Новое производное пиридина и производное пиримидина (3) - RU2362771C1

Код документа: RU2362771C1

Описание

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому производному пиридина и производному пиримидина, их соли или гидрата, обладающему ингибиторной активностью в отношении рецептора фактора роста гепатоцитов, противоопухолевой активностью, ингибиторной активностью в отношении ангиогенеза, ингибиторной активностью в отношении метастазирования рака или тому подобного.

Уровень техники

Повышенная экспрессия рецептора фактора роста гепатоцитов (далее обозначаемого как «HGFR») отмечалась в различных типах опухолей, таких как рак поджелудочной железы, рак желудка, колоректальный рак, рак молочной железы, рак простаты, рак легкого, рак почки, опухоль головного мозга или рак яичника (непатентный документ 1). HGFR, экспрессируемый в данных раковых клетках, как полагают, вовлечен в злокачественное развитие рака (ненормальный рост, прорастание или усиленное метастазирование), поскольку HGFR вызывает аутофосфорилирование внутриклеточной тирозинкиназы конститутивно или под воздействием факторов роста гепатоцитов (далее обозначаемого как HGF).

Также сообщали, что HGFR экспрессируется в эндотелиальных клетках сосудов и вовлечен в опухолевый ангиогенез, поскольку HGF стимулирует HGFR для обеспечения пролиферации и миграции эндотелиальных клеток сосудов (непатентный документ 2).

Кроме того, NK4, антагонистический пептид для HGF, как сообщают, блокирует сигнал HGF-HGFR для ингибирования прорастания раковых клеток и опухолевого ангиогенеза (непатентные документы 3 и 4).

Следовательно, соединение, обладающее ингибиторной активностью в отношении HGFR, как ожидают, применимо в качестве противоопухолевого средства, ингибитора ангиогенеза или ингибитора ракового метастазирования.

Что касается документов, описывающих низкомолекулярные соединения, обладающие ингибиторной активностью в отношении HGFR, перечислены патентные документы с 1 по 11. Тем не менее, в патентных документах 1 и 2 описаны производные индолинона; в патентных документах 3 и 4 описаны производные хинолина и производные хиназолина; в патентных документах 5 и 6 описаны производные имидазола; в патентном документе 7 описаны производные аминопиридина и производные аминопиразина; в патентном документе 8 описаны производные триазолопиразина; в патентном документе 9 описаны тетрациклические производные; в патентном документе 10 описаны производные триазолотриазина; в патентном документе 11 описаны производные пиррола; следовательно, соединения, описанные в данных документах, очевидным образом отличаются по структуре от производных пиридина и производных пиримидина по настоящему соединению.

В патентных документах 12 и 13 описаны производные пиридина и производные пиримидина, схожие по структуре с соединениями по настоящему изобретению. Тем не менее, в патентных документах 12 и 13 не описана ингибиторная активность в отношении HGFR соединений, описанных в патентных документах 12 и 13, так же как и соединения по настоящему изобретению.

[Патентный документ 1] WO 02/096361

[Патентный документ 2] WO 2005/005378

[Патентный документ 3] WO 03/000660

[Патентный документ 4] WO 2005/030140

[Патентный документ 5] WO 03/087026

[Патентный документ 6] WO 2005/040154

[Патентный документ 7] WO 2004/076412

[Патентный документ 8] WO 2005/004607

[Патентный документ 9] WO 2005/004808

[Патентный документ 10] WO 2005/010005

[Патентный документ 11] WO 2005/016920

[Патентный документ 12] WO 02/032872

[Патентный документ 13] WO 2005/005389

[Непатентный документ 1] Oncology Reports, 5, 1013-1024 (1998)

[Непатентный документ 2] Advances in Cancer Research, 67, 257-279 (1995)

[Непатентный документ 3] British Journal of Cancer, 84, 864-873 (2001)

[Непатентный документ 4] Cancer Sci., 94, 321-327 (2003)

Описание изобретения

Проблемы, которые решаются данным изобретением

Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить соединение, проявляющее противоопухолевую активность, ингибиторную активность в отношении ангиогенеза или ингибиторную активность в отношении ракового метастазирования, ингибируя ненормальный клеточный рост, морфологические изменения и повышенную подвижность посредством HGFR in vivo.

Способы решения проблем

В результате усердных исследований ввиду изложенной выше ситуации авторы настоящего изобретения преуспели в синтезе новых производных пиридина и производных пиримидина, представленных формулой (I), его солей или гидратов, обнаружили, что соединения, их соли или гидраты обладают высокой ингибиторной активностью в отношении HGFR и также проявляют противоопухолевую активность, ингибиторную активность в отношении ангиогенеза или ингибиторную активность в отношении ракового метастазирования, и подготовили настоящее изобретение.

А именно в настоящем изобретении предлагаются следующие ниже пункты с [1] по [35]:

[1] Соединение, представленное следующей ниже формулой, его соль или гидрат:

R² и R³ представляют собой водород;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и каждый представляет собой водород, галоген, гидроксил, цианогруппу, трифторметил, C_2-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 алкокси, амино, моно-C_1-6 алкиламино, ди-C_1-6 алкиламиногруппу или группу, представленную формулой -CO-R¹², где R¹² представляет собой водород, гидроксил, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, амино, моно-C_1-6 алкиламино или ди-C_1-6 алкиламиногруппу;

R⁸ представляет собой водород или C_1-6 алкил;

R⁹ представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, где группа ограничена группой, содержащей азот в качестве атома, составляющего кольцо, и азот, имеющий дополнительную связь, или группой, представленной формулой -NR^11aR^11b, где R^11a и R^11b имеют же значения, как указано выше, и R⁹ может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В;

n представляет собой целое число 1 или 2; и

X представляет собой группу, представленную формулой -C(R¹⁰)=, или азот, где R¹⁰ представляет собой водород, галоген, цианогруппу, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил или группу, представленную формулой -CO-R¹², где R¹² имеет то же значение, как указано выше;

где группа заместителей A состоит из галогена, гидроксила, меркапто, нитро, циано и оксогруппы;

где группа заместителей В состоит из C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила,

C_3-10 циклоалкила, C_6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, 3-10-членной неароматической гетероциклической группы, C_1-6 алкокси, C_3-6 алкенилокси, C_3-6 алкинилокси, C_3-10 циклоалкилокси, C_6-10 арилокси, 5-10-членной гетероарилокси, 4-10-членной неароматической гетероциклической оксигруппы, C_1-6 алкилтио, C_3-6 алкенилтио, C_3-6 алкинилтио, C_3-10 циклоалкилтио, C_6-10 арилтио, 5-10-членной гетероарилтио, 4-10-членной неароматической гетероциклической тиогруппы и группы, представленной формулой -T¹-T²-T³, и каждая группа в группе заместителей В может быть замещена заместителем, выбранным из группы заместителей C, где T¹представляет собой непосредственную связь или C_1-6 алкилен, T² представляет собой карбонил, сульфинил, сульфонил, группу, представленную формулой -C(=O)-O-, группу, представленную формулой -O-C(=O)-, группу, представленную формулой -SO₂-O-, группу, представленную формулой -O-SO₂-, группу, представленную формулой -NR^T1-, группу, представленную формулой -C(=O)-NR^T1-, группу, представленную формулой -NR^T1-C(=O)-, группу, представленную формулой -SO₂-NR^T1-, или группу, представленную формулой -NR^T1-SO₂-, T³ представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_3-6 алкенил, C_3-6 алкинил, C_3-10 циклоалкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членную неароматическую гетероциклическую группу и R^T1 представляет собой водород или C_1-6 алкил; и

где группа заместителей C состоит из галогена, гидроксила, меркапто, нитро, циано, оксогруппы, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, 3-10-членной неароматической гетероциклической группы, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкилтио, моно-C_1-6 алкиламино и ди-C_1-6 алкиламиногруппы.

[2] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в пункте [1], где группа ограничена группой, содержащей азот в качестве атома, составляющего кольцо, и азот, имеющий дополнительную связь.

[3] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой (II):

где а представляет собой целое число от 1 до 4;

или группу, представленную формулой (III):

где b представляет собой целое число от 1 до 3 и Z представляет собой кислород, серу, карбонил, сульфонил или группу, представленную формулой -NR^Z-, где R^Zпредставляет собой водород или C_1-6 алкил, и группы, представленные формулами (II) и (III), могут быть замещены заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в пункте [1].

[4] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой азетидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D, пирролидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D, пиперидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D, азепан-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D, пиперазин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D, диазепан-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D, морфолин-4-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D, тиоморфолин-4-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D,

где группа заместителей D состоит из галогена, гидроксила, меркапто, цианогруппы, формила, оксогруппы, C_1-6 алкила, C_3-10 циклоалкила, C_1-6 алкокси, амино, моно-C_1-6 алкиламино, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, диазепанила и группы, представленной -T⁴-T⁵, где T⁴ представляет собой карбонил или сульфонил и T⁵ представляет собой C_1-6 алкил, C_3-10 циклоалкил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, гидроксил, C_1-6 алкокси, амино, моно-C_1-6 алкиламино или ди-C_1-6 алкиламиногруппу,

где каждая группа, включенная в состав группы заместителей D, может быть замещена гидроксилом, C_1-6 алкилом, ди-C_1-6 алкиламиногруппой, азетидинилом или пирролидинилом.

[5] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой азетидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей Е, пирролидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей Е, пиперидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей Е, пиперазин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей Е, диазепан-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей Е, или морфолин-4-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей Е,

где группа заместителей Е состоит из метила, этила, диметиламиногруппы, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила и пиперазинила,

где каждая группа, включенная в состав группы заместителей Е, может быть замещена гидроксилом, метилом, диметиламиногруппой, азетидинилом, пирролидинилом или пиперидинилом.

[6] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой азетидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G, пирролидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G, пиперидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G, или пиперазин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G,

где группа заместителей G состоит из диметиламиногруппы, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, диметиламинометила, диметиламиноэтила, азетидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила и пиперидин-1-илметила,

где каждая группа, включенная в состав группы заместителей G, может быть замещена метилом или диметиламиногруппой.

[6-1] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой азетидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G-1, пирролидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G-1, пиперидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G-1, или пиперазин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G-1,

где группа заместителей G-1 состоит из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, диметиламинометила, диметиламиноэтила, азетидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила и пиперидин-1-илметила,

где каждая группа, включенная в состав группы заместителей G-1, может быть замещена метилом или диметиламиногруппой.

[6-2] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой азетидин-1-ил, содержащий диметиламиногруппу, пирролидин-1-ил, содержащий диметиламиногруппу, или пиперидин-1-ил, содержащий диметиламиногруппу.

[6-3] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой азетидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G-2, пирролидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G-2, или пиперидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G-2,

где группа G-2 для заместителей состоит из гидроксила, метокси, гидроксиметила и диметиламиноацетоксигруппы.

[6-4] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой [2-(диметиламино)этил]пиперазин-1-ил, 4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил, 4-[(диметиламино)метил]пиперидин-1-ил, 4-азетидин-1-илпиперидин-1-ил, 4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-ил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил, 4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил, 4-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-ил, 4-(диметиламино)пиперидин-1-ил, 4-(азетидин-1-илметил)пиперидин-1-ил, 4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил, (3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил, (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 3-гидроксиазетидин-1-ил, 1,3'-биазетидин-1'-ил, 3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил, 3-(диметиламино)азетидин-1-ил, 3-[(диметиламино)метил]азетидин-1-ил, 4-гидроксипиперидин-1-ил, 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил, (3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил, (3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил, 3-(азетидин-1-илметил)азетидин-1-ил или 3-(2-диметиламиноацетокси)азетидин-1-ил.

[7] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой -NR^11aR^11b, где R^11a и R^11b имеют те же значения, как указано в пункте [1].

[8] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой -NR^11сR^11d, где R^11cпредставляет собой водород или C_1-6 алкил и R^11d представляет собой C_1-6 алкил или группу, представленную формулой (IV):

где с представляет собой целое число от 1 до 3 и Z¹ представляет собой кислород, серу, карбонил, сульфонил или группу, представленную формулой -NR^Z1-, где R^Z1представляет собой водород или C_1-6 алкил и R^11dможет быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в пункте [1].

[9] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой -NR^11еR^11f, где R^11eпредставляет собой водород или C_1-6 алкил, и R^11f представляет собой C_1-6 алкил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил или тетрагидропиран-4-ил и R^11fможет быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей D, описанной в пункте [6].

[10] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой -NR^11gR^11h, где R^11gпредставляет собой водород или метил и R^11h представляет собой н-пропил, н-бутил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил или тетрагидропиран-4-ил и R^11hможет быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей F,

где группа заместителей F состоит из метила, этила, н-пропила, ацетила, диметиламино, диэтиламиногруппы, азетидинила, пирролидинила и пиперазинила,

где каждая группа, включенная в состав группы заместителей F, может быть замещена метилом или диметиламиногруппой.

[11] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой -N(CH₃)R¹¹ⁱ, где R¹¹ⁱ представляет собой н-пропил, н-бутил, пирролидин-3-ил или пиперидин-4-ил и R¹¹ⁱможет быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей H,

где группа заместителей Н состоит из диметиламино, диэтиламиногруппы, диметиламиноэтила, диметиламинопропила и 1-метилазетидин-3-ила.

[12] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой -N(CH₃)R^11j, где R^11j представляет собой 1-метилпиперидин-4-ил или 1-этилпиперидин-4-ил.

[12-1] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой -N(CH₃)R^11k, где R^11k представляет собой 3-(диметиламино)пропил или 1-[2-(диметиламино)этил]пиперидин-4-ил.

[12-2] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино, (1-этилпиперидин-4-ил)(метил)амино, [3-(диметиламино)пропил](метил)амино или {1-[2-(диметиламино)этил]пиперидин-4-ил}(метил)аминогруппу.

[13] Соединение по любому из пунктов с [1] по [12-2], его соль или гидрат, где R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга и каждый представляет собой водород, галоген или C_1-6 алкил.

[14] Соединение по любому из пунктов с [1] по [13], его соль или гидрат, где R⁸представляет собой водород.

[15] Соединение по любому из пунктов с [1] по [14], его соль или гидрат, где X представляет собой группу, представленную формулой -C(R^10a)=, где R^10a представляет собой водород, галоген или цианогруппу.

[16] Соединение по любому из пунктов с [1] по [14], его соль или гидрат, где X представляет собой азот.

[17] Соединение по любому из пунктов с [1] по [16], его соль или гидрат, где n представляет собой 1.

[18] Соединение по любому из пунктов с [1] по [17], его соль или гидрат, где R⁹представляет собой моно-C_1-6 алкиламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в пункте [1], моно-C_3-10 циклоалкиламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в пункте [1], моно-C_6-10 ариламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в пункте [1], моно-5-10-членную гетероариламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в пункте [1], или моно-4-10-членную неароматическую гетероциклическую аминогруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в пункте [1].

[19] Соединение по любому из пунктов с [1] по [17], его соль или гидрат, где R⁹представляет собой моно-C_3-10 циклоалкиламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в пункте [1], или моно-C_6-10 ариламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в пункте [1].

[19-1] Соединение по любому из пунктов с [1] по [17], его соль или гидрат, где R⁹представляет собой моно-C_3-10 циклоалкиламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы I заместителей, или моно-C_6-10 ариламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы I заместителей,

где группа I заместителей состоит из галогена, трифторметила, цианогруппы, C_1-6 алкила и C_1-6 алкоксигруппы.

[19-2] Соединение по любому из пунктов с [1] по [17], его соль или гидрат, где R⁹представляет собой циклопентиламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы I заместителей, описанной в пункте [19-1], циклогексиламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы I заместителей, описанной в пункте [19-1], циклогептиламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы I заместителей, описанной в пункте [19-1], или фениламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы I заместителей, описанной в пункте [19-1].

[19-3] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где соединение представленное формулой (I), представляет собой

(1) N-[4-({2-[({4-[2-(диметиламино)этил]пиперазин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(2) N-(2-фтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(3) N-(4-фторфенил)-N'-{2-фтор-4-[(2-{[(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(4) N-[4-({2-[({4-[(диметиламино)метил]пиперидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(5) N-{4-[(2-{[(4-азетидин-1-илпиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]-2-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(6) N-[4-({2-[({4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(7) N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(8) N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(9) N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(10) N-(4-{[2-({[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(11) N-(4-{[2-({[4-(азетидин-1-илметил)

пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(12) N-(4-фторфенил)-N'-(2-фтор-4-{[2-

({[4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(13) N-(4-{[2-({[(3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(14) N-(4-{[2-({[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(15) N-(2-фтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(16) N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(17) N-[4-({2-[({4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(18) N-(4-{[2-({[(1-этилпиперидин-4-ил)(метил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(19) N-[4-({2-[(азетидин-1-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(20) N-(4-фторфенил)-N'-[2-фтор-4-({2-[(пирролидин-1-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)фенил]

циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(21) N-{2-фтор-4-[(2-{[(3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(22) N-[4-({2-[(1,3'-биазетидин-1'-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(23) N-(2-фтор-4-{[2-({[3-(гидроксиметил)

азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(24) N-(4-{[2-({[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(25) N-[4-({2-[({3-[(диметиламино)метил]азетидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(26) N-{2-фтор-4-[(2-{[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(27) N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(гидроксиметил)

пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(28) N-(2-фтор-4-{[2-({[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(29) N-(2-фтор-4-{[2-({[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(30) N-[4-({2-[(азетидин-1-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2,5-дифторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(31) N-{2,5-дифтор-4-[(2-{[(3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(32) N-(2,5-дифтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(33) N-[2,5-дифтор-4-({2-[({3-[(диметиламино)метил]азетидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)фенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(34) N-(2,5-дифтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(35) N-{4-[(2-{[3-(азетидин-1-илметил)азетидин-1-илкарбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(36) N-(2,5-дифтор-4-

{[2-({[3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(37) N-{2,5-дифтор-4-[(4-{[(3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил]амино}пиримидин-6-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(38) N-[4-({4-[({3-[(диметиламино)метил]азетидин-1-ил}карбонил)амино]пиримидин-6-ил}окси)-2,5-дифторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(39) N-(2,5-дифтор-4-{[4-({[3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиримидин-6-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(40) N-(2,5-дифтор-4-{[4-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиримидин-6-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(41) N-(2,5-дифтор-4-{[4-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиримидин-6-ил]

окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(42) N-(4-{[2-({[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2,5-дифторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(43) N-{2,5-дифтор-4-[(2-{[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(44) N-{2,5-дифтор-4-[(2-{[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(45) N-{4-[(2-{[(4-азетидин-1-илпиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]окси}-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(46) N-(2,5-дифтор-4-{[2-({[3-(2-диметиламиноацетокси)азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(47) N-(2,5-дифтор-4-{[2-({[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид или

(48) N-(2,5-дифтор-4-{[2-({[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид.

[20] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пункту [1], его соль или гидрат.

[21] Ингибитор рецептора фактора роста гепатоцитов, содержащий соединение по пункту [1], его соль или гидрат.

[22] Ингибитор ангиогенеза, содержащий соединение по пункту [1], его соль или гидрат.

[23] Противоопухолевое средство, содержащее соединение по пункту [1], его соль или гидрат.

[24] Противоопухолевое средство по пункту [23], в котором опухоль представляет собой рак поджелудочной железы, рак желудка, колоректальный рак, рак молочной железы, рак простаты, рак легкого, рак почки, опухоль головного мозга или рак яичника.

[25] Ингибитор ракового метастазирования, содержащий соединение по пункту [1], его соль или гидрат.

[26] Профилактический или терапевтический способ для заболевания, для которого ингибирование рецептора фактора роста гепатоцитов оказывает положительное действие, охватывающий введение пациенту фармакологически эффективной дозы соединения по пункту [1], его соли или гидрата.

[27] Профилактический или терапевтический способ для заболевания, для которого ингибирование ангиогенеза оказывает положительное действие, охватывающий введение пациенту фармакологически эффективной дозы соединения по пункту [1], его соли или гидрата.

[28] Профилактический или терапевтический способ для опухоли, охватывающий введение пациенту фармакологически эффективной дозы соединения по пункту [1], его соли или гидрата.

[29] Профилактический или терапевтический способ для опухоли по пункту [28], в котором опухоль представляет собой рак поджелудочной железы, рак желудка, колоректальный рак, рак молочной железы, рак простаты, рак легкого, рак почки, опухоль головного мозга или рак яичника.

[30] Профилактический или терапевтический способ для ракового метастазирования, охватывающий введение пациенту фармакологически эффективной дозы соединения по пункту [1], его соли или гидрата.

[31] Применение соединения по пункту [1], его соли или гидрата для промышленного производства ингибитора рецептора фактора роста гепатоцитов.

[32] Применение соединения по пункту [1], его соли или гидрата для промышленного производства ингибитора ангиогенеза.

[33] Применение соединения по пункту [1], его соли или гидрата для промышленного производства противоопухолевого средства.

[34] Применение по пункту [33], в котором опухоль представляет собой рак поджелудочной железы, рак желудка, колоректальный рак, рак молочной железы, рак простаты, рак легкого, рак почки, рак головного мозга или рак яичника.

[35] Применение соединения по пункту [1], его соли или гидрата для промышленного производства ингибитора ракового метастазирования.

Сущность изобретения

Соединение по настоящему изобретению обладает ингибиторной активностью в отношении тирозинкиназы HGFR (примеры 1 и 3 фармакологических тестов) и, таким образом, ингибирует пролиферацию раковых клеток, вызванную активацией HGFR (пример 2 фармакологического теста). Соединение по настоящему изобретению также ингибирует миграцию раковых клеток (пример 4 фармакологического теста). Более того, соединение по настоящему изобретению ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток сосудов посредством сигнала HGF-HGFR (пример 7 фармакологического теста).

Повышенная экспрессия HGFR, как сообщают, влечет за собой злокачественное развитие рака (повышенный рост, прорастание или усиленное метастазирование) при раке поджелудочной железы, раке желудка, колоректальном раке, раке молочной железы, раке простаты, раке легкого, раке почки, опухоли головного мозга, раке яичника или раке крови (Cancer Research, 54, 5775-5778 (1994); Biochemical and Biophysical Research Communication, 189, 227-232 (1992); Oncogene, 7, 181-185 (1992); Cancer, 82, 1513-1520 (1998); J. Urology, 154, 293-298 (1995); Oncology, 53, 392-397 (1996); Oncogene, 14, 2343-2350 (1999); Cancer Research, 57, 5391-5398 (1997); Pathology Oncology Research, 5, 187-191 (1999); Clinical Cancer Research, 9, 181-187 (2003)).

Дополнительно, активация HGFR в эндотелиальных клетках сосудов, как сообщают, способствует опухолевому ангиогенезу (Advances in Cancer Research, 67, 257-279 (1995)).

Следовательно, соединение по настоящему изобретению, которое обладает высокой ингибиторной активностью в отношении HGFR, применимо в качестве противоопухолевого средства, ингибитора ангиогенеза или ингибитора ракового метастазирования различного типа раковых заболеваний, таких как рак поджелудочной железы, рак желудка, колоректальный рак, рак молочной железы, рак простаты, рак легкого, рак почки, опухоль головного мозга и рак яичника.

Наилучший способ осуществления изобретения

Используемые здесь обозначения и термины будут определены и настоящее изобретение будет подробно описано ниже.

Несколько структурных формул для соединений по всему настоящему описанию представляют собой для удобства только одну изомерную форму, но изобретение охватывает любые и все геометрические изомеры, так же как и оптические изомеры на основе асимметричных атомов углерода, стереоизомеры и таутомеры, и смеси данных изомеров, которые подразумеваются под структурами соединений без ограничения какими-либо формулами, показанными для удобства. Соединения по изобретению, следовательно, включают в себя все соединения, содержащие в себе асимметричные атомы углерода и находящиеся в оптически активной или рацемической форме без определенных ограничений на изобретение. Не существует также никаких ограничений, когда существуют их полиморфные кристаллические формы, и соединения могут находиться в одной кристаллической форме или в смеси различных кристаллических форм, в то время как ангидриты и гидраты соединений по изобретению также сюда включены.

Так называемый метаболит, соединение, для получения которого соединение по настоящему изобретению метаболизируется в живом организме посредством окисления, восстановления, гидролиза, конъюгации и другими способами, и так называемое пролекарство, соединение, которое метаболизируется в живом организме посредством окисления, восстановления, гидролиза, конъюгации и другими способами, чтобы получить соединение по настоящему изобретению, также находятся в пределах заявленного объема настоящего изобретения.

«Соль» включает в себя соль неорганической кислоты, соль органической кислоты, соль неорганического основания, соль органического основания и соль кислой или основной аминокислоты, среди них фармакологически приемлемая соль является предпочтительной.

Предпочтительная соль неорганической кислоты включает в себя, например, соль соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты и фосфорной кислоты. Предпочтительная соль органической кислоты включает в себя, например, соль уксусной кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, стеариновой кислоты, бензойной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты.

Предпочтительная соль неорганического основания включает в себя, например, соль щелочных металлов, такую как натриевая соль или калиевая соль, соль щелочноземельных металлов, такая как кальциевая соль и магниевая соль, алюминиевая соль и аммониевая соль. Предпочтительная соль органического основания включает в себя, например, соль диэтиламина, диэтаноламина, меглюмина и N,N-дибензилэтилендиамина.

Предпочтительная соль кислой аминокислоты включает в себя, например, соль аспарагиновой кислоты и глутаминовой кислоты. Предпочтительная соль основной аминокислоты включает в себя, например, соль аргинина, лизина и орнитина.

«Галоген» представляет собой фтор, хлор, бром и йод.

«C_1-6 алкил» представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий атомы углерода в количестве от 1 до 6, и включает в себя в качестве конкретного примера метил, этил, 1-пропил (н-пропил), 2-пропил (изопропил), 2-метил-1-пропил (изобутил), 2-метил-2-пропил (трет-бутил), 1-бутил (н-бутил), 2-бутил (втор-бутил), 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2-метил-3-пентил, 3-метил-3-пентил, 2,3-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2,2-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, 3,3-диметил-2-бутил и 2,3-диметил-2-бутил.

«C_2-6 алкенил» представляет собой алкенил с прямой или разветвленной цепью, содержащий одну двойную связь и атомы углерода в количестве от 2 до 6, и включает в себя в качестве конкретного примера этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, пентенил и гексенил.

«C_3-6 алкенил» представляет собой алкенил с прямой или разветвленной цепью, содержащий одну двойную связь и атомы углерода в количестве от 3 до 6, и включает в себя в качестве конкретного примера 2-пропенил (аллил), 2-бутенил, 3-бутенил, пентенил и гексенил.

«C_2-6 алкинил» представляет собой алкинил с прямой или разветвленной цепью, содержащий одну тройную связь и атомы углерода в количестве от 2 до 6, и включает в себя в качестве конкретного примера этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, пентинил и гексинил.

«C_3-6 алкинил» представляет собой алкинил с прямой или разветвленной цепью, содержащий одну тройную связь и атомы углерода в количестве от 3 до 6, и включает в себя в качестве конкретного примера 2-пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил, пентинил и гексинил.

«C_1-6 алкилен» представляет собой двухвалентную группу, полученную дополнительным удалением любого одного атома водорода от указанного выше «C_1-6 алкила», и включает в себя в качестве конкретного примера метилен, 1,2-этилен, 1,1-этилен, 1,3-пропилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен.

«C_3-10 циклоалкил» представляет собой моно- или дициклическую насыщенную алифатическую углеводородную группу, содержащую атомы углерода в количестве от 3 до 10, и включает в себя в качестве конкретного примера циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, бицикло[2.1.0]пентил, бицикло[3.1.0]гексил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[4.1.0]гептил, бицикло[2.2.1]гептил (норборнил), бицикло[3.3.0]октил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[4.3.0]нонил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[4.4.0]децил (декалил) и бицикло[3.3.2]децил.

«C_6-10 арил» представляет собой группу ароматического углеводородного кольца, содержащую атомы углерода в количестве от 6 до 10, и включает в себя в качестве конкретного примера фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил и гепталенил.

«Гетероатом» представляет собой азот, кислород или серу.

«5-10-членный гетероарил» представляет собой группу ароматического кольца, содержащую от 5 до 10 атомов, образующих кольцо, и содержащую от 1 до 5 гетероатомов, и включает в себя в качестве конкретного примера фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, фуразанил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, пуринил, птеридинил, хинолил, изохинолил, нафтилидинил, хиноксалинил, циннолинил, хиназолинил, фталазинил, имидазопиридил, имидазотиазолил, имидазоксазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, бензотиадиазолил, бензоксадиазолил, пиридопиримидинил, бензофурил, бензотиенил и тиенофурил.

Предпочтительный пример «5-10-членного гетероарила» включает в себя фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил и пиримидинил.

«3-10-членная неароматическая гетероциклическая группа» представляет собой:

(1) моноциклическую или бициклическую неароматическую гетероциклическую группу:

(2) содержащую от 3 до 10 атомов в кольце,

(3) содержащую от 1 до 2 гетероатомов среди атомов кольца,

(4) необязательно содержащую от 1 до 2 двойных связей в кольце,

(5) необязательно содержащую от 1 до 3 карбонилов, сульфинилов или сульфонилов в кольце.

Если группа содержит азот в кольце, азот может иметь связь, не участвующую в образовании кольца. Группа включает в себя в качестве конкретного примера азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, азоканил, пиперазинил, диазепанил, диазоканил, диазабицикло[2.2.1]гептил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, диоксанил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, оксазолидинил и тиазолидинил.

Предпочтительный пример «3-10-членной неароматической гетероциклической группы» включает в себя азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, пиперазинил, диазепанил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, тетрагидрофурил и тетрагидропиранил.

«4-10-членная неароматическая гетероциклическая группа» представляет собой:

(1) моноциклическую или бициклическую неароматическую гетероциклическую группу:

(2) содержащую от 4 до 10 атомов в кольце,

(3) содержащую от 1 до 2 гетероатомов среди атомов кольца,

(4) необязательно содержащую от 1 до 2 двойных связей в кольце,

(5) необязательно содержащую от 1 до 3 карбонилов, сульфинилов или сульфонилов в кольце.

Если группа содержит азот в кольце, азот может иметь связь, не участвующую в образовании кольца. Группа включает в себя в качестве конкретного примера азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, азоканил, пиперазинил, диазепанил, диазоканил, диазабицикло[2.2.1]гептил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, оксетанил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, диоксанил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, оксазолидинил и тиазолидинил.

Предпочтительный пример «4-10-членной неароматической гетероциклической группы» включает в себя азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, пиперазинил, диазепанил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, тетрагидрофурил и тетрагидропиранил.

«C_3-10 циклоалкил-C_1-6 алкил» представляет собой группу, полученную замещением любого одного водорода в указанном выше «C_1-6 алкиле» указанным выше «C_3-10 циклоалкилом», и включает в себя в качестве конкретного примера циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклооктилметил, циклононилметил, циклодецилметил, бицикло[2.2.1]гептилметил (норборнилметил) и бицикло[4.4.0]децилметил (декарилметил).

«C_6-10 арил-C_1-6 алкил» представляет собой группу, полученную замещением любого одного водорода в указанном выше «C_1-6 алкиле» указанным выше «C_6-10 арилом», и включает в себя в качестве конкретного примера бензил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, фенэтил, 1-нафтилэтил и 2-нафтилэтил.

«5-10-членный гетероарил-C_1-6 алкил» представляет собой группу, полученную замещением любого одного водорода в указанном выше «C_1-6 алкиле» указанным выше «5-10-членным гетероарилом», и включает в себя в качестве конкретного примера фурилметил, тиенилметил, пирролилметил, имидазолилметил, триазолилметил, тетразолилметил, тиазолилметил, пиразолилметил, оксазолилметил, изоксазолилметил, изотиазолилметил, фуразанилметил, тиадиазолилметил, оксадиазолилметил, пиридилметил, пиразинилметил, пиридазинилметил, пиримидинилметил, триазинилметил, фурилэтил, тиенилэтил, пирролилэтил, имидазолилэтил, триазолилэтил, тетразолилэтил, тиазолилэтил, пиразолилэтил, оксазолилэтил, изоксазолилэтил, изотиазолилэтил, фуразанилэтил, тиадиазолилэтил, оксадиазолилэтил, пиридилэтил, пиразинилэтил, пиридазинилэтил, пиримидинилэтил и триазинилэтил.

Предпочтительный пример «5-10-членного гетероарила-C_1-6 алкила» включает в себя фурилметил, тиенилметил, пирролилметил, имидазолилметил, тиазолилметил, пиразолилметил, оксазолилметил, изоксазолилметил, изотиазолилметил, пиридилметил, пиримидинилметил, фурилэтил, тиенилэтил, пирролилэтил, имидазолилэтил, тиазолилэтил, пиразолилэтил, оксазолилэтил, изоксазолилэтил, изотиазолилэтил, пиридилэтил и пиримидинилэтил.

«3-10-членный неароматический гетероциклический-C_1-6 алкил» представляет собой группу, полученную замещением любого одного водорода в указанном выше «C_1-6 алкиле» указанной выше «3-10-членной неароматической гетероциклической группой», и включает в себя в качестве конкретного примера азиридинилметил, азетидинилметил, пирролидинилметил, пиперидинилметил, азепанилметил, азоканилметил, пиперазинилметил, диазепанилметил, диазоканилметил, морфолинилметил, тиоморфолинилметил, 1,1-диоксотиоморфолинилметил, оксиранилметил, оксетанилметил, тетрагидрофурилметил, тетрагидропиранилметил, диоксанилметил, тетрагидротиенилметил, тетрагидротиопиранилметил, оксазолидинилметил, тиазолидинилметил, азиридинилэтил, азетидинилэтил, пирролидинилэтил, пиперидинилэтил, азепанилэтил, азоканилэтил, пиперазинилэтил, диазепанилэтил, диазоканилэтил, морфолинилэтил, тиоморфолинилэтил, 1,1-диоксотиоморфолинилэтил, оксиранилэтил, оксетанилэтил, тетрагидрофурилэтил, тетрагидропиранилэтил, диоксанилэтил, тетрагидротиенилэтил, тетрагидротиопиранилэтил, оксазолидинилэтил и тиазолидинилэтил.

Предпочтительный пример «3-10-членного неароматического

гетероциклического-C_1-6 алкила» включает в себя азетидинилметил, пирролидинилметил, пиперидинилметил, азепанилметил, пиперазинилметил, диазепанилметил, морфолинилметил, тиоморфолинилметил, тетрагидрофурилметил, азетидинилэтил, пирролидинилэтил, пиперидинилэтил, азепанилэтил, пиперазинилэтил, диазепанилэтил, морфолинилэтил, тиоморфолинилэтил и тетрагидрофурилэтил.

«C_1-6 алкоксигруппа» представляет собой группу, полученную добавлением кислорода к концу указанного выше «C_1-6 алкила», и включает в себя в качестве конкретного примера метокси, этокси, 1-пропокси (н-пропокси), 2-пропокси (изопропокси), 2-метил-1-пропокси (изо-бутокси), 2-метил-2-пропокси (трет-бутокси), 1-бутокси (н-бутокси), 2-бутокси (втор-бутокси), 1-пентилокси, 2-пентилокси, 3-пентилокси, 2-метил-1-бутокси, 3-метил-1-бутокси, 2-метил-2-бутокси, 3-метил-2-бутокси, 2,2-диметил-1-пропокси, 1-гексилокси, 2-гексилокси, 3-гексилокси, 2-метил-1-пентилокси, 3-метил-1-пентилокси, 4-метил-1-пентилокси, 2-метил-2-пентилокси, 3-метил-2-пентилокси, 4-метил-2-пентилокси, 2-метил-3-пентилокси, 3-метил-3-пентилокси, 2,3-диметил-1-бутокси, 3,3-диметил-1-бутокси, 2,2-диметил-1-бутокси, 2-этил-1-бутокси, 3,3-диметил-2-бутокси и 2,3-диметил-2-бутоксигруппу.

«C_1-6 алкилтиогруппа» представляет собой группу, полученную добавлением серы к концу указанного выше «C_1-6 алкила», и включает в себя в качестве конкретного примера метилтио, этилтио, 1-пропилтио (н-пропилтио), 2-пропилтио (изопропилтио), 2-метил-1-пропилтио (изобутилтио), 2-метил-2-пропилтио (трет-бутилтио), 1-бутилтио (н-бутилтио), 2-бутилтио (втор-бутилтио), 1-пентилтио, 2-пентилтио, 3-пентилтио, 2-метил-1-бутилтио, 3-метил-1-бутилтио, 2-метил-2-бутилтио, 3-метил-2-бутилтио, 2,2-диметил-1-пропилтио, 1-гексилтио, 2-гексилтио, 3-гексилтио, 2-метил-1-пентилтио, 3-метил-1-пентилтио, 4-метил-1-пентилтио, 2-метил-2-пентилтио, 3-метил-2-пентилтио, 4-метил-2-пентилтио, 2-метил-3-пентилтио, 3-метил-3-пентилтио, 2,3-диметил-1-бутилтио, 3,3-диметил-1-бутилтио, 2,2-диметил-1-бутилтио, 2-этил-1-бутилтио, 3,3-диметил-2-бутилтио и 2,3-диметил-2-бутилтиогруппу.

«C_3-6 алкенилоксигруппа» представляет собой группу, полученную добавлением кислорода к концу указанного выше «C_3-6 алкенила», и включает в себя в качестве конкретного примера 2-пропенилокси (аллилокси), 2-бутенилокси, 3-бутенилокси, пентенилокси и гексенилоксигруппу.

«C_3-6 алкенилтиогруппа» представляет собой группу, полученную добавлением серы к концу указанного выше «C_3-6 алкенила», и включает в себя в качестве конкретного примера 2-пропенилтио (аллилтио), 2-бутенилтио, 3-бутенилтио, пентенилтио и гексенилтиогруппу.

«C_3-6 алкинилоксигруппа» представляет собой группу, полученную добавлением кислорода к концу указанного выше «C_3-6 алкинила», и включает в себя в качестве конкретного примера 2-пропинилокси, 2-бутинилокси, 3-бутинилокси, пентинилокси и гексинилоксигруппу.

«C_3-6 алкинилтиогруппа» представляет собой группу, полученную добавлением серы к концу указанного выше «C_3-6 алкинила», и включает в себя в качестве конкретного примера 2-пропинилтио, 2-бутинилтио, 3-бутинилтио, пентинилтио и гексинилтиогруппу.

«C_3-10 циклоалкоксигруппа» представляет собой группу, полученную добавлением кислорода к концу указанного выше «C_3-10 циклоалкила», и включает в себя в качестве конкретного примера циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилоксигруппу.

«C_3-10 циклоалкилтиогруппа» представляет собой группу, полученную добавлением серы к концу указанного выше «C_3-10 циклоалкила», и включает в себя в качестве конкретного примера циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио, циклогептилтио и циклооктилтиогруппу.

«C_6-10 арилоксигруппа» представляет собой группу, полученную добавлением кислорода к концу указанного выше «C_6-10 арила», и включает в себя в качестве конкретного примера фенокси, 1-нафтокси, 2-нафтокси, инденилокси, азуленилокси, и гепталенилоксигруппу.

«C_6-10 арилтиогруппа» представляет собой группу, полученную добавлением серы к концу указанного выше «C_6-10 арила», и включает в себя в качестве конкретного примера фенилтио, 1-нафтилтио, 2-нафтилтио, инденилтио, азуленилтио и гепталенилтиогруппу.

«5-10-членная гетероарилоксигруппа» представляет собой группу, полученную добавлением кислорода к концу указанного выше «5-10-членного гетероарила», и включает в себя в качестве конкретного примера фурилокси, тиенилокси, пирролилокси, имидазолилокси, триазолилокси, тиазолилокси, пиразолилокси, оксазолилокси, изоксазолилокси, изотиазолилокси, фуразанилокси, тиадиазолилокси, оксадиазолилокси, пиридилокси, пиразинилокси, пиридазинилокси, пиримидинилокси и триазинилоксигруппу.

«5-10-членная гетероарилтиогруппа» представляет собой группу, полученную добавлением серы к концу указанного выше «5-10-членного гетероарила», и включает в себя в качестве конкретного примера фурилтио, тиенилтио, пирролилтио, имидазолилтио, триазолилтио, тиазолилтио, пиразолилтио, оксазолилтио, изоксазолилтио, изотиазолилтио, фуразанилтио, тиадиазолилтио, оксадиазолилтио, пиридилтио, пиразинилтио, пиридазинилтио, пиримидинилтио и триазинилтиогруппу.

«4-10-членная неароматическая гетероциклическая оксигруппа» представляет собой группу, полученную добавлением кислорода к концу указанной выше «4-10-членной неароматической гетероциклической группы», и включает в себя в качестве конкретного примера азетидинилокси, пирролидинилокси, пиперидинилокси, азепанилокси, азоканилокси, пиперазинилокси, диазепанилокси, диазоканилокси, морфолинилокси, тиоморфолинилокси, 1,1-диоксотиоморфолинилокси, оксетанилокси, тетрагидрофурилокси, тетрагидропиранилокси, тетрагидротиенилокси и тетрагидротиопиранилоксигруппу.

«4-10-членная неароматическая гетероциклическая тиогруппа» представляет собой группу, полученную добавлением серы к концу указанной выше «4-10-членной неароматической гетероциклической группы», и включает в себя в качестве конкретного примера азетидинилтио, пирролидинилтио, пиперидинилтио, азепанилтио, азоканилтио, пиперазинилтио, диазепанилтио, диазоканилтио, оксетанилтио, тетрагидрофурилтио, тетрагидропиранилтио, тетрагидротиенилтио и тетрагидротиопиранилтиогруппу.

«Моно-C_1-6 алкиламиногруппа» представляет собой группу, полученную замещением одного водорода в амине на указанный выше «C_1-6 алкил», и включает в себя в качестве конкретного примера метиламино, этиламино, 1-пропиламино (н-пропиламино), 2-пропиламино (изопропиламино), 2-метил-1-пропиламино (изобутиламино), 2-метил-2-пропиламино (трет-бутиламино), 1-бутиламино (н-бутиламино), 2-бутиламино (втор-бутиламино), 1-пентиламино, 2-пентиламино, 3-пентиламино, 2-метил-1-бутиламино, 3-метил-1-бутиламино, 2-метил-2-бутиламино, 3-метил-2-бутиламино, 2,2-диметил-1-пропиламино, 1-гексиламино, 2-гексиламино, 3-гексиламино, 2-метил-1-пентиламино, 3-метил-1-пентиламино, 4-метил-1-пентиламино, 2-метил-2-пентиламино, 3-метил-2-пентиламино, 4-метил-2-пентиламино, 2-метил-3-пентиламино, 3-метил-3-пентиламино, 2,3-диметил-1-бутиламино, 3,3-диметил-1-бутиламино, 2,2-диметил-1-бутиламино, 2-этил-1-бутиламино, 3,3-диметил-2-бутиламино и 2,3-диметил-2-бутиламиногруппу.

«Моно-C_3-10 циклоалкиламиногруппа» представляет собой группу, полученную замещением атома водорода в амине на указанный выше «C_3-10 циклоалкил», и включает в себя в качестве конкретного примера циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино, циклогептиламино и циклооктиламиногруппу.

«Моно-C_6-10 ариламиногруппа» представляет собой группу, полученную замещением одного водорода в амине на указанный выше «C_6-10 арил», и включает в себя в качестве конкретного примера фениламино, 1-нафтиламино, 2-нафтиламино, индениламино, азулениламино и гепталениламиногруппу.

«5-10-Членная гетероариламиногруппа» представляет собой группу, полученную замещением одного водорода в амине на указанный выше «5-10-членный гетероарил», и включает в себя в качестве конкретного примера фуриламино, тиениламино, пирролиламино, имидазолиламино, триазолиламино, тетразолиламино, тиазолиламино, пиразолиламино, оксазолиламино, изоксазолиламино, изотиазолиламино, фуразаниламино, тиадиазолиламино, оксадиазолиламино, пиридиламино, пиразиниламино, пиридазиниламино, пиримидиниламино и триазиниламиногруппу.

Предпочтительный пример «5-10-членной гетероариламиногруппы» включает в себя фуриламино, тиениламино, пирролиламино, имидазолиламино, тиазолиламино, пиразолиламино, оксазолиламино, изоксазолиламино, изoтиазолиламино, пиридиламино и пиримидиниламиногруппу.

«4-10-членная неароматическая гетероциклическая аминогруппа» представляет собой группу, полученную замещением одного водорода в амине на указанную выше «4-10-членную неароматическую гетероциклическую группу», и включает в себя в качестве конкретного примера азетидиниламино, пирролидиниламино, пиперидиниламино, азепаниламино, азоканиламино, пиперазиниламино, диазепаниламино, диазоканиламино, морфолиниламино, тиоморфолиниламино, 1,1-диоксотиоморфолиниламино, оксетаниламино, тетрагидрофуриламино, тетрагидропираниламино, тетрагидротиениламино и тетрагидротиопираниламиногруппу.

Предпочтительный пример «4-10-членной неароматической гетероциклической аминогруппы» включает в себя пирролидиниламино, пиперидиниламино, азепаниламино, пиперазиниламино, диазепаниламино, морфолиниламино, тиоморфолиниламино и тетрагидрофуриламиногруппу.

«Ди-C_1-6 алкиламиногруппа» представляет собой группу, полученную замещением двух водородов в амине на одну и ту же или различные группы указанного выше «C_1-6 алкила», и включает в себя в качестве конкретного примера N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N,N-ди-н-пропиламино, N,N-ди-изопропиламино, N,N-ди-н-бутиламино, N,N-ди-изобутиламино, N,N-ди-втор-бутиламино, N,N-ди-трет-бутиламино, N-этил-N-метиламино, N-н-пропил-N-метиламино, N-изопропил-N-метиламино, N-н-бутил-N-метиламино, N-изобутил-N-метиламино, N-втор-бутил-N-метиламино и N-трет-бутил-N-метиламиногруппу.

