Производные пиперазина, характеризующиеся мультимодальной активностью в отношении боли - RU2709482C1

Код документа: RU2709482C1

Описание

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим двойной фармакологической активностью в отношении как сигма (σ) рецептора, так и μ-опиоидного рецептора (MOR или мю-опиоид), и, более конкретно, к пиперазиновым соединениям, обладающим такой фармакологической активностью, к способам получения таких соединений, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению для лечения, в частности для лечения боли.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Адекватное устранение боли представляет собой важную проблему, поскольку доступные на сегодняшний день виды лечения обеспечивают во многих случаях только умеренные улучшения, оставляя многих пациентов не получившими облегчения [Turk DC, Wilson HD, Cahana A. Treatment of chronic non-cancer pain. Lancet 377, 2226-2235 (2011)]. Боль негативно воздействует на большую долю популяции с распространенностью приблизительно около 20%, и частота ее встречаемости, в особенности в случае хронической боли, увеличивается по причине старения популяции. Кроме того, боль четко связана с сопутствующими заболеваниями, такими как депрессия, тревога и бессонница, которые приводят к существенным потерям производительности и социально-экономическому бремени [Goldberg DS, McGee SJ. Pain as a global public health priority. BMC Public Health. 11, 770 (2011)]. Существующие методы лечения боли включают в себя нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), агонисты опиоидов, блокаторы кальциевых каналов и антидепрессанты, но они совсем не оптимальны, учитывая их степень безопасности. Все они демонстрируют ограниченную эффективность и ряд вторичных эффектов, которые препятствуют их применению, в особенности в условиях хронического применения.

Как упомянуто ранее, существует несколько доступных терапевтических вариантов лечения боли, и среди них опиоды являются наиболее эффективными, в особенности применительно к тяжелым болезненным состояниям. Они действуют посредством трех различных типов опиоидных рецепторов (мю, каппа и гамма), которые представляют собой трансмембранные рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR). Тем не менее, основное анальгезирующее действие связывают с активацией μ-опиоидного рецептора (MOR). Однако системное введение агонистов MOR ограничено в связи с их существенными побочными эффектами, такими как запор, дыхательная недостаточность, резистентность, рвота и физическая зависимость [Meldrum, M.L. (Ed.). Opioids and Pain Relief: A Historical Perspective. Progress in Pain Research and Management, Vol 25. IASP Press, Seattle, 2003]. Кроме того, агонисты MOR не являются оптимальным вариантом лечения хронической боли, на что указывает сниженная эффективность морфина в отношении хронических болезненных состояний. Это, в особенности, доказано для хронических болезненных состояний нейропатического или воспалительного происхождения по сравнению с его высокой эффективностью в отношении острой боли. Обнаруженные данные, что хроническая боль может приводить к понижающей регуляции MOR, могут обеспечивать молекулярную основу сравнительного отсутствия эффективности морфина в условиях длительного лечения [Dickenson, A.H., Suzuki, R. Opioids in neuropathic pain: Clues from animal studies. Eur J Pain 9, 113-6 (2005)]. Более того, пролонгированное лечение морфином может приводить к резистентности к его анальгезирующим эффектам, вероятнее всего по причине индуцированным лечением понижающей регуляции MOR, интернализации и другими регуляторными механизмами. Как следствие, длительное лечение может приводить к значительному увеличению дозировки для поддержания клинически удовлетворительного купирования боли, но узкое терапевтическое окно агонистов MOR приводит в конечном итоге к неприемлемым побочным эффектам и плохой комплаентности пациента.

Рецептор сигма-1 (σ₁) был обнаружен 35 лет назад и первоначально был отнесен к новому подтипу опиоидного семейства, но позднее на основании исследований энантиомеров SKF-10047 была установлена его независимая природа. Впервые, связь σ₁ рецептора с анальгезией была установлена Chien и Pasternak [Chien CC, Pasternak GW. Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats. Neurosci. Lett. 190, 137-9 (1995)], которые описали его как эндогенную антиопиоидную систему, основываясь на открытии, что агонисты σ₁ рецептора противодействовали анальгезии, опосредованной опиоидным рецептором, тогда антагонисты σ₁ рецептора, такие как галоперидол, усиливали ее.

Многие дополнительные доклинические данные указывают на очевидную роль σ₁ рецептора при лечении боли [Zamanillo D, Romero L, Merlos M, Vela JM. Sigma 1 receptor: A new therapeutic target for pain. Eur. J. Pharmacol, 716, 78-93 (2013)]. Получение нокаутных по σ₁ рецептору мышей, которые не демонстрируют выраженного фенотипа и нормально воспринимают сенсорные стимулы, стало ключевым событием в этой области. В физиологических условиях было обнаружено, что ответы нокаутных по σ₁ рецептору мышей на механические и термические стимулы не различимы от таковых для мышей дикого типа, но было показано, что они обладают более высокой по сравнению с мышами дикого типа резистентностью к развитию болевого поведения, когда в игру включалась гиперчувствительность. В результате, у нокаутных по σ₁ рецептору мышей капсаицин не индуцировал механическую гиперчувствительность, обе фазы формалин-индуцированной боли были снижены, и холодовая и механическая гиперчувствительность были сильно ослаблены после частичного лигирования седалищного нерва или после лечения паклитакселом, которые представляют собой модели нейропатической боли. Многие из указанных действий были подтверждены посредством использования антагонистов σ₁ рецептора и привели к продвижению соединения S1RA до стадии клинических испытаний для лечения различных болезненных состояний. Соединение S1RA вызывало существенное снижение нейропатической боли и ангедонического состояния после повреждения нервов (т. е. состояния нейропатической боли) и, как было продемонстрировано в функциональной модели самовведения, мыши с поврежденными нервами, но не ложнооперированные мыши, приобретали действенный ответ для получения соединения (по-видимому, для купирования боли), что указывает на то, что антагонизм σ₁ рецептов облегчает нейропатическую боль, а также воздействует на некоторые сопутствующие заболевания (т. е. ангедонию, ключевой симптом депрессии), связанные с болезненными состояниями.

Боль мультимодальна по природе, поскольку почти во все болезненные состояния вовлечены несколько медиаторов, путей передачи сигнала и молекулярных механизмов. Следовательно, мономодальные способы лечения не способны обеспечивать полное купирование боли. На сегодняшний день, сочетание существующих способов лечения представляет собой общую клиническую практику, и многие работы направлены на оценку лучшего сочетания доступных лекарств в клинических исследованиях [Mao J, Gold MS, Backonja M. Combination drug therapy for chronic pain: a call for more clinical studies. J. Pain 12, 157-166 (2011)]. Поэтому существует острая необходимость в инновационных терапевтических средствах для решения этой неудовлетворенной медицинской потребности.

