, 7,41, 7,55, 7,89, 8,09, 9,87, 12,10.

Пример 33-3: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(этилкарбамоил)-7-метокси-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,54 (гексан:этил ацетат=1:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,09, 1,47-1,58, 1,65-1,78, 2,04-2,23, 2,47, 2,60-2,69, 3,21-3,30, 3,84, 4,11, 4,30, 6,54, 7,35-7,44, 7,56, 7,89, 8,04, 9,88, 12,11.

Пример 33-4: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-7-метокси-6-(пропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,70 (гексан:этил ацетат=1:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ0,87, 1,41-1,58, 1,63-1,76, 2,00-2,23, 2,43, 2,59-2,70, 3,13-3,28, 3,84, 4,11, 4,29, 6,55, 7,32-7,42, 7,56, 7,90, 8,02, 9,88, 12,11.

Пример 33-5: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-7-метокси-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

TLC: Rf 0,68 (гексан:этил ацетат=1:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,14, 1,46-1,58, 1,63-1,78, 2,01-2,22, 2,46, 2,58-2,69, 3,84, 3,97-4,16, 4,31, 6,55, 7,34-7,43, 7,56, 7,74, 7,89, 9,87, 12,09.

Пример 34: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-7-метокси-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

Соединение по изобретению, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур Справочного Примера 5 →Справочного Примера 6 →Справочного Примера 10→ Справочного Примера 11→ Справочного Примера 13 →Примера 1 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 32, вместо соединения, полученного в Справочном Примере 4.

TLC: Rf 0,38 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,16-1,27, 1,50-1,58, 1,66-1,85, 2,09-2,30, 2,42-2,83, 3,46, 3,85, 4,35, 4,55, 6,48, 7,19, 7,27, 7,68, 8,88, 9,90.

Пример 35: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(4-морфолинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

Карбонат цезия (129 мг), [(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий (II) хлорид (9 мг) и морфолин (34 мг) добавляли к раствору соединения (72 мг), полученного в Справочном Примере 10, в 1 мл DMF, и смесь перемешивали при 110°C в течение 1 ч с помощью микроволнового реактора (Biotage, Ltd.). Водный раствор карбоната калия выливали в реакционную смесь, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Yamazen Autopurification Device) для получения этилового эфира (46 мг). Соединение по изобретению было получено путем выполнения процедур Примера 1 с использованием этилового эфира вместо соединения, полученного в Справочном Примере 12.

TLC: Rf 0,36 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ1,45-1,55, 1,62-1,80, 2,00-2,10, 2,16-2,26, 2,32-2,77, 2,89-3,06, 3,65-3,78, 3,90-4,05, 4,13-4,26, 6,39, 6,67, 6,74, 7,40, 7,56, 7,84, 9,87, 12,08.

Справочный пример 33: этил-4-(4-циано-2-{[(2'R,3S)-5-йод-2H-спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропана]-2'-карбонила]амино}фенил)бутаноат

[0448]

[0449]

Целовое соединение, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур Справочного Примера 1 →Справочного Примера 2 →Справочного Примера 3→ Справочного Примера 4→ Справочного Примера 5→ Справочного Примера 6→ Справочного Примера 10 с использованием 3-кумаранона вместо 4-хроманона. Йодэтан использовался вместо йодметана.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,32, 1,57, 1,66-1,82, 2,36-2,70, 2,79, 3,95-4,22, 4,70, 6,60, 7,02, 7,20, 7,24-7,32, 7,38, 8,74, 9,40.

Пример 36: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,3S)-5-(3-пиридинил)спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0450]

[0451]

Соединение по изобретению, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур от Справочного Примера 15 до Примера 1 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 33, вместо соединения, полученного в Справочном Примере 10. Пиридин-3-бороновая кислота использовалась вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.

TLC: Rf 0,42 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,06, 1,62-1,92, 2,58, 2,78, 2,94, 4,85, 6,47, 6,87, 7,01-7,40, 8,41, 8,61, 8,79, 9,75.