Каждый из заместителей в соединении по настоящему изобретению, представленном выше формулой (I), будет описан ниже.

(Обозначение R¹)

R¹ представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, где группа ограничена группой, содержащей азот в качестве атома, составляющего кольцо, и азот, имеющий дополнительную связь, или группой, представленной формулой -NR^11aR^11b, где R^11a и R^11b могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга и каждый представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_3-6 алкенил, C_3-6 алкинил, C_3-10 циклоалкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, и R^11a и R^11b могут быть замещены заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В.

R¹ может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В.

Предпочтительный пример R¹ включает в себя группу, представленную формулой (II):

где а представляет собой целое число от 1 до 4;

группу, представленную формулой (III):

где b представляет собой целое число от 1 до 3 и Z представляет собой кислород, серу, карбонил, сульфонил или группу, представленную формулой -NR^Z-, где R^Zпредставляет собой водород или C_1-6 алкил, и группы, представленные формулами (II) или (III), могут быть замещены заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В; или

группу, представленную формулой -NR^11сR^11d, где R^11cпредставляет собой водород или C_1-6 алкил и R^11d представляет собой C_1-6 алкил или группу, представленную формулой (IV):

Более предпочтительный пример R¹включает в себя азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, азепан-1-ил, пиперазин-1-ил, диазепан-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил или группу, представленную формулой -NR^11еR^11f, где R^11eпредставляет собой водород или C_1-6 алкил и R^11f представляет собой C_1-6 алкил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил или тетрагидропиран-4-ил и R^11f может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей D, и каждый из указанных выше заместителей может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей D.

Еще более предпочтительный пример R¹включает в себя азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, диазепан-1-ил, морфолин-4-ил, и каждый из указанных выше заместителей может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей Е, или группу, представленную формулой -NR^11gR^11h, где R^11gпредставляет собой водород или метил, R^11h представляет собой н-пропил, н-бутил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил или тетрагидропиран-4-ил и R^11hможет быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей F.

Особо предпочтительный пример R¹ включает в себя азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил или пиперазин-1-ил, где азетидин-1-ил может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей G и пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил и пиперазин-1-ил замещены заместителем, выбранным из группы заместителей G, или группу, представленную формулой -N(CH₃)R¹¹ⁱ, где R¹¹ⁱ представляет собой н-пропил, н-бутил, пирролидин-3-ил или пиперидин-4-ил и R¹¹ⁱможет быть замещен заместителем, выбранным из группа заместителей H.

Наиболее предпочтительный пример R¹ включает в себя азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил или пиперазин-1-ил, где азетидин-1-ил может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей G-1, и пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил и пиперазин-1-ил замещены заместителем, выбранным из группы заместителей G-1, или азетидин-1-ил, содержащий диметиламиногруппу, пирролидин-1-ил, содержащий диметиламиногруппу, или пиперидин-1-ил, содержащий диметиламиногруппу, группу, представленную формулой -N(CH₃)R^11j, где R^11j представляет собой 1-метилпиперидин-4-ил или 1-этилпиперидин-4-ил, азетидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G-2, пирролидин-1-ил, замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G-2, пиперидин-1-ил, замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G-2, или группу, представленную формулой -N(CH₃)R^11k, где R^11k представляет собой 3-(диметиламино)пропил или 1-[2-(диметиламино)этил]пиперидин-4-ил.

Наиболее предпочтительный пример R¹ также включает в себя [2-(диметиламино)этил]пиперазин-1-ил, 4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил, 4-[(диметиламино)метил]пиперидин-1-ил, 4-азетидин-1-илпиперидин-1-ил, 4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-ил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил, 4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил, 4-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-ил, 4-(диметиламино)пиперидин-1-ил, 4-(азетидин-1-илметил)пиперидин-1-ил, 4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил, (3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил, (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 3-гидроксиазетидин-1-ил, 1,3'-биазетидин-1'-ил, 3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил, 3-(диметиламино)азетидин-1-ил, 3-[(диметиламино)метил]азетидин-1-ил, 4-гидроксипиперидин-1-ил, 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил, (3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил, (3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил, 3-(азетидин-1-илметил)азетидин-1-ил, 3-(2-диметиламиноацетокси)азетидин-1-ил, метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино, (1-этилпиперидин-4-ил)(метил)амино, [3-(диметиламино)пропил](метил)амино или {1-[2-(диметиламино)этил]пиперидин-4-ил}(метил)аминогруппу.

(Обозначение группы заместителей А)

Группа А для заместителей представляет собой группу, состоящую из галогена, гидроксила, меркапто, нитро, циано или оксогруппы.

(Обозначение группы заместителей В)

Группа В для заместителей представляет собой группу, состоящую из C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, 3-10-членной неароматической гетероциклической группы, C_1-6 алкокси, C_3-6 алкенилокси, C_3-6 алкинилокси, C_3-10 циклоалкилокси,

C_6-10 арилокси, 5-10-членной гетероарилокси, 4-10-членной неароматической гетероциклической оксигруппы, C_1-6 алкилтио, C_3-6 алкенилтио, C_3-6 алкинилтио, C_3-10 циклоалкилтио, C_6-10 арилтио, 5-10-членной гетероарилтио, 4-10-членной неароматической гетероциклической тиогруппы, и группу, представленную формулой -T¹-T²-T³, где T¹представляет собой непосредственную связь или C_1-6 алкилен, T² представляет собой карбонил, сульфинил, сульфонил, группу, представленную формулой -C(=O)-O-, группу, представленную формулой -O-C(=O)-, группу, представленную формулой -SO₂-O-, группу, представленную формулой -O-SO₂-, группу, представленную формулой -NR^T1-, группу, представленную формулой -C(=O)-NR^T1-, группу, представленную формулой -NR^T1-C(=O)-, группу, представленную

формулой -SO₂-NR^T1-, или группу, представленную формулой -NR^T1-SO₂-, T³ представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_3-6 алкенил, C_3-6 алкинил, C_3-10 циклоалкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членную неароматическую гетероциклическую группу и R^T1 представляет собой водород или C_1-6 алкил.

Каждая группа, входящая в состав группы заместителей В, может быть замещена заместителем, выбранным из группы заместителей C.

(Обозначение группы заместителей C)

Группа заместителей C представляет собой группу, состоящую из галогена, гидроксила, меркапто, нитро, циано, оксогруппы, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, 3-10-членной неароматической гетероциклической группы, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкилтио, моно-C_1-6 алкиламино и ди-C_1-6 алкиламиногруппы.

(Обозначение группы заместителей D)

Группа заместителей D представляет собой группу, состоящую из галогена, гидроксила, меркапто, цианогруппы, формила, оксогруппы, C_1-6 алкила, C_3-10 циклоалкила, C_1-6 алкокси, амино, моно-C_1-6 алкиламино, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, диазепанила, и группу, представленную -T⁴-T⁵, где T⁴ представляет собой карбонил или сульфонил, и T⁵ представляет собой C_1-6 алкил, C_3-10 циклоалкил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, гидроксил, C_1-6 алкокси, амино, моно-C_1-6 алкиламино или ди-C_1-6 алкиламиногруппы.

Каждая группа, включенная в состав группы заместителей D, может быть замещена гидроксилом, C_1-6 алкилом, ди-C_1-6 алкиламиногруппой, азетидинилом или пирролидинилом.

(Обозначение группы заместителей Е)

Группа заместителей Е представляет собой группу, состоящую из метила, этила, диметиламиногруппы, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила и пиперазинила.

Каждая группа, включенная в состав группы заместителей Е, может быть замещена гидроксилом, метилом, диметиламиногруппой, азетидинилом, пирролидинилом или пиперидинилом.

(Обозначение группы заместителей F)

Группа заместителей F представляет собой группу, состоящую из метила, этила, н-пропила, ацетила, диметиламино, диэтиламиногруппы, азетидинила, пирролидинила и пиперазинила.

Каждая группа, включенная в состав группы заместителей F, может быть замещена метилом или диметиламиногруппой.

(Обозначение группы заместителей G)

Группа заместителей G представляет собой группу, состоящую из диметиламиногруппы, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, диметиламинометила, диметиламиноэтила, азетидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила и пиперидин-1-илметила.

Каждая группа, включенная в состав группы заместителей G, может быть замещена метилом или диметиламиногруппой.

(Обозначение группы заместителей G-1)

Группа заместителей G-1 представляет собой группу, состоящую из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, диметиламинометила, диметиламиноэтила, азетидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила и пиперидин-1-илметила.

Каждая группа, включенная в состав группы заместителей G-1, может быть замещена метилом или диметиламиногруппой.

(Обозначение группа заместителей G-2)

Группа заместителей G-2 представляет собой группу, состоящую из гидроксила, метоксигруппы, гидроксиметила и диметиламиноацетоксигруппы.

(Обозначение группа заместителей H)

Группа заместителей Н представляет собой группу, состоящую из диметиламино, диэтиламиногруппы, диметиламиноэтила, диметиламинопропила и 1-метилазетидин-3-ила.

(Обозначение R² и R³)

R² и R³ представляют собой водород.

(Обозначение R⁴, R⁵, R⁶и R⁷)

R⁴, R⁵, R⁶и R⁷ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и каждый представляет собой водород, галоген, гидроксил, цианогруппу, трифторметил, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 алкокси, амино, моно-C_1-6 алкиламино, ди-C_1-6 алкиламиногруппу или группу, представленную формулой -CO-R¹², где R¹² представляет собой водород, гидроксил, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, амино, моно-C_1-6 алкиламино или ди-C_1-6 алкиламиногруппу.

Предпочтительный пример R⁴, R⁵, R⁶и R⁷ включает в себя водород, галоген, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси и трифторметил.

Более предпочтительный пример R⁴, R⁵, R⁶и R⁷включает в себя водород, галоген и C_1-6 алкил.

Еще более предпочтительный пример R⁴, R⁵, R⁶и R⁷включает в себя водород, фтор, хлор и метил.

R⁴, R⁵, R⁶и R⁷ могут представлять собой любой один из следующих ниже случаев: (1) все из них представляют собой водород, (2) все из них представляют собой заместители, отличные от водорода, и (3) некоторые из них представляют собой водород и другие заместители, отличные от водорода. Предпочтительно 2 из четырех из R⁴, R⁵, R⁶и R⁷представляют собой водород.

Предпочтительный пример группы, представленной формулой

включает в себя группы, представленные формулами

или группу, представленную формулами

(Обозначение R⁸)

R⁸ представляет собой водород или C_1-6 алкил.

Предпочтительный пример R⁸ включает в себя водород.

(Обозначение R⁹)

R⁹ представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, где группа ограничена группой, содержащей азот в качестве атома, составляющего кольцо, и азот, имеющий дополнительную связь, или группой, представленной формулой -NR^11aR^11b, где R^11a и R^11b имеют те же значения, как указано выше.

R⁹ может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В.

Предпочтительный пример R⁹включает в себя моно-C_1-6 алкиламино, моно-C_3-10 циклоалкиламино, моно-C_6-10 ариламиногруппу, моно-5-10-членную гетероариламиногруппу или моно-4-10-членную неароматическую гетероциклическую аминогруппу, где R⁹ может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В.

Более предпочтительный пример R⁹включает в себя моно-C_3-10 циклоалкиламино или моно-C_6-10 ариламиногруппу, где R⁹ может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В.

Еще более предпочтительный пример R⁹включает в себя моно-C_3-10 циклоалкиламино или моно-C_6-10 ариламиногруппу, где R⁹ может быть замещен заместителем, выбранным из группы I заместителей.

Группа I заместителей представляет собой группу, состоящую из галогена, трифторметила, цианогруппы, C_1-6 алкила и C_1-6 алкоксигруппы.

Особенно предпочтительный пример R⁹включает в себя циклопентиламино, циклогексиламино, циклогептиламино и фениламиногруппу, где R⁹ может быть замещен заместителем, выбранным из группы I заместителей.

Наиболее предпочтительный пример R⁹включает в себя фениламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы I заместителей.

(Обозначение n)

n представляет собой целое число 1 или 2.

Предпочтительный пример n включает в себя 1.

(Обозначение X)

X представляет собой группу, представленную формулой -C(R¹⁰)=, или азот, где R¹⁰ представляет собой водород, галоген, цианогруппу, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, или группу, представленную формулой -CO-R¹², где R¹² имеет то же значение, как описано выше.

Предпочтительный пример X включает в себя группу, представленную формулой C(R^10а)=, или азот, где R^10а представляет собой водород, галоген или цианогруппу.

Более предпочтительный пример X включает в себя группу, представленную формулой -СН=, или азот.

Предпочтительное соединение формулы (I) включает в себя соединение, полученное при выборе соответствующих выражений для R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, Х и n в соединении и при их произвольной комбинации.

Предпочтительное соединение формулы (I) включает в себя, помимо соединений, описанных в примерах, соединения, показанные ниже; но настоящее изобретение не ограничено соединениями, описанными в примерах, и соединениями, показанными ниже.

(1) N-(4-{[2-({[(1-этилпиперидин-4-ил)(метил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(2) N-(4-{[2-({[(1-этилпиперидин

-4-ил)(метил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(3) N-{2-фтор-4-[(2-{[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(4) N-(4-фторфенил)-N'-{2-фтор-4-[(2-{[(3-пирролидин-1-илазетидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(5) N-{2-фтор-4-[(2-{[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(6) N-[4-({2-[({4-[2-(диметиламино)этил]-1,4-диазепан-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(7) N-(4-{[2-({[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(8) N-(4-{[2-({[3-

(диметиламино)азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(9) N-(4-{[2-({[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(10) N-[2-фтор-4-({2-[({метил[1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]пиридин-4-ил}

окси)фенил]-N'-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид

(11) N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(12) N-(4-фторфенил)-N'-(4-{[2-({[4-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}

фенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(13) N-(2-фтор-4-{[

2-({[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(14) N-{2-фтор-4-[(2-{[(4-гидрокси-1,4'-бипиперидин-1'-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(15) N-(4-{[2-({[{1-[3-(диметиламино)пропил]пиперидин-4-ил}(метил)амино]карбонил}амино)

пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(16) N-(4-{[2-({[

(3-азетидин-1-илпропил)(метил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(17) N-(2-фтор-4-{[2-({[метил(3-пирролидин-1-илпропил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}

фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(18) N-(4-{[2-

({[[3-(диметиламино)пропил](метил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(19) N-(2-фтор-4-{[2-({[метил(4-пирролидин-1-илбутил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(20) N-[2-фтор-4-({2-[(морфолин-4-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)фенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(21) N-[4-({2-[(азетидин-1-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(22) N-(2-фтор-4-{[2-({[метил(3-морфолин-4-илпропил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(23) N-[2-фтор-4-({2-[({метил[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амино}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)фенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(24) N-(4-фторфенил)-N'-[2-фтор-4-({2-[(пирролидин-1-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)фенил]циклопропан

-1,1-дикарбоксамид,

(25) N-(2-фтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-2-тиенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(26) N-(2-фтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-1,3-тиазол-2-илциклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(27) N-(2-фтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(28) N-(2-фтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(29) N-{2-фтор-4-[(2-{[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(30) N-{2-фтор-4-[(2-{[(4-метокспиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(31) N-{2-фтор-4-[(2-{[(3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(32) N-{2-фтор-4-[(2-{[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(33) N-(2-фтор-4-

{[2-({[(2-метоксиэтил)(метил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(34) N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(35) N-(2-фтор-4-{[2-({[метил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(36) N-(2-фтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-3-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(37) N-[4-({2-[({3-[(диметиламино)метил]пиперидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)фенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(38) N-[4-({2-[({3-[(диметиламино)метил]пирролидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(39) N-(2-фтор-4-{[2-({[метил(1-метилпирролидин-3-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(40) N-{2-фтор-4-[(2-{[(3-гидроксипирролидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(41) N-{2-фтор-4-[(2-{[(3-метоксипирролидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(42) N-{4-[(2-{[(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]-2-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(43) N-{2-фтор-4-[(2-{[(3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(44) N-{4-[(2-{[(3,4-диметоксипирролидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]-2-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(45) N-{2-фтор-4-[(2-{[(3-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(46) N-{2-фтор-4-[(2-{[(3-метоксипиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(47) N-[4-({2-[({3-(диметиламино)пиперидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид.

Наиболее предпочтительно соединение формулы (I) включает в себя соединения, показанные ниже.

(11) N-(4-{[2-({[4-(азетидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(12) N-(4-фторфенил)-N'-(2-фтор-4-{[2-({[4-

(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин

-4-ил]окси}фенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(20) N-(4-фторфенил)-N'-[2-фтор-4-({2-[(пирролидин-1-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)фенил]циклопропан

-1,1-дикарбоксамид,

(23) N-(2-фтор-4-{[2

-({[3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(27) N-(2-фтор-4-{[2

-({[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(32) N-(2,5-дифтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(36) N-(2,5-дифтор-4-{[2-

({[3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(39) N-(2,5-дифтор-4-

{[4-({[3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиримидин-6-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(40) N-(2,5-дифтор-4-{[4-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиримидин-6-ил]

окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(41) N-(2,5-дифтор-4-{[4-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиримидин-6-ил]

окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(47) N-(2,5-дифтор-4-{[2-({[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

Фраза «может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей» или «необязательно замещен заместителем, выбранным из группы заместителей» обозначает «может быть замещен от 1 до 3 заместителями, произвольно выбранными из заместителей, описанных в группе заместителей».

(Общий способ получения)

Соединение по настоящему изобретению можно получить способами, описанными ниже. Но способ получения соединения по настоящему изобретению не ограничен данными способами.

[Способ получения 1] Способ получения промежуточных продуктов (1m) и (1n)

[Способ получения 1-А] Способ получения промежуточных продуктов (1m) и (1n) посредством реакции сочетания производного 2-аминопиридина или 6-аминопиримидина с фенолом

На схеме L¹ представляет собой удаляемую группу; R¹⁰¹ представляет собой С_1-6 алкил или бензил; R¹⁰² представляет собой С_1-6 алкил, бензил или 2-(триметилсилил)этил; R⁸⁰ представляет собой С_1-6 алкил; Р представляет собой защитную группу для аминогруппы; и другие обозначения имеют те же значения, как описано выше.

Соединение (1а) включает в себя, например, сложный эфир 4-нитропиколиновой кислоты, сложный эфир 4-хлорпиколиновой кислоты, сложный эфир 6-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты. Сложный эфир 4-нитропиколиновой кислоты и сложный эфир 4-хлорпиколиновой кислоты можно получить этерификацией 4-нитропиколиновой кислоты и 4-хлорпиколиновой кислоты, обе из которых коммерчески доступны. Среди сложного эфира 6-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты метил-6-хлорпиримидин-4-карбоксилат описан в Ukr. Kihm. Zh., 1982, Vol. 48, p. 67 (CAS No. 6627-22-1). Сложный эфир 6-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты можно получить согласно способу, описанному в J. Heterocycl. Chem., 1, 130 (1964).

Соединение (1d) включает в себя, например, коммерчески доступные соединения, такие как 2-амино-4-хлорпиридин 4-амино-6-хлорпиримидин. Соединение (1d) также можно получить при помощи <способа 1A-1>, <способа 1A-2> и <способа 1A-3>, описанных ниже, используя соединение (1a) в качестве исходного вещества.

Соединение (1f) включает в себя, например, коммерчески доступные соединения, такие как п-метиламинофенолсульфат.

Соединение (1e) можно получить, защищая группу, представленную формулой R⁸⁰NH- соединения (1f). Можно использовать обычную реакцию для защиты аминогруппы. Например, соединение (1e) можно получить при помощи взаимодействия соединения (1f) с этилхлорформиатом, метилхлорформиатом, бензилхлорформиатом, ди-трет-бутилдикарбонатом или трифторуксусным ангидридом.

Соединение (1g) включает в себя, например, коммерчески доступные соединения, такие как 4-ацетамидофенол, N-(4-гидроксифенил)формамид, 4-(N-трет-бутоксикарбониламино)фенол и 4-трифторацетоамидофенол.

Соединение (1h) включает в себя, например, коммерчески доступные соединения, такие как 4-нитрофенол, 2-хлор-4-нитрофенол, 2-фтор-4-нитрофенол, 3-фтор-4-нитрофенол и 3-метил-4-нитрофенол.

Соединение (1i) в себя, например, коммерчески доступные соединения, такие как 4-аминофенол, 4-амино-3-хлорфенола гидрохлорид, 4-амино-2,5-диметилфенол, 4-амино-2,6-дихлорфенол и 5-амино-2-гидроксибензонитрил.

Указанные выше соединения можно также получить из коммерчески доступных соединений известным способом.

<Способ 1A-1>

Данный способ представляет собой способ получения соединения (1b) из соединения (1a). Например, можно использовать гидролиз, используя основание. В качестве основания можно использовать неорганическое основание, такое как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития. В качестве растворителя можно использовать метанол, этанол, воду или тому подобное. Температура реакции находится в диапазоне от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 30 часов.

<Способ 1A-2>

Данный способ представляет собой способ перегруппировки соединения (1b) в соединение (1c). Соединение (1c) можно получить реакцией соединения (1b) со спиртом, представленным формулой R¹⁰²-OH в присутствии дифенилфосфорилазида и триэтиламина. Предпочтительный пример R¹⁰² Включает в себя трет-бутил, бензил и 2-(триметилсилил)этил. В качестве растворителя можно использовать N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, толуол или тому подобное, а также и трет-бутанол или бензиловый спирт. Температура реакции находится в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 30 часов.

<Способ 1A-3>

Данный способ представляет собой способ получения соединения (1d) из соединения (1c) снятием защитных групп с карбамата. Для данной реакции можно использовать обычное снятие защитных групп с аминогруппы, и определенные примеры представляют собой снятие защитных групп, используя кислоту, такую как соляная кислота и трифторуксусная кислота, снятие защитных групп, используя неорганическое основание, такое как гидроксид натрия и гидроксид калия, и снятие защитных групп, используя фторид тетрабутиламмония. В качестве растворителя можно использовать метанол, этанол, воду, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или тому подобное. Температура реакции находится в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 30 часов.

<Способ 1A-4> <способ 1A-6> <способ 1A-7> <способ 1A-9> <способ 1A-10>

Данные способы представляют собой способы для реакции сочетания соединения (1d) с соединениями (1e), (1f), (1g), (1h) или (1i), чтобы получить соединения (1j), (1n), (1k), (1l) или (1m) соответственно. В качестве растворителя можно использовать N-метилпиролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, 2-этоксиэтанол, хлорбензол или тому подобное. В реакционную систему можно добавлять основание или кислоту и, особенно, можно использовать органическое основание, такое как триэтиламин и диизопропилэтиламин, неорганическое основание, такое как карбонат калия, карбонат цезия и гидрид натрия, или кислоту, такую как гидрохлорид пиридина и соляная кислота. Температура реакции находится в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 30 часов.

<Способ 1A-5>

Данный способ представляет собой способ снятия защитных групп с соединения (1j), чтобы получить соединение (1n). Для реакции можно использовать обычное снятие защитных групп для аминогруппы, в качестве конкретного примера снятие защитных групп, используя кислоту, такую как соляная кислота и трифторуксусная кислоту, снятие защитных групп, используя неорганическое основание, такое как гидроксид натрия и гидроксид калия, и снятие защитных групп, используя фторид тетрабутиламмония. Когда защитная группа представляет собой бензилоксикарбонил и R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R¹⁰не являются ни одним из хлора, брома и йода, также можно использовать снятие защитных групп каталитической гидрогенизацией, используя палладий-углерод или гидроксид палладия в качестве катализатора. В качестве растворителя можно использовать метанол, этанол, воду, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или тому подобное. Температура реакции находится в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 30 часов.

<Способ 1A-8>

Данный способ представляет собой способ снятия защитных групп с соединения (1k), чтобы получить соединение (1m). Можно использовать условия реакции, схожие с условиями из <способа 1A-5>.

<Способ 1A-11>

Данный способ представляет собой способ восстановления нитрогруппы соединения (1l) для того, чтобы получить соединение (1m). Можно применять обычные условия для восстановления нитрогруппы до аминогруппы, в качестве конкретного примера восстановление, используя железо-хлорид аммония или железоуксусную кислоту. Когда R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R¹⁰не являются ни одним из хлора, брома и йода, также можно применять каталитическую гидрогенизацию, используя гидроксид палладия или палладий-углерод в качестве катализатора. В качестве растворителя можно использовать метанол, этанол, воду, N,N-диметилформамид, этилацетат, тетрагидрофуран или тому подобное. Температура реакции находится в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 30 часов.

<Способ 1A-12>

Данный способ представляет собой способ алкилирования соединения (1m) для того, чтобы получить соединение (1n). Восстановительное аминирование альдегида или кетона может превратить водород в C_1-6 алкил. В качестве восстанавливающего средства можно использовать цианоборгидрид натрия и триацетоксиборгидрид натрия. В качестве растворителя можно использовать метанол, тетрагидрофуран, дихлорметан, дихлорэтан или тому подобное.

Также можно использовать способ восстановления производного бензотриазола боргидридом натрия, как описано в Tetrahedron, 47(16), 2683 (1991). В особенности, например, соединение (1n), где R⁸⁰ представляет собой метил, можно получить восстановлением с использованием боргидрида натрия производного бензотриазол-1-илметиланилина, полученного при реакции соединения (1m) с 1-(гидроксиметил)-1H-бензотриазолом. В способе для получения производного бензотриазол-1-илметиланилина спирты, такие как метанол или этанол, или смешанный растворитель спирта с N,N-диметилформамидом, уксусной кислотой или водой можно использовать в качестве растворителя. Температура реакции находится в диапазоне от -5°С до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 30 часов. В способе восстановления с использованием боргидрида натрия и тетрагидрофуран, диоксан, спирт, такой как метанол или этанол, или смешанный растворитель спирта с N,N-диметилформамидом или тому подобное, можно использовать в качестве растворителя. Температура реакции находится в диапазоне от -5°С до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 30 часов.

<Способ 1A-13>

Данный способ представляет собой альтернативный способ получения соединения (1j) алкилированием соединения (1k) для того, чтобы получить соединение (1j). Соединение (1j) можно получить реакцией с галоидным алкилом в присутствии основания, такого как карбонат калия или гидрид натрия. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или тому подобное. Температура реакции находится в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 30 часов.

[Способ получения 1-B] Способ получения промежуточного продукта (1х) посредством реакции сочетания сложного эфира пиридин-2-карбоновой кислоты или сложного эфира пиримидин-6-карбоновой кислоты с производным фенола.

На схеме обозначения представляют собой такие же обозначения, как описано выше.

<Способ 1B-1>, <способ 1B-2>, <способ 1B-3>, <способ 1B-4>, <способ 1B-5>

Данные способы представляют собой способы для реакции сочетания соединения (1a) с соединением (1f), (1g), (1e), (1i) или (1h), чтобы получить соединение (1o), (1p), (1s), (1r) или (1q) соответственно. Можно использовать способы, схожие со способами из <способа 1A-4>.

<Способ 1B-6>

Данный способ представляет собой способ защиты аминогруппы соединения (1o) для получения соединения (1s). Можно использовать обычные реакции для защиты аминогруппы. В особенности, например, реакцию с этилхлорформиатом, метилхлорформиатом, бензилхлорформиатом, ди-трет-бутилдикарбонатом или трифторуксусным ангидридом. В реакционную систему можно добавить основание и можно использовать органическое основание, такое как пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин, и неорганическое основание, такое как карбонат натрия, карбонат калия и гидрокарбонат натрия. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, ацетон, воду, диоксан или тому подобное. Температура реакции находится в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 30 часов.

<Способ 1B-7>

Данный способ представляет собой способ алкилирования соединения (1p) для того, чтобы получить соединение (1s). Можно использовать способы, схожие со способами из <способа 1A-13>.

<Способ 1B-8>

Данный способ представляет собой способ алкилирования соединения (1r) для того, чтобы получить соединение (1o). Можно использовать способы, схожие со способами из <способа 1A-12>.

<Способ 1B-9>

Данный способ представляет собой способ защиты аминогруппы соединения (1r) для получения соединения (1p). Можно использовать способы, схожие со способами из <способа 1B-6>.

<Способ 1B-10>

Данный способ представляет собой способ восстановления нитрогруппы соединения (1q) для того, чтобы получить соединение (1r). Можно использовать способы, схожие со способами из <способа 1A-11>.

<Способ 1B-11>

Данный способ представляет собой способ получения соединения (1t) из соединения (1ps) (соединение (1ps) представляет собой соединение (1p) или соединение (1s), описанное в [способе получения 1-B]). Можно использовать способы, схожие со способами из <способа 1A-1>.

<Способ 1B-12>

Данный способ представляет собой способ получения соединения (1u) из соединения (1t). Можно использовать способы, схожие со способами из <способа 1A-2>.

<Способ 1B-13>

Данный способ представляет собой способ снятия двух защитных групп с соединения «R¹⁰²-O-C(-O)-» и «P» соединения (1u) для того, чтобы получить соединение (1х). В зависимости от типа защитных групп снятие защитных групп, используя кислоту, такую как соляная кислота и трифторуксусная кислота, снятие защитных групп, используя неорганическое основание, такое как гидроксид натрия и гидроксид калия, снятие защитных групп, используя фторид тетрабутиламмония, и снятие защитных групп каталитической гидрогенизацией, используя палладий-углерод или гидроксид палладия в качестве катализатора, можно соответствующим образом комбинировать для того, чтобы получить соединение (1х).

<Получение 1B-14> <Получение 1B-16>

Данные способы представляют собой способы снятия только одной из двух защитных групп «R¹⁰²-O-C(-O)-» и «P» соединения (1u) для того, чтобы получить соединение (1v) или соединение (1w) соответственно. Способ применим, только когда две защитные группы «R¹⁰²-O-C(-O)-» и «P» различны. В особенности, например, когда группа, представленная формулой R¹⁰²-O-C(-O)-, представляет собой 2-(триметилсилил)этоксикарбонил и P представляет собой бензилоксикарбонил, снятие защитных групп, используя фторид тетрабутиламмония, или снятие защитных групп каталитической гидрогенизацией можно применять для снятия избирательно только одной из двух защитных групп.

<Способ 1B-15>

Данный способ представляет собой способ снятия защитных групп с соединения (1v) для того, чтобы получить соединение (1х). Можно использовать способ, описанный в <способе 1A-5>.

<Способ 1B-17>

Данный способ представляет собой способ снятия защитных групп с соединения (1w) для того, чтобы получить соединение (1х). Можно использовать способ, описанный в <способе 1A-5>.

[Способ получения 2] Альтернативный способ получения промежуточных продуктов (1l), (1m), (1k), (1j) и (1n) из производного пиридина или пиримидина (2a), содержащего удаляемые группы L¹ в 4 положении и L² во 2 положении или 6 положении

На схеме L² представляет собой удаляемую группу. Другие обозначения представляют собой такие же обозначения, как описано выше.

Соединение (2a) включает в себя, например, коммерчески доступные соединения, такие как 4,6-дихлорпиримидин, 2-хлор-4-нитропиридин и 2,4-дихлорпиридин. Соединение (2a) также можно получить из коммерчески доступных соединений известным способом.

<Способ 2-1>, <способ 2-2>, <способ 2-3>, <способ 2-4>, <способ 2-5>

Данные способы представляют собой способы для реакции сочетания соединения (2a) с соединением (1h), (1i), (1g), (1e) или (1f) для того, чтобы получить соединение (2b), (2c), (2d), (2e) или (2f) соответственно. Предпочтительно, в (2a) L¹ представляет собой более реакционно-способную группу, чем L². В определенной комбинации, например, L¹ представляет собой нитрогруппу и L² представляет собой хлор. Способы, схожие со способами из <способа 1A-4>, можно использовать для данных способов.

<Способ 2-6>

Данный способ представляет собой способ восстановления нитрогруппы соединения (2b) для того, чтобы получить соединение (2с). Можно применять обычные условия для восстановления нитрогруппы до аминогруппы. В особенности, например, можно использовать восстановление, используя железо-хлорид аммония или железоуксусную кислоту. В качестве растворителя можно использовать метанол, этанол, воду, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран или тому подобное. Температура реакции находится в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 30 часов.

<Способ 2-7>

Данный способ представляет собой способ защиты аминогруппы соединения (2c) для того, чтобы получить соединение (2d). Можно использовать способы, схожие со способами из <способа 1B-6>.

<Способ 2-8>

Данный способ представляет собой способ алкилирования соединения (2d) для того, чтобы получить соединение (2e). Можно использовать способы, схожие со способами из <способа 1A-13>.

<Способ 2-9>

Данный способ представляет собой способ защиты аминогруппы соединения (2f) для того, чтобы получить соединение (2e). Можно использовать способы, схожие со способами из <способа 1B-6>.

<Способ 2-10>

Данный способ представляет собой способ алкилирования соединения (2c) для того, чтобы получить соединение (2f). Можно использовать способы, схожие со способами из <способа 1A-12>.

<Способ 2-11>, <способ 2-12>, <способ 2-13>, <способ 2-14>, <способ 2-15>

Данные способы представляют собой способы превращения удаляемой группы L² соединения (2b), (2c), (2d), (2e) или (2f) в аминогруппу для того, чтобы получить соединение (1l), (1m), (1k), (1j) или (1n) соответственно. Способ можно осуществить, используя, например, раствор аммиак-этанол в запаянной пробирке. Температура реакции представляет собой температуру образования флегмы. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 100 часов.

[Способ получения 3] Способ получения промежуточного продукта, представленного формулой (XI)

В формуле R^9а представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, где группа ограничена группой, содержащей азот в качестве атома, составляющего кольцо, и азот, имеющий дополнительную связь, или группой, представленной формулой -NR^11aR^11b, где R^11a и R^11b имеют те же значения, как описано выше. R^9а может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В. Когда R^9а содержит гидроксил, первичную аминогруппу или вторичную аминогруппу в качестве заместителя, группа может быть защищена подходящей защитной группой. Другие обозначения имеют те же значения, как описано выше.

В формуле R¹⁰³ представляет собой С_1-6 алкил или бензил. Другие обозначения имеют те же значения, как описано выше.

Соединение (3а) включает в себя, например, 1-этоксикарбонилциклопропанкарбоновую кислоту, 1-метоксикарбонилциклопропанкарбоновую кислоту, 1-бензилоксикарбонилциклобутанкарбоновую кислоту и 1-этоксикарбонилциклобутанкарбоновую кислоту.

Соединение (3b) включает в себя, например, этиловый эфир 1-хлоркарбонилциклопропанкарбоновой кислоты и этиловый эфир 1-хлоркарбонилциклобутанкарбоновой кислоты.

Указанные выше соединения также можно получить из коммерчески доступных соединений известным способом.

<Способ 3-1>

Данный способ представляет собой способ конденсации соединения (3а) с амином, представленным формулой R^9а-Н, или его солью для того, чтобы получить соединение (3с). В качестве данного способа можно использовать обычную конденсацию для карбоновой кислоты с амином. В качестве конкретного примера в качестве растворителя можно использовать N,N-диметилформамид и тетрагидрофуран и в качестве конденсирующего средства можно использовать карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и гексафторфосфат (1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)(три(диметиламино))фосфония. Можно соответствующим образом использовать органическое основание, такое как триэтиламин. Температура реакции находится в диапазоне от 0ºС до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 30 часов.

<Способ 3-2>

Данный способ представляет собой способ конденсации соединения (3b) с амином, представленным формулой R^9а-Н, или его солью для того, чтобы получить соединение (3с). В качестве растворителя можно использовать N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан или тому подобное. Можно соответствующим образом использовать органическое основание, такое как триэтиламин. Температура реакции находится в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 30 часов.

<Способ 3-3>

Данный способ представляет собой способ получения соединения (3d) из соединения (3с). В качестве данного способа можно использовать гидролиз с использованием основания. В качестве основания можно использовать гидроксид лития или тому подобное. Если R¹⁰³ представляет собой бензил и R^9а не содержит хлор, бром и йод в качестве группы заместителя, также можно использовать каталитическую гидрогенизацию, используя палладий-углерод или гидроксид палладия в качестве катализатора. В качестве растворителя можно использовать метанол, этанол, воду, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, этилацетат или тому подобное. Температура реакции находится в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 30 часов.

<Способ 3-4>

Данный способ представляет собой способ конденсации соединения (1mn) (соединение (1mn) представляет собой соединения (1m) или (1n), описанные в [способе получения 1-A]) с соединением (3d) для того, чтобы получить соединение (XI). В качестве конденсирующего средства можно использовать гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, гексафторфосфат (1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)(три(диметиламино))фосфония или тому подобное. Можно соответствующим образом использовать органическое основание, такое как триэтиламин. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или тому подобное. Температура реакции находится в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 30 часов.

<Способ 3-5>, <способ 3-6>, <способ 3-10>

Данные способы представляют собой способы получения соединений (3е), (3f) или (3h) из соединения (1w), (1or) (соединение (1or) представляет собой соединения (1о) или (1r), описанные в [способе получения 1-В], то же самое используется далее) или (2f) соответственно. Можно использовать способы, схожие со способами из <способа 3-4>.

<Способ 3-7>

Данный способ представляет собой способ получения соединения (3g) из соединения (3f). Можно использовать способы, схожие со способами из <способа 1А-1>.

<Способ 3-8>

Данный способ представляет собой способ перегруппировки соединения (3g) в соединение (3е). Можно использовать способы, схожие со способами из <способа 1А-2>.

<Способ 3-9>

Данный способ представляет собой способ снятия защитных групп с соединения (3е) для того, чтобы получить соединение (XI). Можно использовать способы, схожие со способами из <способа 1А-5>.

<Способ 3-11>

Данный способ представляет собой способ превращения удаляемой группы L² соединения (3h) в аминогруппу, для того, чтобы получить соединение (XI). Можно использовать способы, схожие со способами из <способа 2-11>.

[Способ получения 4] Альтернативный способ синтеза различных промежуточных продуктов из [способа получения 3]

На схеме обозначения имеют те же значения, как описано выше.

<Способ 4-1>, <способ 4-4>, <способ 4-7>, <способ 4-10>

Данные способы представляют собой способы конденсации соединения (1mn), (1w), (1or) или (2f) с соединением (3а) для того, чтобы получить соединение (4a), (4c), (4e) или (4g) соответственно. Можно использовать способ, схожий со способом из <способа 3-4>.

<Способ 4-2>, <способ 4-5>, <способ 4-8>, <способ 4-11>

Данные способы представляют собой способы получения соединения (4b), (4d), (4f) или (4h) из соединения (4a), (4c), (4e) или (4g) соответственно. Можно использовать способы, схожие со способами из <способа 1A-1>. Но в <способе 4-5> и <способе 4-8> снятие защитных групп осуществляют при таких условиях, что защитная группа аминогруппы или карбоксила во 2 положении пиридина или в 4 положении пиримидина могут не удаляться. В особенности, например, если R¹⁰¹ или R¹⁰² представляет собой C_1-6 алкил или 2-(триметилсилил)этил и R¹⁰³ представляет собой бензил, тогда можно провести каталитическую гидрогенизацию для того, чтобы получить соединение (4d) или (4f).

<Способ 4-3>, <способ 4-6>, <способ 4-9>, <способ 4-12>

Данные способы представляют собой способы конденсации соединения (4b), (4d), (4f) или (4h) с амином, представленным формулой R^9а-H, или его солью для того, чтобы получить соединение (XI), (3е), (3f) или (3h) соответственно. Можно использовать способ, схожий со способом из <способа 3-1>.

[Способ получения 5] Альтернативный способ (2) синтеза различных промежуточных продуктов из [способа получения 3]

На схеме обозначения имеют те же значения, как описано выше.

<Способ 5-1>

Данный способ представляет собой способ конденсации соединения (3d) c соединением (1fi) (соединение (1fi) представляет собой соединения (1f) и (1i), описанные в [способе получения 1-А]) для того, чтобы получить соединение (5а). Можно использовать способ, схожий со способом из <способа 3-4>.

<Способ 5-2>, <способ 5-3>, <способ 5-4>, <способ 5-5>

Данные способы представляют собой способы для реакции сочетания соединения (1а), (1с), (1d) или (2а) с соединением (5а) для получения соединения (3f), (3е), (XI) или (3h) соответственно. Можно использовать способы, схожие со способом из <способа 1А-4>.

[Способ получения 6] Способ получения промежуточного продукта, представленного формулой (XII)

В формуле R^1а представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, где группа ограничена группой, содержащей азот в качестве атома, составляющего кольцо, и азот, имеющий дополнительную связь, или группой, представленной формулой -NR^11aR^11b, где R^11a и R^11b имеют те же значения, как описано выше. R^1а может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В. Когда R^1а содержит гидроксил, первичный амин или вторичный амин в качестве группы заместителя, группа может быть защищена подходящей защитной группой. Другие обозначения имеют те же значения, как описано выше.

На схеме обозначения имеют те же значения, как описано выше.

<Способ 6-1>, <способ 6-2>, <способ 6-3>, <способ 6-4>, <способ 6-5>

Данные способы представляют собой способы получения соединения (6a), (6b), (6с), (6d) или (6е) из соединения (1l), (1m), (1k), (1j) или (1n) соответственно. Например, можно использовать способ, в котором соединение (1l), (1m), (1k), (1j) или (1n) превращается в сложноэфирное производное карбаминовой кислоты, используя соединение, представленное формулой Ar-OC(=O)-Cl, где Ar представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителем(ями), выбранным из галогена, метила, метокси и нитрогруппы, после чего следует реакция с амином. Альтернативно, соединение (1l), (1m), (1k), (1j) или (1n) можно подвергнуть реакции с карбаматным производным, изоцианатным производным для превращения в соответствующее производное мочевины. В качестве растворителя можно использовать хлороформ, толуол, N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлорбензол или тому подобное. Также можно использовать смешанный растворитель из указанного выше растворителя и воды. Также можно использовать основание. В особенности, можно использовать органическое основание, такое как пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин, и неорганическое основание, такое как карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия и гидроксид натрия. Температура реакции находится в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 30 часов.

После данного способа, для того чтобы превратить группы заместителей для R^1а, обычно используемые реакции, такие как окисление, восстановление, эстерификация, аминирование, введение защитных групп, снятие защитных групп и гидролиз, также можно проводить в подходящем последующем способе. В особенности, например, способ охватывает способ, в котором соединение (1l), (1k) или (1j) реагирует с кетоном или содержащим альдегид амином, после чего следует восстановительное аминирование с использованием амина для введения боковой цепи амина в положение R^1а. В качестве восстанавливающего средства можно использовать цианоборгидрид натрия и триацетоксиборгидрид натрия или тому подобное. В качестве растворителя можно использовать метанол, тетрагидрофуран, дихлорметан, дихлорэтан или тому подобное. Более того, соединение (1l), (1k) или (1j) можно подвергнуть реакции с содержащим сложный эфир амином для получения соединения, сложноэфирную часть которого затем гидролизуют с использованием основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия в водном этаноле, после чего следует превращение с использованием конденсирующего средства в производное амина. В качестве растворителя можно использовать N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран или тому подобное. В качестве конденсирующего средства можно использовать гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и гексафторфосфат (1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)(три(диметиламино))фосфония. Температура реакции находится в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 30 часов.

<Способ 6-6>

Данный способ представляет собой способ восстановления соединения (6а) для того, чтобы получить соединение (6b). Можно использовать способы, схожие со способами из <способа 1А-11>.

<Способ 6-7>

Данный способ представляет собой способ защиты аминогруппы соединения (6b) для того, чтобы получить соединение (6с). Можно использовать способы, схожие со способами из <способа 1В-6>.

<Способ 6-8>

Данный способ представляет собой способ алкилирования соединения (6с) для того, чтобы получить соединение (6d). Можно использовать способы, схожие со способами из <способа 1А-13>.

<Способ 6-9>

Данный способ представляет собой способ снятия защитных групп с соединения (6d) для того, чтобы получить соединение (6е). Можно использовать способы, схожие со способами из <способа 1А-5>.

<Способ 6-10>

Данный способ представляет собой способ алкилирования соединения (6b) для того, чтобы получить соединение (6е). Можно использовать способы, схожие со способами из <способа 1А-12>.

[Способ получения 7] Способ получения соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (I)

В формуле обозначения имеют те же значения, как описано выше.

На схеме обозначения имеют те же значения, как описано выше.

<Способ 7-1>

Данный способ представляет собой способ получения соединения (I) по настоящему изобретению из соединения (7а), а именно указанного выше промежуточного продукта (XI).

(1) Когда R^1аили R^9а не содержит гидроксил, первичную аминогруппу или вторичную аминогруппу.

Используя соединение, представленное формулой Ar-OC(=O)-Cl, где Ar имеет то же значение, как описано выше, соединение (7а) можно превратить в сложноэфирное производное карбаминовой кислоты, которое затем вступает в реакцию с амином, чтобы получить соединение (I) по настоящему изобретению. Альтернативно, соединение (7а) может вступать в реакцию с карбаматным производным, изоцианатным производным для превращения в соединение (I) по настоящему изобретению. В качестве растворителя можно использовать хлороформ, толуол, N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлорбензол или тому подобное. Также можно использовать смешанный растворитель из указанного выше растворителя и воды. Также можно использовать основание и, в особенности, можно использовать органическое основание, такое как пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин, и неорганическое основание, такое как карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия и гидроксид натрия. Температура реакции находится в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 30 часов.

(2) Когда R^1аили R^9а содержит гидроксил, первичную аминогруппу или вторичную аминогруппу.