Как указано ранее, опиоиды входят в число наиболее сильных анальгетиков, но они также ответственны за различные побочные эффекты, которые серьезно ограничивают их применение.

Соответственно, все еще существует необходимость в поиске соединений, которые обладают альтернативной или улучшенной фармакологической активностью при лечении боли, являющихся как эффективными, так и демонстрирующими желаемую селективность, и обладающих хорошими свойствами для «использования в качестве лекарства», т. е. хорошими фармацевтическими свойствами, относящимся к введению, распределению, метаболизму и выведению.

Таким образом, техническая задача может быть, следовательно, сформулирована как поиск соединений, которые обладают альтернативной или улучшенной фармакологической активностью при лечении боли.

Принимая во внимание существующие результаты доступных на сегодняшний день способов лечения и применения в клинической практике, настоящее изобретение предлагает решение путем сочетания в одном соединении связывания в качестве лиганда с двумя различными рецепторами, относящимися к лечению боли. Это достигается, главным образом, путем предоставления соединения согласно настоящему изобретению, которое связывается как с μ-опиоидным рецептором и с σ₁ рецептором.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении было обнаружено семейство структурно различных пиперазиновых производных, которые обладают двойной фармакологической активностью в отношении как сигма (σ) рецептора, так и μ-опиоидного рецептора, решая тем самым вышеупомянутую задачу обнаружения альтернативных или улучшенных методов лечения боли, путем предоставления таких соединений двойного действия.

Согласно одному аспекту, настоящее изобретение относится к соединению, обладающему двойной активностью связывания с σ₁ рецептором и μ-опиоидным рецептором, для использования при лечении боли.

Поскольку настоящее изобретение нацелено на предоставление соединения или химически родственных серий соединений, которые действуют в качестве двойных лигандов σ₁ рецептора и μ-опиоидного рецептора, наиболее предпочтительным вариантом осуществления является соединение, характеризующееся связыванием, выраженным в виде K_i<100 нМ для обоих рецепторов, μ-опиоидного рецептора и σ₁ рецептора.

Согласно основному аспекту, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I)

в которой значения R¹, R², R⁵, V¹, V², V³, W, X, Y, Z и m определены ниже в подробном описании.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к семейству обнаруженных структурно различных пиперазиновых производных, которые обладают двойной фармакологической активностью в отношении сигма (σ) рецептора и μ-опиоидного рецептора, решая тем самым задачу обнаружения альтернативных или улучшенных способов лечения боли путем предоставления таких соединений двойного действия.

Заявитель неожиданно обнаружил, что задача, на которой основано настоящее изобретение, может быть решена посредством использования мультимодального сбалансированного способа анальгезии, сочетающего две различные синергичные активности в одном лекарстве (т. е. двойные лиганды, которые являются бифункциональными и связываются и с MOR, и с σ₁ рецептором), усиливая тем самым опиоидную анальгезию посредством активации σ₁ без увеличения нежелательных побочных эффектов. Это поддерживает терапевтическую ценность соединения двойного действия в отношении MOR/ σ₁ рецептора, согласно которому связывающийся с σ₁ рецептором компонент действует в качестве естественного адъюванта компонента, связывающегося с MOR.

Это решение предоставили преимущество, заключающееся в том, что два механизма дополняют друг друга при лечении боли и хронической боли с использованием более низких и лучше переносимых требуемых доз, что основано на усиления анальгезии с исключением побочных эффектов агонистов μ-опиоидного рецептора.

Соединение двойного действия, которое характеризуется связыванием как с μ-опиоидным рецептором, так и с σ₁ рецептором, демонстрирует крайне ценный терапевтический потенциал, достигая превосходной анальгезии (усиленной по сравнению со способностью опиоидного компонента отдельно) со сниженным профилем побочных эффектов (ширина профиля безопасности увеличена по сравнению с опиоидным компонентом отдельно) в сравнении с существующими методами лечения опиоидами.

Предпочтительно, соединения двойного действия согласно настоящему изобретению будут дополнительно демонстрировать одну или несколько из следующих выполняемых функций: антагонизм в отношении σ₁ рецепторов и агонизм в отношении MOR. Однако следует отметить, что обе выполняемые функции «антагонизм» и «агонизм» также подразделяют по их эффектам на подфункции, такие как частичный агонизм или обратный агонизм. Соответственно, выполняемые функции соединения двойного действия следует рассматривать в рамках сравнительно широкого диапазона.

Антагонист на одном из названных рецепторов блокирует или тормозит опосредованные агонистом ответы. Известными подфункциями являются нейтральные антагонисты и обратные агонисты.

Агонист на одном из названных рецепторов увеличивает активность рецептора выше его основного уровня. Известными подфункциями являются полные агонисты или частичные агонисты.

Кроме того, два механизма дополняют друг друга, поскольку агонисты MOR являются лишь незначительно эффективными для лечения нейропатической боли, тогда как антагонисты σ₁ рецептора демонстрируют превосходные эффекты в доклинических моделях нейропатической боли. Таким образом, σ₁ рецепторный компонент добавляет уникальное анальгезирующее действие при резистентной к опиоидам боли. Наконец, двойной подход имеет ясные преимущества над агонистами MOR при лечении хронической боли, поскольку исходя из усиления анальгезии, но не побочных эффектов агонистов MOR, будут требоваться более низкие и лучше переносимые дозы.

Дополнительное преимущество использования разработанных множественных лигандов представляет собой более низкий риск межлекарственных взаимодействий по сравнению со смесями лекарств или многокомпонентными лекарствами, что тем самым влечет за собой более простую фармакокинетику и меньшую вариабельность среди пациентов. Кроме того, такой подход может улучшить комплаентность пациента и расширить терапевтическое применение в сравнении с лекарствами, действующими по одному механизму, посредством обращения к более сложным этиологиям. Это также представляется как способ улучшения выхода R&D, полученного с использованием подхода «одно лекарство - одна мишень», который подвергался сомнению в последние годы [Bornot A, Bauer U, Brown A, Firth M, Hellawell C, Engkvist O. Systematic Exploration of Dual-Acting Modulators from a Combined Medicinal Chemistry and Biology Perspective. J. Med. Chem, 56, 1197-1210 (2013)].