Пример 37

Соединения по изобретению, имеющие следующие значения физических свойств, были получены путем выполнения процедур Справочного Примера 11 →Справочного Примера 12 →Примера 1 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 33, вместо соединения, полученного в Справочном Примере 10, с использованием метиламин гидрохлорида или 2-метоксиэтиламина.

Пример 37-1: 4-[4-Циано-2-({[(2'R,3S)-5-(метилкарбамоил)спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0452]

[0453]

TLC: Rf 0,47 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,57, 1,61-1,86, 2,30-2,73, 3,02, 3,22, 4,59, 4,73, 6,18, 6,76, 7,18, 7,20-7,32, 7,59, 8,70, 9,51.

Пример 37-2: 4-{4-Циано-2-[({(2'R,3S)-5-[(2-метоксиэтил)карбамоил]спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутеновая кислота

[0454]

[0455]

TLC: Rf 0,57 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,58, 1,60-1,85, 2,30-2,75, 3,19, 3,41, 3,50-3,73, 4,61, 4,74, 6,47-6,62, 6,77, 7,19, 7,21-7,40, 7,56, 8,72, 9,47.

Справочный пример 34: 6-Йод-3,3-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-1-он

[0456]

[0457]

Водный раствор нитрита натрия (4,5 моль/л, 4 мл) добавляли по каплям в водный раствор соляной кислоты (5 моль/л, 15 мл) 6-амино-3,3-диметил-индан-1-она (2,1 г) на льду, и смесь перемешивали в течение 30 минут. После подтверждения исчезновения сырого продукта водный раствор йодида калия (4 моль/л, 6 мл) добавляли по каплям в смесь на льду. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч после добавления ацетонитрила (20 мл). Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси на льду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения целевого соединения (2,66 г), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,86 (гексан:этил ацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,38-1,44, 2,59, 7,25-7,30, 7,90, 8,03.

Справочный пример 35: этил-4-(4-циано-2-{[(1S,2R)-6'-йод-3',3'-диметил-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-карбонил]амино}фенил)бутаноат

[0458]

[0459]

Целовое соединение, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур Справочного Примера 1 →Справочного Примера 2 →Справочного Примера 3 →Справочного Примера 10 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 34, вместо 4-хроманона.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,14-1,35, 1,44, 1,64-1,79, 1,79-1,88, 2,17, 2,28-2,50, 2,50-2,71, 3,83, 4,05, 6,91, 7,11, 7,19, 7,22-7,31, 7,45-7,53, 8,79, 9,28.

Пример 38

Соединения по изобретению, имеющие следующие значения физических свойств, были получены путем выполнения процедур Справочного Примера 11 →Справочного Примера 12 →Примера 1 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 35, вместо соединения, полученного в Справочном Примере 10, с использованием метиламин гидрохлорида или 2-метоксиэтиламина.

Пример 38-1: 4-[4-Циано-2-({[(1S,2R)-6'-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-3',3'-диметил-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0460]

[0461]

TLC: Rf 0,64 (этил ацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,28-1,40, 1,72, 1,86, 2,01-2,10, 2,14-2,23, 2,63, 3,16, 3,40, 3,53-3,81, 6,64, 7,17, 7,22-7,31, 7,33-7,44, 7,70, 8,82, 9,51.

Пример 38-2: 4-[4-Циано-2-({[(1S,2R)-3',3'-диметил-6'-(метилкарбамоил)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0462]

[0463]

TLC: Rf 0,55 (этил ацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ1,29-1,42, 1,63-1,80 1,83-1,90, 1,98-2,11, 2,11-2,24, 2,32-2,56, 2,57-2,69, 3,04, 3,19, 6,24, 7,11-7,19, 7,21-7,34, 7,72, 8,82, 9,57.

Пример 39: 4-[4-Циано-2-({[(1S,2R)-3',3'-диметил-6'-(3-пиридинил)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота

[0464]

[0465]

Соединение по изобретению, имеющее следующие значения физических свойств, было получено путем выполнения процедур от Справочного Примера 15 до Примера 1 с использованием соединения, полученного в Справочном Примере 35, вместо соединения, полученного в Справочном Примере 10. Пиридин-3-бороновая кислота использовалась вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.