После того как данные заместители подходящим образом защищают, можно проводить указанную выше реакцию, после чего следует снятие подходящим образом защитных групп для получения соединения (I) по настоящему изобретению.

(3) После данного способа, для того чтобы превратить группы заместителей в R^1аили R^9а, обычно используемые реакции, такие как окисление, восстановление, эстерификация, аминирование, введение защитных групп, снятие защитных групп и гидролиз, также можно проводить в подходящем последующем способе, как описано в <способе 6-1> указанного выше [способа получения 6].

<Способ 7-2>

Данный способ представляет собой способ получения соединения (I) по настоящему изобретению из соединения (7b), а именно указанного выше промежуточного продукта (XII).

(1) Когда R^1аили R^9а не содержит гидроксил, первичную аминогруппу или вторичную аминогруппу.

(Способ 1)

Соединение (7b) можно конденсировать с соединением (3d) для того, чтобы получить соединение (I) по настоящему изобретению. В качестве конденсирующего средства можно использовать гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, гексафторфосфат (1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)(три(диметиламино)фосфония или тому подобное. Также можно использовать органическое основание, такое как триэтиламин. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или тому подобное. Температура реакции находится в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 30 часов.

(Способ 2) Когда R^1а, R^9а или R¹⁰ не содержит алкоксикарбонил.

Соединение (7b) можно конденсировать с соединением (3а), с R¹⁰³ полученного соединения затем снимают защитную группу, после чего следует конденсация с амином или его солью для того, чтобы получить соединение (I) по настоящему изобретению.

При конденсации соединения (7b) с соединением (3а) в качестве конденсирующего средства можно использовать гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, гексафторфосфат (1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)(три(диметиламино)фосфония или тому подобное. Также можно подходящим образом использовать органическое основание, такое как триэтиламин. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или тому подобное. Температура реакции находится в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 30 часов.

Для снятия защитной группы с R¹⁰³ можно использовать гидролиз, используя основание или тому подобное.

При конденсации с амином или его солью можно использовать обычную конденсацию карбоновой кислоты с амином. В особенности, например, в качестве растворителя можно использовать N,N-диметилформамид и тетрагидрофуран и в качестве конденсирующего средства можно использовать карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и гексафторфосфат (1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)(три(диметиламино)фосфония. Можно соответствующим образом использовать органическое основание, такое как триэтиламин. Температура реакции находится в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 30 часов.

(2) Когда R^1аили R^9а содержит гидроксил, первичную аминогруппу или вторичную аминогруппу.

После того как заместитель при необходимости защищают, можно проводить указанную выше реакцию, после чего следует снятие подходящим образом защитных групп для получения соединения (I) по настоящему изобретению.

(3) После способа, для того чтобы превратить группы заместителей в R^1аили R^9а, обычно используемые реакции, такие как окисление, восстановление, эстерификация, аминирование, введение защитных групп, снятие защитных групп и гидролиз, также можно проводить, как описано в <способе 6-1> указанного выше [способа получения 6].

<Способ 7-3>

Данный способ представляет собой способ получения соединения (7с) из соединения (1d). Можно использовать способы, схожие со способами из <способа 6-1>, например можно использовать способ, в котором соединение (1d) превращают в сложноэфирное производное карбаминовой кислоты, используя соединение, представленное формулой Ar-OC(=O)-Cl, где Ar имеет то же значение, как описано выше, после чего следует реакция с амином. Альтернативно, соединение (1d) может вступать в реакцию с карбаматным производным, изоцианатным производным для превращения в соответствующее производное мочевины. В качестве растворителя можно использовать хлороформ, толуол, N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлорбензол или тому подобное. Также можно использовать смешанный растворитель из указанного выше растворителя и воды. Также можно использовать основание. В особенности, можно использовать органическое основание, такое как пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин, и неорганическое основание, такое как карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия и гидроксид натрия. Температура реакции находится в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 30 часов.

<Способ 7-4>

Данный способ представляет собой способ получения соединения (I) по настоящему изобретению из соединения (7с).

(1) Когда R^1аили R^9а не содержат гидроксил, первичную аминогруппу или вторичную аминогруппу.

Соединение (I) по настоящему изобретению можно получить реакцией сочетания соединения (7с) и соединения (5а). Можно использовать способы, схожие со способами из <способа 1А-4>. В качестве растворителя можно использовать N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, 2-этоксиэтанол, хлорбензол или тому подобное. Основание или кислоту можно добавить в реакционную систему и, в особенности, можно использовать органическое основание, такое как триэтиламин и диизопропилэтиламин, неорганическое основание, такое как карбонат калия, карбонат цезия и гидрид натрия, или кислоту, такую как гидрохлорид пиридина и соляная кислота. Температура реакции находится в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 30 часов.

(2) Когда R^1аили R^9а содержит гидроксил, первичную аминогруппу или вторичную аминогруппу.

После того как заместитель подходящим образом защищают, можно проводить указанную выше реакцию, после чего следует снятие подходящим образом защитных групп для получения соединения (I) по настоящему изобретению.

[Способ получения 8] Способ получения промежуточного продукта (1d), где Х представляет собой группу, представленную формулой -С(R^10b)=

На схеме L³ представляет собой хлор или бром; Х¹⁰¹ представляет собой хлор, бром или йод; R^10b представляет собой галоген, цианогруппу, С_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил или группу, представленную формулой -CO-R¹², где R¹² имеет то же значение, как описано выше; R^10d представляет собой С_1-6 алкил; R^10е представляет собой водород или С_1-4 алкил; R^10f, R^10g и R^10h могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород или С_1-4 алкил, при условии, что общее количество атомов углерода в R^10f, R^10g и R^10h составляет 0 или более до 4 или менее;

R^10k представляет собой С_1-6 алкил; и другие обозначения имеют те же значения, как описано выше.

<Способ 8-1>

Данный способ представляет собой способ хлорирования, бромирования или йодирования 5 положения в соединении (8а) для того, чтобы получить соединение (8b). Например, можно использовать галогенирующее средство, такое как йод, N-йодсукцинимид, бром, N-бромсукцинимид и N-хлорсукцинимид. В качестве растворителя можно использовать, например, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, дихлорметан и ацетонитрил. Температура реакции находится в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 48 часов.

<Способ 8-2>

Данный способ представляет собой способ превращения Х¹⁰¹ соединения (8b) в цианогруппу для того, чтобы получить соединение (8с). Что касается комбинации L³ и Х¹⁰¹ при цианировании, Х¹⁰¹ предпочтительно представляет собой йод или бром, когда L³представляет собой хлор, и Х¹⁰¹ предпочтительно представляет собой йод, когда L³представляет собой бром. Например, в присутствии катализатора с палладием, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), 0,5-0,6 эквивалента цианида цинка используют в отношении соединения (8b) или 0,1-0,2 эквивалента цианида калия или цианида триметилсилила используют в отношении соединения (8b). В качестве растворителя можно использовать, например, N,N-диметилформамид, диоксан или тетрагидрофуран. Температура реакции находится в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 10 часов.

<Способ 8-3>

Данный способ представляет собой способ получения соединения (8d) из соединения (8c). Можно использовать гидролиз, используя неорганическое основание, такое как карбонат калия и перекись водорода. В качестве растворителя можно использовать диметилсульфоксид или тому подобное. Температура реакции находится в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 10 часов. Также можно использовать способ кипячения с обратным холодильником в растворителе, таком как толуол и тетрагидрофуран, в присутствии триметилсиланолата калия, как описано в Tetrahedron Lett., 41, 3747 (2000). Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 60 часов.

<Способ 8-4>

Данный способ представляет собой способ получения соединения (8e) из соединения (8b). Можно использовать способ реакции с (1-этоксивинил)трибутилоловом в присутствии палладиевого катализатора, такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). В реакционную систему можно добавить соль, такую как хлорид лития. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон или тому подобное. Температура реакции находится в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 60 часов.

В качестве документа, который дополняет указанный выше способ, можно упомянуть Tetrahedron, 53 (14), 5159 (1997).

<Способ 8-5>

Данный способ представляет собой способ получения соединения (8f) из соединения (8b). Можно использовать способ реакции спирта, представленного формулой R^10d-OH, с монооксидом углерода в присутствии палладиевого катализатора, такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II). В реакционную систему можно добавить основание, такое как триэтиламин и диизопропилэтиламин. В качестве растворителя можно использовать спирт, представленный формулой R^10d-OH, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид или тому подобное. Температура реакции находится в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 60 часов.

В качестве документа, который дополняет указанный выше способ, можно упомянуть Tetrahedron Lett., 25 (51), 5939 (1984).

<Способ 8-6>

Данный способ представляет собой способ получения соединения (8g) из соединения (8b). Соединение (8b) можно подвергать реакции с ацетиленовым производным в присутствии палладиевого катализатора, такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), для того, чтобы получить соединение (8g). В реакционную систему можно добавить органическое основание, такое как триэтиламин, или неорганическое основание, такое как карбонат калия и гидроксид натрия. Галогенид одновалентной меди может одновременно присутствовать. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, толуол, бензол, ацетонитрил или тому подобное. Температура реакции находится в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 60 часов.

<Способ 8-7>

Данный способ представляет собой способ получения соединения (8h) из соединения (8b). Соединение (8b) можно подвергать реакции с производным триалкилвинилолова в присутствии палладиевого катализатора, такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), для того, чтобы получить соединение (8h). В реакционную систему можно добавить гексаметилфосфорамид или тому подобное. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид или тому подобное. Температура реакции находится в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 60 часов.

В качестве документа, который дополняет указанный выше способ, можно упомянуть Tetrahedron, 53 (14), 5159 (1997).

<Способ 8-8>

Данный способ представляет собой способ получения соединения (8k) из соединения (8b). Можно использовать способ реакции с моноксидом углерода в присутствии палладиевого катализатора, такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), и формиата натрия, как описано в Bull. Chem. Soc. Jpn., 67 (8), 2329 (1994). В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид или тому подобное. Температура реакции находится в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 60 часов.

<Способ 8-9>

Данный способ представляет собой способ получения соединения (8m) из соединения (8b). Можно использовать способ реакции с реагентом, приготовленным из магнийгалоидалкила и цинк(II)хлорида в присутствии палладиевого катализатора, такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), как описано в J. Org. Chem., 2001, 66 (20), 605. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран или тому подобное. Температура реакции находится в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 60 часов. Альтернативно, можно использовать способ реакции с тетраалкилоловом в присутствии катализатора с палладием, такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), как описано в Tetrahedron Lett. 1996, 37 (14), 2409-2412. В качестве растворителя можно использовать толуол или тому подобное. Температура реакции находится в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 60 часов.

Реакции, схожие с описанными в способах от <способа 8-1> до <способа 8-9>, можно применять для превращения заместителя в 5 положении (R¹⁰) пиридинового кольца различных промежуточных продуктов, описанных в способах от [способа получения 1] до [способа получения 7].

«Удаляемая группа» может представлять собой любую группу, общеизвестную в качестве удаляемой группы в органическом синтезе, и особо не ограничена. В особенности, например, она включает в себя галоген, такой как хлор, бром и йод; нитрогруппу; алкилсульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси и этансульфонилоксигруппу; арилсульфонилоксигруппу, такую как бензолсульфонилокси и п-толуолсульфонилоксигруппу; и алканоилоксигруппу, такую как ацетокси и трифторацетоксигруппу.

Аминозащитная группа может представлять собой любую группу, общеизвестную в качестве аминозащитной группы в органическом синтезе, и особо не ограничена. В особенности, например, она включает в себя замещенный или незамещенный ацил, такой как формил, ацетил, хлорацетил, дихлорацетил, пропионил, фенилацетил, феноксиацетил и тиенилацетил; алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил; замещенный или незамещенный бензилоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил и 4-нитробензилоксикарбонил; замещенный или незамещенный алкил, такой как метил, третбутил и 2,2,2-трихлорэтил; замещенный бензил, такой как тритил, 4-метоксибензил, 4-нитробензил и дифенилметил; алкилкарбонилоксиалкил, такой как пивалоилоксиметил; алкилсилил, такой как триметилсилил и трет-бутилдиметилсилил; и алкилсилилалкоксиалкил, такой как триметилсилилметоксиметил, триметилсилилэтоксиметил, трет-бутилдиметилсилилметоксиметил, трет-бутилдиметилсилилэтоксиметил.

Данные защитные группы можно удалять общепринятым способом, таким как гидролиз и восстановление, в зависимости от типа используемой защитной группы.

Защитная группа для гидроксила может представлять собой любую группу, общеизвестную в качестве защитной группы для гидроксила в органическом синтезе, и особо не ограничена. В особенности, например, она включает в себя алкилсилил, такой как триметилсилил и трет-бутилдиметилсилил; алкоксиметил, такой как метоксиметил и 2-метоксиэтоксиметил; тетрагидропиранил; замещенный или незамещенный бензил, такой как бензил, 4-метоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2-нитробензил, 4-нитробензил и тритил; алкенил, такой как аллил; и ацил, такой как формил и ацетил.

Защитная группа для карбоксила может представлять собой любую группу, общеизвестную в качестве защитной группы для карбоксила в органическом синтезе, и особо не ограничена. В особенности, например, она включает в себя замещенный или незамещенный алкил, такой как метил, этил, изопропил, трет-бутил, 2-йодэтил и 2,2,2-трихлорэтил; алкоксиметил, такой как метоксиметил, этоксиметил и изобутоксиметил; ацилоксиметил, такой как бутилилоксиметил и пивалоилоксиметил; алкоксикарбонилоксиэтил, такой как 1-метоксикарбонилоксиэтил и 1-этоксикарбонилоксиэтил; и замещенный или незамещенный бензил, такой как бензил, 4-метоксибензил, 2-нитробензил и 4-нитробензил.

В дополнение к указанным выше защитным группам можно использовать группы, описанные у Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition, JOHN WILEY & SONS, INC.

Выше были описаны типичные примеры способа получения соединения (I) по настоящему изобретению. Каждое из исходных веществ и различных реактивов может представлять собой соль, гидрат или сольват, изменяющийся в зависимости от используемого исходного вещества, растворителя и тому подобного, и особо не ограничены при условии, что они не ингибируют реакцию. Используемый растворитель меняется в зависимости от исходного вещества, реактива и тому подобного, и особо не ограничен при условии, что он не ингибирует реакцию и может растворить исходное вещество до некоторой степени.

Соединение (I) по настоящему изобретению, если его получают в свободном виде, можно преобразовать до вида его соли или гидрата, который, как указано выше, можно получить обычным способом.

Соединение (I) по настоящему изобретению, если его получают в виде соли или гидрата соединения (I), можно преобразовать в соединение (I) в свободном виде обычным способом.

Соединение (I) по настоящему изобретению и различные изомеры (такие как геометрические изомеры и оптические изомеры) соединения (I) по настоящему изобретению можно очистить и выделить при помощи общепринятых способов разделения, включающих в себя рекристаллизацию, способ диастереомерных солей, способ ферментативного разделения и различные типы хроматографии, такие как тонкослойная хроматография, хроматография на колонках и газовая хроматография.

Соединение (I) по настоящему изобретению обычно смешивают с соответствующей добавкой и приготавливают для использования в качестве лекарственного препарата. Но соединение по настоящему изобретению можно использовать отдельно без каких-либо добавок.

Указанные выше добавки включают в себя наполнители, связующие вещества, скользящие вещества, дезинтеграторы, окрашивающие вещества, корригирующие вкус средства, эмульгаторы, поверхностно-активные вещества, способствующие растворению средства, суспендирующие средства, изотонирующие средства, буферные вещества, антисептические средства, антиоксиданты, стабилизирующие вещества, ускорители всасывания и тому подобное. Если необходимо, их можно также соответствующим образом объединять для использования.

Наполнители включают в себя, например, лактозу, белый мягкий сахар, глюкозу, кукурузный крахмал, маннит, сорбит, крахмал, крахмал с альфа-связями, декстрин, кристаллическую целлюлозу, мягкую двуокись кремния, силикат алюминия, силикат кальция, алюмометасиликат магния и вторичный кислый фосфат кальция.

Связующие вещества включают в себя, например, поливиниловый спирт, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, аравийскую камедь, трагант, желатин, шеллак, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, поливинилпирролидон и макрогол.

Смазывающие вещества включают в себя стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, тальк, полиэтиленгликоль и коллоидную окись кремния.

Дезинтеграторы включают в себя, например, кристаллическую целлюлозу, агар, желатин, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин, пектин, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, карбоксиметиловый крахмал и карбоксиметиловый крахмал натрия.

Окрашивающие вещества включают в себя, например, вещества, одобренные для добавления в лекарственные препараты, такие как полуторная окись железа, желтая полуторная окись железа, кармин, карамель, β-каротин, оксид титана, тальк, натрийфосфат рибофлавина, желтый алюминиевый лак и тому подобное.

Корригирующие вкус средства включают в себя порошок какао, ментол, ароматические порошки, мятное масло, борнеол, измельченную корицу и тому подобное.

Эмульгаторы или поверхностно-активные вещества включают в себя, например, стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовую кислоту, лецитин, моностеарат глицерина, сложные эфиры жирных кислот сахарозы и сложные эфиры жирных кислот глицерина.

Способствующие растворению средства включают в себя, например, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, бензилбензоат, этанол, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия, полисорбат 80 и никотинамид.

Суспендирующие средства включают в себя, например, гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу, в дополнение к указанным выше поверхностно-активным веществам.

Изотонирующие средства включают в себя, например, глюкозу, хлорид натрия, маннит и сорбит.

Буферные вещества включают в себя, например, буферные растворы фосфата, ацетата, карбоната и цитрата.

Антисептические средства включают в себя, например, метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенэтиловый спирт, дегидроацетовую кислоту и сорбиновую кислоту.

Антиоксиданты включают в себя, например, сульфит, аскорбиновую кислоту и α-токоферол.

Стабилизирующие вещества включают в себя стабилизирующие вещества, широко используемые в лекарственных препаратах.

Ускорители всасывания включают в себя ускорители впитывания, широко используемые в лекарственных препаратах.

Препарат может находиться в пероральной лекарственной форме, такой как таблетки, порошки, гранулы, капсулы, сиропы, пастилки и лекарственных формах для ингаляции; лекарственной форме для наружного применения, такой как свечи, мази, глазной бальзам, пластырь, глазные капли, капли в нос, капли в ухо, каши и лосьон; и виде для инъекции.

Пероральные препараты можно приготовить, соответствующим образом комбинируя указанные выше добавки, и можно наносить покрытие на поверхность при необходимости.

Препараты для наружного применения можно приготовить, соответствующим образом комбинируя указанные выше добавки, в особенности наполнители, связующие вещества, корригирующие вкус средства, эмульгаторы, поверхностно-активные вещества, способствующие растворению средства, суспендирующие средства, изотонирующие средства, антисептические средства, антиоксиданты, стабилизирующие вещества и ускорители всасывания.

Инъекции можно приготовить, соответствующим образом комбинируя указанные выше добавки, в особенности эмульгаторы, поверхностно-активные вещества, способствующие растворению средства, суспендирующие средства, изотонирующие средства, буферные вещества, антисептические средства, антиоксиданты, стабилизирующие вещества и ускорители всасывания.

Доза соединения по настоящему изобретению для фармацевтического использования меняется в зависимости от симптомов и возраста пациентов, но обычно будет составлять от 0,1 мг до 10 г (предпочтительно, от 1 мг до 2 г) для перорального препарата, 0,01 мг до 10 г (предпочтительно, от 0,1 мг до 2 г) для наружного применения и от 0,01 мг до 10 г (предпочтительно, от 0,1 мг до 2 г) для инъекции, которую вводят однократно или разделяют на от 2 до 4 раз в день.

Примеры

Соединение по настоящему изобретению можно получить, например, способами, описанными в приведенных ниже примерах получения и примерах. Но данные примеры приведены с иллюстративными целями, и соединение по настоящему изобретению в любом случае не ограничено следующими ниже определенными примерами.

В примерах получения и примерах YMC SIL-60-400/230W использовали в качестве силикагеля для очистки, если только не указано другое.

В качестве условий очистки при помощи LC-MS описанные ниже условия использовали, если только не указано другое.

Колонка ODS: CAPCELL PAK C-18

Растворитель

Раствор A: вода

Раствор В: ацетонитрил

Раствор С: 1% трифторуксусная кислота в воде

Скорость потока: 30 мл/мин

Время остановки: 10 мин

Характеристики градиента 1:

0,00 мин A: 80%, B: 10%, С: 10%

7,80 мин A: 30%, B: 60%, С: 10%

8,00 мин A: 0%, B: 100%, С: 0%

Характеристики градиента 2:

0,00 мин A: 80%, B: 10%, С: 10%

2,00 мин A: 70%, B: 20%, С: 10%

7,50 мин A: 40%, B: 50%, С: 10%

8,00 мин A: 0%, B: 100%, С: 0%

(Пример получения 1) трет-Бутил-3-диметиламиноазетидин-1-карбоксилат

К раствору 1-Вос-азетидин-3-он (3,45 г) в метаноле (175 мл) добавляли 2М раствор диметиламина в тетрагидрофуране (21,9 мл), уксусную кислоту (1,73 мл), 10% палладий на углероде (2,15 г), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 14 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, который концентрировали, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (4,07 г, 101%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,43 (9H, м), 2,17 (6H, с), 3,01 (1H, м), 3,79 (2H, м), 3,91 (2H, м).

(Пример получения 2) Тригидрохлорид N-[1-(1-бензилпиперидин-4-ил)азетидин-3-ил]-N,N-диметиламина

трет-Бутил-3-диметиламиноазетидин-1-карбоксилат (7,00 г) перемешивали на бане со льдом и к ней добавляли трифторуксусную кислоту (21,6 мл), после чего следовало перемешивание на бане со льдом в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, чтобы получить неочищенный продукт дитрифторацетат 3-(диметиламино)азетидина в виде коричневого масла (ESI-MS (m/z): 101 [M+H]⁺). Данное масло растворяли в дихлорметане (350 мл) и добавляли к нему 1-бензил-4-пиперидон (6,49 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь охлаждали на бане со льдом и добавляли к ней триацетоксиборгидрид натрия (11,1 г), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. К остатку добавляли этилацетат (300 мл), насыщенный солевой раствор и карбонат калия, после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 20 мин и проводили жидкостно-жидкостное разделение. Водный слой экстрагировали смесью этилацетат:тетрагидрофуран = 1:1. Органический слой объединяли и высушивали, после чего следовало добавление 4N раствора соляной кислоты в этилацетате (26,3 мл). Смесь концентрировали, чтобы получить неочищенный продукт указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов (14,1 г).

ESI-MS (m/z): 274 [M+H]⁺.

(Пример получения 3) Тригидрохлорид N,N-диметил-N-[1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил]амина

К раствору неочищенного продукта тригидрохлорида N-[1-(1-бензилпиперидин-4-ил)азетидин-3-ил]-N,N-диметиламина (14,1 г) в смеси 2-пропанол (380 мл) - вода (380 мл) добавляли 10% палладий на углероде (5,0 г), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 12 ч. Катализатор удаляли фильтрацией. Концентрация фильтрата приводила к получению неочищенного продукта указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов (10,7 г).

ESI-MS (m/z): 184 [M+H]⁺.

(Пример получения 4) Тригидрохлорид 1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазина

К раствору 1-бензилпиперазина (0,500 мл) в метаноле (25 мл) добавляли 1-Вос-азетидин-3-он (495 мг), уксусную кислоту (0,182 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 5 мин. К нему добавляли 10% палладий на углероде (308 мг), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 15 ч. Катализатор удаляли фильтрацией. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Смесь концентрировали, чтобы получить неочищенный продукт 4-бензил-1-(1-Вос-азетидин-3-ил)пиперазин (ESI-MS (m/z): 332 [M+H]⁺). Продукт растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). К нему добавляли алюмогидрид лития (219 мг) при перемешивании на бане со льдом. Смесь перемешивали в атмосфере азота на бане со льдом в течение 15 мин, при комнатной температуре в течение 15 мин и кипятили с обратным холодильником при 100°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом. Добавляли к ней воду (0,22 мл), 5N водный раствор гидроксида натрия (0,22 мл) и воды (1,1 мл), после чего следовало перемешивание на бане со льдом в течение 1 ч. Нерастворимое вещество удаляли фильтрацией. К фильтрату добавляли 4N раствор соляной кислоты в этилацетате (2,17 мл), который концентрировали, чтобы получить неочищенный продукт тригидрохлорид 4-бензил-1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазина (ESI-MS (m/z): 246 [M+H]⁺). Продукт растворяли в воде (25 мл) и 2-пропаноле (25 мл). К нему добавляли 10% палладий на углероде (308 мг), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 12 ч. Катализатор удаляли фильтрацией. Концентрация фильтрата приводила к получению неочищенного продукта указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (382 мг).

ESI-MS (m/z): 156 [M+H]⁺.

(Пример получения 5) Трет-бутил [1-(2-диметиламиноацетил)пиперидин-4-ил]карбамат

К раствору 4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидина (5,0 г) в N,N-диметилформамиде (70 мл) добавляли N,N-диметилглицин (2,97 г), 1-гидроксибензотриазол (3,89 г) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (5,27 г), после чего следовало перемешивание в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 46 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (400 мл), насыщенный солевой раствор (200 мл) и 1N водный раствор гидроксида натрия (50 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 30 мин, и проводили жидкостно-жидкостное разделение. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой собирали, промывали 1N водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (8,03 г, количественная характеристика).

ESI-MS (m/z): 286 [M+H]⁺.

(Пример получения 6) N-[1-(2-Диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-N-метиламин

Раствор трет-бутил [1-(2-диметиламиноацетил)пиперидин-4-ил]карбамата (7,07 г) в тетрагидрофуране (100 мл) перемешивали в атмосфере азота на бане со льдом. Добавляли к нему алюмогидрид лития (280 мг), после чего следовало перемешивание на бане со льдом в течение 15 мин, затем при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 100°С в атмосфере азота в течение 11 ч. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом. Добавляли к ней воду (2,8 мл), 5N водный раствор гидроксида натрия (2,8 мл) и воду (14,0 мл) в данном порядке, после чего следовало перемешивание в течение 2 ч. Нерастворимое вещество удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали, чтобы получить указанное в заголовке соединения в виде желтого масла (4,65 г, количественная характеристика).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,34-1,43 (2H, м), 1,87-1,90 (2H, м), 2,02-2,08 (2H, м), 2,25 (6H, с), 2,31-2,50 (7H, м), 2,90 (2H, м), 3,14-3,27 (1H, м).

ESI-MS (m/z): 186 [M+H]⁺.

(Пример получения 7) N,N-Диэтил-N'-метилпропан-1,3-диамин

К раствору N,N-диэтил-1,3-пропандиамина (10,0 мл) и триэтиламина (10,0 мл) в тетрагидрофуране (150 мл) по капле добавляли метилхлорформат (5,15 мл) при перемешивании на бане со льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и проводили жидкостно-жидкостное разделение. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток снова растворяли в этилацетате (200 мл), высушивали над карбонатом калия и концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить бледно-желтое масло (8,90 г, ESI-MS (m/z): 189). Остаток растворяли в тетрагидрофуране (200 мл) и постепенно добавляли к нему алюмогидрид лития (2,00 г) при перемешивании на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 15 мин, затем при 65°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом, добавляли к ней воду (2,0 мл), 5N водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл) и воду (10,0 мл) в данном порядке, после чего следовало перемешивание на бане со льдом в течение 1 ч. Нерастворимое вещество удаляли фильтрацией и промывали тетрагидрофураном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (9,2 г, 72%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,01 (6H, т, J=7,0 Гц), 1,65 (2H, м), 2,42 (3H, с), 2,47 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,51 (4H, кв, J=7,0 Гц), 2,62 (2H, т, J=7,0 Гц).

ESI-MS (m/z): 145 [M+H]⁺.

(Пример получения 8) Этиловый эфир (4-бензоилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты

1-(Этоксикарбонилметил)пиперазин (5,1 г) растворяли в тетрагидрофуране (300 мл) в атмосфере азота и добавляли к нему триэтиламин (8,25 мл) и бензоилхлорид (3,44 мл) при перемешивании на бане со льдом и водой. Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (200 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл). Разделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл), водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла ((8,19 г, количественная характеристика).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,28 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,20-2,85 (4H, м), 3,26 (2H, м), 3,48 (2H, м), 3,85 (2H, м), 4,19 (2H, м), 7,41 (5H, м).

(Пример получения 9) 1-(Азетидин-1-ил)-2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)этанон

К этиловому эфиру (4-бензоилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты (8,19 г) добавляли метанол (300 мл) и воду (50 мл) и добавляли к ним гидроксид лития (1,34 г) на бане со льдом и водой, после чего следовало перемешивание в течение 10 мин. Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. После добавления 1N соляной кислоты (55,9 мл) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли этанол (200 мл). Осажденное нерастворимое вещество фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали, чтобы получить неочищенный продукт (4-бензоилпиперазин-1-ил)уксусную кислоту в виде белого твердого вещества (8,6 г). К (4-бензоилпиперазин-1-ил)уксусной кислоте (2 г) добавляли N,N-диметилформамид (80 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре и гидрохлорид азетидина (1,51 г), триэтиламин (4,49 г), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (3,09 г) и 1-гидроксибензотриазол (2,18 г) добавляли к ней в данном порядке, после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 66 ч. Проводили жидкостно-жидкостное разделение после добавления к реакционной смеси этилацетата (100 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток суспендировали в диэтиловом эфире (10 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (731,5 мг).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 2,40-2,80 (6H, м), 3,03 (2H, с), 3,47 (2H, м), 3,83 (2H, м), 4,06 (2H, м), 4,22 (2H, м), 7,30-7,50 (5H, м).

(Пример получения 10) 1-[2-(Азетидин-1-ил)этил]-4-бензилпиперазин

Алюмогидрид лития (405 мг) суспендировали в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота при перемешивании на бане со льдом и водой и добавляли к ним 1-(азетидин-1-ил)-2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)этанон (730 мг) и тетрагидрофуран (5 мл × 3). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. После того как реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры, к ней добавляли воду (0,4 мл), 5N водный раствор гидроксида натрия (1,2 мл) и воду (0,4 мл), после чего следовало перемешивание в течение 13 ч. Нерастворимое вещество в реакционной смеси фильтровали через целит и промывали этилацетатом (100 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении, чтобы получить неочищенный продукт указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (678 мг).

ESI-MS (m/z): 260 [M+H]⁺.

(Пример получения 11) Тригидрохлорид 1-[2-(азетидин-1-ил)этил]пиперазина

1-[2-(Азетидин-1-ил)этил]-4-бензилпиперазин (678 мг) растворяли в метаноле (30 мл) и добавляли к нему 20% гидроксид палладия на углероде (372 мг), после чего следовало перемешивание под давлением в атмосфере водорода (0,4 МПа) в течение 10 ч, катализатор удаляли фильтрацией и промывали метанолом. К фильтрату добавляли 4N раствор соляной кислоты в этилацетате (1,33 мл), после чего следовало перемешивание. Избыток соляной кислоты удаляли при пониженном давлении при перемешивании. Растворитель удаляли при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого масла (736 мг, количественная характеристика).

ESI-MS (m/z): 170 [M+H]⁺.

(Пример получения 12) 2-Амино-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин

2-Амино-4-хлорпиридин (8,00 г) растворяли в N-метилпирролидоне (65 мл) и добавляли к нему 2-фтор-4-нитрофенол (19,55 г) в N,N-диипропилэтиламине (43,36 мл), после чего следовало перемешивание при 160°С в течение 41 ч. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры и распределяли между смесью этилацетат-тетрагидрофуран (1:1) и 2N водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке. Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом и объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гексан:этилацетат = 1:2, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали, и кристаллы осаждали добавлением этилацетата к остатку. Кристаллы собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде опалесцирующих кристаллов (3,02 г, 20%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 4,52 (2H, шир. с), 6,05 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,30 (1H, дд, J=1,6, 5,6 Гц), 7,20-7,30 (1H, м), 8,02 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,05-8,15 (2H, м).

(Пример получения 13) 3-[4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

2-Амино-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин (200 мг) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл) в атмосфере азота и по капле добавляли к ним триэтиламин (0,336 мл) и фенилхлорформиат (0,302 мл), после чего следовало перемешивание в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и добавляли при комнатной температуре N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)амин (0,467 мл), после чего следовало перемешивание в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат). Растворитель концентрировали при пониженном давлении и высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (245 мг, 75,5%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,70 (2H, м), 1,79 (2H, м), 2,04-2,13 (2H, м), 2,29 (3H, с), 2,88-2,98 (5H, м), 4,09-4,22 (1H, м), 6,66 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,26-7,35 (1H, м), 7,74-7,78 (1H, м), 8,06-8,13 (2H, м), 8,13-8,19 (2H, м).

(Пример получения 14) 3-[4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

3-[4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевину (243 мг) растворяли в смеси тетрагидрофуран (6 мл) - метанол (6 мл) и добавляли к нему 10% палладий на углероде (128 мг), после чего следовало перемешивание в атмосфере водорода в течение 3 ч. Атмосферу в сосуде с реакционной смесью заменяли на азот и катализатор удаляли фильтрацией и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат) и концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (175 мг, 78,0%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,70 (2H, м), 1,78 (2H, м), 1,98-2,18 (2H, м), 2,20-2,38 (3H, м), 2,82-3,02 (5H, м), 3,75 (2H, м), 4,08-4,26 (1H, м), 6,45 (1H, дд, J=3,2, 8,4 Гц), 6,47-6,66 (2H, м), 6,97 (1H, м), 7,17 (1H, шир. с), 7,65 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц).

ESI-MS (m/z): 374 [M+H]⁺.

(Пример получения 15) Этил-4-хлорпиридин-2-карбоксилат

Смесь 4-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (39,4 г) и тионилхлорида (64 мл) нагревали и перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 6 ч. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении и перегоняли азеотропно с толуолом. Полученный остаток постепенно добавляли к этанолу при перемешивании на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (38,8 г, 83,6%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,46 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,50 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,49 (1H, дд, J=2,0, 5,2 Гц), 8,15 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,67 (1H, д, J=5,2 Гц).

(Пример получения 16) Этил-4-(3-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-карбоксилат

К этил-4-хлорпиридин-2-карбоксилату (19,4 г) добавляли 3-фтор-4-нитрофенол (24,7 г) и хлорбензол (7,0 мл), после чего следовало нагревание и перемешивание в атмосфере азота при 120°С в течение 4 ч. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры. Добавляли к ней этилацетат (400 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (400 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 27 ч. Перемешивание останавливали и отделяли водный слой. К органическому слою снова добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 2 дней. Перемешивание останавливали и отделяли водный слой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (300 мл). Органический слой объединяли и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 2:1, 1:1, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (12,9 г, 40,2%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,45 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,49 (2H, кв, J=7,2 Гц), 6,97-7,01 (2H, м), 7,16 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,79 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,20 (1H, м), 8,76 (1H, д, J=5,6 Гц).

ESI-MS (m/z): 329 [M+Na]⁺.

(Пример получения 17) 4-(4-Бензилоксикарбониламино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоновая кислота

К раствору этил-4-(3-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-карбоксилата (8,56 г) в этаноле (150 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на углероде (1,0 г), после чего следовало перемешивание в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 9,5 ч. Катализатор удаляли фильтрацией. К фильтрату добавляли 4N раствор соляной кислоты в этилацетате (14 мл) и концентрировали. Концентрацию останавливали перед высушиванием. Добавляли к нему воду (75 мл), ацетон (150 мл) и гидрокарбонат натрия (11,8 г). Смесь охлаждали на бане со льдом и добавляли бензилоксикарбонилхлорид (6,00 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 1:1, 1:2, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендировали в гексане и позволяли стать белым, затем надосадочную жидкость удаляли, используя пипетку. Данный остаток высушивали, чтобы получить 4-(4-бензилоксикарбониламино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоксилат в виде бледно-желтого твердого вещества (7,51 г, 65,4%)

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,43 (3H, м), 4,45-4,52 (2H, м), 5,24 (2H, с), 6,87-6,92 (2H, м), 6,99 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,35-7,45 (6H, м), 7,65 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,19 (1H, м), 8,60 (1H, д, J=5,6 Гц).

Этил 4-(4-бензилоксикарбониламино-3-фторфенил)пиридин-2-карбоксилат (7,95 г) растворяли в этаноле (120 мл) и добавляли к нему воду (25 мл). Гидроксид лития (783 мг) добавляли к нему при перемешивании при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 1N соляную кислоту (60 мл) и концентрировали при пониженном давлении. После концентрирования осажденные кристаллы в реакционной смеси собирали фильтрацией и промывали водой. Кристаллы растворяли в смеси этилацетат-тетрагидрофуран и высушивали над безводным сульфатом натрия. После высушивания раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученные кристаллы суспендировали в гексане и собирали фильтрацией. Кристаллы высушивали, чтобы получить целевое соединение в виде бледно-желтых кристаллов (5,04 г, 72,0%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 5,18 (2H, с), 7,08 (1H, м), 7,23 (1H, м), 7,24-7,46 (8H, м), 7,75 (1H, м), 8,59 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,59 (1H, с).

(Пример получения 18) трет-Бутил-[4-(4-бензилоксикарбониламино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]карбамат

К суспензии 4-(4-бензилоксикарбониламино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (5,04 г) в трет-бутаноле (50 мл) добавляли триэтиламин (4,6 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание. К нему добавляли дифенилфосфорилазид (3,13 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь нагревали и перемешивали при 90°С в течение 30 мин и при 100°С в течение 4 ч. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры. Добавляли к ней этилацетат (25 мл), и реакционную смесь перемешивали на бане со льдом в течение 30 мин. Осажденные кристаллы собирали фильтрацией и промывали диэтиловым эфиром. Данные кристаллы высушивали при аэрировании при комнатной температуре в течение 1 ч, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (3,92 г, 65,5%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,42 (9H, с), 5,17 (2H, с), 6,62 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,01 (1H, дд, J=2,2, 8,8 Гц), 7,21 (1H, дд, J=2,2, 11,2 Гц), 7,35-7,42 (6H, м), 7,70 (1H, м), 8,14 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,53 (1H, с), 9,83 (1H, с).

(Пример получения 19) Бензил [4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]карбамат

Раствор 4N соляной кислоты в этилацетате (120 мл) охлаждали на бане со льдом. трет-Бутил-[4-(4-бензилоксикарбониламино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]карбамат (3,92 г) добавляли к нему при перемешивании, после чего следовало перемешивание на бане со льдом в течение 10 мин. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К ней добавляли этилацетат (150 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (70 мл) и проводили жидкостно-жидкостное разделение. Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой после высушивания концентрировали при пониженном давлении. Полученные кристаллы суспендировали в смешанном растворителе гексан-этилацетат (5:1). Кристаллы собирали фильтрацией и промывали в смешанном растворителе гексан-этилацетат (5:1). С кристаллов отсасывали влагу досуха при комнатной температуре, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтых кристаллов (2,93 г, 95,9%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 4,49 (2H, м), 5,23 (2H, с), 5,95 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,26 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 6,84-6,90 (2H, м), 7,00 (1H, м), 7,34-7,42 (5H, м), 7,94 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,10 (1H, м).

ESI-MS (m/z): 354 [M+Н]⁺.

(Пример получения 20) Фенил [4-(3-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-феноксикарбонилкарбамат

К раствору бензил [4-(2-аминопирид-4-илокси)-2-фторфенил]карбамата (1,25 г) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли триэтиламин (1,48 мл) и фенилхлорформиат (1,11 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли, чтобы получить неочищенный продукт фенил-N-[4-(4-бензилоксикарбониламино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]-N-феноксикарбонилкарбамат в виде коричневого масла (ESI-MS (m/z): 616 [M+Na]⁺). Данный продукт растворяли в тетрагидрофуране (200 мл), добавляли к нему 20% гидроксид палладия (497 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировали до 20 мл, чтобы получить раствор фенил-N-[4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]-N-феноксикарбонилкарбамата (ESI-MS (m/z): 482 [M+Na]⁺, 941 [2M+Na]⁺) в тетрагидрофуране. Данный раствор растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл). К нему добавляли 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновую кислоту (1,58 г), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (3,13 г) и триэтиламин (0,987 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 13,5 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Данный слой концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат = 3:2, 1:1, затем 1:2), чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены (940 мг, 40,0%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,68-1,76 (4H, м), 6,90 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,95 (1H, м), 6,98 (1H, м), 7,03-7,07 (3H, м), 7,18 (4H, д, J=8,4 Гц), 7,25 (2H, м), 7,38 (4H, м), 7,48 (2H, м), 8,27 (1H, м), 8,46 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,75 (1H, с), 9,40 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 687 [M+Na]⁺.

(Пример получения 21) Метил-4-хлорпиридин-2-карбоксилат

К тионилхлориду (500 мл), перемешиваемому при комнатной температуре, постепенно добавляли пиколиновую кислоту (200 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 85°C в течение 20 мин и далее при 100°C в течение 157 ч. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры и тионилхлорид выпаривали при пониженном давлении. К остатку постепенно добавляли метанол (500 мл) при перемешивании на бане со льдом в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 17,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между смесью этилацетат:тетрагидрофуран = 2:1 (1,0 1) и 1N водным раствором гидроксида натрия (500 мл). Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом (500 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и добавляли к полученному остатку гексан (200 мл) и диэтиловый эфир (40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией, дважды промывали смешанным растворителем гексан (100 мл) - диэтиловый эфир (20 мл) и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (182 г, 65,2%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,99 (3H, с), 7,83 (1H, дд, J=2,0, 5,2 Гц), 8,09 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,70 (1H, д, J=5,2 Гц).

(Пример получения 22) Дигидрохлорид метилового эфира 4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 4-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (30 г) и 2-фтор-4-нитрофенол (41,2 г) растворяли в хлорбензоле (24 мл), после чего следовало перемешивание в атмосфере азота при 120°C в течение 4 ч. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры, добавляли метанол (100 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении, затем полученный остаток распределяли между этилацетатом (300 мл) и 1N водным раствором гидроксида натрия (150 мл). Разделенный органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (150 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли этанол (200 мл), после чего следовало перемешивание в течение 30 мин. Твердое вещество собирали фильтрацией и фильтрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле (YMC, SIL-60-400/230W, элюент; гептан:этилацетат = 1:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток объединяли с указанным выше твердым веществом, чтобы получить метиловый эфир 4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты в виде бледно-коричневого твердого вещества (20,0 г, 40,0%).

Указанный выше очищенный продукт (9,90 г) растворяли в метаноле (340 мл) и тетрагидрофуране (340 мл), добавляли к нему 20% палладий на углероде (2,4 г), после чего следовало перемешивание в атмосфере водорода в течение 16 ч. Атмосферу в сосуде с реакционной смесью заменяли на азот и катализатор удаляли фильтрацией и промывали метанолом. 4N Раствор соляной кислоты в этилацетате (4,18 мл) добавляли к фильтрату, и концентрация при пониженном давлении приводила к получению указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (11,5 г).

ESI-MS (m/z): 263 [M+Н]⁺.

(Пример получения 23) Метиловый эфир 4-(4-бензилоксикарбониламино-2-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (11,5 г) растворяли в ацетоне (340 мл) и воде (170 мл). К реакционной смеси добавляли гидрокарбонат натрия (17,3 г), затем бензилхлорформиат (9,79 мл) при перемешивании на бане со льдом и водой, после чего следовало перемешивание в течение 15 мин. Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры, затем перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси, охлаждаемой на бане со льдом и водой, далее добавляли бензилхлорформиат (2,45 мл), после чего следовало перемешивание в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении к полученному остатку добавляли этилацетат (500 мл) и насыщенный солевой раствор (200 мл) и проводили жидкостно-жидкостное разделение. Разделенный органический слой промывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, полученное твердое вещество суспендировали в этилацетате (50 мл) и гексане (30 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (9,6 г, 70,6%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 3,95-4,10 (3H, м), 5,23 (2H, м), 6,84 (1H, м), 7,00 (1H, м), 7,11 (2H, м), 7,34-7,50 (5H, м), 7,56 (1H, м), 7,62 (1H, м), 8,59 (1H, м).

(Пример получения 24) 4-(4-Бензилоксикарбониламино-2-фторфенокси)пиридин-2-карбоновая кислота

Метиловый эфир 4-(4-бензилоксикарбониламино-2-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (10,7 г) растворяли в метаноле (450 мл) и N,N-диметилформамиде (150 мл) и добавляли к нему воду (75 мл) и гидроксид лития (1,36 г), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 1 ч. 1N Соляную кислоту (100 мл) добавляли к ним, затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и проводили жидкостно-жидкостное разделение после добавления этилацетата (500 мл) и осажденное твердое вещество собирали фильтрацией. Полученное твердое вещество промывали водой и гексаном и высушивали при аэрировании. Органический слой фильтрата, полученного выше, промывали водой (100 мл × 2) и насыщенным солевым раствором (200 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, полученное твердое вещество промывали водой и гексаном и высушивали при аэрировании. Данное твердое вещество объединяли с полученным выше твердым веществом и высушивали при 60°C в течение ночи, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (9,53 г, 92,3%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 3,32 (1H, шир. с), 5,19 (2H, с), 7,21 (1H, м), 7,25-7,58 (8H, м), 7,64 (1H, д, J=12,8 Гц), 8,59 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,18 (1H, шир. с).