Согласно конкретному аспекту, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I)

где

m равно 1 или 2;

один из V¹, V² и V³ выбирают из азота или углерода, тогда как оба других представляют собой углерод;

R¹ представляет собой гидроксил, -NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -NR⁶COR⁷, -NR⁶CONR⁷R⁸, -SR⁶, -S(O)₂R⁶, -S(O)₂NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;

R² представляет собой водород, галоген (F, Cl, I, Br), -NR⁶R⁷, -SR⁶, -OR⁶, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;

или

R¹ и R² связаны с соседними атомами в кольце и формируют вместе с этими атомами насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное кольцо, конденсированное с кольцом

остова формулы I, которое может быть конденсировано с дополнительной незамещенной или замещенной кольцевой системой;

R⁵ представляет собой водород, гидрокси или CH₃;

R⁶, R⁷ и R⁸ являются независимыми друг от друга, и их выбирают из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным алкинилом, замещенным или незамещенным арилом и замещенным или незамещенным гетероциклилом, или R⁶, R⁷ или R⁸ могут формировать вместе с их соответствующим соединяющим атомом углерода или азота циклоалкильное или гетероциклическое 4-7-членное кольцо;

и где W, X, Y и Z выбирают из углерода, азота или кислорода, причем W-X-Y-Z формируют вместе с соединяющим атомом углерода, который соединен с остовом молекулы, 5-членное гетероциклическое кольцо, которое замещено

по одному из W, X, Y или Z;

где

n равно 0 или 1;

R³ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, CONR⁶R⁷, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;

R⁴ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;

и где

выбирают из

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси, по меньшей мере, двух из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении в смеси, или его соответствующей соли.

Согласно другому варианту осуществления, соединение согласно настоящему изобретению (в особенности в соответствии с общей формулой (I)) необязательно находится в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси, по меньшей мере, двух из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении в смеси, или его соответствующей соли, или соответствующего сольвата.

Согласно одному варианту осуществления, применяется одно или несколько из следующих условий:

- при условии, что если V¹, V² и V³ представляют собой углерод, и один из W, X, Y или Z представляет собой

, то R² не может представлять собой -OCH₃ в мета-положении;

и/или

- при условии, что если V¹, V² и V³ представляют собой углерод, n равно 0, и R³ представляет собой -CH₃ или -C₂H₅, то ни R¹, ни R² не могут представлять собой -NH₂ в мета-положении;

и/или

при условии, что если n равно 0, то R³ не может представлять собой алкил;

и/или

при условии, что соединение не может представлять собой бензоламин, 3-[4-[2-(3-метил-5-изоксазолил)этил]-1-пиперазинил];

и/или

при условии, что соединение не может представлять собой бензоламин, 3-[4-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил]-1-пиперазинил];

и/или

при условии, что соединение не может представлять собой бензоламин, 3-[4-[(1-этил-1H-пиразол-4-ил)метил]-1-пиперазинил].

Согласно одному варианту осуществления, предпочтительными являются следующие заместители:

- где упомянутый арил или гетероциклил в R¹, и/или упомянутый циклоалкил, арил или гетероциклил в R², или упомянутое кольцо, сформированное R¹ и R², или конденсированное с ним кольцо, будучи замещенным, замещен(о) одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R⁹, -OR⁹, -NO₂, -NR⁹R^9ʹʹʹ, NR⁹C(O)R^9ʹ, -NR⁹S(O)₂R^9ʹ, -S(O)₂NR⁹R^9ʹ, -NR⁹C(O)NR^9ʹR^9ʹʹ, -SR⁹, -S(O)R⁹, S(O)₂R⁹, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR⁹, -C(O)NR⁹R^9ʹ, -OCH₂CH₂OH, -NR⁹S(O)₂NR^9ʹR^9ʹ и C(CH₃)₂OR⁹;

где упомянутый алкил, алкенил или алкинил в R², будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR⁹, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -NR⁹R^9ʹʹʹ_,-SR⁹,-S(O)R⁹ и -S(O)₂R⁹;

где R⁹, R^9ʹ и R^9ʹʹ независимо выбирают из водорода, незамещенного C_1-6алкила, незамещенного C_2-6алкенила, незамещенного C_2-6алкинила;

и где R^9ʹʹʹ выбирают из водорода, незамещенного C_1-6алкила, незамещенного C_2-6алкенила, незамещенного C_2-6алкинила и -Boc;

- где упомянутый циклоалкил, арил или гетероциклил в R⁶, в R⁷ и/или в R⁸, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R¹⁰, -OR¹⁰, -NO₂, -NR¹⁰R^10ʹʹʹ, NR¹⁰C(O)R^10ʹ, -NR¹⁰S(O)₂R^10ʹ, -S(O)₂NR¹⁰R^10ʹ, -NR¹⁰C(O)NR^10ʹR^10ʹʹ, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, S(O)₂R¹⁰, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR¹⁰, -C(O)NR¹⁰R^10ʹ, -OCH₂CH₂OH, -NR¹⁰S(O)₂NR^10ʹR^10ʹʹ и C(CH₃)₂OR¹⁰;

где упомянутый алкил, алкенил или алкинил в R⁶, в R⁷ и/или в R⁸, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR¹⁰, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -NR¹⁰R^10ʹʹʹ_, -SR¹⁰,-S(O)R¹⁰ и -S(O)₂R¹⁰;

где R¹⁰, R^10ʹ и R^10ʹʹ независимо выбирают из водорода, незамещенного C_1-6алкила, незамещенного C_2-6алкенила, незамещенного C_2-6алкинила;

и где R^10ʹʹʹ выбирают из водорода, незамещенного C_1-6алкила, незамещенного C_2-6алкенила, незамещенного C_2-6алкинила и -Boc;

- где упомянутый циклоалкил, арил или гетероциклил в R³ и/или в R⁴, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R¹¹, -OR¹¹, -NO₂, -NR¹¹R^11ʹʹʹ, NR¹¹C(O)R^11ʹ, -NR¹¹S(O)₂R^11ʹ, -S(O)₂NR¹¹R^11ʹ, -NR¹¹C(O)NR^11ʹR^11ʹʹ, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, S(O)₂R¹¹, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR¹¹, -C(O)NR¹¹R^11ʹ, -OCH₂CH₂OH, -NR¹¹S(O)₂NR^11ʹR^11ʹʹ и C(CH₃)₂OR¹¹;

где упомянутый алкил, алкенил или алкинил в R³ и/или в R⁴, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR¹¹, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -NR¹¹R^11ʹʹʹ_, -SR¹¹, -S(O)R¹¹ и -S(O)₂R¹¹;

где R¹¹, R^11ʹ и R^11ʹʹ независимо выбирают из водорода, незамещенного C_1-6алкила, незамещенного C_2-6алкенила, незамещенного C_2-6алкинила;

и где R^11ʹʹʹ выбирают из водорода, незамещенного C_1-6алкила, незамещенного C_2-6алкенила, незамещенного C_2-6алкинила и -Boc.

