Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота, ингибирующая экспрессию компонента комплемента c5 - RU2781954C1

Чертежи

Описание

[0001] Настоящее изобретение относится к двухцепочечной рибонуклеиновой кислоте (dsRNA), способной подавлять экспрессию компонента комплемента C5. В частности, настоящее изобретение относится к двухцепочечной рибонуклеиновой кислоте, липидному комплексу, инкапсулирующему двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту, а также ингибитору компонента комплемента C5 и фармацевтической композиции, содержащей двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту или липидный комплекс.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Группа белков, называемая системой комплемента, включает белки, обозначенные как C1-C9, и эти белки последовательно активируются за счет трех различных путей (классического пути, лектинового пути, альтернативного пути) с развитием иммунного ответа. Пятый компонент комплемента, C5, расщепляется до C5a и C5b под действием C5-конвертазы. C5a называется анафилатоксином и индуцирует воспалительный ответ в различных клетках с помощью C5aR (CD88) и C5L2 (GPR77). C5b последовательно реагирует с C6-C9, в конченом итоге превращаясь в мембраноатакующий комплекс (MAC), который вызывает бактериолиз патогенов или клеточный лизис. Система комплемента может развить сильную цитотоксичность в отношении клеток-хозяев, если система комплемента не контролируется надлежащим образом или чрезмерно активирована.

[0003] На основании предыдущих исследований известно, что компонент комплемента C5 ассоциирован с различными заболеваниями, включая пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH), атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS), тяжелую миастению (MG), оптиконевромиелит (NMO), опосредованное антителами отторжение при трансплантации почки, синдром Гийена-Барре, васкулит, ассоциированный с антителами к цитоплазме нейтрофилов (ANCA-ассоциированный васкулит), боковой амиотрофический склероз (ALS), болезнь Паркинсона (PD), аутоиммунный энцефалит, заболевания, связанные с IgG4, астму синдром антител к фосфолипидам, ишемически-реперфузионное повреждение, типичный гемолитико-уремический синдром (tHUS), мультифокальную моторную нейропатию (MMN), рассеянный склероз (MS), тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (TTP), самопроизвольный аборт, привычный выкидыш, черепно-мозговую травму, болезнь холодовых агглютининов, дерматомиозит, гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с продуцирующей шигатоксин Escherichia coli (E. coli), дисфункцию трансплантата, инфаркт миокарда, сепсис, атеросклероз, септический шок, повреждение спинного мозга, псориаз, аутоиммунную гемолитическую анемию (AIHA), антифосфолипидный синдром (APS), миокардит, геморрагический васкулит, болезнь Такаясу и болезнь Кавасаки (артериит). Таким образом, ожидается, что ингибирование или подавление экспрессии компонента комплемента C5 приведет к успешному лечению этих заболеваний. В частности, предполагается, что ингибирование компонента комплемента C5 является эффективным для лечения или предупреждения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (непатентный литературный источник 1), атипичного гемолитико-уремического синдрома (непатентный литературный источник 2), тяжелой миастении (непатентный литературный источник 3), оптиконевромиелита (непатентный литературный источник 4) и опосредованных антителами отторжений трансплантата почки (непатентный литературный источник 5).

[0004] Моноклональное антитело к C5, экулизумаб (Soliris (зарегистрированная торговая марка)), проявляет высокую аффинность к компоненту комплемента C5 и подавляет чрезмерную активацию системы комплемента за счет ингибирования расщепления C5 на C5a/C5b и сопутствующего образования мембраноатакующего комплекса. Следовательно, экулизумаб проявляет ингибирующий эффект в отношении гемолиза и, таким образом, известен как терапевтическое средство для применения при пароксизмальной ночной гемоглобинурии и атипичном гемолитико-уремическом синдроме. Кроме того, экулизумаб известен как терапевтическое средство для применения при генерализованной тяжелой миастении (gMG). Однако экулизумаб является очень дорогостоящим, и поэтому требуется разработка альтернативных средств, применимых для лечения и предупреждения заболеваний, опосредованных компонентом комплемента C5.

[0005] Примеры способов подавления экспрессии компонента комплемента C5 включают способы, в которых используется РНК-интерференция (также называемая далее в данном документе "RNAi"). Например, известно средство на основе двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (dsRNA), которое индуцирует расщепление РНК-транскрипта гена C5 посредством РНК-индуцированного комплекса сайленсинга (RISC) (патентный литературный источник 1).

Список цитируемой литературы

Патентные литературные источники

[0006] [Патентный литературный источник 1] WO 2014/160129

Непатентные литературные источники

[0007] [Непатентный литературный источник 1] Непатентный литературный источник 1: Peter Hillmen et al., The New England Journal of Medicine 2004 Feb 5; 350(6): 552-559.

[Непатентный литературный источник 2] Legendre CM et al., The New England Journal of Medicine 2013 Jun 6; 368(23): 2169-2181.

[Непатентный литературный источник 3] Howard JF Jr et al., Muscle Nerve 2013 Jul; 48(1): 76-84.

[Непатентный литературный источник 4] Pittock SJ et al., The Lancet Neurology 2013 Jun; 12(6): 554-562.

[Непатентный литературный источник 5] Stegall MD et al., American Journal of Transplantation 2011 Nov; 11(11): 2405-2413.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА

[0008] Целью настоящего изобретения является обеспечение новой двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты для подавления экспрессии компонента комплемента C5.

РЕШЕНИЕ ЗАДАЧИ

[0009] В настоящем изобретении предусмотрены, например, следующие пункты <1>-<38>.

<1> Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота, содержащая

комбинацию смысловой цепи и антисмысловой цепи,

где комбинация смысловой цепи и антисмысловой цепи выбрана из группы, состоящей из комбинаций:

SEQ ID NO:13 и SEQ ID NO:14; SEQ ID NO:159 и SEQ ID NO:160; SEQ ID NO:115 и SEQ ID NO:116; SEQ ID NO:117 и SEQ ID NO:118; SEQ ID NO:119 и SEQ ID NO:120; SEQ ID NO:121 и SEQ ID NO:122; SEQ ID NO:123 и SEQ ID NO:124; SEQ ID NO:125 и SEQ ID NO:126; SEQ ID NO:127 и SEQ ID NO:128; SEQ ID NO:129 и SEQ ID NO:130; SEQ ID NO:131 и SEQ ID NO:132; SEQ ID NO:133 и SEQ ID NO:134; SEQ ID NO:137 и SEQ ID NO:138, SEQ ID NO:139 и SEQ ID NO:140; SEQ ID NO:141 и SEQ ID NO:142; SEQ ID NO:143 и SEQ ID NO:144; SEQ ID NO:145 и SEQ ID NO:146; SEQ ID NO:147 и SEQ ID NO:148; SEQ ID NO:149 и SEQ ID NO:150; SEQ ID NO:151 и SEQ ID NO:152, а также SEQ ID NO:153 и SEQ ID NO:154.

<2> Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота, содержащая

комбинацию смысловой цепи и антисмысловой цепи,

где комбинация смысловой цепи и антисмысловой цепи выбрана из группы, состоящей из комбинаций:

SEQ ID NO:159 и SEQ ID NO:160; SEQ ID NO:139 и SEQ ID NO:140; SEQ ID NO:141 и SEQ ID NO:142; SEQ ID NO:143 и SEQ ID NO:144; SEQ ID NO:145 и SEQ ID NO:146; SEQ ID NO:147 и SEQ ID NO:148, а также SEQ ID NO:153 и SEQ ID NO:154.

<3> Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота, содержащая

комбинацию смысловой цепи и антисмысловой цепи,

где комбинация смысловой цепи и антисмысловой цепи выбрана из группы, состоящей из комбинаций:

SEQ ID NO:159 и SEQ ID NO:160; SEQ ID NO:141 и SEQ ID NO:142; SEQ ID NO:143 и SEQ ID NO:144; SEQ ID NO:145 и SEQ ID NO:146; SEQ ID NO:147 и SEQ ID NO:148, а также SEQ ID NO:153 и SEQ ID NO:154.

<4> Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота, содержащая

комбинацию смысловой цепи и антисмысловой цепи,

где комбинация смысловой цепи и антисмысловой цепи выбрана из группы, состоящей из комбинаций:

SEQ ID NO:141 и SEQ ID NO:142; SEQ ID NO:143 и SEQ ID NO:144; SEQ ID NO:145 и SEQ ID NO:146; SEQ ID NO:147 и SEQ ID NO:148, а также SEQ ID NO:153 и SEQ ID NO:154.

<5> Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота, содержащая

смысловую цепь под SEQ ID NO:141 и

антисмысловую цепь под SEQ ID NO:142.

<6> Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота, содержащая

смысловую цепь под SEQ ID NO:143 и

антисмысловую цепь под SEQ ID NO:144.

<7> Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота, содержащая

смысловую цепь под SEQ ID NO:145 и

антисмысловую цепь под SEQ ID NO:146.

<8> Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота, содержащая

смысловую цепь под SEQ ID NO:147 и

антисмысловую цепь под SEQ ID NO:148.

<9> Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота, содержащая

смысловую цепь под SEQ ID NO:153 и

антисмысловую цепь под SEQ ID NO:154.

<10> Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота, содержащая

смысловую цепь под SEQ ID NO:159 и

антисмысловую цепь под SEQ ID NO:160.

<11> Ингибитор компонента комплемента C5, содержащий

двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту по любому из пунктов <1>-<10>.

<12> Фармацевтическая композиция, содержащая

двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту по любому из пунктов <1>-<10>.

<13> Фармацевтическая композиция по пункту <12>, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель.

<14> Фармацевтическая композиция по пункту <12> или <13> для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

<15> Фармацевтическая композиция по пункту <12> или <13> для лечения атипичного гемолитико-уремического синдрома.

<16> Липидный комплекс, инкапсулирующий двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту по любому из пунктов <1>-<10>.

<17> Липидный комплекс по пункту <16>, содержащий

катионный липид и

по меньшей мере один липид, выбранный из группы, состоящей из нейтрального липида, модифицированного полиэтиленгликолем липида и стерина.

<18> Липидный комплекс по пункту <17>, где катионный липид представляет собой 2-{9-оксо-9-[(3-пентилоктил)окси]нонил}додецил-1-метилпиперидин-4-карбоксилат.

<19> Липидный комплекс по пункту <17>, где нейтральный липид представляет собой дистеароилфосфатидилхолин (DSPC).

<20> Липидный комплекс по пункту <17>, где модифицированный полиэтиленгликолем липид представляет собой MPEG2000-DMG (MPEG2000-димиристилглицерин).

<21> Липидный комплекс по пункту <17>, где стерин представляет собой холестерин.

<22> Ингибитор компонента комплемента C5, содержащий

липидный комплекс по любому из пунктов <16>-<21>.

<23> Фармацевтическая композиция, содержащая

липидный комплекс по любому из пунктов <16>-<21>.

<24> Фармацевтическая композиция по пункту <23>, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель.

<25> Фармацевтическая композиция по пункту <23> или <24> для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

<26> Фармацевтическая композиция по пункту <23> или <24> для лечения атипичного гемолитико-уремического синдрома.

<27> Способ лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии, предусматривающий

введение двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты по любому из пунктов <1>-<10> нуждающемуся в этом пациенту.

<28> Способ лечения атипичного гемолитико-уремического синдрома, предусматривающий

введение двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты по любому из пунктов <1>-<10> нуждающемуся в этом пациенту.

<29> Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота по любому из пунктов <1>-<10> для применения при лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

<30> Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота по любому из пунктов <1>-<10> для применения при лечении атипичного гемолитико-уремического синдрома.

<31> Применение двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты по любому из пунктов <1>-<10> при изготовлении фармацевтической композиции для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

<32> Применение двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты по любому из пунктов <1>-<10> при изготовлении фармацевтической композиции для атипичного гемолитико-уремического синдрома.

<33> Способ лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии, предусматривающий

введение липидного комплекса по любому из пунктов <16>-<21> нуждающемуся в этом пациенту.

<34> Способ лечения атипичного гемолитико-уремического синдрома, предусматривающий

введение липидного комплекса по любому из пунктов <16>-<21> нуждающемуся в этом пациенту.

<35> Липидный комплекс по любому из пунктов <16>-<21> для применения при лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

<36> Липидный комплекс по любому из пунктов <16>-<21> для применения при лечении атипичного гемолитико-уремического синдрома.