(Пример получения 25) трет-Бутиловый эфир 4-(4-бензилоксикарбониламино-2-фторфенокси)пиридин-2-карбаминовой кислоты

4-(4-Бензилоксикарбониламино-2-фторфенокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (500 мг) растворяли в трет-бутиловом спирте (5 мл) и триэтиламин (0,457 мл) и дифенилфосфорилазид (0,310 мл) добавляли к нему в атмосфере азота при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 1,5 ч. Реакционную смесь нагревали до 30°C и перемешивали в течение 1 ч и при 40°C в течение 45 мин. Реакционную смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение 30 мин, затем нагревали до 60°C и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 30 мин и при 80°C в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали до 90°C и перемешивали в течение 1,5 ч, затем позволяли ей остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (30 мл). Органический слой промывали водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; гептан:этилацетат = 3:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить остаток, который суспендировали в диэтиловом эфире (3 мл) и гексане (3 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (277 мг, 46,6%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,49 (9H, с), 5,22 (2H, с), 6,46 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 6,77 (1H, шир. с), 6,99-7,14 (2H, м), 7,28-7,48 (7H, м), 7,52 (1H, м), 8,06 (1H, д, J=6,0 Гц).

ESI-MS (m/z): 476 [M+Na]⁺.

(Пример получения 26) Бензиловый эфир [4-(2-аминопиридин-4-илокси)-3-фторфенил]карбаминовой кислоты

К 4N раствору соляной кислоты в этилацетате (30 мл) добавляли трет-бутиловый эфир [4-(4-бензилоксикарбониламино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты (510 мг) при перемешивании на бане со льдом и водой. Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры, после чего следовало перемешивание в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир (10 мл) и 5N водный раствор гидроксида натрия (1 мл), после чего следовало перемешивание в течение 30 мин. Разделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; гептан:этилацетат = 1:2) и фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диэтиловый эфир (4 мл) и гексан (6 мл), чтобы суспендировать осажденное твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (46,6 мг, 11,7%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 3,35 (2H, шир. с), 5,19 (2H, м), 6,14 (1H, шир. с), 6,69 (1H, м), 7,30-7,52 (6H, м), 7,66 (1H, м), 7,83 (1H, м), 7,97 (1H, м), 10,24 (1H, шир. с).

(Пример получения 27) Фениловый эфир {4-[4-(бензилоксикарбониламино)-2-фторфенокси]пиридин-2-ил}-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты

К раствору бензилового эфира [4-(2-аминопиридин-4-илокси)-3-фторфенил]карбаминовой кислоты (1,0 г) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли триэтиламин (0,983 мл) и фенилхлорформиат (0,884 мл) в данном порядке при перемешивании на бане со льдом и водой. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После того как реакционную смесь разбавляли этилацетатом, насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к ней и реакционную смесь перемешивали. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить неочищенный продукт указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (1,945 г).

ESI-MS (m/z): 616 [M+Na]⁺.

(Пример получения 28) Фениловый эфир [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты

К раствору неочищенного продукта фенилового эфира {4-[4-(бензилоксикарбониламино)-2-фторфенокси]пиридин-2-ил}-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (1,945 г) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на углероде (792 мг), после чего следовало перемешивание в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить неочищенный продукт указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (1,617 г).

ESI-MS (m/z): 482 [M+Na]⁺, 941 [2M+Na]⁺.

(Пример получения 29) Фениловый эфир [4-(2-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты

Неочищенный продукт фенилового эфира [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (1,617 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (25 мл). 1-(4-Фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновую кислоту (1,26 г), триэтиламин (0,786 мл) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (2,49 г) добавляли к нему в атмосфере азота при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение ночи. Жидкостно-жидкостное разделение проводили после добавления этилацетата и воды к реакционной смеси. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (3 раза) и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли, чтобы получить остаток, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 1:1), чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (1,007 г).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,80 (4H, м), 6,89 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,50 (17H, м), 7,75 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,14 (1H, шир. с), 8,44 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,05 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 687 [M+Na]⁺.

(Пример получения 30) 2-{[(4-(Диметиламинометил)пиперидин-1-ил)карбониламино]-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин

2-Амино-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин (125 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота. При перемешивании на бане со льдом и водой к нему по капле добавляли триэтиламин (0,210 мл) и фенилхлорформиат (0,189 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин растворитель удаляли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли раствор дигидрохлорида 4-(диметиламинометил)пиперидина (648 мг) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) и триэтиламине (0,985 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 2,5 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат:гептан = 2:1, затем этилацетат), чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (183 мг, 87%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,30 (2H, м), 1,60-1,90 (3H, м), 2,10-2,20 (2H, м), 2,21 (6H, с), 2,80-3,00 (2H, м), 4,00-4,20 (2H, м), 6,64 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,26-7,40 (2H, м), 7,72 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,00-8,20 (3H, м).

(Пример получения 31) 4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-{[4-(диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

2-{[4-(Диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин (183 мг) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). К нему добавляли 20% гидроксид палладия на углероде (123 мг), после чего следовало перемешивание в атмосфере водорода в течение ночи. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали тетрагидрофураном. Фильтрат и промывочную жидкость объединяли и концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (167 мг, 98%).

ESI-MS (m/z): 388 [M+Н]⁺.

(Пример получения 32) 2-Пропил-4-хлорпиридин-2-карбоксилат

К 4-хлорпиридин-2-карбоновой кислоте (5,0 г) добавляли тионилхлорид (10 мл), после чего следовало перемешивание при 100°С в течение 3 ч. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток добавляли к 2-пропанолу (50 мл), охлаждаемому на бане со льдом и водой, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к реакционной смеси и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и перегоняли азеотропно с толуолом и полученный остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (6,1 г, 96%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,43 (6H, д, J=7,2 Гц), 5,35 (1H, м), 7,48 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 8,12 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,67 (1H, д, J=5,6 Гц).

(Пример получения 33) 2-Пропил 4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-карбоксилат

2-Пропил-4-хлорпиридин-2-карбоксилат (3,13 г) растворяли в хлорбензоле (9,5 мл). 4-Нитрофенол (3,28 г) добавляли к нему, после чего следовало перемешивание при 120ºС в течение 23 ч. 4-Нитрофенол (1,09 г) добавляли к нему, после чего следовало перемешивание при 120ºС в течение 3 ч. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры. Этилацетат (50 мл) и 1N водный раствор гидроксида натрия (50 мл) добавляли к реакционной смеси и перемешивали. Нерастворимое вещество осаждали, которое растворяли, добавляя THF (50 мл). Органический слой отделяли, промывали 1N водным раствором гидроксида натрия (50 мл × 3) и насыщенным солевым раствором (50 мл) в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 2:1 до 1:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневых кристаллов (2,147 г, 45%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,43 (6H, д, J=7,2 Гц), 5,34 (1H, м), 7,10 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,20-7,25 (2H, м), 7,75 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,31-8,36 (2H, м), 8,72 (1H, д, J=5,6 Гц).

(Пример получения 34) 4-[4-(Бензилоксикарбониламино)фенокси]пиридин-2-карбоновая кислота

2-Пропил 4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-карбоксилат (4,5 г) растворяли в смеси 2-пропанол (100 мл) - тетрагидрофуран (50 мл). К нему добавляли 20% гидроксид палладия на углероде (1,05 г), после чего следовало перемешивание в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали тетрагидрофураном и метанолом в данном порядке. К фильтрату добавляли 5N соляную кислоту (7 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в смеси ацетон (100 мл) - вода (50 мл). Гидрокарбонат натрия (8,4 г) добавляли по капле к реакционной смеси при перемешивании на бане со льдом и водой. Затем по капле добавляли бензилхлорформиат (3,5 мл). Реакционной смеси позволяли постепенно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, содержащий кристаллы, разбавляли водой (100 мл). Кристаллы пепельного цвета собирали фильтрацией, промывали водой (50 мл, 3 раза) и гексаном (50 мл, 4 раза) в данном порядке и высушивали при аэрировании. Неочищенные кристаллы (8,17 г) суспендировали в смеси этанол (100 мл) - вода (20 мл). Гидроксид лития (718 мг) добавляли при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1N соляную кислоту (30 мл). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Целевое соединение, которое представляло собой нерастворимое вещество, собирали фильтрацией, промывал водой, тетрагидрофураном и этилацетатом в данном порядке. Органический слой фильтрата отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток из твердого вещества и твердое вещество, собранное предыдущей фильтрацией, объединяли и суспендировали в смеси этилацетат:гексан = 1:1 (50 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и смесью диэтиловый эфир:гексан = 1:1. Высушивание при аэрировании в течение 1 ч и высушивание горячим воздухом при 60°С в течение 48 ч приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка (5,062 г, 93%).

ESI-MS (отрицательный) (m/z): 363 [M-Н]^-.

(Пример получения 35) трет-Бутиловый эфир {4-[(4-бензилоксикарбониламино)фенокси]пиридин-2-ил}карбаминовой кислоты

4-[4-(Бензилоксикарбониламино)фенокси]пиридин-2-карбоновую кислоту (5,03 г) суспендировали в трет-бутаноле (50 мл) и добавляли к нему при комнатной температуре триэтиламин (4,81 мл). Дифенилфосфорилазид (3,5 мл) добавляли к нему при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение 30 мин и при 100°C в течение 4 ч. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры при перемешивании. К реакционной смеси, в которой суспендировали кристаллы, добавляли трет-бутилметиловый эфир (100 мл), после чего следовало перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. Кристаллы собирали фильтрацией и промывали диэтиловым эфиром, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (4,609 г, 77%). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученное коричневое масло растворяли в этилацетате (100 мл), промывали 1N водным раствором гидроксида натрия (50 мл, дважды) и насыщенным солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Кристаллы (примеси) осаждали, добавляя этилацетат (15 мл) к полученному остатку (3,13 г). Кристаллы (примеси) удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и кристаллы осаждали, добавляя этилацетат (5 мл) к полученному остатку. Кристаллы собирали фильтрацией и промывали небольшим количеством диэтилового эфира, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (493 мг, 8%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,49 (9H, с), 5,22 (2H, с), 6,45 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,70 (1H, шир. с), 7,02-7,07 (2H, м), 7,30-7,45 (8H, м), 7,52 (1H, шир. с), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц).

(Пример получения 36) Бензиловый эфир [4-(2-аминопиридин-4-илокси)фенил]карбаминовой кислоты

К трет-бутиловому эфиру {4-[(4-бензилоксикарбониламино)фенокси]пиридин-2-ил}карбаминовой кислоты (5,087 г) добавляли 4N раствор соляной кислоты в этилацетате (75 мл) на бане со льдом и водой, после чего следовало перемешивание на бане со льдом и водой в течение 10 мин и затем при комнатной температуре в течение 24 ч. Соляную кислоту удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. Остаток разводили этилацетатом и охлаждали на бане со льдом и водой и добавляли к нему 2N водный раствор гидроксида натрия (100 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Кристаллы осаждали, добавляя к остатку смесь трет-бутилметиловый эфир (20 мл) - гептан (40 мл). Кристаллы собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (3,159 г, 81%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 4,38 (2H, шир. с), 5,22 (2H, с), 5,92 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,27 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,72 (1H, шир. с), 7,02-7,06 (2H, м), 7,30-7,50 (7H, м), 7,92 (1H, д, J=5,6 Гц).

(Пример получения 37) Фениловый эфир {4-[4-(бензилоксикарбониламино)фенокси]пиридин-2-ил}-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты

К раствору бензилового эфира [4-(2-аминопиридин-4-илокси)фенил]карбаминовой кислоты (500 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли триэтиламин (0,519 мл) и фенилхлорформиат (0,467 мл) при перемешивании на бане со льдом и водой. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Разделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить неочищенный продукт указанного в заголовке соединения в виде коричневой пены (935,6 мг).

ESI-MS (m/z): 598 [M+Na]⁺.

(Пример получения 38) Фениловый эфир [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты

К неочищенному продукту фенилового эфира {4-[4-(бензилоксикарбониламино)фенокси]пиридин-2-ил}-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (936 мг), растворенному в тетрагидрофуране (60 мл), добавляли 20% гидроксид палладия на углероде (209 мг), после чего следовало перемешивание в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 5 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали тетрагидрофураном. Растворитель удаляли при пониженном давлении, чтобы получить неочищенный продукт указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (820 мг).

ESI-MS (m/z): 442 [M+Na]⁺, 905 [2M+Na]⁺.

(Пример получения 39) Фениловый эфир [4-(4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты

Неочищенный продукт фенилового эфира [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (820 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл). 1-(4-Фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновую кислоту (830 мг), триэтиламин (0,519 мл) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (1,65 г) добавляли в данном порядке в атмосфере азота при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 15,5 ч. Жидкостно-жидкостное разделение проводили после добавления к реакционной смеси этилацетата и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, чтобы получить остаток, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 2:3 до 1:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белой пены (845,8 мг).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,90 (4H, м), 6,89 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,00-7,32 (11H, м), 7,32-7,42 (4H, м), 7,42-7,54 (2H, м), 7,61 (2H, м), 8,43 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,61 (1H, шир. с), 9,39 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 669 [M+Na]⁺.

(Пример получения 40) 6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-иламин

2-Фтор-4-нитрофенол (1,736 г) растворяли в диметилсульфоксиде (10 мл) и добавляли к нему гидрид натрия (400 мг), после чего следовало перемешивание в течение 20 мин. Затем 4-амино-6-хлорпиримидин (648 мг) добавляли к нему и перемешивали при 100°С в течение 45 мин. Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 1 ч 25 мин. Затем реакционную смесь нагревали до 140°С и перемешивали в течение ночи. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры, добавляли к ней 1N водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и перемешивали, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить остаток, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гексан:этилацетат = 1:2). Растворитель концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток суспендировали в смеси диэтиловый эфир (7 мл) - гексан (3,5 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого порошка (201 мг, 16,0%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 6,02 (1H, м), 7,06 (2H, шир. с), 7,60 (1H, дд, J=8,0, 8,8 Гц), 8,04 (1H, м), 8,10-8,19 (1H, м), 8,30 (1H, дд, J=2,0, 10,0 Гц).

(Пример получения 41) Фениловый эфир [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]карбаминовой кислоты

6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-иламин (1 г) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл) в атмосфере азота и добавляли к ним триэтиламин (1,67 мл) и фенилхлорформиат (1,51 мл) на бане со льдом и водой. Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (200 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл), водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл) в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. К полученному остатку добавляли тетрагидрофуран (40 мл) и добавляли при перемешивании на бане со льдом и водой 1N водный раствор гидроксида натрия (4 мл), после чего следовало перемешивание в течение 1 ч. Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. После добавления 1N соляной кислоты (4 мл) реакционную смесь распределяли между тетрагидрофураном (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл) в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, чтобы получить остаток (4,3 г), к которому добавляли этилацетат (20 мл) и оставляли на 4 дня. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (399 мг, 26,9%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 7,16-7,25 (2H, м), 7,25-7,35 (1H, м), 7,36-7,50 (3H, м), 7,72 (1H, м), 8,04-8,18 (2H, м), 8,50 (1H, м), 9,18 (1H, шир. с).

ESI-MS (отрицательный) (m/z): 369 [M-Н]^-.

(Пример получения 42) Фениловый эфир [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]карбаминовой кислоты

К раствору фенилового эфира [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]карбаминовой кислоты (394 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 20% гидроксида палладия на углероде (149 мг), после чего следовало перемешивание в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 15 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали тетрагидрофураном. Растворитель удаляли при пониженном давлении, чтобы получить неочищенный продукт указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (303 мг).

ESI-MS (m/z): 341 [M+Н]⁺, 363 [M+Na]⁺.

(Пример получения 43) Фениловый эфир [6-(2-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиримидин-4-ил]карбаминовой кислоты

Неочищенный продукт фенилового эфира [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]карбаминовой кислоты (303 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). 1-(4-Фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновую кислоту (497 мг), триэтиламин (0,310 мл) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (984 мг) добавляли в данном порядке в атмосфере азота при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 5 ч. Жидкостно-жидкостное разделение проводили после добавления к реакционной смеси этилацетата и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, чтобы получить остаток, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 2:3 до 1:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток снова очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 2:3 до 1:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (100,4 мг).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,30-1,80 (4H, м), 7,00-7,10 (2H, м), 7,10-7,35 (5H, м), 7,35-7,52 (4H, м), 7,58 (1H, с), 7,70 (1H, дд, J=1,6, 12,0 Гц), 8,38 (1H, шир. с), 8,49 (1H, с), 8,69 (1H, шир. с), 9,57 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 568 [M+Na]⁺.

(Пример получения 44) 1-(Бензилоксикарбонил)циклопропанкарбоновая кислота

1,1-Циклопропандикарбоновую кислоту (5,02 г) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере азота и по капле добавляли к ним триэтиламин (5,38 мл) при перемешивании на бане со льдом и водой. После перемешивания при той же температуре в течение 30 мин добавляли по капле тионилхлорид (2,82 мл) при перемешивании на бане со льдом и водой. После перемешивания при той же температуре в течение 30 мин добавляли раствор бензилового спирта (4,39 мл) в тетрагидрофуране (25 мл) при перемешивании на бане со льдом и водой и реакционной смеси позволяли постепенно нагреться до комнатной температуры, после чего следовало перемешивание в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 2N водный раствор гидроксида натрия (100 мл) и тетрагидрофуран удаляли при пониженном давлении. К полученному водному раствору добавляли трет-бутилметиловый эфир (25 мл) и перемешивали. Органический слой и водный слой отделяли. Водный слой охлаждали на бане со льдом и водой и значение рН доводили до 4 с использованием 2N соляной кислоты (50 мл). Этилацетат (150 мл) добавляли к нему и перемешивали в это время. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли, чтобы получить остаток, который высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (6,29 г, 74%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,30-1,40 (4H, м), 5,15 (2H, с), 7,30-7,38 (5H, м).

ESI-MS (m/z): 243 [M+Na]⁺.

(Пример получения 45) Фениловый эфир [4-(4-{[1-(бензилоксикарбонил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)-3-фторпиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты

Неочищенный продукт фенилового эфира [4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (678 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (25 мл). 1-(Бензилоксикарбонил)циклопропанкарбоновую кислоту (815 мг), триэтиламин (0,516 мл) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (1,64 г) добавляли в атмосфере азота при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение ночи. Жидкостно-жидкостное разделение проводили после добавления к реакционной смеси этилацетата и воды. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (3 раза) и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 2:1), чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (928 мг).

ESI-MS (m/z): 684 [M+Na]⁺.

(Пример получения 46) 1-(Бензилоксикарбонил)-N-(2-фтор-4-{2-[3-метил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо]пиридин-4-илокси}фенил)циклопропанкарбоксамид

К раствору фенилового эфира [4-(4-{[1-(бензилоксикарбонил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)-3-фторпиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (928 мг) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли 1-метил-4-метиламинопиперидин (0,814 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 98:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси трет-бутилметиловый эфир:гептан = 1:5. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Твердый остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (516 мг, 64%).

ESI-MS (m/z): 576 [M+Na]⁺.

(Пример получения 47) 1-(2-Фтор-4-{2-[3-метил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо]пиридин-4-илокси}фенил)карбамоилциклопропанкарбоновая кислота

К раствору 1-(бензилоксикарбонил)-N-(2-фтор-4-{2-[3-метил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо]пиридин-4-илокси}фенил)циклопропанкарбоксамида в смеси тетрагидрофуран (20 мл) - метанол (20 мл) добавляли 20% гидроксида палладия на углероде (377 мг), после чего следовало перемешивание в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 24 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали смесью тетрагидрофуран-метанол (1:1). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (358,7 мг, 83%).

ESI-MS (отрицательный) (m/z): 484 [M-Н]^-.

(Пример получения 48) Фениловый эфир [4-(3-фтор-4-{[1-(фенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты

Неочищенный продукт фенилового эфира [4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (219 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). 1-(Фенилкарбамоил)циклопропанкарбоновую кислоту (196 мг), триэтиламин (0,133 мл) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (422 мг) добавляли в атмосфере азота при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение ночи. Жидкостно-жидкостное разделение проводили после добавления к реакционной смеси этилацетата и воды. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (3 раза) и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 3:2), чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (271 мг).

ESI-MS (m/z): 669 [M+Na]⁺.

(Пример получения 49) 1-(2,4-Дифторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновая кислота

1,1-Циклопропандикарбоновую кислоту (2,5 г) растворяли в тетрагидрофуране (25 мл) в атмосфере азота и по капле добавляли к ним триэтиламин (2,68 мл) при перемешивании на бане со льдом и водой. После перемешивания при той же температуре в течение 30 мин добавляли по капле тионилхлорид (1,4 мл) при перемешивании на бане со льдом и водой. После перемешивания при той же температуре в течение 30 мин добавляли раствор 2,4-дифторанилина (2,15 мл) в тетрагидрофуране (15 мл) при перемешивании на бане со льдом и водой и реакционной смеси позволяли постепенно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После добавления 2N водного раствора гидроксида натрия (75 мл) реакционной смеси тетрагидрофуран удаляли при пониженном давлении. К полученному раствору добавляли трет-бутилметиловый эфир (25 мл), после чего следовало перемешивание. Органический слой и водный слой разделяли. Водный слой охлаждали на бане со льдом и водой, добавляли 5N соляную кислоту (30 мл) и перемешивали. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой. Высушивание при аэрировании и высушивание горячим воздухом при 60ºС в течение 8 ч приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (2,918 г, 63%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,80-1,95 (4H, м), 6,80-6,95 (2H, м), 8,20 (1H, м), 10,69 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 264 [M+Na]⁺.

(Пример получения 50) 1-(2-Фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновая кислота

1,1-Циклопропандикарбоновую кислоту (2,5 г) растворяли в тетрагидрофуране (25 мл) в атмосфере азота и по капле добавляли к ним триэтиламин (2,68 мл) при перемешивании на бане со льдом и водой. После перемешивания при той же температуре в течение 30 мин добавляли по капле тионилхлорид (1,4 мл) при перемешивании на бане со льдом и водой. После перемешивания при той же температуре в течение 30 мин добавляли раствор 2-фторанилина (2,04 мл) в тетрагидрофуране (15 мл) при перемешивании на бане со льдом и водой и реакционной смеси позволяли постепенно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 2N водный раствор гидроксида натрия (75 мл) и тетрагидрофуран удаляли при пониженном давлении. К полученному водному раствору добавляли трет-бутилметиловый эфир (25 мл) и перемешивали. Органический слой и водный слой разделяли. Водный слой охлаждали на бане со льдом и водой, добавляли 5N соляную кислоту (30 мл) и перемешивали. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой. Высушивание при аэрировании и высушивание горячим воздухом при 60°С в течение 8 ч приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (2,294 г, 54%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,80-1,94 (4H, м), 7,00-7,15 (3H, м), 8,26 (1H, м), 10,74 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 246 [M+Na]⁺.

(Пример получения 51) Фениловый эфир [4-(4-{[1-(2,4-дифторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты

Неочищенный продукт фенилового эфира [4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (400 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). 1-(2,4-Дифторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновую кислоту (241 мг), триэтиламин (0,139 мл) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (442 мг) добавляли в атмосфере азота при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. Жидкостно-жидкостное разделение проводили после добавления к реакционной смеси этилацетата и воды. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (3 раза) и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = от 3:2 до 1:1), чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (116,2 мг).

ESI-MS (m/z): 705 [M+Na]⁺.

(Пример получения 52) Фениловый эфир [4-(3-фтор-4-{[1-(2-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты

Неочищенный продукт фенилового эфира [4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (410 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). 1-(2-Фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновую кислоту (223 мг), триэтиламин (0,139 мл) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (442 мг) добавляли в атмосфере азота при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. Жидкостно-жидкостное разделение проводили после добавления к реакционной смеси этилацетата и воды. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (3 раза) и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = от 3:2 до 1:1), чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (90,6 мг).

ESI-MS (m/z): 687 [M+Na]⁺.

(Пример получения 53) 2-Амино-4-(4-нитрофенокси)пиридин

2-Амино-4-хлорпиридин (2,00 г) растворяли в N-метилпирролидоне (31,8 мл) в атмосфере азота и добавляли 4-нитрофенол (6,51 г) и N,N-диизопропилэтиламин (15,9 мл), после чего следовало перемешивание при 150°С в течение 3 дней. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры и распределяли ее между этилацетатом и 1N водным раствором гидроксида натрия (32 мл). Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гексан:этилацетат = от 1:2 до 1:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (764 мг, 21,2%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 4,54 (2H, шир. с), 6,11 (1H, с), 6,35 (1H, м), 7,17 (2H, м), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,27 (2H, м).

(Пример получения 54) [4-(4-Аминофенокси)пиридин-2-ил]амид 4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

После того как 2-амино-4-(4-нитрофенокси)пиридин (160 мг) растворяли в тетрагидрофуране (7 мл) в атмосфере азота, добавляли триэтиламин (0,289 мл) и фенилхлорформиат (0,260 мл) при перемешивании на бане со льдом и водой. Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (200 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл) в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли N,N-диметилформамид (8 мл). Дигидрохлорид 4-(пирролидин-1-илметил)пиперидина (668 мг) и триэтиламин (0,772 мл) добавляли и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл) в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; гептан:этилацетат = 1:1, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить неочищенный продукт [4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид 4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (295 мг) в виде бледно-желтого масла. [4-(4-Нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид 4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (295 мг) растворяли в тетрагидрофуране (7 мл) и метаноле (7 мл) в атмосфере азота, добавляли 10% палладий на углероде (147 мг) и перемешивали в атмосфере водорода в течение 10 ч. Атмосферу в сосуде с реакционной смесью заменяли на азот и катализатор удаляли фильтрацией и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат) и фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белой пены (233,7 мг).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,35 (2H, м), 1,60-1,90 (7H, м), 2,31 (2H, д, J=6,8 Гц), 2,40-2,50 (4H, м), 2,86 (2H, м), 3,64 (2H, шир. с), 4,00-4,10 (2H, м), 6,47 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,70 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,90 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,18 (1H, шир. с), 7,58 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,98 (1H, д, J=5,6 Гц).

(Пример получения 55) 1-[4-(4-Амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-ил]-3-(3-диэтиламинопропил)мочевина

4-(4-Амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-иламин (750 мг) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и добавляли к нему триэтиламин (0,444 мл). Даную смесь охлаждали на бане со льдом, по капле добавляли фенилхлорформиат (0,399 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Дополнительно добавляли триэтиламин (0,222 мл) и фенилхлорформиат (0,200 мл) и перемешивали в течение 40 мин. Дополнительно добавляли триэтиламин (0,111 мл) и фенилхлорформиат (0,100 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли N,N-диметилформамид (10 мл) и 3-(диэтиламино)пропиламин (2,49 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 3 ч. Жидкостно-жидкостное разделение проводили после добавления к реакционной смеси этилацетата (50 мл), воды (20 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и полученный остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (645 мг, 51,8%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,93 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,53 (2H, м), 2,38 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,43 (4H, кв, J=7,2 Гц), 3,14 (2H, м), 5,39 (2H, с), 6,47 (1H, дд, J=2,2, 6,0 Гц), 6,80 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,84-6,89 (2H, м), 7,08 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,00 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,19 (1H, шир. с), 9,07 (1H, шир. с).

(Пример получения 56) 1-(3-(Диэтиламинопропил)-3-[4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]-1-метилмочевина

К раствору 4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-иламина (300 мг) и триэтиламина (0,335 мл) в тетрагидрофуране (30 мл) по капле добавляли фенилхлорформиат (0,226 мл) при перемешивании на бане со льдом, после чего следовало перемешивание в течение 0,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли N,N-диметилформамид (6,0 мл) и N,N-диэтил-N'-метил-1,3-пропандиамин (606 мг), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 4 ч 45 мин. К реакционной смеси добавляли этилацетат (150 мл), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, гексан:этилацетат = 3:1 до 1:1), чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (503 мг, 100%).

ESI-MS (m/z): 420 [M+Н]⁺.

(Пример получения 57) 1-(3-(Диэтиламинопропил)-3-[4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-метилмочевина

К раствору 1-(3-(диэтиламинопропил)-3-[4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]-1-метилмочевины (503 г) в смеси метанол (40 мл) - тетрагидрофуран (20 мл) добавляли 10% палладий на углероде (200 мг), после чего следовало перемешивание в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 12 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали метанолом и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1), чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (467 мг, 85,6%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,97 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,68 (2H, м), 2,36 (2H, м), 2,52 (4H, м), 2,80 (3H, с), 3,29 (2H, м), 5,43 (2H, м), 6,40 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 6,47-6,51 (2H, м), 6,94 (1H, дд, J=8,8, 8,8 Гц), 7,29 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,02 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,33 (1H, с).

(Пример получения 58) 4-(2-Метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-иламин

2-Амино-4-хлорпиридин (5,0 г), N-метилпирролидон (40 мл), 2-гидрокси-5-нитротолуол (11,9 г) и диизопропилэтиламин (20,1 г) помещали в реакционный сосуд, после чего следовало перемешивание в атмосфере азота при 150°С в течение 5 дней. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры и концентрировали ее при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, после чего следовало перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. Жидкостно-жидкостное разделение проводили после добавления к реакционной смеси тетрагидрофурана (200 мл). Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Осажденное твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире и собирали фильтрацией. Твердое вещество промывали смесью диэтиловый эфир:этилацетат = 1:1 и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (4,36 г, 45,7%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,28 (3H, с), 5,89 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,04 (2H, шир. с), 6,19 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,23 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,87 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,14 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 8,29 (1H, д, J=2,8 Гц).

(Пример получения 59) 1-(3-(Диэтиламинопропил)-3-[4-(2-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]мочевина

К раствору 4-(2-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-иламина (500 мг) и триэтиламина (0,569 мл) в тетрагидрофуране (50 мл) по капле добавляли фенилхлорформиат (0,384 мл) при охлаждении на бане со льдом, после чего следовало перемешивание в течение 0,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли N,N-диметилформамид (20 мл) и N,N-диэтил-1,3-пропандиамин (1,28 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; гексан:этилацетат = 1:1, затем этилацетат), чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (794 мг, 96,9%).

ESI-MS (m/z): 402 [M+Н]⁺.

(Пример получения 60) 1-[4-(4-Амино-2-метилфенокси)пиридин-2-ил]-3-(3-диэтиламинопропил)мочевина

К раствору 1-(3-(диэтиламинопропил)-3-[4-(2-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]мочевины (794 мг) в этаноле (50 мл) добавляли порошок электролитического железа (442 мг), хлорид аммония (847 мг) и воду (10 мл), после чего следовало перемешивание при 90°С в течение 1 ч. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры, нерастворимое вещество удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (100 мл), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; гексан:этилацетат = от 1:1 до 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = от 20:1 до 10:1), чтобы получить указанное в заголовке соединение (110 мг, 15%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,93 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,53 (2H, м), 1,93 (3H, с), 2,38 (2H, м), 2,43 (4H, кв, J=7,2 Гц), 3,12 (2H, м), 5,03 (2H, м), 6,39 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,44 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 6,49 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,72 (2H, м), 7,97 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,22 (1H, шир. с), 9,04 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 372 [M+Н]⁺.

(Пример получения 61) N-(1-Этилпиперидин-4-ил)-N-метиламин

К раствору 40% метиламина в метаноле (1,26 г) добавляли ацетонитрил (150 мл), 1-этил-4-пиперидон (2,0 мл) и уксусную кислоту (0,932 мл), после чего следовало добавление триацетоксиборгидрида натрия (6,59 г) и перемешивание в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в метаноле (20 мл), твердое вещество удаляли фильтрацией и промывали метанолом (20 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток суспендировали в тетрагидрофуране (50 мл). Твердое вещество удаляли фильтрацией и промывали тетрагидрофураном (100 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (3,33 г).

ESI-MS (m/z): 143 [M+Н]⁺.

(Пример 1) N-(3-Фтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

3-[4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевину (40,8 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (1,0 мл). 1-(4-Фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновую кислоту (73 мг), триэтиламин (0,0456 мл) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (145 мг) добавляли в атмосфере азота при комнатной температуре и перемешивали в течение 3,5 ч. Жидкостно-жидкостное разделение проводили после добавления к реакционной смеси этилацетата и воды. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 97:3), чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (26,3 мг, 42%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,80 (8H, м), 1,90-2,10 (2H, м), 2,26 (3H, с), 2,80-2,94 (5H, м), 4,11 (1H, м), 6,57 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,30 (5H, м), 7,40-7,50 (2H, м), 7,63 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,68 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,65 (1H, м), 9,59 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 579 [M+Н]⁺.

(Пример 2) N-[4-({2-[({4-[2-(Диметиламино)этил]пиперазин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенил N-[4-(3-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-феноксикарбонилкарбамата (50,0 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 1-(2-диметиламиноэтил)пиперазин (59,0 мг), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 25 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; гептан:этилацетат = 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гексан = 1:3 и осадок собирали фильтрацией. Данный осадок промывали смесью диэтиловый эфир:гексан = 1:3 и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (31,7 мг, 69,6%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,68 (2H, м), 1,74 (2H, м), 2,26 (6H, м), 2,43-2,54 (8H, м), 3,45-3,53 (4H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,91 (2H, м), 7,04 (2H, м), 7,24 (1H, с), 7,50 (2H, дд, J=4,8, 9,2 Гц), 7,63 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,19 (1H, м), 8,86 (1H, с), 9,20 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 608 [M+Н]⁺.

(Пример 3) N-(2-Фтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенил-N-[4-(3-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-феноксикарбонилкарбамата (50,0 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 1-метил-4-(метиламино)пиперидин (0,0436 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, гептан:этилацетат = 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 50:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гексан = 1:3 и осадок собирали фильтрацией. Данный осадок промывали смесью диэтиловый эфир:гексан = 1:3 и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (26,1 мг, 60,1%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,62-1,84 (8H, м), 2,07 (2H, м), 2,29 (3H, с), 2,89 (3H, с), 2,92 (2H, м), 4,15 (1H, м), 6,50 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,91 (2H, м), 7,03 (2H, м), 7,21 (1H, с), 7,49 (2H, дд, J=4,8, 9,2 Гц), 7,68 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,07 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,18 (1H, м), 8,98 (1H, с), 9,19 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 579 [M+Н]⁺, 601 [M+Na]⁺.

(Пример 4) N-(4-Фторфенил)-N'-{2-фтор-4-[(2-{[(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)

окси]фенил}циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенил N-[4-(3-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-феноксикарбонилкарбамата (50,0 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин (46,3 мг), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, гептан:этилацетат = 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гексан = 1:3 и осадок собирали фильтрацией. Данный осадок промывали смесью диэтиловый эфир:гексан = 1:3 и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (36,9 мг, 81,4%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,57 (4H, м), 1,66 (2H, м), 1,75 (2H, м), 1,85 (4H, м), 1,98 (2H, м), 2,33 (1H, м), 2,67 (2H, м), 2,96 (2H, м), 4,04 (2H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,92 (2H, м), 7,04 (2H, м), 7,25 (1H, м), 7,50 (2H, дд, J=4,8, 9,2 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,20 (1H, м), 8,78 (1H, с), 9,25 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 605 [M+Н]⁺.

(Пример 5) N-[4-({2-[({4-[(Диметиламино)метил]пиперидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-3-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

[4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амид 4-(диметиламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (88 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (2,5 мл). 1-(4-Фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновую кислоту (101 мг), триэтиламин (0,0633 мл) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (201 мг) добавляли в атмосфере азота при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение ночи. Жидкостно-жидкостное разделение проводили после добавления к реакционной смеси этилацетата и воды. Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 98:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением гептана к полученному остатку. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (39,8 мг, 30%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,15-1,30 (2H, м), 1,60-1,85 (7H, м), 2,10-2,15 (2H, м), 2,64 (3H, с), 2,66 (3H, с), 2,87 (2H, м), 4,04 (2H, м), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,30 (5H, м), 7,40-7,50 (2H, м), 7,58 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,68 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,73 (1H, шир. с), 9,57 (1H, шир. с).

ESI-MS (отрицательный) (m/z): 591 [M-Н]^-.

(Пример 6) N-[4-({2-[({4-[(Диметиламино)метил]пиперидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-3-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклобутан-1,1-дикарбоксамид

[4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амид 4-(диметиламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (114 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (4,0 мл). 1-(4-Фторфенилкарбамоил)циклобутанкарбоновую кислоту (279 мг), триэтиламин (0,164 мл) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (520 мг) добавляли в атмосфере азота при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. Жидкостно-жидкостное разделение проводили после добавления к реакционной смеси этилацетата и воды. Органический слой промывали 0,5N соляной кислотой (4 раза), водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (3 раза) и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 98:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением смеси диэтилового эфира и гептана (1:3) к полученному остатку. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (19,1 мг, 11%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,25 (2H, м), 1,50-1,85 (3H, м), 2,00-2,15 (4H, м), 2,21 (6H, с), 2,70-2,90 (6H, м), 4,00-4,10 (2H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,20 (5H, м), 7,48-7,54 (2H, м), 7,57 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,73 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 7,78 (1H, шир. с), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,08 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 605 [M+Н]⁺.

(Пример 7) N-[4-({2-[({4-[2-(Диметиламино)этил]пиперазин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-3-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К фениловому эфиру [4-(2-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (130 мг) добавляли раствор 1-[2-(диметиламино)этил]пиперазина (123 мг) в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 3,5 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси диэтиловый эфир:гептан = 1:3. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (42,3 мг, 36%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,78 (4H, м), 2,25 (6H, с), 2,40-2,56 (8H, м), 3,46-3,54 (4H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,30 (5H, м), 7,40-7,50 (2H, м), 7,58 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,69 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,49 (1H, шир. с), 9,53 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 608 [M+Н]⁺.

(Пример 8) N-[4-({2-[({4-[(Диметиламино)метил]пиперидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенил N-[4-(3-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-феноксикарбонилкарбамата (50,0 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли дигидрохлорид 4-(диметиламинометил)пиперидина (67,0 мг), триэтиламин (0,0523 мл) и воду (0,050 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 10 ч. К реакционной смеси добавляли триэтиламин (0,0523 мл) и воду (0,050 мл), после чего следовало дополнительное перемешивание при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К остатку добавляли гексан и осадок собирали фильтрацией. Данный осадок промывали гексаном и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (22,4 мг, 50,4%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,20 (2H, м), 1,65-1,99 (7H, м), 2,13 (2H, д, J=6,2 Гц), 2,21 (6H, с), 2,87 (2H, м), 4,06 (2H, м), 6,55 (1H, м), 6,90 (2H, м), 7,03 (2H, м), 7,32 (1H, шир. с), 7,49 (2H, дд, J=5,0, 9,0 Гц), 7,62 (1H, с), 8,06 (1H, м), 8,15 (1H, м), 8,99 (1H, с), 9,27 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 593 [M+Н]⁺.

(Пример 9) N-{4-[(2-{[(4-Азетидин-1-илпиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]-2-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенил-N-[4-(3-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-феноксикарбонилкарбамата (50,0 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли дигидрохлорид 4-(азетидин-1-ил)пиперидина (79,9 мг), триэтиламин (0,105 мл) и воду (0,050 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гексан = 1:3 и осадок собирали фильтрацией. Данный осадок промывали гексаном и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (22,9 мг, 51,7%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,22-1,33 (2H, м), 1,64-1,83 (6H, м), 2,06 (2H, м), 2,20 (1H, м), 3,03 (2H, м), 3,18 (4H, м), 3,89 (2H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 6,91 (2H, м), 7,03 (2H, м), 7,28 (1H, с), 7,50 (2H, дд, J=4,8, 9,2 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,17 (1H, м), 8,85 (1H, с), 9,28 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 591 [M+Н]⁺.

(Пример 10) N-(4-Фторфенил)-N'-{3-фтор-4-[(2-{[(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)карбонил]амино}

пиридин-4-ил)окси]фенил}циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенилового эфира [4-(2-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (66 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин (61,3 мг) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси диэтиловый эфир:гептан = 1:3. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (48,0 мг, 80%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-2,00 (12H, м), 2,20 (1H, м), 2,50-2,64 (4H, м), 2,96 (2H, м), 3,92-4,04 (2H, м), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,30 (5H, м), 7,40-7,50 (2H, м), 7,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,68 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,70 (1H, шир. с), 9,48 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 605 [M+Н]⁺.

(Пример 11) N-{4-[(2-{[(4-Азетидин-1-илпиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]-3-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенилового эфира [4-(2-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (66 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли дигидрохлорид 4-(азетидин-1-ил)пиперидина (85 мг) и триэтиламин (0,112 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 24 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси диэтиловый эфир:гептан = 1:3. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (34,6 мг, 59%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,16-1,34 (4H, м), 1,50-1,72 (4H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,19 (1H, м), 3,02 (2H, м), 3,10-3,24 (4H, м), 3,80-3,90 (2H, м), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,30 (5H, м), 7,40-7,50 (2H, м), 7,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,68 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,67 (1H, шир. с), 9,47 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 591 [M+Н]⁺.

(Пример 12) N-(4-Фторфенил)-N'-(4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]

окси}фенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

Фениловый эфир [4-(4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (50 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) и добавляли к нему метил(1-метилпиперидин-4-ил)амин (0,045 мл), после чего следовало перемешивание в течение 62 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток суспендировали в диэтиловом эфире (2 мл) и гексане (4 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (37,6 мг, 86,8%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,90 (8H, м), 2,08 (2H, м), 2,30 (3H, с), 2,88 (3H, с), 2,93 (2H, м), 4,15 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,90-7,14 (4H, м), 7,18 (1H, шир. с), 7,40-7,60 (4H, м), 7,64 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,95 (1H, шир. с), 9,09 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 583 [M+Na]⁺.

(Пример 13) N-{4-[(2-{[(4-Азетидин-1-илпиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

Фениловый эфир [4-(4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (50 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) и добавляли к нему дигидрохлорид 4-(азетидин-1-ил)пиперидина (82,9 мг), триэтиламин (0,0782 мл) и воду (0,100 мл) в данном порядке, после чего следовало перемешивание в течение 62 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток суспендировали в диэтиловом эфире (2 мл) и гексане (4 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (28,2 мг, 65,1%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,80 (8H, м), 2,06 (2H, м), 2,21 (1H, м), 3,02 (2H, м), 3,19 (4H, м), 3,80-4,00 (2H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,94-7,14 (5H, м), 7,40-7,66 (5H, м), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,83 (1H, шир. с), 9,15 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 595 [M+Na]⁺.

(Пример 14) N-[4-({2-[({4-[3-(Диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}

окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенил N-[4-(3-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-феноксикарбонилкарбамата (50,0 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли тригидрохлорид N,N-диметил-N-[1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил]амина (79,9 мг), триэтиламин (0,105 мл) и воду (0,050 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гексан = 1:3 и осадок собирали фильтрацией. Данный осадок промывали гексаном и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (30,8 мг, 64,8%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,31 (2H, м), 1,50-1,80 (6H, м), 2,14 (6H, с), 2,32 (1H, м), 2,90 (3H, м), 3,05 (2H, м), 3,53 (2H, м), 3,89 (2H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,92 (2H, м), 7,04 (2H, м), 7,23 (1H, с), 7,50 (2H, дд, J=4,8, 9,2 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,19 (1H, м), 8,77 (1H, с), 9,25 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 634 [M+Н]⁺, 656 [M+Na]⁺.

(Пример 15) N-(2-Фтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

Способ А

К раствору фенил-N-[4-(3-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-феноксикарбонилкарбамата (50,0 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли 1-метил-4-(пиперидин-1-ил)пиперазин (68,7 мг), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат, этилацетат:метанол = 20:1, затем 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гексан = 1:3 и осадок собирали фильтрацией. Данный осадок промывали гексаном и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (34,6 мг, 72,8%).

Указанное в заголовке соединение можно было бы синтезировать следующим ниже способом.

Способ В

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (1,137 г) и гидрокарбонат натрия (1,35 г) растворяли в этилацетате (20 мл) и воде (10 мл) и добавляли фенилхлорформиат (0,841 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (дважды) и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл) и добавляли 1-метил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазин (1,23 г) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; гептан:этилацетат = 1:4, этилацетат, этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К полученному остатку (836 мг) добавляли смесь этилацетат:трет-бутилметиловый эфир = 1:2, для того чтобы суспендировать твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали трет-бутилметиловым эфиром. Данное твердое вещество высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (584 мг, 34,4%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,44 (2H, м), 1,68 (2H, м), 1,75 (2H, м), 1,90 (2H, м), 2,32 (3H, с), 2,39-2,71 (9H, м), 2,90 (2H, м), 4,11 (2H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,92 (2H, м), 7,04 (2H, м), 7,26 (1H, covered by CDCl₃), 7,50 (2H, дд, J=4,8, 9,2 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,20 (1H, м), 8,84 (1H, с), 9,20 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 634 [M+Н]⁺, 656 [M+Na]⁺.

(Пример 16) N-(2-Фтор-4-{[2-({[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенил N-[4-(3-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-феноксикарбонилкарбамата (50,0 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли 1-(N-метилпиперидин-4-ил)пиперазин (68,7 мг), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат, этилацетат:метанол = 20:1, затем 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гексан = 1:3 и осадок собирали фильтрацией. Данный осадок промывали гексаном и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (30,1 мг, 63,3%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,59-1,76 (8H, м), 1,96 (2H, м), 2,28 (4H, м), 2,57 (4H, м), 2,92 (2H, м), 3,50 (4H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,91 (2H, м), 7,04 (2H, м), 7,24 (1H, с), 7,50 (2H, дд, J=4,8, 9,2 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,19 (1H, м), 8,88 (1H, с), 9,20 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 634 [M+Н]⁺, 656 [M+Na]⁺.

