Ингаляционная препаративная форма, содержащая простой сульфоалкиловый эфир гамма-циклодекстрина и кортикостероид - RU2390330C2

Чертежи

Описание

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу введения и препаративной форме для введения простого сульфоалкилового эфира γ-циклодекстрина и кортикостероида, такого как будезонид, путем ингаляции. Изобретение также относится к способам лечения заболеваний и расстройств легких.

Предпосылки изобретения

Доставка препарата ингаляцией обеспечивает возможность подачи препарата в различные отделы дыхательных путей, например горло, трахею, бронхи и альвеолы. В целом, чем меньше размер частиц, тем дольше частицы будут оставаться суспендированными в воздухе и тем дальше вниз по дыхательным путям может быть доставлен препарат. Кортикостероиды доставляются ингаляторами с использованием распылителей, ингаляторов отмеренной дозы или порошковыми ингаляторами. Принципиальные преимущества распылителей перед другими способами легочной инсталляции состоят в том, что не требуется содействие пациента и легче доставлять более высокие дозы лекарственных средств. Однако основными проблемами, связанными с распылителями, являются их высокая стоимость, недостаточная портативность, неудобство необходимости готовить лекарственное средство заранее и необходимость в увеличенных временных затратах для проведения лечения. Существует потребность в способе, улучшающем введение распылением таких препаратов, как кортикостероиды.

Будезонид ((R,S)-11β,16α,17,21-тетрагидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дионциклический 16,17-ацеталь с бутиральдегидом; С₂₅Н₃₄О₆; молекулярная масса* 430,5) хорошо известен. Он имеется в продаже в виде смеси двух изомеров (22R и 22S). Будезонид представляет собой противовоспалительный кортикостероид, который проявляет высокую глюкокортикоидную активность. Введение будезонида показано для поддерживающего лечения астмы и в качестве профилактического лечения у детей.

Имеющиеся в продаже препаративные формы будезонида продаются AstraZeneca LP (Wilmington, DE) под торговыми марками ENTOCORT^TM EC, PULMICORT RESPULES®, Rhinocort Aqua®, Rhinocort® Nasal Inhaler и Pulmicort Turbuhaler® и под непатентованным наименованием PULMICORT RESPULES®, который представляет собой стерильную водную суспензию микронизированного будезонида и вводится ингаляцией с использованием распылителя, в частности приводимого в действие сжатым воздухом струйного распылителя, который доставляет от 2 до 18% массы препарата, содержащейся в номинальной загрузке. RHINOCORT® NASAL INHALER^TM представляет собой устройство для распыления, содержащее дозу суспензии микронизированного будезонида в смеси с вытеснителями. RHINOCORT® AQUA^TM представляет собой лишенную запаха, аэрозольную препаративную форму, снабженную распылительным устройством для дозированного применения, содержащую суспензию микронизированного будезонида в водной среде. Суспензии не следует вводить ультразвуковым распылителем.

Желательные свойства жидкости для распыления в целом включают: 1) пониженную вязкость; 2) стерильную среду; 3) пониженное поверхностное натяжение; 4) устойчивость в отношении механизма распылителя; 5) умеренный рН (примерно 4-10), 6) способность образовывать капельки при MMAD <5 мкм или предпочтительно <3 мкм; 7) отсутствие раздражающих консервантов и стабилизирующих агентов; 8) подходящую тоничность. С одной стороны, суспензии обладают некоторыми преимуществами, но с другой стороны, вручную приготовленные растворы обладают другими преимуществами.

Smaldone et al. (J. Aerosol Med. (1998), 11, 113-125) описывают результаты исследования определения in vitro вдыхаемой массы и распределения частиц суспензии будезонида. Они делают заключение, что 2-18% загрузки распылителя будезонидом доставлялось из суспензии, это означает, что доставка будезонида была неполной, приводя к значительной потере препарата. В 13 наиболее эффективных устройствах суспензию можно распылить достаточно хорошо для доставки в нижние отделы дыхательных путей.

Другое исследование, кроме того, продемонстрировало высоко вариабельную эффективность распыления от одного распылителя к другому. Barry et al. (J. Allergy Clin. Immunol. (1998), 3230-321) указывают, что эту вариабельность следует принимать во внимание при лечении пациентов распыленным будезонидом. Berg et al. (J. Aerosol Sci. (1998), 19(7), 1101-1104) также сообщают о высоко вариабельной эффективности распыления суспензии PULMICORT^TM от одного распылителя к другому. Более того, среднемассовый аэродинамический диаметр (MMAD) распыляемых частиц высоко вариабелен от одного распылителя к другому. В целом, суспензии менее эффективно распыляются, чем растворы (O'Riordan, Respiratory Care (2002), 1305-1313). Ингаляционные кортикостероиды используются при лечении астмы и имеют значительное преимущество, потому что они доставляются непосредственно в участок действия, легкие. Целью использования ингаляционных кортикостероидов является обеспечение локализованного лечения с непосредственным проявлением активности препарата в легких. Ингаляционные кортикостероиды хорошо всасываются из легких. В действительности, можно предположить, что весь препарат, имеющийся в участке рецептора в легких, будет поглощен системно. Однако хорошо известно, что при использовании современных способов и препаративных форм большая часть дозы ингаляционных кортикостероидов проглатывается и становится доступной для орального всасывания, приводя к нежелательным системным эффектам. Для ингаляционных кортикостероидов высокая легочная доступность более важна, чем высокая оральная биологическая доступность, потому что легкие являются органом-мишенью. Продукт с высокой легочной доступностью имеет больший потенциал оказания положительных эффектов в легких. Идеальная препаративная форма ингаляционных кортикостероидов должна обеспечивать минимальную оральную доставку, снижая посредством этого вероятность системных побочных эффектов.

Большая часть дозы кортикостероида, доставленной в легкие, поглощается и доступна системно. Для части ингаляционных кортикостероидов, доставленной орально, биологическая доступность зависит от всасывания из желудочно-кишечного тракта и степени метаболизма первого прохождения в печени. Поскольку этот оральный компонент доставки кортикостероидных препаратов не обеспечивает никакого благоприятного терапевтического эффекта, но может увеличить системные побочные эффекты, желательно, чтобы оральная биологическая доступность ингаляционных кортикостероидов была относительно низкой.

И размер частиц, и препаративная форма влияют на эффективность ингаляционных кортикостероидов. Препаративная форма препарата оказывает значительное воздействие на доставку этого препарата в легкие и поэтому на его эффективность. Наиболее важными при доставке препарата в легкие являются аэрозольный носитель и размер доставляемых частиц. Кроме того, сниженная степень отложения в легких свидетельствует о большей степени ротоглоточного отложения. Ввиду конкретной используемой препаративной формы более вероятно отложение некоторых кортикостероидов в ротовой полости и горле, и они могут вызвать местные побочные эффекты.

Хотя распределение рецепторов представляет собой основной определяющий фактор эффективности бронхолитического средства, размер частиц представляется более важным в определении эффективности ингаляционных кортикостероидов. Самые маленькие дыхательные пути имеют внутренний диаметр 2 микрона (мкм) или менее. Таким образом, ингалятор с частицами, имеющими средний аэродинамический диаметр 1 мкм, должен иметь большую вдыхаемую фракцию, чем ингалятор с частицами, которые имеют средний диаметр от 3,5 до 4 мкм. Для пациентов с обструктивным легочным заболеванием все частицы в идеале должны быть не больше чем 2-3 мкм. Частица, которая мала (менее чем 5 мкм), будет более вероятно ингалированной в мелкие дыхательные пути, таким образом повышая эффективность. Напротив, частицы, которые больше чем 5 мкм, могут откладываться в ротовой полости и горле, снижая пропорцию частиц, которые достигают легких, и потенциально вызывая местные побочные эффекты, такие как кандидоз и охриплость (дисфония). Частицы, имеющие среднемассовый аэродинамический диаметр (MMAD), близкий к 1 мкм, считаются имеющими большую вдыхаемую фракцию на дозу, чем частицы с диаметром 3,5 мкм или более.

Еще одним недостатком распыления суспензий будезонида является необходимость создания очень мелких капелек с MMAD примерно <3 мкм. Поскольку распыленные капельки настолько малы, то микронизированный будезонид должен быть даже меньше или в диапазоне от 0,5 до 2,0 мкм, и частицы должны иметь узкое распределение размера частиц. Создание таких частиц затруднительно.

Даже при этом предпринимались усилия улучшить распыление суспензий бутезонида ультразвуковыми распылителями использованием частиц субмикронного размера (Keller at al. in Respiratory Drug Delivery VIII (2002), 197-206). Суспензию наночастиц (0,1-1,0 мкм) кортикостероида можно использовать для увеличения пропорции вдыхаемых частиц, по сравнению с более грубой суспензией, как в суспензии PULMICORT^TM. Улучшение по сравнению с суспензией PULMICORT^TM не наблюдалось. Более того, существуют опасения в отношении использования наносуспензий в том, что мелкие частицы (<0,05 мкм) могут вызвать аллергическую реакцию у субъекта. Sheffield Pharmaceuticals, Inc. (St. Louis, MO; "The Pharmacokinetics of Nebulized Nanocrystal Budesonide Suspension in Healthy Volunteers". Kraft et al. в J. Clin. Pharmacol. (2004), 44:67-72) описали получение и оценку UDB (стандартной дозы будезонида), которая представляет собой основанную на суспензии препаративную форму, содержащую наночастицы будезонида, диспергированные в жидкой среде. Этот продукт разрабатывается MAP Pharmaceuticals, Inc. (Mountain View, California).

Известно, что, в отличие от растворенного препарата, ингаляция частиц препарата имеет недостатки. Brain et al. (Bronchial Asthma. 2^nd Ed. (Ed. E.B. Weis et al., Little Brown & Co. (1985), pp. 594-603) сообщают, что менее растворимые частицы, которые откладываются на слизистом покрытии, покрывающем легочные дыхательные пути и носовые проходы, перемещаются в направлении глотки ресничками. Такие частицы включали бы более крупные частицы препарата, отложившиеся в верхних дыхательных путях. Слизь, клетки и клеточные фрагменты, поступающие из носовых полостей и легких, встречаются в глотке, смешиваются со слюной и поступают в желудочно-кишечный тракт после заглатывания. По сообщениям, с помощью этого механизма частицы удаляются из легких при периодах полувыведения от минут до часов. Соответственно, отведено мало времени для солюбилизации медленно растворяющихся препаратов, таких как будезонид. Напротив, частицы, отложившиеся в лишенных ресничного эпителия полостях, таких как альвеолы, имеют гораздо более длительные периоды нахождения. Поскольку очень трудно получить очень маленькие частицы будезонида для глубокого отложения в легких, большая часть суспензии после ингаляции, вероятно, была бы обнаружена в дыхательных путях от верхних до средних. Однако гораздо легче получить мелкие капельки из раствора, чем из суспензии твердых веществ. По этим причинам, распыление содержащего будезонид раствора должно быть предпочтительнее, чем распыление суспензии.

O'Riordan (Respiratory Care (2002 Nov), 47(11), 1305-1313) указывает, что препараты можно доставить распылением или растворов, или суспензий, но что в целом распыление раствора предпочтительнее, чем распыление суспензии. Он указывает, что ультразвуковые распылители не следует использовать на суспензиях и их следует использовать только на растворах.

O'Callaghan (Thorax (1990), 45, 109-111), Storr et al. (Arch Dis. Child (1986), 61, 270-273) и Webb et al. (Arch. Dis. Child (1986), 61, 1108-1110) предполагают, что распыление растворов кортикостероидов (в частности, беклометазона) может быть предпочтительнее, чем суспензий, потому что последнее может быть неэффективным, если распыленные частицы слишком велики для попадания в легкие в терапевтически эффективных количествах. Однако данные, представленные O'Callaghan (J. Pharm. Pharmacol. (2002), 54, 565-569) по распылению раствора в сравнении с суспензией флунисолида, показали, что оба функционировали одинаково. Поэтому нельзя обобщенно утверждать, что распыление раствора предпочтительнее, чем распыление суспензии.

Лечение с использованием распылителя в настоящее время сфокусировано на введении более высоких концентраций препарата, использовании раствора, предпочтительно, по возможности, преимущественно растворов на водной основе, в предпочтение не водным или спиртовым не водным спиртовым растворам или суспензиям, минимизации времени лечения, синхронизации распыления с ингаляцией и введении более мелких капелек для отложения препарата глубже в легких.

Содержащие кортикостероиды растворы для распыления известны. Существует ряд различных путей для получения растворов в целях распыления. Их в целом получали добавлением совместного растворителя, поверхностно-активного агента или буфера. Однако совместные растворители, такие как этанол, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль, переносятся только в небольших количествах при введении ингаляцией вследствие раздражения дыхательных путей. Существуют пределы для приемлемых уровней этих совместных растворителей в ингаляционных продуктах. Обычно совместные растворители составляют менее чем примерно 35% мас. распыленной композиции, хотя эти пределы определяет общая доза совместного растворителя, а также его концентрация. Пределы устанавливаются склонностью этих растворителей или вызывать местное раздражение легочной ткани, образовывать гиперосмотические растворы, которые притягивали бы жидкость в легкие, и/или вызывать интоксикацию у пациента. Кроме того, большинство потенциальных гидрофобных терапевтических средств недостаточно растворимы в этих смесях совместных растворителей.

Saidi et al. (патент США № 6241969) описывают получение содержащих кортикостероиды растворов для интраназальной и легочной доставки. Растворенные кортикостероиды присутствуют в концентрированной, по существу не водной форме для хранения или в разведенной форме на водной основе для введения.

Lintz et al. (AAPS Annual Meeting and Exposition, 2004) описывают получение жидких препаративных форм, содержащих будезонид, воду, цитрат, хлорид натрия и спирт, пропиленгликоль и/или поверхностно-активный агент, такой как Tween, Pluronic, или фосфолипиды с величинами HLB от 10 до 20.

Подходом, альтернативным введению PULMICORT^TM, является введение липосомной препаративной формы. Waldrep et al. (J. Aerosol Med. (1994), 7(2), 135-145) сообщили об успешном получении липосомной препаративной формы будезонида и производных фосфатидилхолина.

Солюбилизация препаратов циклодекстринами и их производными хорошо известна. Циклодекстрины представляют собой циклические углеводороды, полученные из крахмала. Немодифицированные циклодекстрины отличаются количеством глюкопиранозных единиц, соединенных вместе в цилиндрическую структуру. Материнские циклодекстрины содержат 6, 7 или 8 глюкопиранозных единиц и именуются соответственно α-, β- и γ-циклодекстрином. Каждая субъединица циклодекстрина имеет вторичные гидроксильные группы во 2 и 3 положениях и первичную гидроксильную группу в 6 положении. Циклодекстрины можно изобразить в виде полых, усеченных конусов с гидрофильными наружными поверхностями и гидрофобными внутренними полостями. В водных растворах эти гидрофобные полости обеспечивают приют для гидрофобных органических соединений, которые могут всей или частью их структуры помещаться в эти полости. Этот процесс, известный как образование комплексов включением, может привести к увеличенной видимой водной растворимости и устойчивости для комплексованного препарата. Комплекс стабилизируется гидрофобными взаимодействиями и не участвует в образовании каких-либо ковалентных связей.

