Пиперидиновые производные и их применение в качестве модуляторов активности р ецепторов хемокина (в частности ccr5) - RU2004111601A
Код документа: RU2004111601A
Реферат
1. Соединение формулы (I)
где L представляет собой СН или N; М представляет собой СН или N; при условии, что L и М оба не представляют собой СН;
R1 представляет собой водород, С1-6алкил [возможно замещенный фенилом {который сам возможно замещен галогено, С1-4алкилом, С1-4алкокси, циано, нитро, CF3, OCF3, (С1-4алкил)С(O)NH, S(O)2NH2, С1-4 алкилтио, S(O)(C1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил)} или гетероарилом {который сам возможно замещен галогено, С1-4алкилом, С1-4алкокси, циано, нитро, CF3, (C1-4алкил)С(O)NH, S(O)2NH2, С1-4алкилтио, S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(C1-4алкил)}], фенил {возможно замещенный галогено, С1-4алкилом, С1-4алкокси, циано, нитро, CF3, OCF3, (С1-4алкил)С(O)NH, S(O)2NH2, С1-4 алкилтио, S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил)}, гетероарил {возможно замещенный галогено, C1-4алкилом, С1-4алкокси, циано, нитро, CF3, (С1-4алкил)С(O)NH, S(O)2NH2, C1-4алкилтио, S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил)}, S(O)2R6, S(O)2NR10R11, C(O)R7, С(O)2(С1-6алкил), С(O)2(фенил(С1-2алкил)) или C(O)NHR7; и когда М представляет собой СН, R1 также может представлять собой NHS(O)2R6, NHS(O)2NHR7, NHC(O)R7 или NHC(O)NHR7;
R2 представляет собой фенил или гетероарил, каждый из которых возможно замещен галогено, С1-4алкилом, С1-4алкокси, S(O)n(С1-4алкил), нитро, циано или CF3;
R3 представляет собой водород или С1-4алкил;
R4 представляет собой водород, метил, этил, аллил или циклопропил;
R5 представляет собой фенил, гетероарил, фенилNH, гетероарилNH, фенил(С1-2алкил), гетероарил(С1-2алкил), фенил(С1-2алкил)NH или гетероарил(С1-2алкил)NH; при этом фенильные и гетероарильные кольца в R5 возможно замещены галогено, циано, нитро, гидрокси, С1-4алкилом, С1-4алкокси, S(O)k(С1-4алкил), S(O)2NR8R9, NHS(O)2(С1-4алкил), NH2, NH(С1-4алкил), N(C1-4алкил)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4алкил), NHC(O)(С1-4алкил), CO2H, CO2(С1-4алкил), С(O)(С1-4алкил), CF3, CHF2; CH2F, CH2CF3 или OCF3;
k, m и n независимо равны 0, 1 или 2;
R6 представляет собой С1-6алкил [возможно замещенный галогено, C1-4алкокси, фенилом {который сам возможно замещен галогено, С1-4алкилом, C1-4алкокси, циано, нитро, CF3, OCF3, (С1-4 алкил)С(O)NH, S(O)2NH2, С1-4алкилтио, S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил)} или гетероарилом {который сам возможно замещен галогено, С1-4алкилом, С1-4алкокси, циано, нитро, CF3, (C1-4алкил)С(O)NH, S(O)2NH2, С1-4алкилтио, S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил)}], С3-7циклоалкил, пиранил, фенил {возможно замещенный галогено, С1-4алкилом, С1-4алкокси, циано, нитро, CF3, OCF3, (С1-4алкил)С(O)NH, S(O)2NH2, C1-4алкилтио, S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил)} или гетероарил {возможно замещенный галогено, С1-4алкилом, С1-4алкокси, циано, нитро, CF3, (C1-4алкил)С(O)NH, S(O)2NH2, С1-4алкилтио, S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил)};
R7 представляет собой водород, C1-6алкил [возможно замещенный галогено, С1-4алкокси, фенилом {который сам возможно замещен галогено, C1-4алкилом, С1-4алкокси, циано, нитро, CF3, OCF3, (С1-4алкил)С(O)NH, S(O)2NH2, С1-4алкилтио, S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил)} или гетероарилом {который сам возможно замещен галогено, С1-4алкилом, С1-4 алкокси, циано, нитро, CF3, (С1-4алкил)С(O)NH, S(O)2NH2, С1-4алкилтио, S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(C1-4алкил)}], С3-7циклоалкил, пиранил, фенил {возможно замещенный галогено, C1-4алкилом, С1-4алкокси, циано, нитро, CF3, OCF3, (С1-4алкил)С(O)NH, S(O)2NH2, С1-4алкилтио, S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил)} или гетероарил {возможно замещенный галогено, С1-4алкилом, С1-4алкокси, циано, нитро, CF3, (C1-4алкил)С(O)NH, S(O)2NH2, С1-4алкилтио, S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил)};
R8 и R9 независимо представляют собой водород или С1-4алкил либо совместно с атомом азота или кислорода могут соединяться с образованием 5- или 6-членного кольца, которое возможно замещено С1-4алкилом, С(O)Н или С(O)(С1-4алкил);