(Пример 17) N-(2-Фтор-4-{[2-({[4-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенил-N-[4-(3-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-феноксикарбонилкарбамата (50,0 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли тригидрохлорид 1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазина (79,4 мг), триэтиламин (0,125 мл) и воду (0,10 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляли тригидрохлорид 1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазина (19,9 мг) и триэтиламин (0,032 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат, этилацетат:метанол = 20:1, затем 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гексан = 1:3 и осадок собирали фильтрацией. Данный осадок промывали гексаном и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (19,7 мг, 43,4%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,67 (2H, м), 1,73 (2H, м), 2,06 (3H, с), 2,31-2,36 (6H, м), 2,93 (3H, м), 3,51 (4H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,88-6,93 (2H, м), 7,03 (2H, м), 7,25 (1H, с), 7,49 (2H, дд, J=4,8, 9,2 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,19 (1H, м), 8,93 (1H, с), 9,19 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 606 [M+Н]⁺, 628 [M+Na]⁺.

(Пример 18) N-(4-{[2-({[4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенил-N-[4-(3-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-феноксикарбонилкарбамата (50,0 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли дигидрохлорид N,N-диметил-N-(пиперидин-4-ил)амина (79,4 мг), триэтиламин (0,157 мл) и воду (0,10 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат, этилацетат:метанол = 20:1, затем 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гексан = 1:3 и осадок собирали фильтрацией. Данный осадок промывали гексаном и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (30,6 мг, 70,5%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,43-1,53 (2H, м), 1,66-1,77 (4H, м), 1,89 (2H, м), 2,30 (6H, м), 2,37 (1H, м), 2,91 (2H, м), 4,11 (2H, м), 6,56 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,91-6,95 (2H, м), 7,05 (2H, м), 7,30 (1H, с), 7,51 (2H, дд, J=4,8, 9,2 Гц), 7,64 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,08 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,19 (1H, м), 8,89 (1H, с), 9,24 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 579 [M+Н]⁺, 601 [M+Na]⁺.

(Пример 19) N-(3-Фтор-4-{[2-({[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенилового эфира [4-(2-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (66 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 1-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин (73,3 мг) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением смеси диэтиловый эфир:гептан = 1:3 к полученному остатку. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (56,4 мг, 89%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,80 (8H, м), 1,93 (2H, м), 2,20-2,34 (4H, м), 2,50-2,60 (4H, м), 2,84-2,96 (2H, м), 3,40-3,56 (4H, м), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,30 (5H, м), 7,40-7,50 (2H, м), 7,56 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,68 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,60 (1H, шир. с), 9,54 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 634 [M+Н]⁺.

(Пример 20) N-(3-Фтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенилового эфира [4-(2-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (66 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 1-метил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазин (73,3 мг) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси диэтиловый эфир:гептан = 1:3. Твердое вещество удаляли при пониженном давлении. Твердый остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (60,1 мг, 95%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-2,00 (9H, м), 2,29 (3H, с), 2,35-2,70 (8H, м), 2,88 (2H, м), 4,00-4,10 (2H, м), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,30 (5H, м), 7,40-7,50 (2H, м), 7,56 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,68 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,63 (1H, шир. с), 9,54 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 656 [M+Na]⁺.

(Пример 21) N-[4-({2-[({4-[3-(Диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-3-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенилового эфира [4-(2-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (66 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли тригидрохлорид 4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)пиперидина (116 мг) и триэтиламин (0,168 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси диэтиловый эфир:гептан = 1:3. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Твердый остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (57,5 мг, 91%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,20-1,80 (8H, м), 2,11 (6H, с), 2,25 (1H, м), 2,74-2,90 (3H, м), 3,04 (2H, м), 3,40-3,50 (2H, м), 3,80-3,90 (2H, м), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,30 (5H, м), 7,40-7,50 (2H, м), 7,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,68 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,66 (1H, шир. с), 9,48 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 634 [M+Н]⁺.

(Пример 22) N-(3-Фтор-4-{[2-({[4-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенилового эфира [4-(2-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (66 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли тригидрохлорид 1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазина (106 мг) и триэтиламин (0,167 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 25 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси диэтиловый эфир:гептан = 1:3. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (20,2 мг, 33%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-1,80 (4H, м), 2,25-2,34 (4H, м), 2,35 (3H, с), 2,85-3,00 (3H, м), 3,45-3,55 (6H, м), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,30 (5H, м), 7,40-7,50 (2H, м), 7,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,68 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,57 (1H, шир. с), 9,57 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 606 [M+Н]⁺.

(Пример 23) N-(4-{[2-({[4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-3-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенилового эфира [4-(2-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (66 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли дигидрохлорид 4-диметиламинопиперидина (80,5 мг) и триэтиламин (0,112 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 98:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси диэтиловый эфир:гептан = 1:3. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Твердый остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (52,1 мг, 90%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,76 (6H, м), 1,80-1,90 (2H, м), 2,28 (6H, с), 2,35 (1H, м), 2,89 (2H, м), 4,02-4,12 (2H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,30 (5H, м), 7,40-7,50 (2H, м), 7,57 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,69 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,54 (1H, шир. с), 9,52 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 579 [M+Н]⁺.

(Пример 24) N-(4-{[2-({[(3S)-3-(Диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-3-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенилового эфира [4-(2-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (66 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли (3S)-3-диметиламинопирролидин (0,0508 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 6 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 98:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси диэтиловый эфир:гептан = 1:3. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Твердый остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (45,6 мг, 81%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,75 (4H, м), 1,87 (1H, м), 2,16 (1H, м), 2,27 (6H, с), 2,75 (1H, м), 3,21 (1H, м), 3,39 (1H, м), 3,64 (1H, м), 3,71 (1H, м), 6,58 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,30 (5H, м), 7,40-7,50 (2H, м), 7,63 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,69 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,61 (1H, шир. с), 9,50 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 587 [M+Na]⁺.

(Пример 25) N-(4-{[2-({[{1-[2-(Диметиламино)этил]пиперидин-4-ил}(метил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенил N-[4-(3-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-феноксикарбонилкарбамата (50,0 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли N-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-N-метиламин (69,5 мг), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гексан = 1:3 и осадок собирали фильтрацией. Данный осадок промывали гексаном и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (31,4 мг, 65,9%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-1,83 (8H, м), 2,05-2,11 (2H, м), 2,24 (6H, с), 2,39-2,49 (4H, м), 2,88 (3H, с), 3,00 (2H, м), 4,13 (1H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,91 (2H, м), 7,03 (2H, м), 7,21 (1H, с), 7,49 (2H, дд, J=4,8, 9,2 Гц), 7,68 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,07 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,18 (1H, м), 8,97 (1H, с), 9,21 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 636 [M+Н]⁺.

(Пример 26) N-(4-{[2-({[4-(Азетидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-3-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенилового эфира [4-(2-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (50 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли дигидрохлорид 4-(азетидин-1-илметил)пиперидина (69 мг) и триэтиламин (0,085 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 98:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси диэтиловый эфир:гептан = 1:3. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Твердый остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (42,0 мг, 92%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,05-1,20 (2H, м), 1,45-1,80 (7H, м), 2,07 (2H, м), 2,28 (2H, д, J=6,8 Гц), 2,84 (2H, м), 3,10-3,25 (4H, м), 4,02 (2H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,30 (5H, м), 7,40-7,50 (2H, м), 7,58 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,68 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,55 (1H, шир. с), 9,49 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 605 [M+Н]⁺.

(Пример 27) N-(4-{[2-({[4-

(Азетидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

Фениловый эфир [4-(4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (50 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) и дигидрохлорид 4-(азетидин-1-илметил)пиперидина (70,2 мг), триэтиламин (0,0862 мл) и воду (0,100 мл) добавляли к нему в данном порядке, после чего следовало перемешивание в течение 62 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток суспендировали в диэтиловом эфире (2 мл) и гексане (4 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (35,8 мг, 78,9%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,06-1,30 (2H, м), 1,43-1,73 (5H, м), 1,75 (2H, м), 2,08 (2H, м), 2,31 (2H, м), 2,84 (2H, м), 3,20 (4H, м), 4,03 (2H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,95-7,12 (4H, м), 7,43-7,65 (6H, м), 8,03 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,87 (1H, шир. с), 9,14 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 587 [M+Н]⁺.

(Пример 28) N-(4-{[2-({[4-(2-Азетидин-1-илэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

Фениловый эфир [4-(4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (50 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) и тригидрохлорид 1-[2-(азетидин-1-ил)этил]пиперазина (64,6 мг), триэтиламин (0,129 мл) и воду (0,100 мл) добавляли к нему в данном порядке, после чего следовало перемешивание в течение 20 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 9:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток суспендировали в диэтиловом эфире (2 мл) и гексане (4 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (23,8 мг, 51,2%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,90 (4H, м), 2,05-2,17 (2H, м), 2,33-2,42 (2H, м), 2,46 (4H, м), 2,50-2,65 (2H, м), 3,25 (4H, м), 3,49 (4H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,94-7,16 (4H, м), 7,42-7,68 (6H, м), 8,03 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,90 (1H, шир. с), 9,08 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 602 [M+Н]⁺.

(Пример 29) N-(4-Фторфенил)-N'-(4-{[2-({[4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

[4-(4-Аминофенокси)пиридин-2-ил]амид 4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (125 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл) и 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновую кислоту (176 мг), триэтиламин (0,11 мл) и гексафторфосфат (1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (349 мг) добавляли к ним в данном порядке при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 1 ч. Жидкостно-жидкостное разделение проводили после добавления к реакционной смеси этилацетата и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; гептан:этилацетат = 1:5, затем этилацетат). Растворитель концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток суспендировали в диэтиловом эфире (4 мл) и гексане (4 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (121,2 мг, 63,8%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,35 (2H, м), 1,50-1,75 (5H, м), 1,75-1,90 (6H, м), 2,35 (2H, м), 2,45-2,58 (4H, м), 2,86 (2H, м), 4,05 (2H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,90-7,14 (4H, м), 7,44-7,62 (6H, м), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,87 (1H, шир. с), 9,18 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 601 [M+Н]⁺.

(Пример 30) N-[4-({2-[({4-[2-(Диметиламино)этил]пиперазин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)фенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К фениловому эфиру [4-(4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (50 мг) добавляли раствор 1-[2-(диметиламино)этил]пиперазина (48,6 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 5 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси диэтиловый эфир:гептан = 1:3. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Твердый остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (34,7 мг, 76%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,74 (4H, м), 2,27 (6H, с), 2,40-2,56 (8H, м), 3,46-3,56 (4H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,10 (4H, м), 7,17 (1H, шир. с), 7,44-7,62 (5H, м), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,85 (1H, шир. с), 9,01 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 590 [M+Н]⁺.

(Пример 31) N-(4-Фторфенил)-N'-(4-{[2-({[4-(1-метилпиперидин-4-ил)

пиперазин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенилового эфира [4-(4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (50 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 1-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин (56,7 мг) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 5 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси диэтиловый эфир:гептан = 1:3. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Твердый остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (40,1 мг, 84%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,82 (8H, м), 1,95 (2H, м), 2,24-2,34 (4H, м), 2,54-2,60 (4H, м), 2,92 (2H, м), 3,44-3,54 (4H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,10 (4H, м), 7,17 (1H, шир. с), 7,44-7,62 (5H, м), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,85 (1H, шир. с), 9,01 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 616 [M+Н]⁺.

(Пример 32) N-(4-Фторфенил)-N'-(4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]

окси}фенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенилового эфира [4-(4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (50 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 1-метил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазин (56,7 мг) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси диэтиловый эфир:гептан = 1:3. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Твердый остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (37,7 мг, 79%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,94 (9H, м), 2,28 (3H, с), 2,30-2,70 (8H, м), 2,88 (2H, м), 4,02-4,14 (2H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,10 (4H, м), 7,23 (1H, шир. с), 7,45-7,60 (5H, м), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,89 (1H, шир. с), 9,12 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 616 [M+Н]⁺.

(Пример 33) N-(3-Фтор-4-{[6-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиримидин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

Фениловый эфир [6-(2-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиримидин-4-ил]карбаминовой кислоты (40 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) и добавляли к нему 1-метил-4-(метиламино)пиперидин (0,045 мл), после чего следовало перемешивание в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток суспендировали в диэтиловом эфире (2 мл) и гексане (4 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (33,7 мг, 79,3%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,75 (6H, м), 1,75-1,90 (2H, м), 2,06-2,17 (2H, м), 2,30 (3H, с), 2,92 (3H, с), 2,96 (2H, м), 4,10-4,25 (1H, м), 7,05 (2H, м), 7,12-7,24 (2H, м), 7,31 (1H, шир. с), 7,40-7,50 (2H, м), 7,65 (1H, м), 7,68 (1H, дд, J=2,0, 12,0 Гц), 8,34 (1H, м), 8,49 (1H, шир. с), 9,48 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 602 [M+Na]⁺.

(Пример 34) N-{4-[(6-{[(4-Азетидин-1-илпиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиримидин-4-ил)окси]3-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

Фениловый эфир [6-(2-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиримидин-4-ил]карбаминовой кислоты (35,5 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (1,0 мл), и дигидрохлорид 4-(азетидин-1-ил)пиперидина (21 мг), триэтиламин (0,0198 мл) и воду (0,10 мл) добавляли к нему в данном порядке, после чего следовало перемешивание в течение 21 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток суспендировали в диэтиловом эфире (2 мл) и гексане (4 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (26,5 мг, 68,8%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,15-1,42 (4H, м), 1,45-1,90 (4H, м), 2,09 (2H, м), 2,28 (1H, м), 3,11 (2H, м), 3,16-3,35 (4H, м), 3,80-3,90 (2H, м), 7,00-7,12 (2H, м), 7,12-7,26 (2H, м), 7,37 (1H, шир. с), 7,41-7,52 (2H, м), 7,59 (1H, с), 7,63-7,76 (1H, м), 8,34 (1H, м), 8,53 (1H, шир. с), 9,42 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 614 [M+Na]⁺.

(Пример 35) N-[3-Фтор-4-({6-{(морфолин-4-илкарбонил)амино}пиримидин-4-ил}окси)фенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

Фениловый эфир [6-(2-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)

пиримидин-4-ил]карбаминовой кислоты (40 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) и добавляли к нему морфолин (0,045 мл), после чего следовало перемешивание в течение 26 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; гептан:этилацетат = 1:5, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток суспендировали в диэтиловом эфире (2 мл) и гексане (4 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (18,3 мг, 82,9%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,54-1,67 (2H, м), 1,68-1,78 (2H, м), 3,52 (4H, м), 3,75 (4H, м), 7,06 (2H, м), 7,12-7,25 (2H, м), 7,31-7,38 (1H, м), 7,45 (2H, м), 7,61 (1H, с), 7,69 (1H, дд, J=2,0, 11,2 Гц), 8,35 (1H, с), 8,42 (1H, шир. с), 9,52 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 561 [M+Na]⁺.

(Пример 36) N-(4-{[2-({[(3R)-3-(Диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-3-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенилового эфира [4-(2-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (50 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли (3R)-3-диметиламинопирролидин (0,050 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 98:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси диэтиловый эфир:гептан = 1:3. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (21,8 мг, 51%).

ESI-MS (m/z): 587 [M+Na]⁺.

(Пример 37) N-(4-{[2-({[4-(Азетидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенил-N-[4-(3-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-феноксикарбонилкарбамата (50,0 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли дигидрохлорид 4-(азетидин-1-илметил)пиперидина (85,2 мг), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гексан = 1:3 и осадок собирали фильтрацией. Данный осадок промывали гексаном и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (21,9 мг, 48,3%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,16 (2H, м), 1,66 (3H, м), 1,75 (4H, м), 2,08 (2H, м), 2,31 (2H, д, J=6,8 Гц), 2,85 (2H, м), 3,20 (4H, м), 4,04 (2H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,91 (2H, м), 7,04 (2H, м), 7,24 (1H, шир. с), 7,50 (2H, дд, J=5,0, 9,0 Гц), 7,63 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,06 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,19 (1H, м), 8,80 (1H, с), 9,23 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 605 [M+Н]⁺.

(Пример 38) N-[4-({2-[({4-[3-(Диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)фенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенил N-[4-(4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-феноксикарбонилкарбамата (50,0 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли тригидрохлорид N,N-диметил-N-[1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил]амина (90,5 мг), триэтиламин (0,129 мл) и воду (0,10 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гексан = 1:3 и осадок собирали фильтрацией. Данный осадок промывали гексаном и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (11,8 мг, 24,8%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,31 (2H, м), 1,64-1,76 (6H, м), 2,14 (6H, с), 2,30 (1H, м), 2,90 (3H, м), 3,03 (2H, м), 3,52 (2H, м), 3,88 (2H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,2, 6,0 Гц), 7,06 (2H, м), 7,08 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,24 (1H, м), 7,49 (2H, дд, J=4,6, 9,0 Гц), 7,55 (3H, м), 8,02 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,81 (1H, м), 9,10 (1H, м).

ESI-MS (m/z): 638 [M+Na]⁺.

(Пример 39) N-(4-{[2-({[{1-[2-(Диметиламино)этил]пиперидин-4-ил}(метил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенил N-[4-(4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-феноксикарбонилкарбамата (50,0 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли N-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-N-метиламин (69,5 мг), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гексан = 1:3 и осадок собирали фильтрацией. Данный осадок промывали гексаном и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (15,8 мг, 33,1%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,57-1,83 (8H, м), 2,00 (2H, м), 2,23 (6H, с), 2,36-2,45 (4H, м), 2,87 (3H, с), 2,92 (2H, м), 4,08 (1H, м), 6,57 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,02 (2H, м), 7,06 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,22 (1H, шир. с), 7,49 (2H, дд, J=4,8, 9,2 Гц), 7,54 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,06 (1H, с), 9,32 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 640 [M+Na]⁺.

(Пример 40) N-(4-Фторфенил)-N'-(2-фтор-4-

{[2-({[4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]

окси}фенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенил N-[4-(3-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-феноксикарбонилкарбамата (41,0 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли дигидрохлорид 4-(пирролидин-1-илметил)пиперидина (74,2 мг), триэтиламин (0,0857 мл) и воду (0,20 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 13 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, гептан:этилацетат = 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К остатку добавляли диэтиловый эфир и гексан и осадок собирали фильтрацией. Данный осадок промывали гексаном и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (10,5 мг, 28%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,21 (2H, м), 1,65-1,92 (11H, м), 2,46 (2H, м), 2,66 (4H, м), 2,88 (2H, м), 4,08 (2H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,91 (2H, м), 7,04 (2H, м), 7,29 (1H, шир. с), 7,50 (2H, дд, J=4,6, 9,0 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,18 (1H, м), 8,85 (1H, с), 9,25 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 619 [M+Н]⁺.

(Пример 41) N-(4-{[2-({[(3S)-3-(Диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенилового эфира [4-(4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (50 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли (3S)-3-диметиламинопирролидин (0,050 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 98:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси диэтиловый эфир:гептан = 1:3. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (23,0 мг, 54%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,75 (4H, м), 1,89 (1H, м), 2,17 (1H, м), 2,29 (6H, с), 2,75 (1H, м), 3,23 (1H, м), 3,41 (1H, м), 3,65 (1H, м), 3,73 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,99-7,14 (5H, м), 7,44-7,58 (4H, м), 7,66 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,81 (1H, шир. с), 9,01 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 547 [M+Н]⁺.

(Пример 42) N-(4-{[2-({[(3R)-3-(Диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенилового эфира [4-(4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (50 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли (3R)-3-диметиламинопирролидин (0,050 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 98:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси этилацетат:гептан = 1:5. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (16,3 мг, 39%).

ESI-MS (m/z): 547 [M+Н]⁺.

(Пример 43) N-[2-Хлор-4-({2-[({[3-(диэтиламино)пропил]амино}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)фенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору 1-[(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-ил]-3-(3-диметиламинопропил)мочевины (67,0 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновую кислоту (115 мг), гексафторфосфат бензотриазол-1-илтрис(диметиламино)фосфония (227 мг) и триэтиламин (0,0681 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. Остаток очищали при помощи LC-MS. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным гидрокарбонатом натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного порошка (9,0 мг, 8,8%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10 (6H, т, J=7,0 Гц), 1,68-1,83 (6H, м), 2,70 (6H, м), 3,36 (2H, м), 6,31 (1H, м), 6,49 (1H, м), 7,04 (3H, м), 7,17 (1H, м), 7,52 (2H, дд, J=4,4, 8,4 Гц), 7,90 (1H, м), 8,02 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,31 (1H, д, J=8,8 Гц), 9,32 (3H, м).

ESI-MS (отрицательный) (m/z): 595 [M-Н]^-.

(Пример 44) N-(4-{[2-

({[[3-(Диэтиламино)пропил](метил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-3-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору 1-[(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-3-(3-диметиламинопропил)-3-мочевины (50,0 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновую кислоту (85,7 мг), гексафторфосфат бензотриазол-1-илтрис(диметиламино)фосфония (170 мг) и триэтиламин (0,0510 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, гексан:этилацетат = 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного порошка (30,0 мг, 39,4%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,05 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,76 (4H, м), 2,45 (2H, м), 2,64 (6H, м), 2,80 (3H, с), 3,37 (2H, м), 6,57 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,98 (2H, м), 7,05 (1H, м), 7,19 (2H, м), 7,44-7,51 (3H, м), 7,63 (1H, дд, J=2,2, 8,2 Гц), 8,07 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,46 (1H, с), 9,62 (1H, с).

ESI-MS (отрицательный) (m/z): 593 [M-Н]^-.

(Пример 45) N-[4-({2-[({[3-(Диэтиламино)пропил]амино}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-3-метилфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору 1-[(4-амино-2-метилфенокси)пиридин-2-ил]-3-(3-диметиламинопропил)мочевины (50,0 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновую кислоту (90,4 мг), гексафторфосфат бензотриазол-1-илтрис(диметиламино)фосфония (179 мг) и триэтиламин (0,0538 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. Остаток очищали при помощи LC-MS. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным гидрокарбонатом натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного порошка (22,6 мг, 29,0%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,05 (6H, т, J=7,0 Гц), 1,63-1,79 (6H, м), 2,13 (3H, с), 2,56-2,63 (6H, м), 3,33 (2H, м), 6,14 (1H, м), 6,43 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,96 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,03 (2H, м), 7,40 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,47-7,51 (3H, м), 7,81 (1H, м), 7,95 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,12 (1H, шир. с), 9,25 (1H, шир. с), 9,28 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 577 [M+Н]⁺.

(Пример 46) N-(4-{[2-({[(3S)-3-(Диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенил-[4-(3-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-феноксикарбонилкарбамата (60,8 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли (3S)-(-)-3-диметиламинопирролидин (41,7 мг), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N гидроксидом натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гексан = 1:2 и осажденное твердое вещество собирали фильтрацией. Данное твердое вещество высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (18,5 мг, 35,8%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,64-1,76 (4H, м), 1,86 (1H, м), 2,17 (1H, м), 2,27 (6H, с), 2,74 (1H, м), 3,21 (1H, м), 3,41 (1H, м), 3,65 (1H, м), 3,72 (1H, м), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,03 (2H, м), 7,07 (1H, шир. с), 7,50 (2H, м), 7,68 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,18 (1H, м), 8,88 (1H, м), 9,27 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 587 [M+Na]⁺.

(Пример 47) N-(4-{[2-({[(3R)-3-(Диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенил [4-(3-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-феноксикарбонилкарбамата (60,8 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли (3R)-(+)-3-диметиламинопирролидин (41,7 мг), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N гидроксидом натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гексан = 1:2 и осажденное твердое вещество собирали фильтрацией. Данное твердое вещество высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (18,3 мг). Данное соединение снова очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, гексан:этилацетат = 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гексан = 1:2 и осажденное твердое вещество собирали фильтрацией. Данное твердое вещество высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (12,3 мг, 23,8%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,64-1,76 (4H, м), 1,87 (1H, м), 2,17 (1H, м), 2,27 (6H, с), 2,74 (1H, м), 3,21 (1H, м), 3,41 (1H, м), 3,65 (1H, м), 3,72 (1H, м), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,91 (2H, м), 7,03 (2H, м), 7,09 (1H, шир. с), 7,50 (2H, м), 7,69 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,18 (1H, м), 8,87 (1H, м), 9,26 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 587 [M+Na]⁺.

(Пример 48) N-(2-Фтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору 1-(2-фтор-4-{2-[3-метил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо]пиридин-4-илокси}фенил)

карбамоилциклопропанкарбоновой кислоты (40 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли анилин (0,015 мл), триэтиламин (0,023 мл) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (72,9 мг) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 5 ч. Жидкостно-жидкостное разделение проводили после добавления к реакционной смеси этилацетата и воды. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 98:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси диэтиловый эфир:гептан = 1:3. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Твердый остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (24,5 мг, 53%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,85 (8H, м), 2,00-2,15 (2H, м), 2,30 (3H, с), 2,85-3,00 (5H, м), 4,17 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,90-6,93 (2H, м), 7,15 (1H, м), 7,21 (1H, шир. с), 7,33-7,38 (2H, м), 7,50-7,55 (2H, м), 7,69 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,07 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,22 (1H, м), 8,91 (1H, шир. с), 9,16 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 583 [M+Na]⁺.

(Пример 49) N-Бензил-N'-(2-фтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)

амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору 1-(2-фтор-4-{2-[3-метил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо]пиридин-4-илокси}фенил)

карбамоилциклопропанкарбоновой кислоты (40 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли бензиламин (0,018 мл), триэтиламин (0,023 мл) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (72,9 мг) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 32 ч. Жидкостно-жидкостное разделение проводили после добавления к реакционной смеси этилацетата и воды. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 97:3). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси диэтиловый эфир:гептан = 1:3. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Твердый остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (27,1 мг, 57%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,85 (8H, м), 2,00-2,15 (2H, м), 2,29 (3H, с), 2,80-3,00 (5H, м), 4,18 (1H, м), 4,49 (2H, д, J=5,6 Гц), 6,22 (1H, м), 6,52 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,85-6,95 (2H, м), 7,17 (1H, шир. с), 7,20-7,40 (5H, м), 7,69 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,27 (1H, м), 10,72 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 575 [M+Н]⁺.

(Пример 50) N-(2-Фтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(1-метилпиперидин-4-ил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору 1-(2-фтор-4-{2-[3-метил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо]пиридин-4-илокси}фенил)

карбамоилциклопропанкарбоновой кислоты (40 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 4-амино-1-метилпиперидин (18,8 мг), триэтиламин (0,023 мл) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (72,9 мг) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 8 ч. Жидкостно-жидкостное разделение проводили после добавления к реакционной смеси этилацетата и воды. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси диэтиловый эфир:гептан = 1:3. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Твердый остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (20,0 мг, 42%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-2,20 (16H, м), 2,29 (6H, с), 2,70-3,00 (7H, м), 3,83 (1H, м), 4,17 (1H, м), 5,85 (1H, м), 6,52 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,85-6,95 (2H, м), 7,20 (1H, шир. с), 7,69 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,27 (1H, м), 10,68 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 582 [M+Н]⁺.

(Пример 51) N-(2-Фтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-пиридин-3-илциклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору 1-(2-фтор-4-{2-[3-метил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо]пиридин-4-илокси}

фенил)карбамоилциклопропанкарбоновой кислоты (40 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 3-аминопиридин (15,5 мг), триэтиламин (0,023 мл) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (72,9 мг) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 30 ч. Жидкостно-жидкостное разделение проводили после добавления к реакционной смеси этилацетата и воды. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси диэтиловый эфир:гептан = 1:3. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Твердый остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (14,7 мг, 32%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,85 (8H, м), 2,00-2,15 (2H, м), 2,30 (3H, с), 2,85-3,00 (5H, м), 4,17 (1H, м), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,90-6,95 (2H, м), 7,10-7,30 (2H, м), 7,69 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,08 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,13 (1H, м), 8,18 (1H, м), 8,30 (1H, шир. с), 8,38 (1H, дд, J=1,6, 4,8 Гц), 8,66 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,87 (1H, шир. с).

ESI-MS (отрицательный) (m/z): 560 [M-Н]^-.

(Пример 52) N-Циклопентил-N'-(2-фтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору 1-(2-фтор-4-{2-[3-метил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо]пиридин-4-илокси}фенил)

карбамоилциклопропанкарбоновой кислоты (40 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли циклопентиламин (0,0163 мл), триэтиламин (0,023 мл) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (72,9 мг) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 25 ч. Жидкостно-жидкостное разделение проводили после добавления к реакционной смеси этилацетата и воды. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 97:3). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси диэтиловый эфир:гептан = 1:3. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Твердый остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (23,2 мг, 51%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,25-1,90 (15H, м), 2,00-2,20 (4H, м), 2,30 (3H, с), 2,85-3,00 (5H, м), 4,18 (1H, м), 5,82 (1H, м), 6,52 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,85-6,92 (2H, м), 7,16 (1H, шир. с), 7,69 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,27 (1H, м), 10,74 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 553 [M+Н]⁺.

(Пример 53) N-(2,2-Диметилпропил)-N'-(2-фтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]

окси}фенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору 1-(2-фтор-4-{2-[3-метил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо]пиридин-4-илокси}фенил)

карбамоилциклопропанкарбоновой кислоты (40 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли неопентиламин (0,0194 мл), триэтиламин (0,023 мл) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (72,9 мг) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 22 ч. Жидкостно-жидкостное разделение проводили после добавления к реакционной смеси этилацетата и воды. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 97:3). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси диэтиловый эфир:гептан = 1:3. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Твердый остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (23,2 мг, 51%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 0,93 (9H, с), 1,50-1,90 (8H, м), 2,00-2,20 (2H, м), 2,30 (3H, с), 2,85-3,00 (5H, м), 3,13 (2H, д, J=6,0 Гц), 4,18 (1H, м), 6,07 (1H, м), 6,52 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,85-6,95 (2H, м), 7,17 (1H, шир. с), 7,69 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,28 (1H, м), 10,60 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 577 [M+Н]⁺.

(Пример 54) N-(2-Фтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенилового эфира [4-(3-фтор-4-{[1-(фенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (100 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли 1-метил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазин (114 мг) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 5 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением диэтилового эфира к полученному остатку. Твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (28,3 мг, 30%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-2,00 (9H, м), 2,29 (3H, с), 2,35-2,70 (8H, м), 2,89 (2H, м), 4,05-4,15 (2H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,90-6,95 (2H, м), 7,15 (1H, м), 7,24 (1H, шир. с), 7,33-7,40 (2H, м), 7,50-7,55 (2H, м), 7,63 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,22 (1H, м), 8,94 (1H, шир. с), 9,09 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 638 [M+Na]⁺.

(Пример 55) N-[4-({2-[({4-[3-(Диметиламино)азетидин-1-ил]амино}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенилового эфира [4-(3-фтор-4-{[1-(фенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (100 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли тригидрохлорид 4-(3-диметиламиноазетидин-1ил)пиперидина (181 мг) и триэтиламина (0,259 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 5 дней. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением диэтилового эфира к полученному остатку. Твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (24,0 мг, 25%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,20-1,80 (8H, м), 2,12 (6H, с), 2,27 (1H, м), 2,74-2,90 (3H, м), 3,05 (2H, м), 3,44-3,54 (2H, м), 3,80-3,94 (2H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,86-6,96 (2H, м), 7,14 (1H, м), 7,22 (1H, шир. с), 7,32-7,40 (2H, м), 7,50-7,55 (2H, м), 7,62 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,21 (1H, м), 8,99 (1H, шир. с), 9,03 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 616 [M+Н]⁺.

(Пример 56) N-(2,4-Дифторфенил)-N'-(2-фтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]

окси}фенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенилового эфира [4-(4-{[1-(2,4-дифторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (116 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли 1-метил-4-(метиламино)пиперидин (0,150 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 98:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси диэтиловый эфир:гептан = 1:1. Твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (14,0 мг, 14%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,85 (8H, м), 2,00-2,15 (2H, м), 2,30 (3H, с), 2,85-3,00 (5H, м), 4,17 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,80-7,30 (5H, м), 7,69 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,07 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,18 (1H, м), 8,24 (1H, м), 9,02 (1H, шир. с), 9,18 (1H, шир. с).

ESI-MS (отрицательный) (m/z): 595 [M-Н]^-.

(Пример 57) N-(2-Фтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(2-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенилового эфира [4-(3-фтор-4-{[1-(2-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (90,6 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли 1-метил-4-(метиламино)пиперидин (0,120 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 98:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси диэтиловый эфир:гептан = 1:1. Твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (30,2 мг, 38%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,85 (8H, м), 2,00-2,15 (2H, м), 2,29 (3H, с), 2,85-3,00 (5H, м), 4,17 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,4,5,6 Гц), 6,80-7,30 (6H, м), 7,69 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,07 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,20-8,30 (2H, м), 8,97 (1H, шир. с), 9,35 (1H, шир. с).

ESI-MS (отрицательный) (m/z): 577 [M-Н]^-.

(Пример 58) N-(4-{[2-({[(3S)-3-(Диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенил N-[4-(3-фтор-4-{[1-(фенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-феноксикарбонилкарбамата (50,0 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли (3S)-(-)-3-диметиламинопирролидин (44 мг), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N гидроксидом натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат:метанол = 98:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси диэтиловый эфир:гексан = 1:2. Растворитель удаляли и остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (36,1 мг, 85%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,64-1,76 (4H, м), 1,87 (1H, м), 2,17 (1H, м), 2,27 (6H, с), 2,75 (1H, м), 3,22 (1H, м), 3,41 (1H, м), 3,66 (1H, м), 3,73 (1H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,88-6,96 (2H, м), 7,03 (1H, шир. с), 7,14 (1H, м), 7,32-7,40 (2H, м), 7,50-7,56 (2H, м), 7,70 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,23 (1H, м), 8,98 (1H, шир. с), 9,04 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 569 [M+Na]⁺.

(Пример 59) N-(4-{[2-({[(3R)-3-(Диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенил N-[4-(3-фтор-4-{[1-(фенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-феноксикарбонилкарбамата (50,0 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли (3R)-(+)-3-диметиламинопирролидин (44 мг), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N гидроксидом натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат:метанол = 98:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. Твердое вещество осаждали добавлением к полученному остатку смеси диэтиловый эфир:гексан = 1:2. Растворитель удаляли и остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (33,2 мг, 79%).

ESI-MS (m/z): 569 [M+Na]⁺.

(Пример 60) N-(4-{[2-({[(1-Этилпиперидин-4-ил)(метил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид

К фенил N-[4-(3-фтор-4-{[1-(фенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-феноксикарбонилкарбамату (50,0 мг) добавляли раствор N-(1-этилпиперидин-4-ил)-N-метиламин (66 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 9 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N гидроксидом натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 98:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (25,8 мг, 58%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,08 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,60-1,85 (8H, м), 2,03 (2H, м), 2,41 (2H, кв, J=7,2 Гц), 2,89 (3H, с), 3,02 (2H, м), 4,17 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,86-6,94 (2H, м), 7,15 (1H, м), 7,17 (1H, шир. с), 7,30-7,38 (2H, м), 7,50-7,56 (2H, м), 7,70 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,22 (1H, м), 8,92 (1H, шир. с), 9,13 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 575 [M+Н]⁺.

(Пример получения 62) 4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-карбоксамид

4-Амино-2-фторфенол (9,63 г) растворяли в диметилсульфоксиде (100 мл) в атмосфере азота. трет-Бутоксид калия (9,07 г) добавляли при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 15 мин. 4-Хлорпиридин-2-карбоксамид (7,9 г) добавляли к ним, после чего следовало перемешивание при 80ºС в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли 1N водный раствор гидроксида натрия (100 мл), затем воды (100 мл), после чего следовало перемешивание в течение 5 ч. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией с отсасыванием и промывали водой (50 мл, 4 раза). Полученное твердое вещество высушивали горячим воздухом при 60°С в течение 2 дней, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого порошка (10,39 г, 83%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 5,51 (2H, м), 6,44 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 13,2 Гц), 7,03 (1H, м), 7,14 (1H, дд, J=2,8, 5,6 Гц), 7,34 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,71 (1H, шир. с), 8,11 (1H, шир. с), 8,49 (1H, д, J=5,6 Гц).

(Пример получения 63) 4-(2-Фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин

-2-карбоксамид

К раствору 1-(4-фторфениламинокарбонил)циклопропанкарбоновой кислоты (5,58 г) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли по капле триэтиламин (4,18 мл) при охлаждении на бане со льдом и водой в атмосфере азота, после чего следовало перемешивание в течение 15 мин. К реакционной смеси затем добавляли тионилхлорид (2,0 мл), после чего следовало перемешивание при той же температуре в течение 60 мин. К реакционной смеси добавляли суспензию 4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-карбоксамида (4,945 г) и триэтиламин (4,18 мл) в тетрагидрофуране (50 мл) при охлаждении на бане со льдом и водой в атмосфере азота, после чего следовало перемешивание в течение 2 ч. Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры, после чего следовало перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь распределяли после добавления этилацетата (100 мл) и 1N водного раствора гидроксида натрия (100 мл). Органический слой промывали 2N водным раствором гидроксида натрия (100 мл, 3 раза), 1N соляной кислотой (100 мл, дважды) и насыщенным солевым раствором (100 мл) в данном порядке, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку (8,3 г) добавляли этилацетат (20 мл) и гептан (5 мл), чтобы осадить твердое вещество. После разбавления при добавлении этилацетата (20 мл) твердое вещество собирали фильтрацией с отсасыванием и промывали смесью этилацетат-гептан (16 мл - 2 мл). Высушивание при аэрировании с отсасыванием на бумажном фильтре приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка (3,73 г, 41%). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и этилацетат (20 мл) и гептан (4 мл) снова добавляли к остатку (3,6 г), чтобы осадить твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией с отсасыванием. Высушивание при аэрировании с отсасыванием на бумажном фильтре приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка (216 мг, 2,4%). Фильтрат дополнительно концентрировали при пониженном давлении, и остаток (3,06 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого порошка (885 мг, 9,8%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-1,90 (4H, м), 5,78 (1H, м), 6,95-7,30 (5H, м), 7,40-7,50 (2H, м), 7,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,74 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 7,88 (1H, м), 8,33 (1H, шир. с), 8,44 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,87(1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 475 [M+Na]⁺.

(Пример получения 64) N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-3-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

4-(2-Фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин

-2-карбоксамид (4,81 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл) в атмосфере азота и добавляли воду (0,5 мл), [бис(трифторацетокси)йод]бензол (5,17 г) и пиридин (2,57 мл) в данном порядке при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение ночи. Воду (0,5 мл), [бис(трифторацетокси)йод]бензол (5,17 г) и пиридин (2,57 мл) добавляли в данном порядке при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в 1 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневой пены (2,878 г, 64%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-1,80 (4H, м), 4,84 (2H, шир. с), 5,94 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,31 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,50 (6H, м), 7,69 (1H, дд, J=2,4, 12,4 Гц), 7,89 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,20 (1H, шир. с), 9,92 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 425 [M+Н]⁺.

(Пример получения 65) N-(4-Фторфенил)-N'-(2-фтор-4-гидроксифенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты (1,02 г) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) добавляли триэтиламин (1,28 мл) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (2,03 г), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 5 мин. К нему добавляли гидрохлорид 4-амино-3-фторфенола (500 мг), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия. К водному слою добавляли 5N соляную кислоту, чтобы сделать его кислым, данный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = от 2:3 до 1:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-красного твердого вещества (395 мг, 39%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,80 (4H, м), 4,99 (1H, шир. с), 6,60-6,70 (2H, м), 6,90-7,10 (2H, м), 7,45-7,55 (2H, м), 7,98 (1H, м), 8,23 (1H, шир. с), 9,58 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 355 [M+Na]⁺.

(Пример получения 66) 4-(4-Амино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоксамид

4-Амино-3-фторфенол (5,7 г) растворяли в диметилсульфоксиде (57 мл) в атмосфере азота, и трет-бутоксид калия (5,6 г) добавляли при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 4-хлорпиколиламид (5,0 г), после чего следовало перемешивание на масляной бане при внешней температуре 80°С в атмосфере азота в течение 50 мин. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли 1N водный раствор гидроксида натрия (85,5 мл), после чего следовало перемешивание. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой. Твердое вещество высушивали при аэрировании, затем высушивали горячим воздухом при 100°С, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого порошка (5,88 г, 74,3%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 5,18-5,30 (2H, м), 6,80 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 6,81-6,90 (1H, м), 7,02 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 6,99-7,14 (1H, м), 7,32-7,39 (1H, м), 7,69 (1H, шир. с), 8,10 (1H, шир. с), 8,48(1H, м).

(Пример получения 67) 4-(3-Фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)

пиридин-2-карбоксамид

N-(4-Фторфенил)-N'-(2-фтор-4-гидроксифенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (665 мг) растворяли в N-метилпирролидоне (10 мл) в атмосфере азота и трет-бутоксид калия (247 мг) добавляли при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 1,5 ч. После того как добавляли 4-хлорпиколиламид (313 мг), реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 110°С в течение ночи, затем при 120°С в течение 8 ч. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (дважды) и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 1:2, 1:3, затем 1:4). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. После того как добавляли смесь этилацетат (3 мл) - гептан (6 мл), кристаллам позволяли осесть при обработке ультразвуком. Растворитель удаляли, и кристаллы высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневых кристаллов (261 мг, 29%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,80 (4H, м), 5,54 (1H, шир. с), 6,90-7,30 (7H, м), 7,71 (1H, м), 7,86 (1H, шир. с), 8,28 (1H, м), 8,45 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,94 (1H, шир. с), 9,14 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 475 [M+Na]⁺.

Альтернативный способ синтеза 4-(3-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)

пиридин-2-карбоксамида

К раствору 1-(4-фторфениламинокарбонил)циклопропанкарбоновой кислоты (1,45 г) в тетрагидрофуране (14,5 мл) добавляли по капле триэтиламин (1,13 мл) в атмосфере азота при охлаждении на бане со льдом и водой, после чего следовало перемешивание в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли тионилхлорид (0,473 мл), после чего следовало перемешивание при той же температуре в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли раствор 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоксамида (1,0 г) в тетрагидрофуране (10,5 мл) и триэтиламин (1,13 мл) в данном порядке при той же температуре в атмосфере азота, после чего следовало перемешивание. Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и 2N водным раствором гидроксида натрия (10 мл). Органический слой промывали 2N водным раствором гидроксида натрия (100 мл, дважды), 1N соляной кислотой (100 мл, три раза) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток фильтровали (элюент, этилацетат) через колонку с силикагелем (Fuji Silysia NH). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку (1,28 г) добавляли этилацетат (4 мл) и гептан (4 мл), чтобы суспендировать. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-розового твердого вещества (991,1 мг, 54,1%). Остаток, полученный концентрированием фильтрата при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат:гептан = 3:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (24,3 мг, 1,33%).

(Пример получения 68) N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

4-(3-Фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин

-2-карбоксамид (101 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) в атмосфере азота и воду (0,01 мл), [бис(трифторацетокси)йод]бензол (109 мг) и пиридин (0,0541 мл) добавляли при комнатной температуре в данном порядке, после чего следовало перемешивание в течение ночи. Воду (0,01 мл), [бис(трифторацетокси)йод]бензол (109 мг) и пиридин (0,0541 мл) добавляли при комнатной температуре в данном порядке, после чего следовало дополнительное перемешивание в течение 24 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1N водным раствором гидроксида натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белой пены (62,2 мг, 66%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,90 (4H, м), 4,90 (2H, шир. с), 5,98 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,33 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,85-7,55 (6H, м), 7,90 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,20 (1H, м), 8,84 (1H, шир. с), 9,26 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 447 [M+Na]⁺.

(Пример получения 69) Моногидрохлорид N-{4-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]-2-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида

4-(3-Фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)

пиридин-2-карбоксамид (1,0 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) в атмосфере азота, и воду (0,199 мл), [бис(трифторацетокси)йод]бензол (1,96 г) и пиридин (1,07 мл) добавляли при комнатной температуре в данном порядке, после чего следовало перемешивание в течение 33 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и 1N водным раствором гидроксида натрия (10 мл). Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия (10 мл, дважды) и насыщенным солевым раствором (30 мл) в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате (10 мл), 5N соляной кислоты (0,486 мл, эквиваленты 1,1) добавляли при обработке ультразвуком. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали этилацетатом и высушивали при аэрировании в течение 1 ч. Твердое вещество высушивали горячим воздухом при 80ºС в течение ночи, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого порошка (559,3 мг, 54,9%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,45-1,80 (4H, м), 6,14 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,65 (1H, дд, J=2,4, 6,8 Гц), 7,10-7,23 (3H, м), 7,42 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 7,55-7,64 (2H, м), 7,77 (1H, м), 7,96 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,99-8,10 (1H, м), 9,88 (1H, шир. с), 10,79 (1H, шир. с).

(Пример получения 70) [4-(4-Нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

4-(4-Нитрофенокси)пиридин-2-иламин (100 мг) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота и добавляли триэтиламин (0,181 мл) и фенилхлорформиат (0,163 мл) при перемешивании и охлаждении на бане со льдом и водой. Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры, после чего следовало перемешивание в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Отделенный органический слой промывали водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диметилформамид (5 мл), затем добавляли морфолин (0,189 мл), после чего следовало перемешивание в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток распределяли после добавления этилацетата (50 мл) и насыщенного водного раствора хлорида аммония (30 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 1:3, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить грубо очищенное указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (128,8 мг).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 3,52 (4H, м), 3,74 (4H, м), 6,68 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,17-7,26 (2H, м), 7,67 (1H, м), 7,79 (1H, шир. с), 8,15 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,20-8,40(2H, м).

(Пример получения 71) [4-(4-Аминофенокси)пиридин-2-ил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

[4-(4-Нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты (128 мг) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и 20% гидроксид палладия на углероде (26,3 мг) добавляли при комнатной температуре в атмосфере азота, после чего следовало перемешивание в атмосфере водорода в течение 7 ч. Атмосферу в сосуде с реакционной смесью заменяли на азот и катализатор удаляли фильтрацией и промывали тетрагидрофураном. Растворитель удаляли при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (121 мг).