TLC: Rf 0,62 (этил ацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ0,59, 1,27-1,43, 1,55-1,69, 1,79, 2,18-2,38, 2,52-2,64, 2,64-2,91, 6,53, 7,16-7,35, 7,54, 8,39-8,50, 8,75-8,84, 9,35.

Примеры фармакологических экспериментов

Пример фармакологического эксперимента 1:

Эксперимент по измерению антагонистической активности в отношении EP₄ с использованием клеток, экспрессирующих подтип простаноидного рецептора

Клетки CHO, экспрессирующие подтипы рецептора EP₄ крысы, получали согласно способам Nishigaki et al. (FEBS Letters, Vol. 364, p. 339-341, 1995) и использовали для эксперимента. Культивируемые субконфлюентные клетки отделяли и суспендировали в среде для количественного определения (MEM, содержащий 1 ммоль/л IBMX, 1% HSA) в концентрации 1×10⁶ клеток/мл. Для реакции PGE₂ добавляли к суспензии клеток (25 мкл) в конечной концентрации 10 нмоль/л, индивидуально или как 25 мкл раствор PGE₂, содержащий тестируемое соединение. После 30 минут реакции при комнатной температуре количество цAMФ в клетках определяли количественно согласно способу, описанному в спецификации набора для теста цАМФ (CISBIO).

[0466]

Антагонистический эффект (значение IC₅₀) тестируемого соединения вычисляли как значение, представляющее степень ингибирования против реакции с одним только PGE₂ в количестве 10 нМ, концентрации, оказывающей субмаксимальный цАМФ-продуцирующий эффект.

[0467]

Было показано, что соединения по изобретению имеют сильную антагонистическую активность по отношению к рецептору EP₄. В качестве примеров, в Таблице 1, ниже, показаны значения IC₅₀ некоторых соединений по изобретению. Антагонистическая активность по отношению к рецептору EP₄была очень слабой, 2800 нМ, для соединения в Примере 8-128 из WO2003/016254.

[0468]

Таблица 1

[0469]

Пример фармакологического эксперимента 2: анализ фармакокинетики (анализ стабильности микросомы печения)

(1) Получение раствора исследуемого вещества

Раствор DMSO исследуемого вещества (соединение по изобретению и сравнительное соединение) (10 ммоль/л; 5 мкл) разбавляли 50%-м водным раствором ацетонитрила (195 мкл) для получения раствора исследуемого вещества с концентрацией 250 мкмоль/л.

(2) Получение стандартного образца (Образец непосредственно после реакции)

Сначала 245 мкл фосфатного буфера 0,1 моль/л (pH 7,4), содержащего НАДФH-Кo-Фактор (BD-Bioscience), и 1 мг/мл человеческой микросомы печения добавляли в сосуд с реагентом, нагретым до 37°C с помощью водяной бани, и раствор преинкубировали в течение 5 минут. К этому раствору добавляли 5 мкл раствора исследуемого вещества для старта реакции (конечная концентрация 1 мкмоль/л). Немедленно после начала реакции 20 мкл реакционного раствора собирали и добавляли к 180 мкл ацетонитрила (содержащего кандесартан в качестве внутреннего стандарта) для подавления реакции. Гашеный раствор (20 мкл; раствор образца непосредственно после реакции) размешивали с 50%-м ацетонитрилом (180 мкл) на фильтровальной пластине для депротеинизиции и подвергали аспирационной фильтрации. Фильтрат затем получали как стандартный образец.

(3) Получение образца реакции (образец через 60 минут после реакции)

Реакционный раствор инкубировали при 37°C в течение 60 минут, и 20 мкл реакционного раствора собирали и добавляли к 180 мкл ацетонитрила (содержащего кандесартан в качестве внутреннего стандарта) для подавления реакции, гашеный раствор (20 мкл; раствор образца после 60 минут реакции) размешивали с 50%-м ацетонитрилом (180 мкл) на фильтровальной пластине для депротеинизации и подвергали аспирационной фильтрации. Фильтрат затем получали как образец реакции.

(4) Способ оценки

Используя пиковые области от LC-MS/MS, остаточный уровень исследуемого вещества (%)вычисляли от массы (X) исследуемого вещества в стандартном образце и массы (Y) исследуемого вещества в образце реакции, согласно следующей формуле.