<37> Применение липидного комплекса по любому из пунктов <16>-<21> при изготовлении фармацевтической композиции для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

<38> Применение липидного комплекса по любому из пунктов <16>-<21> при изготовлении фармацевтической композиции для атипичного гемолитико-уремического синдрома.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0010] В соответствии с настоящим изобретением могут быть предусмотрены новая двухцепочечная рибонуклеиновая кислота, способная подавлять экспрессию компонента комплемента C5, липидный комплекс, инкапсулирующий нуклеиновую кислоту в липидном комплексе, а также ингибитор компонента комплемента C5 и фармацевтическая композиция, содержащая нуклеиновую кислоту или липидный комплекс.

[0011] Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота в соответствии с настоящим изобретением может подавлять экспрессию компонента комплемента C5 с подавлением гемолиза и, следовательно, может применяться в качестве терапевтического средства при пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH) и атипичном гемолитико-уремическом синдроме (aHUS).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0012] На фиг. 1 показаны графики, представляющие результаты оценки остаточных уровней мРНК C5 в печени после введения дцРНК-008 и остаточных уровней мРНК C5 в печени после введения дцРНК-008-34 в примере 5;

на фиг. 2 показаны графики, представляющие результаты оценки остаточных уровней C5 в плазме крови после введения дцРНК-008 и остаточных уровней C5 в плазме крови после введения дцРНК-008-34 в примере 5;

на фиг. 3 показаны графики, представляющие результаты оценки активности системы комплемента после введения дцРНК-008-34 в примере 8;

на фиг. 4 показаны графики, представляющие результаты оценки активности системы комплемента после введения дцРНК-008-34 в примере 9;

на фиг. 5 показаны графики, представляющие результаты оценки активности системы комплемента после введения дцРНК-008-34 в примере 10; и

на фиг. 6 показаны графики, представляющие результаты оценки активности системы комплемента после введения дцРНК-008-34 в примере 11.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0013] Примеры генов, кодирующих компонент комплемента C5, на которые нацелена двухцепочечная рибонуклеиновая кислота согласно варианту осуществления, включают без ограничения гены C5, полученные от человека, мышей и обезьян. Информация о последовательностях гена C5 находится в общедоступных базах данных, включая информацию о последовательностях, занесенную в реестр, такой как GenBank, предоставляемый Национальным центром биотехнологической информации (NCBI), или она может быть получена путем разработки праймера на основе информации о нуклеотидной последовательности гена C5 от близкородственного вида животных, а затем его клонирования с РНК, выделенной из требуемого вида животных. Примеры последовательности мРНК-транскрипта, соответствующего гену-мишени C5 человека, включают последовательность мРНК-транскрипта C5 человека, внесенную в реестр под № доступа в GenBank NM_001735.2 (GI: 38016946). Термин "ген C5" в данном документе не ограничивается геном, имеющим конкретную последовательность. Например, встречающиеся в природе гены C5 с однонуклеотидным полиморфизмом также могут попадать под определение данного термина.

[0014] В двухцепочечной рибонуклеиновой кислоте согласно варианту осуществления, содержащей смысловую цепь и антисмысловую цепь, комбинация смысловой цепи и антисмысловой цепи выбрана из группы, состоящей из: SEQ ID NO:13 и SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:159 и SEQ ID NO:160, SEQ ID NO:115 и SEQ ID NO:116, SEQ ID NO:117 и SEQ ID NO:118, SEQ ID NO:119 и SEQ ID NO:120, SEQ ID NO:121 и SEQ ID NO:122, SEQ ID NO:123 и SEQ ID NO:124, SEQ ID NO:125 и SEQ ID NO:126, SEQ ID NO:127 и SEQ ID NO:128, SEQ ID NO:129 и SEQ ID NO:130, SEQ ID NO:131 и SEQ ID NO:132, SEQ ID NO:133 и SEQ ID NO:134, SEQ ID NO:137 и SEQ ID NO:138, SEQ ID NO:139 и SEQ ID NO:140, SEQ ID NO:141 и SEQ ID NO:142, SEQ ID NO:143 и SEQ ID NO:144, SEQ ID NO:145 и SEQ ID NO:146, SEQ ID NO:147 и SEQ ID NO:148, SEQ ID NO:149 и SEQ ID NO:150, SEQ ID NO:151 и SEQ ID NO:152, а также SEQ ID NO:153 и SEQ ID NO:154. Данные комбинации соответствуют последовательностям дцРНК-008, дцРНК-008-01, дцРНК-008-02, дцРНК-008-08, дцРНК-008-09, дцРНК-008-10, дцРНК-008-11, дцРНК-008-12, дцРНК-008-13, дцРНК-008-14, дцРНК-008-22, дцРНК-008-23, дцРНК-008-30, дцРНК-008-31, дцРНК-008-32, дцРНК-008-33, дцРНК-008-34, дцРНК-008-35, дцРНК-008-36, дцРНК-008-37 и дцРНК-008-38 соответственно в настоящем описании.

[0015] В двухцепочечной рибонуклеиновой кислоте согласно варианту осуществления смысловая цепь и антисмысловая цепь образуют пару в виде любой из комбинаций (1)-(21):

(1) смысловая цепь под SEQ ID NO:13 и антисмысловая цепь под SEQ ID NO:14;

(2) смысловая цепь под SEQ ID NO:159 и антисмысловая цепь под SEQ ID NO:160;

(3) смысловая цепь под SEQ ID NO:115 и антисмысловая цепь под SEQ ID NO:116;

(4) смысловая цепь под SEQ ID NO:117 и антисмысловая цепь под SEQ ID NO:118;

(5) смысловая цепь под SEQ ID NO:119 и антисмысловая цепь под SEQ ID NO:120;

(6) смысловая цепь под SEQ ID NO:121 и антисмысловая цепь под SEQ ID NO:122;

(7) смысловая цепь под SEQ ID NO:123 и антисмысловая цепь под SEQ ID NO:124;

(8) смысловая цепь под SEQ ID NO:125 и антисмысловая цепь под SEQ ID NO:126;

(9) смысловая цепь под SEQ ID NO:127 и антисмысловая цепь под SEQ ID NO:128;

(10) смысловая цепь под SEQ ID NO:129 и антисмысловая цепь под SEQ ID NO:130;

(11) смысловая цепь под SEQ ID NO:131 и антисмысловая цепь под SEQ ID NO:132;

(12) смысловая цепь под SEQ ID NO:133 и антисмысловая цепь под SEQ ID NO:134;

(13) смысловая цепь под SEQ ID NO:137 и антисмысловая цепь под SEQ ID NO:138;

(14) смысловая цепь под SEQ ID NO:139 и антисмысловая цепь под SEQ ID NO:140;

(15) смысловая цепь под SEQ ID NO:141 и антисмысловая цепь под SEQ ID NO:142;

(16) смысловая цепь под SEQ ID NO:143 и антисмысловая цепь под SEQ ID NO:144;

(17) смысловая цепь под SEQ ID NO:145 и антисмысловая цепь под SEQ ID NO:146;

(18) смысловая цепь под SEQ ID NO:147 и антисмысловая цепь под SEQ ID NO:148;

(19) смысловая цепь под SEQ ID NO:149 и антисмысловая цепь под SEQ ID NO:150;

(20) смысловая цепь под SEQ ID NO:151 и антисмысловая цепь под SEQ ID NO:152;

(21) смысловая цепь под SEQ ID NO:153 и антисмысловая цепь под SEQ ID NO:154.

[0016] Каждая из комбинаций (1)-(21) смысловой цепи и антисмысловой цепи включает участок комплементарности нитей друг другу. Например, двухцепочечная рибонуклеиновая кислота, включающая комбинацию (1) смысловой цепи под SEQ ID NO:13 и антисмысловой цепи под SEQ ID NO:14, включает следующие комплементарные цепи (пара dT^dT на 3'-конце не показана, более подробную информацию см. в таблице 1):

5'-uGGuAuAuGuGuuGcuGAu-3' (SEQ ID NO:13)

3'-AcCAuAuAcAcAAcGAcUA-5' (SEQ ID NO:14).

[0017] В двухцепочечной рибонуклеиновой кислоте согласно варианту осуществления, содержащей смысловую цепь и антисмысловую цепь, комбинация смысловой цепи и антисмысловой цепи выбрана из группы, состоящей из: SEQ ID NO:159 и SEQ ID NO:160, SEQ ID NO:139 и SEQ ID NO:140, SEQ ID NO:141 и SEQ ID NO:142, SEQ ID NO:143 и SEQ ID NO:144, SEQ ID NO:145 и SEQ ID NO:146, SEQ ID NO:147 и SEQ ID NO:148, а также SEQ ID NO:153 и SEQ ID NO:154. Комбинации соответствуют последовательностям дцРНК-008-01, дцРНК-008-31, дцРНК-008-32, дцРНК-008-33, дцРНК-008-34, дцРНК-008-35 и дцРНК-008-38 соответственно в настоящем описании.

[0018] В двухцепочечной рибонуклеиновой кислоте согласно варианту осуществления, содержащей смысловую цепь и антисмысловую цепь, комбинация смысловой цепи и антисмысловой цепи выбрана из группы, состоящей из: SEQ ID NO:159 и SEQ ID NO:160, SEQ ID NO:141 и SEQ ID NO:142, SEQ ID NO:143 и SEQ ID NO:144, SEQ ID NO:145 и SEQ ID NO:146, SEQ ID NO:147 и SEQ ID NO:148, а также SEQ ID NO:153 и SEQ ID NO:154. Комбинации соответствуют последовательностям дцРНК-008-01, дцРНК-008-32, дцРНК-008-33, дцРНК-008-34, дцРНК-008-35 и дцРНК-008-38 соответственно в настоящем описании.

[0019] В двухцепочечной рибонуклеиновой кислоте согласно варианту осуществления, содержащей смысловую цепь и антисмысловую цепь, комбинация смысловой цепи и антисмысловой цепи выбрана из группы, состоящей из: SEQ ID NO:141 и SEQ ID NO:142, SEQ ID NO:143 и SEQ ID NO:144, SEQ ID NO:145 и SEQ ID NO:146, SEQ ID NO:147 и SEQ ID NO:148, а также SEQ ID NO:153 и SEQ ID NO:154. Комбинации соответствуют последовательностям дцРНК-008-32, дцРНК-008-33, дцРНК-008-34, дцРНК-008-35 и дцРНК-008-38 соответственно в настоящем описании.

[0020] Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота согласно варианту осуществления, содержащая смысловую цепь и антисмысловую цепь, включает смысловую цепь под SEQ ID NO:159 и антисмысловую цепь под SEQ ID NO:160. Комбинация соответствует последовательности дцРНК-008-01 в настоящем описании.

[0021] Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота согласно варианту осуществления, содержащая смысловую цепь и антисмысловую цепь, включает смысловую цепь под SEQ ID NO:141 и антисмысловую цепь под SEQ ID NO:142. Комбинация соответствует последовательности дцРНК-008-32 в настоящем описании.

[0022] Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота согласно варианту осуществления, содержащая смысловую цепь и антисмысловую цепь, включает смысловую цепь под SEQ ID NO:143 и антисмысловую цепь под SEQ ID NO:144. Комбинация соответствует последовательности дцРНК-008-33 в настоящем описании.

[0023] Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота согласно варианту осуществления, содержащая смысловую цепь и антисмысловую цепь, включает смысловую цепь под SEQ ID NO:145 и антисмысловую цепь под SEQ ID NO:146. Комбинация соответствует последовательности дцРНК-008-34 в настоящем описании.

[0024] Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота согласно варианту осуществления, содержащая смысловую цепь и антисмысловую цепь, включает смысловую цепь под SEQ ID NO:147 и антисмысловую цепь под SEQ ID NO:148. Комбинация соответствует последовательности дцРНК-008-35 в настоящем описании.

[0025] Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота согласно варианту осуществления, содержащая смысловую цепь и антисмысловую цепь, включает смысловую цепь под SEQ ID NO:153 и антисмысловую цепь под SEQ ID NO:154. Комбинация соответствует последовательности дцРНК-008-38 в настоящем описании.

[0026] Антисмысловая цепь согласно варианту осуществления по существу комплементарна по меньшей мере части мРНК-транскрипта гена C5. В данном документе фраза "по существу комплементарна" включает не только случаи, когда антисмысловая цепь полностью комплементарна части мРНК-транскрипта гена C5, но также случаи, когда существует одна или несколько приемлемых ошибок спаривания между антисмысловой цепью и частью мРНК-транскрипта гена C5.

[0027] Смысловая цепь согласно варианту осуществления по существу комплементарна по меньшей мере части нуклеотидной последовательности антисмысловой цепи. Фраза "по существу комплементарна" включает не только случаи, когда смысловая цепь полностью комплементарна части нуклеотидной последовательности антисмысловой цепи, но также случаи, когда существует одна или несколько приемлемых ошибок спаривания между смысловой цепью и частью нуклеотидной последовательности антисмысловой цепи. Фраза "полностью комплементарный" может применяться к случаям, когда олигонуклеотид более длинной смысловой цепи и антисмысловой цепи включает нуклеотидную последовательность, полностью комплементарную олигонуклеотиду более короткой цепи.

