3-аминоциклопентанкарбоксамидные производные - RU2641913C2
Код документа: RU2641913C2
Описание
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к новым производным гидропирролопиррола, которые ингибируют активность синтетазы жирных кислот (FASN; также сокращенно обозначается FAS), к содержащим их фармацевтическим композициям, к способам их получения и к их применению в терапии для лечения рака.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Синтаза жирных кислот (FAS) является ключевым ферментом для эндогенного липогенеза и играет важную роль в модуляции ключевых промежуточных продуктов метаболизма липидов и углеводов в клетках. FAS интенсивно экспрессируется в тканях с высокой метаболической активностью (например, тканях печени, жировой ткани и тканях головного мозга), и есть все основания полагать, что FAS ингибитор будет вызывать благоприятные метаболические эффекты в периферических тканях. Кроме того, ингибирование FAS в гипоталамусе может приводить к уменьшенному потреблению пищи. В литературе были описаны неспецифические необратимые ингибиторы FAS церуленин и С-75, которые снижают уровни орексигенных нейропептидов и снижают потребление пищи.
FAS также интенсивно экспрессируется в себоцитах человека, клетках сальных желез, продуцирующих липиды. Акне является наиболее распространенным нарушением, которое вовлекает сальные железы. Патогенез агне вовлекает (сверх)продукцию липидов сальными железами и было описано, что ингибиторы FAS млекопитающих ингибируют продукцию кожного сала в себоцитах (US 2005/0053631). Акне не может развиваться без липидов кожного сала. Существует настоятельная медицинская потребность при лечении акне в лекарственных средствах, которые ингибируют продукцию кожного сала.
Поскольку синтез жирных кислот у бактерий является чрезвычайно важным для выживания клеток, то бактериальная FAS (синтаза II типа) рассматривается в качестве потенциальной мишени для антибактериальной терапии. В отличие от большинства других прокариот, синтаза жирных кислот в микобактериях функционирует в виде единственной высокомолекулярной, мультифункциональной пептидной цепи (синтаза I типа) относительно FAS млекопитающих. FAS микобактерий I типа была описана в качестве потенциальной мишени для антимикобактериальной терапии, например, лечения туберкулеза. Для одной трети мировой популяции, инфицированной бациллой туберкулеза, и развития штаммов Mycobacterium tuberculosis, резистентных ко многим лекарственным средствам, существует настоятельная медицинская потребность в новых лечениях туберкулеза. (Silvana С. Ngo, и др.: Inhibition of isolated Mycobacterium tuberculosis Fatty Acid Synthase I by Pyrazinamide Analogs; Antimicrobial agents and Chemotherapy 51,7 (2007) 2430-2435).
В последнее время, микродомены мембран органелл, которые богаты на сфингомиелин и холестерин (называемые "липидными рафтами") рассматриваются как действующие в качестве матрицы комплекса репликации вируса гепатита С (HCV) (F. Amemiya, и др.: Targeting Lipid Metabolism in the Treatment of Hepatitis С Virus Infection. The Journal of Infectious Diseases 197 (2008) 361-70). Следовательно, изменения липидного состава мембран и/или расположения может оказывать влияние на репликацию вируса. Действительно, было показано, что агенты, связанные с метаболизмом липидов, такие как полиненасыщенные жирные кислоты или ингибиторы HMG-CoA редуктазы (статины) оказывают влияние на репликацию генотипа 1 HCV (dto). Эти агенты могут ослаблять репликацию HCV путем разрушения липидных рафт, в соответствии с их фармакологическим действием. Альтернативный молекулярный механизм, возможно, ответственный за ингибирование репликации HCV, осуществляется посредством изменения локализации белков-хозяинов путем изменения заякоривания в липиды (S.М. Sagan, и др.: The influence of cholesterol and lipid metabolism on host cell structure and hepatitis С virus replication. Biochem. Cell Biol. 84 (2006) 67-79). В отличие от полиненасыщенных жирных кислот, добавление насыщенных жирных кислот или олеиновой кислоты к культивируемым клетках Sfil способствует РНК репликации HCV (S.В. Kapadia, F.V. Chisari: Hepatitis С virus RNA replication is regulated by host geranylgeranylation and fatty acids. PNAS 102 (2005) 2561-66). Согласующиеся с этими данными, было описано, что экспрессия синтазы жирных кислот повышена в клеточной линии гепатомы человека при HCV инфицировании (W. Yang, и др.: Fatty acid synthase is up-regulated during hepatitis С virus infection and regulates hepatitis С virus entry. Hepatology 48,5 (2008) 1396-1403). Кроме того, ингибирование биосинтеза жирных кислот с помощью TOFA (ингибитор ацетил-CoA карбоксилазы) или ингибиторов синтазы жирных кислот (церуленин, С75), приводит к снижению HCV продукции (dto).
Влияние активности синтазы жирных кислот (FAS) на репликацию вируса или инфицирование не ограничивается HCV, но также было описано для ВИЧ (D.Н. Nguyen, D.D. Taub: Targeting Lipids to Prevent HIV infection. Molecular Interventions 4,6 (2004) 318-320), Poliovirus (R. Guinea, L. Carrasco: Effects of Fatty Acids on Lipid Synthesis and Viral RNA Replication in Poliovirus-lnfected Cells. Virology 185 (1991) 473-476), вируса Эпштейна-Барра (Y. Li., и др.: Fatty acid synthase expression is induced by the Epstein-Barr virus immediate-early protein BRLF1 and is required for lytic viral gene expression. Journal of Virology 78,8 (2004) 4197-4206), папиломавируса человека (L. Louw, и др.: HPV-induced recurrent laryngeal papillomatosis: fatty acid role- players. Asia Рас J Clin Nutr 17 (S1) (2008) 208-211), вирусов Коксаки B3 (A. Rassmann, и др.: The human fatty acid synthase: A new therapeutic target for coxsackievirus B3-induced diseases? Antiviral Research 76 (2007) 150-158), вируса саркомы Рауса (H. Goldfine, et al.: Effects of inhibitors of lipid synthesis on the replication of Rous Sarcoma Virus. A specific effect of cerulenin on the processing of major non-glycosylated viral structural proteins. Biochimica et Biophysica Acta 512 (1978) 229-240), а также цитомегаловируса человека (HCMV), и вируса гриппа A (J. Munger, и др.: Systems-level metabolic flux profiling identifies fatty acid synthesis as a target for antiviral therapy. Nature Biotechnology 26 (2008) 1179-1186).
Взятые в совокупности, наблюдается возрастающее количество сведений о том, что активность FAS хозяинов играет решающую роль в вирусной инфекции и вирусной репликации, предполагая FAS в качестве мишени для антивирусной терапии. Экспрессия FAS значительно повышена при многих злокачественных новообразованиях и получены данные, свидетельствующие о том, что эффективный синтез жирных кислот необходим для выживания опухолевых клеток. Таким образом, ингибирование FAS рассматривается в качестве нового направления в онкологии (Expert Opin. Investig. Drugs 16,1 (2007)1817-1829).
Жирные кислоты играют важнейшую роль при многих клеточных процессах, включая строительные блоки для мембран, якоря для целевых мембранных белков, предшественники для синтеза липидных вторичных мессенджеров и в качестве среды для хранения энергии, Menendez JS and Lupu R, Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007). Жирные кислоты либо могут быть получены из пищи или могут быть синтезированы de novo из углеводных предшественников. Биосинтез последних катализируется мультифункциональной гомодимерной FAS. FAS синтезирует длинноцепочечные жирные кислоты путем использования ацетил-CoA в качестве праймера и Малонил Co-A в качестве донора 2 углерода, и NADPH в качестве восстанавливающих эквивалентов (Wakil SJ, Lipids, Structure and function of animal fatty acid synthase, 39: 1045-1053 (2004), Asturias FJ и др., Structure and molecular organization of mammalian fatty acid synthase, Nature Struct. Mol. Biol. 12:225-232 (2005), Maier T, и др., Architecture of Mammalian Fatty Acid Synthase at 4.5 A Resolution, Science 311: 1258-1262 (2006).
Синтез жирных кислот de novo активен при эмбриогенезе и в эмбриональных легких, где жирные кислоты используются для получения легочного сурфактанта. У взрослых, большинство нормальных тканей человека преимущественно получают жирные кислоты из пищи. Следовательно, уровень липогенеза de novo и экспрессия липогенных ферментов является низкой, Weiss L, и др., Fatty-acid biosynthesis in man, a pathway of minor importance. Purification, optimal assay conditions, and organ distribution of fatty-acid synthase. Biological Chemistry Hoppe-Seyler 367(9):905-912 (1986). В отличие от этого, во многих опухолях синтез жирных кислот de novo осуществляется с высокой скоростью Medes G, и др, Metabolism of Neoplastic Tissue. IV. A Study of Lipid Synthesis in Neoplastic Tissue Slices in Vitro, Can Res, 13:27-29, (1953). Сейчас было показано, что FAS сверхэкспрессируется при злокачественных новообразованиях различных типов, включая предстательную железу, яичники, ободочную кишку, эндометрий легкие, мочевой пузырь, желудок и почки Kuhajda FP, Fatty-acid synthase and human cancer: new perspectives on its role in tumor biology, Nutrition; 16:202-208 (2000). Эта дифференциальная экспрессия и функционирование FAS в опухолях и нормальных тканях обеспечивает подход для лечения злокачественного новообразования с потенциальным существенным терапевтическим диапазоном.
Фармакологическое и опосредованное короткими интерферирующими РНК ингибирование FAS показало предпочтительное ингибирование пролиферации злокачественных клеток. Дополнительно, такие ингибиторы индуцируют апоптоз в раковых клетках in vitro и задерживают рост в опухолях человека на моделях мышиных ксенотрансплантатов in vivo, Menendez JS and Lupu R, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007). На основе всех этих данных, FAS рассматриваются как главная потенциальная мишень противоопухолевой интервенции
Задачей изобретения является обнаружение новых соединений, обладающих ценными свойствами, в особенности тех, которые могут использоваться для приготовления лекарственных средств.
Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением и их соли обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами, а также хорошей переносимостью.
Настоящее изобретение специфически относится к соединениям формулы I, которые ингибируют FASN, к композициям, которые содержат эти соединения, и к способам их применения для лечения заболеваний и осложнений, индуцированных FASN.
Таким образом, соединения формулы I могут использоваться для выделения и исследования активности или экспрессии FASN. Также они особенно пригодны для применения в диагностических методах для заболеваний в связи с нерегулированной или нарушенной активностью FASN.
Хозяин или пациент может принадлежать к любому из видов млекопитающих, например, к видам приматов, в частности, к людям; грызунам, включая мышей, крыс и хомяков; кроликам, лошадям, коровам, собакам, кошкам и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, обеспечивая модель для болезней человека.
Чувствительность определенной клетки к лечению с помощью соединений в соответствии с данным изобретением может определяться с помощью анализов in vitro. Типично, к культуре клеток прибавляют соединение в соответствии с данным изобретением при различных концентрациях в течение периода времени, который является достаточным для того, чтобы позволить активным агентам, таким, как анти IgM, индуцировать клеточный ответ, такой как экспрессия поверхностного маркера, обычно от одного часа до одной недели. In vitro анализ может осуществляться при использовании культивируемых клеток, полученных из крови или из образца биопсии. Количество экспрессированного поверхностного маркера оценивают с помощью проточной цитометрии при использовании специфических антител, которые узнают маркер.
Доза варьируется в зависимости от используемого специфического соединения, специфического заболевания, состояния пациента, и т.д. Терапевтическая доза типично является достаточной для того, чтобы значительно уменьшить численность нежелательной клеточной популяции в целевой ткани при поддержании жизнеспособности пациента. Лечение в общем случае продолжается до достижения значительного снижения, например, снижения, которое составляет, по крайней мере, 50% клеточной нагрузки, и может продолжаться до отсутствия существенного обнаружения нежелательных клеток в организме.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Циклопентанкарбоксамидные производные описаны в WO 2011/048018 А1 в качестве ингибиторов FAS для лечения ожирения и диабета.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к соединениям формулы I
в которых
R представляет собой Ar, Het, -С≡C-Ar или -C≡C-Het,
W представляет собой NR2R2' или Het1,
R1 представляет собой A, [C(R3)2]nAr1 или [C(R3)2]nCyc,
R2, R2' каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н, А или [C(R3)2]nCyc,
R4 представляет собой Н, F, Cl, Br, ОН, CN, NO2, A', OA', SA', SO2Me, СОА', CONH2, CONHA' или CONA'2,
X1, X2, X3, X4 каждый, независимо друг от друга, представляет собой СН или N,
А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил с 1-10 атомами С, в котором два расположенных рядом атома углерода могут образовывать двойную связь и/или одна или две не расположенные рядом CH- и/или СН2-группы могут быть заменены на атомы N, О и/или S, и в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на R5,
Cyc представляет собой циклоалкил с 3-7 атомами С, который является незамененным или монозамененным ОН, Hal или А,
А' представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил с 1 -6 атомами С, в котором 1-5 атомы Н могут быть заменены на F,
R5 представляет собой F, Cl или ОН,
Ar представляет собой фенил, который является незамещенным или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенным посредством Hal, A, O[C(R3)2]nHet1, Ar1, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, CON(R3)2, [C(R3)2]pN(R3)2, N(R3)2COA, NR3SO2A, [C(R3)2]pSO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2 и/или COA,
Ar1 представляет собой фенил или нафтил, который является незамещенным или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенным посредством Hal, A, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, N(R3)2COA, NR3SO2A, [C(R3)2]pSO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2 и/или COA,
R3 представляет собой H или неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами С,
Het представляет собой моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 N, О и/или S атомов, который является незамещенным или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенным посредством Hal, A, [C(R3)2]nOA', [C(R3)2]nN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, COHet1, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2, CHO, COA, =S, =NH, =NA и/или =O (карбонильный кислород),
Het1 представляет собой моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 N, О и/или S атомов, который является незамещенным или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенным посредством Hal, A, [C(R3)2]nOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2, CHO, COA, =S, =NH, =NA и/или =O (карбонильный кислород),
Hal представляет собой F, Cl, Br или I,
m представляет собой 1, 2 или 3,
n представляет собой 0, 1 или 2,
р представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,
q 0, 1, 2 или 3,
при условии, что только один или два из X1, X2, X3, X4 представляют собой N,
и их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), энантиомерам, рацематам, диастереомерам и гидратам и сольватам настоящих соединений.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым производным соединений формулы I.
Термин сольваты соединений используется для обозначения аддуктов молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются вследствие их взаимной силы притяжения. Сольваты означают, например, моно- или дигидраты или алкоксиды.
Понятно, что настоящее изобретение также относится к сольватам солей.
Термин фармацевтически приемлемые производные используется для обозначения, например, солей соединений в соответствии с изобретением, а также так называемых пролекарств соединений.
В настоящем описании, и если не указано иное, термин "пролекарство" означает производное соединения формулы I, которое может гидролизоваться, окислиться или иным образом прореагировать в биологических условиях (in vitro или in vivo), чтобы обеспечить активное соединение, в частности соединение формулы I. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, производные и метаболиты соединения формулы I, которые включают биогидролизуемые группы, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды, и биогидролизуемые аналоги фосфатов. В некоторых вариантах осуществления пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами означают низшие алкиловые эфиры карбоновой кислоты. Сложные эфиры карбоновых кислот удобно получать с помощью этерификации любого из фрагментов карбоновой кислоты, присутствующего в молекуле. Пролекарства обычно могут быть получены с использованием хорошо известных методов, таких как описанные в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) and Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).
Выражение "эффективное количество" означает такое количество лекарственного средства, или фармацевтически активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую реакцию, к которой стремится или в которой нуждается, например, исследователь или лечащий врач.
Кроме того, выражение "терапевтически эффективное количество" представляет собой такое количество, которое, по сравнению с соответствующим объектом, который не получал этого количества, имеет следующие последствия:
улучшение лечения, излечение, предотвращение или устранение заболевания, синдрома, состояния, жалобы, расстройства или побочных эффектов или также уменьшение прогрессирования заболевания, жалобы или расстройства.
Выражение "терапевтически эффективное количество" также охватывает количества, которые эффективны для повышения нормальной физиологической функции.
Изобретение также относится к применению смесей соединений формулы I, например, смесям двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000.
Ими особенно предпочтительно являются смеси стереоизомерных соединений.