Согласно другому варианту осуществления, предпочтительными являются следующие заместители:

- где упомянутый арил или гетероциклил в R¹, и/или упомянутый циклоалкил, арил или гетероциклил в R², или упомянутое кольцо, сформированное R¹ и R², или конденсированное с ним кольцо, будучи замещенным, замещен(о) одним или несколькими заместителями, выбранными из OH, SH, =O, галогена (F, Cl, Br, I), CN, NO₂, COOH, R_z, O-R_z, S-R_z, -C(O)-R_z, -C(O)-O-R_z, NR_xR_y; замещенного или незамещенного арила или алкиларила; замещенного или незамещенного циклоалкила или алкилциклоалкила; замещенного или незамещенного гетероциклила или алкилгетероциклила;

где упомянутый алкил, алкенил или алкинил в R², будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из F, Cl, Br, I, NH₂, SH или OH, -C(O)OH или -OC_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);

где R_z выбирают из насыщенного или ненасыщенного, неразветвленного или разветвленного, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, незамещенного C_2-6алкенила, незамещенного C_2-6алкинила;

и R_x и R_y независимо представляют собой либо H, либо насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный или разветвленный, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил;

- где упомянутый циклоалкил, арил или гетероциклил в R⁶, в R⁷ и/или в R⁸, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из OH, SH, =O, галогена (F, Cl, Br, I), CN, NO₂, COOH, R_z, O-R_z, S-R_z, -C(O)-R_z, -C(O)-O-R_z, NR_xR_y; замещенного или незамещенного арила или алкиларила; замещенного или незамещенного циклоалкила или алкилциклоалкила; замещенного или незамещенного гетероциклила или алкилгетероциклила;

где упомянутый алкил, алкенил или алкинил в R⁶, в R⁷ и/или в R⁸, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из F, Cl, Br, I, NH₂, SH или OH, -C(O)OH или -OC_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);

- где упомянутый циклоалкил, арил или гетероциклил в R³ и/или в R⁴, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из OH, SH, =O, галогена (F, Cl, Br, I), CN, NO₂, COOH, R_z, O-R_z, S-R_z, -C(O)-R_z, -C(O)-O-R_z, NR_xR_y; замещенного или незамещенного арила или алкиларила; замещенного или незамещенного циклоалкила или алкилциклоалкила; замещенного или незамещенного гетероциклила или алкилгетероциклила;

где упомянутый алкил, алкенил или алкинил в R³ и/или в R⁴, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из F, Cl, Br, I, NH₂, SH или OH, -C(O)OH или -OC_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);

и R_x и R_y независимо представляют собой либо H, либо насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный или разветвленный, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил.

Согласно дополнительному варианту осуществления, предпочтительными являются следующие заместители:

- где упомянутый арил в R¹ и/или в R², или упомянутое кольцо, сформированное R¹ и R², или конденсированное с ним кольцо, будучи замещенным арилом, замещен(о) одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH₂, -SH, -C(O)OH, -OC_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или -C_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);

где упомянутый гетероциклил в R¹, и/или упомянутый гетероциклил или циклоалкил в R², или упомянутое кольцо, сформированное R¹ и R², или конденсированное с ним кольцо, будучи замещенным гетероциклилом или циклоалкилом, замещен(о) одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH₂, -SH, =O, -C(O)OH, -OC_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN, или -C_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);

- где упомянутый арил в R⁶, в R⁷ и/или в R⁸, будучи замещенным арилом, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH₂, -SH, -C(O)OH, -OC_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или -C_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);

где упомянутый гетероциклил или циклоалкил в R⁶, в R⁷ и/или в R⁸, будучи замещенным гетероциклилом или циклоалкилом, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH₂, -SH, =O, -C(O)OH, -OC_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или -C_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);

- где упомянутый арил в R³ и/или в R⁴, будучи замещенным арилом, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH₂, -SH, -C(O)OH, -OC_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или -C_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);

где упомянутый гетероциклил или циклоалкил в R³ и/или в R⁴, будучи замещенным гетероциклилом или циклоалкилом, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH₂, -SH, =O, -C(O)OH, -OC_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или -C_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);

Если различные радикалы R¹-R¹¹, R_x, R_y или R_z присутствуют одновременно в различных формулах согласно настоящему изобретению, то они могут быть одинаковыми или разными.

В общем контексте настоящего изобретения, под алкилом понимают насыщенные, неразветвленные или разветвленные углеводороды, которые могут быть незамещенными или замещенными один или несколько раз. Он охватывает, например, -CH₃ и -CH₂-CH₃. В указанных радикалах, C_1-2-алкил представляет собой C1- или C2-алкил, C_1-3-алкил представляет собой C1-, C2- или C3-алкил, C_1-4-алкил представляет собой C1-, C2-, C3- или C4-алкил, C_1-5-алкил представляет собой C1-, C2-, C3-, C4- или C5-алкил, C_1-6-алкил представляет собой C1-, C2-, C3-, C4-, C5- или C6-алкил, C_1-7-алкил представляет собой C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- или C7-алкил, C_1-8-алкил представляет собой C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- или C8-алкил, C_1-10-алкил представляет собой C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- или C10-алкил, и C_1-18-алкил представляет собой C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- или C18-алкил. Алкильные радикалы предпочтительно представляют собой метил, этил, пропил, метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, будучи замещенным, также CHF₂, CF₃ или CH₂OH, и т. п. В контексте настоящего изобретения, алкил предпочтительно понимают как C_1-8алкил, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил или октил; предпочтительно алкил представляет собой C_1-6алкил, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил; более предпочтительно алкил представляет собой C_1-4алкил, например, метил, этил, пропил или бутил.