[0028] Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота согласно варианту осуществления также включает модифицированный нуклеотид, как описано ниже (см. также таблицу 1). Следовательно подразумевается, что используемый в данном документе термин "нуклеотид" относится не только к гуанозин-3'-фосфата, цитидин-3'-фосфата, аденозин-3'-фосфата и уридин-3'-фосфата, но также охватывает различные модифицированные нуклеотиды.

[0029] Термин "двухцепочечная рибонуклеиновая кислота" или "dsRNA" в данном документе относится к молекуле рибонуклеиновой кислоты (РНК), имеющей двухцепочечную структуру, включающую два антипараллельных, по существу комплементарных олигонуклеотида или их комплекс. Примеры двухнитевых рибонуклеиновых кислот в данном документе включают без ограничения дцРНК (малые интерферирующие РНК). Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота согласно варианту осуществления содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь. За счет RNAi с использованием двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты согласно варианту осуществления мРНК гена C5 расщепляется в качестве молекулы мРНК-мишени в комплексе RISC, и в результате этого экспрессия C5 подавляется. Например, подавляется экспрессия C5 в клетках субъекта.

[0030] Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота согласно варианту осуществления может быть синтезирована, например, с использованием способа химического синтеза, известного в данной области техники (например, описанного в Nucleic Acid Research, 35(10), 3287-96 (2007)), и транскрипции под действием ферментов.

[0031] Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота согласно варианту осуществления включает различные модификации. Модификацию можно выполнять с использованием способа, известного в данной области техники. Примеры модификации включают модификацию сахара.

[0032] Примеры модификации сахара включают модификацию рибозного фрагмента, составляющего рибонуклеозид, в частности, замещение или добавление гидроксигруппы в 2'-положении, более конкретно, 2'-O-метил-модифицированный нуклеотид, в котором гидроксигруппа была замещена метоксигруппой. Нуклеотиды, представленные строчными буквами a, u, g и c в таблице 1, представляют собой 2'-O-метил-модифицированные нуклеотиды, и каждая смысловая цепь и антисмысловая цепь двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты согласно варианту осуществления включает 2'-O-метил-модифицированный нуклеотид.

[0033] Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота может быть модифицирована путем вставки дополнительного нуклеотида или производного нуклеотида, который называется выступающим концом, на 3'-стороне или 5'-стороне от участка, где смысловая цепь и антисмысловая цепь образуют двойную цепь. Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота согласно варианту осуществления включает смысловую цепь и/или антисмысловую цепь, включающие дезокситимидин (dT) на 3'-конце SEQ ID NO:13 и SEQ ID NO:14, и смысловую цепь и/или антисмысловую цепь, включающие инвертированный дезокситимидин (idT), как в SEQ ID NO:129. Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота согласно варианту осуществления также включает смысловую цепь и/или антисмысловую цепь, включающие U, A и т. д., добавленные в качестве последовательности выступающего конца, например, которая включает UUUU, добавленные на 3'-конце антисмысловой цепи, как в SEQ ID NO:140 и 142.

[0034] В качестве альтернативы двухцепочечная рибонуклеиновая кислота может иметь модифицированный остов за счет модификации или замещения фосфодиэфирной связи. Примеры модификации или замещения фосфодиэфирной связи включают фосфотиоатную связь. Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота согласно варианту осуществления также включает двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту, включающую соседние нуклеотиды, соединенные фосфотиоатной связью, как в SEQ ID NO:13; SEQ ID NO:14 и SEQ ID NO:121.

[0035] Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота согласно варианту осуществления может быть введена в клетки субъекта с использованием химического способа (например, трансфекции), физического способа (например, электропорации, микроинъекции) или биологического способа (например, с помощью вирусных векторов), известных в данной области техники.

[0036] Трансфекция представляет собой способ связывания нуклеиновой кислоты с положительно заряженным веществом (таким как липосома и полимер) с образованием комплекса и последующее обеспечение включения данного комплекса в клетки путем эндоцитоза за счет притяжения комплекса к отрицательно заряженным поверхностям клеток. Трансфекция может быть выполнена с использованием известного способа и может быть выполнена простым способом с использованием коммерчески доступного реагента для трансфекции (например, серии TransIT (зарегистрированная торговая марка) от Takara Bio Inc., серии Lipofectamine (зарегистрированная торговая марка) от Invitrogen).

[0037] Молекулы нуклеиновой кислоты легко разлагаются под действием рибонуклеазы, присутствующей в живом организме, и каждая молекула нуклеиновой кислоты сама по себе представляет собой отрицательно заряженный полимер, и, следовательно, молекулам нуклеиновой кислоты трудно проходить через клеточные мембраны, которые также имеют отрицательный заряд. В качестве эффективного способа доставки в цитоплазму молекул нуклеиновой кислоты, обладающих такими свойствами, была разработана методика системы доставки лекарственных средств (DDS) с использованием липидного комплекса, полимера и т. п.

[0038] (Липидный комплекс)

В некоторых вариантах предусмотрен липидный комплекс, содержащий: (I) двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту, (II) катионный липид и (III) по меньшей мере один липид, выбранный из группы, состоящей из нейтрального липида, модифицированного полиэтиленгликолем липида (PEG-липида) и стерина. Примеры липидного комплекса в данном документе включают без ограничения LNP (липидные наночастицы).

[0039] Примерами формы комплекса, образованного липидом, содержащим катионный липид, и двухцепочечной рибонуклеиновой кислотой, являются комплекс двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты и мембраны, состоящей из липидного монослоя (один тип молекул) (обращенная мицелла); комплекс двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты и липосомы; а также комплекс двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты и мицеллы. В липидном комплексе согласно варианту осуществления настоящего изобретения двухцепочечная рибонуклеиновая кислота инкапсулирована в мелкодисперсной частице, содержащей липид, содержащий катионный липид.

[0040] Липидный комплекс согласно варианту осуществления содержит двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту в количестве, например, от 0,01 до 50% по весу, от 0,1 до 30% по весу или от 1 до 10% по весу от общего веса липидного комплекса.

[0041] Катионный липид представляет собой амфифильную молекулу с липофильным участком, содержащим одну или несколько углеводородных групп, и гидрофильным участком, содержащим полярную группу, которая подвергается протонированию при определенном pH. Примеры катионного липида согласно варианту осуществления включают без ограничения катионные липиды, описанные в публикациях международной заявки № WO 2015/105131, WO 2016/104580 и WO 2017/222016, и в качестве альтернативы можно использовать катионный липид с улучшенной биоразлагаемостью, описанный в публикации международной заявки № WO 2016/104580 или WO 2017/222016. Примеры катионного липида согласно варианту осуществления включают 1-оксо-1-(ундекан-5-илокси)нонадекан-10-ил-1-метилпиперидин-4-карбоксилат, 1-((2-бутилоктил)окси)-1-оксононадекан-10-ил-1-метилпиперидин-4-карбоксилат, 1-оксо-1-(ундекан-5-илокси)гептадекан-8-ил-1-метилпиперидин 4-карбоксилат, 21-оксо-21-(ундекан-5-илокси)генейкозан-10-ил-1-метилпиперидин-4-карбоксилат, 21-(октан-3-илокси)-21-оксогенейкозан-10-ил-1-метилпиперидин-4-карбоксилат, 1-((2-бутилоктил)окси)-1-оксоикозан-10-ил-1-метилпиперидин-4-карбоксилат, (Z)-1-((2-бутилнон-3-ен-1-ил)окси)-1-оксоикозан-10-ил-1-метилпиперидин-4-карбоксилат, 1-оксо-1-((3-пентилоктил)окси)икозан-10-ил-1-метилпиперидин-4-карбоксилат, 1-((3,4-дипропилгептил)окси)-1-оксоикозан-10-ил-1-метилпиперидин-4-карбоксилат, 1-((6-(бутилдисульфанил)-3-(3-(бутилдисульфанил)пропил)гексил)окси)-1-оксоикозан-10-ил-1-метилпиперидин-4-карбоксилат, 2-бутилоктил-10-((4-(диметиламино)бутаноил)окси)икозаноат, 2-{9-[(2-бутилоктил)окси]-9-оксононил}додецил-1-метилпиперидин-4-карбоксилат, 2-{9-оксо-9-[(3-пентилоктил)окси]нонил}додецил-1-метилпиперидин-4-карбоксилат, 2-нонил-11-оксо-11-[(3-пентилоктил)окси]ундецил-1-метилпиперидин-4-карбоксилат, бис(3-пентилоктил)-9-{[(1-метилпиперидин-4-карбонил)окси]метил}гептадекандиоат и ди[(Z)-2-нонен-1-ил]-9-{[(1-метилпиперидин-4-карбонил)окси]метил}гептадекандиоат. В одном варианте осуществления катионный липид представляет собой 2-{9-оксо-9-[(3-пентилоктил)окси]нонил}додецил-1-метилпиперидин-4-карбоксилат.

[0042] Липидный комплекс согласно варианту осуществления содержит вышеописанный катионный липид в количестве, например, от 10 до 100 мол. %, от 20 до 90 мол. % или от 40 до 70 мол. % из расчета общего количества липидов, содержащихся в липидном комплексе. Можно использовать один катионный липид отдельно, а также можно использовать смесь двух или более катионных липидов.

[0043] Липидный комплекс согласно варианту осуществления в качестве липидного компонента содержит: (I) вышеописанный катионный липид и (II) по меньшей мере один липид, выбранный из группы, состоящей из нейтрального липида, модифицированного полиэтиленгликолем липида и стерина. Липидный комплекс согласно варианту осуществления содержит липидный компонент в количестве, например, от 50 до 99,99% по весу, от 70 до 99,9% по весу или от 90 до 99% по весу от общего веса липидного комплекса.

[0044] Термин "нейтральный липид" относится к липиду, присутствующему при физиологическом pH либо в незаряженной форме, либо в виде нейтрального цвиттер-иона. Примеры нейтральных липидов согласно варианту осуществления включают диолеоилфосфатидилэтаноламин (DOPE), пальмитоилолеоилфосфатидилхолин (POPC), яичный фосфатидилхолин (EPC), димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), диарахидоилфосфатидилхолин (DAPC), дибегеноилфосфатидилхолин (DBPC), дилигноцероилфосфатидилхолин (DLPC), диолеоилфосфатидилхолин (DOPC), сфингомиелин, церамид, диолеоилфосфатидилглицерин (DOPG), дипальмитоилфосфатидилглицерин (DPPG), пальмитоилолеоилфосфатидилэтаноламин (POPE) и диолеоил-фосфатидилэтаноламин-4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоновую кислоту (DOPE-mal). В варианте осуществления нейтральный липид представляет собой дистеароилфосфатидилхолин (DSPC). Можно использовать один нейтральный липид отдельно, а также можно использовать смесь двух или более нейтральных липидов.

[0045] Липидный комплекс согласно варианту осуществления может содержать нейтральный липид в количестве, например, от 0 до 50 мол. %, от 0 до 40 мол. %, от 0 до 30 мол. % или от 0 до 20 мол. % из расчета общего количества липидов, содержащихся в липидном комплексе.

[0046] Примеры модифицированного полиэтиленгликолем липида (PEG-липида) согласно варианту осуществления включают PEG2000-DMG (PEG2000-димиристилглицерин), MPEG2000-DMG (MPEG2000-димиристилглицерин), PEG2000-DPG (PEG2000-дипальмитоилглицерин), PEG2000-DSG (PEG2000-дистеароилглицерин), PEG5000-DMG (PEG5000-димиристилглицерин), PEG5000-DPG (PEG5000-дипальмитоилглицерин), PEG5000-DSG (PEG5000-дистеароилглицерин), PEG-cDMA (N-[(метоксиполи(этиленгликоль)2000)карбамил]-1,2-димиристилоксилпропил-3-амин), PEG-C-DOMG (R-3-[(ω-метоксиполи(этиленгликоль)2000)карбамоил]-1,2-димиристилоксилпропил-3-амин), полиэтиленгликоль (PEG)-диацилглицерин (DAG), PEG-диалкилоксипропил (DAA), PEG-фосфолипид и PEG-церамид (Cer). Примеры PEG-диалкилоксипропила включают PEG-дилаурилоксипропил, PEG-димиристилоксипропил, PEG-дипальмитилоксипропил и PEG-дистеарилоксипропил. В одном варианте осуществления модифицированный полиэтиленгликолем липид представляет собой MPEG2000-DMG (MPEG2000-димиристилглицерин). Можно использовать один модифицированный полиэтиленгликолем липид отдельно, а также можно использовать смесь двух или более модифицированных полиэтиленгликолем липидов.