Этот динамический и обратимый процесс обеспечения равновесия можно описать уравнениями 1 и 2, где количество в комплексованной форме является функцией концентраций препарата и циклодекстрина, и равновесие или константа связывания, K_b. Когда препаративные формы циклодекстрина вводятся инъекцией в поток крови, комплекс быстро диссоциируется вследствие воздействий разведения и неспецифического связывания препарата с кровью и тканевыми компонентами.

Константы связывания циклодекстрина и активного агента можно определить методикой равновесия растворимости (T. Higuchi et al. in "Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation, Vol. 4; C.N. Reilly ed.; John Wiley & Sons, Inc, 1965, pp. 117-212). В целом, чем выше концентрация циклодекстрина, тем больше процесс равновесия уравнений 1 и 2 сдвигается в сторону образования большего количества комплексов, означая, что концентрация свободного препарата в целом снижается увеличением концентрации циклодекстрина в растворе.

Известно, что недериватизированные, материнские циклодекстрины взаимодействуют с тканями человека и экстрагируют холестерин и другие компоненты мембран, в частности, после накопления в клетках почечных канальцев, приводя к токсическим и иногда фатальным воздействиям на почки.

Материнские циклодекстрины часто проявляют различающийся аффинитет к любому данному субстрату. Например, γ-циклодекстрин часто образует комплексы с ограниченной растворимостью, что приводит к кривым растворимости типа Bs. Это поведение известно для большого количества стероидов, что создает серьезные ограничения в отношении использования γ-циклодекстрина (γ-CD) в жидких препаратах, однако, β-циклодекстрин (β-CD) не достаточно комплексуется с хозяином, относящимся к различным классам соединений. Для β-CD и γ-CD было показано, что дериватизация, например алкилирование, приводит не только к лучшей растворимости производных в воде, по сравнению с материнским CD, но также изменяет тип кривых растворимости от ограничивающего типа Bs к более линейному кривой типа А (Bernd W. Muller and Ulrich Brauns, "Change of Phase-Solubility Behavior by Gamma-Cyclodextrin Derivatization", Pharmaceutical Research (1985) p 309-310).

Химическая модификация материнских циклодекстринов (обычно в положении гидроксилов) привела к получению производных с улучшенной безопасностью, в то же самое время сохраняя или улучшая способность к образованию комплексов. Из многочисленных дериватизированных циклодекстринов, полученных к настоящему времени, только 2 представляются коммерчески жизнеспособными: производные 2-гидроксипропила (HP-CD; нейтральные циклодекстрины, промышленно разрабатываемые Janssen и другими) и производные простого сульфоалкилового эфира, такие как простой сульфобутиловый эфир (SBE-CD; анионные циклодекстрины, разрабатываемые CyDex, Inc.).

Простой сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин (Captisol®)

Однако HP-β-CD все еще обладает токсичностью, которой нет у SBE-CD.

Патенты США № 5376645 и № 5134127, Stella et al., патент США № 3426011, Parmerter et al., Lammers et al. (Reel. Trav. Chim. Pays-Bas (1972), 91(6), 733-742); Staerke (1971), 23(5), 167-171), и Qu et al. (J. Inclusion Phenom. Macro. Chem. (2002), 43, 213-221) раскрывают дериватизированные простым сульфоалкиловым эфиром циклодекстрины. Эти ссылки свидетельствуют о том, что SAE-CD должен подходить для солюбилизации широкого диапазона различных соединений. Однако имеется много исключений, где SAE-CD меньше подходит для солюбилизации соединений, чем HP-β-CD, DM-β-CD, β-CD или γ-CD.

Сульфобутиловые эфирные производные бета-циклодекстрина (SBE-β-CD), в частности производное в среднем примерно с 7 заместителями на молекулу циклодекстрина (SBE7-β-CD), было внедрено в промышленное производство CyDex, Inc. в виде CAPTISOL®. Анионное сульфобутиловое эфирное производное резко улучшает растворение в воде материнского циклодекстрина. Кроме того, присутствие зарядов уменьшает способность молекулы образовывать комплексы с холестерином, по сравнению с гидроксипропиловым производным. Обратимое, не ковалентное образование комплексов препаратов с циклодекстрином CAPTISOL® в целом обеспечивает возможность повышенной растворимости препаратов в водных растворах. Хотя CAPTISOL® представляет собой относительно новый, но известный циклодекстрин, его использование при получении содержащих кортикостероиды растворов для распыления ранее не оценивалось.

Гемолитические анализы в целом используются в области парентеральных препаративных форм для прогнозирования того, вероятна или нет непригодность конкретной препаративной формы для инъекции в поток крови субъекта. Если тестируемая препаративная форма вызывает значительное количество гемолиза, то эта препаративная форма в целом должна считаться неподходящей для введения субъекту. В целом, ожидается, что более высокая осмоляльность связана с более высоким гемолитическим потенциалом. Как изображено на фиг.1 (Thomson, D.O., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems (1997), 14(1), 1-104), гемолитическое поведение CAPTISOL® сравнивается с гемолитическим поведением материнского β-циклодекстрина, имеющихся в продаже производных гидроксипропила, циклодекстрина ENCAPSIN^TM (степень замещения ~ 3-4) и циклодекстрина MOLECUSOL® (степень замещения ~ 7-8) и двух других сульфобутиловых эфирных производных, SBE1-β-CD и SBE4-β-CD. В отличие от других производных циклодекстрина сульфоалкиловые эфирные производные, сульфобутиловые эфирные (SAE-CD) производные, в частности, такие как CAPTISOL® (степень замещения - 7) и SBE4-β-CD (степень замещения - 4), по существу не проявляют гемолитического поведения в течение периода времени наблюдения и проявляют по существу более низкий повреждающий мембрану потенциал, чем имеющиеся в продаже гидроксипропиловые производные в концентрациях, обычно используемых для солюбилизации фармацевтических препаративных форм. Диапазон концентраций, изображенный на чертеже (см. источник выше), включает концентрации, обычно используемые для солюбилизации фармацевтических препаративных форм при первоначальном разбавлении в потоке крови после инъекции. После орального введения SAE-CD не подвергается значительному системному всасыванию.

Осмоляльность препаративной формы в целом связана с гемолитическим потенциалом: чем выше осмоляльность (или чем более гипертоничен раствор), тем больше гемолитический потенциал. Zannou et al. ("Osmotic properties of sulfobutyl ether and hydroxypropyl cyclodextrins", Pharma. Res. (2001), 18(8), 1226-1231) сравнили осмоляльность растворов, содержащих SBE-CD и HP-CD. Как изображено на фиг.2, растворы, содержащие SBE-CD, имеют большую осмоляльность, чем растворы, содержащие HP-CD, включающие аналогичные концентрации производного циклодекстрина. Таким образом, удивительно, что SAE-CD проявляет более низкий гемолиз, чем HP-CD в эквивалентных концентрациях, даже хотя HP-CD имеет более низкую осмоляльность.

Были получены метилированные циклодекстрины и оценен их гемолитический эффект на человеческие эритроциты. Было обнаружено, что эти циклодекстрины вызывают гемолиз от умеренного до тяжелого (Jodal et al., Proc. 4^th Int. Symp. Cyclodextrins (1988), 421-425; Yoshida et al., Int. J. Pharm. (1988), 46(3), 217-222).

Введение циклодекстринов в легкие млекопитающего может быть неприемлемым. Действительно, существует литература по потенциалу или наблюдаемой токсичности нативных циклодекстринов и производных циклодекстрина. В химическом каталоге NTP указано, что α-циклодекстрин может быть вреден при ингаляции. Nimbalkar et al. (Biotechnol. Appl. Biochem. (2001), 33, 123-125) предостерегают против легочного применения комплекса HP-β-CD/диацетилдапсона вследствие его первоначального эффекта задержки клеточного роста легочных клеток.

Даже при этом сообщалось о ряде исследований относительно использования циклодекстринов для ингаляции, хотя ни один из них не был доведен до промышленного производства. Эти исследования свидетельствуют о том, что для специфических оптимальных или даже полезных ингаляционных или интраназальных препаративных форм потребуются различные комбинации препарата - циклодекстрина. Предпринимались попытки разработки содержащих циклодекстрин порошков и растворов для буккальной, легочной и/или интраназальной доставки.

В патенте США № 5914122, выданном Otterbeck et al., раскрыто получение устойчивых содержащих будезонид растворов для распыления. Они демонстрируют предпочтительное использование циклодекстрина, такого как β-CD, γ-CD или HP-β-CD, и/или EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) в качестве стабилизатора. Циклодекстрин также предложен в качестве солюбилизатора для увеличения концентрации будезонида в растворе. В любом случае самый большой химический срок хранения для любой из их препаративных форм, с точки зрения приемлемого удерживании активного ингредиента, о котором они сообщают, составляет лишь от 3 до 6 мес.

Публикация № 20020055496 перед выдачей патента США McCoy et al. раскрывает по существу неводные, вводимые орально препаративные формы, содержащие HP-β-CD. Препаративные формы можно вводить с помощью аэрозоля, распылительного насоса или газа-вытеснителя.

В патенте России № 2180217, выданном Чучалину, раскрыт устойчивый, содержащий будезонид раствор для ингаляции. Раствор включает будезонид, пропиленгликоль, поли(этиленоксид), янтарную кислоту, трилон B, нипазол, тиомочевину, воду и необязательно HP-β-CD.

В публикации Muller et al. (Proceed. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. (1997), 24, 69-70) описаны результаты исследования по получению микрочастиц будезонида ASES (аэрозольной системой экстракции растворителя), сверхкритического процесса с использованием двуокиси углерода, для использования в ингаляторе сухого порошка. HP-β-CD предложен в качестве носителя для порошка.

Muller et al. (патент США № 6407079) раскрывает фармацевтические композиции, содержащие HP-β-CD. Они свидетельствуют, что интраназальное введение раствора, содержащего циклодекстрин, возможно.

В данной области признано, что может быть необходимо оценить структурно связанные варианты определенного типа производного циклодекстрина для оптимизации связывания конкретного соединения с этим типом производного циклодекстрина. Однако часто бывает, что нет крайних различий в связывании конкретного соединения с первым вариантом осуществления, по сравнению со вторым вариантом осуществления конкретного производного циклодекстрина. Например, нечасты случаи, когда имеются крайние различия связывания определенного терапевтического средства с первым производным циклодекстрина, в сравнении со структурно связанным вторым производным циклодекстрина. Когда такие ситуации существуют, они являются неожиданными. Worth et al. (24^th International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials (1997)) описывают результаты исследования, оценивающего возможность использования комплексов стероида/циклодекстрина для легочной доставки. При параллельном сравнении β-CD, SBE7-β-CD и HP-β-CD оценивали в соответствии с их способностью образовывать комплексы включения с беклометазондипропионатом (BDP) и его активным метаболитом беклометазонмонопропионатом (BMP). BMP легче солюбилизировался циклодекстрином, и наблюдавшийся порядок способности к солюбилизации был следующий: HP-β-CD (самая большая) > β-CD > SBE7-β-CD. Таким образом, специалист в данной области мог бы ожидать, что производные SAE-CD не очень подходят для использования при солюбилизации таких кортикостероидов, как BMP или BDP. Хотя не были раскрыты результаты, относящиеся к действительной возможности использования в ингаляционных препаративных формах, они свидетельствуют о том, что BMP, а не BDP мог бы быть лучшей альтернативой для разработки распыляемого раствора.

Kinnarinen et al. (11^th International Symposium CD (2002), представляют результаты исследования отложения в легких in vitro комплекса включения будезонида/γ-CD для ингаляции сухого порошка. При образовании комплексов с γ-CD преимущество не наблюдалось. Соответственно, с точки зрения солюбилизации кортикостероида, специалист в данной области не мог ожидать никакого преимущества при получении растворимого в воде производного γ-CD. Vozone et al. (11^th International Symposium CD (2002)) представляют результаты исследования образования комплекса будезонида с γ-циклодекстрином для использовании при ингаляции сухого порошка. Различия в пределах испускаемых доз комплекса циклодекстрина или физической смеси будезонида и CD не наблюдались. Но различие, наблюдавшееся во фракции мелких частиц обеих препаративных форм, свидетельствовало о том, что использование комплекса циклодекстрина для доставки препарата в легкие может увеличить вдыхаемую фракцию сухого порошка.

Pinto et al. (S.T.P. Pharma Sciences (1999), 9(3), 253-256) описывают результаты исследования по применению HP-β-CD в ингаляционной препаративной форме сухого порошка для беклометазона. HP-β-CD оценивали в виде комплекса или физической смеси с препаратом в исследовании отложения in vitro дозы, подаваемой из ингаляционного устройства MICRO-HALER^TM. По сообщениям, количество вдыхаемой фракции препарата было самым высоким при комплексе и самым низким при одном микронизированном препарате.

Rajewski et al. (J. Pharm. Sci. (1996), 85(11), 1142-1169) предоставляют обзор фармацевтических видов применения циклодекстринов. В этом обзоре они приводят исследования, оценивающие использование комплексов циклодекстрина в ингаляционных системах сухого порошка.

Shao et al (Eur. J. Pharm. Biopharm. (1994), 40, 283-288) сообщили об эффективности циклодекстринов в качестве средств, содействующих легочному всасыванию. По данным фармакодинамики, оценивали относительную эффективность циклодекстринов в плане увеличения легочного всасывания инсулина, и относительная эффективность располагалась по ранжиру следующим образом: диметил-β-циклодекстрин > α-циклодекстрин > β-циклодекстрин > γ-циклодекстрин > гидроксипропил-β-циклодекстрин. В связи с этим сообщением специалист в данной области мог бы ожидать, что растворимое в воде производное γ-CD меньше подходит для доставки соединений посредством ингаляции, чем соответствующее производное β-CD, потому что не дериватизированный β-CD больше подходит, чем не дериватизированный γ-CD.

Williams et al. (Eur. J. Pharm. Biopharm. (1999 Mar), 47(2), 145-52) сообщили о результатах исследования по определению влияния методики составления препаративной формы для 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина (HP-β-CD) на устойчивость в ингаляторе (pMDI), содержащем под повышенным давлением отмеренную дозу аспирина в препаративной форме на основе суспензии, содержащей вытеснитель гидрофторалкан (HFA). HP-β-CD был помещен в pMDI в виде лиофилизированного комплекса включения или физической смеси с аспирином. Аспирин в лиофилизированном комплексе включения проявлял самую значительную степень молекулярной деградации во время 6-месячного хранения, хотя один аспирин демонстрировал в pMDI умеренную степень молекулярной деградации. Аспирин, составленный в физическую смесь, проявлял самую низкую степень молекулярной деградации. По сообщениям, HP-β-CD можно использовать для повышения устойчивости химически лабильного препарата, но на устойчивость препарата может воздействовать способ получения препаративной формы.