Под алкенилом понимают ненасыщенные, неразветвленные или разветвленные углеводороды, которые могут быть незамещенными или замещенными один или несколько раз. Он охватывает группы, такие как, например, -CH=CH-CH₃. Алкенильные радикалы предпочтительно представляют собой винил (этенил), аллил (2-пропенил). В контексте настоящего изобретения, алкенил предпочтительно представляет собой C_2-10-алкенил или C_2-8-алкенил, например, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен или октилен; или алкенил представляет собой C_1-6-алкенил, например, этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен; или алкенил представляет собой C_1-4-алкенил, например, этилен, пропилен или бутилен.

Под алкинилом понимают ненасыщенные, неразветвленные или разветвленные углеводороды, которые могут быть незамещенными или замещенными один или несколько раз. Он охватывает группы, такие как, например, -C≡C-CH₃ (1-пропинил). В контексте настоящего изобретения, алкинил предпочтительно представляет собой C_2-10-алкинил или C_2-8-алкинил, например, этин, пропин, бутин, пентин, гексин, гептин или октин; или алкинил представляет собой C_2-6-алкинил, например, этин, пропин, бутин, пентин или гексин; или алкинил представляет собой C_2-4-алкинил, например, этин, пропин, бутин, пентин или гексин.

В контексте настоящего изобретения, под циклоалкилом понимают ненасыщенные и ненасыщенные (но не ароматические) циклические углеводороды (без гетероатома в кольце), которые могут быть незамещенными или замещенными один или несколько раз. При этом C_3-4-циклоалкил представляет собой C3- или C4-циклоалкил, C_3-5-циклоалкил представляет собой C3-, C4- или C5-циклоалкил, C_3-6-циклоалкил представляет собой C3-, C4-, C5- или C6-циклоалкил, C_3-7-циклоалкил представляет собой C3-, C4-, C5-, C6- или C7-циклоалкил, C_3-8-циклоалкил представляет собой C3-, C4-, C5-, C6-, C7- или C8-циклоалкил, C_4-5-циклоалкил представляет собой C4- или C5-циклоалкил, C_4-6-циклоалкил представляет собой C4-, C5- или C6-циклоалкил, C_4-7-циклоалкил представляет собой C4-, C5-, C6- или C7-циклоалкил, C_5-6-циклоалкил представляет собой C5- или C6-циклоалкил, и C_5-7-циклоалкил представляет собой C5-, C6- или C7-циклоалкил. Примеры представляют собой циклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, а также адамантил. В контексте настоящего изобретения, циклоалкил предпочтительно представляет собой C_3-8циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; или циклоалкил представляет собой C_3-7циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; или циклоалкил представляет собой C_3-6циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, в особенности циклопентил или циклогексил.

В общем, применительно к алкилу, алкенилу, алкинилу и O-алкилу, если не указано иное, то в контексте настоящего изобретения под термином «замещенный» понимают замену, по меньшей мере, одного водородного радикала при атоме углерода на F, Cl, Br, I, NH₂, SH или OH, -C(O)OH или -OC_1-4алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br). В одной и той же молекуле и по одному и тому же атому углерода возможно более одной замены одинаковыми или разными заместителями. Это включает в себя, например, замену 3 водородов по одному и тому же атому C, как в случае CF₃, или в разных частях той же молекулы, как в случае, например, -CH(OH)-CH=CH-CHCl₂.

В общем контексте настоящего изобретения, под галогеналкилом понимают алкил, замещенный один или несколько раз галогеном (выбранным из F, Cl, Br, I). Он охватывает, например, -CH₂Cl, -CH₂F, -CHCl₂, -CHF₂, -CCl₃, -CF₃ и -CH₂-CHCl₂. В контексте настоящего изобретения, галогеналкил предпочтительно понимают как галоген-замещенный C_1-4-алкил, представляющий собой галоген-замещенный C1-, C2-, C3- или C4-алкил. Таким образом, галоген-замещенные алкильные радикалы предпочтительно представляют собой метил, этил, пропил и бутил. Предпочтительные примеры включают в себя -CH₂Cl, -CH₂F, -CHCl₂, -CHF₂ и -CF₃.

В контексте настоящего изобретения, под галогеналкокси понимают -O-алкил, замещенный один или несколько раз галогеном (выбранным из F, Cl, Br, I). Он охватывает, например, -OCH₂Cl, -OCH₂F, -OCHCl₂, -OCHF₂, -OCCl₃, -OCF₃ и -OCH₂-CHCl₂. В контексте настоящего изобретения, галогеналкокси предпочтительно понимают как галоген-замещенный -OC_1-4-алкил, представляющий собой галоген-замещенный C1-, C2-, C3- или C4-алкокси. Таким образом, галоген-замещенные алкокси радикалы предпочтительно представляют собой O-метил, O-этил, O-пропил и O-бутил. Предпочтительные примеры включают в себя -OCH₂Cl, -OCH₂F, -OCHCl₂, -OCHF₂ и -OCF₃.

Применительно к алкилу, алкенилу, алкинилу или O-алкилу, в контексте настоящего изобретения, под «замещенным» наиболее предпочтительно понимают любой алкил, алкенил, алкинил или O-алкил, который замещен одним или несколькими из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH₂, -SH, -C(O)OH или -OC_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br).

Под арилом понимают кольцевые системы, по меньшей мере, с одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов даже только в одном из колец. Примеры представляют собой фенил, нафтил, флуорантенил, флуоренил, тетралинил или инданил, в частности, 9H-флуоренильные или антраценильные радикалы, которые могут быть незамещенными или замещенными один или несколько раз. В контексте настоящего изобретения, под арилом наиболее предпочтительно понимают фенил, нафтил или антраценил; предпочтительно арил представляет собой фенил.

В контексте настоящего изобретения, под алкиларилом понимают арильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом через C_1-6-алкил (см. выше), который может быть неразветвленным или разветвленным и незамещенным или замещенным один или несколько раз. Таким образом, в контексте настоящего изобретения, под алкиларилом понимают арильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом через C_1-6-алкил (см. выше). Алкил может быть неразветвленным или разветвленным и является незамещенным, тогда как арил может быть незамещенным или замещенным один или несколько раз. В контексте настоящего изобретения, под алкиларилом предпочтительно понимают арильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом через 1-4 (-CH₂-) группы. Наиболее предпочтительно алкиларил представляет собой бензил (т. e. -CH₂-фенил).