[0047] Липидный комплекс согласно варианту осуществления может содержать модифицированный полиэтиленгликолем липид в количестве, например, от 0 до 30 мол. %, от 0 до 20 мол. %, от 0 до 10 мол. % или от 0,5 до 2 мол. % из расчета общего количества липидов, содержащихся в липидном комплексе.

[0048] Стерин представляет собой спирт, содержащий стероидный остов. Примеры стерина согласно варианту осуществления включают холестерин, дигидрохолестерин, ланостерин, β-ситостерин, кампестерин, стигмастерин, брассикастерин, эргостерин, фукостерин и 3β-[N-(N',N'-диметиламиноэтил)карбамоил]холестерин (DC-Chol). В одном варианте осуществления стерин представляет собой холестерин. Можно использовать один стерин отдельно, а также можно использовать смесь двух или более стеринов.

[0049] Липидный комплекс согласно варианту осуществления может содержать стерин в количестве, например, от 0 до 90 мол. %, от 10 до 80 мол. % или от 20 до 40 мол. % из расчета общего количества липидов, содержащихся в липидном комплексе.

[0050] Комбинация липидных компонентов в липидном комплексе согласно варианту осуществления не ограничивается конкретным образом, и ее примеры включают комбинацию вышеописанных катионного липида, нейтрального липида и стерина и комбинацию вышеописанных катионного липида, нейтрального липида, модифицированного полиэтиленгликолем липида и стерина.

[0051] Липидный комплекс согласно варианту осуществления, инкапсулирующий двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту, содержит липидные компоненты, представляющие собой катионный липид/нейтральный липид/модифицированный полиэтиленгликолем липид/стерин, и при этом мольное соотношение липидов может составлять, например, 10-99/0-50/0-10/0-50 или 40-70/0-20/0,5-2/20-40.

[0052] "Средний размер частиц" для частицы липидного комплекса, инкапсулирующей двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту согласно настоящему изобретению, относится к Z-среднему размеру частиц. Средний размер частиц (Z-среднее) липидного комплекса согласно варианту осуществления, инкапсулирующего двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту, может составлять, например, от 10 до 1000 нм, от 30 до 500 нм или от 30 до 200 нм, как измерено с помощью анализатора размера частиц (Malvern Panalytical Ltd., Zetasizer Nano ZS), хотя средний размер частиц не ограничивается конкретным образом этими значениями.

[0053] Эффективность инкапсуляции дцРНК для липидного комплекса согласно варианту осуществления, инкапсулирующего двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту, может быть рассчитана, например, на основе концентрации дцРНК в составе, разведенном не содержащей РНКаз водой, которая принимается как концентрация дцРНК во внешнем растворе LNP, и на основе концентрации дцРНК в составе, разведенном с помощью 1% Triton X-100, которая принимается как общая концентрация дцРНК в составе, где каждую концентрацию дцРНК измеряют с использованием реактива Quant-iT RiboGreen RNA (Invitrogen, № по кат. R11491) (см. также Kewal K. Jain, Drug Delivery System, Methods in Molecular Biology, Vol. 1141: 109-120). Предпочтительно, чтобы эффективность инкапсуляции, рассчитанная таким образом, составляла, например, более 80%, более 85% или более 90%. Предпочтительно, чтобы эффективность инкапсуляции дцРНК для липидного комплекса согласно варианту осуществления, инкапсулирующего двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту, составляла более 90%.

[0054] <Способ получения липидного комплекса>

Примеры способов инкапсуляции эффективной молекулы в липидный комплекс включают способ обращенно-фазового выпаривания, способ гидратации цвиттер-иона (NaCl), способ гидратации катионного ядра и способ с помощью этанола и кальция (см. Biomembr., 1468, 239-252 (2000)). Липидный комплекс согласно варианту осуществления, инкапсулирующий двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту, можно получить с использованием любого из этих способов, известных в данной области техники.

[0055] Липидный комплекс согласно варианту осуществления, инкапсулирующий двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту, можно получить, например, путем смешивания липидного раствора, содержащего катионный липид и по меньшей мере один липид, выбранный из группы, состоящей из нейтрального липида, модифицированного полиэтиленгликолем липида и стерина, и кислотного буфера, содержащего двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту. Используя такой способ, можно получить липидный комплекс, внутреннее пространство которого заполнено ядром из двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты и липидов. Липидный комплекс согласно варианту осуществления, инкапсулирующий двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту, может содержать катионный липид и по меньшей мере один липид, выбранный из группы, состоящей из нейтрального липида, модифицированного полиэтиленгликолем липида и стерина.

[0056] Липидный комплекс согласно варианту осуществления, инкапсулирующий двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту, можно получить с использованием способа, включающего: стадию (a) смешивания содержащего полярный органический растворитель водного раствора, содержащего (I) катионный липид и (II) по меньшей мере один липид, выбранный из группы, состоящей из нейтрального липида, модифицированного полиэтиленгликолем липида и стерина, и водного раствора, содержащего (III) двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту, с получением смешанного раствора; и стадию (b) уменьшения содержания полярного органического растворителя в смешанном растворе.

[0057] За счет электростатического взаимодействия между двухцепочечной рибонуклеиновой кислотой и катионным липидом, каждое из которых является водорастворимым, и гидрофобного взаимодействия между липидами может образовываться липидный комплекс, инкапсулирующий двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту в мелкодисперсную частицу, содержащую липиды. Например, липидный комплекс может быть образован путем уменьшения содержания полярного органического растворителя в смешанном растворе для изменения растворимости липидного компонента, содержащего (I) катионный липид и (II) по меньшей мере один липид, выбранный из группы, состоящей из нейтрального липида, модифицированного полиэтиленгликолем липида и стерина, в содержащем полярный органический растворитель водном растворе. Примеры полярного органического растворителя включают спирт, такой как этанол.

[0058] Сначала на стадии (a) содержащий полярный органический растворитель водный раствор, содержащий растворенные в нем (I) катионный липид и (II) по меньшей мере один липид, выбранный из группы, состоящей из нейтрального липида, модифицированного полиэтиленгликолем липида и стерина, смешивают с водным раствором, содержащим (III) двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту, с получением смешанного раствора. Концентрация полярного органического растворителя в содержащем полярный органический растворитель водном растворе не ограничена конкретным образом при условии, что условия для растворения липидных молекул соблюдаются даже после смешивания с водным раствором, содержащим двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту. В одном примере концентрация полярного органического растворителя в содержащем полярный органический растворитель водном растворе на стадии (a) может составлять от 0 до 60% по весу. Водный раствор, содержащий (III) двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту, получают, например, путем растворения двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты в кислотном буфере.

[0059] Затем, на стадии (b), содержание полярного органического растворителя снижают путем добавления воды или подобного к смешанному раствору. За счет этого может образовываться липидный комплекс. Для эффективного образования липидного комплекса предпочтительно быстрое снижение содержания полярного органического растворителя. В качестве примера концентрация полярного органического растворителя в конечном содержащем полярный органический растворитель водном растворе на стадии (b) может составлять от 0 до 5% по весу.

[0060] Смешанный раствор, полученный на стадии (a), можно подвергать диализу для удаления полярного органического растворителя и замещения растворителя фармацевтически приемлемой средой. Содержание полярного органического растворителя в растворе во время диализа уменьшается, в результате чего может образоваться липидный комплекс.

[0061] За счет использования способа получения композиции согласно варианту осуществления, липидный комплекс, инкапсулирующий двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту во внутреннем пространстве мелкодисперсной частицы, можно получать с высокой эффективностью инкапсуляции.

[0062] Примеры кислотного буфера для растворения в нем двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты включают сульфатный буфер, фосфатный буфер, фталатный буфер, тартратный буфер, цитратный буфер, формиатный буфер, оксалатный буфер и ацетатный буфер.

[0063] Примеры растворителя для растворения в нем липидов включают полярный органический растворитель, такой как спирт, и растворителем может быть, например, этанол, изопропанол, хлороформ или трет-бутанол.

[0064] (Ингибитор компонента комплемента C5 и фармацевтическая композиция)

Как описано выше, экспрессия компонента комплемента C5 может ингибироваться за счет RNAi с использованием двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты согласно варианту осуществления. Соответственно, могут предусматриваться ингибитор компонента комплемента C5 и фармацевтическая композиция, содержащая двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту согласно варианту осуществления или липидный комплекс, инкапсулирующий двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту. Ингибитор компонента комплемента C5 и фармацевтическая композиция могут содержать фармацевтически приемлемый носитель в дополнение к двухцепочечной рибонуклеиновой кислоте согласно варианту осуществления или липидному комплексу, инкапсулирующему двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту.

[0065] Примеры фармацевтически приемлемого носителя включают жидкие или твердые наполнители, разбавитель, вспомогательные вещества, средства, обеспечивающие получение, и материалы, инкапсулирующие растворитель.

[0066] Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления может быть представлена, например, в форме порошка, полученного путем удаления растворителя за счет сублимационной сушки и т. п., или в форме жидкости. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления представляет собой порошковую композицию, содержащую липидный комплекс согласно любому из описанных выше вариантов осуществления. Порошковая композиция может быть получена путем удаления растворителя из композиции в форме жидкости (дисперсии), например, за счет фильтрации или центрифугирования, или получена с помощью сублимационной сушки дисперсии. В случае, если фармацевтическая композиция представлена в форме порошка, фармацевтическую композицию можно суспендировать или растворить в фармацевтически приемлемой среде перед использованием и использовать в виде инъекционного препарата. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления представляет собой жидкую композицию, содержащую липидный комплекс согласно любому из описанных выше вариантов осуществления и фармацевтически приемлемую среду. В случае, если фармацевтическая композиция представлена в форме жидкости, фармацевтическую композицию можно непосредственно использовать в виде инъекционного препарата или суспендировать или растворять в фармацевтически приемлемой среде и использовать в виде инъекционного препарата.

[0067] При введении ингибитора компонента комплемента C5 или фармацевтической композиции согласно варианту осуществления субъекту, нуждающемуся в этом, за счет RNAi у субъекта может быть ингибирована экспрессия компонента комплемента C5. В данном документе "субъект, нуждающийся в этом" относится к субъекту, имеющему заболевание или нарушение, ассоциированные с экспрессией или активностью гена C5, или субъекту, у которого определен высокий риск их развития.

[0068] В некоторых вариантах осуществления двухцепочечная рибонуклеиновая кислота может ингибировать экспрессию компонента комплемента C5, и, следовательно, ингибитор компонента комплемента C5 или фармацевтическая композиция, содержащая двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту или липидный комплекс, инкапсулирующий двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту, могут быть применимы для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH) и атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS). Таким образом, в других вариантах осуществления предусмотрен способ лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии или атипичного гемолитико-уремического синдрома, причем способ включает стадию введения терапевтически эффективного количества ингибитора компонента комплемента C5 или фармацевтической композиции согласно варианту осуществления. В других вариантах осуществления предусмотрено применение двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты согласно варианту осуществления или липидного комплекса, инкапсулирующего двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту согласно варианту осуществления, для получения терапевтического лекарственного средства для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии или атипичного гемолитико-уремического синдрома. В других вариантах осуществления предусмотрена двухцепочечная рибонуклеиновая кислота согласно варианту осуществления или липидный комплекс, инкапсулирующий двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту согласно варианту осуществления, для применения в способе лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии или атипичного гемолитико-уремического синдрома.

[0069] Двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту согласно варианту осуществления или липидный комплекс, инкапсулирующий двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту согласно варианту осуществления в липидном комплексе, можно использовать отдельно или в комбинации с другим средством или композицией в терапевтическом способе. Например, двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту согласно варианту осуществления или липидный комплекс, инкапсулирующий двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту согласно варианту осуществления, можно вводить одновременно с введением другого средства или отдельно от него. Такая комбинированная терапия предусматривает комбинированное введение (два или более средств содержатся в одном составе или в разных составах) и раздельное введение (например, одновременное или последовательное). Если два или более средств должны вводиться по отдельности, двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту согласно варианту осуществления или липидный комплекс, инкапсулирующий двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту согласно варианту осуществления, можно вводить до или последовательно после сопутствующего терапевтического способа.

[0070] Субъект, которому вводят ингибитор компонента комплемента C5 или фармацевтическую композицию, содержащую двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту согласно варианту осуществления, или липидный комплекс, инкапсулирующий двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту согласно варианту осуществления, не является ограниченным, и, например, субъект может представлять собой человека или других отличных от человека млекопитающих (таких как обезьяны, мыши, крысы, кролики, коровы, лошади, козы).