Gudmundsdottir et al. (Pharmazie (2001 Dec), 56(12), 963-6) описывают результаты исследования, в котором мидазолам был включен в препаративную форму в виде водного буферного раствора сульфобутилэфира-β-циклодекстрина. Интраназальный аэрозоль испытывали у здоровых добровольцев и сравнивали с внутривенно вводимым мидазоламом в открытом перекрестном испытании. По сообщению, интраназальная препаративная форма приближается к внутривенной форме по скорости всасывания, концентрации в сыворотке и клиническому седативному эффекту. Серьезные побочные эффекты не наблюдались.

Srichana et al. (Respir. Med. (2001 Jun), 95(6), 513-9) сообщают о результатах исследования по разработке нового носителя в аэрозолях сухого порошка. Были выбраны 2 типа циклодекстрина: гамма циклодекстрин (γ-CD) и диметил-бета-циклодекстрин (DMCD) в качестве носителей в препаративных формах в виде сухого порошка. Сальбутамол использовали в качестве модельного препарата, и была включена контрольная препаративная форма, содержащая лактозу и препарат. Для оценки эффективности доставки этих препаративных форм в виде сухого порошка использовали двухэтапный импинжер (TSI). По полученным результатам было обнаружено, что препаративная форма, содержащая γ-CD, доставляла препарат на нижнюю стадию TSI (отложение = 65%) гораздо больше, чем обе препаративные формы, содержащие DMCD (50%) и контрольная препаративная форма (40%) (P<0,05). Гемолиз эритроцитов, инкубированных с комплексом DMCD, был выше, чем гемолиз, полученный в комплексе γ-CD. Высвобождение препарата в обеих препаративных формах, содержащих γ-CD и DMCD, было быстрым (более 70% высвобождалось через 5 мин, и почти весь препарат высвобождался в пределах 30 мин.

Van der Kuy et al. (Eur. J. Clin. Pharmacol. (1999 Nov), 55(9), 677-80) сообщают результаты исследования фармакокинетических свойств двух интраназальных препаратов препаративной формы, содержащей дигидроэрготаманмесилат (DHEM), с использованием имеющегося в продаже интраназального препарата. Эти препаративные формы также содержали случайно метилированный β-циклодекстрин (RAMEB). Статистически значимые различия максимальной концентрации в плазме (Cmax), времени до достижения Cmax (tmax), площади под кривой динамики во времени концентрации в плазме (AUC0-8 ч) и Cmax/AUC (t=8 ч) у трех интраназальных препаратов не были обнаружены. Результаты указывают на то, что фармакокинетические свойства интраназальных препаратов значимо не отличаются от имеющегося в продаже интраназального аэрозоля.

Патенты США № 5942251 и 5756483, выданные Merkus, охватывают фармацевтические композиции для интраназального введения дигидроэрготамана, апоморфина и морфина, включающие один из этих фармацевтически активных ингредиентов в комбинации с циклодекстрином и/или дисахаридом и/или полисахаридом и/или сахарным спиртом.

В патенте США № 5955454 раскрыт фармацевтический препарат, подходящий для интраназального введения, содержащий прогестоген и метилированный β-циклодекстрин, имеющий степень замещения от 0,5 до 3,0.

В патенте США № 5977070, выданном Piaza et al., раскрыта фармацевтическая композиция для интраназальной доставки соединений, полезных для лечения остеопороза, включающая эффективное количество физиологически активного усеченного аналога PTH или PTHrp или его соль и усилитель всасывания, выбранный из группы, состоящей из диметил-β-циклодекстрина.

В патенте США № 6436902, выданном Backstrom et al., раскрыты композиции и способы легочного введения паратиреоидного гормона в форме сухого порошка, подходящего для ингаляции, в котором, по меньшей мере, 50% сухого порошка состоит из (а) частиц, имеющих диаметр до 10 мкм, или (b) агломератов таких частиц. Устройство ингалятора сухого порошка содержит препарат, состоящий из сухого порошка, включающего (i) паратиреодиный гормон (PTH) и (ii) вещество, которое усиливает всасывание РТН в нижние дыхательные пути, где, по меньшей мере, 50% (i) и (ii) состоит из первичных частиц, имеющих диаметр до 10 мкм, и где вещество выбрано из группы, состоящей из соли жирной кислоты, желчной соли или его производного, фосфолипида и циклодекстрина или его производного.

В патенте США № 6518239, выданном Kuo et al., раскрыта диспергируемая аэрозольная препаративная форма, включающая активный агент и дипептид или трипептид для аэрозольного введения в легкие. По сообщениям, композиции могут также включать полимерные наполнители/добавки, например поливинилпирролидоны, дериватизированные целлюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, фиколлы (полимерный сахар), гидроксиэтилкрахмал, декстраты (например, циклодекстрины, такие как 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин и сульфобутилэфир-β-циклодекстрин), полиэтиленгликоли и пектин.

Nakate et al. (Eur. J. Pharm. Biopharm. (2003 Mar), 55(2), 147-54) описывают результаты исследования для определения улучшения легочного всасывания циклопептида FK224 (с низкой растворимостью в воде) у крыс совместным включением его в препаративную форму с бета-циклодекстрином. Целью исследования было изучение воздействия легочной доставки на системное всасывание FK224, в сравнении с другими путями введения, и определение биологической доступности (ВА) FK224 после легочного введения у крыс с использованием различных лекарственных форм. После введения водной суспензии биологическая доступность снизилась до 2,7%, по сравнению с 16,8% для раствора. Однако было обнаружено, что β-циклодекстрин (β-CD)является эффективной добавкой, что касается улучшения растворимости FK224. Биологическая доступность водной суспензии, содержащей β-CD, увеличилась до 19,2%. Наблюдалось, что и C(max), и AUC FK224 увеличивались по мере увеличения количества β-CD. Профили в плазме показали пролонгированное всасывание. Они свидетельствуют о том, что β-CD представляет собой крайне эффективную добавку, что касается улучшения легочного всасывания FK224. Они также свидетельствуют о том, что β-CD или производные с различными степенями растворимости в воде представляют собой потенциальные носители препаратов для регулирования легочного всасывания.

Kobayashi et al. (Pharm. Res. (1996 Jan), 13(1), 80-3) раскрывают результаты исследования легочной доставки сухих порошков кальцитонина лосося (sCT), содержащих усилители всасывания, у крыс. После интратрахеального введения крысам препаратов sCT в виде сухого порошка и жидкости (раствора) измеряли уровни sCT и кальция в плазме. По сообщению, sCT в сухом порошке и в жидкости всасывался почти в одинаковой степени. Усилители всасывания (олеиновая кислота, лецитин, лимонная кислота, таурохолевая кислота, диметил-β-циклодекстрин, октил-β-D-глюкозид) были гораздо эффективнее в сухом порошке, чем в растворе.

Adjei et al. (Pharm. Res. (1992 Feb), 9(2), 244-9) описывают результаты исследования биологической доступности лейпролидацетата после интраназальной и ингаляционной доставки крысам и здоровым людям. Системную доставку лейпролидацетата, агониста гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон (LHRH), сравнивали после ингаляции (i.h.) и интраназального (i.n.) введения. I.n. биологическая доступность у крыс была значимо увеличена α-циклодекстрином (CD), EDTA и объемом раствора. Всасывание находилось в диапазоне от 8 до 46% по сравнению с контролями после внутривенного введения. Исследования у здоровых мужчин проводили лейпролидацетатом i.n. распылением или ингаляционным аэрозолем (i.h.) и подкожной (s.c.) и внутривенной (i.v.) инъекцией. Биологическая доступность при s.c. инъекции составила 94% по сравнению с i.v. Биологическая доступность при i.n. составила в среднем 2,4% при значительной вариабельности от субъекта к субъекту. Ингаляционная доставка дала несколько более низкую вариабельность между субъектами. Средняя Cmax при дозе 1 мг аэрозоля раствора составила 0,97 нг/мл по сравнению с 4,4 и 11,4 нг/мл для аэрозолей суспензии, введенных соответственно в виде болюса 1 и 2 мг. Средняя биологическая доступность аэрозолей суспензии (28% относительно s.c. введения) была вчетверо больше, чем средняя биологическая доступность аэрозоля раствора (6,6%).

Публикация CyDex (Cyclopedia (2002), 5(1), 3) раскрывает, что SBE-CD нетоксичен для крыс в ингаляционной аэрозольной композиции, когда он присутствует один. В ней не раскрыта распыляемая композиция, включающая препарат, в частности кортикостероид, и SBE-CD.

При принятии решения, вводить суспензию или раствор, необходимо также учитывать тип распылителя, который предстоит использовать. 2 самых обычных типа распылителей представляют собой ультразвуковой распылитель и приводимый в действие воздухом струйный распылитель. Существуют значимые различия между этими двумя распылителями. Например, струйные распылители скорее охлаждают, а не согревают жидкость в резервуаре, в то время как ультразвуковые распылители нагревают жидкость. Хотя нагревание раствора в резервуаре может снизить вязкость раствора и увеличить образование капелек, избыточное нагревание может привести к разрушению препарата. Ультразвуковой распылитель тише и обеспечивает более быструю доставку, чем струйный распылитель, но ультразвуковые распылители дороже и не рекомендуются для введения имеющегося в настоящее время стероида для распыления. Однако самое важное то, что ультразвуковые распылители в целом обеспечивают значительно более высокую скорость введения, чем струйные распылители.

Пациентов с астмой часто лечат ингаляционными β2-агонистами короткого действия или длительного действия, ингаляционными антихолинергическими средствами и ингаляционными кортикостероидами отдельно, последовательно или в комбинации, известные, например, будезонид плюс формотерол или флутиказон плюс салмететрол имеются в ингаляторе сухого порошка. Однако нет примера таких комбинаций, которые доступны в виде раствора для распыления. Объединение этих лекарственных средств в один раствор укоротило бы период времени, требуемый для отдельного введения лекарственных средств.

Суммируя изложенное выше, в данной области речь идет о том, что в некоторых случаях распыление растворов может быть предпочтительнее распыления суспензий и что, в зависимости от сравниваемых жидких препаративных форм, предназначенных для распыления, в некоторых случаях ультразвуковой распылитель, вибрирующая сетка, электронный или другой механизм аэронизации может быть предпочтительнее приводимого в действие воздухом распылителя. Даже хотя в данной области описаны ингаляционные препаративные формы растворов, содержащие кортикостероид и циклодекстрин, результаты их использования не прогнозируемы. Другими словами, комбинация одного циклодекстрина с одним препаратом не предполагает, что может быть подходящим другой циклодекстрин. В данной области также нет указаний на то, что одна ингаляционная препаративная форма циклодекстрина-кортикостероида должна иметь преимущества перед другой ингаляционной препаративной формой циклодекстрина-кортикостероида. В данной области также имеется информация о том, что γ-CD и его производные не были бы настолько пригодны для использования в ингаляционной препаративной форме, как β-CD и его производные.

В данной области остается необходимость в стабилизированном водном растворе, содержащем будезонид ингаляционной препаративной форме, которая не требует добавления консервантов и которая обеспечивает значительные преимущества перед другими содержащими будезонид ингаляционными препаративными формами на основе стабилизированного водного раствора. Также остается необходимость в способе улучшения введения содержащих будезонид суспензионных препаративных форм распылением путем превращения суспензии в раствор.

Существует также необходимость в разработке усовершенствованных систем, которые могут солюбилизировать нерастворимые в воде препараты для распыления, и минимизации уровней совместного растворителя, необходимого для осуществления этого. Идеальная система должна состоять из нетоксичных ингредиентов и быть устойчивой в течение длительных периодов хранения при комнатной температуре. При распылении она должна образовывать вдыхаемые капельки в диапазоне размера менее чем 10 мкм или менее чем 5 мкм или менее чем 3 мкм и существенную часть сверхмелкого аэрозоля в диапазоне размера менее чем примерно 1 мкм.

Продолжает оставаться необходимость в способе улучшения введения путем распыления основанной на суспензии стандартной дозы препаративной формы. Такой способ должен уменьшить общее время введения, увеличить общее количество введенного препарата, уменьшить количество препарата, оставшееся в резервуаре распылителя, увеличить долю легочного отложения относительно ротоглоточного отложения кортикостероида и/или усилить проникновение кортикостероида в глубокие легочные отделы по сравнению с таким введением без усовершенствования основанной на суспензии стандартной дозы препаративной формы.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение стремится преодолеть недостатки, присущие известным препаративным формам. Как, например, предоставляется ингаляционная препаративная форма на основе дериватизированного циклодекстрина, например, на основе сульфоалкилового эфира гамма-циклодекстрина (SAE-γ-CD). Настоящая препаративная форма включает, по меньшей мере, один кортикостероид в качестве основного активного агента. Настоящая препаративная форма может обеспечить повышенную растворимость и/или повышенную химическую, термохимическую, гидролитическую и/или фотохимическую устойчивость активного агента или других ингредиентов в препаративной форме. Более того, настоящая препаративная форма может иметь другие преимущества перед другими ингаляционными препаративными формами в виде раствора или суспензии, содержащими кортикостероид, такой как будезонид, например увеличенную доставку препарата, повышенную скорость введения препарата, укороченное время лечения, сниженную токсичность, легкость изготовления, обеспечение стерильности, улучшенную растворимость, усиленное биологическое всасывание, отсутствие потребности регуляции размера частиц, увеличенную скорость выхода, увеличенный общий выход, отсутствие озабоченности ростом твердых частиц и/или отсутствие необходимости подтверждения формирования суспензии.

Неожиданно было обнаружено, что SAE-CD системно всасывается после введения посредством ингаляции. Он также выводится из легких. SAE-γ-CD также образует комплексы с кортикостероидами в водных ингаляционных жидких препаративных формах. Совместное введение кортикостероида с SAE-CD может привести к увеличенной скорости выхода и общей доставки препарата по сравнению с контролем, исключающим SAE-CD.

Препаративную форму, содержащую SAE-γ-CD, можно получить с достаточной растворимостью и устойчивостью активного агента в продукте, изготавливаемом в промышленном масштабе. При необходимости препаративную форму, содержащую SAE-CD, можно получить в виде прозрачного водного раствора, который может подвергаться стерилизационному фильтрованию через фильтр, имеющий размер пор 0,45 мкм или менее и который устойчив и сохраняется в разнообразных условиях хранения.

Один аспект изобретения предоставляет препаративную форму, включающую эффективное количество кортикостероида, такого как мометазонфуроат, флутиказонпропионат или будезонид, и SAE-γ-CD, где SAE-γ-CD присутствует в количестве, достаточном для растворения и стабилизации кортикостероида во время хранения.