ESI-MS (m/z): 337 [M+Na]⁺.

(Пример получения 72) [4-(4-Нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид пирролидин-1-карбоновой кислоты

4-(4-Нитрофенокси)пиридин-2-иламин (100 мг) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота, добавляли триэтиламин (0,181 мл) и фенилхлорформиат (0,163 мл) при перемешивании и охлаждении на бане со льдом и водой. Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Отделенный органический слой промывали водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диметилформамид (5 мл) и пирролидин (0,181 мл), после чего следовало перемешивание в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток распределяли после добавления этилацетата (50 мл) и насыщенного водного раствора хлорида аммония (30 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 1:3, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить грубо очищенное указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (116,8 мг).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,98 (4H, м), 3,48 (4H, м), 6,67 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,18-7,34 (2H, м), 7,46 (1H, м), 7,88 (1H, дд, J=2,4 Гц), 8,14 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,25-8,35 (2H, м).

(Пример получения 73) [4-(4-Аминофенокси)пиридин-2-ил]амид пирролидин-1-карбоновой кислоты

[4-(4-Нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид пирролидин-1-карбоновой кислоты (116,8 мг) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и 20% гидроксид палладия на углероде (25,0 мг) добавляли в атмосфере азота при комнатной температуре при перемешивании, после чего следовало перемешивание в атмосфере водорода в течение 7 ч. Атмосферу в сосуде с реакционной смесью заменяли на азот и катализатор удаляли фильтрацией и промывали тетрагидрофураном. Растворитель удаляли при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (112 мг).

ESI-MS (m/z): 321 [M+Na]⁺.

(Пример получения 74) [4-(4-Нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид азетидин-1-карбоновой кислоты

4-(4-Нитрофенокси)пиридин-2-иламин (100 мг) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота, добавляли триэтиламин (0,181 мл) и фенилхлорформиат (0,163 мл) при перемешивании и охлаждении на бане со льдом и водой. Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Отделенный органический слой промывали водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диметилформамид (5 мл), и добавляли моногидрохлорид азетидина (203 мг) и триэтиламин (0,483 мл), после чего следовало перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток распределяли после добавления этилацетата (50 мл) и насыщенного водного раствора хлорида аммония (30 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 1:3, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить грубо очищенное указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (118,7 мг).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 2,33 (2H, м), 4,11 (4H, м), 6,66 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,15-7,25 (3H, м), 7,83 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,13 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,25-8,34 (2H, м).

(Пример получения 75) [4-(4-Аминофенокси)пиридин-2-ил]амид азетидин-1-карбоновой кислоты

[4-(4-Нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид азетидин-1-карбоновой кислоты (118,7 мг) растворяли в тетрагидрофуране (6 мл) и 20% гидроксид палладия на углероде (26,6 мг) добавляли в атмосфере азота при комнатной температуре при перемешивании, после чего следовало перемешивание в атмосфере водорода в течение 7 ч. Атмосферу в сосуде с реакционной смесью заменяли на азот и катализатор удаляли фильтрацией и промывали тетрагидрофураном. Растворитель удаляли при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (110 мг).

ESI-MS (m/z): 307 [M+Na]⁺.

(Пример получения 76) Бензил 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Бензил 1-пиперазинкарбоксилат (5,00 г) и трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (4,52 г) растворяли в метаноле (100 мл) и добавляли к ним уксусную кислоту (2,34 мл) и 10% палладий на углероде (1,55 г), после чего следовало перемешивание в атмосфере водорода в течение 4 дней. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали. К остатку для растворения добавляли ацетон (50 мл) и воду (50 мл) и добавляли гидрокарбонат натрия (6,67 г) и перемешивали при охлаждении на бане со льдом. Бензилхлорформиат (3,89 г) добавляли к ним, после чего следовало перемешивание на бане со льдом в течение 3,5 ч. Часть реакционной смеси концентрировали, и смесь этилацетат:тетрагидрофуран = 1:1 (200 мл) и воду (100 мл) добавляли к ней, после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 10 мин. Органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Данный слой концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 50:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (2,71 г, 29,6%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,77 (2H, м), 2,40 (1H, м), 2,52 (4H, м), 2,69 (2H, м), 3,51 (4H, м), 4,13 (2H, м), 5,13 (2H, с), 7,30-7,39 (5H, м).

ESI-MS (m/z): 426 [M+Na]⁺.

(Пример получения 77) Бензил 4-(пиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К бензил 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилату (2,31 г) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) при охлаждении на бане со льдом, после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь заливали в ледяную воду и добавляли к ней 5N водный раствор гидроксида натрия (26 мл). Данную смесь экстрагировали смесью эилацет:тетрагидрофуран = 1:1. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли, чтобы получить неочищенный продукт указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (1,93 г).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,57-1,66 (2H, м), 1,87 (2H, м), 2,00-3,62 (14H, м), 5,14 (2H, м), 7,27-7,40 (5H, м).

ESI-MS (m/z): 304 [M+Н]⁺.

(Пример получения 78) 1-Бензгидрилазетидин-3-он

К смеси гидрохлорида 1-бензгидрилазетидин-3-ола (5,52 г) и триэтиламина (27,9 мл) по капле добавляли раствор комплекса триоксида серы и пиридина (19,7 г) в диметилсульфоксиде (80 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры. Данную смесь выливали в ледяную воду. Данную смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Активированный углерод (5 г) добавляли к органическому слою, после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 3 дней. Активированный углерод удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в метаноле (200 мл) и добавляли к нему активированный углерод (10 г), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 3 дней. Активированный углерод удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 4:1, затем 2:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали, чтобы получить целевое соединение в виде бледно-желтого масла (3,21 г). К нему добавляли гексан, чтобы осадить кристаллы, которые собирали фильтрацией. Высушивание при аэрировании приводило к получению указанного в заголовке соединения (1,11 г, 23,4%). К остатку, полученному при концентрации фильтрата, добавляли гексан и оставляли при комнатной температуре. После того, как кристаллы осаждались, надосадочную жидкость удаляли пипеткой. Данные кристаллы высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтых кристаллов (940 мг, 19,8%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 4,01 (4H, с), 4,60 (1H, с), 7,22 (2H, м), 7,30 (4H, м), 7,48 (4H, м).

(Пример получения 79) 3-(Азетидин-1-ил)-1-бензгидрилазетидин

К раствору 1-бензгидрилазетидин-3-она (750 мг) в дихлорметане (12 мл) добавляли гидрохлорид азетидина (326 мг), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре. Триацетоксиборгидрид натрия (1,01 г) добавляли к ним, после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 25 ч. К реакционной смеси добавляли карбонат натрия (пока не прекращалось выделение пузырьков), воду (50 мл) и этилацетат (100 мл). Органический слой отделяли. Данный слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой после высушивания концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; гептан:этилацетат = 1:1, 1:2, затем этилацетат), чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (643 мг, 73,1%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 2,06 (2H, м), 2,91 (2H, м), 3,16-3,24 (7H, м), 4,35 (1H, с), 7,15 (2H, м), 7,25 (4H, м), 7,40 (4H, д, J=7,6 Гц).

ESI-MS (m/z): 279 [M+Н]⁺.

(Пример получения 80) Дигидрохлорид 3-(азетидин-1-ил)азетидина

К раствору 3-(азетидин-1-ил)-1-бензгидрилазетидина (643 мг) в этилацетате добавляли 4N раствор соляной кислоты в этилацетате (1,16 мл), после чего следовала концентрирование. Полученный остаток растворяли в метаноле (65 мл) и добавляли к нему 20% гидроксид палладия (811 мг). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода под давлением (от 0,3 до 0,4 МПа) в течение 4 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали. К остатку добавляли гексан, чтобы суспендировать твердое вещество. Остаток после удаления надосадочной жидкости пипеткой концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить неочищенный продукт указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (471,2 мг).

ESI-MS (m/z): 113 [M+Н]⁺.

(Пример получения 81) 1-Бензгидрил-3-(метансульфонилокси)азетидин

Суспензию 1-бензгидрилазетидин-3-ола (15,0 г) в пиридине (100 мл) охлаждали до -20ºС в атмосфере азота и по капле добавляли к нему метансульфонилхлорид (6,33 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при -20ºС в течение 1 ч, затем на бане с водой в течение 2,5 дней. Реакционную смесь разделяли после добавления воды и этилацетата. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол (10 мл) и гексан (50 мл), чтобы суспендировать осажденные кристаллы. Кристаллы собирали фильтрацией и промывали гексаном. Данные кристаллы высушивали при аэрировании при комнатной температуре, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтых кристаллов (5,943 г, 44,8%). Фильтрат концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 2:1, 1:1, затем гептан:этилацетат:метанол = 50:50:1, 40:60:1, затем этилацетат:метанол = 100:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтых кристаллов (1,58 г, 11,9%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 2,99 (3H, с), 3,18-3,21 (2H, м), 3,62-3,66 (2H, м), 4,40 (1H, с), 5,11 (1H, м), 7,18-7,22 (2H, м), 7,26-7,31 (4H, м), 7,39 (4H, д, J=7,2 Гц).

(Пример получения 82) 1-Бензгидрил-3-цианоазетидин

К раствору 1-бензгидрил-3-(метансульфонилокси)азетидина (7,52 г) в N,N-диметилформамиде (60 мл) добавляли воду (7,2 мл) и цианид натрия (3,48 г), после чего следовало перемешивание при 65єС в течение 9 ч. К реакционной смеси добавляли воду, карбонат натрия и этилацетат и данную смесь распределяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Данный органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученные кристаллы суспендировали при добавлении диэтилового эфира (10 мл). Кристаллы собирали фильтрацией и промывали диэтиловым эфиром. Данные кристаллы высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтых кристаллов (5,43 г, 92,3%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 3,20-3,31 (3H, м), 3,47 (2H, м), 4,36 (1H, с), 7,19-7,23 (2H, м), 7,26-7,30 (4H, м), 7,39 (4H, м).

(Пример получения 83) 1-Бензгидрилазетидин-3-карбоновая кислота

К раствору 1-бензгидрил-3-цианоазетидина (5,43 г) в метоксиэтаноле (54 мл) добавляли гидроксид калия (6,48 г) и воду (3,25 мл), после чего следовало перемешивание при 100ºС в течение 4 ч. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали на лед. После доведения величины рН до 5 1N соляной кислотой к ней добавляли хлорид натрия. Данную реакционную смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и тетрагидрофурана. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой после высушивания концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить неочищенный продукт указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтых кристаллов. Кристаллы суспендировали при добавлении диэтилового эфира (15 мл). Кристаллы собирали фильтрацией и промывали диэтиловым эфиром. Данные кристаллы высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтых кристаллов (4,20 г, 71,7%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 3,00-3,90 (5H, м), 4,95 (1H, с), 7,25-7,28 (2H, м), 7,33 (4H, м), 7,53 (4H, м).

(Пример получения 84) Метил 1-бензгидрилазетидин-3-карбоксилат

К раствору 1-бензгидрилазетидин-3-карбоновой кислоты (4,20 г) в N,N-диметилформамиде (45 мл) добавляли карбонат калия (6,53 г) и йодметан (0,976 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 20,5 ч. Реакционную смесь выливали на лед и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 5:1, затем 3:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде желтых кристаллов (3,57 г, 80,8%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 3,26 (2H, м), 3,31 (1H, м), 3,44 (2H, м), 3,69 (3H, с), 4,38 (1H, с), 7,16-7,20 (2H, м), 7,25-7,28 (4H, м), 7,39-7,41 (4H, м).

ESI-MS (m/z): 282 [M+Н]⁺.

(Пример получения 85) Гидрохлорид метилазетидин-3-карбоксилата

К раствору метил-1-бензгидрилазетидин-3-карбоксилата (3,57 г) в метаноле (360 мл) добавляли 4N раствор соляной кислоты в этилацетате (12,7 мл) и 20% гидроксид палладия (3,57 г), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в атмосфере водорода под давлением (0,4 МПа) в течение 11 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали метанолом и водой. Фильтрат концентрировали, чтобы получить неочищенный продукт целевого соединения в виде бледно-желтого масла. Реакцию оценивали в виде количественной характеристики и полученный продукт оценили как 1,93 г, который использовали для последующей реакции.

ESI-MS (m/z): 116 [M+Н]⁺.

(Пример получения 86) Метил 1-трет-бутоксикарбонилазетидин-3-карбоксилат

Неочищенный продукт гидрохлорида метилазетидин-3-карбоксилата (оцененный в качестве 1,93 г чистого продукта) растворяли в воде (26 мл) и гидрокарбонат натрия (3,2 г) и раствор ди-трет-бутилдикарбоната (2,91 г) в тетрагидрофуране (13 мл) добавляли при перемешивании и охлаждении на бане со льдом, после чего следовало перемешивание при той же температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19,5 ч. Тетрагидрофуран из реакционной смеси удаляли и ее экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (70 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Концентрированный органический слой и водный слой объединяли и добавляли тетрагидрофуран (50 мл). Данную смесь перемешивали при охлаждении на бане со льдом и гидрокарбонат натрия (3,2 г) и ди-трет-бутилдикарбонат (2,91 г) снова добавляли к ней. После перемешивания при той же температуре в течение 0,5 ч перемешивание проводили при комнатной температуре в течение 2,5 дней. Реакционную смесь распределяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 2:1, 1:1, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (370 мг, 13,5%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,44 (9H, с), 3,35 (1H, м), 3,75 (3H, с), 4,10 (4H, д, J=7,6 Гц).

(Пример получения 87) трет-Бутил-3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилат

Алюмогидрид лития (128 мг) помещали в круглодонную колбу и суспендировали в тетрагидрофуране (30 мл). Данную смесь охлаждали на бане со льдом и раствор метил-1-трет-бутоксикарбонилазетидин-3-карбоксилата (970 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) постепенно добавляли к ней, после чего следовало перемешивание в атмосфере азота при той же температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду (0,13 мл) и 5N водный раствор гидроксида натрия (0,13 мл) и воду (0,39 мл) при охлаждении на бане со льдом, после чего следовало перемешивание при той же температуре в течение 1 ч. Нерастворимое вещество из реакционной смеси удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (805 мг, 95,3%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,44 (9H, с), 2,71 (1H, м), 3,69 (2H, дд, J=5,2, 8,4 Гц), 3,79 (2H, д, J=6,8 Гц), 4,00 (2H, м).

(Пример получения 88) Трифторацетат 3-(гидроксиметил)азетидина

К трет-бутил 3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилату (125 мг) добавляли трифторуксусную кислоту (0,413 мл) при охлаждении на бане со льдом, после чего следовало перемешивание при той же температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, чтобы получить неочищенный продукт указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (209,8 мг).

ESI-MS (m/z): 88 [M+Н]⁺.

(Пример получения 89) трет-Бутил-3-[(метансульфонилокси)метил]азетидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилата (806 мг) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли триэтиламин (1,80 мл). Данную смесь охлаждали на бане со льдом в атмосфере азота и метансульфонилхлорид (0,499 мл) добавляли по капле, после чего следовало перемешивание при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли после добавления этилацетата (100 мл) и воды (70 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,05 г, 92,0%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,44 (9H, с), 2,93 (1H, м), 3,05 (3H, с), 3,72 (2H, дд, J=5,0, 9,0 Гц), 4,06 (2H, м), 4,35 (2H, д, J=6,8 Гц).

ESI-MS (m/z): 288 [M+Na]⁺.

(Пример получения 90) трет-Бутил-3-(диметиламинометил)азетидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-3-[(метансульфонилокси)метил]азетидин-1-карбоксилата (1,05 г) в метаноле (20 мл) добавляли 2М раствор диметиламина в тетрагидрофуране (20 мл), после чего следовало нагревание в запаянной пробирке при 70°С в течение 40 ч. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (678 мг, 79,9%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,43 (9H, с), 2,22 (6H, с), 2,50 (2H, д, J=7,6 Гц), 2,69 (1H, м), 3,59 (2H, дд, J=5,2, 8,4 Гц), 4,16 (2H, м).

ESI-MS (m/z): 215 [M+Н]⁺, 269 [M+Nа+MeOH]⁺.

(Пример получения 91) 3-(Диметиламинометил)азетидиндитрифторацетат

К трет-бутил 3-(диметиламинометил)азетидин-1-карбоксилату (678 мг) добавляли трифторуксусную кислоту (1,95 мл) при охлаждении на бане со льдом, после чего следовало перемешивание при той же температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, затем перегоняли азеотропно после добавления толуола, чтобы получить неочищенный продукт указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1,79 г).

ESI-MS (m/z): 115 [M+Nа]⁺.

(Пример получения 92) трет-Бутил-3-метоксиазетидин-1-карбоксилат

Суспензию гидрида натрия (2,89 г) в тетрагидрофуране 950 мл) перемешивали при охлаждении на бане со льдом. Раствор трет-бутил-3-гидроксилазетидин-1-карбоксилата (5,00 г) в тетрагидрофуране (50 мл) постепенно добавляли к ней, после чего следовало перемешивание при той же температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь снова перемешивали при охлаждении на бане со льдом в течение 15 мин. К реакционной смеси по капле добавляли йодметан (3,09 мл), после чего следовало перемешивание в течение 2 ч. Воду постепенно добавляли к реакционной смеси. Когда прекращалось образование пузырьков, органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 3:1, 2:1, 1:1, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,80 г, 33,3%). Фракции, содержащие исходное вещество концентрировали для выхода вещества (2,10 г, 42,0%)

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,44 (9H, с), 3,28 (3H, с), 3,82 (2H, м), 4,06 (2H, м), 4,14 (1H, м).

(Пример получения 93) 3-Метоксиазетидинтрифторацетат

трет-Бутил 3-метоксиазетидин-1-карбоксилат (125 мг) растворяли в дихлорметане (0,618 мг) и добавляли к нему трифторуксусную кислоту (0,618 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, чтобы получить неочищенный продукт целевого соединения в виде желтого масла (232 мг).

ESI-MS (m/z): 88 [M+Н]⁺.

(Пример получения 94) 1-(Бензилокси)-2,5-дифтор-4-нитробензол

К раствору 2,4,5-трифторнитробензола (9,48 г) и бензилового спирта (5,54 мл) в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляли карбонат калия (11,1 г), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 60 ч. К реакционной смеси добавляли воду (120 мл) при 0°С, после чего следовало перемешивание при 4єС в течение 24 ч. Осажденные кристаллы собирали фильтрацией и промывали водой. Данные кристаллы высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтых кристаллов (11,5 г, 81%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 5,35 (2H, с), 7,40-7,50 (5H, м), 7,64 (1H, дд, J=7,2, 13,2 Гц), 8,20 (1H, дд, J=7,2, 10,8 Гц).

(Пример получения 95) 4-Амино-2,5-дифторфенол

К раствору 1-(бензилокси)-2,5-дифтор-4-нитробензола (9,21 г) в метаноле (300 мл) добавляли 10% палладий на углероде (921 мг), после чего следовало перемешивание в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 24 ч и 20 мин. Атмосферу в реакционном сосуде заменяли на азот, чтобы остановить реакцию, и катализатор фильтровали через целит. Фильтрат удаляли при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (4,96 г, 99%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 4,67 (1H, с), 6,53-6,64 (1H, м), 9,03 (1H, с).

(Пример получения 96) 4-(4-Амино-2,5-дифторфенокси)пиридин-2-карбоксамид

4-Амино-2,5-дифторфенол (4,95 г) растворяли в диметилсульфоксиде (50 мл) в потоке азота, и трет-бутоксид калия (4,05 г) добавляли при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 25 мин. 4-Хлорпиридин-2-карбоксамид (2,70 г) добавляли к ним, после чего следовало перемешивание при 80°С в течение 2,5 ч. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры и добавляли 1N водный раствор гидроксида натрия (74,25 мл), после чего следовало перемешивание в течение 10 ч. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и полученное твердое вещество промывали водой. Осажденное твердое вещество высушивали горячим воздухом при 100°С в течение 24 ч, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде фиолетового порошка (3,38 г, 74%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 5,57 (2H, д, J=6,0 Гц), 6,75-6,80 (1H, м), 7,17-7,20 (1H, м), 7,26 (1H, дд, J=7,2, 10,8 Гц), 7,38 (1H, м), 7,73 (1H, с), 8,14 (1H, с), 8,52 (1H, д, J=5,6 Гц).

ESI-MS (m/z): 288 [M+Na]⁺.

(Пример получения 97) N-(4-{[2-(Аминокарбонил)пиридин-4-ил]окси}-2,5-дифторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

1-(4-Фторфениламинокарбонил)циклопропанкарбоновую кислоту (1,35 г) растворяли в тетрагидрофуране (25,0 мл) в атмосфере азота и по капле добавляли триэтиламин (1,06 мл) при охлаждении на бане со льдом и водой, после чего следовало перемешивание в течение 15 мин. Затем добавляли тионилхлорид (0,439 мл) при той же температуре, после чего следовало перемешивание в течение 1,5 ч. К реакционной смеси по капле добавляли при той же температуре смесь 4-(4-амино-2,5-дифторфенокси)пиридин-2-карбоксамида (1 г), тетрагидрофурана (12 мл) и триэтиламина (1,06 мл), после чего следовало перемешивание при 0°С в течение 24 ч и 45 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (70 мл) и 2N водным раствором гидроксида натрия (15 мл). Органический слой промывали дважды 2N водным раствором гидроксида натрия (15 мл), три раза 1N соляной кислотой (15 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; гептан:этилацетат = 1:1, 1:2, затем этилацетат) и фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (372,8 мг, 21%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,28-1,33 (4H, м), 7,12-7,22 (2H, м), 7,22-7,28 (1H, м), 7,41 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,59-7,67 (3H, м), 7,75 (1H, м), 8,10-8,17 (2H, м), 8,56 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,80 (1H, м), 11,02 (1H, м).

(Пример получения 98) N-(4-{[2-(Аминопиридин-4-ил)окси]-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-(4-{[2-(Аминокарбонил)пиридин-4-ил]окси}-2,5-дифторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (372,8 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (5,0 мл). Воду (0,0713 мл), [бис(трифторацетокси)йод]бензол (679 мг) и пиридин (0,384 мл) добавляли к ним при комнатной температуре в данном порядке, после чего следовало перемешивание в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и 1N водным раствором гидроксида натрия (9 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; гептан:этилацетат = 1:3, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (301,0 мг, 86%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,54-1,68 (4H, м), 5,83 (1H, д, J=2,4 Гц), 5,99 (2H, д, J=5,2 Гц), 6,17 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,16-7,20 (2H, м), 7,47-7,53 (1H, м), 7,57-7,62 (2H, м), 7,81 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,02-8,10 (1H, м), 9,77 (1H, м), 10,99 (1H, м).

ESI-MS (m/z): 443 [M+Н]⁺.

(Пример получения 99) 3-(Азетидин-1-илкарбонил)-1-бензгидрилазетидин

1-Бензгидрилазетидин-3-карбоновую кислоту (1,52 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Триэтиламин (3,17 мл), реагент ВОР (5,03 г) и гидрохлорид азетидина (1,06 г) добавляли в данном порядке, после чего следовало перемешивание в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли 1N водный раствор гидроксида натрия (50 мл), после чего следовало перемешивание. Жидкостно-жидкостное разделение проводили после добавления этилацетата (100 мл). Отделенный органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. К остатку (1,83 г), полученному удалением растворителя, добавляли этилацетат (2 мл) и трет-бутилметиловый эфир (10 мл), чтобы осадить кристаллы. Кристаллы собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтых кристаллов (1,14 г, 65%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 2,15-2,30 (2H, м), 3,20-3,50 (5H, м), 3,90-4,10 (4H, м), 4,45 (1H, с), 7,15-7,45 (10H, м).

ESI-MS (m/z): 307 [M+Н]⁺.

(Пример получения 100) 3-(Азетидин-1-илметил)-1-бензгидрилазетидин

Алюмогидрид лития (300 мг) суспендировали в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре и добавляли по капле раствор 3-(азетидин-1-илкарбонил)-1-бензгидрилазетидина (1,14 г) в тетрагидрофуране (30 мл). После добавления по капле реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и добавляли воду (0,3 мл), 5N водный раствор гидроксида натрия (0,3 мл) и воду (0,9 мл), после чего следовало перемешивание в течение ночи. Нерастворимое вещество удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом (100 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого масла (1,115 г, количественная характеристика).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 2,07 (2H, м), 2,40-2,60 (3H, м), 2,74 (2H, м), 3,11-3,15 (4H, м), 3,32 (2H, м), 4,29 (1H, с), 7,14-7,40 (10H, м).

ESI-MS (m/z): 293 [M+Н]⁺.

(Пример получения 101) Дигидрохлорид 3-(азетидин-1-илметил)азетидина

3-(Азетидин-1-илметил)-1-бензгидрилазетидин (1,115 г) растворяли в метаноле (25 мл). Затем 10% палладий на углероде (1,1 г) добавляли в атмосфере азота, после чего следовало перемешивание в атмосфере водорода под давлением (0,4 МПа) в течение 12 ч. Атмосферу в сосуде с реакционной смесью заменяли азотом и катализатор удаляли фильтрацией и промывали метанолом. К фильтрату добавляли 4N раствор соляной кислоты в этилацетате (4 мл), после чего следовало концентрирование при пониженном давлении. К остатку добавляли гептан (25 мл) и удаляли надосадочную жидкость. Данную операцию проводили еще раз. Полученный остаток высушивали при пониженном давлении в течение 2 дней, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого масла (680 мг, 90%).

ESI-MS (m/z): 127 [M+Н]⁺.

(Пример получения 102) 1-Бензгидрил-3-(гидроксиметил)азетидин

1-Бензгидрил-3-азетидинкарбоновую кислоту (3,12 г) суспендировали в тетрагидрофуране (60 мл) и охлаждали в атмосфере азота на бане со льдом и этанолом. Триэтиламин (1,96 г) добавляли по капле, и раствор этилхлоркарбоната (1,34 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли по капле через 20 мин. После добавления по капле перемешивание проводили при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и промывали тетрагидрофураном (30 мл). Фильтрат через 15 мин добавляли по капле к водному (15 мл) раствору боргидрида натрия (1,33 г), охлажденному на бане со льдом и водой. После окончания добавления по капле реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. К реакционной смеси постепенно добавляли 1N соляную кислоту (35 мл), чтобы расщепить избыток боргидрида натрия, и добавляли 1N водный раствор гидроксида натрия (35 мл). Данную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали, и остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (1,59 г, 54%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 2,57 (1H, м), 3,03 (2H, м), 3,24 (2H, м), 3,80 (2H, д, J=5,2 Гц), 4,33 (1H, с), 7,15-7,45 (10H, м).

ESI-MS (m/z): 254 [M+Н]⁺.

(Пример получения 103) Гидрохлорид 3-(гидроксиметил)азетидина

1-Бензгидрил-3-(гидроксиметил)азетидин (1,59 г) растворяли в метаноле (30 мл) и гидроксид палладия на углероде (1,0 г) добавляли в атмосфере азота, после чего следовало перемешивание в атмосфере водорода под давлением (0,4 МПа). Атмосферу в сосуде с реакционной смесью заменяли на азот, и катализатор фильтровали и промывали метанолом. После добавления 4N раствора соляной кислоты в этилацетате (2 мл), проводили концентрирование при пониженном давлении. К остатку добавляли гептан (15 мл) и удаляли надосадочную жидкость. Данную операцию повторяли. Остаток высушивали при пониженном давлении в течение ночи, чтобы получить неочищенный продукт указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (832 мг).

ESI-MS (m/z): 88 [M+Н]⁺.

(Пример получения 104) Бензил-(2,5-дифтор-4-гидроксифенил)карбамат

1-(Бензилокси)-2,5-дифтор-4-нитробензол (5,3 г) растворяли в смеси метанол (100 мл) - тетрагидрофуран (100 мл). 20% гидроксид палладия на углероде (2,81 г) добавляли к нему, после чего следовало перемешивание в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 8 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток (3,06 г) растворяли в смеси ацетон (100 мл) - вода (50 мл). Карбонат натрия (2,02 г) и бензилхлорформиат (3,43 мл) добавляли к ним при перемешивании и охлаждении на бане со льдом и водой, после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 2:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (4,90 г, 88%).

ESI-MS (отрицательный) (m/z): 278 [M-Н]^-.

(Пример получения 105) Бензил [4-(4-хлорпиримидин-6-илокси)-2,5-дифторфенил]карбамат

Бензил (2,5-дифтор-4-гидроксифенил)карбамат (4,90 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл), затем 4,6-дихлорпиримидин (2,61 г) и карбонат калия (3,63 г) добавляли к ним при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду (90 мл), чтобы осадить кристаллы. Кристаллы собирали фильтрацией и промывали водой (30 мл, 6 раз). Кристаллы высушивали горячим воздухом при 60°С в течение 2 дней, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневых кристаллов (6,108 г, 89%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 5,25 (2H, с), 6,95 (1H, шир. с), 7,01 (1H, м), 7,04 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,30-7,50 (5H, м), 8,16 (1H, м), 8,56 (1H, д, J=0,8 Гц).

ESI-MS (отрицательный) (m/z): 390 [M-Н]^-.

(Пример получения 106) Бензил [4-(4-аминопиримидин-6-илокси)-2,5-дифторфенил]карбамат

Смесь бензил [4-(4-хлорпиримидин-6-илокси)-2,5-дифторфенил]карбамата (3,92 г) и смеси 2М аммиака - изопропанола (50 мл) кипятили при 120°С в течение 2 дней в запаянной пробирке. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры, затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток распределяли между этилацетатом и 10% водным раствором бисульфата калия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; гептан:этилацетат = 1:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтых кристаллов (561 мг, 15%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 4,94 (2H, шир.), 5,23 (2H, с), 5,97 (1H, д, J=0,8 Гц), 6,91 (1H, шир. с), 6,99 (1H, м), 7,30-7,50 (5H, м), 8,10 (1H, м), 8,24 (1H, д, J=0,8 Гц).

ESI-MS (m/z): 395 [M+Na]⁺.

(Пример получения 107) Бензил [4-(4-азидопиримидин-6-илокси)-2,5-дифторфенил]карбамат

Бензил [4-(4-аминопиримидин-6-илокси)-2,5-дифторфенил]карбамат (1,96 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл). Азид натрия (650 мг) добавляли к нему, после чего следовало перемешивание при 60°С в течение 2 ч. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 3:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, и остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (685 мг, 34%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 5,24 (2H, с), 6,40 (1H, д, J=0,8 Гц), 6,93 (1H, шир. с), 6,99 (1H, дд, J=7,2, 10,0 Гц), 7,30-7,50 (5H, м), 8,13 (1H, м), 8,51 (1H, д, J=0,8 Гц).

(Пример получения 108) 4-Амино-6-(4-амино-2,5-дифторфенокси)пиримидин

Способ получения - 1

4-Амино-2,5-дифторфенол (2,15 г) растворяли в диметилсульфоксиде (12,5 мл) при комнатной температуре в потоке азота. Трет-бутоксид калия (1,66 г) добавляли к нему, после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляли 4-амино-6-хлорпиримидин (1,55 г), и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 18,5 ч в потоке азота. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры, затем распределяли между этилацетатом (100 мл) и 1N водным раствором гидроксида натрия (50 мл). Органический слой промывали 2N водным раствором гидроксида натрия (50 мл, 3 раза) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; гептан:этилацетат = 1:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, и остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (271 мг, 9,5%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 3,76 (2H, шир.), 4,97 (2H, шир.), 5,94 (1H, д, J=0,8 Гц), 6,60(1H, дд, J=8,0, 11,2 Гц), 6,87 (1H, дд, J=7,2, 11,2 Гц), 8,26 (1H, д, J=0,8 Гц).

ESI-MS (m/z): 239 [M+Н]⁺.

Способ получения - 2

Бензил-[4-(4-азидопиримидин-6-илокси)-2,5-дифторфенил]карбамат (561 мг) растворяли в метаноле (30 мл). Добавляли 10% палладий на углероде (321 мг), после чего следовало перемешивание в атмосфере водорода в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывали и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (360 мг, количественная характеристика).

Способ получения - 3

Бензил-[4-(4-азидопиримидин-6-илокси)-2,5-дифторфенил]карбамат (684 мг) растворяли в смеси метанол (20 мл) - тетрагидрофуран (20 мл). Добавляли 10% палладий на углероде (366 мг), после чего следовало перемешивание в атмосфере водорода в течение 5 ч. Катализатор отфильтровывали и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (373 мг, 91%).

(Пример получения 109) N-{4-[(4-Аминопиримидин-6-ил)окси]-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору 1-(4-фторфениламинокарбонил)циклопропанкарбоновой кислоты (378 мг) N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли триэтиламин (0,236 мл) и НАТU (644 мг) при комнатной температуре в атмосфере азота, после чего следовало перемешивание в течение 30 мин. К полученной смеси добавляли 4-амино-6-(4-амино-2,5-дифторфенокси)пиримидин (270 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 6 ч. Снова добавляли триэтиламин (0,079 мл) и НАТU (215 мг) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и 1N водным раствором гидроксида натрия (10 мл). Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия (10 мл, дважды) и насыщенным солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; гептан:этилацетат = от 1:2 до 1:4). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого порошка (199 мг, 40%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-1,80 (4H, м), 4,99 (2H, шир.), 6,00 (1H, с), 7,00-7,50 (5H, м), 8,24 (1H, с), 8,26 (1H, м), 8,59 (1H, шир. с), 9,54 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 466 [M+Na]⁺.

(Пример получения 110) 1-(Бензилокси)-2,3-дифтор-4-нитробензол

К раствору 1,2,3-трифтор-4-нитробензола (5,0 г) и бензилового спирта (2,92 мл) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли карбонат калия (5,85 г), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 62 ч и 45 мин. К реакционной смеси добавляли воду (80 мл) при 0ºС, после чего следовало перемешивание при 4°С в течение 28 ч. Осажденные кристаллы собирали фильтрацией и промывали водой. Данные кристаллы высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтых кристаллов (6,54 г), которые представляли собой смесь 2-(бензилокси)-3,4-дифтор-1-нитробензола.

(Пример получения 111) 4-Амино-2,3-дифторфенол

К раствору смеси 1-(бензилокси)-2,3-дифтор-4-нитробензола и 2-(бензилокси)-3,4-дифтор-1-нитробензола (6,54 г) в метаноле (200 мл) добавляли 10% палладий на углероде (654 мг), после чего следовало перемешивание в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 26 ч и 50 мин. Атмосферу в реакционном сосуде заменяли на азот, чтобы остановить реакцию, и катализатор отфильтровывали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде черного твердого вещества (3,52 г), который представлял собой смесь 6-амино-2,3-дифторфенола.

ESI-MS (m/z): 144 [M-Н]^-.

(Пример получения 112) 4-(4-Амино-2,3-дифторфенокси)пиридин-2-карбоксамид

Смесь 4-амино-2,3-дифторфенола и 6-амино-2,3-дифторфенола (3,52 г) растворяли в диметилсульфоксиде (30 мл) в потоке азота, и трет-бутоксид калия (1,49 г) добавляли при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 30 мин. 4-Хлорпиридин-2-карбоксамид (947 мг) добавляли к ним, после чего следовало перемешивание при 80°С в течение 6 ч. Затем реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 14 ч. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры и добавляли 1N водный раствор гидроксида натрия (52,8 мл), после чего следовало перемешивание в течение 9 ч и 15 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (300 мл) и водой (300 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (200 мл, дважды), затем объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; гептан:этилацетат = 1:3), и фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (532 мг), которое представляли собой смесь 4-(6-амино-2,3-дифторфенокси)пиридин-2-карбоксамида.

ESI-MS (m/z): 264 [M-Н]^-.

(Пример получения 113) N-(4-{[2-(Аминокарбонил)пиридин-4-ил]окси}-2,3-дифторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

1-(4-Фторфениламинокарбонил)циклопропанкарбоновую кислоту (1,12 г) растворяли в тетрагидрофуране (11 мл) в атмосфере азота, и по капле добавляли N-метилморфолин (1,21 мл) при охлаждении на бане со льдом и водой, после чего следовало перемешивание в течение 15 мин. Затем добавляли тионилхлорид (0,803 мл) при той же температуре, после чего следовало перемешивание в течение 35 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток азеотропно перегоняли при помощи толуола и высушивали при пониженном давлении. Полученный остаток и смесь 4-(4-амино-2,3-дифторфенокси)пиридин-2-карбоксамида и 4-(6-амино-2,3-дифторфенокси)пиридин-2-карбоксамида (532 мг) растворяли в тетрагидрофуране (12 мл) в атмосфере азота. Затем N-метилморфолин (1,21 мл) добавляли при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 28 ч и 20 мин. Реакцию останавливали добавлением 1N водного раствора гидроксида натрия (10 мл), и реакционную смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (20 мл). Органический слой промывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; гептан:этилацетат = 1:1, 1:2, затем этилацетат), и фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (294,7 мг).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,63-1,82 (4H, м), 5,53-5,56 (2H, м), 7,03-7,08 (3H, м), 7,46-7,49 (2H, м), 7,66 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,80-7,88 (1H, м), 8,03-8,08 (1H, м), 8,46 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,48 (1H, шир. с), 9,78-9,81 (1H, м).

ESI-MS (m/z): 493 [M+Na]⁺.

(Пример получения 114) N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2,3-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-(4-{[2-(Аминокарбонил)пиридин-4-ил]окси}-2,3-дифторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (295 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (4 мл). Воду (0,0563 мл), [бис(трифторацетокси)йод]бензол (536 мг) и пиридин (0,303 мл) добавляли к ним при комнатной температуре в данном порядке, после чего следовало перемешивание в течение 25 ч и 10 мин. Реакцию останавливали добавлением 1N водного раствора гидроксида натрия (9 мл) и реакционную смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (10 мл). Органический слой промывали дважды водой (30 мл), насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; гептан:этилацетат = 1:3), и фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (168,4 мг, 61%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,67-1,80 (4H, м), 3,74 (2H, м), 4,54 (2H, шир. с), 5,96 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,28 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,92-7,02 (1H, м), 7,02-7,10 (2H, м), 7,45-7,50 (1H, м), 7,96 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,42 (1H, шир. с), 9,75 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 443 [M+Н]⁺.

(Пример 61) N-[4-({2-[(Азетидин-1-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (1,5 г) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) в атмосфере азота, и по капле добавляли триэтиламин (0,987 мл) и фенилхлорформиат (0,987 мл) при комнатной температуре в данном порядке, после чего следовало перемешивание в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали после добавления этилацетата и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (7,5 мл). Триэтиламин (4,92 мл) и гидрохлорид азетидина (1,33 мл) добавляли при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 7,5 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали водой (три раза) и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат (5 мл) и гептан (5 мл), чтобы осадить твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (1,29 г, 72%)

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-1,80 (4H, м), 2,31 (2H, м), 4,11 (4H, м), 6,60 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,91-7,52 (7H, м), 7,74 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,01 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,24 (1H, м), 8,96 (1H, шир. с), 9,12 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 530 [M+Na]⁺.

(Пример 62) N-(4-Фторфенил)-N'-[2-фтор-4-({2-[(пирролидин-1-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)фенил]циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору грубо очищенного фенилового эфира [4-(3-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (150 мг) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли пирролидин (0,100 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гептан = 1:2, чтобы осадить твердое вещество. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (17,4 мг).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-1,80 (4H, м), 1,90-2,04 (4H, м), 3,44-3,60 (4H, м), 6,63 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,90-7,55 (7H, м), 7,88 (1H, м), 8,00 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,28 (1H, м), 9,00-9,10 (2H, м).

ESI-MS (m/z): 544 [M+Na]⁺.

(Пример 63) N-[2-Фтор-4-({2-[(морфолин-4-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)фенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору грубо очищенного фенилового эфира [4-(3-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (150 мг) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли морфолин (0,100 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гептан = 1:2, чтобы осадить твердое вещество. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (12,2 мг).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-1,80 (4H, м), 3,60-3,80 (8H, м), 6,78 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,90-7,55 (7H, м), 7,91 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,06 (1H, м), 8,40 (1H, м), 8,51 (1H, шир. с), 9,70 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 560 [M+Na]⁺.

(Пример 64) N-{2-Фтор-4-[(2-{[(1-метилпиперазин-4-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору грубо очищенного фенилового эфира [4-(3-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (200 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли 1-метилпиперазин (0,170 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гептан = 1:2, чтобы осадить твердое вещество. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (27,0 мг).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-1,80 (4H, м), 2,65 (3H, шир. с), 2,80-3,00 (4H, м), 3,80-4,00 (4H, м), 6,65 (1H, м), 6,90-7,55 (7H, м), 7,68 (1H, м), 8,00 (1H, м), 8,29 (1H, м), 8,79 (1H, шир. с), 9,35 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 573 [M+Na]⁺.

(Пример 65) N-[4-({2-[(Азетидин-1-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-3-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенилового эфира [4-(2-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (80 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли триэтиламин (0,130 мл) и гидрохлорид азетидина (60 мг) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гептан = 1:2, чтобы осадить твердое вещество. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (41,7 мг, 69%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-1,80 (4H, м), 2,30 (2H, м), 4,10 (4H, м), 6,63 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,50 (7H, м), 7,67 (1H, м), 7,70 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,01 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,60 (1H, шир. с), 9,64(1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 530 [M+Na]⁺.

(Пример 66) N-(4-Фторфенил)-N'-[3-фтор-4-({2-[(пирролидин-1-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)фенил]циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенилового эфира [4-(2-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (80 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли пирролидин (0,050 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гептан = 1:2, чтобы осадить твердое вещество. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (45,9 мг, 73%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-1,80 (4H, м), 1,86-2,04 (4H, м), 3,40-3,52 (4H, м), 6,63 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,50 (7H, м), 7,65-7,75 (2H, м), 8,01 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,68 (1H, шир. с), 9,62 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 544 [M+Na]⁺.

(Пример 67) N-[3-Фтор-4-({2-[(морфолин-4-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)фенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору фенилового эфира [4-(2-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (80 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли морфолин (0,055 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гептан = 1:2, чтобы осадить твердое вещество. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток высушивали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (52,3 мг, 81%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-1,80 (4H, м), 3,44-3,54 (4H, м), 3,66-3,76 (4H, м), 6,58 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,50 (7H, м), 7,58 (1H, м), 7,69 (1H, м), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,51 (1H, шир. с), 9,64 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 560 [M+Na]⁺.

(Пример 68) N-(4-Фторфенил)-N'-[4-({2-[(морфолин-4-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)фенил]циклопропан

-1,1-дикарбоксамид

[4-(4-Аминофенокси)пиридин-2-ил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты (121 мг) и 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновую кислоту (92,0 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (4,0 мл), и диизопропилэтиламин (0,358 мл) и HBTU (гексафторфосфат О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония; 213 мг) добавляли в атмосфере азота при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяли после добавления этилацетата (50 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (20 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 1:7, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и к остатку (131,9 мг) добавляли трет-бутилметиловый эфир (4 мл) и гептан (4 мл), чтобы суспендировать твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (107,1 мг, 55,1%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,44-2,04 (4H, м), 3,53 (4H, м), 3,72 (4H, м), 6,63 (1H, м), 7,00-7,15 (5H, м), 7,40-7,53 (2H, м), 7,53-7,62 (3H, м), 7,99 (1H, м), 8,94 (1H, шир. с), 9,07 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 542 [M+Na]⁺.

(Пример 69) N-(4-Фторфенил)-N'-[4-({2-[(пирролидин-1-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)фенил]

циклопропан-1,1-дикарбоксамид

[4-(4-Аминофенокси)пиридин-2-ил]амид пирролидин-1-карбоновой кислоты (112 мг) и 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновую кислоту (87,4 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (4,0 мл), и диизопропилэтиламин (0,341 мл) и HBTU (203 мг) добавляли в атмосфере азота при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли после добавления этилацетата (50 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (20 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 1:7, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, и к остатку (133,0 мг) добавляли трет-бутилметиловый эфир (4 мл) и гептан (4 мл), чтобы суспендировать твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (111,1 мг, 62,0%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,78-1,84 (4H, м), 1,95 (4H, м), 3,47 (4H, м), 6,63 (1H, м), 6,95-7,10 (5H, м), 7,40-7,53 (2H, м), 7,57 (2H, м), 7,66 (1H, шир. с), 7,98 (1H, м), 8,98 (1H, шир. с), 9,11 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 526 [M+Na]⁺.

(Пример 70) N-[4-({2-[(Азетидин-1-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)фенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

[4-(4-Аминофенокси)пиридин-2-ил]амид азетидин-1-карбоновой кислоты (108 мг) и 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновую кислоту (93,1 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (4,0 мл), и диизопропилэтиламин (0,363 мл) и HBTU (216 мг) добавляли в атмосфере азота при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли после добавления этилацетата (50 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (20 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 1:7, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и к остатку (106,2 мг) добавляли трет-бутилметиловый эфир (4 мл) и гептан (4 мл), чтобы суспендировать твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить грубо очищенное указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (87,5 мг). Данное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 1:7, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли трет-бутилметиловый эфир (4 мл) и гептан (2 мл), чтобы суспендировать твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить белый порошок. Порошок, полученный фильтрацией, и фильтрат объединяли и очищали при помощи LC-MS. Раствор, содержащий TFA, ацетонитрил и воду концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл), после чего следовало перемешивание. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли после добавления этилацетата (100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл) в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли трет-бутилметиловый эфир и гептан, чтобы суспендировать твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить грубо очищенное указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (16,3 мг, 8,79%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,30-1,80 (4H, м), 2,30 (2H, м), 4,12 (4H, м), 6,62 (1H, м), 6,95-7,14 (5H, м), 7,48 (2H, м), 7,59 (2H, м), 7,73 (1H, шир. с), 7,96 (1H, м), 8,98 (1H, шир. с), 9,07 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 512 [M+Na]⁺.