[0071] Способ введения ингибитора компонента комплемента C5 или фармацевтической композиции, содержащей двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту согласно варианту осуществления, или липидного комплекса, инкапсулирующего двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту согласно варианту осуществления, субъекту (например, путь введения, доза, частота введения в день, время введения) не ограничен и может быть надлежащим образом определен обычным специалистом в данной области техники (например, врачом) в соответствии с состоянием здоровья субъекта, стадией заболевания, типом средства, подлежащего использованию в комбинации.

[0072] (Способ введения)

Способ введения ингибитора компонента комплемента C5 и фармацевтической композиции согласно варианту осуществления не ограничивается конкретным образом и может представлять собой парентеральное введение, примеры которого включают внутривенное введение, внутримышечное введение, подкожное введение, внутрикожное введение и интратекальное введение.

[0073] Ингибитор компонента комплемента C5 и фармацевтическую композицию согласно варианту осуществления можно вводить в количестве, достаточном для ингибирования компонента комплемента C5, в зависимости от способа введения. Доза ингибитора компонента комплемента C5 и фармацевтической композиции согласно варианту осуществления может составлять, например, от 0,01 мг до 100 мг, или от 0,1 мг до 50 мг, или от 0,3 мг до 10 мг на кг массы тела субъекта.

[0074] Обычному специалисту в данной области техники понятно, что настоящее изобретение может быть реализовано с помощью соответствующей комбинации любого одного или нескольких из всех вариантов осуществления, описанных в данном документе, помимо случаев, когда комбинация вызывает какое-либо техническое противоречие. Кроме того, обычному специалисту в данной области техники понятно, что было бы предпочтительнее реализовать настоящее изобретение с помощью соответствующей комбинации любых из всех предпочтительных или преимущественных вариантов осуществления, описанных в данном документе, помимо случаев, когда комбинация вызывает какое-либо техническое противоречие.

[0075] Полное содержание, раскрытое в литературных источниках, упомянутых в данном документе , включено посредством ссылки во всей своей полноте, и обычный специалист в данной области техники может процитировать и понять соответствующее содержание, раскрытое в литературных источниках, как часть настоящего описания в соответствии с контекстом настоящего описания, не выходя за рамки сущности и объема настоящего изобретения.

[0076] Литературные источники, процитированные в данном документе, представлены только с целью раскрытия связанного уровня техники до даты подачи настоящей заявки, и не должны интерпретироваться как признание того, что авторы настоящего изобретения не имеют права приоритета на раскрытия ввиду какого-либо более раннего изобретения или по любой другой причине. Все описания в литературных источниках основаны на информации, которая была доступна заявителю, и никоим образом не являются признанием того, что описанное содержание является правильным.

[0077] Термины, используемые в данном документе предназначены для описания конкретных вариантов осуществления и не предусмотрены для ограничения настоящего изобретения.

[0078] Предусмотрено, что используемый в данном документе термин "содержать" указывает на присутствие упомянутого объекта (например, представителя, стадии, элемента или числа), если контекст явно не требует другого понимания, и не исключает присутствие другого объекта (например, представителя, стадии, элемента или числа). Термин "состоять из" охватывает варианты осуществления, описываемые термином(-ами) "состоять из" и/или "состоять по существу из".

[0079] Если не определено иное, все используемые в данном документе термины (включая технические термины и научные термины) имеют такое же значение, которое общеизвестно обычному специалисту в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Каждый из используемых в данном документе терминов следует интерпретировать как имеющий значение, согласующееся со значением в настоящем описании и в родственных областях техники, если не указано иное, и их не следует интерпретировать в плане идеализированного или чрезмерно буквального значения.

[0080] Хотя для представления различных элементов используются такие термины, как "первый" и "второй", следует понимать, что такие элементы не должны ограничиваться этими терминами самими по себе. Эти термины используются только для того, чтобы отличить один элемент от другого элемента, и, например, в пределах объема настоящего изобретения допустимо обозначить первый элемент как "второй элемент" и аналогичным образом обозначить второй элемент как "первый элемент".

[0081] Следует понимать, что числовые значения, используемые в данном документе для обозначения содержания компонентов, числовых диапазонов и т. д., являются модифицированными с помощью термина "приблизительно", если не указано иное. Например, понятно, что "4°С" обозначает "приблизительно 4°С", если не указано иное, и, разумеется, обычный специалист в данной области техники может рационально понимать допустимое отклонение в соответствии с общим знанием и контекстом настоящего описания.

[0082] Если контекст явно не указывает иное, варианты осуществления в форме единственного числа, используемые в данном документе и в формуле изобретения, следует понимать как допускающие форму множественного числа и наоборот, при условии, что это не вызывает технического противоречия.

[0083] Далее в данном документе настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры. Однако настоящее изобретение может быть реализовано в различных вариантах осуществления, и его не следует интерпретировать как ограненное примерами, описанными ниже. Обычный специалист в данной области техники может реализовать настоящее изобретение с различными модификациями, добавлениями, удалениями, заменами и т. д. без изменения сущности или объема настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

[0084] [Пример 1. Скрининг in vitro в случае однократного введения (1)]

(Получение двухнитевых нуклеиновых кислот)

Смысловые цепи и антисмысловые цепи, перечисленные в таблице 2, синтезировали с использованием фосфорамидитного способа, а затем гибридизировали c синтезом двухнитевых нуклеиновых кислот (GeneDesign, Inc.). Сокращения в последовательностях являются такими, как показано в таблице 1. У каждой синтезированной двухцепочечной нуклеиновой кислоты вместо фосфатной группы на каждом 3'-конце находилась гидроксигруппа.

[0085] [Таблица 1]

Отсутствие символа указывает на то, что нуклеотиды связаны друг с другом посредством фосфодиэфирной связи.

[0086] [Таблица 2]

[0087] (Скрининг in vitro)

Каждую из двухнитевых нуклеиновых кислот, перечисленных в таблице 2, в комбинации с реагентом для трансфекции Lipofectamine RNAiMax (от Invitrogen, номер по каталогу: 13778150) разводили средой Opti-MEM (от Gibco, номер по каталогу: 31985062) с получением смешанного раствора дцРНК/RNAiMax с конечной концентрацией 3 нМ двухцепочечной нуклеиновой кислоты и 0,3% RNAiMax. Смешанный раствор дцРНК/RNAiMax вносили аликвотами по 20 мкл в лунки 96-луночного планшета для культивирования, и клетки Hep3B (полученные от АТСС), представляющие собой линии клеток, полученные из рака печени человека, высевали в каждую лунку из расчета 20000 клеток/80 мкл/лунка и культивировали в условиях 37°C и 5% CO₂ на протяжении ночи. Из культивируемых клеток получали лизат, содержащий матрицу для проведения PCR в реальном времени с использованием набора для непосредственного получения РНК с помощью RT-PCR (в реальном времени) CellAmp (зарегистрированная торговая марка) (от Takara Bio Inc., номер по каталогу: 3732) и протеиназы K (от Takara Bio Inc., номер по каталогу: 9034) в соответствии с протоколом, предоставленным Takara Bio Inc. После этого получали cDNA с использованием RT-мастер-микса (Perfect Real Time) PrimeScript (зарегистрированная торговая марка) (от Takara Bio Inc., номер по каталогу: RR036A) в соответствии с протоколом, предоставленным Takara Bio Inc. Кроме того, для гена-мишени C5 человека и эндогенного контрольного гена GAPDH (глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа) человека измеряли значения Ct с использованием универсального мастер-микса EagleTaq (ROX) (от Roche Diagnostics K.K., номер по каталогу: 07260296190) и зонда TaqMan (от Applied Biosystems, C5: Hs00156197_m1; GAPDH: Hs02758991_g1) с системой PCR в реальном времени ABI7900HT (от Applied Biosystems) в соответствии с протоколом, предоставленным Applied Biosystems. Уровень экспрессии мРНК C5 в случае, когда клетки Hep3B обрабатывали только с помощью реагента для трансфекции без добавления дцРНК, определяли как 100%, и остаточный уровень мРНК C5 (относительное значение) рассчитывали для каждого введения дцРНК с использованием способа калибровочной кривой. В качестве отрицательного контроля использовали имитационный контроль, который не пересекается ни с одним геном человека.

[0088] Результаты приведены в таблице 3.

[0089] [Таблица 3]

[0090] [Пример 2. Скрининг in vitro в случае однократного введения (2)]

(Получение двухнитевых нуклеиновых кислот)

Смысловые цепи и антисмысловые цепи, перечисленные в таблице 4, синтезировали с использованием фосфорамидитного способа, а затем гибридизировали c синтезом двухнитевых нуклеиновых кислот (GeneDesign, Inc.).

[0091] [Таблица 4]

[0092] (Скрининг in vitro)

Проводили тест для измерения значений Ct для гена-мишени C5 человека и эндогенного контрольного гена GAPDH человека в культивируемых клетках Hep3B таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что смешанный раствор дцРНК/RNAiMax получали при конечной концентрации 1 нМ двухцепочечной нуклеиновой кислоты и 0,3% RNAiMax. Как и в примере 1, уровень экспрессии мРНК C5 в случае использования только реагента для липофекции определяли как 100%, и остаточный уровень мРНК C5 (относительное значение) рассчитывали для каждого введения дцРНК.

[0093] Результаты приведены в таблице 5. В случае всех двухнитевых нуклеиновых кислот, за исключением дцРНК-008-29, обнаружили пониженные остаточные уровни мРНК C5, что указывает на подавление экспрессии C5.

[0094] [Таблица 5]

[0095] [Пример 3. Скрининг in vivo (поиск последовательности)]

(Получение дцРНК-LNP)

Каждую дцРНК, перечисленную в таблице 6, растворяли в 10 мМ цитрате натрия (pH 4,0) с получением разведенного раствора дцРНК. Липидный раствор получали путем растворения 2-{9-оксо-9-[(3-пентилоктил)окси]нонил}додецил-1-метилпиперидин-4-карбоксилата, DSPC (NIPPON FINE CHEMICAL CO., LTD.), холестерина (NIPPON FINE CHEMICAL CO., LTD.) и MPEG2000-DMG (NOF CORPORATION) в этаноле при мольном соотношении 60/10,5/28/1,5. Липидные наночастицы (LNP) получали путем смешивания разведенного раствора дцРНК и липидного раствора при скорости потока 3 мл/мин и 1 мл/мин соответственно, при весовом соотношении дцРНК/липид, составляющем 0,1. Внешний раствор, представляющий собой водный раствор полученных LNP, замещали на PBS (pH 7,4) посредством диализа с применением Float-A-Lyzer G2 (SPECTRUM, 100K MWCO). После диализа полученный продукт подвергали концентрированию и стерилизации фильтрованием для использования в экспериментах. Концентрацию дцРНК и эффективность инкапсуляции измеряли с использованием реагента для выявления РНК Quant-iT RiboGreen (Invitrogen, № по кат. R11491). Для расчета эффективности инкапсуляции концентрацию дцРНК, измеренную после разведения не содержащей РНКаз водой, принимали как концентрацию дцРНК, присутствующую во внешнем растворе LNP, а концентрацию дцРНК, измеренную после разведения с помощью 1% Triton X-100, принимали как общую концентрацию дцРНК в составе. Средний размер частиц (Z-среднее) измеряли с использованием анализатора размера частиц (Malvern Panalytical Ltd., Zetasizer Nano ZS). Результаты оценки качества продукта для полученных LNP представлены в таблице 7.

[0096] [Таблица 6]

[0097] [Таблица 7]

[0098] (Скрининг in vivo)

LNP, инкапсулирующие PBS или дцРНК, перечисленные в таблице 6, вводили внутривенно мышам BALB/c (самцы возрастом 6 недель, n=3 на группу) через хвостовую вену в дозе 0,1 мг/кг дцРНК, и образцы крови и ткани печени собирали под анестезией через 5 дней и 14 дней после введения. Из ткани печени, замороженной жидким азотом, общую РНК очищали с использованием мини-набора RNeasy Plus (Qiagen, № по кат. 74106) в соответствии с протоколом, предоставленным производителем. После этого получали cDNA с использованием RT-мастер-микса (Perfect Real Time) PrimeScript (Takara Bio Inc., № по кат. RR036A) в соответствии с протоколом, предоставленным производителем. Кроме того, измеряли значения Ct для гена-мишени C5 мыши и эндогенного контрольного гена GAPDH мыши с использованием мастер-микса для экспрессии гена TaqMan (зарегистрированная торговая марка) (Applied Biosystem, № по кат. 4369510) и зонда TaqMan (Applied Biosystems, C5: Mm01336776_g1; GAPDH: Mm99999915_g1) с системой ABI7500 Fast (Applied Biosystems) в соответствии с протоколом, предоставленным производителем. Остаточный уровень мРНК C5 в печени через 5 дней после введения у группы введения PBS определяли как 100%, и остаточный уровень мРНК C5 в печени (относительное значение) рассчитывали для каждой группы введения дцРНК с использованием метода сравнения Ct. Результаты приведены в таблице 8.