Другой аспект изобретения предоставляет способ улучшения введения кортикостероида субъекту распылением, причем способ включает стадии:

предоставления стандартной дозы водной суспензионной препаративной формы, включающей воду и суспендированный в ней кортикостероид;

объединения суспензии с некоторым количеством SAE-γ-CD и в течение некоторого периода времени, которые достаточны для солюбилизации кортикостероида и формирования раствора, и

введения раствора субъекту, причем количество времени, требуемое для введения терапевтической дозы кортикостероида с раствором, составляет менее чем количество времени, требуемое для введения той же терапевтической дозы кортикостероида с суспензией в одинаковых или иначе сравнимых условиях распыления.

При введении распылителем суспензия для распыления должна обеспечить скорость выхода первого кортикостероида в первом наборе условий распыления. Однако когда к суспензии добавляется SAE-γ-CD и смешивается в ней, то растворяется количество кортикостероида достаточное для образования жидкой препаративной формы для распыления, которое должно обеспечить большую скорость выхода кортикостероида по сравнению с композицией, исключающей SAE-γ-CD, при введении по существу в таких же условиях. При сравнении с SAE-β-CD, SAE-γ-CD солюбилизирует этерифицированный и неэтерифицированный кортикостероид лучше, позволяя посредством этого получить более концентрированные растворы и приводя к более быстрой скорости доставки препарата вследствие меньшего объема распыляемой жидкости. Более того, SAE-γ-CD требует меньшее количество циклодекстрина, чем SAE-β-CD, для солюбилизации такого же количества препарата, т.е. меньше молей CD на 1 ммоль препарата, посредством этого приводя к меньшей массе CD, доставляемого в легкие, для такой же массы доставляемого препарата. В одном варианте осуществления скорость выхода препарата из препаративной формы должна быть увеличенной по сравнению со скоростью выхода препарата из суспензии, даже хотя общий объем распыленной композиции, т.е. общий объем раствора, выпускаемого распылителем, может не увеличиваться. В другом варианте осуществления SAE-γ-CD присутствует в количестве, достаточном для солюбилизации, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 75%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95% или по существу всего кортикостероида. В еще одном варианте осуществления SAE-γ-CD присутствует в количестве, достаточном для солюбилизации достаточного количества кортикостероида, так, чтобы суспензионная препаративная форма, к которой добавлен SAE-γ-CD, превратилась в раствор, по существу прозрачный раствор (содержащий менее чем 5% осажденного твердого вещества) или прозрачный раствор. Возможно, что другие компоненты суспензионной препаративной формы полностью не растворятся или могут отделиться от растворной препаративной формы, содержащей SAE-γ-CD.

В соответствии с другим вариантом осуществления распылитель, заряженный раствором, содержащим кортикостероид/ SAE-γ-CD, должен генерировать более мелкие капельки, чем такой же распылитель, заряженный раствором, содержащим кортикостероид/ SAE-γ-CD, работающим в остальном в таких же условиях. В результате генерирования более мелких капелек система, включающая SAE-γ-CD, улучшается по сравнению в остальном с такой же системой, включающей SAE-β-CD, поскольку система на основе SAE-γ-CD будет генерировать большую долю вдыхаемых капелек и обеспечит возможность проникновения глубже в легкие.

Один аспект изобретения обеспечивает применение SAE-γ-CD в распыляемой стандартной дозе жидкой препаративной формы. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет применение SAE-γ-CD для превращения распыляемой, содержащей кортикостероид стандартной дозы препаративной формы на основе суспензии в распыляемую, содержащую кортикостероид жидкую стандартную дозу препаративной формы.

Конкретные варианты осуществления изобретения включают те, в которых 1) молярное отношение будезонида к SAE-γ-CD составляет от 0,5 до 0,0001 (от 1:2 до 1:10000), от 1:1 до 1:100, от 1:1 до 1:10000 или от 0,1 до 0,03; 2) SAE-CD представляет собой простой сульфобутиловый эфир-4-β-CD или простой сульфобутиловый эфир-7-β-CD, простой сульфобутиловый эфир-6-γ-CD, простой сульфобутиловый эфир-4-γ-CD, простой сульфобутиловый эфир от 3 до 8-γ-CD или простой сульфобутиловый эфир-5-γ-CD; 3) SAE-γ-CD представляет собой соединение формулы I или его смесь; 4) распыляемая композиция, кроме того, включает обычный консервант, антиоксидант, буферный агент, подкисляющий агент, солюбилизирующий агент, агент, усиливающий образование комплексов, солевой раствор, электролит, другое терапевтическое средство, подщелачивающий агент, модификатор тоничности, модификатор поверхностного натяжения, модификатор вязкости, модификатор плотности, модификатор летучести или их комбинацию; 5) SAE-γ-CD присутствует в количестве, достаточном для обеспечения прозрачного раствора; 6) распыляемая композиция включает, по меньшей мере, 4,8±0,5% мас./об. SAE-γ-CD для предоставления самостоятельно защищенной препаративной формы в течение заданного периода времени; 7) распыляемая композиция была подвергнута продувке инертным газом перед хранением для удаления по существу всего кислорода, содержащегося в препаративной форме; 8) кортикостероид, такой будезонид, имеет большее связывание с SAE-γ-CD, чем обычный консервант, присутствующий в препаративной форме; 9) препаративная форма имеет срок хранения, по меньшей мере, 6 мес; 10) распыляемая композиция, кроме того, включает жидкий носитель, отличный от воды; 11) препаративная форма была получена при температуре 5°С или выше, при 25°С или выше, при 35°С или выше, при 45°С или выше или при 50°С или выше; 12) распыляемая композиция включает менее чем примерно 21,5±2% мас./мас. SAE-CD и/или 13) распыляемая композиция видимо прозрачная для невооруженного глаза.

Конкретные варианты осуществления способов получения жидкой препаративной формы включают те, в которых 1) способ, кроме того, включает стадию стерильной фильтрации препаративной формы через фильтровальную среду, имеющую размер пор 0,1 мкм или больше; 2) жидкая препаративная форма стерилизуется облучением или автоклавированием; 3) распыляемый раствор продувается азотом или аргоном или другим инертным фармацевтически приемлемым газом перед хранением, так что удаляется существенная часть кислорода, растворенного в растворе, и/или контактирующего с поверхностью раствора.

Изобретение предоставляет способ стабилизации кортикостероида в водной препаративной форме, содержащей кортикостероид, включающий стадию добавления SAE-γ-CD к препаративной форме в виде водной суспензии или раствора, содержащей кортикостероид, в количестве, достаточном для снижения скорости разрушения кортикостероида, по сравнению с контрольным образцом с исключением SAE-γ-CD.

Изобретение также предоставляет способ улучшения введения ингаляционной водной суспензии, содержащей кортикостероид, распылением, причем способ включает стадию добавления SAE-γ-CD к препаративной форме в виде водной суспензии, содержащей кортикостероид, в количестве, достаточном для солюбилизации кортикостероида для формирования ингаляционной препаративной формы в виде водного раствора, содержащего кортикостероид, причем улучшение включает увеличение скорости и/или степени выхода распыленного кортикостероида.

Изобретение предоставляет способ уменьшения количества времени, требуемого для предоставления терапевтически эффективного количества кортикостероида субъекту ингаляцией содержащей кортикостероид композиции распылителем, причем способ включает стадии включения SAE-γ-CD в композицию в количестве, достаточном для солюбилизации кортикостероида для формирования ингаляционного водного раствора, содержащего кортикостероид, и введения раствора субъекту путем ингаляции распылителем, причем количество времени, требуемого для обеспечения терапевтически эффективного количества кортикостероида субъекту раствором уменьшается по сравнению с количеством времени, требуемым для обеспечения терапевтически эффективного количества кортикостероида субъекту содержащей кортикостероид суспензией, включающей такое же количество или концентрацию кортикостероида, когда суспензия и раствор вводятся в одинаковых в остальном условиях распыления.

Изобретение также предоставляет ингаляционную композицию, включающую растворимое в воде производное γ-CD, кортикостероид (или этерифицированный, или неэтерифицированный) и водную жидкую среду.

Изобретение также предоставляет усовершенствованную систему для введения путем ингаляции ингаляционной, содержащей кортикостероид препаративной формы, причем усовершенствование включает SAE-γ-CD в ингаляционной препаративной форме, так что SAE-γ-CD присутствует в количестве, достаточном для обеспечения увеличенной скорости поступления кортикостероида при ингаляции, по сравнению с введением контрольной ингаляционной препаративной формы с исключением SAE-γ-CD, но введенный в остальном приблизительно в таких же условиях.

Изобретение можно использовать для предоставления системы для введения кортикостероида путем ингаляции, причем система включает ингаляционное устройство, такое как распылитель, и композицию препарата, включающую терапевтически эффективное количество кортикостероида, жидкий носитель и SAE-γ-CD, присутствующий в количестве, достаточном для солюбилизации кортикостероида при контакте с водной средой, где молярное отношение кортикостероида к SAE-γ-CD находится в диапазоне примерно от 0,072 до 0,0001 или от 0,063 до 0,003. Во время работы система образует капельки, имеющие MMAD в диапазоне примерно от 1-8 мкм до 3-8 мкм. Кортикостероид должен доставляться со скоростью, по меньшей мере, примерно 20-50 мкг/мин, причем этот диапазон может увеличиваться или уменьшаться в соответствии с концентрацией кортикостероида в распыляемом растворе в резервуаре распылителя.

В результате использования лечения SAE-CD-кортикостероидом ингаляционным распыляемым раствором можно к удивлению ожидать таких преимуществ, как увеличенная доставка препарата, усиленная доставка, особенно к периферическим или мелким дыхательным путям, облегченная более мелким полученным аэрозолем, потенциально улучшенное лечение ночной, бессимптомной астмы и выздоровление после острых приступов астмы, сниженная чистота обострений и посещений кабинетов неотложной помощи, повышенная частота введения препарата, укороченное время лечение, повышенная устойчивость препаративной формы и/или улучшенное соблюдение пациентом предписанного лечения, по сравнению со сравнимой терапией кортикостероидом ингаляционной распыляемой суспензией или суспензией, сжатой хлорфторуглеродом (CFC) или гидрофторалканами (HFA) в ингаляторе с отмеренной дозой (pMDI). Вследствие большей способности SAE-γ-CD солюбилизировать кортикостероид, по сравнению с SAE-β-CD, для жидкой препаративной формы SAE-γ-CD требуются меньшие объемы стандартной дозы, можно достичь меньшей вязкости SAE-γ-CD при получении жидкой препаративной формы, содержащей такое же количество препарата, требуется доставка меньшей массы CD в препарат при доставке такого же количества препарата и при использовании SAE-γ-CD достигаются более высокие скорости выхода, чем при использовании SAE-β-CD.

Изобретение можно использовать в наборе, включающем SAE-γ-CD, водный носитель и кортикостероид, причем набор приспособлен для получения распыляемого раствора. Варианты осуществления набора подробно изложены ниже. Изобретение предоставляет возможность подобрать продукты комбинации для преодоления несовместимости с суспензией других лекарственных форм в виде растворов.

Эти и другие аспекты настоящего изобретения станут очевидными при ссылке на следующее подробное описание, примеры, формулу изобретения и прилагаемые чертежи.

Краткое описание чертежей

Следующие чертежи представлены только в качестве иллюстрации и, следовательно, не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

На фиг.1 изображен график фазовой растворимости концентрации (молярной) циклодекстрина в сравнении с концентрацией (молярной) будезонида для β-CD, γ-CD, HP-β-CD, SBE5-γ-CD, SBE7-α-CD и SBE7-β-CD в воде.

На фиг.2 изображен график фазовой растворимости для флутиказонпропионата в присутствии нескольких различных циклодекстринов.

На фиг.3 изображен график фазовой растворимости для мометазонфуроата в присутствии нескольких различных циклодекстринов.

На фиг.4 изображен график фазовой растворимости для этерифицированного и неэтерифицированного флутиказона в присутствии SAE(5-6)-γ-CD.

На фиг.5 изображена столбцовая диаграмма, обобщающая растворимость в воде беклометазона дипропионата в присутствии различных производных SAE-CD.

Подробное описание изобретения

Заявляемая в настоящем изобретении препаративная форма преодолевает многие из нежелательных свойств другого известного водного ингаляционного раствора или суспензии содержащих кортикостероид препаративных форм. Путем включения SAE-γ-CD в ингаляционную жидкую препаративную форму, содержащую кортикостероид, достигается растворение кортикостероида. Неожиданно, распыление кортикостероида улучшается и в приводимом в действие воздухом струйном распылителе, и в ультразвуковом распылителе. Более того, кортикостероид проявляет большую устойчивость в присутствии SAE-γ-CD, чем в его отсутствие.

Кортикостероид должен присутствовать в количестве, достаточном для введения одной дозы или множества доз. SAE-CD должен присутствовать в количестве, достаточном для солюбилизации кортикостероида, когда они оба помещены в водный носитель. Водный носитель должен присутствовать в количестве, достаточном для содействия растворению кортикостероида и формирования распыляемого раствора достаточного объема и достаточно низкой вязкости для обеспечения возможности введения одной дозы или множества доз распылителем. SAE-γ-CD должен присутствовать в твердой форме или в растворе в водном носителе. Кортикостероид должен присутствовать в форме сухого порошка/частиц или в суспензии в водном носителе.