"Таутомеры" относятся к изомерным формам соединения, которые находятся в равновесии друг с другом. Концентрации изомерных форм будут зависеть от окружающей среды, в которой находится соединение и может отличаться в зависимости от того, например, является ли соединение твердым веществом или находится в органическом или водном растворе.
Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям, а также к способу получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, таутомеров и стереоизомеров, который отличается тем, что
соединение формулы II
в котором R1 и W имеют значения, указанные в пункте 1,
вводят в реакцию с соединением формулы III
в котором R, R4, X1, X2, X3, X4 и q имеют значения, указанные в пункте 1, и L представляет собой Cl, Br, I или свободную или реактивно функционально модифицированную OH-группу,
и/или
основание или кислоту формулы I превращают в одну из его солей.
Выше и ниже радикалы R1, R4, R, X1, X2, X3, X4, q и W имеют значения, указанные для формулы I, если не указано иное.
А представляет собой алкил, неразветвленный (линейный) или разветвленный и содержащий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомов. А предпочтительно представляет собой метил, кроме того, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, кроме того, предпочтительно, например, трифторметил.
Особенно предпочтительно А представляет собой алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомов, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил.
Кроме того, А представляет собой предпочтительно СН2ОСН3, СН2СН2ОН или СН2СН2ОСН3.
Cyc представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, предпочтительно незамещенный или монозамещенный OH, Hal или А.
А' представляет собой алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным и содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомов. А предпочтительно представляет собой метил, кроме того, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, кроме того, предпочтительно, например, трифторметил.
R2 предпочтительно представляет собой Н.
R2' предпочтительно представляет собой А или [C(R3)2]nCyc.
R3 предпочтительно представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил или гексил, особенно предпочтительно Н или метил.
R4 предпочтительно представляет собой Н, F, Cl, OA' или А'.
R5 предпочтительно представляет собой F или Cl.
Ar предпочтительно представляет собой о-, м- или n-толил, о-, м- или n-этилфенил, о-, м- или n-пропилфенил, о-, м- или n-изопропилфенил, о-, м- или n-трет-бутилфенил, о-, м- или n-гидроксифенил, о-, м- или n-нитрофенил, о-, м- или n-аминофенил, о-, м- или n-(N-метиламино)фенил, о-, м- или n-(N-метиламинокарбонил)фенил, о-, м- или n-метоксифенил, о-, м- или n-этоксифенил, о-, м- или n- этоксикарбонилфенил, о-, м- или n-(N,N-диметиламино)фенил, о-, м- или n-(N,N-диметиламинокарбонил)фенил, о-, м- или n-(N-этиламино)фенил, о-, м- или n-(N,N-диэтиламино)фенил, о-, м- или n-фторфенил, о-, м- или n-бромфенил, о-, м- или n-хлорфенил, о-, м- или n-(метилсульфонамидо)фенил, о-, м- или n-(метилсульфонил)фенил, о-, м- или n-цианофенил, о-, м- или n-карбоксифенил, о-, м- или n- метоксикарбонилфенил, о-, м- или n-ацетилфенил, о-, м- или n-аминосульфонилфенил, о-, м- или n-[2-(морфолин-4-ил)етокси]фенил, о-, м- или n-[3-(N,N-диэтиламино)пропокси]фенил, кроме того, предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,4- или 2,5-динитрофенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, 3-нитро-4-хлорфенил, 3-амино-4-хлор-, 2-амино-3-хлор-, 2-амино-4-хлор-, 2-амино-5-хлор- или 2-амино-6-хлорфенил, 2-нитро-4-N,N-диметиламино- или 3-нитро-4-N,N-диметиламинофенил, 2,3-диаминофенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, п-йодфенил, 3,6-дихлор-4-аминофенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил, 3-хлор-4-ацетамидфенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-амино-6-метилфенил, 3-хлор-4-ацетамидфенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил.
Кроме того, Ar предпочтительно представляет собой фенил, который является незамещенным или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенным посредством O[C(R3)2]nHet1, Ar1, A, CN и/или [C(R3)2]pOR3.
Ar1 предпочтительно представляет собой фенил или нафтил.
Независимо от дальнейших замещений, Het представляет собой, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6- пиримидинил, Кроме того, предпочтительно, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или 5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, индазолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7- бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7- бензоизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8- хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-цинолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4-, -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил, азабицикло[3.2.1]октил или дибензофуранил.
Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрогенизированными.
Независимо от дальнейших замещений, Het таким образом также представляет собой, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или 5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3-или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8- 3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, кроме того, предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиокси фенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или 6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, кроме того, предпочтительно 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидро-2-оксофуранил, 3,4-дигидро-2-оксо-1H-хиназолинил, 2,3-дигидробензоксазолил, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолил, 2,3-дигидробензимидазолил, 1,3-дигидроиндол, 2-оксо-1,3-дигидроиндол или 2-оксо-2,3-дигидробензимидазолил.
Het предпочтительно представляет собой моно- и бициклический ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 N, О и/или S-атомов, который является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством Hal, А, [C(R3)2]nOA', S(O)nA, CN, SO2N(R3)2 и/или COHet1.
Het кроме того, предпочтительно представляет собой фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, бензо-1,3-диоксолил, бензодиоксанил, бензотиадиазолил, индазолил, бензофуранил, хинолил, изохинолил, оксазоло[5,4-b]пиридил, имидазо[1,2-а]пиридинил или оксазоло[5,4-c]пиридил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством Hal, A, [C(R3)2]nOA', S(O)nA, CN, SO2N(R3)2 и/или COHet1.
Независимо от дальнейших замещений, Het1 представляет собой, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4-или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или 5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, индазолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7- бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8- изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4-, -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил, азабицикло[3.2.1]октил или дибензофуранил.
Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрогенизированы.
Независимо от дальнейших замещений, Het, таким образом, также представляют собой, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или 5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидин, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3-или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8- 3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, кроме того, предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или -6-ил, 2,3-(2-оксометиленедиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, кроме того, предпочтительно 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидро-2-оксофуранил, 3,4-дигидро-2-оксо-1H-хиназолинил, 2,3-дигидробензоксазолил, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолил, 2,3-дигидробензимидазолил, 1,3-дигидроиндол, 2-оксо-1,3-дигидроиндол или 2-оксо-2,3-дигидробензимидазолил.
Het1 предпочтительно представляет собой моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N, О и/или S, который является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А.
Het1 кроме того, предпочтительно представляет собой пирролидинил, азиридинил, оксетанил, тетрагидроимидазолил, тетрагидропиразолил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, [1,3]диоксоланил или тетрагидропиранил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А.
Hal предпочтительно представляет собой F, Cl или Br, но также I, особенно предпочтительно F или Cl.
На протяжении всего изобретения все радикалы, которые встречаются более одного раза, могут быть одинаковыми или различными, т.е. являются независимыми друг от друга.
Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и, следовательно, могут содержаться в различных стереоизомерных формах. Формула I включает все эти формы.
Соответственно, настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которой по меньшей мере один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть представлены следующими суб-формулами Ia в Ik, которые соответствуют формуле I, и в которых радикалы не обозначены, более подробно имеют значения, указанные для формулы I, но в которой
в Ia X1, X3 представляют собой СН,
X2, X4 представляют собой N;
в Ib X1, X2, X3, X4 представляют собой СН,
в Ic X1, X3, X4 представляют собой СН,
X2 представляет собой N;
в Id X1, X2, X3 представляют собой СН,
X4 представляет собой N;
в Ie X1, X2 представляют собой СН,
X3, X4 представляют собой N;
в If X3, X4 представляют собой СН,
X1, X2 представляют собой N;
в Ig R2 представляет собой Н;
в Ih R2' представляет собой А или [C(R3)2]nCyc;
в Ii R4 представляет собой Н, F, Cl, OA' или А';
в Ij R3 представляет собой Н или метил;
в Ik А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил с 1-10 атомами С, в котором одна или две не расположенные рядом СН- и/или СН2-группы могут быть заменены на атомы N и/или О и 1-7 атомами Н могут быть заменены на R5;
в Il Ar представляет собой фенил, который является замещеным или моно-, ди-, три-, тетра- или монозамещенным O[C(R3)2]nHet1, Ar1, A, CN и/или [C(R3)2]pOR3;
в Im Het представляет собой моно- или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N, О и/или S, который является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством Hal, А, [C(R3)2]nOA' S(O)nA, CN, SO2N(R3)2 и/или COHet1;
в In Het представляет собой фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, бензо-1,3-диоксолил, бензодиоксанил, бензотиадиазолил, индазолил, бензофуранил, хинолил, изохинолил, оксазоло[5,4-b]пиридил, имидазо[1,2-а]пиридинил или оксазоло[5,4-с]пиридил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством Hal, А, [C(R3)2]nOA', S(O)nA, CN, SO2N(R3)2 и/или COHet1;
в In Het1 представляет собой моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N, О и/или S, который является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А;
в Io Het1 представляет собой пирролидинил, азиридинил, оксетанил, тетрагидроимидазолил, тетрагидропиразолил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, гексагидропиримидинил, гексагидропиримидинил, [1,3]диоксоланил или тетрагидропиранил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А;
в Ip R представляет собой Ar, Het, -С≡C-Ar или -C≡C-Het,
W представляет собой NR2R2' или Het1,
R1 представляет собой A, [C(R3)2]nAr1 или [C(R3)2]nCyc,
R2, R2' каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н, А или [C(R3)2]nCyc,
R4 представляет собой Н, F, Cl, OA' или А',
X1, X2, X3, X4 каждый, независимо друг от друга, представляет собой СН или N,
А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил с 1-10 атомами С, в то время как одна или две не расположенные рядом СН- и/или СН2-группы могут быть заменены на атомы N и/или О и 1-7 атомов Н могут быть заменены на R5,
Cyc представляет собой циклоалкил с 3-7 атомами С, который является незамещенным или монозамещенным посредством ОН или А,
А' представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами С, в котором 1-5 атомы Н могут быть заменены на F,
R5 представляет собой F, Cl или ОН,
Ar представляет собой фенил, который замещен или моно-, ди-, три-, тетра- или монозамещен O[C(R3)2]nHet1, Ar1, A, CN и/или [C(R3)2]pOR3,
Ar1 представляет собой фенил или нафтил,
R3 представляет собой Н или неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами С,
Het представляет собой фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, бензо-1,3-диоксолил, бензодиоксанил, бензотиадиазолил, индазолил, бензофуранил, хинолил, изохинолил, оксазоло[5,4-b]пиридил, имидазо[1,2-а]пиридинил или оксазоло[5,4-с]пиридил, каждый из которых является незамещенным или одно- или дизамещенным посредством Hal, A, [C(R3)2]nOA', S(O)nA, CN, SO2N(R3)2 и/или COHet1,
Het1 представляет собой пирролидинил, азитидинил, оксетанил, тетрагидроимидазолил, тетрагидропиразолил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, [1,3]диоксоланил или тетрагидропиранил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А,
Hal представляет собой F, Cl, Br или I,
n представляет собой 0, 1 или 2,
p представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,
q 0, 1, 2 или 3,
при условии, что только один или два из X1, X2, X3, X4 представляют собой N,
и охватывают их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения, кроме того, получают при помощи методов, известных per se, как подробно описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт) в условиях реакций, которые известны и являются подходящими для указанных реакций. Также при этом можно применять разнообразные модификации, которые известны per se, но о которых здесь подробно не упоминается.
Исходные соединения формул II и III в целом известны. Тем не менее, если они являются новыми, то они могут быть получены с помощью методов, известных per se.
Соединения формулы I предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы III.
В соединениях формулы III, L предпочтительно представляет собой Cl, Br, I или свободную или реакционноспособно модифицированную ОН группу, такую, как, например, активированный сложный эфир, имидазолид или алкилсульфонилокси, содержащий 1-6 атомов С (предпочтительно метилсульфонилокси или трифторметилсульфонилокси), или арилсульфонилокси, содержащий 6-10 атомов С (предпочтительно фенил- или n-толилсульфонилокси).
Реакцию обычно проводят в присутствии связывающего кислоту агента, предпочтительно органического основания, такого как DIPEA, триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин.
Также может быть полезным добавление гидроксида щелочного или щелочноземельного металла, карбоната или бикарбоната или другой соли слабой кислоты и щелочных или щелочно-земельных металлов, предпочтительно калия, натрия, кальция или кадмия.
В зависимости от используемых условий, время реакции составляет от нескольких минут до 14 дней, температура реакции составляет от примерно -30° до 140°, как правило, от 10° до 90°, в частности от около 0° до примерно 70°.
Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлоретан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или mpem-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликоль, монометиловый или моноэтиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФ); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей.
Особое предпочтение отдают ацетонитрилу, дихлорметану и/или ДМФ.
Фармацевтические соли и другие формы
Соединения, раскрытые в изобретении, могут использоваться в своей заключительной, несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены из различных органических и неорганических кислот и оснований способами, известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые солевые формы соединений формулы I по большей части получают обычными способами. Если соединение формулы I содержит карбоксильную группу, одна из его соответствующих солей может быть образована путем взаимодействия соединения с приемлемым основанием с получением соответствующей соли присоединения основания. Такими основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие, как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Также включены алюминиевые соли соединений формулы I. В случае некоторых соединений формулы I, кислотно-аддитивные соли могут быть образованы путем обработки этих соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например, галогенидами водорода, такими как хлороводород, бромоводород и йодоводород, другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат и т.п., и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат, и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и т.п.Соответственно, их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы I включают, не ограничиваясь только ими, следующие: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бром, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентилпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, формат, галактерат (от слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептонат, диглюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изотионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.
Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(III), железа(II), лития, магния, марганца(III), марганца(II), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммониевые; соли щелочных металлов натрия и калия; и соли щелочно-земельных металлов кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые получают из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, N,N-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2 тДиэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-D-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис(гидроксиметил)метиламин (трометамин).
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как (С1-С4)алкилгалогениды, например, метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлориды, бромиды и йодиды; ди(С1-С4)алкилсульфаты, например, диметил-, диэтил- и диамилсульфаты; (С10-С18)алкилгалогениды, например, децил-, додецил-, лаурилг, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и арил(С1-С4)алкилгалогениды, например, бензилхлорид и фенетилбромид. И растворимые в воде и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением могут быть получены с использованием таких солей.
Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изотионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.
Особое предпочтение отдают гидрохлориду, дигидрохлориду, гидробромиду, малеату, мезилату, фосфату, сульфату и сукцинату.
Кислотно-аддитивные соли основных соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли общепринятым способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт формы соли с основанием и выделения свободного основания общепринятым способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения.
Как было указано, фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений формулы I образуют с использованием металлов или аминов, такими как щелочные металлы и щелочноземельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-D-глюкамин и прокаин.
Основно-аддитивные соли кислотных соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли общепринятым способом. Свободную кислоту можно регенерировать путем приведения в контакт формы соли с кислотой и выделением свободной кислоты общепринятым способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях; однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот для целей настоящего изобретения.
Если соединение в соответствии с изобретением включает более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных форм солей включают, но не ограничиваясь только ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.
В отношении того, что было указано выше, можно увидеть, что выражение "фармацевтически приемлемая соль" в контексте данной заявки используется для обозначения активного компонента, который содержит соединение формулы I в форме одной из его солей, особенно в том случае, если указанная форма соли обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного компонента или любой другой формой соли активного компонента, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая форма соли активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в организме.