[0099] [Таблица 8]

[0100] Образцы крови, взятые в каждый день сбора образцов, центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 минут, а затем гепаринизированную плазму крови, являющуюся супернатантом, собирали и хранили при -80°C. После этого содержание C5 мыши в плазме крови определяли количественно с помощью ELISA. В частности, мышиное антитело к C5, BB5.1 (Hycult Biotech, № по кат. HM1073-FS), используемое в качестве иммобилизованного антитела, разводили с помощью PBS(-) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., № 045-29795) до конечной концентрации 2 мкг/мл и вносили в аналитический планшет (Nunc, № по кат. 442404) и инкубировали при 4°C на протяжении ночи. После этого добавляли блокирующий раствор (PBS(-) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), содержащий 1% BSA (R&D systems, Inc., № по кат. DY995)) и полученный продукт инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа. Блокирующий раствор удаляли и выполняли трехкратное промывание с помощью раствора для промывания (PBS(-) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), содержащего 0,02% Tween20). Раствор для промывания удаляли и затем добавляли образец гепаринизированной плазмы крови, разведенной блокирующим раствором, и полученный продукт инкубировали при комнатной температуре в течение 5 часов. В качестве стандартного образца использовали плазму крови от группы введения PBS. Образец удаляли, а затем выполняли пятикратное промывание с помощью раствора для промывания и добавляли козье антитело к C5 человека (Quidel Corporation, № по кат. A306), разведенное в 4000 раз блокирующим раствором, и полученный продукт инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа. Антитело удаляли, а затем выполняли пятикратное промывание с помощью раствора для промывания и добавляли меченное HRP ослиное антитело к IgG козы (H+L) (Jackson ImmunoResearch Inc., № по кат. 805-035-180), разведенное в 40000 раз блокирующим раствором, и полученный продукт инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа. Антитело удаляли, а затем выполняли пятикратное промывание с помощью раствора для промывания. После этого равные количества субстрата для пероксидазы, TMB (3,3',5,5'-тетраметилбензидин) (Kirkegaard & Perry Laboratories, Inc., № по кат. 50-76-01) и раствора B субстрата для пероксидазы (Kirkegaard & Perry Laboratories, Inc., № по кат. 50-65-00) смешивали вместе, с получением реагента для обнаружения, который добавляли и оставляли для проявления цвета. В качестве раствора для остановки реакции добавляли H₂SO₄ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., № по кат. 198-09595) и затем измеряли поглощение при 450 нм и 650 нм. В таблице 9 представлены относительные значения для образцов, при этом как 100% определена концентрация C5 в плазме крови через 5 дней после введения для группы введения PBS.

[Таблица 9]

[0101] [Пример 4. Скрининг in vitro]

Смысловые цепи и антисмысловые цепи, перечисленные в таблице 10, синтезировали с использованием фосфорамидитного способа, а затем гибридизировали c синтезом двухнитевых нуклеиновых кислот (GeneDesign, Inc.). Проводили тест для измерения значений Ct для гена-мишени C5 человека и эндогенного контрольного гена GAPDH человека в культивируемых клетках Hep3B таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что смешанный раствор дцРНК/RNAiMax получали при конечной концентрации 0,003-10 нМ двухцепочечной нуклеиновой кислоты и 0,3% RNAiMax. Как и в примере 1, уровень экспрессии мРНК C5 в случае использования только реагента для липофекции определяли как 100%, и остаточный уровень мРНК C5 (относительное значение) рассчитывали для каждого введения дцРНК. Результаты приведены в таблице 11.

[0102] [Таблица 10]

[0103] [Таблица 11]

[0104] [Пример 5. Скрининг in vivo (модификация в виде выступающего конца)]

(Получение дцРНК-LNP)

Липидные наночастицы (LNP), инкапсулирующие в себе дцРНК, получали таким же образом, как в примере 3, за исключением того, что использовали дцРНК, перечисленные в таблице 12. Результаты оценки качества продукта для полученных LNP представлены в таблице 13.

[0105] [Таблица 12]

[0106] [Таблица 13]

[0107] (Скрининг in vivo)

LNP, инкапсулирующие PBS или дцРНК, перечисленные в таблице 12, вводили внутривенно мышам BALB/c (самцы возрастом 6 недель, n=3 на группу) через хвостовую вену в дозе 0,3 мг/кг дцРНК, и образцы крови и ткани печени собирали под анестезией через 5 дней, 14 дней и 21 день после введения. Из ткани печени, замороженной жидким азотом, общую РНК очищали с использованием мини-набора RNeasy Plus (Qiagen, № по кат. 74106) в соответствии с протоколом, предоставленным производителем. После этого получали cDNA с использованием RT-мастер-микса (Perfect Real Time) PrimeScript (Takara Bio Inc., № по кат. RR036A) в соответствии с протоколом, предоставленным производителем. Кроме того, измеряли значения Ct для гена-мишени C5 мыши и эндогенного контрольного гена GAPDH мыши с использованием мастер-микса для экспрессии гена TaqMan (зарегистрированная торговая марка) (Applied Biosystem, № по кат. 4369510) и зонда TaqMan (Applied Biosystems, C5: Mm01336776_g1; GAPDH: Mm99999915_g1) с системой ABI7500 Fast (Applied Biosystems) в соответствии с протоколом, предоставленным производителем. Остаточный уровень мРНК C5 в печени для каждого дня измерения у группы введения PBS определяли как 100%, и остаточные уровни мРНК C5 в печени (относительные значения) рассчитывали для каждой группы введения дцРНК с использованием метода сравнения Ct. Результаты приведены в таблице 14.

[0108] [Таблица 14]

[0109] Образцы крови, взятые в каждый день сбора образцов, центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 минут, а затем гепаринизированную плазму крови, являющуюся супернатантом, собирали и хранили при -80°C. После этого содержание C5 мыши в плазме крови определяли количественно с помощью ELISA. В частности, мышиное антитело к C5, BB5.1 (Hycult Biotech, № по кат. HM1073-FS), используемое в качестве иммобилизованного антитела, разводили с помощью PBS(-) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., № 045-29795) до конечной концентрации 2 мкг/мл и вносили в аналитический планшет (Nunc, № по кат. 442404) и инкубировали при 4°C на протяжении ночи. После этого добавляли блокирующий раствор (PBS(-) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), содержащий 1% BSA (R&D systems, Inc., № по кат. DY995)) и полученный продукт инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа. Блокирующий раствор удаляли и выполняли трехкратное промывание с помощью раствора для промывания (PBS(-) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), содержащего 0,02% Tween20). Раствор для промывания удаляли и затем добавляли образец гепаринизированной плазмы крови, разведенной блокирующим раствором, и полученный продукт инкубировали при комнатной температуре в течение 5 часов. В качестве стандартного образца использовали плазму крови от группы введения PBS. Образец удаляли, а затем выполняли пятикратное промывание с помощью раствора для промывания и добавляли козье антитело к C5 человека (Quidel Corporation, № по кат. A306), разведенное в 4000 раз блокирующим раствором, и полученный продукт инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа. Антитело удаляли, а затем выполняли пятикратное промывание с помощью раствора для промывания и добавляли меченное HRP ослиное антитело к IgG козы (H+L) (Jackson ImmunoResearch Inc., № по кат. 805-035-180), разведенное в 40000 раз блокирующим раствором, и полученный продукт инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа. Антитело удаляли, а затем выполняли пятикратное промывание с помощью раствора для промывания. После этого равные количества субстрата для пероксидазы, TMB (3,3',5,5'-тетраметилбензидин) (Kirkegaard & Perry Laboratories, Inc., № по кат. 50-76-01) и раствора B субстрата для пероксидазы (Kirkegaard & Perry Laboratories, Inc., № по кат. 50-65-00) смешивали вместе, с получением реагента для обнаружения, который добавляли и оставляли для проявления цвета. В качестве раствора для остановки реакции добавляли H₂SO₄ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., № по кат. 198-09595) и затем измеряли поглощение при 450 нм и 650 нм. В таблице 15 представлены относительные значения для образцов, при этом как 100% определена концентрация C5 в плазме крови за день до введения для группы введения PBS.

[0110] [Таблица 15]

[0111] Остаточные уровни мРНК C5 в печени и концентрации C5 в плазме крови через 5 дней, 14 дней и 21 день после введения определяли количественно и выполняли статистический анализ (t-критерий для независимых групп) для группы введения дцРНК-008-34 и группы введения дцРНК-008. Результаты приведены на фиг. 1 и фиг. 2. Группы, у которых P-значение составляет 0,05 или ниже, отмечены знаком * (звездочка), а группы, у которых P-значение составляет 0,01 или ниже, отмечены знаком **.

[0112] [Пример 6. Анализ in vitro ("прогулка" по последовательности)]

Смысловые цепи и антисмысловые цепи, перечисленные в таблице 16, синтезировали с использованием фосфорамидитного способа, а затем гибридизировали c синтезом двухнитевых нуклеиновых кислот (GeneDesign, Inc.). Как и в примере 1, уровень экспрессии мРНК C5 в случае использования только реагента для липофекции определяли как 100%, и остаточный уровень мРНК C5 (относительное значение) рассчитывали для каждого введения дцРНК. Результаты приведены в таблице 17.

[0113] [Таблица 16]

[0114] [Таблица 17]

[0115] [Пример 7. Фармакологический тест (эффект подавления гемолиза)]

(Получение дцРНК-LNP)

Липидные наночастицы (LNP), инкапсулирующие в себе дцРНК, получали таким же образом, как в примере 3, за исключением того, что использовали дцРНК, перечисленные в таблице 18. Результаты оценки качества продукта для полученных LNP представлены в таблице 19.

[0116] [Таблица 18]

[0117] [Таблица 19]

[0118] (Оценка in vivo)

LNP, инкапсулирующие PBS или дцРНК, перечисленные в таблице 18, вводили внутривенно мышам BALB/c (самцы возрастом 6 недель, n=3 на группу) через хвостовую вену в дозе 1-3 мг/кг дцРНК, и образы крови собирали под анестезией через 5 дней и 9 дней после введения. Образцы крови, взятые в каждый день сбора образцов, помещали в пробирку для разделения крови, содержащую активатор свертывания (Immuno-Biological Laboratories Co, Ltd., № по кат. 31203), и центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 минут, а затем собирали сыворотку, являющуюся супернатантом, и хранили при -80°С. После этого следующим образом количественно определяли активность системы комплемента в сыворотке крови. В частности, готовили эритроциты овцы с концентрацией 1,5 × 10⁸ клеток/мл с использованием набора для определения титра комплемента в сыворотке крови CH50 (DENKA SEIKEN Co., Ltd., № по кат. 400017) в соответствии с протоколом, предоставленным производителем. Затем готовили зимозан (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., № по кат. 263-01491) в дозе 20 мкг/мл с помощью среды для разведения, прилагаемой к набору для определения титра комплемента в сыворотке крови CH50. Образец сыворотки разводили в 40 раз с помощью той же среды для разведения. Смешивали эритроциты овцы, зимозан и разведенный образец сыворотки, каждое в объеме 50 мкл, и смесь инкубировали при 37°C на протяжении ночи. На следующий день аналитический планшет центрифугировали при 2000 об/мин при комнатной температуре в течение 10 минут, а затем измеряли поглощение супернатанта при 405 нм. В таблице 20 показаны значения для образцов, при этом как 100% определена активность системы комплемента в сыворотке за день до введения каждому индивиду.

[0119] [Таблица 20]

[0120] [Пример 8. Фармакологический тест (эффект подавления гемолиза при однократном введении)]

(Получение дцРНК-LNP)

Липидные наночастицы (LNP), инкапсулирующие в себе дцРНК, получали таким же образом, как в примере 3, за исключением того, что использовали дцРНК, перечисленные в таблице 21. Результаты оценки качества продукта для полученных LNP представлены в таблице 22.