Имеющиеся в продаже приводимые в действие воздухом струйные, ультразвуковые или пульсирующие мембранные распылители включают AERONEB™ (Aerogen, San Francisco, CA), PARI LC PLUS™, PARI BOY™ N и PARI DURANEB™ (PARI Respiratory Equipment, Inc., Monterey, CA), MICROAIR™ (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills. Illinois), HALOLITE™ (Profile Therapeutics Inc. Boston, MA), RESPIMAT™ (Boehringer Ingelheim Ingelheim, Germany) AERODOSE™ (Aerogen, Inc, Mountain View, CA), OMRON ELITE™ (Omron Healthcare, Inc. Vernon Hills, Illinois), OMRON MICROAIR™ (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills, Illinois), MABISMIST™ II (Mabis Healthcare, Inc, Lake Forest, Illinois), LUMISCOPE™ 6610, (The Lumiscope Company, Inc. East Brunswick, New Jersey), AIRSEP MYSTIQUE™ (AirSep Corporation, Buffalo, NY), ACORN-1 b ACORN-II (Vital Signs, Inc, Totowa, New Jersey), AQUATOWER™ (Medical Industries America, Adel, Iowa), AVA-NEB (Hudson Respiratory Care Incorporated, Temecula, California), CIRRUS (Intersurgical Incorporated, Liverpool, New York), DART (Professional Medical Products, Greenwood, South Carolina), DEVILBISS™ PULMO AIDE (DeVilbiss Corp; Somerset, Pennsylvania), DOWNDRAFT™ (Marquest, Englewood, Colorado), FAN JET (Marquest, Englewood, Colorado), MB-5 (Mefar, Bovezzo, Italy), MISTY NEB™ (Baxter, Valencia, California), SALTER 8900 (Salter Labs, Arvin, California), SIDESTREAM™ (Medic-Aid, Sussex, UK), UPDRAFT-II™ (Hudson Respiratory Care; Temecula, California), WHISPER JET™ (Marquest Medical Products, Englewood, Colorado), AIOLOS™ (Aiolos Medicnnsk Teknik, Karlstad, Sweden), INSPIRON™ (Intertech Resources, Inc., Bannockburn, Illinois), OPTIMIST™ (Unomedical Inc., McAllen, Texas), PRODOMO™, SPIRA™ (Respiratory Care Center, Hameenlinna, Finland), AERx™ (Aradigm Corporation, Hayward, California), SONIK™ LDI Nebulizer (Evit Labs, Sacramento, California) и SWIRLER® Radioaerosol System (AMICI, Inc., Spring City, PA). Любой из этих и других известных распылителей можно использовать для доставки препаративной формы по изобретению, включая, но не ограничиваясь, следующие: распылители, которые распыляют жидкие препаративные формы, не содержащие вытеснителей, подходят для использования с представленными здесь композициями. Имеются, например, распылители, изготовленные Pari GmbH (Starnberg, Germany), DeVilbiss Healthcare (Heston, Middlesex, UK), Healthdyne, Vital Signs, Baxter, Allied Health Care, Invacare, Hudson, Omron, Bremed, AirSep, Luminscope, Medisana, Siemens, Aerogen, Mountain Medical, Aerosol Medical Ltd. (Colchester, Essex, UK), AFP Medical (Rugby, Warwickshire, UK), Bard Ltd. (Sunderland, UK), Carri-Med Ltd. (Dorking, UK), Plaem Nuiva (Brescia, Italy), Henleys Medical Supplies (London, UK), Intersurgical (Berkshire, UK), Lifecare Hospital Supplies (Leies, UK), Medic-Aid Ltd. (West Sussex, UK), Medix Ltd. (Essex, UK), Sinclair Medical Ltd. (Surrey, UK) и многие другие.

Распылители для использования в настоящем изобретении включают, но не ограничиваются, струйные распылители (необязательно продаваемые с компрессорами), ультразвуковые распылители и другие. Иллюстративные распылители для использования в настоящем изобретении включают Pari LC plus/ProNeb, Pari LC plus/ProNeb Turbo, Pari LC Plus/Dura Neb 1000 & 2000 Pari LC plus/Walkhaler, Pari LC plus/Pari Master, Pari LC star, Omron CompAir XL Portable Nebulizer System (NE-C18 and JetAir Disposable nebulizer), Omron compare Elite Compressor Nebulizer System (NE-C21 and Elite Air Reusable Nebulizer, Pari LC Plus или Pari LC Star nebulizer with Proneb Ultra compressor, Pulomo-aide, Pulmo-aide LT, Pulmo-aide traveler, Invacare Passport, Inspiration Healthdyne 626, Pulmo-Neb Traverler, DeVilbiss 646, Whisper Jet, Acorn II, Misty-Neb, Allied aerosol, Schuco Home Care, Lexan Plasic Pocet Neb, SideStream Hand Held Neb, Mobil Mist, Up-Draft, Up-Draft II, T Up-Draft, ISO-NEB. Ava-Neb, Micro Mist, и PulmoMate. Иллюстративные ультразвуковые распылители для использования в настоящем изобретении включают MicroAir, UltraAir, Siemens Ultra Nebulizer 145, CompAir, Pulmosonic, Scout, 5003 Ultrasonic Neb, 5110 Ultrasonic Neb, 5004 Desk Ultrasonic Nebulizer, Mystique Ultrasonic, Lumiscope's Ultrasonic Nebulizer, Medisana Ultrasonic Nebulizer, Microstat Ultrasonic Nebulizer, and Mabismist Hand Held Ultrasonic Nebulizer. Другие распылители для использования в настоящем изобретении включают 5000 Electromagnetic Neb, 5001 Electromagnetic Neb 5002 Rotary Piston Neb, Lumineb I Piston Nebulizer 5500, Aeroneb Portable Nebulizer System, Aerodose™ Inhaler, and AeroEclipse Breath Actuated Nebulizer.

Настоящее изобретение предоставляет препаративные формы на основе SAE-γ-CD, где SAE-γ-CD представляет собой соединение формулы I

Формула I

где n=6;

каждый R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈и R₉ независимо представляет собой -О- или группу -O-(C₂-С₆алкилен)-SO₃^-, где, по меньшей мере, один из R₁-R₉ независимо представляет собой группу -O-(C₂-С₆алкилен)-SO₃^-, предпочтительно группу -O-(CH₂)_mSO₃^-, где m = 2-6, предпочтительно 2-4 (например, -OCH₂CH₂CH₂SO₃^- или

-OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃^-), и каждый S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈ и S₉ независимо представляет собой фармацевтически приемлемый катион, который включает, например, Н⁺, щелочные металлы (например, Li⁺, Na⁺, K⁺), щелочноземельные металлы (например, Ca⁺², Mg⁺²), ионы аммония и катионы аминов, такие как катионы (C₁-C₆)-алкиламинов, пиперидин, пиразин, (C₁-C₆)-алканоламины и (C₄-C₈)-циклоалканоламины.

Иллюстративные варианты осуществления производного SAE-γ-CD по изобретению включают производные формулы II (SAEz-γ-CD), где z имеет диапазон от 1 до 24, например:

z представляет собой число от 1 до 24 и представляет среднюю степень замещения, как определено здесь, с точки зрения количества групп простого сульфоалкилового эфира на молекулу CD;

SAE представляет сульфоалкилэфирный заместитель, связанный с циклодекстрином.

Используемый SAE-CD в целом описан в патентах США № 5376645 и № 5134127, выданных Stella et al., полные описания которых включены сюда в качестве ссылки. В патенте США № 3426011, выданном Parmeter et al., раскрыты анионные производные циклодекстрина, имеющие сульфоалкилэфирные заместители. Lammers et al. (Reel. Trav. Chim. Pays-Bas (1972), 91(6), 733-742); Staerke (1971), 23(5), 167-171) и Qu et al. (J. Inclusion Phenom. Macro. Chem., (2002), 43, 213-221) описывают циклодекстрины, дериватизированные простым сульфоалкильным эфиром. В патенте США № 6153746, выданном Shah et al., описан способ получения сульфоалкилэфирных производных циклодекстрина. SAE-γ-CD можно получить в соответствии с публикациями Stella et al., Parmerter et al., Lammers et al. или Qu et al. и при переработке для удаления основной части (>50%) не дериватизированного материнского циклодекстрина использовать в соответствии с настоящим изобретением. Ключевой аспект при получении SAE-γ-CD состоит в том, что материнским дериватизированным циклодекстрином должен быть γ-CD.

Используемые в настоящем описании термины «алкилен» и «алкил» (например, в группе -O-(C₂-С₆алкилен)-SO₃^- или в алкиламинах) включают линейные, циклические и разветвленные, насыщенные и ненасыщенные (т.е. содержащие одну двойную связь) соответственно двухвалентные алкиленовые группы и одновалентные алкильные группы. Термин «алканол» в настоящем тексте аналогичным образом включает и линейные, и циклические, и разветвленные, насыщенные и ненасыщенные алкильные компоненты алканоловых групп, в которых гидроксильные группы могут быть расположены в любом положении на алкильной части. Термин «циклоалканол» включает незамещенные или замещенные (например, метиловые или этиловые) циклические спирты.

Один вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет композиции, содержащие смесь производных циклодекстрина, имеющих структуру, представленную в формуле (I), где композиция в целом содержит в среднем, по меньшей мере, от 1 до 3n+6 частей алкилсульфоновой кислоты на молекулу циклодекстрина. Настоящее изобретение также предоставляет композиции, содержащие один тип производного циклодекстрина или, по меньшей мере, 50% одного типа композиций, содержащих производные циклодекстрина, имеющие узкую или широкую и высокую или низкую степень замещения. Эти комбинации можно при необходимости оптимизировать для предоставления циклодекстринов, имеющих определенные свойства.

Настоящее изобретение также предоставляет композиции, содержащие смесь производных циклодекстрина, где в композицию включены 2 или более различных типов производных циклодекстрина. Под различными типами подразумеваются циклодекстрины, дериватизированные различными типами функциональных групп, например гидроксиалкилом и сульфоалкилом, а не неоднородная природа дериватизированных циклодекстринов, вследствие их меняющихся степеней замещения. Каждый независимый другой тип может содержать одну или несколько функциональных групп, например SBE-CD, где кольцо циклодекстрина имеет только сульфобутильные функциональные группы, и гидроксипропилэтил-β-CD, где кольцо циклодекстрина имеет и гидроксипропильные функциональные группы, и этильные функциональные группы. Количество каждого типа присутствующего производного циклодекстрина может по желанию варьироваться для предоставления смеси, имеющей желательные свойства.

Иллюстративные производные SAE-γ-CD включают SBE3.4-γ-CD, SBE4.2-γ-CD, SBE4.9-γ-CD, SBE5.2-γ-CD, SBE6.1-γ-CD, SBE7.5-γ-CD, SBE7,8-γ-CD и SBE5-γ-CD. Подходящие производные SAE-CD также включают те, которые имеют среднюю DS (степень насыщения) от примерно 3 до примерно 8. Эти производные SAE-CD в меняющейся степени увеличивают растворимость плохо растворимых в воде активных агентов.

Поскольку SAE-CD представляет собой полианионный циклодекстрин, он может быть предоставлен в различных солевых формах. Подходящие противоионы включают катионные органические атомы или молекулы и катионные неорганические атомы или молекулы. SAE-CD может включать один тип противоиона или смесь различных противоионов. Свойства SAE-CD можно модифицировать изменением идентичности присутствующего противоиона. Например, первая солевая форма SAE-CD может иметь большую стабилизирующую и/или солюбилизирующую кортикостероид способность, чем другая вторая солевая форма SAE-CD.

Аналогичным образом SAE-CD, имеющий первую степень замещения, может иметь большую стабилизирующую и/или солюбилизирующую кортикостероид способность, чем второй SAE-CD, имеющий другую степень замещения. Усиленная солюбилизация кортикостероида одним SAE-CD, в сравнении с другим, продемонстрирована данными в следующих таблицах, которые представляют молярную устойчивость флутиказонпропионата с различными SAE-CD при концентрациях примерно от 0,03 до 0,12 М, так что солюбилизирующая способность следовала в этом порядке ранжира по этому диапазону концентрации SAE-CD: SBE5.2-γ-CD>SPE5.4-γ-CD>SBE6.1-γ-CD>SBE9.7-γ-CD>>SBE7-α-CD>SBE6.7-β-CD>SBE7-β-CD. Для мометазонфуроата солюбилизирующая способность следовала в этом порядке ранжира по этому диапазону концентрации SAE-CD: SBE9,7-γ-CD>SBE6.1-γ-CD>SBE5,2-γ-CD>>SPE5.4-γ-CD>SBE7-α-CD>SBE6.7-β-CD>SPE6.7-β-CD. Различия также наблюдались по связыванию будезонида и триамцинолона с определенными вариантами осуществления SAE-CD. В соответствии с изобретением SAE-γ-CD связывает кортикоид гораздо лучше, чем SAE-β-CD, и даже лучше, чем SAE-α-CD. Данные суммированы на фиг.1-3.

Заявители также обнаружили, что SAE-γ-CD особенно подходит для использования при образовании комплексов с этерифицированными и неэтерифицированными кортикостероидами по сравнению с образованием комплексов тех же кортикостероидов с SAE-β-CD и SAE-α-CD. Представленная выше таблица также суммирует данные фазовой растворимости, изображенные на фиг.3 для флутиказона и флутиказонпропионата с различными видами SAE-γ-CD, имеющими степень замещения в диапазоне от 5 до 10.

Хотя SAE-γ-CD можно использовать для солюбилизации кортикостероидов, он неожиданно более полезен при солюбилизации этерифицированных кортикостероидов, чем соответствующие производные SAE-β-CD и SAE-α-CD. Например, фиг.2-5 включают данные, устанавливающие неожиданные свойства связывания SAE-γ-CD с этерифицированными кортикостероидами, по сравнению с соответствующими SAE-β-CD и SAE-α-CD. Поэтому изобретение предоставляет ингаляционную препаративную форму, включающую этерифицированный кортикостероид, SAE-γ-CD и водный носитель.

Кроме того, SAE-γ-CD удивительно даже эффективнее при солюбилизации неэтерифицированных кортикостероидов, по сравнению с этерифицированными кортикостероидами, имеющими такую же структуру сердцевины, как изображено на фиг.2-5.

Заявители обнаружили, что SAE-γ-CD также гораздо эффективнее при связывании с определенным региоизомером этерифицированных кортикостероидов, чем SAE-β-CD или SAE-α-CD. Процедура, изложенная в примере 18, подробно описывает сравнительную оценку связывания SAE-γ-CD и SAE-β-CD с серией структурно связанных производных кортикостероидов. В таблице ниже суммированы результаты исследования, сравнивающего связывание производных SBEz-γ-CD, где z представляет среднюю степень замещения, производных SBE-β-CD с различными формами беклометазона.

Обзорное исследование показывает, что в присутствии SBE(3,4)-γ-CD (0,04М) все формы бекламетазона находились на уровне их самой высокой растворимости или близко к нему. В17Р, активный метаболит BDP, имеет самую высокую растворимость этерифицированных форм бекламетазона в любом из дериватизированных CD. Результаты указывают на то, что SBE-γ-CD образует комплексы с беклометазондипропионатом лучше, чем каптизол и γ-CD отдельно. Из оцененных производных SAE-γ-CD оптимальная степень замещения SBE-γ-CD, которая обеспечивает самое большое усиление растворимости BDP, составляет DS=3,4, и растворимость уменьшается почти линейно по мере увеличения степени замещения. Это справедливо для времени равновесия и 24 часа, и 5 дней. Так, с точки зрения солюбилизации BDP с помощью SAE-CD, расположение по ранжиру следующее: SBE(3.4)-γ-CD>SBE(5.2)-γ-CD>SBE(6.1)-γ-CD>SBE(7.5)-γ-CD>γ-CD>каптизол (SBE7-β-CD). Данные суммированы на фиг.4. Поэтому заявители обнаружили, что производные циклодекстрина SAE-γ-CD неожиданно лучше, чем SAE7-β-CD. Более того, в отличие от сообщения Worth et al. (см. выше) препаративные формы на основе SAE-γ-CD подходят для применения в ингаляционных препаративных формах, что свидетельствует о том, что производные SAE-CD не столь подходящие.