Изотопы
Кроме того, предполагается, что соединение формулы I включает его изотопно-меченые формы. Изотопно-меченая форма соединения формулы I является идентичной указанному соединению, за исключением того факта, что один или более атомов указанного соединения замещены атомом или атомами, которые имеют атомную массу или атомное число, отличное от атомной массы или атомного числа упомянутого атома, которая(-ое) обычно встречается в природе. Примеры изотопов, которые имеются в продаже и которые могут быть включены в соединения формулы I с помощью хорошо известных способов, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например,2Н,3Н,13С,14С,15N,18O,17O,31Р,32Р,35S,18F и36CI, соответственно. Соединение формулы I, его пролекарственная форма или фармацевтически приемлемая соль, которые содержат один или более указанных выше изотопов и/или другие изотопы других атомов также составляют объем настоящего изобретения. Изотопно-меченое соединение формулы I может использоваться в ряде способов. Например, меченое изотопами соединение формулы I, например, в которое введен радиоактивный изотоп, такой, как3Н или14С, будет полезным в анализах исследования распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Такие радиоактивные изотопы, например, тритий, (3Н) и углерод-14 (14С), являются особенно предпочтительными вследствие простого получения и высокой способности к выявлению. Введение более тяжелых изотопов, например, дейтерия (2Н), в соединение формулы I, будет обеспечивать терапевтические преимущества, основывающиеся на большей метаболической стабильности указанного соединения, меченого изотопами. Большая метаболическая стабильность проявляется непосредственно в повышении времени полураспада in vivo или снижении требуемой дозы, что при большинстве условий будет составлять предпочтительный вариант осуществления указанного изобретения. Меченое изотопом соединение формулы I обычно получают путем осуществления способов, раскрытых в схемах синтеза и в описании, относящемся к ним, в разделах, касающихся примеров и способов получения, описанных в данной заявке, путем замены немеченого изотопами реагента его соответствующим легко доступным реагентом, меченым изотопом.
Дейтерий (2Н) также можно вводить в соединение формулы I с целью изменения окислительного метаболизма соединения путем первичного кинетического изотопного эффекта. Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости химической реакции, которое происходит по причине замещения изотопного ядра, что, в свою очередь, вызывается изменением энергий основного состояния, что необходимо для образования ковалентной связи после указанного изотопного замещения. Замещение тяжелым изотопом будет обычно приводить к снижению энергии основного состояния для химической связи, вызывая, таким образом, уменьшение скорости скорость-лимитирующей стадии разрыва связи. Если происходит разрыв связи в или возле области седловой точки по оси координат многопродуктовой реакции, соотношения распределения продуктов могут существенно изменяться. Например, в случае, если дейтерий связывается с атомом углерода в положении, в котором не происходит обмен, различия скорости kM/kD=2-7 являются типичными. Такое отличие в скорости, которое успешно применяется к соединению формулы I, чувствительному к окислению, может в значительной степени влиять на профиль указанного соединения in vivo и приводит к улучшению фармакокинетических свойств.
В процессе обнаружения и совершенствования терапевтических агентов средний специалист в данной области ищет пути оптимизации фармакокинетических параметров до тех пор, пока не получит желательные in vitro свойства. Разумно предположить, что многие соединения со слабыми фармакокинетическими профилями страдают неустойчивостью к окислительному метаболизму. Анализы in vitro микросом печени, которые сейчас являются доступными, обеспечивают ценную информацию о процессе окислительного метаболизма, что, в свою очередь, позволяет получить рациональную модель меченных дейтерием соединений формулы I с улучшенной стабильностью вплоть до устойчивости к такому окислительному метаболизму. Таким образом, получают значительное улучшение фармакокинетических профилей соединений формулы I, что может быть количественно выражено в величинах увеличения периода полураспада in vivo (t/2), в концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (Cmax), площадью под кривой ответа на определенную дозу (AUC) и F; в величинах уменьшения клиренса, дозе и материальных затрат.
Приведенное далее предназначено для иллюстрации сказанного выше: соединение формулы I, которое имеет многочисленные потенциальные сайты для окислительного метаболизма, например, атомы водорода бензила и атомы водорода, соединенные с атомом азота, получают как серии аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода заменяются атомами дейтерия так, что некоторые, большинство или все указанные атомы водорода заменяются на атомы дейтерия. Определение периода полураспада обеспечивает подходящее и точное определение степени улучшения устойчивости к окислительному метаболизму. Таким образом определяют, что период полураспада исходного соединения может быть продлен вплоть до 100% как результат такого замещения водорода дейтерием.
Замещение водорода дейтерием в соединении формулы I может также использоваться для достижения благоприятного изменения в профиле метаболита исходного соединения как пути уменьшения или устранения нежелательных токсических метаболитов. Например, когда токсический метаболит возникает при окислительном расщеплении углерод-водородной связи С-Н, то с достаточной вероятностью предполагается, что меченый дейтерием аналог значительно уменьшит или устранит выработку нежелательного метаболита, даже в случае, когда отдельное окисление не является скорость-лимитирующей стадией. Более подробную информацию, относящуюся к уровню техники в отношении замещения водорода дейтерием, можно найти, например, в работе Hanzlik и др., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; Reider и др., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987; Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985; Gillette и др., Biochemistry 33 (10) 2927-2937, 1994; и Jarman и др. Carcinogenesis 16 (4), 683- 688, 1993.
Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, которые содержат, по меньшей мере, одно соединение формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или адъюванты.
Лекарственные препараты можно вводить в форме дозированных единиц, которые содержат заранее определенное количество активного компонента на единицу дозы. Такая единица может содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, особенно предпочтительно 5 мг до 100 мг, соединения по настоящему изобретению, в зависимости от условий лечения, способа применения и возраста, веса и состояния пациента, или лекарственные препараты могут быть введены в виде дозированных единиц, которые содержат заранее определенное количество активного компонента на единицу дозы. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую часть их активного компонента. Кроме того, лекарственные препараты данного типа могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики.
Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например, путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть получены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например, путем объединения активного компонента с наполнителем(ями) или адъюванта(ами).
Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут быть введены в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий в водной или неводной жидкости; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.
Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы, активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего мелкого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем, измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например, крахмал или маннит. Также может присутствовать ароматизатор, консервант, диспергатор, краситель.
Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполняют ею желатиновые капсулы определенной формы. Перед операцией заполнения, к порошковой смеси могут быть добавлены скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, помещенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.
Кроме того, если это желательно или необходимо, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, полученные из кукурузы, природная и синтетическая смолы, такие как, например, аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Таблетки изготавливают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси с получением таблеток. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, ускорителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальций фосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания со связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессуя ее через сито. В качестве альтернативы гранулированию, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые разрушаются с образованием гранул. Гранулы могут быть смазаны путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла, чтобы предотвратить прилипание к литейной форме таблетки. Смазанную смесь затем прессуют с получением таблеток. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, с получением таблеток без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для того что бы различать разные дозируемые единицы.
Пероральные жидкости, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть получены в виде дозированных единиц, так что данное количество содержит заранее определенные количества соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры получают с использованием нетоксичного спиртового вспомогательного вещества. Суспензии могут быть получены путем диспергирования соединения в нетоксичном вспомогательном веществе. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п.
Дозированные единицы могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также лекарственный препарат может быть получен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и стереоизомеры могут быть также введены в форме липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и физиологически функциональные производные также могут быть доставлены с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве целевых носителей лекарственного средства. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана,
полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид полилизина, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения могут быть связаны с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислотой, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестносшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Лекарственные препараты, которые адаптированы для трансдермального введения, могут быть введены в виде независимых пластырей для удлиненного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может быть доставлен из пластыря путем ионофореза, как в общем описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Лекарственные соединения, которые адаптированы для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или других наружных тканей, например, рта и кожи, предпочтительно применяют лекарственные препараты в виде местной мази или крема. При получении препарата в виде мази, активный компонент может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой кремовым основанием. Для получения крема, активный компонент может быть получен альтернативно, с основой для крема масло-в-воде или основой вода-в-масле.
Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе.
Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.
Лекарственные препараты, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм.
Лекарственные препараты, адаптированные для назального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 мкм, который вводили путем вдыхания, то есть путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который держали близко к носу. Подходящие препараты для введения в виде назального спрея или капель в нос с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного компонента в воде или масле.
Лекарственные препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами.
Лекарственные препараты, адаптированные для вагинального введения, могут быть введены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей.
Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Препараты могут быть введены в одной дозе или в многодозовых контейнерах, например, в запаянных ампулах и флаконах, и храниться в лиофилизированном состоянии, так что только непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например, воду для инъекций. Инъекционные растворы и суспензии, полученные в соответствии с рецептом, могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Само собой разумеется, что дополнительно к предпочтительным указанным выше составляющим, препараты также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; так например, препараты, которые пригодны для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.
Терапевтически эффективное количество соединения формулы I зависит от ряда факторов, в том числе, например, от возраста и веса животного, состояния, которое необходимо лечить, и его тяжести, природы лекарственного средства и способа применения, и в конечном счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективное количество соединения в соответствии с изобретением, как правило, находится в диапазоне от 0,1 до 100 мг/кг массы тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в диапазоне от 1 до 10 мг/кг тела веса в день. Таким образом, фактическое количество в сутки для взрослого млекопитающего весом 70 кг, как правило, может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может быть введено в виде однократной дозы в день или обычно в виде циклов частичных доз (как, например, два, три, четыре, пять или шесть) в сутки, так что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено как часть эффективного количества соединения в соответствии с изобретением per se. Также можно предположить, что аналогичные дозы пригодны для лечения других состояний, упомянутых выше.
Комбинированное лечение этого типа может быть достигнуто с помощью одновременного, последовательного или раздельного дозирования индивидуальных компонентов лечения. Комбинированные продукты этого типа применяют соединения в соответствии с изобретением.
Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, которые содержат по меньшей мере одно соединение формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный активный компонент лекарственного средства.
Изобретение также относится к комплекту (набор), который состоит из отдельных пакетов
(а) эффективного количества соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли, таутомеров и стереоизомеров, включая его смеси во всех соотношениях,
и
(б) эффективного количество дополнительного активного компонента лекарственного средства.
Комплект включает подходящие емкости, такие как коробки, индивидуальные бутылки, пакеты или ампулы. Комплект может, например, содержать отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях,
и эффективное количество дополнительного активного ингредиента лекарственного средства в растворенной или лиофилизированной форме.
"Лечение", в контексте настоящего описания означает облегчение, в целом или частично, симптомов, связанных с расстройством или заболеванием, или замедление или прекращение дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов, или предотвращение или профилактика заболевания или расстройства у субъекта подверженного риску развития заболевания или расстройства.
Термин "эффективное количество" в связи с соединением формулы (I) может означать количество, способное облегчить, в целом или частично, симптомы, связанные с расстройством или заболеванием, или замедление или прекращение дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов, или для профилактики или предоставления профилактики заболевания или расстройства у субъекта, имеющего или подверженного риску развития заболеваний, описанных здесь, например, воспалительных заболеваний, иммунологических состояний, рака или состояний метаболизма.
В одном варианте осуществления эффективное количество соединения формулы (I), представляет собой количество, которое ингибирует танкиразу в клетке, такой как, например, in vitro или in vivo. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество соединения формулы (I) ингибирует танкиразу в клетке на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 99%, по сравнению с активностью танкиразы в необработанной клетке. Эффективное количество соединения формулы (I), например, в фармацевтической композиции, может быть на уровне, который будет осуществлять желаемый эффект; например, около 0.005 мг/кг массы тела субъекта до приблизительно 10 мг/кг массы тела субъекта в стандартной дозе как для перорального так и для парентерального введения.
ПРИМЕНЕНИЕ
Настоящие соединения формулы I являются полезными для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и/или состояний. Лечение с помощью настоящих соединений, как ожидается, снизит сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, связанные с атеросклерозом благодаря их антидислипидемическим, а также противовоспалительным свойствам. Состояния сердечно-сосудистых заболеваний включают макро-ангиопатии различных внутренних органов вызывая инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, цереброваскулярные заболевания и периферическую артериальную недостаточность нижних конечностей. Из-за их инсулин-чувствительного эффекта, ожидается также предотвратить или отсрочить развитие диабета 2 типа из метаболического синдрома и сахарного диабета во время беременности с помощью соединения формулы I. Поэтому, как ожидается, будет отложено развитие долгосрочных осложнений, связанных с хронической гипергликемией при сахарном диабете, таких как микроангиопатии, вызывающие заболевания почек, повреждение сетчатки и заболевание периферических сосудов нижних конечностей.
Кроме того, настоящие соединения формулы I являются полезными для лечения или профилактики воспалительных и/или нейродегенеративных расстройств и/или состояний. Примерами таких расстройств или состояний являются синдром поликистоза яичников и состояния воспалительных заболеваний, в том числе нейродегенеративных заболеваний, таких как умеренное когнитивные расстройство, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезны для уменьшения выработки кожного жира в сальных железах кожи после системного или местного применения. Заболеваниями сальных желез являются угри, себорея, себациома и сальная карцинома. Патогенез акне включает липидную (сверх) выработку сальных желез и, следовательно, соединение по настоящему изобретению может быть особенно полезным для лечения акне. Кроме того, соединения формулы I могут быть использованы в качестве антимикобактериальных агентов при лечении микобактериальных инфекций, таких как, например, туберкулез. Соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения состояний, связанных с вирусной инфекцией, как, например, гепатит С, СПИД, полиомиелит, грипп, бородавки.
Примеры воспалительных заболеваний включают ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит, реакцию замедленной гиперчувствительности и т.п.
Также охватывается применение соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров для получения лекарственного средства для лечения или профилактики FASN-индуцированного заболевания или FASN-индуцированного состояния у млекопитающего, в соответствии со способом, в котором терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению вводят больному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтическое количество варьируется в зависимости от конкретного заболевания и может быть без излишних усилий определено специалистом в данной области.
Выражение "FASN-индуцированные заболевания или состояния» относится к патологическим состояниям, которые зависят от активности FASN. Заболевания, связанные с FASN деятельностью включают рак, рассеянный склероз, сердечнососудистые заболевания, поражения центральной нервной системы и различные формы воспаления.
Настоящее изобретение, в частности, относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях,
для применения для лечения заболеваний, при которых играет роль ингибирование, регулирование и/или модуляция FASN.
Настоящее изобретение, в частности, относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях, для использования для ингибирования FASN.
Настоящее изобретение, в частности, относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения рака, рассеянного склероза, сердечно-сосудистых заболеваний, повреждения центральной нервной системы и различных форм воспаления.
Настоящее изобретение, в частности, относится к способам лечения или профилактики рака, рассеянного склероза, сердечно-сосудистых заболеваний, повреждений центральной нервной системы и различных форм воспаления, включающих введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, стереоизомера или сольвата.
Типичные виды рака, для лечения или профилактики которых являются полезными соединения формулы I, включают, но не ограничиваются ими, рак головы, шеи, глаз, рта, горла, пищевода, бронхов, гортани, глотки, груди, кости, легких, толстой кишки, прямой кишки, желудка, простаты, мочевого пузыря, матки, шейки матки, молочной железы, яичников, яичек или других репродуктивных органов, кожи, щитовидной железы, крови, лимфатических узлов, почек, печени, поджелудочной железы, головного мозга, центральной нервной системы, солидные опухоли и, злокачественные перерождения крови.
Кроме того, образцы рака, для лечения или профилактики которых являются полезными соединения формулы I, включают рак головного мозга (глиомы), глиобластомы, лейкозы, синдром Банаяна-Зонана, болезнь Коудена, болезнь Лермитта-Дюкло, груди, воспалительный рак молочной железы, опухоль Вильмса, саркому Юинга, рабдомиосаркому эпендимому, медуллобластому, толстой кишки, головы и шеи, почек, легких, печени, меланому, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, саркому, остеосаркому, гигантские опухоли кости и щитовидной железы.
Типичные сердечно-сосудистые заболевания, для лечения или профилактики которых являются полезными соединения формулы I, включают, но не ограничиваются ими, рестеноз, атеросклероз и его последствия, такие как инсульт, инфаркт миокарда, ишемическое повреждение сердца, легких, кишечника, почек, печени, поджелудочной железы, селезенки или мозга.
Настоящее изобретение относится к способу лечения пролиферативного, аутоиммунного, противовоспалительного или инфекционного заболевания, расстройства, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Предпочтительно, настоящее изобретение относится к способу, в котором заболевание представляет собой рак.
В частности, предпочтительно, настоящее изобретение относится к способу, в котором заболевание представляет собой рак, в котором введение является одновременным, последовательным или чередуется с введением, по меньшей мере, одного другого активного лекарственного агента.
Раскрытые соединения формулы I можно вводить в комбинации с другими известными терапевтическими агентами, в том числе противораковыми агентами. Используемый здесь термин "противораковый агент" относится к любому агенту, который вводят с целью лечения рака пациенту с раком.