[0470]

Остаточный уровень (%)=(Y/X) х 100

X: Масса исследуемого вещества в стандартном образце (отношение=пиковая область исследуемого вещества/пиковая область внутреннего стандарта)

Y: Масса исследуемого вещества в образце реакции (отношение=пиковая область исследуемого вещества/пиковая область внутреннего стандарта)

(5) Результат

Было показано, что соединения по изобретению имели высокую стабильность против человеческой микросомы печени (высокий остаточный уровень (%)). В качестве примеров, в Таблице 2, ниже, показаны остаточные уровни некоторых соединений по изобретению. Остаточный уровень составлял 35% для соединения в Примере 6-117 из WO2003/016254.

[0471]

Таблица 2

[0472]

Пример фармакологического эксперимента 3: противоопухолевый эффект на модели аллотрансплантата рака ободочной и прямой кишки мышиной клеточной линии CT26

Противоопухолевый эффект соединения по изобретению был оценен в модели аллотрансплантата рака ободочной и прямой кишки мыши клеточной линии CT26. CT26 культивировали в инкубаторе CO₂ с использованием среды RPMI-1640, содержащей 10 об.% инактивированной эмбриональной бычьей сыворотки (FBS), 100 единиц/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. В день трансплантации CT26 получали после удаления супернатанта культуры и мытья клеток фосфатным буфером (в дальнейшем, «PBS»). Полученные клетки CT26 суспендировали в буфере Хэнка для получения транплантантных клеток. Трансплантантные клетки (3×10⁵) затем подкожно пересаживали под анестезией в правый бок мыши Balb/C женского пола (Charles River Laboratories Japan Inc.). Соединение по изобретению перорально вводили в дозе 10 мг/кг, один раз в день трансплантации, и два раза в день со следующего дня. Для контрольной группы дистиллированную воду вводили в то же время, как в группе, которой вводили соединение по изобретению. Объем (мм³) опухоли определяли путем вычисления относительного объема опухоли от измеренных длин опухоли вдоль малой оси и большой оси с помощью цифрового штангенциркуля, согласно следующим формулам 1 и 2.

[0473]

Объем опухоли=[(малая ось)² х большая ось]/2

[0474]

Относительный объем опухоли=среднее значение объемов опухоли каждой группы после 21 дня от трансплантации/среднее значение объема опухоли контрольной группы после 21 дня от трансплантации.

[0475]

Соединения по изобретению демонстрировали ингибирующее действие в отношении роста опухоли. В качестве примеров, ФИГ. 1 показывает относительные объемы опухоли для Примеров 2-2 и 2-13.

Примеры получения

Пример получения 1

Следующие компоненты смешивали и прессовали с использованием обычного способа для получения 10000 таблеток, содержащих 10 мг активного компонента на таблетку.

4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота: 100 г

Кальций карбоксиметилцеллюлоза (разрыхлитель): 20 г

Стеарат магния (лубрикант): 10 г

Микрокристаллическая целлюлоза: 870 г

Пример получения 2

Следующие компоненты смешивали с использованием обычного способа и фильтровали через противопылевой фильтр. Препарат заполняли в ампулы частями по 5 мл и стерилизовали нагреванием с помощью автоклава для получения 10000 ампул, содержащих 20 мг активного компонента на ампулу.

4-[4-Циано-2-({[(2'R,4S)-6-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутеновая кислота: 200 г

Маннит: 20 г

Дистиллированная вода: 50 л

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[0476]

Соединение по изобретению имеет антагонистическую активность против рецептора EP₄ и является эффективным для профилактики и/или лечения заболеваний, вызванных активацией рецептора EP₄.

Реферат

Изобретение относится к антагонисту рецептора EP, представляющему собой трициклическое спиро-соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, а также к фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в качестве активного ингредиента, то есть имеющего антагонистическую активность против рецептора EP, для профилактики и/или лечения заболеваний, вызванных активацией рецептора EP. 8 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 142 пр.

Формула

обозначает одинарную связь или двойную связь,