Под «включенным в комплекс» подразумевается «являющийся частью клатрата или комплекса включения с», т.е. включенное в комплекс терапевтическое средство является частью клатрата или комплекса включения с производным циклодекстрина. Под «основной частью» подразумевается, по меньшей мере, примерно 50 мас.%. Таким образом, препаративная форма в соответствии с настоящим изобретением может содержать активный агент, более чем 50 мас.%. которого входит в комплекс с циклодекстрином. Действительная процентная доля активного агента, входящего в комплекс, будет варьироваться в соответствии с константой равновесия образования комплексов, характеризующей образование комплексов определенного циклодекстрина с определенным активным агентом. Изобретение также включает варианты осуществления, где активный агент не входит в комплекс с циклодекстрином или где небольшая часть активного агента входит в комплекс с дериватизированным циклодекстрином. Следует отметить, что SAE-CD или любой другой анионный дериватизированный циклодекстрин может образовывать одну или несколько ионных связей с положительно заряженным соединением. Эта ионная ассоциация может возникать независимо от того, входит ли положительно заряженное соединение в комплекс с циклодекстрином путем включения в полость или образования солевого мостика.

Связывание препарата с дериватизированным циклодекстрином можно улучшить включением кислоты или основания наряду с препаратом и циклодекстрином. Например, связывание основного препарата с циклодекстрином может быть улучшено включением кислоты наряду с основным препаратом и циклодекстрином. Аналогичным образом связывание кислотного препарата с циклодекстрином можно улучшить включением основания (щелочного материала) наряду с кислотным препаратом и циклодекстрином. Связывание нейтрального препарата можно улучшить включением основного, кислотного или другого нейтрального соединения наряду с нейтральным препаратом и циклодекстрином. Подходящие кислотные соединения включают неорганические и органические кислоты. Примерами неорганических кислот являются минеральные кислоты, такие как хлористоводородная и бромистоводородная кислота. Другие подходящие кислоты включают серную кислоту, сульфоновую кислоту, сульфеновую кислоту и фосфорную кислоту. Примерами органических кислот являются алифатические карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, аскорбиновая кислота, карбоновая кислота, лимонная кислота, масляная кислота, фумаровая кислота, глутаровая кислота, гликолевая кислота, α-кетоглутаровая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, мавелоновая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, щавелевая кислота, пимеловая кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, винная кислота или тартроновая кислота. Можно также использовать алифатические карбоновые кислоты, несущие один или несколько оксигенированных заместителей в алифатической цепи. Можно также использовать комбинацию кислот.

Подходящие основные соединения включают неорганические и органические основания. Подходящие неорганические основания включают аммиак, окись металлов и гидроокись металлов. Подходящие органические основания включают первичный амин, вторичный амин, третичный амин, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, индол, диэтаноламин, триэтаноламин, диэтиламин, метиламин, трометамин (TRIS), ароматический амин, ненасыщенный амин, первичный тиол и вторичный тиол. Можно использовать комбинацию оснований.

Анионный дериватизированный циклодекстрин может образовывать комплекс или иным образом связываться с ионизируемым кислотой агентом. Используемый термин «ионизируемый кислотой агент» взят для обозначения любого соединения, которое становится или ионизируется в присутствии кислоты. Ионизируемый кислотой агент включает, по меньшей мере, одну ионизируемую кислотой функциональную группу, которая становится ионизированной при контакте с кислотой, или при помещении в кислотную среду. Иллюстративные ионизируемые кислотой функциональные группы включают первичный амин, вторичный амин, третичный амин, четвертичный амин, ароматический амин, ненасыщенный амин, первичный тиол, вторичный тиол, сульфоний, гидроксил, энол и другие, известные средним специалистам в области химии.

Степень, в которой ионизируемый кислотой агент связан не ковалентным ионным связыванием, в сравнении с образованием комплекса включения, можно определить спектрофотометрически с использованием таких способов, как¹H-ЯМР,¹³С-ЯМР, или, например, кругового дихроизма, и анализом данных фазовой устойчивости для ионизируемого кислотой агента и анионного дериватизированного циклодекстрина. Средний специалист в данной области сможет использовать эти обычные способы для аппроксимации количества каждого типа связывания, которое происходит в растворе, для определения того, происходит или нет связывание между видами преимущественно не ковалентным ионным связыванием или образованием комплексов включения. Ионизируемый кислотой агент, который связывается с дериватизированным циклодекстрином обоими средствами, в целом должен проявлять двухфазную кривую фазовой растворимости. В условиях, когда не ковалентное ионное связывание преобладает над образованием комплексов включения, количество образования комплексов включения, измеренное ЯМР или круговым дихроизмом, будет уменьшаться, даже хотя данные фазовой растворимости указывают на значительное связывание между видами в этих условиях; более того, эндогенная растворимость ионизируемого кислотой агента, по данным определения фазовой растворимости, будет в целом выше, чем ожидаемая в этих условиях.

Используемый термин «не ковалентная ионная связь» относится к связи, образованной между анионным видом и катионным видом. Связь является не ковалентной, так что 2 вида вместе образуют соль или ионную пару. Анионный дериватизированный циклодекстрин обеспечивает анионный вид ионной пары, а ионизируемый кислотой агент обеспечивает катионный вид ионной пары. Поскольку анионный дериватизированный циклодекстрин является многовалентным, SAE-CD может образовывать ионную пару с одним или более ионизируемых кислотой агентов.

Материнские циклодекстрины имеют ограниченную растворимость в воде по сравнению с SAE-CD и HPCD. Не дериватизированный α-CD имеет растворимость в воде примерно 14,5% мас./об. при насыщении. Не дериватизированный β-CD имеет растворимость в воде примерно 1,85% мас./об. при насыщении. Не дериватизированный γ-CD имеет растворимость в воде примерно 23,2% мас./об. при насыщении. Диметил-бета-циклодекстрин (DMCD) образует 43% мас./мас. водный раствор при насыщении. SAE-γ-CD можно комбинировать с одним или более других циклодекстринов или производных циклодекстрина в ингаляционном растворе для солюбилизации кортикостероида.

Другие растворимые в воде производные циклодекстрина, которые можно использовать в соответствии с изобретением, включают простые гидроксиэтиловый, гидроксипропиловый (включая 2- и 3-гидроксипропиловый) и дигидропропиловый эфиры, их соответствующие смешанные простые эфиры и другие смешанные простые эфиры с метильной или этильной группами, такие как простые метилгидроксиэтиловые, этилгидроксиэтиловые и этилгидроксипропиловые эфиры альфа-, бета- и гамма-циклодекстрина; и мальтозильные, глюкозильные и мальтотриозильные производные альфа-, бета- и гамма-циклодекстрина, которые могут содержать один или более сахарных остатков, например глюкозил или диглюкозил, мальтозил или димальтозил, а также их различные смеси, например смесь мальтозильных и димальтозильных производных. Определенные производные циклодекстрина для использования в настоящем изобретении включают гидроксипропил-бета-циклодекстрин, гидроксиэтил-бета-циклодекстрин, гидроксипропил-гамма-циклодекстрин, гидроксиэтил-гамма-циклодекстрин, дигидроксипропил-бета-циклодекстрин, глюкозил-альфа-циклодекстрин, глюкозил-бета-циклодекстрин, диглюкозил-бета-циклодекстрин, мальтозил-альфа-циклодекстрин, мальтозил-бета-циклодекстрин, мальтозил-гамма-циклодекстрин, мальтотриозил-бета-циклодекстрин, мальтотриозил-гамма-циклодекстрин и димальтозил-бета-циклодекстрин и их смеси, такие как мальтозил-бета-циклодекстрин/димальтозил-бета-циклодекстрин, а также метил-бета-циклодекстрин. Процедуры получения таких производных циклодекстрина хорошо известны, например, из патента США № 5024998, выданного 18 июня 1991 г. Bodor, и приведенных в нем ссылок. Другие циклодекстрины, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают производные простого карбоксиалкилового тиоэфира, такие как ORG 26054 и ORG 25969, изготавливаемые ORGANON (AKZO-NOBEL), производные простого гидроксибутенилового эфира, изготавливаемые EASTMAN, производные простого сульфоалкилгидроксиалкилового эфира, производные простого сульфоалкиалкилового эфира и другие производные, как описано в патентных заявках перед выдачей патента № 2002/0128468, № 2004/0106575, № 2004/0109888 и № 2004/0063663 или в патентах США № 6610671, № 6479467, № 6660804 или № 6509323.

HB-β-CD можно получить у Research Diagnostics Inc. (Flanders, NJ). HB-β-CD имеется с различными степенями замещения. Иллюстративные продукты включают ENCAPSIN^TM  (степень замещения ~4; HB4-β-CD) и MOLECUSOL^TM (степень замещения ~8; HB8-β-CD); однако также имеются варианты осуществления, включающие другие степени замещения. Поскольку HPCD является не ионным, он не доступен в форме соли.

Диметилциклодекстрин имеется от компании FLUKA Chemie (Buchs, CH) или Wacker (Iowa). Другие дериватизированные циклодекстрины, подходящие для изобретения, включают растворимые в воде дериватизированные циклодекстрины. Иллюстративные растворимые в воде дериватизированные циклодекстрины включают карбоксилированные производные; сульфатированные производные; алкилированные производные; гидроксиалкилированные производные; метилированные производные и карбокси-β-циклодекстрины, например сукцинил-β-циклодекстрин (SCD), 6^А-амино-6^А-деокси-N-(3-карбоксипропил)-β-циклодекстрин. Все эти материалы можно получить в соответствии со способами, известными в предшествующем уровне техники. Подходящие дериватизированные циклодекстрины раскрыты в Modified Cyclodextrins: Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (Eds. Christopher J. Easton, Stephen F. Lincoln, Imperial College Press, London, UK, 1999) и New Trends in Cyclodextrins and Derivatives (Ed. Dominique Duchene, Editions de Sante, Paris, France, 1991).

Простой сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрина (CFPTISOL, CyDex Inc., степень замещения = 6,6), 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (HP-β-CD, CERESTAR, степень замещения = 5,5), сукцинилированный β-циклодекстрин (S-CD, Cyclolab) и 2,6-ди-о-метил-β-циклодекстрин (Dm-CD, Fluka) в растворах % мас./мас. получали по необходимости при их нативном рН или в забуференном виде. Производные сульфоалкилового эфира-γ-CD и сульфоалкилового эфира-α-CD получали от CyDex, Inc. (Lenexa, KS) и Канзасского университета (Lawrence, KS).

Количество дериватизированного циклодекстрина, требуемого для обеспечения желательного эффекта, будет варьироваться в соответствии с материалами, включающими препаративную форму.

Различные циклодекстрины способны в различной степени солюбилизировать кортикостероид. На фиг.1 изображена кривая молярной фазовой растворимости для будезонида с HP-β-CD, SBE7-β-CD, SBE5-γ-CD, SBE7-γ-CD, β-CD и γ-CD по сравнению с водой. Заявители обнаружили, что SAE-γ-CD превосходит другие производные SAE-CD, циклодекстрины и производные циклодекстрина при солюбилизации будезонида. Солюбилизирующая способность в отношении бутезонида среди производных SAE-CD распределялась по ранжиру по диапазону концентрации SAE-CD от 0,04 до 0,1 М: SBE5-γ-CD>SBE7-α-CD>>SBE7-γ-CD>HP-β-CD>>γ-CD. Например, концентрация SBE5-γ-CD 0,1 М была способна солюбилизировать большее количество будезонида, чем SBE7-β-CD или γ-CD или HP-β-CD. Более того, распыляемые препаративные формы, содержащие SAE-CD, должны обеспечить более высокую скорость выхода для кортикостероида распылением, по сравнению с γ-CD или HP-β-CD, введенными в остальном в аналогичных условиях.

Было неожиданно обнаружено, что распыление растворов SAE-CD может обеспечить несколько преимуществ в отношении других циклодекстринов. Капельки, покидающие распылитель, имеют более предпочтительный размер, и растворы SAE-CD распыляются быстрее, чем аналогичные растворы других циклодекстринов. В целом, средний размер частиц (Dv50) растворов SAE-CD меньше, чем таковой HP-β-CD или γ-CD. Важнее то, что, как видно в таблице ниже, Dv90 показывает, что другие циклодекстрины имели значительное количество очень крупных капелек. Данные сравнительной оценки (размер частиц Malvern) можно получить для каждой препаративной формы при ее выбросе из распылителя PARI LC PLUS, оборудованного воздушным компрессором PARI PRONEB ULTRA. Меньший размер капелек предпочтителен для ингаляционной композиции, поскольку он обеспечивает возможность более глубокой доставки в легкие таких активных агентов как кортикостероид.

Это преимущество, кроме того, показано в скорости выхода этих растворов. В целом, SAE-CD испускается из распылителя быстрее, а также в больше степени, чем другие производные циклодекстрина, отличные от SAE-CD, таким образом, скорость выброса распылителя больше, когда распыляется SAE-CD, чем когда распыляются другие производные циклодекстрина.

Препаративная форма по изобретению обеспечивает существенные преимущества перед другими водными препаративными формами, содержащими кортикостероид и циклодекстрин, такими как HP-β-CD и γ-CD. В целом, настоящая препаративная форма должна обеспечить повышенную скорость выброса кортикостероида, улучшенное распределение размера капелек для увеличенной легочной доставки и проникновения глубже в легкие, растворы с более высокой концентрацией, приводящие к уменьшению общего объема раствора, который необходимо ввести субъекту.

Концентрацию SAE-CD можно выразить на основе отношения массы к массе или массы к объему; однако эти 2 единицы взаимно превращаемы. Когда известная масса циклодекстрина растворена в известной массе воды, то концентрация циклодекстрина в % мас./мас. определяется делением массы циклодекстрина в граммах на общую массу (масса циклодекстрина + воды) в аналогичных единицах и умножением на 100. Когда известная масса циклодекстрина растворена в известном общем объеме, то концентрация циклодекстрина в % мас./об. определяется делением массы циклодекстрина в граммах на общий объем в миллилитрах и умножением на 100. Корреляция между двумя процентными величинами концентрации циклодекстрина экспериментально определяется получением растворов с различной концентрацией циклодекстрина в % мас./мас. и измерением плотности каждого из них пикнометром при 25°С. Действие ингаляционного раствора по изобретению в распылителе может зависеть от вязкости раствора в резервуаре, т.е. распыляемого раствора. Вязкость водного раствора SBE-γ-CD изменяется в зависимости от концентрации. Вязкость ингаляционной композиции может воздействовать на процентную долю распыляемой композиции, испускаемой из распылителя, скорость выброса распыленного кортикостероида и распределение размера капелек.

Препаративная форма по изобретению обеспечивает существенные преимущества перед другими препаративными формами на основе водной суспензии, содержащими суспендированный в них кортикостероид, такими как суспензия PULMICORT RESPULES, содержащая будезонид. В целом, настоящая препаративная форма должна обеспечить повышенный выброс кортикостероида по сравнению с выбросом суспензии PULMICORT RESPULES, даже хотя общий объем жидкости или суспензии может отличаться. Однако использование SAE-CD в распыляемой композиции приводит к увеличенной скорости выброса будезонида, независимо от типа распылителя. Другие преимущества суспензии должны также включать возможность использования настоящего раствора в более широком диапазоне различных типов распылителя.