Противораковое лечение, определенное здесь, может быть применено в качестве единственной терапии, или может включать в себя, в дополнение к соединению по настоящему изобретению, обычную хирургию, или лучевую терапию или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать в себя одну или более из следующих категорий противораковых агентов:
(I) антипролиферативные/противоопухолевые/ДНК-повреждающие агенты и их комбинации, как используется в медицинской онкологии, такие как алкилирующие агенты (например цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан и нитрозомочевины); антиметаболиты (например антифолаты, такие как фторпиримидины например 5 фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозинарабинозид, гидроксимочевина и гемцитабин); противоопухолевые антибиотики (например антрациклины, например, адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-C, дактиномицин и митрамицин); антимитотические агенты (например алкалоиды барвинка, например, винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин, и таксоиды, например, таксол и таксотер); ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, например, этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан, иринотекан и камптотецин) и клеточно-дифференцирующие агенты (например, ретиноевая кислота, полностью находящаяся в транс-конфигурации, 13-цис-ретиноевая кислота и фенретинид);
(II) цитостатические агенты, такие как антиэстрогены (например тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), негативные регуляторы рецептора эстрогена (например фулвестрант), антиандрогены (например бикалутамид, флутамид, нилутамид и ацетат ципротерона), антагонисты LHRH или агонисты LHRH (например гозерелин, лейпрорелин и бусерелин), прогестероны (например, мегестролацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и экземестан) и ингибиторы 5а-редуктазы, такие как финастерид;
(III) агенты, которые ингибируют инвазию раковых клеток (например, ингибиторы металлопротеиназы, например, маримастат, и ингибиторы активатора функции рецептора плазминогена урокиназы);
(IV) ингибиторы функции фактора роста, например, такие ингибиторы включают антитела фактора роста, антитела к рецепторам фактора роста (например анти-erbb2 антитела трастузумаба [Herceptin™] и анти-erbbl антитела цетуксимаба [С225]), ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серин/треонин киназы, например, ингибиторы эпидермального роста семейства факторов (например EGFR ингибиторы семейства тирозинкиназы, такие как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси) хиназолин-4-амин (гефитиниб, AZD1839), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис (2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) и 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (CI 1033)), например, ингибиторы семейства фактора роста тромбоцитов и, например, ингибиторы семейства факторов роста гепатоцитов;
(V) антиангиогенные агенты, такие как те, которые ингибируют эффекты фактора роста эндотелия сосудов, (например, фактор роста эндотелия сосудов клеток - антитело бевацизумаб [Avastin™], соединения, такие как те, которые обсуждались в опубликованных международных патентных заявках WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354) и соединения, которые работают с другими механизмами (например, линомид, ингибиторы интегрина αvβ3 функции и ангиостатина);
(VI) сосудо-повреждающие агенты, такие как комбретастатин А4 и соединения, раскрытые в международных заявках на патент WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 и WO 02/08213;
(VII) антисмысловые терапии, например, такие, которые направлены на мишени, перечисленные выше, такие как ISIS 2503, антисмысловой анти-RAS;
(VIII) геннотерапевтические подходы, в том числе, например, подходы для замены аберрантных генов, таких как аберрантный р53 или аберрантный BRCA1 или BRCA2, GDEPT (ген-направленный фермент пролекарственной терапии) подходы, такие как те, которые используют фермент цитозиндезаминазы, тимидинкиназы или бактериальной нитроредуктазы, и подходы для повышения толерантности пациента к химиотерапии или лучевой терапии, такой как множественная лекарственная генная терапия; и
(IX) подходы к иммунотерапии, в том числе, например, ex-vivo и in-vivo подходы для повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, подходы к расширению анергии Т-клеток, подходы с использованием трансфицированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфицированные дендритные клетки, подходы с использованием цитокин-трансфицированных опухолевых клеточных линий, и подходы с использованием антиидиотипических антител.
Лекарственные средства из табл.1, предпочтительно, но не исключительно, объединены с соединениями формулы I.
Следующие сокращения относятся соответственно к приведенным ниже определениям:
водн. (водный), ч (час), г (грамм), л (литр), мг (миллиграмм), МГц (Мегагерц), мин. минута), мм (миллиметр), ммоль (миллимоль), мМ (миллимолярный), т.пл. (температура плавления), экв (эквивалент), мл (миллилитр), мкл (микролитр), АЦН (ацетонитрил), AcOH (уксусная кислота), CDCl3 (дейтерированный хлороформ), CD3OD (дейтерированный метанол), CH3CN (ацетонитрил), ц-гекс (циклогексан), ДЦК (дициклогексилкарбодиимид), ДХМ (дихлорметан), ДИК (диизопропилкарбодиимид), DIEA (диизопропилэтиламинамин), ДМФ (диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид), ДМСО-d6 (дейтерированный диметилсульфоксид), EDC (1-(3-диметиламино-пропил)-3-этилкарбодиимида), ESI (ионизация электрораспылением), EtOAc (этилацетат), Et2O (диэтиловый эфир), EtOH (этанол), HATU (диметиламино-([1,2,3]триазол[4,5-b]пиридин-3-илокси)-метилен]диметилгексафторофосфат аммония), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), i-PrOH (2-пропанол), K2CO3 (карбонат калия), ЖХ (жидкостная хроматография), MeOH (метанол), MgSO4 (сульфат магния), МС (масс-спектрометрия), МТБЭ (метил-трет-бутиловый эфир), NaHCO3 (бикарбонат натрия), NaBH4 (боргидрид натрия), NMM (N-метилморфолин), ЯМР (ядерный магнитный резонанс), РуВОР (бензотриазол-1-илокси-трис-пиррлидино фосфонийгексафторфосфат), КТ (комнатная температура), Rt (время удерживания), SPE (экстрагирование твердой фазы), TBTU (2-(1-Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборат), TEA (триэтиламин), ТФУ (трифторуксусная кислота), ТГФ (тетрагидрофуран), ТСХ (тонкослойная хроматография), УФ (ультрафиолет).
Описание анализов in vitro
Сокращения:
GST = глутатион-S--трансферазы
FRET = флуоресцентный резонансный перенос энергии
HTRF® = (гомогенного флуоресценции разрешенная во времени)
HEPES = 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфонова кислота буфера
DTT = дитиотреитол
БСА = бычий сывороточный альбумин
CHAPS = детергент;
CHAPS = 3-[(3-хлорамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонат
Биохимическая активность тестирования человеческой синтетазы жирных кислот FASN
Синтаза жирных кислот FASN представляет собой мультифункциональный фермент с семью каталитическими активностями, синтезирующий таким образом длинноцепочечные жирные кислоты, в особенности пальмитоил-CoA в присутствии кофактора NADPH, используя в качестве исходных субстратов ацетил-CoA и малонил-CoA. Восстановительный синтез реализуется путем окисления NADPH до NADP. Поскольку NADPH имеет высокий квантовый выход интенсивности флуоресценции по сравнению с NADP с возбуждением при 340 нм и эмиссией при 460 нм, то за осуществлением реакции можно наблюдать путем снижения интенсивности флуоресценции.
Тестирование биохимической активности FASN проводили в формате двойного кинетического анализа интенсивности флуоресценции в планшетах на 384 лунки в низкообъемной среде Greiner, в связывающих черных микротитровальных планшетах на 384 лунки, в суммарном исследуемом объеме 8 мкл и использовали для высокой пропускной способности. В каждую лунку распределяли 3 мкл 40 нМ человеческой рекомбинантной полноразмерной синтазы жирных кислот (полученной внутрикорпоративно в SF9 клетках) в следующем буфере для исследования: 50 мМ калий-фосфатный буфер pH 7,0, 0,005% (мас./об.) BSA, 2 мМ глутатион, 0,02% твин-20. Затем в буфер для исследования добавляли 2 мкл 200 мкМ NADPH с последующим добавлением тестируемых соединений в 10 разведенных концентрациях, начиная с 30 мкМ (конечная концентрация) до получения конечного содержания ДМСО 1% (об./об.). Смесь инкубировали по меньшей мере в течение 15 минут при комнатной температуре. После предварительного инкубирования, ферментативную реакцию запускали путем добавления 2 мкл субстратного раствора (80 мкМ ацетил-CoA, 240 мкМ малонил-CoA). Измерение первой интенсивности флуоресценции (первая временная точка) осуществляли с помощью многорежимного планшет-ридера Envision (Perkin Elmer LAS Germany GmbH) при длине волны возбуждения 340 нм (режим лампы) и длине волны эмиссии 460 нм. Реакцию инкубировали в течение 30 минут при комнатной флуоресценции. После этого интенсивность флуоресценции снова измеряли с помощью Envision, используя аналогичные параметры, как описано выше (измерение второй временной точки). Данные анализировали путем вычитания значения, измеренного в первой временной точке, от значения, измеренного во второй временной точке (после ферментативной реакции). Определяли различия сигналов эмиссии. Это непосредственно отображает скорость превращения NADPH. Используемое полное значения представляло собой реакцию без ингибитора. Значение фармакологического ноля использовали подобно GSK837149A (Sigma-Aldrich) в конечной концентрации 5-10 мкМ. Ингибирующие значения (IC50) определяли либо с помощью программы Symyx Assay Explorer® или Condosseo® от GeneData.
При указании выше и ниже, вся температура приведена в градусах Цельсия °C. В следующих примерах "обычное выделение продукта" обозначает: при необходимости добавляют воду, pH устанавливают, при необходимости, на значение от 2 до 10, в зависимости от состава конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и упаривают, и остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации. Rf значения на силикагеле; элюент: этилацетат/метанол 9:1.
ЖХ-МС:
Способ А
Способ: А-0.1% НСООН в H2O, В-0.1% НСООН в АЦН: Расход- 2.4 мл/мин.
Колонка: Chromolith SpeedRod RP-18e (50×4.мм)
Способ Б
Способ: А-0.1% ТФУ в H2O, В-0.1% ТФУ в АЦН: Расход- 2.4 мл/мин.
Колонка: Chromolith SpeedRod RP-18e (50×4.6 мм) (50×4.6 мм)
1Н ЯМР записывали на спектрометре Bruker DPX-300, DRX-400 или AVII-400, используя остаточный сигнал дейтерированного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги (δ) представляли в виде м.д. относительного остаточного сигнала растворителя (δ=2,49 м.д. для1Н ЯМР в ДМСО-d6).1Н ЯМР данные представляли следующим образом: химический сдвиг (мультиплетность, константы взаимодействия, и количество водородов). Мультиплетность сокращали следующим образом: s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет), br (широкий).
Общий синтез
R6: метил, трет-бутил, бензил, аллил
Y: Cl, Br, I или -OSO2-R7
R7: метил, трифторметил, фенил, толуоил
Основание: NaH, KH, LiN(изо-пропил)2, LiN((CH3)3Si)2, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOH, KOH
Z=-Cl, Br, ОН или активированный сложный эфир карбоновой кислоты -O-CO-СН3 или -ОСО-С2Н5.
Пример 1
4-(1,3-бензоксазол-2-ил)-]-N-[(1R,3S)-3-(этилкарбамоил)циклопентил]-N-метилбензамид ("А1")
1.1 (1S,3R)-3-(тирет-бутоксикарбонилметиламино)-циклопентанкарбоновую кислоту (Roberto J. Brea Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5710-5713) (90 мг; 0,37 ммоль), этиламин (2.0 M раствор в тетрагидрофуране) (555 мкл; 1,11 ммоль), гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (142 мг; 0,74 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол гидрат (56,65 мг; 0,37 ммоль) растворяют в 5 мл N,N-диметилформамида. Добавляют 4-метилморфолин (0,122 мл; 1,11 ммоль), и смесь перемешивают при к.т. в течение 14 ч. Реакционный раствор разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют с помощью 2×10 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывают 3×10 мл воды и 1×10 мл насыщенным солевым раствором, сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают досуха, с получением 100 мг (100%) трет-бутип N-[(1R,3S)-3-(этилкарбамоил)циклопентил]-N-метилкарбамата (1); ЖХ/МС: 271 (М+Н).
1.2 К трет-бутил N-[(1R,3S)-3-(этилкарбамоил)циклопентил]-N-метилкарбамату (1) (100 мг; 0,37 ммоль) в 15 мл дихлорметана добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл; 13 ммоль). Раствор перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре и затем упаривают досуха в вакууме с получением 105 мг (100%) (1S,3R)-N-этил-3-(диметиламино)циклопентанкарбоксамида (2) в виде ТФУ соли; ЖХ/МС: 171 (М+Н).
1.3 4-Бензоксазол-2-илбензойную кислоту (4) (Dinesh Kumar Aust. J. Chem. 2008 (61) 881-887) (50 мг; 0,21 ммоль), трифторацетат (1S,3R)-N-этил-3-(метиламино)циклопентанкарбоксамида (2) (59,42 мг; 0,21 ммоль), гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида для синтеза (60,1 мг; 0,314 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (32 мг; 0,21 ммоль) растворяют в 3 мл N,N-диметилформамида, а затем добавляют 4-метилморфолин для синтеза (91,9 мкл; 0,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 14 ч. Реакционный раствор разбавляют 10 мл воды и экстрагируют с помощью 3×10 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывают 3 х водой и 1 х насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют, упаривают досуха и остаток очищают флэш-хроматографией (дихлорметан: метанол 95:5) с получением 65 мг (78./%) 4-(l,3-бензоксазол-2-ил)-N-[(1R,3S)-3-(этилкарбамоил)циклопентил]-N-метилбензамида ("А1") в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: 392 (М+Н);
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.26 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.86-7.80 (m, 2Н), 7.72 (br. s, 1Н; NH), 7.65-7.55 (m, 2Н), 7.45 (pd, J=7.4, 1.3 Гц, 2Н), 4.89, 4.00 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.8 смесь ротамеров), 3.06 (q, J=6.6 Гц, 2Н, NCH2), 2.91 (br. s, 3Н, СН3), 2,67, 2.49 (2х br.s, 1H, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров), 2.20-1.52 (m, 6Н), 1.00 (t, J=7.1 Гц, 3Н, СН3).
Пример 2
N-((1R, 3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метил-4-(1-метил-1H-бензоимидазол-2-ил)-бензамид ("А2")
Соединение синтезируют аналогично способу описаному выше (пример 1.3) с использованием амина (2) (пример 1.2) и 4-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-бензойной кислоты в качестве эдуктов.
ЖХ/МС: М+Н=405;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.97 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.88 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.73 (s, 1Н; NH), 7.70-7.60 (m, 2Н), 7.51 (dq, J=15.0, 7.0 Гц, 2Н). 4.90, 4.00 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1.6:1, смесь ротамеров), 4.00 (s, 3Н), 3.06 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 2.92 (s, 3Н), 2.64, 2.44 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1.6:1, смесь ротамеров), 2.08-1.51 (m, 6Н), 1.00 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
Синтез 4-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-бензойной кислоты:
0,50 г (4,1 ммоль) N-метил-1,2-фенилендиамина и (0,67 г; 4,1 ммоль) метил 4-формилбензоата для синтеза растворяют в 20 мл обезвоженного метанола (макс. 0,005% H2O). После добавления 1,17 мл уксусной кислоты (ледяная 100%) смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционный раствор упаривают досуха и остаток растворяют в 10 мл 5% NaHCO3-раствора и экстрагируют с помощью 2×10 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают досуха. Остаток, 1,15 г, очищают колоночной хроматографией на силикагеле с помощью CombiFlash. Элюент: 100% дихлорметан - 65:35 дихлорметан : этилацетат с получением 367 мг (33.7%) метилового эфира 4-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-бензойной кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета; ЖХ/МС: М+Н 267. Это твердое вещество растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и 5 мл воды. После добавления 99.02 мг гидроксида лития реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют 5 мл воды, подкисляют (pH~3) с использованием 1 н. HCl, и полученный осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают водой и сушат при 50°С в вакуумном сушильном шкафу с получением 280 мг (80.5%) 4-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-бензойной кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета; ЖХ/МС: М+Н 253.
Пример 3
4-бензотиазол-2-ил-N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метилбензамид ("A3")
Соединение синтезируют аналогично описаному выше способу (пример 1.3) с использованием амина (2) (пример 1.2) и 4-бензотиазол-2-илбензойной кислоты (Lloyd J. Nadeau, Chem. Commun., 2006, 564-565) в качестве эдуктов.