[0121] [Таблица 21]

[0122] [Таблица 22]

[0123] (Оценка in vivo)

LNP, инкапсулирующие PBS или дцРНК, перечисленные в таблице 21, вводили внутривенно мышам BALB/c (самцы возрастом 7 недель, n=4 на группу) через хвостовую вену в дозе 0,3, 1 и 3 мг/кг дцРНК, и образцы крови собирали под анестезией за день до введения (день -1 в таблице 23) и через 7 дней, 13 дней, 20 дней и 27 дней после введения (день 7, день 13, день 20 и день 27 в таблице 23). Образцы крови, взятые в каждый день сбора образцов, помещали в пробирку для разделения крови, содержащую активатор свертывания (Immuno-Biological Laboratories Co, Ltd., № по кат. 31203), и центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 минут, а затем собирали сыворотку, являющуюся супернатантом, и хранили при -80°С. После этого следующим образом количественно определяли активность системы комплемента в сыворотке крови. В частности, готовили эритроциты овцы с концентрацией 1,5 × 10⁸ клеток/мл с использованием набора для определения титра комплемента в сыворотке крови CH50 (DENKA SEIKEN Co., Ltd., № по кат. 400017) в соответствии с протоколом, предоставленным производителем. Затем готовили зимозан (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., № по кат. 263-01491) в дозе 20 мкг/мл с помощью среды для разведения, прилагаемой к набору для определения титра комплемента в сыворотке крови CH50. Образец сыворотки разводили в 40 раз с помощью той же среды для разведения. Смешивали эритроциты овцы, зимозан и разведенный образец сыворотки, каждое в объеме 50 мкл, и смесь инкубировали при 37°C на протяжении ночи. На следующий день аналитический планшет центрифугировали при 2000 об/мин при комнатной температуре в течение 10 минут, а затем измеряли поглощение супернатанта при 405 нм. В таблице 23 показаны значения для образцов, при этом как 100% определена активность системы комплемента в сыворотке за день до введения (день -1 в таблице 23) каждому индивиду. Активность системы комплемента у 1 мыши в группе с дозой 1 мг/кг исключили, так как она, по-видимому, представляла собой выброс. Следовательно, только значение для группы с дозой 1 мг/кг в таблице 23 показано как среднее значение для 3 мышей. Значения для группы введения PBS, группы с дозой 0,3 мг/кг и группы с дозой 3 мг/кг в таблице 23 показаны как среднее значение для 4 мышей. Результаты также представлены на фиг. 3.

[0124] [Таблица 23]

[0125] [Пример 9. Фармакологический тест (эффект подавления гемолиза при введении один раз в две недели)]

(Получение дцРНК-LNP)

Липидные наночастицы (LNP), инкапсулирующие в себе дцРНК, получали таким же образом, как в примере 8.

[0126] (Оценка in vivo)

LNP, инкапсулирующие PBS или дцРНК, перечисленные в таблице 21, приведенной в примере 8, вводили внутривенно мышам BALB/c (самцы возрастом 7 недель, n=4 на группу) через хвостовую вену в дозе 0,3, 1 и 3 мг/кг дцРНК один раз в две недели (Q2w). Образцы крови собирали под анестезией за день до введения (день -1 в таблице 24) и через 7 дней, 13 дней, 20 дней и 27 дней после введения (день 7, день 13, день 20 и день 27 в таблице 24). Образцы крови, взятые в каждый день сбора образцов, помещали в пробирку для разделения крови, содержащую активатор свертывания (Immuno-Biological Laboratories Co, Ltd., № по кат. 31203), и центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 минут, а затем собирали сыворотку, являющуюся супернатантом, и хранили при -80°С. После этого следующим образом количественно определяли активность системы комплемента в сыворотке крови. В частности, готовили эритроциты овцы с концентрацией 1,5 × 10⁸ клеток/мл с использованием набора для определения титра комплемента в сыворотке крови CH50 (DENKA SEIKEN Co., Ltd., № по кат. 400017) в соответствии с протоколом, предоставленным производителем. Затем готовили зимозан (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., № по кат. 263-01491) в дозе 20 мкг/мл с помощью среды для разведения, прилагаемой к набору для определения титра комплемента в сыворотке крови CH50. Образец сыворотки разводили в 40 раз с помощью той же среды для разведения. Смешивали эритроциты овцы, зимозан и разведенный образец сыворотки, каждое в объеме 50 мкл, и смесь инкубировали при 37°C на протяжении ночи. На следующий день аналитический планшет центрифугировали при 2000 об/мин при комнатной температуре в течение 10 минут, а затем измеряли поглощение супернатанта при 405 нм. В таблице 24 показаны значения для образцов, при этом как 100% определена активность системы комплемента в сыворотке за день до введения (день -1 в таблице 24) каждому индивиду. Результаты также представлены на фиг. 4.

[0127] [Таблица 24]

[0128] [Пример 10. Фармакологический тест (эффект подавления гемолиза при введении один раз в две недели)]

(Получение дцРНК-LNP)

Липидные наночастицы (LNP), инкапсулирующие в себе дцРНК, получали таким же образом, как в примере 8.

[0129] (Оценка in vivo)

LNP, инкапсулирующие PBS или дцРНК, перечисленные в таблице 21, приведенной в примере 8, вводили внутривенно мышам BALB/c (самцы возрастом 7 недель, n=4 на группу) через хвостовую вену в дозе 0,3, 1 и 3 мг/кг дцРНК один раз в две недели (Q2w). Образцы крови собирали под анестезией за день до введения (день -1 в таблице 25) и через 7 дней, 13 дней, 20 дней, 27 дней, 34 дня, 41 день, 48 дней и 55 дней после введения (день 7, день 13, день 20, день 27, день 34, день 41, день 48 и день 55 в таблице 25). Образцы крови, взятые в каждый день сбора образцов, помещали в пробирку для разделения крови, содержащую активатор свертывания (Immuno-Biological Laboratories Co, Ltd., № по кат. 31203), и центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 минут, а затем собирали сыворотку, являющуюся супернатантом, и хранили при -80°С. После этого следующим образом количественно определяли активность системы комплемента в сыворотке крови. В частности, готовили эритроциты овцы с концентрацией 1,5 × 10⁸ клеток/мл с использованием набора для определения титра комплемента в сыворотке крови CH50 (DENKA SEIKEN Co., Ltd., № по кат. 400017) в соответствии с протоколом, предоставленным производителем. Затем готовили зимозан (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., № по кат. 263-01491) в дозе 20 мкг/мл с помощью среды для разведения, прилагаемой к набору для определения титра комплемента в сыворотке крови CH50. Образец сыворотки разводили в 40 раз с помощью той же среды для разведения. Смешивали эритроциты овцы, зимозан и разведенный образец сыворотки, каждое в объеме 50 мкл, и смесь инкубировали при 37°C на протяжении ночи. На следующий день аналитический планшет центрифугировали при 2000 об/мин при комнатной температуре в течение 10 минут, а затем измеряли поглощение супернатанта при 405 нм. В таблице 25 показаны значения для образцов, при этом как 100% определена активность системы комплемента в сыворотке за день до введения (день -1 в таблице 25) каждому индивиду. Результаты также представлены на фиг. 5.

[0130] [Таблица 25]

[0131] [Пример 11. Фармакологический тест (эффект подавления гемолиза при введении один раз в три недели)]

(Получение дцРНК-LNP)

Липидные наночастицы (LNP), инкапсулирующие в себе дцРНК, получали таким же образом, как в примере 8.

[0132] (Оценка in vivo)

LNP, инкапсулирующие PBS или дцРНК, перечисленные в таблице 21, приведенной в примере 8, вводили внутривенно мышам BALB/c (самцы возрастом 7 недель, n=4 на группу) через хвостовую вену в дозе 0,3, 1 и 3 мг/кг дцРНК один раз в три недели (Q3w). Образцы крови собирали под анестезией за день до введения (день -1 в таблице 26) и через 7 дней, 13 дней, 20 дней, 27 дней, 34 дня, 41 день, 48 дней и 55 дней после введения (день 7, день 13, день 20, день 27, день 34, день 41, день 48 и день 55 в таблице 26). Образцы крови, взятые в каждый день сбора образцов, помещали в пробирку для разделения крови, содержащую активатор свертывания (Immuno-Biological Laboratories Co, Ltd., № по кат. 31203), и центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 минут, а затем собирали сыворотку, являющуюся супернатантом, и хранили при -80°С. После этого следующим образом количественно определяли активность системы комплемента в сыворотке крови. В частности, готовили эритроциты овцы с концентрацией 1,5 × 10⁸ клеток/мл с использованием набора для определения титра комплемента в сыворотке крови CH50 (DENKA SEIKEN Co., Ltd., № по кат. 400017) в соответствии с протоколом, предоставленным производителем. Затем готовили зимозан (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., № по кат. 263-01491) в дозе 20 мкг/мл с помощью среды для разведения, прилагаемой к набору для определения титра комплемента в сыворотке крови CH50. Образец сыворотки разводили в 40 раз с помощью той же среды для разведения. Смешивали эритроциты овцы, зимозан и разведенный образец сыворотки, каждое в объеме 50 мкл, и смесь инкубировали при 37°C на протяжении ночи. На следующий день аналитический планшет центрифугировали при 2000 об/мин при комнатной температуре в течение 10 минут, а затем измеряли поглощение супернатанта при 405 нм. В таблице 26 показаны значения для образцов, при этом как 100% определена активность системы комплемента в сыворотке за день до введения (день -1 в таблице 26) каждому индивиду. Результаты также представлены на фиг. 6.

[0133] [Таблица 26]

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> ЭЙСАЙ Ар ЭНД Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД.

<120> ДВУХЦЕПОЧЕЧНАЯ РИБОНУКЛЕИНОВАЯ КИСЛОТА, ИНГИБИРУЮЩАЯ ЭКСПРЕССИЮ

КОМПОНЕНТА КОМПЛЕМЕНТА C5

<130> FP18-1033-00

<150> JP2018-201777

<151> 2018-10-26

<150> US16/354916

<151> 2019-03-15

<160> 172

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 1

aggcaaaggu guucaaagan n 21

<210> 2

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 2

ucuuugaaca ccuuugccun n 21

<210> 3

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(7)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 3

cugucuuaac uuucauagan n 21

<210> 4

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(12)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 4

ucuaugaaag uuaagacagn n 21

<210> 5

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 5

uagcaugugc cagcuacaan n 21

<210> 6

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 6

uuguagcugg cacaugcuan n 21

<210> 7

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(14)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 7

cugugauugg aauuagaaan n 21

<210> 8

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 8

uuucuaauuc caaucacagn n 21

<210> 9

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(14)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 9

aaggcaaagg uguucaaagn n 21

<210> 10

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 10

cuuugaacac cuuugccuun n 21

<210> 11

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(14)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 11

gaaaggaacu guuuacaacn n 21

<210> 12

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 12

guuguaaaca guuccuuucn n 21

<210> 13

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 13

ugguauaugu guugcugaun n 21

<210> 14

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 14

aucagcaaca cauauaccan n 21

<210> 15

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(14)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 15

acugucuuaa cuuucauagn n 21

<210> 16

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 16

cuaugaaagu uaagacagun n 21

<210> 17

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(5)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(17)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 17

gugccagcua caagcccagn n 21

<210> 18

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 18

cugggcuugu agcuggcacn n 21

<210> 19

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(12)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 19

aaggaacugu uuacaacuan n 21

<210> 20

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 20

uaguuguaaa caguuccuun n 21

<210> 21

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(17)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(19)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 21

uccucuggaa auuggccuun n 21

<210> 22

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 22

aaggccaauu uccagaggan n 21

<210> 23

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(2)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(12)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 23

uugaaaggaa cuguuuacan n 21

<210> 24

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 24

uguaaacagu uccuuucaan n 21

<210> 25

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 25

aaaggaacug uuuacaacun n 21

<210> 26

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 26

aguuguaaac aguuccuuun n 21

<210> 27

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(11)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 27

aggaacuguu uacaacuaun n 21

<210> 28

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(12)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 28

auaguuguaa acaguuccun n 21

<210> 29

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 29

uacacugaag cauuugaugn n 21

<210> 30

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 30

caucaaaugc uucaguguan n 21

<210> 31

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 31

cacugaagca uuugaugcan n 21

<210> 32

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 32

ugcaucaaau gcuucagugn n 21

<210> 33

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(11)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 33

cugaagcauu ugaugcaacn n 21

<210> 34

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 34

guugcaucaa augcuucagn n 21

<210> 35

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(2)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 35

uucugcaacu gaauucgaun n 21

<210> 36

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 36

aucgaauuca guugcagaan n 21

<210> 37

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 37

ugaaaggaac uguuuacaan n 21

<210> 38

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 38

uuguaaacag uuccuuucan n 21

<210> 39

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(12)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 39

acugaagcau uugaugcaan n 21

<210> 40

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 40

uugcaucaaa ugcuucagun n 21

<210> 41

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(14)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(19)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 41

cauacagaca aaccuguuun n 21

<210> 42

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 42

aaacagguuu gucuguaugn n 21

<210> 43

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(14)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(17)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 43

aaacaacaag uaccuuuaun n 21

<210> 44

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 44

auaaagguac uuguuguuun n 21

<210> 45

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(18)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 45