В целом, выброс SAE-CD увеличивается с увеличением концентрации SAE-CD. В зависимости от используемого распылителя, условий, в которых работает распылитель, и концентрации SAE-CD в растворе можно достичь различных максимальных скоростей выброса. Концентрации SAE-CD выше 25% мас./об. могут привести к несколько более длительным периодам распыления и более низким скоростям выброса, когда вязкость превышает приблизительный верхний предел. Однако для испытанных распылителей концентрация SAE-CD 20-30% мас./об. должна представлять собой приблизительный верхний приемлемый предел, причем термин «приемлемый» определяется как верхний уровень концентрации SAE-CD, который можно использовать без создания избыточной вязкости, которая может неблагоприятно воздействовать на время распыления и скорость выброса. Практический верхний предел концентрации SAE-CD будет варьироваться среди типов распылителей.

Для введения в дыхательные пути, в частности в легкие, распылитель используется для образования капелек соответствующего размера. Обычно размер частиц капельки, образованной распылителем для ингаляции, находится в диапазоне между от примерно 0,5 до примерно 5 мкм. Если желательно, чтобы капельки достигали нижних отделов дыхательных путей, т.е. альвеол и терминальных бронхов, то предпочтительный диапазон размера составляет от примерно 0,5 до примерно 2,5 мкм. Если желательно, чтобы капельки достигали верхних дыхательных путей, то предпочтительный диапазон размера составляет от 2,5 до 5 мкм.

Во вкладыше в упаковку для суспензии PULMICORT RESPULES указано, что суспензию не следует распылять ультразвуковым распылителем. В отличие от этой суспензии раствор, содержащий SAE-CD, можно распылять ультразвуковым распылителем.

Действие распыляемых композиций в диапазоне распылителей обычно сравнивают сравнением Dv50 распределения размера капелек для соответствующих композиций. Растворы, содержащие SAE-CD, подходят для введения распылением в диапазоне концентраций. Более того, распределение размера капелек можно частично регулировать подбором концентрации SAE-CD.

Кортикостероиды, которые можно использовать в настоящем изобретении, в целом включают любой стероид, продуцируемый корой надпочечников, включая глюкокортикоиды и минералокортикоиды, и синтетические аналоги и производные естественно встречающихся кортикоидов, обладающих противовоспалительной активностью. Подходящие синтетические аналоги включают пролекарства, сложноэфирные производные. Примеры кортикостероидов, которые можно использовать в композициях по изобретению, включают альдостерон, беклометазон, бетаметазон, буденозид, циклезонид (Altana Pharma AG), клопреднол, кортизон, кортивазол, деоксикортон, дезонид, дезоксиметазон, дексаметазон, дифторкортолон, флукролорон, флуметазон, флунизолид, флуоцинолон, флуоцинонид, флуокортинбутил, фторкортизон, фторкортолон, фторметолон, флурандренолон, флутиказон, гальцинонид, гидрокортизон, икометазон, мепреднизон, метилпреднизолон, мометазон, параметазон, преднизолон, преднизон, рофлепонид, RPR 106541, тиксокортол, триамцинолон и их соответствующие фармацевтически приемлемые производные, такие как беклометазон дипропионат, беклометазон монопропионат, дексаметазон 21-изониконит, флутиказон пропионат, икометазон энбутат, тиксокортол 21-пивалат и триамцинолон ацетонид. Особенно предпочтительны такие соединения как беклометазон дипропионат, будезонид, флунизолид, флутиказон пропионат, мометазон фуроат и триамцинолон ацетонид. Другие кортикостероиды, еще не производимые и не реализуемые, но которые поступят в производство и в продажу вслед за подачей настоящей заявки, считаются подлежащими использованию в настоящем изобретении, пока экспериментально не установлено, что они не подходят для использования.

Препаративную форму кортикостероида по изобретению можно получить смешиванием SAE-γ-CD со стандартной дозой препаративной формы на основе водной суспензии. Иллюстративные водные препаративные формы на основе суспензии, которые можно приспособить для интраназальной доставки или легочной доставки, включают препаративную форму UBD (Sheffield Pharmaceuticals, Inc.), VANCENASE^TM AQ (водная суспензия беклометазона дипропионата; Shering Corporation, Kenilworth, NJ), ATOMASE^TM (водная суспензия беклометазона дипропионата; Douglas Pharmaceuticals Ltd., Aukland, Australia), BECONASE^TM (водная суспензия беклометазона дипропионата; Glaxo Wellcome, NASACORT AQ^TM (интраназальный аэрозоль триамцинолона ацетонида, Aventis Pharamceuticals), TRI-NASAL^TM (водная суспензия триамцинолона ацетонида; Muro Pharmaceuticals Inc.) и AEROBID-M^TM (ингаляционный аэрозоль флунизолида, Forest Pharamceuticals), NASALIDE^TM и NASAREL^TM (интраназальный спрей флунизолида, Ivax Corporation), FLONASTE^TM (флутикозон пропионат, GlaxoSmithKline) и NASONEX^TM (мометазон фуроат, Schering-Plough Corporation). Суспензионная препаративная форма может включать кортикостероид, присутствующий в виде частиц, микрочастиц, наночастиц или нанокристаллов. Соответственно, SAE-CD можно использовать для улучшения введения стандартной дозы препаративной формы кортикостероида на основе суспензии. Более того, SAE-CD превосходит другие производные циклодекстрина.

В соответствии с одним вариантом осуществления способ осуществляется следующим образом. Смешивают SAE-CD (в твердой или жидкой форме) и стандартную дозу препаративной формы на основе суспензии, содержащую кортикостероид. SAE-CD присутствует в количестве, достаточном для увеличения в ней количества солюбилизированного кортикостероида, т.е. уменьшения количества не солюбилизированного кортикостероида. Перед введением жидкость можно необязательно подвергать асептическому фильтрованию или конечному фильтрованию. Затем жидкость вводят субъекту ингаляцией, используя распылитель. В результате количество препарата, которое получает субъект, выше, чем субъект получил бы, если бы вводилась неизмененная суспензионная препаративная форма.

В соответствии с другим вариантом осуществления SAE-CD (в жидкой форме, в виде готовой к применению жидкости или в виде концентрата) и твердую стандартную дозу препаративной формы, включающую кортикостероид, смешивают для образования жидкой препаративной формы. SAE-CD присутствует в количестве, достаточном для солюбилизации существенной части кортикостероида. Затем жидкость вводят посредством ингаляции, используя распылитель.

В соответствии с другим вариантом осуществления SAE-CD (в твердой форме) и твердую стандартную дозу препаративной формы, включающей кортикостероид, смешивают для формирования твердой смеси, к которой добавляют водный жидкий носитель в количестве, эффективном для формирования распыляемой препаративной формы. Смешивание и/или нагревание необязательно используют после добавления жидкого носителя для формирования препаративной формы. SAE-CD присутствует в количестве, достаточном для солюбилизации существенной части кортикостероида. Затем препаративную форму вводят посредством ингаляции, используя распылитель.

Размер резервуара варьируется от одного типа распылителя к другому. Объем жидкой препаративной формы можно при необходимости подобрать для обеспечения требуемого объема для загрузки в резервуар определенного типа или марки распылителя. Объем можно подобрать добавлением дополнительного жидкого носителя или дополнительного раствора, содержащего SAE-CD.

В целом, стандартная доза однократного использования препаративной формы кортикостероида на основе суспензии содержит примерно 0,125, 0,25, 0,5, 1, 2 или от примерно 0,125 до примерно 2 мг кортикостероида, суспендированного в жидком носителе в количестве примерно от 50 мкл до 10 мл. Альтернативно, кортикостероид присутствует в концентрации от примерно 20 мкг до примерно 30 мкг кортикостероида на 1 мл суспензии. В результате примерно от 10 до 500 мг SAE-CD, предпочтительно от 10 до 250 мг SAE-CD или от 10 до 300 мг SAE-CD, в твердой форме или растворенный в жидком носителе, добавляется к каждому миллилитру суспензии для растворения существенной части кортикостероида и формирования распыляемой стандартной дозы жидкой препаративной формы, которая затем вводится субъекту.

В целом, стандартная доза для множественного применения препаративной формы кортикостероида на основе суспензии содержит приблизительно от 0,125 до 2 мг на 1 мл кортикостероида, суспендированного в 1-100 мл жидкого носителя. Препаративная форма для множественного применения в действительности содержит 2 или более стандартные дозы кортикостероида. Аликвотные количества одиночных стандартных доз берут из стандартной дозы для множественного применения препаративной формы и одиночные стандартные дозы обычно вводят по одной за введение субъекту. В результате примерно от 10 до 500 мг SAE-CD, в твердой форме или растворенный в жидком носителе, добавляется к каждому миллилитру суспензии для растворения существенной части кортикостероида и формирования стандартной дозы для множественного применения препаративной формы, которую затем вводят субъекту в аликвотных количествах одной стандартной дозы.

Стандартную дозу препаративной формы на основе суспензии можно добавлением SAE-γ-CD превратить в жидкую стандартную дозу препаративной формы перед легочным введением субъекту посредством ингаляции (распыленного тумана). Превращение может происходить в том же контейнере, в котором предоставлена суспензия, в другом контейнере или в резервуаре распылителя. Для формирования жидкой препаративной формы необходимо растворить существенную часть кортикостероида. Термин «существенная часть», используемый при ссылке на количество растворенного кортикостероида, составляет, по меньшей мере, 20 мас.%, по меньшей мере, 30 мас.%, по меньшей мере, 40 мас.%, или, по меньшей мере, 20 мас.% или менее чем 50 мас.% кортикостероида. Термин «большая часть», используемый при ссылке на количество растворенного кортикостероида, составляет, по меньшей мере, 50 мас.% кортикостероида.

Хорошо известно, что фармацевты, работающие в области составления лекарственных средств, могут и получают стандартную дозу, основанную на суспензии препаративной формы, включающую кортикостероид. Эти фармацевты теперь смогут получать жидкую стандартную дозу препаративной формы для однократного или множественного применения путем использования описанного здесь способа. Альтернативно, субъект (пациент), получающий лечение кортикостероидом, может превратить препаративную форму на основе суспензии в жидкую препаративную форму по изобретению путем использования описанного здесь способа. Вместо получения жидкой препаративной формы из суспензии в аптеке, можно получить набор, содержащий суспензионную препаративную форму и CAE-CD.

Соединение кортикостероида присутствует в конечной, разведенной композиции кортикостероида, предназначенной для ингаляции, в количестве от примерно 1 мкг/мл до примерно 10 мг/мл, от примерно 10 мкг/мл до примерно 1 мг/мл или от примерно 20 мкг/мл до примерно 500 мкг/мл. Например, концентрация препарата может составлять примерно от 30 до 1000 мкг/мл для триамцинолона ацетонида и примерно от 50 до 2000 мкг/мл для будезонида в зависимости от подлежащего введению объема. Следуя предпочтительным способам настоящего изобретения, можно достичь относительно высоких концентраций кортикостерида в композиции на водной основе.

Аналогичным образом соединение кортикостероида присутствует в конечной, разведенной композиции кортикостероида, предназначенной для интраназального введения, в количестве от примерно 50 мкг/мл до примерно 10 мг/мл, от примерно 100 мкг/мл до примерно 2 мг/мл или от примерно 300 мкг/мл до примерно 1 мг/мл. Например, концентрация препарата составляет примерно от 250 мкг/мл до 1 мг/мл для триамцинолона ацетонида и примерно от 400 мкг/мл до 1,6 мг/мл для будезонида в зависимости от подлежащего введению объема.

Для лечения бронхита разведенную композицию кортикостероида получают, как описано здесь. Кортикостероид для такого лечения представляет собой предпочтительно или беклометазон дипропионат, бетаметазон, будезонид, дексаметазон, флунизолид, флутиказон пропионат, мометазон фуроат, или триамцинолон ацетонид и включается в препаративную форму в концентрации, представленной здесь. Суточная доза кортикостероида составляет в целом от 0,05 до 10 мг, в зависимости от препарата и заболевания, в соответствии с «Настольным справочником врача».

Кортикостероид может присутствовать в его нейтральной, ионной, солевой, основной, кислотной, естественной, синтетической, диастереомерной, изомерной, энантиомерно чистой, рацемической, сольватной, безводной, гидратной, хелатной, производной, аналоговой, этерифицированной, неэтерифицированной или другой обычной форме. Когда здесь назван активный агент, включены все такие имеющиеся формы. Например, все известные формы будезонида считаются находящимися в объем изобретения.

Препаративную форму по изобретению можно использовать для доставки двух или более различных активных агентов. Настоящая препаративная форма может предоставить конкретные комбинации активных агентов. Некоторые комбинации активных агентов включают: 1) первый препарат из первого терапевтического класса и другой второй препарат из того же терапевтического класса; 2) первый препарат из первого терапевтического класса и другой второй препарат из другого терапевтического класса; 3) первый препарат, имеющий первый тип биологической активности, и другой второй препарат, имеющий примерно такую же биологическую активность; 4) первый препарат, имеющий первый тип биологической активности, и другой второй препарат, имеющий другой второй тип биологической активности. Иллюстративные комбинации активных агентов описаны здесь.

Кортикостероид, такой как будозенид, можно вводить в комбинации с одним или более препаратами. Такие другие препараты включают агонист В₂ адренорецепторов, местный анестетик, агонист допаминовых D₂ рецепторов, антихолинергические агенты.