ЖХ/МС: М+Н=408;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.17 (dd, J=12.1, 7.9 Гц, 3Н), 8.09 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.73 (s, 1Н; NH), 7.63-7.52 (m, 3Н), 7.49 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 4.88, 4.02 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:2, смесь ротамеров) 3.06 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 2.90 (s, 3Н), 2,90, 2.44 (2х br.s, 1Н, соотношение = 1:2 смесь ротамеров), 2.20-1.63 (m, 6Н), 1.00 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 4
((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-метиламид 4'-[(R)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]-бифенил-4-карбоновой кислоты
Соединение синтезируют аналогично описаному выше способу (пример 1.3) с использованием амина (2) (пример 1.2) и 4'-[(R)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]-бифенил-4-карбоновой кислоты в качестве эдуктов.
ЖХ/МС: М+Н=437;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.73 (s, 1Н; NH), 7.70-7.61 (m, 4Н), 7.41 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.02 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.83, 4.12 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.6, смесь ротамеров) 3.92 (dd, J=10.1, 4.6 Гц, 1Н), 3.86 (q, J=8.1 Гц, 1Н), 3.81 (d, J=10.1 Гц, 1Н), 3.77 (td, J=8.3, 4.6 Гц, 1Н), 3.05 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.88 (s, 3Н), 2.31-2.18 (m, 1H), 1.99 (dt, J=12.6, 5.8 Гц, 1Н), 1.95-1.58 (m, 6Н), 1.00 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Синтез 4'-[(R)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]-бифенил-4-карбоновой кислоты
а) Смесь (R)-1-метилгептилового сложного эфира 4'-гидроксибифенил-4-карбоновой кислоты (269.5 мг; 0.825 ммоль), (R)-(тетрагидрофуран-3-илового) сложного эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (200 мг; 0.825 ммоль) и карбоната цезия (350 мг; 1.07 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) нагревают до 60°С в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляют 10 мл воды и экстрагируют с помощью 3×10 мл этилацетата. Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток кристаллизуют метанолом, фильтруют с отсасыванием, промывают холодным метанолом и сушат при 40°С в вакууме с получением 300 мг (91,7%) (R)-1-метилгептилового сложного эфира 4'-[(R)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]-бифенил-4-карбоновой кислоты в виде белого порошка; ЖХ/МС: M+Na=419.
б) (R)-1-метилгептиловый сложный эфир 4'-[(R)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]-бифенил-4-карбоновой кислоты (300 мг) растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и 3 мл воды. После добавления 54.36 мг гидроксида лития реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч при 70°С и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют 5 мл воды, подкисляют (рН~3) с использованием 1 н. HCl, и полученный осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают водой и сушат при 50°С в вакуумном сушильном шкафу с получением 210 мг (97.6%) 4'-[(R)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]-бифенил-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета; ЖХ/МС: М+Н 285.
Следующие соединения синтезировали аналогично способам 1.1-1.3 (пример 1):
4-бензоксазол-2-ил-N-((1R,3S)-3-изопропилкарбамоилциклопентил)-N-метилбензамид ("А5")
ЖХ/МС: М+Н 406;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.26 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.83 (dd, J=14.3, 7.3 Гц, 2Н), 7.60 (m, 3Н; 2xCH+NH), 7.53-7.37 (m, 2Н), 4.89, 3.98 (2x br. s, 1Н, соотношение = 1:1.6, смесь ротамеров), 3.82 (dq, J=13.2, 6.6 Гц, 1Н), 2.91 (br. s, 3Н, СН3), 2,63, 2.41 (2x br.s, 1Н, соотношение = 1:1.6, смесь ротамеров) 2.00-1.61 (m, 6Н), 1.03 (d, J=6.3 Гц, 6Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-((1R,3S)-3-циклопропилкарбамоилциклопентил)-N-метилбензамид ("А6")
ЖХ/МС: М+Н 404;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.25 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.92-7.70 (m, 3Н; 2xCH+NH), 7.59 (br. d, J=5.6 Гц, 2Н), 7.52-7.35 (m, 2Н), 4.88, 3.98 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.7, смесь ротамеров), 2.91 (br. s, 3Н), 2.67, 2.38 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.7, смесь ротамеров), 2.64-2.55 (m, 1Н), 2.03-1.52 (m, 6Н), 0.58 (d, J=5.2 Гц, 2Н), 0.36 (br. s, 2Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-((1R,3S)-3-циклопентилкарбамоилциклопентил)-N-метилбензамид ("А7")
ЖХ/МС: М+Н 432;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.26 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.83 (dd, J=14.3, 7.3 Гц, 2Н), 7.68 (s, 1Н; NH), 7.60 (d, J=7.0 Гц, 2Н), 7.45 (pd, J=7А, 1.4 Гц, 2Н), 4.89, 3.98 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:2, смесь ротамеров), 3.97 (q, J=6.8 Гц, 2Н), 2.91 (br. s, 3Н), 2.73, 2.43 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:2, смесь ротамеров), 2.10-1.54 (m, 10Н), 1.53-1.41 (m, 2Н), 1.40-1.24 (m, 2Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-[(1R,3S)-3-(циклогексилметилкарбамоил)-циклопентил]-N-метилбензамид ("А8")
ЖХ/МС: М+Н 460;
4-бензоксазол-2-ил-N-метил-N-[(1R,3S)-3-(пирролидин-1-карбонил)-циклопентил]-бензамид ("А9")
ЖХ/МС: М+Н 418;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.26 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.83 (dd, J=14.2, 7.3 Гц, 2Н), 7.60 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 7.45 (pd, J=7.4, 1.4 Гц, 2Н), 4.90, 4.00 (2x br. s, 1H, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров), 3.51-3.24 (m, 4Н), 2.91 (s, 3Н), 303, 2.78 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров), 2.09-1.56 (m, 10Н);
4-(1,3-бензоксазол-2-ил)-N-[(1S,3R)-3-(этилкарбамоил)циклопентил]-N-метилбензамид ("А10")
ЖХ/МС: 392 (М+Н);
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.26 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.86-7.80 (m, 2Н), 7.72 (br. s, 1H; NH), 7.65-7.55 (m, 2Н), 7.45 (pd, J=7.4, 1.3 Гц, 2Н), 4.89, 4.00 (2х br. s, 1H, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров), 3.06 (q, J=6.6 Гц, 2Н, NCH2), 2.91 (br. s, 3Н, СН3), 2,67, 2.49 (2х br.s, 1Н,, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров) 2.20-1.52 (m, 6Н), 1.00 (t, J=7.1 Гц, 3Н, СН3);
4-(1Н-бензимидазол-2-ил)-N-[(1R,3S)-3-(этилкарбамоил)циклопентил]-N-метилбензамид ("A11")
ЖХ/МС: М+Н 391;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.23 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.75 (s, 1Н, NH), 7.71 (dd, J=6.0, 3.2 Гц, 2Н), 7.69-7.55 (m, 2Н), 7.36 (dd, J=5.9, 3.0 Гц, 2Н), 4.90, 4.00 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.4, смесь ротамеров), 3.06 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.90 (s, 3Н), 2.71, 2.46 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.4, смесь ротамеров) 2.05-1.53 (m, 6Н), 1.00 (t, J=7.2 Гц, 3Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-этил-N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-бензамид ("А12")
ЖХ/МС: М+Н 406;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6), смесь ротамеров, δ [м.д.] 8.26 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.83 (ddd, J=12.2, 7.3, 1.9 Гц, 2Н), 7.72 (s, 1Н; NH), 7.57 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.51-7.39 (m, 2Н), 3.38 (br. s, 2Н), 3.16-2.98 (m, 2Н), 2.16-1.52 (m, 6Н), 1.38-1.06 (m, 3Н), 1.07-0.91 (m, 3Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-бензил-N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-бензамид ("А13")
ЖХ/МС: М+Н 468;
N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метил-4-оксазоло[5,4-b]пиридин-2-илбензамид ("А14")
ЖХ/МС: М+Н 393;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.42 (dd, J=4.9, 1.5 Гц, 1Н), 8.31 (dd, J=7.9, 1.5 Гц, 1Н), 8.29 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.72 (s, 1Н; NH), 7.62 (d, J=6.6 Гц, 2Н), 7.53 (dd, J=7.8, 4.9 Гц, 1Н), 4.89, 3.97 (2х br.s, 1Н, соотношение = 1:1,9, смесь ротамеров), 3.05 (q, J=6.0, 1.0 Гц, 2Н), 2.92 (s, 3Н), 2.41 (br. s, 1Н), 2.13-1.49 (m, 6H), 1.00 (t, J=7.0 Гц, 3Н);
N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метил-4-оксазоло[5,4-с]пиридин-2-илбензамид ("А15")
ЖХ/МС: М+Н 393;
((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-метиламид 4'-метоксибифенил-4-карбоновой кислоты ("А16")
ЖХ/МС: М+Н 381;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.74 (s, 1H; NH), 7.66 (t, J=8.6 Гц, 4H), 7.41 (d, J=8.1 Гц, 2H), 7.04 (d, J=8.8 Гц, 2H), 4.41 (br. s, 1H), 3.81 (s, 3H; CH3O), 3.05 (dd, J=7.2, 5.6 Гц, 2H), 2.88 (s, 3H; CH3N), 1.94-1.58 (m, 6H), 1.00 (t, J=12 Гц, 3Н);
((1R,3S)-3-этилкарбамоилцииклопентил)-метиламид 4'-[(S)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]-бифенил-4-карбоновой кислоты ("А17")
ЖХ/МС: М+Н 437;
4-бензоксазол-2-ил-N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-2-фтор-N-метилбензамид ("А18")
ЖХ/МС: М+Н 410;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.10 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=9.8 Гц, 1Н), 7.85 (dd, J=14.2, 7.8 Гц, 2Н), 7.72 (t, J=5.4 Гц, 1Н; NH), 7.62 (q, J=8.0 Гц, 1H), 7.47 (pd, J=7.4, 1.4 Гц, 2Н), 4.92, 3.91 (2х br.s, 1H, соотношение = 1:7, смесь ротамеров), 3.06 (dp, J=14.3, 7.2 Гц, 2Н), 2.96, 2.79 (2х s, соотношение = 1:1,6, смесь ротамеров, 3Н), 2.65, 2.43 (2х br. s, соотношение = 1:1,6, смесь ротамеров, 1H), 2.06-1.52 (m, 6Н), 1.00 (dt, J=14.3, 7.2 Гц, 3Н);
N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-4-(5-фторбензоксазол-2-ил)-N-метилбензамид ("А19")
ЖХ/МС: М+Н 410;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.25 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.85 (dd, J=8.9, 4.4 Гц, 1H), 7.72 (dd, J=8.7, 2.6 Гц, 1Н+1Н, NH), 7.60 (d, J=6.8 Гц, 2H), 7.32 (td, J=9.4, 2.6 Гц, 1H),. 4.89, 3.97 (2x br.s, 1H, соотношение = 1:1,6, смесь ротамеров) 3.05 (q, J=6.7 Гц, 2H), 2.91 (br. s, 3Н), 2.63, 2.42 (2x br.s, 1H, соотношение = 1:1,6, смесь ротамеров) 2.05-1.52 (m, 6H), 1.00 (t, J=7.1 Гц, 3Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-2,6-дифтор-N-метилбензамид ("А20")
ЖХ/МС: М+Н 428;
N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метил-4-(5-трифторметоксибензоксазол-2-ил)-бензамид ("A21")
ЖХ/МС: М+Н 476;
4-бензоксазол-2-ил-N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метил-3-трифторметилбензамид ("А22")
ЖХ/МС: М+Н 460;
4-(6-хлорбензоксазол-2-ил)-N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метилбензамид ("А23")
ЖХ/МС: М+Н 426;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.24 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 8.03 (d, J=1.9 Гц, 1H), 7.86 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.72 (s, 1Н; NH), 7.60 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 7.49 (dd, J=8.5, 2.0 Гц, 1Н),), 4.87, 3.96 (2х br.s, 1Н, соотношение = 1:1,46, смесь ротамеров), 3.05 (q, J=6.6 Гц, 2Н), 2.91 (br. s, 3Н), 2.61, 2.43 (2х br.s, 1Н, соотношение = 1:1,46, смесь ротамеров), 2.06-1.49 (m, 6Н), 1.00 (t, J=7.1 Гц, 3Н);
N-((1R,38)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метил-4-нафталин-2-илбензамид ("А24")
ЖХ/МС: М+Н 401;
N-((1 R,3 S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-4-изохинолин-6-ил-М-метилбензамид ("А25")
ЖХ/МС: М+Н 402;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 9.66 (s, 1H), 8.64 (d, J=6.2 Гц, 1Н), 8.54 (s, 1Н), 8.46 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 8.33-8.16 (m, 2Н), 7.99 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.75 (s, 1Н; NH), 7.57 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 3.06 (р, J=7.1 Гц, 2Н), 2.91 (br. s, 3Н), 2.09-1.54 (m, 6Н), 1.00 (t, J=7.2 Гц, 3Н);
4-бензофуран-5-ил-N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метилбензамид ("А26")
ЖХ/МС: М+Н 391;
N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метил-4-(1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-бензамид ("А27")
ЖХ/МС: М+Н 391;
4-бензоксазол-2-ил-N-[(1R,3S)-3-(4-этилпиперазин-1-карбонил)-циклопентил]-N-метилбензамид ("А28")
ЖХ/МС: М+Н 461;
4-бензоксазол-2-ил-N-циклопропилметил-N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-бензамид ("А29")
ЖХ/МС: М+Н 432;
N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-4-(1Н-индол-2-ил)-N-метилбензамид ("А30")
ЖХ/МС: М+Н 390;
N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метил-4-[5-(пирролидин-1-карбонил)-бензоксазол-2-ил]-бензамид ("A31")
ЖХ/МС: М+Н 489;
4-бензоксазол-2-ил-N-[(1R,3S)-3-(циклопентилметилкарбамоил)-циклопентил]-N-метилбензамид ("А32")
ЖХ/МС: М+Н 446;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.26 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.83 (dd, J=13.4, 8.0 Гц, 2Н), 7.73 (s, 1Н; NH), 7.60 (d, J=7.1 Гц, 2Н), 7.49-7.37 (m, 2Н), 4.89, 3.99 (2х br.s, 1Н, соотношение = 1:1.7, смесь ротамеров) 3.11-2.72 (m, 5Н), 2.10-1.34 (m, 13Н), 1.23-0.97 (m, 2Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-метил-N-[(1R,3S)-3-(оксетан-3-илкарбамоил)-циклопентил]-бензамид ("А33")
ЖХ/МС: М+Н 420;
4-бензоксазол-2-ил-N-метил-N-((1R,3S)-3-{[(S)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-карбамоил}-циклопентил)-бензамид ("А34")
ЖХ/МС: М+Н 448;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.27 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.98-7.72 (m, 3Н), 7.61 (d, J=6.9 Гц, 2Н), 7.46 (pd, J=7.4, 1.4 Гц, 2Н), 4.91, 4.00 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров) 3.89-3.78 (m, 1Н), 3.75 (q, J=6.9 Гц, 1Н), 3.61 (q, J=7.2 Гц, 1H), 3.16-3.06 (m, 2Н), 2.92 (s, 3Н), 2.90 (s, 3Н), 2,72, 2.55 (2х br.s, 1H, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров), 2.03-1.58 m, 9Н), 1.49 (dq, J=14.4, 7.2 Гц, 1H).