(Пример 71) N-(4-Фторфенил)-N'-{2-фтор-4-[(2-{[(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]

фенил}циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К раствору неочищенного продукта фенилового эфира [4-(3-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (300 мг) в N,N-диметилформамиде (4,5 мл) добавляли бензил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (684 мг) и триэтиламин (0,629 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 20,5 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли, чтобы получить неочищенный продукт бензил-4-{1-[4-(3-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)

пиридин-2-илкарбамоил]пиперидин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого масла (501 мг). Данное соединение растворяли в этаноле (10 мл) и N,N-диметилформамиде (5,0 мл). 1,4-Циклогексадиен (0,633 мл) и 10% палладий на углероде (144 мг) добавляли к нему, после чего следовало перемешивание при 65єС в течение 1,5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться при комнатной температуре. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1, затем 5:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали, чтобы получить остаток (56,3 мг). Остаток очищали при помощи LC-MS. Фракции, содержащие целевое соединение, которые распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, концентрировали. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и к полученному остатку добавляли диэтиловый эфир, чтобы суспендировать твердое вещество. Данное твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (12,7 мг).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,48 (2H, м), 1,66-1,75 (4H, м), 1,85 (2H, м), 2,47-3,16 (12H, м), 4,13 (2H, м), 6,56 (1H, м), 6,91 (2H, м), 7,04 (2H, м), 7,40 (1H, м), 7,50 (2H, дд, J=4,8, 8,8 Гц), 7,60 (1H, с), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,19 (1H, м), 8,98 (1H, с), 9,16(1H, с).

ESI-MS (m/z): 620 [M+Н]⁺.

(Пример 72) N-{2-Фтор-4-[(2-{[(3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (250 мг) растворяли в тетрагидрофуране (6,0 мл) в атмосфере азота, и триэтиламин (0,247 мл) и фенилхлорформиат (0,163 мл) добавляли по капле при комнатной температуре в данном порядке, после чего следовало перемешивание в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (6,0 мл). Данный раствор добавляли к смеси гидрохлорида 3-гидроксиазетидина (259 мг) и триэтиламина (0,822 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 14,25 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; гептан:этилацетат = 1:2, этилацетат, этилацетат:метанол = 30:1, затем 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К полученному остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гептан = 1:2, чтобы суспендировать твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали гептаном. Данное твердое вещество высушивали при аэрировании, чтобы получить белый порошок (198 мг). Данный порошок суспендировали в 2-пропаноле (2 мл). Нерастворимое вещество удаляли фильтрацией и промывали 2-пропанолом. Данное вещество высушивали при аэрировании, чтобы получить белый порошок (178 мг). Данный порошок снова суспендировали в 2-пропаноле (2 мл). Данное вещество собирали фильтрацией, промывали 2-пропанолом и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (144,2 мг, 46,7%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,64-1,76 (4H, м), 2,27 (1H, м), 3,92 (2H, дд, J=4,2, 9,8 Гц), 4,28 (2H, дд, J=6,6, 9,8 Гц), 4,69 (1H, м), 6,57 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,79 (1H, с), 6,91 (2H, м), 7,04 (2H, м), 7,50 (2H, дд, J=4,8, 9,2 Гц), 7,64 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,19 (1H, м), 8,82 (1H, с), 9,26 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 524 [M+Н]⁺, 546 [M+Na]⁺.

(Пример 73) N-[4-({2-[(1,3'-Биазетидин-1'-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

К суспензии дигидрохлорида 3-(азетидин-1-ил)азетидина (111 мг) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли триэтиламин (0,167 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 15 мин. Неочищенный продукт фенилового эфира [4-(3-фтор-4-{[1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил]амино}фенокси)пиридин-2-ил]-N-(феноксикарбонил)карбаминовой кислоты (100 мг) добавляли к ним, после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 25 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Данный слой концентрировали и остаток очищали при помощи LC-MS. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и к полученному твердому веществу (31,5 мг) добавляли диэтиловый эфир (2 мл), чтобы суспендировать его. Данное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали диэтиловым эфиром. Данное твердое вещество высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного порошка (5,0 мг).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,65-1,75 (4H, м), 2,17 (2H, м), 3,33 (4H, м), 3,48 (1H, м), 3,88 (2H, м), 4,06 (2H, м), 6,58 (1H, м), 6,92 (2H, м), 7,04 (2H, м), 7,11 (1H, м), 7,51 (2H, дд, J=4,8, 9,2 Гц), 7,66 (1H, с), 8,05 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,22 (1H, м), 8,84 (1H, с), 9,22 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 585 [M+Na]⁺.

(Пример 75) N-(2-Фтор-4-{[2-({[3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (75 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1,8 мл) в атмосфере азота, и триэтиламин (0,074 мл) и фенилхлорформиат (0,0488 мл) добавляли по капле в данном порядке при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (1,8 мл). Данный раствор добавляли к смеси неочищенного продукта 3-(гидроксиметил)азетидинтрифторацетата (209,8 мг, соответствует 0,671 ммоль) и триэтиламина (0,658 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; этилацетат, этилацетат:метанол = 50:1, 20:1, затем 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К полученному остатку (36,9 мг) добавляли смесь диэтиловый эфир:гептан = 1:2, чтобы суспендировать твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали гептаном. Данное твердое вещество высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (22,0 мг, 23,1%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,64-1,75 (4H, м), 2,82 (1H, м), 3,80 (2H, д, J=6,0 Гц), 3,85 (2H, дд, J=5,6, 8,0 Гц), 4,11 (2H, м), 6,57 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,89-7,00 (2H, м), 7,03 (2H, м), 7,12 (1H, м), 7,47-7,52 (2H, м), 7,65 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,04 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,17 (1H, м), 8,91 (1H, с), 9,27 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 560 [M+Na]⁺.

(Пример 76) N-(4-{[2-({[3-(Диметиламино)азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (100 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2,4 мл) в атмосфере азота, и триэтиламин (0,0987 мл) и фенилхлорформиат (0,0651 мл) добавляли по капле при комнатной температуре в данном порядке, после чего следовало перемешивание в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (2,4 мл). Данный раствор добавляли к смеси неочищенного продукта 3-(диметиламино)азетидиндитрифторацетата (592 мг, соответствует 0,944 ммоль) и триэтиламина (0,658 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат = 1:2, этилацетат, этилацетат:метанол = 30:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К полученному остатку (71,3 мг) добавляли смесь диэтиловый эфир:гептан = 1:2, чтобы суспендировать твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали гептаном. Данное твердое вещество высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (52,4 мг, 40,3%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,64-1,76 (4H, м), 2,18 (6H, с), 3,13 (1H, м), 3,90 (2H, м), 4,04 (2H, м), 6,56 (1H, м), 6,86 (1H, шир. с), 6,91 (2H, м), 7,04 (2H, м), 7,49-7,52 (2H, дд, J=4,8, 8,8 Гц), 7,65 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,20 (1H, м), 8,81 (1H, с), 9,26 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 573 [M+Na]⁺.

(Пример 77) N-[4-({2-[({3-[(Диметиламино)метил]азетидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (100 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2,4 мл) в атмосфере азота, и триэтиламин (0,0987 мл) и фенилхлорформиат (0,0651 мл) добавляли по капле при комнатной температуре в данном порядке, после чего следовало перемешивание в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (2,4 мл). Данный раствор добавляли к смеси неочищенного продукта 3-(диметиламинометил)азетидиндитрифторацетата (469 мг, соответствует 0,826 ммоль) и триэтиламина (0,658 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 17,5 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; гептан:этилацетат = 1:2, этилацетат, этилацетат:метанол = 30:1, затем 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К полученному остатку (77,9 мг) добавляли смесь диэтиловый эфир:гептан = 1:2, чтобы суспендировать твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали гептаном. Данное твердое вещество высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (70,9 мг, 53,2%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,64-1,75 (4H, м), 2,22 (6H, с), 2,53 (2H, д, J=7,2 Гц), 2,80 (1H, м), 3,71 (2H, м), 4,13 (2H, м), 6,56 (1H, м), 6,79 (1H, с), 6,91 (2H, м), 7,03 (2H, м), 7,50 (2H, дд, J=4,8, 9,2 Гц), 7,65 (1H, м), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,20 (1H, м), 8,82 (1H, с), 9,25 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 565 [M+Н]⁺.

(Пример 78) N-{2-Фтор-4-[(2-{[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (75 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1,8 мл) в атмосфере азота, и триэтиламин (0,074 мл) и фенилхлорформиат (0,0488 мл) добавляли по капле в данном порядке при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (1,8 мл). Данный раствор добавляли к смеси неочищенного продукта 3-метоксиазетидинтрифторацетата (209,8 мг, соответствует 0,671 ммоль) и триэтиламина (0,450 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 13 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 1:2, этилацетат, этилацетат:метанол = 50:1, затем 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К полученному остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гептан = 1:2, чтобы суспендировать твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали гептаном. Данное твердое вещество высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (46,5 мг, 48,9%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,64-1,76 (4H, м), 3,31 (3H, с), 3,94 (2H, м), 4,20 (3H, м), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,91 (3H, м), 7,03 (2H, м), 7,50 (2H, м), 7,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,19 (1H, м), 8,90 (1H, с), 9,25 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 560 [M+Na]⁺.

(Пример 79) N-{3-Фтор-4-[(2-{[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-3-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (75 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1,8 мл) в атмосфере азота, и триэтиламин (0,074 мл) и фенилхлорформиат (0,0488 мл) добавляли по капле при комнатной температуре в данном порядке, после чего следовало перемешивание в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (1,8 мл). Данный раствор добавляли к смеси неочищенного продукта 3-метоксиазетидинтрифторацетата (соответствует 0,671 ммоль) и триэтиламина (0,247 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение ночи (в течение 11 ч). Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 50:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К полученному остатку (64,2 мг) добавляли смесь диэтиловый эфир:гептан = 1:2, чтобы суспендировать твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали гептаном. Данное твердое вещество высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (54,6 мг, 57,4%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,63-1,73 (4H, м), 3,30 (3H, с), 3,92 (2H, м), 4,20 (3H, м), 6,59 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,86 (1H, шир. с), 7,04 (2H, м), 7,11 (1H, м), 7,19 (1H, м), 7,47 (2H, дд, J=4,8, 9,2 Гц), 7,59 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,68 (1H, дд, J=2,8, 8,0 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,62 (1H, с), 9,53 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 560 [M+Н]⁺.

(Пример 80) N-{3-Фтор-4-[(2-{[(3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-3-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (250 мг) растворяли в тетрагидрофуране (6,0 мл) в атмосфере азота, и триэтиламин (0,247 мл) и фенилхлорформиат (0,163 мл) добавляли по капле в данном порядке при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали после добавления этилацетата и воды. Органический слой отделяли и промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (6,0 мл). Триэтиламин (0,822 мл) и гидрохлорид 3-гидроксиазетидина (259 мг) добавляли при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; этилацетат, этилацетат:метанол = 95:5, 9:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку (64,2 мг) добавляли смесь трет-бутилметиловый эфир:гептан = 1:2, чтобы осадить твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (173,7 мг, 56%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-1,80 (4H, м), 3,96 (2H, дд, J=4,0, 9,2 Гц), 4,30 (2H, дд, J=6,8, 9,2 Гц), 4,67 (1H, м), 6,66 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,50 (7H, м), 7,66 (1H, шир. с), 7,71 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,00 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,61 (1H, шир. с), 9,66 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 546 [M+Na]⁺.

(Пример 81) N-(3-Фтор-4-{[2-({[3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-3-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (297 мг) растворяли в тетрагидрофуране (8,0 мл) в атмосфере азота, и триэтиламин (0,293 мл) и фенилхлорформиат (0,193 мл) добавляли по капле при комнатной температуре в данном порядке, после чего следовало перемешивание в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (8,0 мл). Данный раствор добавляли к смеси неочищенного продукта 3-(гидроксиметил)азетидинтрифторацетата (соответствует 2,58 ммоль) и триэтиламина (2,0 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 11 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 1:2, этилацетат, этилацетат:метанол = 50:1, затем 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К полученному остатку (159,4 мг) добавляли смесь диэтиловый эфир:гептан = 1:2, чтобы суспендировать твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали гептаном. Данное твердое вещество высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (143,2 мг, 38,1%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,59-1,67 (4H, м), 2,77 (1H, м), 3,74 (2H, д, J=5,6 Гц), 3,84 (2H, дд, J=5,2, 8,0 Гц), 4,05 (2H, м), 6,70 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,98-7,06 (4H, м), 7,18 (1H, м), 7,46-7,94 (2H, м), 7,55 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,64 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,21 (1H, с), 9,65 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 560 [M+Na]⁺.

(Пример 82) N-{2-Фтор-4-[(2-{[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (100 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) в атмосфере азота, и триэтиламин (0,0658 мл) и фенилхлорформиат (0,0652 мл) добавляли при перемешивании и охлаждении на бане со льдом и водой, после чего следовало перемешивание при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диметилформамид (2,5 мл), и 4-гидроксипиперидин (95,5 мг) и триэтиламин (0,132 мл) и добавляли к ним, после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; гептан:этилацетат = 1:5, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Неочищенные фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 1:5, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли трет-бутилметиловый эфир (2 мл) и гептан (4 мл), чтобы суспендировать твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (113,6 мг, 87,3%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,35-1,82 (7H, м), 1,82-2,00 (2H, м), 3,28 (2H, м), 3,76-3,90 (2H, м), 3,94 (1H, м), 6,59 (1H, м), 6,93 (2H, м), 7,04 (2H, м), 7,26 (1H, м), 7,40-7,60 (2H, м), 7,70 (1H, шир. с), 8,03 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,23 (1H, м), 9,01 (1H, шир. с), 9,09 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 574 [M+Na]⁺.

(Пример 83) N-(2-Фтор-4-{[2-({[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (100 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) в атмосфере азота, и триэтиламин (0,0724 мл) и фенилхлорформиат (0,0652 мл) добавляли при перемешивании и охлаждении на бане со льдом и водой, после чего следовало перемешивание при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диметилформамид (2,5 мл) и добавляли 4-пиперидинметанол (109 мг) и триэтиламин (0,132 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; гептан:этилацетат = 1:5, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Неочищенные фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 1:5, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли трет-бутилметиловый эфир (2 мл) и гептан (4 мл), чтобы суспендировать твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (98,1 мг, 73,5%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,77 (8H, м), 1,82 (2H, м), 2,90 (2H, м), 3,52 (2H, м), 4,19 (2H, м), 6,59 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,93 (2H, м), 7,04 (2H, м), 7,26 (1H, м), 7,50 (2H, м), 7,73 (1H, шир. с), 8,02 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,23 (1H, м), 9,01 (1H, шир. с), 9,09 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 588 [M+Na]⁺.

(Пример 84) N-{3-Фтор-4-[(2-{[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-3-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (150 мг) растворяли в тетрагидрофуране (4,0 мл) в атмосфере азота, и триэтиламин (0,148 мл) и фенилхлорформиат (0,098 мл) добавляли по капле в данном порядке при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали после добавления этилацетата и воды. Органический слой отделяли, промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (4,0 мл). 4-Гидроксипиперидин (146 мг) добавляли при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь трет-бутилметиловый эфир:гептан = 1:2, чтобы осадить твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (138,0 мг, 71%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-2,00 (8H, м), 3,25 (2H, м), 3,80-4,00 (3H, м), 6,60 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,50 (7H, м), 7,64 (1H, шир. с), 7,71 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,01 (1H, шир. с), 8,53 (1H, м), 9,65 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 552 [M+Н]⁺.

(Пример 85) N-(3-Фтор-4-{[2-({[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]-3-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (150 мг) растворяли в тетрагидрофуране (4,0 мл) в атмосфере азота, и триэтиламин (0,148 мл) и фенилхлорформиат (0,098 мл) добавляли по капле при комнатной температуре в данном порядке, после чего следовало перемешивание в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали после добавления этилацетата и воды. Органический слой отделяли, промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (4,0 мл). 4-Пиперидинметанол (163 мг) добавляли при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали. К полученному остатку добавляли смесь трет-бутилметиловый эфир:гептан = 1:2, чтобы осадить твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (143,7 мг, 72%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-2,00 (9H, м), 2,89 (2H, м), 3,51 (2H, м), 4,18 (2H, м), 6,62 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,50 (7H, м), 7,60-7,80 (2H, м), 8,01 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,49 (1H, шир. с), 9,69 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 566 [M+Н]⁺.

(Пример 86) N-(3-Фтор-4-{[2-({[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-3-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (150 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1,5 мл) в атмосфере азота и триэтиламин (0,181 мл) и фенилхлорформиат (0,163 мл) добавляли при перемешивании и охлаждении на бане со льдом и водой, после чего следовало перемешивание при той же температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диметилформамид (1,5 мл) и добавляли гидрохлорид (R)-(-)-3-пирролидинола (175 мг) и триэтиламин (0,198 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 1:5, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и к остатку (130 мг) добавляли трет-бутилметиловый эфир (2 мл) и гептан (2 мл), чтобы суспендировать твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (123,6 мг, 65,0%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,30-2,00 (7H, м), 3,45-3,80 (4H, м), 4,50 (1H, м), 6,67 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,90-7,15 (4H, м), 7,20 (1H, м), 7,40-7,60 (2H, м), 7,60-7,80 (2H, м), 8,04 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,95 (1H, шир. с), 9,66 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 538 [M+Н]⁺, 560 [M+Na]⁺.

(Пример 87) N-(2-Фтор-4-{[2-({[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (150 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1,5 мл) в атмосфере азота, и триэтиламин (0,181 мл) и фенилхлорформиат (0,163 мл) добавляли при перемешивании и охлаждении на бане со льдом и водой, после чего следовало перемешивание при той же температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диметилформамид (1,5 мл) и затем добавляли гидрохлорид (R)-(-)-3-пирролидинола (175 мг) и триэтиламин (0,198 мл), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 1:5, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и к остатку (150 мг) добавляли трет-бутилметиловый эфир (2 мл) и гептан (2 мл), чтобы суспендировать твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (141,6 мг, 74,4%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-2,00 (7H, м), 3,50-3,70 (4H, м), 4,55 (1H, м), 6,60 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,92 (2H, м), 7,04 (2H, м), 7,26 (1H, м), 7,50 (2H, м), 7,75 (1H, м), 8,03 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,21 (1H, м), 8,96 (1H, шир. с), 9,19 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 538 [M+Н]⁺, 560 [M+Na]⁺.

(Пример 88) N-(3-Фтор-4-{[2-({[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-3-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (150 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1,5 мл) в атмосфере азота и триэтиламин (0,181 мл) и фенилхлорформиат (0,163 мл) добавляли при перемешивании и охлаждении на бане со льдом и водой, после чего следовало перемешивание при той же температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диметилформамид (1,5 мл) и добавляли (S)-3-пирролидинол (123 мг), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли после добавления этилацетата (30 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (20 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 1:5, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, и к остатку (158 мг) добавляли трет-бутилметиловый эфир (2 мл) и гептан (4 мл), чтобы суспендировать твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (146,1 мг, 76,8%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,30-2,00 (7H, м), 3,40-3,80 (4H, м), 4,50 (1H, м), 6,67 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,03 (2H, м), 7,12 (2H, м), 7,20 (1H, м), 7,40-7,60 (2H, м), 7,60-7,80 (2H, м), 8,04 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,95 (1H, шир. с), 9,66 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 560 [M+Na]⁺.

(Пример 89) N-(2-Фтор-4-{[2-({[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (150 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1,5 мл) в атмосфере азота и триэтиламин (0,181 мл) и фенилхлорформиат (0,163 мл) добавляли при перемешивании и охлаждении на бане со льдом и водой, после чего следовало перемешивание при той же температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диметилформамид (1,5 мл) и добавляли (S)-3-пирролидинол (123 мг), после чего следовало перемешивание при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли после добавления этилацетата (30 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (20 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; гептан:этилацетат = 1:5, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и к остатку (169 мг) добавляли трет-бутилметиловый эфир (2 мл) и гептан (2 мл), чтобы суспендировать твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (151,9 мг, 79,8%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,30-2,00 (7H, м), 3,45-3,80 (4H, м), 4,55 (1H, м), 6,60 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,92 (2H, м), 7,04 (2H, м), 7,26 (1H, м), 7,50 (2H, м), 7,75 (1H, м), 8,03 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,21 (1H, м), 8,96 (1H, шир. с), 9,19 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 560 [M+Na]⁺.

(Пример 90) N-[4-({2-[(Азетидин-1-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2,5-дифторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (100,0 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) в атмосфере азота и триэтиламин (0,0630 мл) и фенилхлорформиат (0,0624 мл) добавляли по капле при 0°С в данном порядке, после чего следовало перемешивание в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали после добавления этилацетата (5 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (1,0 мл). Триэтиламин (0,315 мг) и гидрохлорид азетидина (84,6 мг) добавляли при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 16,5 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (10 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат (3 мл) и гептан (3 мл), чтобы осадить твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией. Полученное твердое вещество промывали смесью гептан:этилацетат = 1:1, высушивали горячим воздухом при 60°С в течение 4 ч, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (94,0 мг, 79%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,56-1,66 (4H, м), 2,09-2,16 (2H, м), 3,92-3,95 (4H, м), 6,63 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,15-7,20 (2H, м), 7,51 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,54 (1H, дд, J=6,8, 11,2 Гц), 7,58-7,62 (2H, м), 8,06-8,13 (1H, м), 8,13 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,13 (1H, с), 9,81 (1H, д, J=4,4 Гц), 11,0(1H, м).

ESI-MS (m/z): 526 [M+Н]⁺.

(Пример 91) N-{2,5-Дифтор-4-[(2-{[(3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (100,0 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) в атмосфере азота, и триэтиламин (0,0630 мл) и фенилхлорформиат (0,0624 мл) добавляли по капле при 0°С в данном порядке, после чего следовало перемешивание в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали после добавления этилацетата (5 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (1,0 мл). Гидрохлорид 3-гидроксиазетидина (99,0 мг) и триэтиламин (0,315 мг) добавляли при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 22 ч и 5 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (10 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат (1 мл) и гептан (1 мл), чтобы осадить твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1) и фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (71,1 мг, 58%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,55-1,68 (4H, м), 3,68 (2H, дд, J=4,4, 8,4 Гц), 4,10-4,14 (2H, м), 4,34-4,40 (1H, м), 5,60 (1H, д, J=6,4 Гц), 6,64 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,15-7,20 (2H, м), 7,50 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,52-7,62 (3H, м), 8,05-8,14 (1H, м), 8,13 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,20 (1H, с), 9,81 (1H, м), 10,99 (1H, м).

ESI-MS (отрицательный) (m/z): 540 [M-Н]^-.

(Пример 92) N-(2,5-Дифтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (104,0 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) в атмосфере азота, и триэтиламин (0,0653 мл) и фенилхлорформиат (0,0646 мл) добавляли по капле при 0°С в данном порядке, после чего следовало перемешивание в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали после добавления этилацетата (5 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (1,0 мл). 1-Метил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазин (172,0 мг) добавляли при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 20 ч и 40 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (10 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат (5 мл) и гептан (5 мл), чтобы осадить твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией. Полученное твердое вещество промывали смесью гептан:этилацетат = 1:1 и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (89,2 мг, 59%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,12-1,32 (2H, м), 1,55-1,67 (4H, м), 1,67-1,74 (2H, м), 2,12 (3H, с), 2,20-2,65 (7H, м), 2,65-2,80 (4H, м), 4,05-4,15 (2H, м), 6,63 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,18 (2H, м), 7,39 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,52-7,62 (3H, м), 8,05-8,15 (1H, м), 8,13 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,24 (1H, с), 9,80 (1H, м), 10,99 (1H, м).

ESI-MS (m/z): 652 [M+Н]⁺.

(Пример 93) N-[2,5-Дифтор-4-({2-[({3-[(диметиламино)метил]азетидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)фенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (93,9 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) в атмосфере азота, и триэтиламин (0,0592 мл) и фенилхлорформиат (0,0586 мл) добавляли по капле при 0°С в данном порядке, после чего следовало перемешивание в течение 25 мин. Реакционную смесь перемешивали после добавления этилацетата (5 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (1,0 мл). 3-(Диметиламинометил)азетидиндитрифторацетат (363,0 мг) и триэтиламин (0,591 мл) добавляли при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 19 ч и 45 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (10 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой промывали дважды водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1) и фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (92,3 мг, 73%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,55-1,68 (4H, м), 2,10 (6H, с), 2,40 (2H, д, J=7,2 Гц), 2,62-2,73 (1H, м), 3,54-3,62 (2H, м), 3,96-4,05 (2H, м), 6,64 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,15-7,20 (2H, м), 7,50 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,50-7,61 (3H, м), 8,05-8,13 (1H, м), 8,13 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,16 (1H, с), 9,82 (1H, м), 10,99 (1H, м).

ESI-MS (m/z): 583 [M+Н]⁺.

(Пример 94) N-(2,5-Дифтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (94,0 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) в атмосфере азота и триэтиламин (0,0593 мл) и фенилхлорформиат (0,0587 мл) добавляли по капле при 0°С в данном порядке, после чего следовало перемешивание в течение 25 мин. Реакционную смесь перемешивали после добавления этилацетата (5 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (1,0 мл). 1-Метил-4-(метиламино)пиперидин (0,123 мл) добавляли при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 18 ч и 35 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (10 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой промывали дважды водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1) и фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (96,8 мг, 75%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,61-1,83 (8H, м), 2,03-2,10 (2H, м), 2,28 (3H, с), 2,88 (3H, с), 2,90-2,94 (2H, м), 4,10-4,20 (1H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,98-7,08 (3H, м), 7,15 (1H, с), 7,46-7,50 (2H, м), 7,67 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,08 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,29 (1H, дд, J=7,2, 12,0 Гц), 8,57 (1H, с), 9,59 (1H, с).

ESI-MS (m/z): 597 [M+Н]⁺.

(Пример 95) N-{4-[(2-{[3-(Азетидин-1-илметил)азетидин-1-илкарбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (94,7 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2,5 мл) в атмосфере азота и триэтиламин (0,100 мл) и фенилхлорформиат (0,070 мл) добавляли по капле при комнатной температуре в данном порядке, после чего следовало перемешивание в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали после добавления этилацетата и воды. Органический слой отделяли, промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (2,5 мл). Триэтиламин (0,315 мл) и дигидрохлорид 3-(азетидин-1-илметил)азетидина (180 мг) добавляли при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь трет-бутилметиловый эфир:гептан = 1:2, чтобы осадить твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (50,0 мг, 39%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,55-1,80 (4H, м), 2,10 (2H, м), 2,55-2,70 (3H, м), 3,10-3,30 (4H, м), 3,71 (2H, м), 4,10 (2H, м), 6,57 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,78 (1H, шир. с), 6,95-7,10 (3H, м), 7,40-7,55 (2H, м), 7,62 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,29 (1H, м), 8,66 (1H, шир. с), 9,51 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 595 [M+Н]⁺.

(Пример 96) N-(2,5-Дифтор-4-{[2-({[3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (108,2 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2,5 мл) в атмосфере азота и триэтиламин (0,100 мл) и фенилхлорформиат (0,080 мл) добавляли по капле при комнатной температуре в данном порядке, после чего следовало перемешивание в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали после добавления этилацетата и воды. Органический слой отделяли, промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (2,5 мл). Триэтиламин (0,256 мл) и гидрохлорид 3-(гидроксиметил)азетидина (182 мг) добавляли при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь трет-бутилметиловый эфир:гептан = 1:2, чтобы осадить твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (38,1 мг, 28%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,80 (4H, м), 2,83 (1H, м), 3,80 (2H, д, J=6,0 Гц), 3,93 (2H, м), 4,18 (2H, м), 6,57 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,95-7,10 (4H, м), 7,40-7,55 (2H, м), 7,78 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,99 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,33 (1H, м), 8,48 (1H, шир. с), 9,79 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 578 [M+Na]⁺.

(Пример 97) N-{2,5-Дифтор-4-[(4-{[(3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил]амино}пиримидин-6-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(4-Аминопиримидин-6-ил)окси]-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (100 мг) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота, триэтиламин (0,080 мл) и фенилхлорформиат (0,070 мл) добавляли по капле при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 10 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали 1N водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (2,5 мл). К раствору добавляли гидрохлорид 3-гидроксиазетидина (150 мг) и триэтиламин (0,250 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 63 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали 1N водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5) и фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гептан = 1:2, чтобы осадить твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (57,3 мг, 47%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-1,80 (4H, м), 2,27 (1H, м), 4,00 (2H, м), 4,37 (2H, м), 4,75 (1H, м), 6,90-7,10 (4H, м), 7,40-7,55 (2H, м), 7,66 (1H, с), 8,28 (1H, дд, J=7,2, 12,0 Гц), 8,34 (1H, с), 8,66 (1H, шир. с), 9,50 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 565 [M+Na]⁺.

(Пример 98) N-[4-({4-[({3-[(Диметиламино)метил]азетидин-1-ил}карбонил)амино]пиримидин-6-ил}окси)-2,5-дифторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(4-Аминопиримидин-6-ил)окси]-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (99,0 мг) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота, триэтиламин (0,0622 мл) и фенилхлорформиат (0,0615 мл) добавляли по капле при 0°С, после чего следовало перемешивание в течение 40 мин, затем перемешивание в течение 20 мин при комнатной температуре. Триэтиламин (0,0622 мл) и фенилхлорформиат (0,0615 мл) снова добавляли при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали после добавления этилацетата (5 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (2,0 мл). Данный раствор добавляли к 3-(диметиламинометил)азетидиндитрифторацетату (227 мг) при комнатной температуре в атмосфере азота, затем добавляли к нему триэтиламин (0,623 мл), после чего следовало перемешивание в течение 13 ч и 30 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (10 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой отделяли, промывали дважды водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором в данном порядке, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь этилацетат:гептан = 1:4, чтобы осадить твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией. Данное вещество растворяли в этаноле (4 мл) и добавляли 1N водный раствор гидроксида натрия (0,233 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 1,5 ч. После того, как реакцию гасили добавлением 1N соляной кислоты (0,223 мл) при комнатной температуре, этилацетат (30 мл) и воду (20 мл) добавляли к реакционной смеси. Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1), и фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (60,8 мг, 47%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,66-1,71 (4H, м), 2,24 (6H, с), 2,55 (2H, д, J=7,6 Гц), 2,80-2,90 (1H, м), 3,77 (2H, дд, J=5,6, 8,4 Гц), 4,19 (2H, т, J=8,4 Гц), 6,93 (1H, шир. с), 7,01-7,10 (3H, м), 7,45-7,50 (2H, м), 7,66 (1H, с), 8,27 (1H, дд, J=7,2, 11,6 Гц), 8,33-8,35 (1H, м), 8,68 (1H, шир. с), 9,45-9,49 (1H, м).

ESI-MS (m/z): 584 [M+Н]⁺.

(Пример 99) N-(2,5-Дифтор-4-{[4-({[3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиримидин-6-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(4-Аминопиримидин-6-ил)окси]-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (100 мг) растворяли в тетрагидрофуране (7,5 мл) в атмосфере азота, триэтиламин (0,180 мл) и фенилхлорформиат (0,150 мл) добавляли по капле при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 50 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали 1N водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (2,5 мл). К раствору добавляли триэтиламин (0,400 мл) и гидрохлорид 3-(гидроксиметил)азетидина (280 мг) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали 1N водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5), и фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь трет-бутилметиловый эфир:гептан = 1:2, чтобы осадить твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (15,6 мг, 12%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-1,80 (4H, м), 2,83 (1H, м), 3,82 (2H, д, J=6,0 Гц), 3,93 (2H, м), 4,16 (2H, м), 6,90-7,15 (4H, м), 7,40-7,55 (2H, м), 7,66 (1H, с), 8,22 (1H, дд, J=7,2, 12,0 Гц), 8,33 (1H, с), 8,73 (1H, шир. с), 9,60 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 579 [M+Na]⁺.

(Пример 100) N-(2,5-Дифтор-4-{[4-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиримидин-6-ил]

окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(4-Аминопиримидин-6-ил)окси]-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (100 мг) растворяли в тетрагидрофуране (7,5 мл) в атмосфере азота, триэтиламин (0,180 мл) и фенилхлорформиат (0,150 мл) добавляли по капле при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 50 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали 1N водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (2,5 мл). К раствору добавляли 1-метил-(4-метиламино)пиперидин (0,330 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали 1N водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5) и фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь трет-бутилметиловый эфир:гептан = 1:2, чтобы осадить твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (19,5 мг, 14%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-1,80 (8H, м), 2,20-2,60 (2H, м), 2,96 (3H, с), 3,00-3,30 (2H, м), 3,22 (3H, с), 4,33 (1H, м), 6,90-7,15 (4H, м), 7,40-7,55 (2H, м), 7,66 (1H, с), 8,27 (1H, дд, J=7,2, 12,0 Гц), 8,35 (1H, с), 8,62 (1H, шир. с), 9,53 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 620 [M+Na]⁺.

(Пример 101) N-(2,5-Дифтор-4-{[4-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиримидин-6-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(4-Аминопиримидин-6-ил)окси]-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (100 мг) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота, N,N-диизопропилэтиламин (0,100 мл) и фенилхлорформиат (0,070 мл) добавляли по капле при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (2,5 мл). К раствору добавляли 1-метил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазин (250 мг) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 25 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали 1N водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5) и фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гептан = 1:2, чтобы осадить твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (93,4 мг, 63%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,45-1,60 (2H, м), 1,66-1,76 (4H, м), 1,90-1,98 (2H, м), 2,34 (3H, с), 2,42-2,72 (9H, м), 2,95 (2H, м), 4,12 (2H, м), 7,00-7,10 (3H, м), 7,38 (1H, шир. с), 7,44-7,55 (2H, м), 7,62 (1H, с), 8,27 (1H, дд, J=6,8, 12,0 Гц), 8,33 (1H, с), 8,67 (1H, шир. с), 9,47 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 653 [M+Н]⁺.

(Пример 102) N-(4-{[4-({[4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиримидин-6-ил]окси}-2,5-дифторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(4-Аминопиримидин-6-ил)окси]-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (100 мг) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота, N,N-диизопропилэтиламин (0,100 мл) и фенилхлорформиат (0,070 мл) добавляли по капле при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (2,5 мл). К раствору добавляли дигидрохлорид 4-диметиламинопиперидина (250 мг) и триэтиламин (0,400 мл) при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение 25 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали 1N водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5) и фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь диэтиловый эфир:гептан = 1:2, чтобы осадить твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (100,3 мг, 74%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,46-1,56 (2H, м), 1,66-1,76 (4H, м), 1,86-1,96 (2H, м), 2,31 (6H, с), 2,38 (1H, м), 2,97 (2H, м), 4,06-4,16 (2H, м), 7,00-7,10 (3H, м), 7,39 (1H, шир. с), 7,44-7,54 (2H, м), 7,63 (1H, с), 8,27 (1H, дд, J=7,2, 12,0 Гц), 8,34 (1H, с), 8,68 (1H, шир. с), 9,47 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 598 [M+Н]⁺.

(Пример 103) N-(4-{[2-({[4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2,5-дифторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (100,0 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) в атмосфере азота, триэтиламин (0,0631 мл) и фенилхлорформиат (0,0624 мл) добавляли по капле при 0°С, после чего следовало перемешивание в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали после добавления этилацетата (5 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (3,0 мл). Дигидрохлорид 4-диметиламинопиперидина (227 мг) и триэтиламин (0,631 мл) добавляли при комнатной температуре в атмосфере азота, после чего следовало перемешивание в течение 18 ч и 30 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (10 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (10 мл, дважды) и насыщенным солевым раствором в данном порядке, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1), и фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (107,5 мг, 78%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,20-1,30 (4H, м), 1,55-1,74 (6H, м), 2,15 (6H, с), 2,71-2,80 (1H, с), 4,06-4,12 (2H, м), 6,63 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,15-7,2 (2H, м), 7,39-7,41 (1H, м), 7,51-7,63 (3H, м), 8,05-8,1 (1H, м), 8,13 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,23-9,26 (1H, м), 9,78-9,85 (1H, м), 10,98-11,01 (1H, м).

ESI-MS (m/z): 597 [M+Н]⁺.

(Пример 104) N-{2,5-Дифтор-4-[(2-{[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (100,0 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) в атмосфере азота, триэтиламин (0,0631 мл) и фенилхлорформиат (0,0624 мл) добавляли по капле при 0°С, после чего следовало перемешивание в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали после добавления этилацетата (5 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (2,0 мл). 1-Метилпиперазин (0,100 мл) добавляли при комнатной температуре в атмосфере азота, после чего следовало перемешивание в течение 18 ч и 15 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (10 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (10 мл, дважды) и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1), и фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (113,1 мг, 87%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,56-1,67 (4H, м), 2,17 (3H, м), 2,24-2,28 (4H, м), 3,38-3,43 (4H, м), 6,62-6,65 (1H, м), 7,15-7,20 (2H, м), 7,39-7,40 (1H, м), 7,52-7,63 (3H, м), 8,06-8,16 (1H, м), 8,14 (1H, д, J=6,4 Гц), 9,27-9,28 (1H, м), 9,79-9,81 (1H, м), 10,98-11,00 (1H, м).

ESI-MS (m/z): 591 [M+Na]⁺.

(Пример 105) N-{2,5-Дифтор-4-[(2-{[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (129,0 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота, триэтиламин (0,0812 мл) и фенилхлорформиат (0,0803 мл) добавляли по капле при 0°С, после чего следовало перемешивание в течение 25 мин. Реакционную смесь перемешивали после добавления этилацетата (5 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (2,0 мл). Раствор 4-гидроксипиперидина (118 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли при комнатной температуре в атмосфере азота, после чего следовало перемешивание в течение 17 ч и 15 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (10 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой отделяли, дважды промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1) и фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (158,4 мг, 92%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,22-1,33 (2H, м), 1,55-1,73 (6H, м), 3,00-3,07 (2H, м), 3,59-3,67 (1H, м), 3,74-3,82 (2H, м), 4,67 (1H, д, J=4,4 Гц), 6,62 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,15-7,21 (2H, м), 7,40 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,54 (1H, дд, J=7,2, 10,4 Гц), 7,57-7,63 (2H, м), 8,05-8,15 (1H, м), 8,13 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,23 (1H, шир. с), 9,80-9,83 (1H, м), 10,97-11,01 (1H, м).

ESI-MS (m/z): 592 [M+Na]⁺.

(Пример 106) N-{2,3-Дифтор-4-[(2-{[(3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2,3-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (84,0 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) в атмосфере азота, триэтиламин (0,0530 мл) и фенилхлорформиат (0,0524 мл) добавляли по капле при 0°С, после чего следовало перемешивание в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали после добавления этилацетата (5 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (2,0 мл). Гидрохлорид 3-гидроксиазетидина (83,3 мг) и триэтиламин (0,265 мл) добавляли при комнатной температуре в атмосфере азота, после чего следовало перемешивание в течение 12 ч и 25 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (10 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой отделяли, дважды промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором в данном порядке, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1), и фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (80,3 мг, 78%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,53-1,62 (4H, м), 3,66-3,72 (2H, м), 4,10-4,15 (2H, м), 4,34-4,40 (1H, м), 5,60 (1H, д, J=6,0 Гц), 6,66 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,15-7,25 (3H, м), 7,52 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,60-7,65 (2H, м), 7,70-7,78 (1H, м), 8,14 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,22 (1H, шир. с), 9,95-9,99 (1H, м), 10,68-10,71 (1H, м).

ESI-MS (m/z): 564 [M+Na]⁺.

(Пример 107) N-[4-({2-[({3-[(Диметиламино)метил]азетидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2,3-дифторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2,3-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (79,2 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота, триэтиламин (0,0500 мл) и фенилхлорформиат (0,0494 мл) добавляли по капле при 0°С, после чего следовало перемешивание в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали после добавления этилацетата (5 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации высушивающего средства, фильтрат переносили в колбу с 3-(диметиламинометил)азетидиндитрифторацетатом (434 мг). Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (5,0 мл). Триэтиламин (0,750 мл) добавляли при комнатной температуре в атмосфере азота, после чего следовало перемешивание в течение 13 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (10 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой отделяли, дважды промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором в данном порядке, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1), и фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (83,0 мг, 80%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,53-1,62 (4H, м), 2,10 (6H, с), 2,39 (2H, д, J=7,6 Гц), 2,65-2,68 (1H, м), 3,53-3,60 (2H, м), 3,95-4,04 (2H, м), 6,95-6,98 (1H, м), 7,14-7,25 (4H, м), 7,52 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,60-7,66 (2H, м), 7,70-7,78 (1H, м), 8,14 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,17 (1H, шир. с), 9,95-9,98 (1H, м), 10,66-10,71 (1H, м).

ESI-MS (m/z): 583 [M+Н]⁺.

(Пример 108) N-{4-[(2-{[(4-Азетидин-1-илпиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]окси}-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (100,0 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2,0 мл) в атмосфере азота, триэтиламин (0,0631 мл) и фенилхлорформиат (0,0624 мл) добавляли по капле при 0°С, после чего следовало перемешивание в течение 1 ч. Затем триэтиламин (0,0631 мл) и фенилхлорформиат (0,0624 мл) добавляли по капле при 0°С, после чего следовало перемешивание в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали после добавления этилацетата (5 мл) и насыщенного гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (2,0 мл). Дигидрохлорид 4-(азетидин-1-ил)пиперидина (227,0 мг) и триэтиламин (0,631 мл) добавляли при комнатной температуре в атмосфере азота, после чего следовало перемешивание в течение 16 ч и 30 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (10 мл) и насыщенным гидрокарбонатом натрия (5 мл). Органический слой отделяли, дважды промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1), и фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь гептан:этилацетат = 10:1, чтобы суспендировать твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией. Данное твердое вещество очищали препаративной TLC (Fuji Silysia NH, планшет TLC, элюент; этилацетат), после этого краткой колоночной хроматографией (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь гептан:этилацетат = 10:1, чтобы суспендировать твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (24,0 мг, 17%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.) : 1,20-1,33 (4H, м), 1,67-1,75 (4H, м), 2,01-2,09 (2H, м), 2,13-2,23 (1H, м), 2,99-3,08 (2H, м), 3,15-3,20 (4H, м), 3,85-3,92 (2H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,98-7,07 (3H, м), 7,46-7,50 (2H, м), 7,60 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,28 (1H, дд, J=7,2, 11,6 Гц), 8,66 (1H, шир. с), 9,49 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 609 [M+Н]⁺.

(Пример 109) N-(2,5-Дифтор-4-{[2-({[3-(2-диметиламиноацетокси)азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{2,5-Дифтор-4-[(2-{[(3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (38,9 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) в атмосфере азота и гидрохлорид N,N-диметилглицина (20 мг), триэтиламин (0,050 мл) и реагент ВОР (63,5 мг) добавляли при комнатной температуре, после чего следовало перемешивание в течение ночи. Гидрохлорид N,N-диметилглицина (20 мг), триэтиламин (0,050 мл) и реагент ВОР (63,5 мг) снова добавляли при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (дважды) и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат) и фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь трет-бутилметиловый эфир (1 мл) - гептан (2 мл), чтобы осадить твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при аэрировании, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (21,1 мг, 47%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-1,80 (4H, м), 2,38 (6H, с), 3,24 (2H, с), 4,05 (2H, м), 4,39 (2H, м), 5,28 (1H, м), 6,59 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,90-7,15 (4H, м), 7,40-7,55 (2H, м), 7,62 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,29 (1H, дд, J=7,2, 12,0 Гц), 8,56 (1H, шир. с), 9,65 (1H, шир. с).

ESI-MS (m/z): 649 [M+Na]⁺.

(Пример 110) N-(2,5-Дифтор-4-{[2-({[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (100,0 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2,0 мл) в атмосфере азота, триэтиламин (0,0630 мл) и фенилхлорформиат (0,0624 мл) добавляли по капле при 0°С, после чего следовало перемешивание в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали после добавления этилацетата (5 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали его. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (2,0 мл). (S)-3-Гидроксипирролидин добавляли при комнатной температуре в атмосфере азота, после чего следовало перемешивание в течение 22 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (10 мл) и насыщенным гидрокарбонатом натрия (5 мл). Органический слой отделяли, дважды промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1) и фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь гептан:этилацетат = 10:1, чтобы суспендировать твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (63,7 мг, 51%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.) : 1,60-1,80 (5H, м), 2,00-2,14 (2H, м), 3,47-3,67 (4H, м), 4,51-4,60 (1H, м), 6,58 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,98-7,12 (3H, м), 7,45-7,52 (2H, м), 7,67 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,07 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,25-8,30 (1H, м), 8,68 (1H, шир. с), 9,50-9,57 (1H, м).

ESI-MS (отрицательный) (m/z): 554 [M-Н]^-.