R10 и R11 независимо представляют собой водород или С1-4алкил либо могут соединяться с образованием 5- или 6-членного кольца, которое возможно замещено С1-4алкилом или фенилом (причем это фенильное кольцо возможно замещено галогено, циано, нитро, гидрокси, С1-4алкилом, С1-4алкокси, S(O)m(C1-4алкил), S(O)2NH2, S(O)2NH(С1-4алкил), S(O)2N(С1-4алкил)2, NHS(O)2(C1-4алкил), NH2, NH(С1-4алкил), N(С1-4алкил)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, С(O)NH(С1-4алкил), NHC(O)(С1-4алкил), CO2Н, CO2(С1-4алкил), С(O)(С1-4алкил), CF3, CHF2, CH2F, СН2CF3 или OCF3);
или его фармацевтически приемлемая соль либо их сольват;
при условии, что когда R1 является водородом или незамещенным алкилом, R4 является водородом, метилом или этилом, L представляет собой СН и М представляет собой N, тогда фенильная или гетероарильная часть в R5 замещена одним из следующего: S(O)kС1-4алкил, NHC(O)NH2, С(O)(С1-4алкил), CHF2, CH2F, СН2CF3 или OCF3 и возможно дополнительно замещена одним или более чем одним галогено, циано, нитро, гидрокси, С1-4алкилом, С1-4алкокси, S(O)k(С1-4алкил), S(O)2NR8R9, NHS(O)2(C1-4алкил), NH2, NH(C1-4алкил), N(C1-4алкил)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, С(O)NH(С1-4алкил), NHC(O)(С1-4алкил), CO2Н, CO2(С1-4алкил), С(O)(С1-4алкил), CF3, CHF2, CH2F, СН2CF3 или OCF3.
2. Соединение по п.1, где L представляет собой СН.
3. Соединение по п.1 или 2, где М представляет собой N.
4. Соединение по п.1, где R1 представляет собой фенил (возможно замещенный галогено, С1-4алкилом, С1-4алкокси, CF3 или OCF3), S(O)2(C1-4алкил), S(O)2(С1-4фторалкил), S(O)2фенил (возможно замещенный галогено, циано, С1-4алкилом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, S(O)2(С1-4алкил) или S(O)2(C1-4фторалкил)), бензил (возможно замещенный галогено, С1-4алкилом, C1-4алкокси, CF3 или OCF3), бензоил (возможно замещенный галогено, C1-4алкилом, С1-4алкокси, CF3 или OCF3), С(O)NHфенил (возможно замещенный галогено, С1-4алкилом, С1-4алкокси, CF3 или OCF3), S(O)2тиофенил, СН2пиридинил, СН2хинолинил или СН2тиазолил.
5. Соединение по п.1, где R2 представляет собой фенил, возможно замещенный галогено.
6. Соединение по п.1, где R3 является водородом или метилом.
7. Соединение по п.1, где R4 является этилом.
8. Соединение по п.1, где R5 представляет собой фенил(С1-2)алкил, фенил(С1-2алкил)NH, фенил, гетероарил или гетероарил(С1-2)алкил; при этом фенильные и гетероарильные кольца возможно замещены галогено, циано, нитро, гидрокси, С1-4алкилом, С1-4алкокси, S(O)kC1-4алкил, S(O)2NR8R9, NHS(O)2(С1-4алкил), NH2, NH(С1-4алкил), N(С1-4алкил)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, С(O)NH(С1-4алкил), NHC(O)(С1-4алкил), CO2Н, CO2(С1-4алкил), С(O)(С1-4алкил), CF3, CHF2, CH2F, СН2CF3 или OCF3; и R8 и R9 независимо представляют собой водород или С1-4алкил либо совместно с атомом азота или кислорода могут соединяться с образованием 5- или 6-членного кольца, которое возможно замещено С1-4алкилом, С(O)Н или С(O)(С1-4алкил); и k равен 0, 1 или 2.
9. Способ получения соединения по п.1, при котором
(1) где L представляет собой N, осуществляют взаимодействие соединения формулы (II)
с соединением формулы (III)
в присутствии иодида натрия и подходящего основания в подходящем растворителе;
(2) где L представляет собой СН, осуществляют взаимодействие соединения формулы (IV)
со следующим:
а) с кислотой формулы R1CO2H в присутствии подходящего агента сочетания в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе;
б) с хлорангидридом кислоты формулы R1С(O)Cl или сульфонилхлоридом формулы R1S(O)2Cl в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе; или
в) с альдегидом формулы R1CHO в присутствии NaBH(ОАс)3 (где Ас представляет собой С(О)СН3) и уксусной кислоты в подходящем растворителе;
(3) осуществляют сочетание соединения формулы (V)
со следующим:
а) с кислотой формулы R5 CO2H в присутствии подходящего агента сочетания в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе; или
б) с хлорангидридом кислоты формулы R5C(O)Cl в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль либо их сольват и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.
11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль либо их сольват для применения в качестве лекарства.
12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль либо их сольват в производстве лекарства для применения в терапии.
13. Способ лечения ССR5-опосредованного болезненного состояния, при котором нуждающемуся в таком лечении пациенту вводят эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата.
14. Промежуточное соединение формулы (V)
где L, M, R1, R2, R3 и R4 такие, как они определены в п.1.