4-бензоксазол-2-ил-N-метил-N-((1R,3S)-3-{[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-карбамоил}-циклопентил)-бензамид ("A35")
ЖХ/МС: М+Н 448;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.27 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.98-7.72 (m, 3Н), 7.61 (d, J=6.9 Гц, 2Н), 7.46 (pd, J=7.4, 1.4 Гц, 2Н), 4.91, 4.00 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров) 3.89-3.78 (m, 1Н), 3.75 (q, J=6.9 Гц, 1Н), 3.61 (q, J=7.2 Гц, 1Н), 3.16-3.06 (m, 2Н), 2.92 (s, 3Н), 2.90 (s, 3Н), 2,72, 2.55 (2х br.s, 1Н, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров), 2.03-1.58 m, 9Н), 1.49 (dq, J=14.4, 7.2 Гц, 1Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-[(1R,3S)-3-(2-метоксиэтилкарбамоил)-циклопентил]-N-метилбензамид ("А36")
ЖХ/МС: М+Н 422;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.27 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.89-7.79 (m, 3Н), 7.61 (d, J=6.7 Гц, 2Н), 7.46 (pd, J=7.4, 1.4 Гц, 2Н), 4.90, 4.00 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:2, смесь ротамеров) 3.34 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.31 (s, 3Н; ОСН3), 3.24-3.18 (m, 2Н), 2.92 (s, 3Н), 2.08-1.52 (m, 6Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-метил-N-{(1R,3S)-3-[(R)-(тетрагидрофуран-3-ил)карбамоил]-циклопентил}-бензамид ("А37")
ЖХ/МС: М+Н 434;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.26 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.98 (s, 1H; NH), 7.83 (ddd, J=12.7, 7.3, 1.8 Гц, 2Н), 7.60 (d, J=6.9 Гц, 2Н), 7.50-7.40 (m, 2Н), 4.90, 3.99 (2х br.s, 1Н, соотношение = 1:1.5, смесь ротамеров) 4.25-4.17 (m, 1Н), 3.83-3.70 (m, 2Н), 3.65 (q, J=8.1 Гц, 1Н), 3.41 (dd, J=8.6, 3.3 Гц, 1H), 2.91 (br. s, 3Н), 2.12-1.99 (m, 1Н), 2.00-1.54 (m, 7Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-метил-N-{(1R,3S)-3-[(S)-(тетрагидрофуран-3-ил)карбамоил]-циклопентил}-бензамид ("A38")
ЖХ/МС: М+Н 434;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.26 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.98 (s, 1Н; NH), 7.83 (ddd, J=12.7, 7.3, 1.8 Гц, 2Н), 7.60 (d, J=6.9 Гц, 2Н), 7.50-7.40 (m, 2Н), 4.90, 3.99 (2х br.s, 1Н, соотношение = 1:1.5, смесь ротамеров) 4.25-4.17 (m, 1Н), 3.83-3.70 (m, 2Н), 3.65 (q, J=8.1 Гц, 1Н), 3.41 (dd, J=8.6, 3.3 Гц, 1Н), 2.91 (br. s, 3Н), 2.12-1.99 (m, 1Н), 2.00-1.54 (m, 7Н);
6-бензоксазол-2-ил-N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метилникотинамид ("А39")
ЖХ/МС: М+Н 393;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6)δ [м.д.] 8.79 (s, 1Н), 8.39 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.90 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.86 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 7.73 (s, 1H; NH), 7.52 (td, J=7.8, 1.4 Гц, 1Н), 7.47 (td, J=1.1, 1.2 Гц, 1Н), 4.91, 3.99 (2х br.s, 1H, соотношение = 1:1.5, смесь ротамеров), 3.14-3.00 (m, 2Н), 2.95 (s, 3Н), 2.44 (br. s, 1Н), 2.11-1.52 (m, 6H), 1.13-0.89 (m, 3Н);
((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-метиламид 5-бензоксазол-2-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты ("А40")
ЖХ/МС: М+Н 393;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) смесь ротамеров: δ [м.д.] 9.35 (s, 1Н), 8.63 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.87 (dd, J=16.0, 7.1 Гц, 2Н), 7.83-7.62 (m, 2Н), 7.60-7.32 (m, 2Н), 4.93, 4.00 (m, 1Н), 3.11-3.01 (m, 2Н), 2.96, 2.85 (s, 3Н), 2.65, 2.44 (m, 1H), 2.08-1.53 (m, 6Н), 1.10-0.93 (m, 3Н);
N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-4-(5-метоксибензоксазол-2-ил)-N-метилбензамид ("А41")
ЖХ/МС: М+Н 422;
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.22 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.73 (br. s, 1H; NH), 7.70 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.58 (d, J=6.5 Гц, 2H), 7.38 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.03 (dd, J=8.9, 2.5 Гц, 1H), 4.89, 3.97 (2x br.s, 1H, соотношение = 1:2, смесь ротамеров), 3.84 (s, 3Н), 3.14-2.99 (m, 2H), 2.90 (br. s, 3Н), 2.33 (br. s, 1H), 2.07-1.49 (m, 6H), 1.00 (t, J=7.0 Гц, 3Н);
4-(5-хлорбензоксазол-2-ил)-N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метилбензамид ("А42")
ЖХ/МС: М+Н 426
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.25 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.95 (d, J=2.1 Гц, 1Н), 7.86 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 7.72 (s, 1Н; NH), 7.60 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 7.50 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1Н), 4.89, 3.97 (2х br.s, 1Н, соотношение = 1:1.9, смесь ротамеров) 3.05 (q, J=6.7 Гц, 2Н), 2.91 (br. s, 3Н), 2.42 (br. s, 1H), 2.10-1.50 (m, 6Н), 1.00 (t, J=7.1 Гц, 3Н);
N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метил-4-(5-трифторметил-бензоксазол-2-ил)-бензамид ("А43")
ЖХ/МС: М+Н 460;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) s [м.д.] 8.34-8.24 (m, 3Н), 8.06 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.87-7.80 (m, 1Н), 7.74 (s, 1Н; NH), 7.63 (s, 2Н), 4.90, 3.96 (2х br.s, 1Н, соотношение = 1:1.7, смесь ротамеров) 3.05 (q, J=6.7, 5.8 Гц, 2Н), 2.93 (br. s, 3Н), 2.15-1.50 (m, 6Н), 0.99 (t, J=6.4 Гц, 3Н);
4-(1,3-бензоксазол-2-ил)-N-[(1R,3R)-3-(этилкарбамоил)циклопентил]-N-метилбензамид ("А44")
ЖХ/МС: М+Н 392;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.26 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.88-7.78 (m, 2Н), 7.74 (s, 1Н; NH), 7.58 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 7.51-7.39 (m, 2Н), 4.94, 4.17 (2х br.s, 1Н, соотношение = 1:2.2, смесь ротамеров), 3.01 (br. s, 2Н), 2.86 (br. s, 3Н), 2.80-2.64 (m, 1Н), 2.15-1.53 (m, 6H), 0.96 (br. s, 3H);
4-бензоксазол-2-ил-N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-3-метокси-N-метилбензамид ("A45")
ЖХ/МС: М+Н 422;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.09 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.85 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=6.9 Гц, 1Н), 7.75 (s, 1Н; NH), 7.49-7.39 (m, 2Н), 7.24 (s, 1Н), 7.12 (d, J=7.3 Гц, 1Н), 4.93, 4.07 (2х br.s, 1Н, соотношение = 1:1.5, смесь ротамеров), 3.98 (s, 3Н), 3.15-3.00 (m, 2Н), 2.93 (br. s, 3Н), 2.09-1.58 (m, 6Н), 1.02 (t, J=7.0 Гц, 3Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-2-метокси-N-метилбензамид ("А46")
ЖХ/МС: М+Н 422;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] смесь ротамеров
7.90-7.78 (m, 4Н), 7.69 (s, 1Н, NH), 7.46 (td, J=7.2, 1.4 Гц, 2Н), 7.39 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 4.95, 3.83 (2х m, 1Н, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров), 3.95 (s, 3Н), 3.15-2.98 (m, 2Н), 2.92, 2.70 (2xs, 3Н), 2.04-1.44 (m, 6Н), 1.08-0.92 (m, 3Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-[(1R,3S)-3-(этилметилкарбамоил)-циклопентил]-N-метилбензамид ("A47")
ЖХ/МС: М+Н 406;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] смесь ротамеров
8.26 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.83 (dd, J=13.7, 6.9 Гц, 2Н), 7.60 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 7.45 (pd, J=7.4, 1.4 Гц, 2Н), 4.93, 4.04 (2х s, 1Н, соотношение = 1:1.7, смесь ротамеров), 3.29-3.16 (m, 2Н), 3.10-2.70 (m, 6Н), 2.13-1.57 (m, 6Н), 1.19-0.84 (m, 3Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-((1R,3S)-3-диэтилкарбамоилциклопентил)-N-метилбензамид ("А48")
ЖХ/МС: М+Н 420;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.26 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.87-7.78 (m, 2Н), 7.60 (d, J=7.1 Гц, 2Н), 7.45 (td, J=7.5, 1.5 Гц, 2Н), 4.95, 4.04 (2х s, 1Н, соотношение = 1:1.7, смесь ротамеров), 3.30-3.11 (m, 2Н), 2.91 (br. s, 3Н), 2.09-1.53 (m, 6Н), 1.21-0.84 (m, 6Н);
((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-метиламид 4'-метилбифенил-4-карбоновой кислоты ("А49")
ЖХ/МС: М+Н 365;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.73 (s, 1H; NH), 7.70 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.60 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.43 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.29 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 4.83, 4.09 (2x s, 1Н, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров), 3.05 (р, J=7.2 Гц, 2Н), 2.88 (s, 3Н), 2.35 (s, 3Н), 2.05-1.54 (m, 6Н), 1.00 (t, J=7.2 Гц, 3Н);
((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-метиламид бифенил-4-карбоновой кислоты ("А50")
ЖХ/МС: М+Н 351;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.81-7.63 (m, 5Н), 7.49 (t, J=7.7 Гц 2Н), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.40 (t, J=7.4 Гц, 1Н),), 4.84, 4.08 (2х s, 1H, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров), 3.06 (p, J=7.2 Гц, 2Н), 2.88 (br. s, 3H), 2.05-1.54 (m, 6Н), 1.00 (t, J=7.2 Гц, 3Н);
((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-метиламид 3-хлор-бифенил-4-карбоновой кислоты ("А51")
ЖХ/МС: М+Н 385;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.81 (d, J=6.9 Гц, 1Н), 7.77-7.65 (m, 4Н), 7.50 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 7.41 (q, J=7.4, 6.8 Гц, 2Н), Гц, 2Н), 7.40 (t, J=7.4 Гц, 1Н),), 4.95, 3.82 (2х m, 1Н, соотношение = 1:1.6, смесь ротамеров), 3.15-2.98 (m, 2Н), 2.94, 2,72 (2х s, 3Н, соотношение = 1:1.6, смесь ротамеров), 2.65, 2.41 (2х m, 1Н соотношение = 1:1.6, смесь ротамеров), 2.02-1.50 (m, 6Н), 1.07-0.91 (m, 3Н);
N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-4-(6-метокси-4-метилпиридазин-3-ил)-N-метилбензамид ("А52")
ЖХ/МС: М+Н 397;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.74 (s, 1Н; NH), 7.62 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.48 (d,J=7.7 Гц, 2Н), 7.20 (s, 1Н), 4.87, 4.04 (2х s, 1Н, соотношение = 1:1.2, смесь ротамеров), 4.06 (s, 3Н), 3.06 (р, J=7.1 Гц, 2Н), 2.90 (br. s, 3Н), 2.29 (s, 3Н), 2.04-1.55 (m, 6Н), 1.00 (t, J=7.2 Гц, 3Н);
((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-метиламид 5-фенилпиридин-2-карбоновой кислоты ("А53")
ЖХ/МС: М+Н 352;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.89 (s, 1Н), 8.19 (dd, J=8.1, 2.3 Гц, 1H), 7.78 (d, J=7.5 Гц, 2Н), 7.69 (t, J=4.2 Гц, 1Н; NH), 7.66-7.57 (m, 1Н), 7.53 (t, J=7.5 Гц, 2Н), 7.45 (t, J=7.4 Гц, 1Н), 4.93, 4.132 (2х m, 1Н, соотношение = 1:1.5, смесь ротамеров), 3.17-2.97 (m, 2Н), 2.94, 2.86 (2х s, 3Н, соотношение = 1:1.5, смесь ротамеров; N-СН3), 2.64, 2.41 (2х m, 1Н соотношение = 1:1.5, смесь ротамеров), 2.10-1.49 (m, 6Н), 1.08-0.90 (m, 3Н);
4-(4-хлорфенилэтинил)-N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метилбензамид ("А54")
ЖХ/МС: М+Н 409;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.73 (br. s, 1H; NH), 7.61 (t, J=8.2 Гц, 4H), 7.51 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.41 (d, J=7.4 Гц, 2H), 4.86, 3,95 (2x br. s, 1H, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров), 3.05 (p, J=7.1 Гц, 2H), 2.86 (br. s, 3Н), 2.56, 2,43 (2x br. s, 1H, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров), 2.08-1.46 (m, 6H), 1.00 (t, J=7.2 Гц, 3Н);
N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-4-(4-фторфенилэтинил)-N-метилбензамид ("А55")
ЖХ/МС: М+Н 393;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.73 (br. s, 1Н; NH), 7.64 (dd, J=8.9, 5.5 Гц, 2H), 7.60 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.41 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.29 (t, J=8.9 Гц, 2H), 4.87, 3,94 (2x br. s, 1H, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров), 3.05 (p, J=7.1 Гц, 2H), 2.86 (br. s, 3Н), 2.56, 2,43 (2x br. s, 1H, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров), 2.11-1.50 (m, 6H), 1.00 (t, J=7.2 Гц, 3Н);
N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метил-4-пиридин-4-илбензамид ("A56")
ЖХ/МС: М+Н 352;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.66 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 7.87 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.82-7.61 (m, 3Н), 7.50 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 4.87, 4.04 (2х s, 1Н, соотношение = 1:1.9, смесь ротамеров), 3.05 (р, J=7.1 Гц, 2Н), 2.89 (br. s, 3Н), 2.13-1.52 (m, 6Н), 1.00 (t, J=7.2 Гц, 3Н);
N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-2-фтор-N-метил-4-пиридин-4-илбензамид ("А57")
ЖХ/МС: М+Н 370;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.67 (d, J=4.6 Гц, 2Н), 7.84-7.76 (m, 3Н), 7.74 (dd, J=7.9, 1.6 Гц, 1H), 7.70 (t, J=5.2 Гц, 1Н; NH), 7.50 (q, J=7.6 Гц, 1Н), 4.93, 3.92 (2х р, J=8.2 Гц, 1Н, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров), 3.17-2.97 (m, 2Н), 2.94, 2.78 (2х s, 3Н), 2.65, 2.40 (2х m, 1H, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров), 2.09-1.51 (m, 6Н), 1.07-0.91 (m, 3Н);
((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-метиламид 4'-этил-3,5-дифторбифенил-4-карбоновой кислоты ("А58")
ЖХ/МС: М+Н 415;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.84-7.66 (m, 3Н), 7.54 (dd, J=9.3, 2.9 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 4.93, 3.99 (2х m, 1H, соотношение = 1:1.7, смесь ротамеров), 3.14-2.99 (m, 2Н), 2.96, 2.81 (2х s, 3Н, соотношение = 1:1.7, смесь ротамеров), 2.66 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 2.04-1.54 (m, 6Н), 1.28-1.17 (m, 3Н), 1.07-0.91 (m, 3Н);
((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-метиламид 2'-метансульфонилбифенил-4-карбоновой кислоты ("А59")
ЖХ/МС: М+Н 429;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.11 (dd, J=8.0, 1.3 Гц, 1Н), 7.82-7.72 (m, 2Н), 7.70 (td, J=7.7, 1.4 Гц, 1Н), 7.54-7.31 (m, 5Н), 3.06 (р, J=7.1 Гц, 2Н),), 4.87, 4.02 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.4, смесь ротамеров), 2.94-2.78 (m, 6Н), 2.09-1.54 (m, 6Н), 1.00 (t, J=7.2 Гц, 3Н);
((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-метиламид 2'-трет-бутилсульфамоилбифенил-4-карбоновой кислоты ("А60")
ЖХ/МС: М+Н 486;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.11-7.98 (m, 1H), 7.75 (s, 1H; NH), 7.65 (td, J=7.5, 1.3 Гц, 1H), 7.58 (td, J=7.7, 1.4 Гц, 1Н), 7.46 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.38 (d, J=7.5 Гц, 2Н), 7.34 (dd, J=7.5, 1.1 Гц, 1Н), 6.67 (s, 1Н; NH), 4.82, 4.13 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.7, смесь ротамеров), 3.06 (р, J=7.2 Гц, 2Н), 2.90 (s, 3Н), 2.04-1.48 (m, 6Н), 1.05-0.92 (m, 12Н);
((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-метиламид 2'-сульфамоилбифенил-4-карбоновой кислоты ("А61")