В контексте настоящего изобретения, под алкилгетероциклилом понимают гетероциклильную группу, соединенную с другим атомом через C_1-6-алкил (см. выше), который может быть неразветвленным или разветвленным и незамещенным или замещенным один или несколько раз. Таким образом, в контексте настоящего изобретения, под алкилгетероциклилом понимают гетероциклильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом через C_1-6-алкил (см. выше). Алкил может быть неразветвленным или разветвленным и является незамещенным, тогда как гетероциклил может быть незамещенным или замещенным один или несколько раз. Под алкилгетероциклилом предпочтительно понимают гетероциклильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом через 1-4 (-CH₂-) группы. Наиболее предпочтительно алкилгетероциклил представляет собой -CH₂-пиридин.

В контексте настоящего изобретения, под алкилциклоалкилом понимают циклоалкильную группу, соединенную с другим атомом через C_1-6-алкил (см. выше), который может быть неразветвленным или разветвленным и незамещенным или замещенным один или несколько раз. Таким образом, в контексте настоящего изобретения, под алкилциклоалкилом понимают циклоалкильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом через C_1-6-алкил (см. выше). Алкил может быть неразветвленным или разветвленным и является незамещенным, тогда как циклоалкил может быть замещенным один или несколько раз. Под алкилциклоалкилом предпочтительно понимают циклоалкильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом через 1-4 (-CH₂-) группы. Наиболее предпочтительно алкилциклоалкил представляет собой -CH₂-циклопропил.

Под гетероциклильным радикалом или группой (здесь и далее по тексту также называемым гетероциклилом) понимают гетероциклические кольцевые системы, по меньшей мере, с одним насыщенным или ненасыщенным кольцом, которое содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы. Гетероциклическая группа также может быть замещенной один или несколько раз. Примеры включают в себя неароматические гетероциклилы, такие как тетрагидропиран, оксазепан, морфолин, пиперидин, пирролидин, а также гетероарилы, такие как фуран, бензофуран, тиофен, бензотиофен, пиррол, пиридин, пиримидин, пиразин, хинолин, изохинолин, фталазин, бензо-1,2,5-тиадиазол, бензотиазол, индол, бензотриазол, бензодиоксолан, бензодиоксан, карбазол и хиназолин.

Подгруппы внутри гетероциклилов согласно настоящему документу включают в себя гетероарилы и неароматические гетероциклилы:

- гетероарил (будучи эквивалентным гетероароматическим радикалам или ароматическим гетероциклилам) представляет собой ароматическую гетероциклическую кольцевую систему из одного или нескольких колец, из которых, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно гетероарил представляет собой ароматическую гетероциклическую кольцевую систему из одного или двух колец, из которых, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; более предпочтительно гетероарил выбирают из фурана, бензофурана, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиридина, пиримидина, пиразина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензотиазола, индола, бензотриазола, карбазола, хиназолина, тиазола, имидазола, пиразола, оксазола, тиофена и бензимидазола;

- неароматический гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или нескольких колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо (причем это (или эти) кольцо (кольца) не является (являются) ароматическим(и)) содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно неароматический гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или двух колец, из которых одно или оба кольца (причем это(и) одно или два кольца тогда не является(ются) ароматическим(и)) содержит(ат) в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; более предпочтительно неароматический гетероциклил выбирают из оксазепама, пирролидина, пиперидина, пиперазина, индена, 2,3-дигидроиндена (индана), тетрагидропирана, морфолина, индолина, оксопирролидина, бензодиоксана; в особенности неароматический гетероциклил представляет собой бензодиоксан, морфолин, тетрагидропиран, пиперидин, оксопирролидин и пирролидин.

В контексте настоящего изобретения, гетероциклил предпочтительно определяют как гетероциклическую кольцевую систему из одного или нескольких насыщенных или ненасыщенных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы. Предпочтительно гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или двух насыщенных или ненасыщенных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы.

Предпочтительные примеры гетероциклилов включают в себя оксазепан, пирролидин, имидазол, оксадиазол, тетразол, пиридин, пиримидин, пиперидин, пиперазин, инден, 2,3-дигидроинден, бензофуран, бензимидазол, индазол, бензодиазол, тиазол, бензотиазол, тетрагидропиран, морфолин, индолин, фуран, триазол, изоксазол, пиразол, тиофен, бензотиофен, пиррол, пиразин, пирроло[2,3b]пиридин, хинолин, изохинолин, фталазин, бензо-1,2,5-тиадиазол, индол, бензотриазол, бензоксазол оксопирролидин, пиримидин, бензодиоксолан, бензодиоксан, карбазол и хиназолин; в особенности гетероциклил представляет собой пиридин, пиразин, индазол, бензодиоксан, тиазол, бензотиазол, морфолин, тетрагидропиран, пиразол, имидазол, пиперидин, тиофен, индол, бензимидазол, пирроло[2,3b]пиридин, бензоксазол, оксопирролидин, пиримидин, оксазепан и пирролидин.

В контексте настоящего изобретения, под оксопирролидином понимают пирролидин-2-он.

Применительно к арилу (включая алкиларил), циклоалкилу (включая алкилциклоалкил) или гетероциклилу (включая алкилгетероциклил), если не указано иное, то под «замещенным» понимают «замещение» кольцевой системы арила или алкиларила, циклоалкила или алкилциклоалкила, гетероциклила или алкилгетероциклила OH, SH, =O, галогеном (F, Cl, Br, I), CN, NO₂, COOH; NR_xR_y, где R_x и R_y независимо представляют собой либо H, либо насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный или разветвленный, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил; насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный или разветвленный, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил; насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный или разветвленный, замещенный или незамещенный -O-C_1-6-алкил (алкокси); насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный или разветвленный, замещенный или незамещенный -S-C_1-6-алкил; насыщенную или ненасыщенную, неразветвленную или разветвленную, замещенную или незамещенную -C(O)-C_1-6-алкильную группу; насыщенную или ненасыщенную, неразветвленную или разветвленную, замещенную или незамещенную -C(O)-O-C_1-6-алкильную группу; замещенный или незамещенный арил или алкиларил; замещенный или незамещенный циклоалкил или алкилциклоалкил; замещенный или незамещенный гетероциклил или алкилгетероциклил.

В контексте настоящего изобретения, применительно к арилу (включая алкиларил), под «замещенным» наиболее предпочтительно понимают любой арил (включая алкиларил), замещенный одним или несколькими из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH₂, -SH, -C(O)OH, -OC_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или -C_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br).