(Пример 111) N-(2,5-Дифтор-4-{[2-({[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

N-{4-[(2-Аминопиридин-4-ил)окси]-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (100,0 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2,0 мл) в атмосфере азота, триэтиламин (0,0630 мл) и фенилхлорформиат (0,0624 мл) добавляли по капле при 0°С, после чего следовало перемешивание в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали после добавления этилацетата (5 мл) и насыщенного гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали его. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (2,0 мл). Гидрохлорид (R)-(-)-3-пирролидинола (112,0 мг) и триэтиламин (0,315 мл) добавляли при комнатной температуре в атмосфере азота, после чего следовало перемешивание в течение 22 ч и 15 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (10 мл) и насыщенным гидрокарбонатом натрия (5 мл). Органический слой отделяли, дважды промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором в данном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент; этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1), и фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь гептан:этилацетат = 10:1, чтобы суспендировать твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (76,4 мг, 61%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,65-1,70 (5H, м), 2,00-2,17 (2H, м), 3,46-3,68 (4H, м), 4,52-4,59 (1H, м), 6,57 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,97-7,11 (3H, м), 7,46-7,50 (2H, м), 7,67 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,07 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,27 (1H, дд, J=7,2, 11,6 Гц), 8,68 (1H, шир. с), 9,54 (1H, шир. с).

ESI-MS (отрицательный) (m/z): 554 [M-Н]^-.

Примеры фармакологических тестов

Биологическая активность и фармацевтический эффект (ингибиторная активность в отношении рецептора фактора роста гепатоцитов, противоопухолевая активность, ингибиторная активность в отношении ангиогенеза и ингибиторная активность в отношении ракового метастазирования) соединения по настоящему изобретению оценивали способами, описанными ниже.

Сокращения и термины, используемые в следующих ниже примерах фармакологических тестов, перечислены ниже.

(Список сокращений)

HGFR (Рецептор фактора роста гепатоцитов)

ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота)

Плацента человека

PCR (Полимеразная цепная реакция)

VEGFR2 (Рецептор фактора роста эндотелия сосудов 2)

FGFR1 (Рецептор фактора роста фибробластов 1)

PDGFRβ (Рецептор тромбоцитарного фактора роста β)

EGFR (Рецептор эпидермального фактора роста)

FBS (Фетальная телячья сыворотка)

PBS (Фосфатно-буферный солевой раствор)

Tris (Трис(гидроксиметил)аминометан, Tris (буфер))

PMSF (Фенилметилсульфонилфторид)

NP-40 (Нонидет P-40)

EGTA (O,O-бис(2-аминоэтиленгликоль)-N,N,N',N'-тетрауксусная кислота)

SDS (Додецилсульфат натрия)

BSA (Бычий сывороточный альбумин)

Hepes (N-[2-гидроксиэтил]пиперазин-N'-[2-этансульфоновая кислота], Hepes (буфер))

ATФ (Аденозин-5'-трифосфат)

EDTA (Этилендиаминтетрауксусная кислота)

HTRF (Гомогенная флуоресценция с временным разрешением)

HRP (Пероксидаза хрена)

ELISA (Твердофазный иммуноферментный анализ)

HGF (Фактор роста гепатоцитов)

HBSS (Сбалансированный солевой раствор Хенкса)

MTT (3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолия бромид; тиазолил синий)

EGM-2 (Среда для роста клеток эндотелия-2)

Пример 1 фармакологического теста: Ингибиторная активность в отношении активности рецептора тирозинкиназы

1. Клонирование рецептора тирозинкиназы и получение растворов рекомбинантных бакуловирусов

Цитоплазматический домен HGFR (номер доступа в Genbank J02958) представляет собой фрагмент ДНК из 1,3 т.о., начинающийся с Lys974 и включающий в себя стоп-кодон, и описанный Park et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84(18), 6379-6383, 1987). Фрагмент ДНК изолировали из библиотеки плацентарной кДНК человека (приобретенной у Clontech) посредством PCR (набор TaKaRa Ex Taq™ Kit, приобретенный у TaKaRa), используя два типа праймеров (SEQ ID NO: 1, 5'-CCGGCCGGATCCAAAAAGAGAAAGCAAATTAAA-3' и SEQ ID NO: 2, 5'-TTAATTCTGCAGCTATGATGTCTCCCAGAAGGA-3', приобретенные у Invitrogen). Фрагмент ДНК клонировали в бакуловирусный вектор переноса (pFastBac(TM)-HT (приобретенный у GIBCO BRL)), чтобы получить рекомбинантную конструкцию. Конструкцией трансфецировали клетки насекомых (Spodoptera frugiperda 9 (Sf9)), чтобы получить раствор трасфицированного HGFR вируса (получение рекомбинантного бакуловируса можно найти в стандартном руководстве (Bac-to-Bac Baculovirus Expression System (GIBCO BRL)). Клонирование другого рецептора тирозинкиназы и получение растворов рекомбинантных бакуловирусов проводили, используя цитоплазматический фрагмент, начинающийся с Lys791 (VEGFR2, номер доступа в Genbank L04947), цитоплазматический фрагмент, начинающийся с Lys398 (FGFR1, номер доступа в Genbank X52833), и цитоплазматический фрагмент, начинающийся с Lys558 (PDGFRβ, номер доступа в Genbank M21616), вместо HGFR в указанном выше способе. EGFR приобретали у Sigma (номер продукции E-2645).

2. Экспрессия и очистка рецептора тирозинкиназы

К суспензии клеток Sf9 (3×10⁸ клеток) в среде SF-900II (приобретенной у Invitrogen), содержащей 2% FBS, добавляли раствор указанного выше трансфецированного HGFR бакуловируса (4 мл), после чего следовало встряхивание культуры при 27°C в течение 48 ч. Клетки, инфицированные трансфицированным HGFR бакуловирусом, центрифугировали при 1000 об/мин при 4°C в течение 5 мин, чтобы удалить надосадочную жидкость. Осажденные инфицированные клетки суспендировали в 80 мл охлажденного на льду PBS и центрифугировали при 1000 об/мин при 4°C в течение 5 мин, чтобы удалить надосадочную жидкость. Осажденные инфицированные клетки суспендировали в 40 мл охлажденного на льду лизирующего буфера (50 мM Tris-HCl (pH 8,5), 5 мM 2-меркаптоэтанол, 100 мM KCl, 1 мM PMSF и 1% (об./об.) NP-40). Суспензию центрифугировали при 12000 об/мин при 4°C в течение 30 мин, чтобы удалить надосадочную жидкость.

Надосадочную жидкость загружали на агарозную колонку с Ni-NTA (3 мл, приобретенную у Qiagen), уравновешенную 30 мл буфера А (20 мM Tris-HCl (pH 8,5), 5 мM 2-меркаптоэтанола, 500 мM KCl, 20 мM имидазола и 10% (об./об.) глицерин). Колонку промывали 30 мл буфера А, 6 мл буфера B (20 мM Tris-HCl (pH 8,5), 5 мM 2-меркаптоэтанола, 1 M KCl и 10% (об./об.) глицерин) и 6 мл буфера A в данном порядке. Затем колонку элюировали, используя 6 мл буфера C (20 мM Tris-HCl (pH 8,5), 5 мM 2-меркаптоэтанола, 100 мM KCl, 100 мM имидазола и 10% (об./об.) глицерин), чтобы получить фракцию. Фракцию собирали на диализной мембране (приобретенной у Spectrum Laboratories), диализировали при 4°C в течение ночи с использованием 1 л буфера для диализа (20 мM Tris-HCl (pH 7,5), 10% (об./об.) глицерин, 1 мM дитиотреитол, 0,1 мM Na₃VO₄ и 0,1 мM EGTA) и хранили при -80°C до использования. Аликвоту диализированной фракции подвергали SDS-электрофорезу и затем рекомбинантный белок (His6-HGFR, цитоплазматический домен HGFR, объединенный с шестым гистидином на N-конце), определенный с молекулярным весом приблизительно 60 кДа при окрашивании кумасси бриллиантовым голубым, определяли в отношении белкового состава, используя BSA (приобретенный у Sigma) в качестве стандарта. Цитоплазматический домен VEGFR2, цитоплазматический домен FGFR1 и цитоплазматический домен PDGFRβ объединяли с шестым гистидином на N-конце схожим способом, чтобы получить соответствующие рекомбинантные белки (His6-VEGFR2, His6-FGFR1 и His6-PDGFRβ).

3. Анализ ингибиторной активности в отношении тирозинкиназной активности HGFR

В каждую лунку 96-луночного планшета с круглым дном (приобретенного у NUNC, номер продукции 163320) добавляли 10 мкл раствора для киназной реакции (200 мM Hepes (pH 7,4), 80 мM MgCl₂, 16 мM MnCl₂ и 2 мM Na₃VO₄), 250 нг биотинилированного поли(Glu4:Tyr1) (биотин-поли(GT), приобретенный у Japan Schering) (6 мкл, разведен в 15 раз дистиллированной водой), 30 нг His6-HGFR (10 мкл, разведен в 60 раз 0,4% BSA) и тестовое вещество растворяли в диметилсульфоксиде (4 мкл, разведеннном в 100 раз 0,1% BSA) для смешивания до 30 мкл. К лунке добавляли 10 мкл 4 мкM ATФ (приобретенного у Sigma), разбавленного дистиллированной водой, для инкубации при 30ºC в течение 10 мин, после чего следовало добавление 10 мкл 500 мM EDTA (pH 8,0) (приобретенной у Wako Pure Chemicals), чтобы получить раствор для киназной реакции.

Фосфорилированный по тирозину биотин-поли(GT) определяли, используя способ гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF) (Analytical Biochemistry, 269, 94-104, 1999). А именно в каждую лунку 96-луночного наполовину черного планшета с (приобретенного у COSTAR, номер продукции 3694) добавляли 20 мкл указанного выше раствора для киназной реакции и 30 мкл раствора для разведения (50 мM Hepes (pH 7,4), 20 мM MgCl₂, 4 мM MnCl₂, 0,5 мM Na₃VO₄, 0,1% BSA и 100 мM EDTA). В лунку добавляли 7,5 нг меченного криптатом европия антитела против фосфотирозина (Eu(K)-PY20, приобретенного у Japan Schering) (25 мкл, в 250 раз разведенный 20 мM Hepes (pH 7,0), 0,5 M KF и 0,1% BSA) и 250 нг меченного XL665 стрептавидина (XL665-SA, приобретенного у Japan Schering) (25 мкл, в 62,5 раза разведенный 20 мM Hepes (pH 7,0), 0,5 M KF и 0,1% BSA) и, используя анализатор для микропланшетов для обнаружения HTRF (Packard), лунки сразу же облучали при длине волны возбуждения 337 нм, чтобы определить интенсивность флуоресценции при 665 нм и 620 нм. Степень фосфорилирования тирозина биотин-поли(GT) рассчитывали, используя значение дельта F%, описанное в руководстве стандартного экспериментального способа HTRF Japan Schering. Обозначая величину дельта F% в лунках с добавленным His6-HGFR и без тестового вещества в качестве 100%, и величину дельта F% в лунках без добавленного His6-HGFR и без тестового вещества в качестве 0%, вычисляли процентное соотношение (%) величины дельта F% для каждой лунки с добавленным тестовым веществом. Процентное соотношение (%) использовали, чтобы вычислить концентрацию (IC₅₀) тестового соединения, необходимую для ингибирования киназной активности HGFR на 50%. Результаты показаны в таблице 1.

[Таблица 1]ПримерIC₅₀ (мкМ)ПримерIC₅₀ (мкМ)ПримерIC₅₀ (мкМ)10,066410,044830,01720,055420,057840,00930,039430,18850,01540,045440,091860,01250,06450,24870,00960,64460,064880,01670,051470,083890,01380,048480,063900,01290,053490,18910,004100,054510,25920,047110,046520,16930,042120,037530,27940,049130,055540,064950,05140,06550,12960,017150,053560,11970,021160,064570,18980,067170,048580,085990,033180,053590,0751000,085190,061600,0821010,072200,059610,0151020,072210,062620,021030,057220,05630,0141040,071230,045640,0581050,015240,048650,0151060,016250,085660,021070,061260,058670,017 270,059680,023 280,072690,031 290,063700,019 300,044710,121 310,062720,01 320,05730,105 330,026750,01 340,073760,045 350,029770,058 360,046780,014 370,053790,014 380,052800,018 390,1810,019 400,055820,016

4. Анализ ингибиторной активности в отношении рецептора тирозинкиназной активности, отличной от HGFR

Ингибиторную активность в отношении тирозинкиназных активностей VEGFR2, FGFR1 и EGFR определяли схожим образом, как и в анализе ингибиторной активности в отношении тирозинкиназной активности HGFR, описанной выше, используя 15 нг His6-VEGFR2, 15 нг His6-FGFR1 и 23 нг EGFR, соответственно, вместо HGFR.

Ингибиторную активность в отношении тирозинкиназной активности PDGFRβ оценивали, получая раствор для киназной реакции указанным выше способом, используя 50 нг His6-PDGFRβ, после чего следовало определение фосфорилированного биотин-поли(GT) тирозином описанным ниже способом.

В каждую лунку 96-луночного покрытого стрептавидином планшета (приобретенного у PIERCE, номер продукции 15129) добавляли 34 мкл раствора для киназной реакции и 16 мкл раствора для разбавления, после чего следовало инкубирование при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, лунку промывали три раза 150 мкл промывочного раствора (20 мM Tris-HCl (pH 7,6), 137 мM NaCl, 0,05% Tween-20 и 0,1% BSA) и в каждую лунку добавляли 70 мкл конъюгата против фосфотирозина (PY20)-HRP (приобретенного у Transduction Laboratories, номер продукции P-11625) (в 2000 раз разбавленного 20 мM Tris-HCl (pH 7,6), 137 мM NaCl, 0,05% Tween-20 и 1% BSA), после чего следовало инкубирование при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем, лунку промывали три раза 150 мкл промывочного раствора и дополняли 100 мкл субстрата мембранной пероксидазы TMB (приобретенного у Funakoshi, номер продукции 50-5077-03). После инкубирования при комнатной температуре в течение 10 мин, 100 мкл 1M фосфорной кислоты добавляли в каждую лунку и, используя спектрофотометр для прочтения планшетов MTP-500 (Corona Electric), определяли поглощение в лунках при 450 нм. Обозначая поглощение лунок, дополненных His6-PDGFRβ и без тестового вещества, в качестве 100%, и поглощение лунок, не дополненных His6-PDGFRβ и без тестового вещества, в качестве 0%, вычисляли процентное соотношение поглощения (%) для каждой лунки, дополненной тестовым веществом. Процентное соотношение поглощения (%) использовали для вычисления концентрации (IC₅₀) тестового соединения, необходимой для ингибирования киназной активности PDGFRβ на 50%.

Пример 2 фармакологического теста: Ингибиторная активность в отношении пролиферации клеток рака желудка человека (MKN-45)

Клетки рака желудка человека (MKN-45) суспендировали в содержащей 1% FBS среде RPMI1640 (приобретенной у Sigma). Суспензию клеток (1×10⁴ клеток/мл) добавляли в 96-луночный планшет для культивирования клеток (приобретенный у NUNC, номер продукции 167008) в количестве 0,1 мл/лунку и затем культивировали в инкубаторе с 5% CO₂ (37єC) в течение ночи. После культивирования каждую лунку дополняли 0,1 мл тестового вещества, разведенного 1% содержащей 1% FBS средой RPMI1640, после чего следовало культивирование в инкубаторе с 5% CO₂ (37єC) в течение 3 дней. После культивирования каждую лунку дополняли 10 мкл набора для счета клеток Cell Counting Kit-8 (приобретенного у DOJINDO, номер продукции 343-07623), после чего следовало инкубирование в инкубаторе с 5% CO₂ (37єC) в течение приблизительно 1,5 ч. После инкубирования, используя спектрофотометр для прочтения планшетов MTP-500 (Corona Electric), поглощение каждой лунки определяли при длине волны измерения 450 нм и длине волны сравнения 660 нм. Вычисляли процентное соотношение (%) поглощения каждой лунки, дополненной тестовым веществом, к поглощению лунки, не дополненной тестовым веществом, и процентное соотношение использовали для вычисления концентрации (IC₅₀) тестового вещества, необходимой для ингибирования пролиферации клеток на 50%. Результаты показаны в таблице 2.

[Таблица 2]ПримерIC₅₀ (мкМ)ПримерIC₅₀ (мкМ)ПримерIC₅₀ (мкМ)10,013410,042860,01520,018420,06870,01430,015430,28880,01840,021440,054890,01850,019450,5900,00570,018460,014910,00580,02470,027920,004990,026480,017930,0052100,042540,02940,0049110,034550,043950,0054120,031560,053960,0038130,076570,15970,038140,017580,025980,023150,017590,044990,018160,017600,0151000,016170,014610,0151010,016180,033620,0251020,04190,012630,0541030,0058200,015640,0571040,0068210,027650,0231050,0041220,013660,0311060,046230,036670,0521070,021240,017680,134 250,019690,077 260,019700,054 270,048710,061 280,054720,022 290,05730,05 300,039750,019 310,031760,019 320,027770,019 330,055780,012 340,19790,015 350,23800,018 360,022810,017 370,014820,021 380,052830,016 390,038840,019 400,017850,015

Пример 3 фармакологического теста: Ингибиторная активность в отношении аутофосфорилирования HGFR, используя ELISA

1. Получение клеточного экстракта

Клетки рака желудка человека (MKN-45) суспендировали в содержащей 1% FBS среде RPMI1640 (приобретенной у Sigma). Суспензию клеток (1×10⁵ клеток/мл) помещали в 96-луночный планшет для культивирования клеток (приобретенный у NUNC, номер продукции 167008) в количестве 0,1 мл/лунку, и затем культивировали в инкубаторе с 5% CO₂ (37ºC) в течение ночи. После культивирования из каждой лунки удаляли раствор надосадочной жидкости, после чего следовало добавление 0,05 мл содержащей 1% FBS среды RPMI1640. Затем, лунки дополняли 0,05 мл тестового вещества, растворенного в диметилсульфоксиде (разведенного содержащей 1% FBS средой RPMI1640), после чего следовало культивирование в инкубаторе с 5% CO₂ (37ºC) в течение 1 ч. Из каждой лунки удаляли надосадочную жидкость и каждую лунку промывали 150 мкл PBS, после чего следовало добавление 100 мкл лизирующего буфера (50 мM Hepes (pH 7,4), 150 мM NaCl, 10% (об./об.) глицерин, 1% Triton X-100, 1,5 мM MgCl₂, 1 мM EDTA (pH 8,0), 100 мM NaF, 1 мM PMSF, 10 мкг/мл апротинина, 50 мкг/мл леупептина, 1 мкг/мл пепстатина A и 1 мM Na₃VO₄). Планшет встряхивали при 4єC в течение 1 ч, чтобы получить экстракт клеток.

2. Получение планшета с иммобилизированным антителом против фосфотирозина

В 96-луночный планшет для ELISA (приобретенный у COSTAR, номер продукции 3369) добавляли 50 мкл 60 мM бикарбонатного буфера (pH 9,6), содержащего 50 мкг/мл антитела против фосфотирозина (PY20, приобретенного у Transduction Laboratory, номер продукции P-11120). Планшет инкубировали при 4єC в течение ночи.

3. Анализ ингибиторной активности в отношении аутофосфорилирования HGFR

Каждую лунку планшета, полученного в пункте 2., промывали три раза 200 мкл PBS и дополняли 150 мкл 3% BSA/PBS, после чего следовало инкубирование при комнатной температуре в течение 2 ч. Каждую лунку промывали три раза 200 мкл PBS и дополняли 50 мкл указанного выше экстракта клеток, после чего следовало инкубирование при 4ºC в течение ночи. После инкубирования каждую лунку промывали три раза 250 мкл промывочного раствора (0,1% BSA, 20 мM Tris-HCl (pH 7,6), 137 мM NaCl и 0,05% Tween-20) и дополняли 70 мкл антитела против HGFR (h-Met(C-12), приобретенного у Santa Cruz, номер продукции sc-10), в 2000 раз разведенного реакционным раствором (1% BSA, 20 мM Tris-HCl (pH 7,6), 137 мM NaCl и 0,05% Tween-20), после чего следовало инкубирование при комнатной температуре в течение 1 ч. Лунку промывали три раза 250 мкл промывочного раствора и дополняли 70 мкл пероксидазой меченного антикроличьего антитела IgG (приобретенного у Cell Signaling, номер продукции 7074) в 2000 раз разведенного реакционным раствором, после чего следовало инкубирование при комнатной температуре в течение 1 ч. Каждую лунку промывали три раза 250 мкл промывочного раствора и дополняли 70 мкл субстрата мембранной пероксидазы TMB (приобретенного у Funakoshi, номер продукции 50-5077-03), после чего следовало инкубирование при комнатной температуре в течение 10 мин. Каждую лунку дополняли 70 мкл 1M фосфорной кислоты и, используя спектрофотометр для прочтения планшетов MTP-500 (Corona Electric), немедленно определяли поглощение лунки при длине волны измерения 450 нм. Обозначая поглощение лунки с клеточным экстрактом, не содержащей тестовое вещество, в качестве 100% активности аутофосфорилирования HGFR, и поглощение лунки, дополненной 50 мкл лизирующего буфера, в качестве 0% активности аутофосфорилирования HGFR, вычисляли активность аутофосфорилирования HGFR (%) для каждой лунки. Концентрацию тестового вещества изменяли до нескольких уровней, чтобы вычислить активность аутофосфорилирования HGFR (%) в соответствующих случаях и чтобы вычислить концентрацию (IC₅₀) тестового вещества, необходимую для ингибирования активности аутофосфорилирования HGFR на 50%. Результаты показаны в таблице 3.

[Таблица 3]ПримерIC₅₀ (мкМ)ПримерIC₅₀ (мкМ) ПримерIC₅₀ (мкМ)10,018410,016820,02220,021420,042830,01830,019430,33840,01740,014440,08850,01450,022450,44860,01170,035460,019870,01280,014470,03880,0290,011480,012890,017100,021490,26900,011110,013510,38910,0084120,04520,17920,013130,037530,37930,007140,019540,024940,011150,016550,016950,013160,018560,041960,0042170,015570,082970,014180,039580,017980,017190,023590,016990,014200,022600,0081000,0094210,011610,0081010,015220,021620,0111020,041230,017630,0211030,012240,027640,021040,015250,0046650,011050,0086260,0084660,0131060,039270,032670,011070,036280,043680,071 290,03690,037 300,012700,027 310,03710,011 320,015720,01 330,025730,008 340,081750,013 350,12760,03 360,015770,013 370,0066780,015 380,018790,016 390,016800,014 400,008810,007

Пример 4 фармакологического теста: Ингибиторная активность в отношении миграции клеток рака поджелудочной железы человека(SUIT-2)

Клетки рака поджелудочной железы человека (SUIT-2) суспендировали в содержащей 1% FBS среде RPMI1640 (приобретенной у Sigma), чтобы получить суспензию клеток (8×10⁵ клеток/мл). В нижний отсек Transwell (приобретенного у COSTAR, номер продукции 3422) добавляли 600 мкл содержащей 1% FBS среды RPMI1640. В верхний отсек добавляли 50 мкл указанной выше суспензии клеток и 25 мкл тестового вещества, растворенного в диметилсульфоксиде (разведенном содержащей 1% FBS средой RPMI1640), после чего следовало культивирование в инкубаторе с 5% CO₂ (37ºC) в течение 1 ч. После культивирования в верхний отсек каждого Transwell добавляли 25 мкл рекомбинантного фактора роста гепатоцитов человека (HGF, приобретенного у Wako Pure Chemical Industry, номер продукции 22949), разведенного до 280 нг/мл содержащей 1% FBS средой RPMI1640, после чего следовало культивирование в инкубаторе с 5% CO₂ (37ºC) в течение 24 ч. Клетки, прилипшие в нижнем отсеке каждой лунки, подсчитывали в пяти областях при помощи фазово-контрастного микроскопа (200Х), чтобы вычислить среднее количество прилипших клеток. Обозначая среднее количество прилипших клеток в лунке, дополненной HGFR и без тестового вещества, в качестве 100% активности миграции клеток, и среднее количество прилипших клеток в лунке, не дополненной HGFR и без тестового вещества, в качестве 0% активности миграции клеток, процент активности миграции клеток (%) вычисляли для каждой лунки. Концентрацию тестового вещества изменяли до нескольких уровней, чтобы рассчитать процент активности миграции клеток (%) для соответствующих случаев и вычислить концентрацию (IC₅₀) тестового вещества, необходимую для ингибирования активности миграции клеток на 50%.

Пример 5 фармакологического теста: Ингибиторная активность в отношении опухолевого роста клеток рака желудка человека (MKN-45)

Клетки рака желудка человека (MNK-45) суспендировали в HBSS (приобретенном у GIBCO BRL). Суспензию клеток (5×10⁷ клеток/мл) трансплантировали под кожу с правой стороны самкам мышей в возрасте семи недель BALB/c (nu/nu) в объеме 0,1 мл. Когда объем опухоли на участке трансплантации клеток MNK-45 возрастал до 100-200 мм³, мышей группировали таким образом, чтобы группы можно было бы уровнять по среднему объему опухоли. Тестовое вещество суспендировали в 0,5% метилцеллюлозе, смешанный раствор соляной кислоты и глюкозы (0,1N соляная кислота:5% глюкоза = 1:9) или смешанный раствор диметилсульфоксид-Tween-глюкоза (диметилульфоксид:Tween 80:5% глюкоза (содержащая эквимолярное количество соляной кислоты для тестового соединения)=7:13:80) вводили мышам перорально ежедневно два раза в день. Объем опухоли определяли на пятый день после начала введения тестового соединения. Большую ось и малую ось опухоли измеряли циркулем, чтобы вычислить 1/2×(большая ось × малая ось × малая ось) для объема опухоли. Эксперимент проводили, используя 10 мышей в контрольной группе (группа, которой вводили растворитель) и 5 мышей в группе, которой вводили тестовое вещество. Соотношение объема опухоли группы для введения тестового вещества, объема опухоли контрольной группы обозначали как степень пролиферации опухоли (%). Результаты показаны в таблице 4.

[Таблица 4]ПримерДоза (мг/кг/время)Степень пролиферации опухоли (%)23073,3210027,583053810023,3123073,91210027,6

Пример 6 фармакологического теста: Ингибиторная активность в отношении образования двухслойного прохода клетками эндотелия сосудов, стимулированными фактором роста гепатоцитов

Эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC) выделяли согласно описанному способу (Shin Seikagaku Jikken Koza, "Cell culturing techniques", p. 197-202) и затем культивировали в инкубаторе с 5% CO₂ (37ºC), используя среду EGM-2 (приобретенную в Clonetics), до тех пор, пока клетки не достигли слияния.

В каждую лунку 24-луночного планшета добавляли 0,4 мл охлажденной на льду смеси коллаген:5×RPMI1640:восстанавливающий буфер (все приобретено у Nitta Gelatin, Inc.) в соотношении 7:2:1, после чего следовало инкубирование в инкубаторе с 5% CO₂ (37єC) в течение 40 мин, чтобы позволить раствору превратиться в гель. Затем каждую лунку дополняли 1 мл суспензией клеток HUVEC (использовали 1-1,2×10⁵ клеток, хотя количество клеток немного изменялось в зависимости от массы используемых HUVEC), разведенных бессывороточной средой для культивирования эндотелиальных клеток (SFM, приобретенной у GIBCO RBL), дополненной 10 нг/мл EGF, после чего следовало культивирование в инкубаторе с 5% CO₂ (37ºC) в течение ночи. Надосадочную жидкость удаляли из каждой лунки, и затем 0,4 мл охлажденной на льду смеси коллаген:5×RPMI1640:восстанавливающий буфер (все приобретено у Nitta Gelatin, Inc.) в соотношении 7:2:1 наслаивали на каждую лунку, после чего следовало инкубирование в инкубаторе с 5% CO₂ (37ºC) в течение 4 ч, чтобы позволить раствору превратиться в гель. В верхний отсек добавляли 1,5 мл раствора SFM, содержащего 30 нг/мл HGF (приобретенного у R&D), ангиогенный фактор и разведенное тестовое вещество, после чего следовало культивирование в инкубаторе с 5% CO₂ (37ºC). На четвертый день после добавления тестового вещества, надосадочную жидкость удаляли из каждой лунки, и 0,4 мл раствора MTT в концентрации 3,3 мг/мл (приобретенного у Sigma) в PBS добавляли к каждой лунке, после чего следовало культивирование в инкубаторе с 5% CO₂ (37ºC) в течение приблизительно 2 часов. Проход, образованный в геле коллагена каждой лунки, окрашивали MTT, и затем изображение прохода загружали в компьютер (Macintosh), чтобы определить общею длину прохода при помощи программного обеспечения для анализа изображений "Angiogenesis quantification software" (приобретенного у Kurabo). Соотношение общей длины прохода, образованного в лунке, дополненной тестовым веществом относительно прохода, образованного в лунке, не дополненной тестовым веществом, выражали в качестве процентного соотношения. Величину соотношения использовали, чтобы получить концентрацию (IC₅₀) тестового вещества, необходимую для ингибирования образования прохода на 50%.

Пример 7 фармакологического теста: Ингибиторная активность в отношении роста клеток эндотелия сосудов, стимулированных фактором роста гепатоцитов

Эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC) выделяли согласно описанному способу (Shin Seikagaku Jikken Koza, "Cell culturing techniques", p 197-202) и затем культивировали в инкубаторе с 5% CO₂ (37єC), используя среду EGM-2 (приобретенную у Clonetics), до тех пор, пока клетки не достигли слияния.

HUVEC суспендировали в бессывороточной среде для культивирования эндотелиальных клеток (SFM, приобретенной у GIBCO RBL), содержащей 2% FBS. Суспензию клеток (2×10⁴ клеток/мл) помещали в 96-луночный планшет для культивирования клеток (приобретенный у NUNC, Production No. 167008) в количестве 0,1 мл/лунку и затем культивировали в инкубаторе с 5% CO₂ (37єC) в течение ночи. После культивирования каждую лунку дополняли 50 мкл тестового вещества, разведенного содержащей 2% FBS бессывороточной средой для культивирования эндотелиальных клеток, и 50 мкл HGF (приобретенного у R&D), разведенного до концентрации 120 нг/мл содержащей 2% FBS бессывороточной средой для культивирования эндотелиальных клеток, после чего следовало культивирование в инкубаторе с 5% CO₂ (37ºC). На третий день после добавления тестового вещества каждую лунку дополняли 10 мкл набора для подсчета клеток Cell Counting Kit-8 (приобретенного у DOJINDO, номер продукции 343-07623), и затем планшет инкубировали в инкубаторе с 5% CO₂ (37ºC) в течение приблизительно 2 часов. После инкубирования, используя спектрофотометр для прочтения планшетов MTP-500 (Corona Electric), поглощение каждой лунки определяли при длине волны измерения 450 нм и длине волны сравнения 660 нм. Обозначая поглощение лунки, дополненной HGF и без тестового вещества в качестве 100% активности клеточной пролиферации, и поглощение лунки, не дополненной HGF и без тестового вещества в качестве 0% активности клеточной пролиферации, процентное соотношение активности клеточной пролиферации (%) вычисляли для каждой лунки. Концентрацию тестового вещества изменяли до нескольких уровней, чтобы вычислить процентное соотношение активности клеточной пролиферации (%) для соответствующих случаев и чтобы вычислить концентрацию (IC₅₀) тестового вещества, необходимую для ингибирования активности клеточной пролиферации на 50%. Результаты показаны в таблице 5.

[Таблица 5]ПримерIC50 (мкМ)10,004620,01830,01370,01890,025110,033120,023140,023150,015170,017210,024

Химические формулы соединений, полученных в примерах получения и примерах, описанных выше, и иллюстративные примеры, показаны ниже в таблицах с таблицы 6 по таблицу 18.

Промышленное применение

Соединение по настоящему изобретению обладает ингибиторной активностью HGFR, превосходящей другие соединения, и применимо в качестве противоопухолевого средства в отношении различных опухолей, таких как рак поджелудочной железы, рак желудка, колоректальный рак, рак молочной железы, рак простаты, рак легкого, рак почки, опухоль головного мозга и рак яичника, ингибитора ангиогенеза или ингибитора ракового метастазирования.

Реферат

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) ! где R1 представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, где группа ограничена группой, содержащей азот в качестве атома, составляющего кольцо, и азот, имеющий дополнительную связь, или группой, представленной формулой -NR11aR11b, где R11a и R11b могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга и каждый представляет собой водород, C1-6 алкил, C3-10 циклоалкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, и R11a и R11b могут быть замещены заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, и R1 может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В; R2 и R3 представляют собой водород; R4, R5, R6 и R7 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга и каждый представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил; R8 представляет собой водород или C1-6 алкил; R9 представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, где группа ограничена группой, содержащей азот в качестве атома, составляющего кольцо, и азот, имеющий дополнительную связь, или группой, представленной формулой -NR11aR11b, где R11a и R11b имеют те же значения, как описано выше; n представляет собой целое число 1 или 2; и Х представляет собой группу, представленную формулой -C(R10)=, или азот, где R10 представляет собой водород; где группа заместителей А состоит из галогена, гидроксила и оксо группы; где группа заместителей В состоит из C1-6 алкила, C3-10 циклоалкила, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, 3-10-членной неароматической гетероциклической группы, C1-6 алкокси, 5-10-членной гетероарилокси, 4-10-членной н�

Формула

1. Соединение, представленное формулой, его соль или гидрат:

где R¹ представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, где группа ограничена группой, содержащей азот в качестве атома, составляющего кольцо, и азот, имеющий дополнительную связь, или группой, представленной формулой -NR^11aR^11b, где R^11a и R^11b могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и каждый представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_3-10 циклоалкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, и R^11a и R^11b могут быть замещены заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, и R¹ может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В;
R² и R³ представляют собой водород;
R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и каждый представляет собой водород, галоген, C_1-6 алкил;
R⁸ представляет собой водород или C_1-6 алкил;
R⁹ представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, где группа ограничена группой, содержащей азот в качестве атома, составляющего кольцо, и азот, имеющий дополнительную связь, или группой, представленной формулой -NR^11aR^11b, где R^11a и R^11b имеют те же значения, как описано выше;
n представляет собой целое число 1 или 2; и
Х представляет собой группу, представленную формулой -C(R¹⁰)=, или
азот, где R¹⁰ представляет собой водород;
где группа заместителей А состоит из галогена, гидроксила и оксогруппы;
где группа заместителей В состоит из C_1-6 алкила, C_3-10 циклоалкила, C_6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, 3-10-членной неароматической гетероциклической группы, C_1-6 алкокси, 5-10-членной гетероарилокси, 4-10-членной неароматической гетероциклической оксигруппы, и группы, представленной формулой -T¹-T²-T³, и каждая группа в группе заместителей В может быть замещена заместителем, выбранным из группы заместителей С, где Т¹ представляет собой непосредственную связь или C_1-6 алкилен, Т² представляет собой группу, представленную формулой -NR^T1-, Т³ представляет собой водород или C_1-6 алкил, и R^T1 представляет собой водород или C_1-6 алкил; и
где группа заместителей С состоит из гидроксила, C_1-6 алкила, 3-10-членной неароматической гетероциклической группы и ди-C_1-6 алкиламиногруппы.

2. Соединение по п.1, его соль или гидрат, где R¹ представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, указанных в п.1, в котором группа ограничена группой, содержащей азот в качестве атома, составляющего кольцо, и азот, имеющий дополнительную связь.

3. Соединение по п.1, его соль или гидрат, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой (II):

где а представляет собой целое число от 1 до 4;
или группу, представленную формулой (III):

где b представляет собой целое число от 1 до 3, и Z представляет собой кислород, серу, карбонил, сульфонил или группу, представленную формулой -NR^Z-, где R^Z представляет собой водород или C_1-6 алкил, и группы, представленные формулами (II) или (III), могут быть замещены заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в п.1.

4. Соединение по п.1, его соль или гидрат, где R¹ представляет собой азетидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D, пирролидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D, пиперидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D, азепан-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D, пиперазин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D, диазепан-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D, морфолин-4-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D, тиоморфолин-4-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D,
где группа заместителей D состоит из галогена, гидроксила, оксогруппы, C_1-6 алкила, C_3-10 циклоалкила, C_1-6 алкокси, амино, монo-C_1-6 алкиламино, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и диазепанила,
где каждая, включенная в состав группы заместителей D, может быть замещена гидроксилом, C_1-6 алкилом, ди-C_1-6 алкиламиногруппой, азетидинилом или пирролидинилом.

5. Соединение по п.1, его соль или гидрат, где R¹ представляет собой азетидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей Е, пирролидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей Е, пиперидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей Е, пиперазин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей Е, диазепан-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей Е, или морфолин-4-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей Е,
где группа заместителей Е состоит из метила, этила, диметиламиногруппы, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила и пиперазинила,
где каждая группа, включенная в состав группы заместителей Е, может быть замещена гидроксилом, метилом, диметиламиногруппой, азетидинилом, пирролидинилом или пиперидинилом.

6. Соединение по п.1, его соль или гидрат, где R¹ представляет собой азетидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G, пирролидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G, пиперидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G, или пиперазин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G,
где группа заместителей G состоит из диметиламиногруппы, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, диметиламинометила, диметиламиноэтила, азетидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила и пиперидин-1-илметила,
где каждая группа, включенная в состав группы заместителей G, может быть замещена метилом или диметиламиногруппой.

7. Соединение по п.1, его соль или гидрат, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой -NR^11aR^11b, где R^11a и R^11b имеют те же значения, как описано в п.1.

8. Соединение по п.1, его соль или гидрат, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой -NR^11cR^11d, где R^11c представляет собой водород или C_1-6 алкил, и R^11d представляет собой C_1-6 алкил или группу, представленную формулой (IV):

где с представляет собой целое число от 1 до 3, и Z¹ представляет собой кислород, серу, карбонил, сульфонил или группу, представленную формулой -NR^Z1-, где R^Z1 представляет собой водород или C_1-6 алкил, и R^11d может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в п.1.

9. Соединение по п.1, его соль или гидрат, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой -NR^11eR^11f, где R^11e представляет собой водород или C_1-6 алкил, и R^11f представляет собой C_1-6 алкил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил или тетрагидропиран-4-ил, и R^11f может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей D, описанной в п.4.

10. Соединение по п.1, его соль или гидрат, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой -NR^11gR^11h, где R^11g представляет собой водород или метил, и R^11h представляет собой н-пропил, н-бутил, пирроли-дин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил или тетрагидропиран-4-ил, и R^11h может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей F,
где группа заместителей F состоит из метила, этила, н-пропила, ацетила, диметиламино, диэтиламиногруппы, азетидинила, пирролидинила и пиперазинила,
где каждая группа, включенная в состав группы заместителей F, может быть замещена метилом или диметиламиногруппой.

11. Соединение по п.1, его соль или гидрат, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой -NR(CH₃)R¹¹ⁱ, где R¹¹ⁱ представляет собой н-пропил, н-бутил, пирролидин-3-ил или пиперидин-4-ил, и R¹¹ⁱ может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей Н, где группа заместителей Н состоит из диметиламино, диэтиламиногруппы, диметиламиноэтила, диметиламинопропила и 1-метилазетидин-3-ила.

12. Соединение по п.1, его соль или гидрат, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой -NR(CH₃)R^11j, где R^11j представляет собой 1-метилпиперидин-4-ил или 1-этилпиперидин-4-ил.

13. Соединение по п.1, его соль или гидрат, где R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга и каждый может представлять собой водород, галоген или C_1-6-алкил.

14. Соединение по п.1, его соль или гидрат, где R⁸ представляет собой водород.

15. Соединение по п.1, его соль или гидрат, где Х представляет собой группу, представленную формулой -C(R^10a)=, где R^10a представляет собой водород.

16. Соединение по п.1, его соль или гидрат, где Х представляет собой азот.

17. Соединение по п.1, его соль или гидрат, где n представляет собой 1.

18. Соединение по п.1, его соль или гидрат, где R⁹ представляет собой монo-C_1-6 алкиламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в п.1, моно-C_3-10 циклоалкиламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в п.1, моно-C_6-10 ариламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в п.1, моно-5-10-членную гетероариламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в п.1, или моно-4-10-членную неароматическую гетероциклическую аминогруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в п.1.

19. Соединение по п.1, его соль или гидрат, где R⁹ представляет собой моно-C_3-10 циклоалкиламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в п.1, или моно-C_6-10 ариламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в п.1.

20. Соединение по п.1, его соль или гидрат, в котором соединение, представленное формулой (I), представляет собой
(1) N-[4-({2-[({4-[2-(диметиламино)этил]пиперазин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(2) N-(2-фтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(3) N-(4-фторфенил)-N'-{2-фтор-4-[(2-{[(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(4) N-[4-({2-[({4-[(диметиламино)метил]пиперидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(5) N-{4-[(2-{[(4-азетидин-1-илпиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]-2-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(6) N-[4-({2-[({4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(7) N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(8) N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(9) N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(10) N-(4-{[2-({[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(11) N-(4-{[2-({[4-(азетидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(12) N-(4-фторфенил)-N'-(2-фтор-4-{[2-({[4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(13) N-(4-{[2-({[(3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(14) N-(4-{[2-({[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(15) N-(2-фтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(16) N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(17) N-[4-({2-[({4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(18) N-(4-{[2-({[(1-этилпиперидин-4-ил)(метил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(19) N-[4-({2-[(азетидин-1-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(20) N-(4-фторфенил)-N'-[2-фтор-4-({2-[(пирролидин-1-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)фенил]циклопропан-1,1-дикарб-оксамид,
(21) N-{2-фтор-4-[(2-{[(3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(22) N-[4-({2-[(1,3'-биазетидин-1'-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(23) N-(2-фтор-4-{[2-({[3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(24) N-(4-{[2-({[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(25) N-[4-({2-[({3-[(диметиламино)метил]азетидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(26) N-{2-фтор-4-[(2-{[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(27) N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(28) N-(2-фтор-4-{[2-({[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(29) N-(2-фтор-4-{[2-({[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(30) N-[4-({2-[(азетидин-1-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2,5-дифторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(31) N-{2,5-дифтор-4-[(2-{[(3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(32) N-(2,5-дифтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(33) N-[2,5-дифтор-4-({2-[({3-[(диметиламино)метил]азетидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)фенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(34) N-(2,5-дифтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(35) N-{4-[(2-{[3-(азетидин-1-илметил)азетидин-1-илкарбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(36) N-(2,5-дифтор-4-{[2-({[3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(37) N-{2,5-дифтор-4-[(4-{[(3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил]амино}пиримидин-6-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(38) N-[4-({4-[({3-[(диметиламино)метил]азетидин-1-ил}карбонил)амино]пиримидин-6-ил}окси)-2,5-дифторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(39) N-(2,5-дифтор-4-{[4-({[3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиримидин-6-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(40) N-(2,5-дифтор-4-{[4-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиримидин-6-ил]окси}фенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(41) N-(2,5-дифтор-4-{[4-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиримидин-6-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(42) N-(4-{[2-({[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2,5-дифторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(43) N-{2,5-дифтор-4-[(2-{[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(44) N-{2,5-дифтор-4-[(2-{[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(45) N-{4-[(2-{[(4-азетидин-1-илпиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]окси}-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(46) N-(2,5-дифтор-4-{[2-({[3-(2-диметиламиноацетокси)азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,
(47) N-(2,5-дифтор-4-{[2-({[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид или
(48) N-(2,5-дифтор-4-{[2-({[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид.

21. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухлевой активностью, содержащая соединение по п.1, его соль или гидрат.

22. Ингибитор рецептора фактора роста гепатоцитов, содержащий соединение по п.1, его соль или гидрат.

23. Ингибитор ангиогенеза, содержащий соединение по п.1, его соль или гидрат.

24. Противоопухолевое средство, содержащее соединение по п.1, его соль или гидрат.

25. Противоопухолевое средство по п.24, в котором опухоль представляет собой рак поджелудочной железы, рак желудка, колоректальный рак, рак молочной железы, рак простаты, рак легкого, рак почки, опухоль головного мозга или рак яичника.

26. Ингибитор ракового метастазирования, содержащий соединение по п.1, его соль или гидрат.

27. N-[4-({2-[({4-[3-(Диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид, его соль или гидрат.

28. N-(2-Фтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид, его соль или гидрат.

29. N-{2,5-Дифтор-4-[(2-{[(3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид, его соль или гидрат.

30. N-(2,5-Дифтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид, его соль или гидрат.

31. N-(2,5-Дифтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид, его соль или гидрат.

Авторы

МАЦУСИМА Томохиро (JP)

ТАКАХАСИ Кейко (JP)

ФУНАСАКА Сецуо (JP)

ОБАЙСИ Хироси (JP)

СИРОТОРИ Судзи (JP)

MATSUSIMA TOMOKHIRO

TAKAKHASI KEJKO

FUNASAKA SETSUO

OBAJSI KHIROSI

SIROTORI SUDZI

MATSUSIMA TOMOKHIRO

TAKAKHASI KEJKO

FUNASAKA SETSUO

OBAJSI KHIROSI

SIROTORI SUDZI

Патентообладатели

EHJSAJ AR EHND DI MENEDZHMENT

EHJSAJ AR EHND DI MENEDZHMENT KO., LTD.

Заявители

EHJSAJ AR EHND DI MENEDZHMENT

EHJSAJ AR EHND DI MENEDZHMENT KO., LTD.

СПК: A61K31/4409 A61P9/00 A61P35/00 A61P35/04 A61P43/00 C07D213/75 C07D239/47 C07D401/12 C07D401/14 C07D403/12 C07D405/12 C07D409/14 C07D413/14 C07D417/14

МПК: A61K31/496 A61K31/4409 A61K31/506 A61K31/5377 A61P43/00 A61P35/00 A61P35/04

Публикация: 2009-07-27

Дата подачи заявки: 2006-08-21

РОССТИП

Поиск по товарам

Добавить свой товар

Сообщества

Товары

Участники

Патенты

Запросов

Поставщикам

О сервисе

Блогерам

Помощь