ЖХ/МС: М+Н 430;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.05 (dd, J=7.8, 1.3 Гц, 1Н), 7.76 (s, 1Н; NH), 7.67-7.55 (m, 2Н), 7.44 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.37 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.34 (dd, J=7.4, 1.3 Гц, 1H), 7.27 (s, 2Н), 4.87, 4.13 (2х br. s, 1H, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров), 3.06 (р, J=7.1 Гц, 2Н), 2.89 (s, 3Н), 2.02-1.55 (m, 6Н), 1.00 (t, J=7.2 Гц, 3Н);
((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-метиламид 4'-хлор-бифенил-4-карбоновой кислоты ("А62")
ЖХ/МС: М+Н 385;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.80-7.69 (m, 5Н), 7.55 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.47 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 4.84, 4.08 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:2.1, смесь ротамеров), 3.07 (p, J=7.1 Гц, 2Н), 2.89 (s, 3Н), 2.09-1.50 (m, 6Н), 1.01 (t, J=7.2 Гц, 3Н);
((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-метиламид 2',4'-дифторбифенил-4-карбоновой кислоты ("А63")
ЖХ/МС: М+Н 387;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.75 (s, 1H; NH), 7.65 (td, J=8.9, 6.6 Гц, 1Н), 7.60 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 7.48 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.40 (ddd, J=11.6, 9.3, 2.6 Гц, 1Н), 7.23 (td, J=8.8, 2.3 Гц, 1Н), 4.84, 4.08 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.7, смесь ротамеров), 3.07 (р, J=7.1 Гц, 2Н), 2.89 (s, 3Н), 2.04-1.57 (m, 6Н), 1.01 (t, J=7.2 Гц, 3Н);
((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-метиламид 2'-трифторметилбифенил-4-карбоновой кислоты ("А64")
ЖХ/МС: М+Н 419;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.86 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.82-7.69 (m, 2Н), 7.65 (t, J=7.7 Гц, 1Н), 7.49-7.42 (m, 3Н), 7.38 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 4.88, 4.05 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.5, смесь ротамеров), 3.07 (р, J=7.1 Гц, 2Н), 2.90 (s, 3Н), 2.02-1.56 (m, 6Н), 1.01 (t, J=7.2 Гц, 3Н);
((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-метиламид 2,2'-диметилбифенил-4-карбоновой кислоты ("А65")
ЖХ/МС: М+Н 379;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.77 (s, 1Н; NH), 7.39-7.16 (m, 5Н), 7.16-7.03 (m, 2Н), 4.87, 4.14 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.5, смесь ротамеров), 3.07 (р, J=7.2 Гц, 2Н), 2.89 (s, 3Н), 2.03 (s, 3Н), 2.02 (s, 3Н), 2.00-1.58 (m, 6Н), 1.01 (t, J=7.2 Гц, 3Н);
((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-метиламид 4'-(бис-трифторметиламино)-бифенил-4-карбоновой кислоты ("А66")
ЖХ/МС: М+Н 502;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.90 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.79 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.73 (s, 1Н; NH), 7.63 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.49 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 4.82, 4.04 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров), 3.06 (р, J=7 А Гц, 2Н), 2.89 (s, 3Н), 2.07-1.54 (m, 6Н), 1.00 (t, J=7.2 Гц, 3Н);
[(1R,3S)-3-(1-метилциклопропилкарбамоил)-циклопентил]-амид бифенил-4-метилкарбоновой кислоты ("А67")
ЖХ/МС: М+Н 377;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.95 (s, 1Н; NH), 7.75-7.67 (m, 4Н), 7.49 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 7.45 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.40 (t, J=7.4 Гц, 1Н), 4.83, 4.05 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров), 2.88 (s, 3Н), 2.47-2.23 (m, 1H), 2.11-1.45 (m, 6Н), 1.25 (s, 3Н), 0.64-0.41 (m, 4Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-метил-N-[(1R,3S)-3-(1-метилциклопропилкарбамоил)-циклопентил]-бензамид ("А68")
ЖХ/МС: М+Н 418;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.25 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.94 (s, 1Н; NH), 7.88-7.75 (m, 2Н), 7.59 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 7.51-7.35 (m, 2Н), 4.86, 3.96 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.7, смесь ротамеров), 2.90 (s, 3Н), 2.45-2.23 (m, 1Н), 2.09-1.42 (m, 6Н), 1.25 (s, 3Н), 0.66-0.36 (m, 4Н);
N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-4-(4-метоксифенилэтинил)-N-метилбензамид ("А69")
ЖХ/МС: М+Н 405;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.73 (s, 1H; NH), 7.56 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.51 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 7.39 (d, J=7.5 Гц, 2Н), 7.00 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 4.84, 3.97 (2x br. s, 1H, соотношение = 1:1.9, смесь ротамеров), 3.80 (s, 3Н; CH3O), 3.05 (р, J=7.1 Гц, 2Н), 2.86 (s, 3Н), 2.01-1.49 (m, 6Н), 1.00 (t, J=7.2 Гц, 3Н);
N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метил-4-пиридин-4-илэтинилбензамид ("А70")
ЖХ/МС: М+Н 376;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.65 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 7.73 (s, 1H; NH), 7.67 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.54 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 7.44 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 4.83, 3.94 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.9, смесь ротамеров), 3.11-3.00 (m, 2Н), 2.86 (br. s, 3Н), 2.10-1.49 (m, 6Н), 1.00 (t, J=7.2 Гц, 3Н);
4-бензотиазол-2-ил-N-метил-N-[(1R,3S)-3-(1-метилциклопропилкарбамоил)-циклопентил]-бензамид ("А71")
ЖХ/МС: М+Н 434;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.18 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 8.15 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 8.09 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.94 (s, 1Н; NH), 7.61-7.52 (m, 3Н), 7.49 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 4.84, 3.97 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.6, смесь ротамеров), 2.90 (br. s, 3Н), 2.00-1.58 (m, 6Н), 1.25 (s, 3Н), 0.66-0.40 (m, 4Н);
4-(4-фторфенилэтинил)-N-метил-N-[(1R,3S)-3-(1-метилциклопропилкарбамоил)-циклопентил]-бензамид ("А72")
ЖХ/МС: М+Н 419;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.94 (s, 1H; NH), 7.68-7.56 (m, 4Н), 7.40 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.28 (t, J=8.9 Гц, 2Н), 4.83, 3.92 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.3, смесь ротамеров), 2.86 (s, 3Н), 1.99-1.48 (m, 6Н), 1.25 (s, 3Н), 0.64-0.39 (m, 4Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-метил-N-[(1R,3S)-3-(1-пропил-циклопропилкарбамоил)-циклопентил]-бензамид ("А73")
ЖХ/МС: М+Н 446;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.25 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.89 (br. s, 1H; NH), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.59 (d, J=6.1 Гц, 2H), 7.45 (pd, J=7.4, 1.4 Гц, 2H), 2.90 (s, 3H), 4.86, 3.95 (2x m, 1H, соотношение = 1:1.9, смесь ротамеров), 2.39 (br. s, 1H), 2.02-1.53 (m, 6H), 1.51-1.38 (m, 2H), 1.39-1.25 (m, 2H), 0.86 (t, J=7.3 Гц, 3Н), 0.60-0.39 (m, 4H);
4-(1,3-бензоксазол-2-ил)-N-метил-N-[(1R,3S)-3-[[(1S)-1-метилпропил]карбамоил]циклопентил]бензамид ("A74")
ЖХ/МС: М+Н 420;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.26 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.83 (dd, J=14.4, 7.3 Гц, 2Н), 7.60 (d, J=7.0 Гц, 2Н), 7.50 (s, 1Н; NH), 7.45 (pd, J=7.4, 1.4 Гц, 2Н), 4.85, 3.97 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.7, смесь ротамеров), 3.65 (dt, J=13.6, 6.7 Гц, 1H), 2.91 (br. s, 3Н), 2.11-1.50 (m, 6Н), 1.36 (р, J=6.5 Гц, 2Н), 1.00 (d, J=6.2 Гц, 3Н), 0.81 (t, J=7.4 Гц, 3Н);
4-(1,3-бензоксазол-2-ил)-N-метил-N-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-метилпропил]карбамоил]циклопентил]бензамид ("А75")
ЖХ/МС: М+Н 420;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.26 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.83 (dd, J=14.4, 7.3 Гц, 2Н), 7.60 (d, J=7.0 Гц, 2Н), 7.50 (s, 1Н; NH), 7.45 (pd, J=7.4, 1.4 Гц, 2Н), 4.85, 3.97 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.7, смесь ротамеров), 3.65 (dt, J=13.6, 6.7 Гц, 1Н), 2.91 (br. s, 3Н), 2.11-1.50 (m, 6Н), 1.36 (р, J=6.5 Гц, 2Н), 1.00 (d, J=6.2 Гц, 3Н), 0.81 (t, J=7.4 Гц, 3Н);
4-(1,3-бензоксазол-2-ил)-N-[(1R,3S)-3-(циклобутилкарбамоил)циклопентил]-N-метилбензамид ("А76")
ЖХ/МС: М+Н 418;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.26 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.99 (s, 1Н; NH), 7.89-7.76 (m, 2Н), 7.60 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 7.45 (pd, J=7.4, 1.4 Гц, 2Н), 4.86, 3.98 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.9, смесь ротамеров), 4.17 (h, J=8.2 Гц, 1Н), 2.90 (br. s, 3Н), 2.22-2.04 (m, 2Н), 2.02-1.48 (m, 10Н);
4-(1,3-бензоксазол-2-ил)-N-[(1R,3S)-3-[(транс-3-гидроксициклобутил)карбамоил]циклопентил]-N-метилбензамид ("А77")
ЖХ/МС: М+Н 434;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.26 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.98 (s, 1Н; NH), 7.88-7.77 (m, 2Н), 7.60 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 7.45 (pd, J=7.4, 1.4 Гц, 2Н), 4.95 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 4.89, 3.98 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.7, смесь ротамеров), 4.22 (dt, J=13.0, 3.8 Гц, 1Н), 4.16 (q, J=6.5 Гц, 1Н), 2.90 (br. s, 3Н), 2.19-1.95 (m, 4Н), 1.99-1.53 (m, 6Н);
4-(1,3-бензоксазол-2-ил)-N-[(1R,3S)-3-[(цис-3-гидроксициклобутил)карбамоил]циклопентил]-N-метилбензамид ("А78")
ЖХ/МС: М+Н 434;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.26 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.90 (s, 1H; NH), 7.83 (dd, J=13.8, 8.0 Гц, 2Н), 7.59 (d, J=7.0 Гц, 2Н), 7.45 (pd, J=7.4, 1.4 Гц, 2Н), 5.00 (d, J=5.7 Гц, 1Н; ОН),), 4.88, 3.98 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.5, смесь ротамеров), 3.77 (h, J=7.0 Гц, 1Н), 3.65 (h, J=8.5 Гц, 1Н), 2.90 (br. s, 3Н), 2.46 (d, J=7.0 Гц, 2Н), 2.03-1.49 (m, 8Н);
4-(1,3-бензоксазол-2-ил)-2-метокси-N-метил-N-[(1R,3S)-3-[(1-метилциклопропил)карбамоил]циклопентил]бензамид ("А79")
ЖХ/МС: М+Н 448;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.92, 7.89 (2х s, 1H, NH; соотношение = 1:1.9, смесь ротамеров), 7.87-7.75 (m, 4Н), 7.45 (pd, J=7.4, 1.4 Гц, 2Н), 7.41-7.33 (m, 1Н), 4.91, 3.80 (2х m, 1Н, соотношение = 1:1.9, смесь ротамеров) 3.97-3.90 (m, 3Н), 2.90, 2.69 (2х s, 3Н, соотношение = 1:1.9, смесь ротамеров), 1.96-1.46 (m, 6Н), 1.29-1.19 (m, 3Н), 0.65-0.39 (m, 4Н);
N-метил-N-[(1R,3S)-3-[(1-метилциклопропил)карбамоил]циклопентил]-4-(4-пиридил)бензамид ("А80")
ЖХ/МС: М+Н 378;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.66 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 7.94 (s, 1H; NH), 7.86 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.75 (d, J=6.2 Гц, 2Н), 7.50 (d, 7=7.4 Гц, 2Н), 4.85, 3.97 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.7, смесь ротамеров), 2.88 (br. s, 3Н), 2.08-1.45 (m, 6Н), 1.25 (s, 3Н), 0.64-0.41 (m, 4Н);
4-(4-цианофенил)-N-метил-N-[(1R,3S)-3-[(1-метилциклопропил)карбамоил]циклопентил]бензамид ("А81")
ЖХ/МС: М+Н 402;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.97-7.90 (m, 5Н), 7.81 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.49 (d, J=7.5 Гц, 2Н), 2.88 (br. s, 3Н), 4.82, 4.02 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров), 2.08-1.45 (m, 6Н), 1.25 (s, 3Н), 0.63-0.40 (m, 4Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-((1R,3S)-3-диметилкарбамоилциклопентил)-N-метилбензамид ("А82")
ЖХ/МС: М+Н 392;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.26 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.83 (ddd, J=12.4, 7.0, 1.6 Гц, 2Н), 7.60 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 7.45 (pd, J=7.4, 1.4 Гц, 2Н), 4.92, 4.00 (2х br. s, 1H, соотношение = 1:2.5, смесь ротамеров), 3.16-2.83 (m, 6Н), 2.82 (s, 3Н), 2.10-1.57 (m, 6Н);
N-метил-N-[(1R,3S)-3-(1-метилциклопропилкарбамоил)-циклопентил]-4-пиридин-3-илбензамид ("А83")
ЖХ/МС: М+Н 378;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.93 (dd, J=2.4, 0.7 Гц, 1Н), 8.60 (dd, J=4.8, 1.6 Гц, 1Н), 8.12 (ddd, J=8.0, 2.4, 1.7 Гц, 1Н), 7.95 (s, 1Н; NH), 7.79 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.59-7.33 (m, 3Н),), 4.83, 4.04 (2х br. s, 1H, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров), 2.88 (s, 3Н), 1.98-1.53 (m, 6Н), 1.25 (s, 3Н), 0.64-0.41 (m, 4Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-метил-N-[(1R,3S)-3-(1-метилциклобутилкарбамоил)-циклопентил]-бензамид ("А84")
ЖХ/МС: М+Н 432;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.26 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.87-7.78 (m, 2Н), 7.74 (s, 1Н; NH), 7.60 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.51-7.37 (m, 2Н), 2.90 (br. s, 3Н), 4.84, 3.95 (2x br. s, 1H, соотношение = 1:1.5, смесь ротамеров), 2.26-2.12 (m, 2Н), 2.01-1.60 (m, 10Н), 1.34 (s, 3Н);
4-бензоксазол-2-ил-3-метокси-N-метил-N-[(1R,3S)-3-(1-метилциклопропилкарбамоил)-циклопентил]-бензамид ("A85")
ЖХ/МС: М+Н 448;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.09 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.96 (s, 1Н; NH), 7.88-7.73 (m, 2Н), 7.50-7.39 (m, 2Н), 7.23 (s, 1Н), 7.11 (d, J=7.9 Гц, 1H), 3.98 (s, 3Н),), 4.89, 4.02 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.4, смесь ротамеров), 2.92 (br. s, 3Н), 2.11-1.55 (m, 6Н), 1.26 (s, 3Н), 0.66-0.37 (m, 4Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-((1R,3S)-3-карбамоилциклопентил)-N-метилбензамид ("А86")
ЖХ/МС: М+Н 364;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.26 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.83 (ddd, J=13.1, 7.3, 1.7 Гц, 2Н), 7.60 (d, J=6.7 Гц, 2Н), 7.45 (pd, J=7.4, 1.3 Гц, 2Н), 7.23 (s, 1Н; NH), 6.74 (s, 1Н; NH),), 4.89, 3.99 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:2.0, смесь ротамеров), 2.91 (br. s, 3Н), 2.45 (br. s, 1Н), 2.15-1.51 (m, 6H);
4-(7-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метилбензамид ("A87")
ЖХ/МС: М+Н 416;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.72 (d, J=7.0 Гц, 1Н), 8.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1Н), 8.06 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.73 (s, 1Н; NH), 7.47 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.22 (dd, J=7.0, 1.6 Гц, 1Н), 4.85, 4.07 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:2.0, смесь ротамеров), 3.05 (р, J=7.1 Гц, 2Н), 2.88 (br. s, 3Н), 2.01-1.51 (m, 6Н), 1.00 (t, J=7.2 Гц, 3Н);
N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метил-4-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бензамид ("А88")