В контексте настоящего изобретения, применительно к циклоалкилу (включая алкилциклоалкил) или гетероциклилу (включая алкилгетероциклил), под «замещенным» наиболее предпочтительно понимают любой циклоалкил или гетероциклил, замещенный одним или несколькими из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH₂, -SH, =O, -C(O)OH, -OC_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или -C_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br).

Термин «уходящая группа» обозначает молекулярный фрагмент, который уходит с парой электронов при гетеролитическом расщеплении связи. Уходящие группы могут быть анионами или нейтральными молекулами. Общеизвестными анионными уходящими группами являются галогениды, такие как Cl-, Br- и I-, и сульфонатные сложные эфиры, такие как тозилат (TsO-).

Под термином «соль» понимают любую форму активного соединения, используемого согласно настоящему изобретению, в которой оно принимает ионную форму, или заряжено и соединено с противоиноном (катионом или анионом), или находится в растворе. Под этим также понимают комплексы активного соединения с другими молекулами и ионами, в частности, комплексы, которые сформированы посредством ионных взаимодействий. В контексте настоящего изобретения, термин «физиологически приемлемая соль» означает любую соль, которая физиологически переносима (большей частью означая, что является нетоксичной, в особенности, не обусловленной противоионом) при соответствующем использовании для лечения, в особенности при использовании или применении в отношении людей и/или млекопитающих.

Указанные физиологически приемлемые соли могут быть образованы с катионами или основаниями, и в контексте настоящего изобретения под ними понимают соли, по меньшей мере, одного из соединений, используемых согласно настоящему изобретению в виде аниона (обычно, (депротонированная) кислота), по меньшей мере, с одним катионом, предпочтительно неорганическим, который является физиологически переносимым (в особенности при использовании в отношении людей и/или млекопитающих). Особенно предпочтительными являются соли щелочных металлов и щелочноземельных металлов, а также соли NH₄, но в особенности моно- или динатриевые, моно- или дикалиевые, магниевые или кальциевые соли. Физиологически приемлемые соли также могут быть образованы с анионами или кислотами, и в контексте настоящего изобретения под ним понимают, по меньшей мере, одно из соединений, используемых согласно настоящему изобретению в виде катиона, по меньшей мере, с одним анионом, который является физиологически переносимым (в особенности при использовании в отношении людей и/или млекопитающих). В частности, в контексте настоящего изобретения под ними понимают соль, образованную с физиологически переносимой кислотой, другими словами, соли конкретного активного соединения с неорганическими или органическими кислотами, которые являются физиологически переносимыми (в особенности при использовании в отношении людей и/или млекопитающих). Примеры физиологически переносимых солей конкретных кислот представляют собой соли: соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты или лимонной кислоты.

Соединения согласно настоящему изобретению могут находиться в кристаллической форме или в форме свободных соединений, например, свободного основания или кислоты.

Подразумевается, что любое соединение, которое представляет собой сольват соединения согласно настоящему изобретению, такого как определенное выше соединение в соответствии с общей формулой I, также охватывается объемом настоящего изобретения. Способы сольватации, как правило, известны из области техники. Подходящими сольватами являются фармацевтически приемлемые сольваты. Подразумевается, что термин «сольват» согласно настоящему изобретению обозначает любую форму активного соединения согласно настоящему изобретению, в которой это соединение соединено при помощи нековалентного связывания с другой молекулой (наиболее часто, с полярным растворителем). Особенно предпочтительные примеры включают в себя гидраты и алкоголяты, такие как метаноляты или этаноляты.

Подразумевается, что любое соединение, которое является пролекарством соединения согласно настоящему изобретению, такого как определенное выше соединение в соответствии с общей формулой I, также охватывается объемом настоящего изобретения. Термин «пролекарство» используется в его самом широком смысле и охватывает те производные, которые преобразуются in vivo в соединения согласно настоящему изобретению. Такие производные будут хорошо известны специалистам настоящей области техники и, в зависимости от присутствующих в молекуле функциональных групп, включают в себя без ограничения следующие производные соединений согласно настоящему изобретению: сложные эфиры, сложные эфиры аминокислот, сложные эфиры фосфатов, сложные эфиры сульфонатов солей металлов, карбаматы и амиды. Примеры хорошо известных способов получения пролекарства данного действующего соединения известны специалистам в данной области техники и могут быть найдены, например, в Krogsgaard-Larsen et al. «Textbook of Drug design and Discovery» Taylor & Francis (April 2002).

Если не указано иное, то подразумевается, что соединения согласно настоящему изобретению также включают в себя соединения, которые отличаются лишь присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, в рамках объема настоящего изобретения находятся соединения со структурами согласно настоящему изобретению, за исключением замены водорода дейтерием или тритием, или замены углерода¹³C- или¹⁴C-обогащенным углеродом, или азота¹⁵N-обогащенным азотом.

Соединения формулы (I), а также соли или сольваты соединений, предпочтительно находятся в фармацевтически приемлемой или по существу чистой форме. Под фармацевтически приемлемой формой подразумевают, среди прочего, наличие фармацевтически приемлемого уровня чистоты, за исключением нормальных фармацевтических добавок, таких как разбавители и носители, и отсутствие вещества, считающегося токсичным в нормальных уровнях дозировки. Уровни чистоты для лекарственного вещества предпочтительно составляют выше 50%, более предпочтительно выше 70%, наиболее предпочтительно выше 90%. Согласно предпочтительному варианту осуществления, для соединения формулы (I) или его солей уровень чистоты составляет выше 95%. Это также относится к его сольватам или пролекарствам.