auacagacaa accuguuuan n 21

<210> 46

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 46

uaaacagguu ugucuguaun n 21

<210> 47

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(12)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 47

gguauaugug uugcugauan n 21

<210> 48

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(12)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 48

uaucagcaac acauauaccn n 21

<210> 49

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 49

ucagaaaguc ugugaaggan n 21

<210> 50

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 50

uccuucacag acuuucugan n 21

<210> 51

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(5)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(10)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 51

ucuccaggcc aaacugugun n 21

<210> 52

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 52

acacaguuug gccuggagan n 21

<210> 53

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(12)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 53

acaacaagua ccuuuauaun n 21

<210> 54

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 54

auauaaaggu acuuguugun n 21

<210> 55

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(14)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(19)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 55

caacaaguac cuuuauauun n 21

<210> 56

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 56

aauauaaagg uacuuguugn n 21

<210> 57

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(3)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(7)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(12)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 57

auucuccagg ccaaacugun n 21

<210> 58

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 58

acaguuuggc cuggagaaun n 21

<210> 59

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(12)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(15)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 59

guggcaacca gcuccaggun n 21

<210> 60

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 60

accuggagcu gguugccacn n 21

<210> 61

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 61

aagagacauc ugacuuggan n 21

<210> 62

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 62

uccaagucag augucucuun n 21

<210> 63

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(3)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 63

auucugcaac ugaauucgan n 21

<210> 64

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 64

ucgaauucag uugcagaaun n 21

<210> 65

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(2)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(4)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(14)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 65

uuccucugga aauuggccun n 21

<210> 66

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(12)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 66

aggccaauuu ccagaggaan n 21

<210> 67

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 67

aacaacaagu accuuuauan n 21

<210> 68

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 68

uauaaaggua cuuguuguun n 21

<210> 69

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(12)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(17)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 69

aauauguccu cucucccuan n 21

<210> 70

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 70

uagggagaga ggacauauun n 21

<210> 71

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(17)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 71

acucacuaua auuacuugan n 21

<210> 72

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(12)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 72

ucaaguaauu auagugagun n 21

<210> 73

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(12)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 73

auaacucacu auaauuacun n 21

<210> 74

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 74

aguaauuaua gugaguuaun n 21

<210> 75

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(10)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(12)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 75

aaauaugucc ucucucccun n 21

<210> 76

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 76

agggagagag gacauauuun n 21

<210> 77

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(11)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 77

aagauauuuu uauaauaaan n 21

<210> 78

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 78

uuuauuauaa aaauaucuun n 21

<210> 79

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(12)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(19)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 79

aaaauaacuc acuauaauun n 21

<210> 80

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 80

aauuauagug aguuauuuun n 21

<210> 81

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(12)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(18)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 81

aaauaacuca cuauaauuan n 21

<210> 82

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 82

uaauuauagu gaguuauuun n 21

<210> 83

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(5)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(12)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 83

guguuaaaau gucugcugun n 21

<210> 84

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 84

acagcagaca uuuuaacacn n 21

<210> 85

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(11)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 85

aaaauguuuu ugucaaguan n 21

<210> 86

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 86

uacuugacaa aaacauuuun n 21

<210> 87

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(3)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(12)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 87

cuuacgcuga guacuucgan n 21

<210> 88

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 88

ucgaaguacu cagcguaagn n 21

<210> 89

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 89

aggcaaaggu guucaaagan n 21

<210> 90

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 90

ucuuugaaca ccuuugccun n 21

<210> 91

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> cm

<400> 91

aggcaaaggu guucaaaga 19

<210> 92

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<400> 92

ucuuugaaca ccuuugccu 19

<210> 93

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(2)

<223> фосфоротиоатная связь

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(21)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> cm

<400> 93

aggcaaaggu guucaaagau u 21

<210> 94

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(2)

<223> фосфоротиоатная связь

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<400> 94

ucuuugaaca ccuuugccuu u 21

<210> 95

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(2)

<223> фосфоротиоатная связь

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(3)

<223> фосфоротиоатная связь

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<400> 95

aggcaaaggu guucaaagau u 21

<210> 96

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(3)

<223> фосфоротиоатная связь

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<400> 96

ucuuugaaca ccuuugccuu u 21

<210> 97

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(2)

<223> фосфоротиоатная связь

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(20)

<223> фосфоротиоатная связь

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<400> 97

aggcaaaggu guucaaagau u 21

<210> 98

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(2)

<223> фосфоротиоатная связь

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<400> 98

ucuuugaaca ccuuugccuu u 21

<210> 99

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> cm

<400> 99

aggcaaaggu guucaaaga 19

<210> 100

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<400> 100

ucuuugaaca ccuuugccuu u 21

<210> 101

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(12)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> cm

<400> 101

auaggcaaag guguucaaag a 21

<210> 102

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<400> 102

ucuuugaaca ccuuugccuu u 21

<210> 103

<400> 103

000

<210> 104

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<400> 104

ucuuugaaca ccuuugccuu u 21

<210> 105

<400> 105

000

<210> 106

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 106

cuuugaacac cuuugccuun n 21

<210> 107

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(14)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> cm

<400> 107

aaggcaaagg uguucaaag 19

<210> 108

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> cm

<400> 108

cuuugaacac cuuugccuu 19

<210> 109

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(14)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 109

gaaaggaacu guuuacaacn n 21

<210> 110

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 110

guuguaaaca guuccuuucn n 21

<210> 111

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> cm

<400> 111

gaaaggaacu guuuacaac 19

<210> 112

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<400> 112

guuguaaaca guuccuuuc 19

<210> 113

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 113

ugguauaugu guugcugaun n 21

<210> 114

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 114

aucagcaaca cauauaccan n 21

<210> 115

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<400> 115

ugguauaugu guugcugau 19

<210> 116

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<400> 116

aucagcaaca cauauacca 19

<210> 117

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(2)

<223> фосфоротиоатная связь

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(21)

<223> um

<400> 117

ugguauaugu guugcugauu u 21

<210> 118

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(2)

<223> фосфоротиоатная связь

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<400> 118

aucagcaaca cauauaccau u 21

<210> 119

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(3)

<223> фосфоротиоатная связь

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(21)

<223> um

<400> 119

ugguauaugu guugcugauu u 21

<210> 120

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(3)

<223> фосфоротиоатная связь

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<400> 120

aucagcaaca cauauaccau u 21

<210> 121

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(2)

<223> фосфоротиоатная связь

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(21)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 121

ugguauaugu guugcugauu u 21

<210> 122

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(2)

<223> фосфоротиоатная связь

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<400> 122

aucagcaaca cauauaccau u 21

<210> 123

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<400> 123

ugguauaugu guugcugau 19

<210> 124

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<400> 124

aucagcaaca cauauaccau u 21

<210> 125

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(3)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(12)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (21)..(21)

<223> um

<400> 125

auugguauau guguugcuga u 21

<210> 126

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<400> 126

aucagcaaca cauauaccau u 21

<210> 127

<211> 22

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (22)..(22)

<223> um

<400> 127

uauugguaua uguguugcug au 22

<210> 128

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<400> 128

aucagcaaca cauauaccau u 21

<210> 129

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (22)..(22)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (23)..(23)

<223> n=Inverted дезокситимидин

<400> 129

uauugguaua uguguugcug aun 23

<210> 130

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<400> 130

aucagcaaca cauauaccau u 21

<210> 131

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(21)

<223> um

<400> 131

ugguauaugu guugcugauu u 21

<210> 132

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<400> 132

aucagcaaca cauauaccau u 21

<210> 133

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(21)

<223> um

<400> 133

ugguauaugu guugcugauu u 21

<210> 134

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<400> 134

aucagcaaca cauauaccau u 21

<210> 135

<211> 20

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(3)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(12)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> um

<400> 135

auugguauau guguugcuga 20

<210> 136

<211> 20

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(12)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(20)

<223> um

<400> 136

ucagcaacac auauaccauu 20

<210> 137

<211> 20

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(14)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(20)

<223> um

<400> 137

augguauaug uguugcugau 20

<210> 138

<211> 20

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(20)

<223> um

<400> 138

aucagcaaca cauauaccuu 20

<210> 139

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<400> 139

ugguauaugu guugcugau 19

<210> 140

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(23)

<223> um

<400> 140

aucagcaaca cauauaccau uuu 23

<210> 141

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<400> 141

ugguauaugu guugcugau 19

<210> 142

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(23)

<223> um

<400> 142

aucagcaaca cauauaccau uuu 23

<210> 143

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<400> 143

ugguauaugu guugcugau 19

<210> 144

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (22)..(23)

<223> 2'-o-метиладенозин

<400> 144

aucagcaaca cauauaccau uaa 23

<210> 145

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<400> 145

ugguauaugu guugcugau 19

<210> 146

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (21)..(23)

<223> фосфоротиоатная связь

<220>

<221> прочий признак

<222> (22)..(23)

<223> 2'-o-метиладенозин

<400> 146

aucagcaaca cauauaccau uaa 23

<210> 147

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<400> 147

ugguauaugu guugcugau 19

<210> 148

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (22)..(23)

<223> 2'-o-метиладенозин

<400> 148

aucagcaaca cauauaccau uaa 23

<210> 149

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<400> 149

ugguauaugu guugcugau 19

<210> 150

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> 2'-o-метиладенозин

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(2)

<223> фосфоротиоатная связь

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (22)..(23)

<223> 2'-o-метиладенозин

<400> 150

aucagcaaca cauauaccau uaa 23

<210> 151

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<400> 151

ugguauaugu guugcugau 19

<210> 152

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> 2'-o-метиладенозин

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(23)

<223> um

<400> 152

aucagcaaca cauauaccau uuu 23

<210> 153

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(2)

<223> фосфоротиоатная связь

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<400> 153

ugguauaugu guugcugau 19

<210> 154

<211> 23

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (22)..(23)

<223> 2'-o-метиладенозин

<400> 154

aucagcaaca cauauaccau uaa 23

<210> 155

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(12)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 155

auaacucacu auaauuacun n 21

<210> 156

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 156

aguaauuaua gugaguuaun n 21

<210> 157

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(12)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> um

<400> 157

auaacucacu auaauuacu 19

<210> 158

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> um

<400> 158

aguaauuaua gugaguuau 19

<210> 159

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(21)

<223> um

<400> 159

ugguauaugu guugcugauu u 21

<210> 160

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<400> 160

aucagcaaca cauauaccau u 21

<210> 161

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<400> 161

aggcaaaggu guucaaagau u 21

<210> 162

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<400> 162

ucuuugaaca ccuuugccuu u 21

<210> 163

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(14)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<400> 163

gaaaggaacu guuuacaacu u 21

<210> 164

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> um

<400> 164

guuguaaaca guuccuuucu u 21

<210> 165

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(12)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 165

acugguauau guguugcugn n 21

<210> 166

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 166

cagcaacaca uauaccagun n 21

<210> 167

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(14)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 167

cugguauaug uguugcugan n 21

<210> 168

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(12)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 168

ucagcaacac auauaccagn n 21

<210> 169

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (3)..(3)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (9)..(9)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(12)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (18)..(18)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 169

gguauaugug uugcugauan n 21

<210> 170

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (1)..(1)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (7)..(7)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(10)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (12)..(12)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (16)..(16)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 170

uaucagcaac acauauaccn n 21

<210> 171

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная смысловая последовательность дцРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (4)..(4)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (6)..(6)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (10)..(11)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (14)..(14)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (19)..(19)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 171

guauaugugu ugcugauacn n 21

<210> 172

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная антисмысловая последовательность дкРНК

<220>

<221> прочий признак

<222> (2)..(2)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (5)..(5)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (8)..(8)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (11)..(11)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (13)..(13)

<223> cm

<220>

<221> прочий признак

<222> (15)..(15)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (17)..(17)

<223> um

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> n=дезокситимидин

<220>

<221> прочий признак

<222> (20)..(21)

<223> фосфоротиоатная связь

<400> 172

guaucagcaa cacauauacn n 21

<---

Реферат

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к терапевтическим двухцепочечным рибонуклеиновым кислотам, и может быть использовано в медицине для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии и атипичного гемолитико-уремического синдрома. Предложены двухцепочечные рибонуклеиновые кислоты, содержащие комбинацию смысловой цепи с антисмысловой цепью, выбранную из SEQ ID NO: 159 и 160, SEQ ID NO: 141 и 142, SEQ ID NO: 143 и 144, SEQ ID NO: 145 и 146, SEQ ID NO: 147 и 148, SEQ ID NO: 153 и 154. Изобретение обеспечивает эффективное подавление экспрессии компонента комплемента C5. 17 н. и 10 з.п. ф-лы, 6 ил., 26 табл., 11 пр.

Формула