ЖХ/МС: М+Н 357;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.04 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.72 (s, 1H; NH), 7.54 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 4.88, 3.96 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.7, смесь ротамеров), 3.05 (p, J=7.1 Гц, 2Н), 2.89 (br. s, 3Н), 2.68 (s, 3Н), 2.42 (br. s, 1H), 2.06-1.49 (m, 6H), 0.99 (t, J=7.1 Гц, 3Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-[(1R,3S)-3-(2-диметиламино-1-метилэтилкарбамоил)-циклопентил]-N-метилбензамид ("А89")
ЖХ/МС: М+Н 449;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 + CF3COOD) δ [м.д.] 8.31 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.84 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 7.78 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.61 (d, J=7.4 Гц, 2Н), 7.45 (р, J=7.3 Гц, 2Н),), 4.95, 4.09 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров), 4.35-4.17 (m, 1Н), 3.13 (d, J=4.8 Гц, 2Н), 2.95 (s, 3Н), 2.85 (s, 3Н), 2.83 (s, 3Н), 2.18-1.60 (m, 6Н), 1.19-1.03 (m, 3Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-[(1R,3S)-3-((S)-2-гидрокси-1-метилэтилкарбамоил)-циклопентил]-N-метилбензамид ("А90")
ЖХ/МС: М+Н 422;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.26 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.83 (dd, J=14.3, 7.3 Гц, 2Н), 7.60 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 7.54-7.39 (m, 3Н), 4.88, 3.99 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.7, смесь ротамеров), 4.61 (t, J=5.4 Гц, 1Н; ОН), 3.85-3.64 (m, 1Н), 3.40-3.29 (m, 1Н), 3.26-3.12 (m, 1Н), 2.91 (br. s, 3Н), 2.15-1.45 (m, 6Н), 1.00 (d, J=6.0 Гц, 3Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-[(1R,3S)-3-((R)-2-гидрокси-1-метилэтилкарбамоил)-циклопентил]-N-метилбензамид ("А91")
ЖХ/МС: М+Н 422;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.26 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.83 (dd, J=14.3, 7.3 Гц, 2Н), 7.60 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 7.54-7.39 (m, 3Н), 4.88, 3.99 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.7, смесь ротамеров), 4.61 (t, J=5.4 Гц, 1Н; ОН), 3.85-3.64 (m, 1Н), 3.40-3.29 (m, 1Н), 3.26-3.12 (m, 1H), 2.91 (br. s, 3Н), 2.15-1.45 (m, 6Н), 1.00 (d, J=6.0 Гц, 3Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-[(1R,3S)-3-((S)-2-метокси-1-метилэтилкарбамоил)-циклопентил]-N-метилбензамид ("А92")
ЖХ/МС: М+Н 436;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.26 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.87-7.78 (m, 2Н), 7.71-7.53 (m, 3Н), 7.45 (pd, J=7.4, 1.4 Гц, 2Н), 4.87, 3.98 (2х br. s, 1H, соотношение = 1:1.9, смесь ротамеров), 3.91 (р, J=6.7 Гц, 1Н), 3.27-3.24 (m, 1Н), 3.24 (s, 3Н; CH3O), 3.15 (dd, J=9.4, 6.1 Гц, 1Н), 2.89 (br. s, 3Н), 2.08-1.53 (m, 6Н), 1.01 (d, J=6.4 Гц, 3Н);
N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метил-4-(5-сульфамоил-бензооксазол-2-ил)-бензамид ("А93")
ЖХ/МС: М+Н 471;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.29 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 8.23 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 8.01 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.93 (dd, J=8.6, 1.8 Гц, 1H), 7.72 (s, 1Н; NH), 7.62 (d,J=6.5 Гц, 2Н), 7.47 (s, 2Н; NH2), 1Н; NH), 7.63 (d, J=6.6 Гц, 2Н), 4.90, 3.97 (2х m, 1Н, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров), 3.05 (p, J=6.9 Гц, 2Н), 2.92 (bt. s, 3Н), 2.42 (br. s, 1H), 2.12-1.46 (m, 6Н), 1.00 (t, J=7.1 Гц, 3Н);
4-(5-этансульфонил-бензоооксазол-2-ил)-N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метилбензамид ("А94")
ЖХ/МС: М+Н 484;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.34 (d, J=1.7 Гц, 1Н), 8.30 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.10 (d, J=8.6 Гц, 1Н), 7.98 (dd, J=8.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.72 (br. s, 1Н; NH), 7.63 (d, J=6.6 Гц, 2H), 4.90, 3.97 (2x m, 1H, соотношение = 1:1.6, смесь ротамеров), 3.39 (q, J=7.3 Гц, 2H), 3.06 (p, J=6.9, 6.5 Гц, 2H), 2.92 (br. s, 3Н), 2.41 (br. s, 1H), 2.07-1.50 (m, 6H), 1.14 (t, J=7.3 Гц, 3Н), 1.00 (t, J=7.1 Гц, 3Н);
N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-4-(1Н-имидазол-2-ил)-N-метилбензамид ("A95")
ЖХ/МС: М+Н 341;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 12.59 (s, 1Н; NH), 7.99 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.75 (s, 1Н; NH), 7.44 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 7.29 (s, 1Н), 7.07 (s, 1H), 4.85, 4.05 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:2.0, смесь ротамеров), 3.07 (р, J=7.1 Гц, 2Н), 2.88 (br. s, 3Н), 2.46 (br. s, 1Н), 2.00-1.55 (m, 6Н), 1.01 (t, J=7.2 Гц, 3Н);
4-(5,7-дифторбензоксазол-2-ил)-N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метилбензамид ("А96")
ЖХ/МС: М+Н 428;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.27 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.74 (s, 1H; NH), 7.66 (dd, J=8.4, 2.0 Гц, 1Н), 7.61 (d, J=3.2 Гц, 2Н), 7.51 (td, J=10.3, 2.3 Гц, 1Н), 4.89, 3.96 (2х m, 1Н, соотношение = 1:1.5, смесь ротамеров), 3.05 (q, J=7.0, 5.9 Гц, 2Н), 2.91 (br. s, 3Н), 2.43 (br. s, 1Н), 2.09-1.48 (m, 6H), 0.99 (t, J=7.1 Гц, 3Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-[(1R,3S)-3-(2-гидроксиэтилкарбамоил)-циклопентил]-N-метилбензамид ("A97")
ЖХ/МС: М+Н 407;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.27 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.89-7.81 (m, 2Н), 7.77 (s, 1Н; NH), 7.61 (d, J=7.4 Гц, 2Н), 7.53-7.39 (m, 2Н), 4.63 (t, J=5.4 Гц, 1Н; ОН), 4.91, 4.00 (2х m, 1Н, соотношение = 1:1.7, смесь ротамеров), 3.39 (q, J=5.7 Гц, 2Н), 3.12 (q, J=5.8 Гц, 2Н), 2.92 (br. s, 3Н), 2.19-1.47 (m, 6Н);
N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-4-(6-фторбензооксазол-2-ил)-N-метилбензамид ("А98")
ЖХ/МС: М+Н 410;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.22 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.86 (dd, 7=8.8, 5.0 Гц, 1H), 7.82 (dd, J=8.4, 2.4 Гц, 1H), 7.72 (s, 1Н; NH), 7.60 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 7.31 (ddd, J=9.9, 8.9, 2.5 Гц, 1Н), 4.89, 3.97 (2х br. s, 1H, соотношение = 1:1.6, смесь ротамеров), 3.05 (р, J=6.8 Гц, 2Н), 2.91 (br. s, 3Н), 2.07-1.52 (m, 6Н), 1.00 (t, J=7.1 Гц, 3Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-[(1R,3S)-3-(2-гидрокси-1,1-диметилэтилкарбамоил)-циклопентил]-N-метилбензамид ("А99")
ЖХ/МС: М+Н 436;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.27 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.90-7.78 (m, 2Н), 7.61 (d, J=1.1 Гц, 2Н), 7.54-7.40 (m, 2Н), 7.20 (s, 1Н; NH), 4.83 (s, 1H; OH), 4.86, 3.97 (2x m, 1H, соотношение = 1:1.7, смесь ротамеров), 3.38 (d, J=5.7 Гц, 2H), 2.91 (br. s, 3Н), 2.12-1.46 (m, 6H), 1.17 (s, 6H);
N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-4-(7-фторбензооксазол-2-ил)-N-метилбензамид ("A100")
ЖХ/МС: М+Н 410;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.27 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.73 (s, 1H; NH), 7.69 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.61 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 7.48-7.34 (m, 2Н), 4.89, 3.98 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.7, смесь ротамеров), 3.06 (р, J=6.6 Гц, 2Н), 2.91 (br. s, 3Н), 2.42 (br. s, 1Н), 2.07-1.52 (m, 6Н), 1.00 (t, J=7.1 Гц, 3Н);
4-(5,6-дифторбензоксазол-2-ил)-N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метилбензамид ("А101")
ЖХ/МС: М+Н 428;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.22 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 8.14 (dd, J=9.8, 6.9 Гц, 1Н), 8.02 (dd, J=10.2, 7.6 Гц, 1Н), 7.74 (s, 1Н; NH), 7.60 (d, J=7.1 Гц, 2Н), 4.89, 3.97 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.5, смесь ротамеров), 3.05 (р, J=6.9 Гц, 2Н), 2.91 (br. s, 3Н), 2.42 (br. s, 1Н), 2.12-1.46 (m, 6H), 1.00 (t, J=7.1 Гц, 3Н);
N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метил-4-пиридин-3-илбензамид ("A102")
ЖХ/МС: М+Н 352;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.93 (d, J=1.9 Гц, 1Н), 8.60 (dd, J=4.8, 1.6 Гц, 1Н), 8.12 (dt, J=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.74 (s, 1H; NH), 7.54-7.44 (m, 3Н), 4.84, 4.07 (2x br. s, 1H, соотношение = 1:2.0, смесь ротамеров), 3.06 (p, J=7.2 Гц, 2Н), 2.89 (b. s, 3Н), 2.00-1.55 (m, 6Н), 1.00 (t, J=7.2 Гц, 3Н);
((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-метиламид 4'-цианобифенил-4-карбоновой кислоты ("А103")
ЖХ/МС: М+Н 376;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.99-7.91 (m, 4Н), 7.83 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.76 (s, 1Н; NH), 7.51 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 4.87, 4.05 (2х br. s, 1H, соотношение = 1:1.6, смесь ротамеров), 3.07 (р, J=7.1 Гц, 2Н), 2.90 (br. s, 3Н), 2.01-1.59 (m, 6Н), 1.01 (t, J=7.2 Гц, 3Н);
((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-метиламид 4'-фторбифенил-4-карбоновой кислоты ("А104")
ЖХ/МС: М+Н 369;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.85-7.67 (m, 5Н), 7.46 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.32 (t, J=8.9 Гц, 2Н), 4.82, 4.07 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.6, смесь ротамеров), 3.07 (р, J=7.1 Гц, 2Н), 2.89 (br. s, 3Н), 1.98-1.51 (m, 6Н), 1.01 (t, J=7.2 Гц, 3Н);
N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метил-4-пиримидин-5-илбензамид ("А105")
ЖХ/МС: М+Н 353;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 9.21 (s, 1Н), 9.19 (s, 2Н), 7.88 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.75 (s, 1Н; NH), 7.52 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 4.85, 4.03 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.7, смесь ротамеров), 3.18-2.97 (m, 2Н), 2.89 (br. s, 3Н), 1.99-1.52 (m, 6Н), 1.11-0.89 (m, 3Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-[(1R,3S)-3-(2-гидроксиэтилкарбамоил)-циклопентил]-N-метилбензамид ("А106")
ЖХ/МС: М+Н 408;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.27 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.88-7.81 (m, 2Н), 7.78 (s, 1Н; NH), 7.61 (d, J=7.4 Гц, 2Н), 7.51-7.40 (m, 2Н), 4.89, 4.00 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.8, смесь ротамеров), 4.63 (t, J=5.4 Гц, 1Н; ОН), 3.39 (q, J=5.7 Гц, 2Н), 3.12 (q, J=5.8 Гц, 2Н), 2.92 (br. s, 3Н), 2.11-1.50 (m, 6Н);
N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-4-(1Н-индазол-4-ил)-N-метилбензамид ("А107")
ЖХ/МС: М+Н 391;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 13.25 (s, 1Н; NH), 8.21 (s, 1Н), 7.80 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.74 (s, 1Н; NH), 7.58 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.52 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.48-7.43 (m, 1Н), 7.28 (d, J=6.9 Гц, 1H), 4.85, 4.16 (2х br. s, 1H, соотношение = 1:2.4, смесь ротамеров), 3.06 (р, J=7.2 Гц, 2Н), 2.91 (s, 3Н), 2.04-1.58 (m, 6Н), 1.00 (t, J=7.2 Гц, 3Н);
4-бензоксазол-2-ил-N-[(1R,3S)-3-(1-гидроксиметилциклопропилкарбамоил)-циклопентил]-N-метилбензамид ("А108")
ЖХ/МС: М+Н 434;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.26 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 8.04 (s, 1H; NH), 7.88-7.79 (m, 2Н), 7.59 (d, J=7.1 Гц, 2Н), 7.50-7.41 (m, 2Н), 4.86, 3.96 (2х br. s, 1Н, соотношение = 1:1.6, смесь ротамеров) 4.66 (t, J=5.6 Гц, 1Н; ОН), 3.40 (d, J=5.6 Гц, 2Н), 2.90 (br. s, 3Н), 2.42 (br. s, 1H), 2.11-1.47 (m, 6H), 0.65 (s, 2H), 0.52 (s, 2H).
Фармакологические данные
Соединения, представленные в таблице 2, являются особенно предпочтительными соединениями в соответствии с изобретением.
Следующие примеры относятся к лекарственным средствам:
Пример А: Инъекционные флаконы
Раствор 100 г активного вещества формулы I и 5 г дигидрофосфата натрия в 3 л бидистиллированной воды доводят до рН 6,5 с помощью 2 н. соляной кислоты, стерильно фильтруют, переносят во флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и герметизируют в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного компонента.
Пример Б: Суппозитории
Смесь 20 г активного компонента формулы 1 с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао расплавляют, разливают по формам и дают остыть. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного компонента.
Пример В: Раствор
Раствор получают из 1 г активного компонента формулы I, 9,38 г NaH2PO4⋅2 H2O, 28,48 г Na2HPO4⋅12 H2O и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл дистиллированной воды. Значение рН доводят до 6,8, и объем раствора доводят до 1 л и стерилизуют излучением. Этот раствор можно использовать в виде глазных капель.
Пример Г: Мазь
500 мг активного компонента формулы I смешивают с 99,5 г вазелина в асептических условиях.
Пример Д: Таблетки
Смесь 1 кг активного компонента формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессуют общепринятым способом с получением таблеток таким образом, что каждая таблетка содержит 10 мг активного компонента.
Пример Е: Драже
Таблетки прессуют аналогично примеру Д, а затем покрывают общепринятым способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
Пример Ж: Капсулы
2 кг активного компонента формулы I вводят в твердые желатиновые капсулы общепринятым способом таким образом, что каждая капсула содержит 20 мг активного компонента.
Пример З: Ампулы
Раствор 1 кг активного компонента формулы I в 60 л дистиллированной воды стерильно фильтруют, переносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и герметизируют в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента.
Реферат
Изобретение относится к индивидуальным соединениям, выбранным из группы: 4-(1,3-бензоксазол-2-ил)-]-N-[(1R,3S)-3-(этилкарбамоил)циклопентил]-N-метилбензамид, N-((1R, 3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метил-4-(1-метил-1H-бензоимидазол-2-ил)-бензамид, 4-бензотиазол-2-ил-N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метилбензамид, ((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-метиламид 4'-[(R)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]-бифенил-4-карбоновая кислота, 4-бензоксазол-2-ил-N-((1R,3S)-3-изопропилкарбамоилциклопентил)-N-метилбензамид и другим соединениям, указанным в формуле изобретения. Изобретение также относится к лекарственному средству, обладающему ингибирующей активностью в отношении синтетазы жирных кислот (FAS), содержащему терапевтически эффективное количество соединения изобретения. Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении синтетазы жирных кислот. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 12 пр.
Формула
Документы, цитированные в отчёте о поиске
Новое производное пиридина и производное пиримидина (3)