Согласно предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общей формулой I,

(либо будучи замещенным

по одному из W, X, Y или Z, либо будучи конденсированным по W и X с дополнительной кольцевой системой с получением 5-членного гетероциклического кольца, сформированного W-X-Y-Z, либо будучи в остальных случаях незамещенным) выбирают из

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, в соединении согласно настоящему изобретению в соответствии с общей формулой I,

также может формировать с заместителем

следующую незамещенную кольцевую систему:

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общей формулой I,

(либо будучи замещенным

Согласно дополнительному предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общей формулой I, соединение представляет собой соединение в соответствии с формулой II

где

m равно 1 или 2;

n равно 0 или 1;

один из V¹, V³, V⁴ и V⁵ выбирают из азота или углерода, тогда как другие представляют собой углерод;

или

остова формулы II, которое может быть конденсировано с дополнительной незамещенной или замещенной кольцевой системой;

R³ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил; и

R⁵ представляет собой водород, гидрокси или CH₃;

R⁶, R⁷ и R⁸ являются независимыми друг от друга, и их выбирают из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным алкинилом, замещенным или незамещенным арилом и замещенным или незамещенным гетероциклилом, или R⁶, R⁷ или R⁸ вместе с их соответствующим соединяющим атомом углерода или азота могут формировать циклоалкильное или гетероциклическое 4-7-членное кольцо;

и где

выбирают из

Согласно одному варианту осуществления, применяется одно или несколько из следующих условий:

при применении следующих условий:

- при условии, что если V¹, V³, V⁴ и V⁵ представляют собой углерод, и любой из W, X, Y или Z представляет собой

, то R¹ не может представлять собой -OCH₃;

и/или

- при условии, что если V¹, V³, V⁴ и V⁵ представляют собой углерод, n равно 0, и R³ представляет собой -CH₃ или -C₂H₅, то R¹ не может представлять собой -NH₂.

Согласно предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общей формулой II,

выбирают из

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общей формулой II,

выбирают из

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, в соединении согласно настоящему изобретению в соответствии с формулой II,

также может формировать следующую незамещенную кольцевую систему

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I или II, соединение представляет собой соединение в соответствии с формулой III

где

m равно 1 или 2;

n равно 0 или 1;

V¹ выбирают из азота или углерода;

или

остова формулы III, которое может быть конденсировано с дополнительной незамещенной или замещенной кольцевой системой;

R⁵ представляет собой водород, гидрокси или CH₃;

выбирают из

и где

выбирают из

Согласно одному варианту осуществления, применяется одно или несколько из следующих условий:

- при условии, что если V¹ представляет собой углерод, и

представляет собой

или

, n равно 0, и R³ представляет собой -CH₃ или C₂H₅, то R¹ не может представлять собой OCH₃;

и/или

- при условии, что если V¹ представляет собой углерод, n равно 0, и R³ представляет собой -CH₃ или -C₂H₅, то R¹ не может представлять собой -NH₂.

Согласно предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общей формулой III,

выбирают из

где

m равно 1 или 2;

n равно 0 или 1;

V¹ выбирают из азота или углерода;

или

остова формулы IV, которое может быть конденсировано с дополнительной незамещенной или замещенной кольцевой системой;

R⁵ представляет собой водород, гидрокси или CH₃;

и W, Y и Z независимо друг от друга выбирают из N или CH, причем только 1 или 2 из них представляют собой CH;

и где

выбирают из

Согласно одному варианту осуществления, применяется следующее условие:

- при условии, что если V¹ представляет собой углерод, 2 из W, Y и Z представляют собой CH, n равно 0, и R³ представляет собой -CH₃ или -C₂H₅, то R¹ не может представлять собой -NH₂.

Согласно предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с представленной выше общей формулы IV,

выбирают из

Согласно предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с представленной выше общей формулой IV, соединение представляет собой соединения в соответствии с общей формулой IV, где

R³ представляет собой CONR⁶R⁷, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил,

предпочтительно R³ представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I или II, соединение представляет собой соединения в соответствии с формулой V

где

m равно 1 или 2;

n равно 0 или 1;

V¹ выбирают из азота или углерода;

или

остова формулы V, которое может быть конденсировано с дополнительной незамещенной или замещенной кольцевой системой;

R⁵ представляет собой водород, гидрокси или CH₃;

и где

выбирают из

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I или II, соединение представляет собой соединения в соответствии с формулой IV (с предпочтительными заместителями)

где

m равно 1 или 2;

n равно 0 или 1;

V¹ выбирают из азота или углерода;

R² представляет собой водород, галоген, -NR⁶R⁷, -SR⁶, -OR⁶, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;

или

где упомянутый арил в R¹ и/или в R², или упомянутое кольцо, сформированное R¹ и R², или конденсированное с ним кольцо, будучи замещенным арилом, замещен(о) одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH₂, -SH, -C(O)OH, -OC_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или -C_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);

где упомянутый гетероциклил в R¹ и/или упомянутый гетероциклил или циклоалкил в R², или упомянутое кольцо, сформированное R¹ и R², или конденсированное с ним кольцо, будучи замещенным гетероциклилом или циклоалкилом, замещен(о) одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH₂, -SH, =O, -C(O)OH, -OC_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или -C_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);

где упомянутый арил в R³ и/или в R⁴, будучи замещенным арилом, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH₂, -SH, -C(O)OH, -OC_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или -C_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);

R⁵ представляет собой водород, гидрокси или CH₃;

где упомянутый арил в R⁶, в R⁷ и/или в R⁸, будучи замещенным арилом, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH₂, -SH, -C(O)OH, -OC_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или -C_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);

и W, Y и Z независимо друг от друга выбирают из N или CH, причем только 1 или 2 из них представляют собой CH;

и где

выбирают из

при применении следующего условия:

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общей формулой V, соединение выбирают из

- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(6-(4-((1-(5-хлорпиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(3-(4-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,

- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,

- 3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,

- 3-(4-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,

- 3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,

- N-(3-(4-((1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,

- N-(3-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)этансульфонамида,

- N-(3-(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-иламино)фенил)метансульфонамида,

- N-(3-(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3-иламино)фенил)метансульфонамида,

- N-(3-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)метансульфонамида,

- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамида,

- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамида,

- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,

- 1,1,1-трифтор-N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,

- N-(3-(4-((1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)циклопропансульфонамида,

- N-(3-(4-((1-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(3-(4-((1-(4-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(3-((1R,5S)-3-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)фенил)метансульфонамида,

- N-(3-(4-((2-(пиридин-2-ил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)фенил)метансульфонамида,

- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(3-(4-((1-(3-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(3-(4-((1-(4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(3-(4-((1-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(3-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,

- 3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)анилина,

- N-трет-бутил-3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензолсульфонамида,

- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамида,

- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,

- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропионамида,

- N-(6-(4-((1-(2-гидроксифенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(6-(4-((1-(2,6-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(6-(4-((1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(6-(4-((1-(4-хлор-2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,

- N-(5-хлор-6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(6-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(6-(5-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(6-(5-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(6-(4-((1-(5-метоксипиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(6-(4-((1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,

- N-(6-(5-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и

- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида;

Согласно другому крайне предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III или IV, соединение выбирают из