Агонисты В₂ адренорецепторов для использования в комбинации с композициями, предоставленными в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются, албутерол (альфа¹-(((1,1-диметилэтил)амино)метил)-4-гидрокси-1,3-бензолдиметанол); бамбутерол (сложный 5-(2-((1,1-диметилэтил)амино)-1-гидроксиэтил)-1,3-фениленовый эфир диметилкарбаминовой кислоты; битолтерол (сложного 4-(2-((1,1-диметилэтил)амино-1-гидроксиэтил)-1,2-фениленового эфира 4-метилбензойной кислоты; броксатерол (3-бром-альфа-(((1,1-диметилэтил)амино)метил)-5-изоксазолметанол); изопротеренол (4-(1-гидрокси-2-((1-метилэтил)амино)этил)-1,2-бензолдиол; триметохинол (1,2,3,4-тетрагидро-1-((3,4,5-триметоксифенил)метил)-6,7-изохинолиндиол); кленбутерол (4-амино-3,5-дихлор-альфа-(((1,1-диметилэтил)амино)метил)бензолметанол; фенотерол (5-(1-гидрокси-2-((2-4-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил)амино)этил)-1,3-бензолдиол); формотерол (2-гидрокси-5-((1RS)-1-гидрокси-2-(((1RS)-2-(п-метоксифенил)-1-метилэтил)амино)этил)форманилид); (R,R)-формотерол; десформотерол ((R,R) или (S,S)-3-амино-4-гидрокси-альфа-(((2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил)амино)метил)бензолметанол); гексопреналин (4,4'-(1,6-гександиил)-бис(имино(1-гидрокси-2,1-этандиил)))бис-1,2-бензолдиол); изоэтарин (4-(1-гидрокси-2-((1-метилэтил)амино)бутил)-1,2-бензолдиол; изопреналин (4-(1-гидрокси-2-((1-метилэтил)амино)этил)-1,2-бензолдиол); мета-протеренол (5-(1-гидрокси-2-((1-метилэтил)амино)этил)-1,3-бензолдиол); пикуметерол (4-амино-3,5-дихлор-альфа-(((6-(2-(2-пиридинил)этокси)гексил)амино)метил)бензолметанол); пирбутерол (.альфа..доп.6-(((1,1-диметилэтил)амино)метил)-3-гидрокси-2,6-пиридинметанол); прокатерол (((R*,S*)-(+/-)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-((1-метилэтил)амино)бутил)-2(1Н)-хинолинон); репротерол (7-(3-((2-(3,5-дигидрофенил)-2-гидроксиэтил)амино)пропил)-3,7-дигидро-1,3-диметил-1Н-пурин-2,6-дион); римитерол (4-(гидрокси-2-пиперидинилметил)-1,2-бензолдиол; сальбутамол ((+/-)-альфа¹-(((1,1-диметилэтил)амино)метил)-4-гидрокси-1,3-бензолдиметанол); (R)-сальбутамол; сальметерол ((+/-)-4-гидрокси-альфа¹-(((6-(4-фенилбутокси)гексил)амино)метил)-1,3-бензолдиметанол); (R)-сальметерол; тербуталин (5-(2-((1,1-диметилэтил)амино)-1-гидроксиэтил)-1,3-бензолдиол); тулобутерол (2-хлор-альфа-(((1,1-диметилэтил)амино)метил)бензолметанол) и ТА-2005 (8-гидрокси-5-((1R)-1-гидрокси-2-(N-((1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил)амино)этил)карбостирилгидрохлорид).

Агонисты допаминовых (D₂) рецепторов включают, но не ограничиваются, апоморфин ((r)-5,6,6а,7-тетрагидро-6-метил-4Н-дибензо[de,gl]хинолин-10,11-диол); бромкриптин ((5'-α)-2-бром-12'-гидрокси-2'-(1-метилэтил)-5'-(2-метилпропил)эрготаман-3',6',18-трион); каберголин ((8β)-N-(3-(диметиламино)пропил)-N-((этиламино)карбонил)-6-(2-пропенил)эрголин-8-карбоксамид); лизурид (N'-((8-альфа)-9,10-дидегидро-6-метилэрголин-8-ил)-N,N-диэтилмочевина; перголид ((8-бета)-8-((метилтио)метил)-6-пропилэрголин); леводопа (3-гидрокси-L-тирозин); прамипексол ((s)-4,5,6,7-тетрагидро-N⁶-пропил-2,6-бензотиазолдиамин); хинпиролгидрохлорид (транс-(-)-4aR-4,4a,5,6,7,8,8a,9-октагидро-5-пропил-1Н-пиразол[3,4-g]хинолингидрохлорид); ропинирол (4-(2-(дипропиламино)этил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он) и талипексол (5,6,7,8-тетрагидро-6-(2-пропенил)-4Н-тиазол[4,5-d]азепин-2-амин). Другие агонисты допаминовых (D₂) рецепторов для использования в настоящем изобретении раскрыты в заявке на международный патент № WO 99/36095, релевантное описание которой включено сюда в качестве ссылки.

Антихолинергические агенты для использования в настоящем изобретении включают, но не ограничиваются, ипратропий бромид, окситропий бромид, атропин метилнитрат, атропин сульфат, ипратропий, экстракт красавки, скополамин, скополамин метобромид, гоматропин метобромид, гиосциамин, орфенадрин, бензалконий хлорид, титропий бромид и гликопирроний бромид. В определенных вариантах осуществления композиции содержат антихолинергический агент, такой как ипратропий бромид или тиотропий бромид, в концентрации от примерно 5 мкг/мл до примерно 50 мкг/мл или от примерно 50 мкг/мл до примерно 200 мкг/мл. В других вариантах осуществления композиции для использования в способах настоящего изобретения содержат антихолинергический агент, ипратропий бромид или тиотропий бромид, в концентрации от примерно 83 мкг/мл до примерно 167 мкг/мл.

Другие активные ингредиенты для использования в настоящем изобретении при комбинированной терапии включают, но не ограничиваются, ингибиторы IL-5, такие как описанные в патентах США № 5668110, № 5683983, № 5677280, № 6071910 и № 5654276, релевантное описание которых включено сюда в качестве ссылки; антисмысловые модуляторы IL-5, такие как модуляторы, описанные в патенте США № 6136603, релевантное описание которого включено сюда в качестве ссылки; милринон (1,6-дигидро-2-метил-6-оксо-[3,4'-бипиридин]-5-карбонитрил); милринон лактат; ингибиторы триптазы, такие как ингибиторы, описанные в патенте США № 5525623, релевантное описание которого включено сюда в качестве ссылки; антагонисты тахикининовых рецепторов, таких как антагонисты, описанные в патентах США № 5691336, № 5877191, № 5929094, № 5750549 и № 5780467, релевантное описание которых включено сюда в качестве ссылки; антагонисты рецепторов лейкотриена, такие как монтелукаст натрий (Singular^TM, мононатриевая соль R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты, ингибиторы 5-липоксигеназы, такие как цилейтон (Zyflo^TM, Abbott Laboratories, Abbott Park, Ill.), анти-IgE антитела, такие как Xolair^TM (рекомбинантное гуманизированное анти-IgE моноклональное антитело (CGP 51901; IGE 025A; rhuMAb-E25), Genetech, Inc., South San Francisco, Calif.) и местные анестетики, такие как лидокаин, N-ариламид, аминалкилбензоат, прилокаин, этидокаин (патенты США № 5510339, № 5631267 и № 5837713, релевантное описание которых включено сюда в качестве ссылки).

Изобретение включает способы лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов расстройств, связанных с сужением бронхов. Способ, кроме того, включает введение одного или более из следующих (а), (b), (c) или (d): (а) агонист b₂-адренорецепторов; (b) агонист допаминовых (D₂) рецепторов; (с) профилактическое терапевтическое средство, такое как стероид, или (d) антихолинергический агент; одновременно, перед или после предоставленной в настоящем изобретении композиции.

Варианты осуществления настоящего изобретения обеспечивают возможность получения комбинаций различными путями:

1) смешиванием готовых к применению растворов b₂-агониста, такого как левалбутерол или антихолинергического агента, такого как ипатропий бромид, с готовым к применению раствором кортикостероида в SAE-CD;

2) смешиванием готовых к применению растворов b₂-агониста или антихолинергического агента с концентрированным раствором кортикостероида, растворенного с использованием SAE-CD;

3) смешиванием готового к применению раствора b₂-агониста или антихолинергического агента с по существу сухим SAE-CD и по существу сухим кортикостероидом;

4) смешиванием готового к применению раствора b₂-агониста или антихолинергического агента с по существу сухой смесью SAE-CD и кортикостероида или, удобнее, с предварительно отмеренным количеством смеси в стандартном контейнере, таком как капсула (вылить содержимое капсулы в готовый к использованию раствор);

5) смешиванием готового к применению раствора кортикостероида, такого как будезонид, с по существу сухим длительно действующим или кратковременно действующим b₂-агонистом и/или по существу сухим антихолинергическим агентом, таким как ипатропий бромид или тиотропий бромид;

6) растворением по существу сухого b₂-агониста и/или по существу сухого антихолинергического агента и по существу сухого SAE-CD плюс по существу сухого кортикостероида.

Средним специалистам в данной области хорошо понятно, что указанные выше растворы или порошки могут необязательно содержать такие ингредиенты, как буферы и/или регуляторы тоничности и/или антимикробные средства и/или добавки или другие такие эксципиенты, как изложено в настоящем описании, или которые используются в настоящее время в жидких ингаляционных препаративных формах для улучшения выброса из распылителя.

Дозировка, применение и введение раскрытых здесь терапевтических средств в целом предназначены для соблюдения рекомендаций, изложенных в Настольном справочнике врача, 55-е издание (Thompson Healthcare, Montvale, NJ, 2005), релевантное описание которого включено сюда в качестве ссылки.

Сопровождающееся сужением бронхов расстройство, подлежащее лечению, профилактике или симптомы которого предстоит облегчить, связано с астмой, включая, но не ограничиваясь, бронхиальную астму, аллергическую астму и эндогенную астму, например позднюю астму и гиперреактивность дыхательных путей; и, в частности, в вариантах осуществления, где используется антихолинергический агент, другие хронические обструктивные легочные заболевания (COPD), включая, но не ограничиваясь, хронический бронхит, эмфизему и связанное с ними «легочное сердце» (сердечное заболевание, вызванное заболеванием легких и дыхательной системы) с легочной гипертензией, гипертрофией правого желудочка и правожелудочковой недостаточностью. COPD часто связано с курением, инфекциями, загрязнением окружающей среды и профессиональной подверженностью воздействию пыли.

Препаративная форма в соответствии с изобретением должна иметь срок хранения не менее чем 6 мес. В этом случае срок хранения определяется только в отношении увеличения количества побочных продуктов разрушения будезонида или уменьшения количества будезонида, остающегося в препаративной форме. Например, для препаративной формы, имеющей срок хранения, по меньшей мере, 6 мес, препаративная форма не должна проявлять неприемлемое и существенное увеличение количества продуктов разрушения в течение периода хранения, по меньшей мере, 6 мес. Критерии приемлемого срока хранения устанавливаются по необходимости в соответствии с данным продуктом и требованиями к его устойчивости при хранении. Другими словами, количество продуктов разрушения в препаративной форме, имеющей приемлемый срок хранения, не должно увеличиваться за пределы предварительно определенной величины в течение предполагаемого периода хранения. С другой стороны, количество продуктов разрушения препаративной формы, имеющей неприемлемый срок хранения, будет увеличиваться за пределы предварительно определенной величины в течение предполагаемого периода хранения.

SBE-γ-CD пригоден для стабилизации кортикостероидов в водных растворах. Исследование устойчивости проводили, используя флутиказон пропионат в водных растворах, хранившихся при 25°С или 40°С, имеющих рН 4,4 или 6,0. Данные суммированы ниже в таблице.

Наблюдалось небольшое или отсутствующее изменение количество флутиказона пропионата после периода 4 мес; однако, более низкий рН и более низкая температура представляются предпочтительными. По оценкам, срок хранения препаративной формы флутиказона пропионата в соответствии с изобретением составляет более двух лет. Т₉₀ для флутиказона пропионата составляет более чем 5 лет при обоих значениях рН. Это ускоренное исследование устойчивости свидетельствует о том, что готовая лекарственная форма флутиказона пропионата в виде раствора жизнеспособна в промышленных масштабах. По оценкам, срок хранения стабилизированного SBE_(6.1)-γ-CD ингаляционного раствора флутиказона пропионата при хранении при 25°С превышает намеченные 2 года (проектировавшийся составлять, по меньшей мере, 47 мес без каких-либо добавленных стабилизаторов) при рН 6,0.

Аналогичное исследование было проведено для фуроата за исключением того, что использовали рН 3,5 или 4,5. Результаты суммированы ниже в таблице.

Результаты были по существу такими же, как для флутиказона пропионата. В целом, предпочтительны более кислотный рН и более низкая температура. По оценкам, срок хранения препаративной формы мометазона фуроата в соответствии с изобретением составляет более двух лет. По оценкам, срок хранения стабилизированного SBE(6.1)-γ-CD ингаляционного раствора мометазона фуроата при хранении при 25˚С превышает намеченные 2 года (проектировавшийся составлять, по меньшей мере, 48 мес без каких-либо добавленных стабилизаторов) при рН 4,5. По оценкам, Т₉₀ обеих величин рН при 25°С превышает 2 года устойчивости, но рН 4,5 устойчиво в течение почти 7 лет.

Этот срок хранения этих котикостероидов больше, чем срок хранения, о котором сообщал Otterbeck, для будезонида (патент США № 5914122; до 6 нед при рН 4,0-6,0 в воде в присутствии EDTA, HP-β-CD и других добавок). SAE-γ-CD способен в различной степени стабилизировать изомеры будезонида или другого кортикостероида. Это справедливо, даже хотя SAE-γ-CD способен стабилизировать оба изомера будезонида достаточно хорошо для использования в фармацевтической промышленности жидкой препаративной формы.

SAE-γ-CD должен быть способен обеспечить стабилизацию кортикостероида против фотолитического разрушения.

Препаративная форма по изобретению может быть предоставлена в виде набора, приспособленного для формирования ингаляционного раствора для распыления. Набор должен включать кортикостероид, SAE-γ-CD, водный носитель и необязательно один или более других компонентов. Кортикостероид и SAE-γ-CD могут быть предоставлены вместе или отдельно в твердой, суспендированной или растворенной форме. После смешивания SAE-γ-CD с кортикостероидом в присутствии водного носителя твердые вещества растворятся для формирования ингаляционного раствора, а не суспензии, для распыления. Каждый компонент может быть предоставлен в отдельном контейнере или вместе с другим компонентом. Например, SAE-CD может быть предоставлен в водном растворе, в то время как будезонид предоставляется в сухой твердой форме или влажной суспендированной форме. Альтернативно, SAE-γ-CD предоставляется в сухой форме, а будезонид предоставляется в виде водной суспензии, например, PULMICORT RESPULES^TM. Набор может вместо этого включать смесь твердого дериватизированного циклодекстрина и твердого кортикостероида и необязательно, по меньшей мере, одного фармацевтического наполнителя, так что большая часть активного агента не образует комплекс с дериватизированным циклодекстрином перед растворением смеси водным носителем. Альтернативно, композиция может включать твердую смесь, включающую комплекс включения дериватизированного циклодекстрина и активный агент, где большая часть активного агента включается в комплекс с дериватизированным циклодекстрином перед растворением твердой смеси водным носителем. В зависимости от температуры хранения набора водный носитель может представлять собой жидкость или замороженное твердое вещество. В одном варианте осуществления набор исключает водный носитель во время хранения, но водный носитель добавляется к SAE-γ-CD и кортикостероиду перед применением для формирования распыляемого раствора. Кортикостероид и SAE-γ-CD могут образовывать комплекс и присутствовать в водной концентрированной форме перед добавлением водного носителя, который позднее добавляется, для доведения раствора до объема и нужной вязкости и концентрации для распыления. Растворимую препаративную форму можно получить в соответствии со следующим способом. Сначала получают жидкую препаративную форму по изобретению, а затем твердое вещество образуется лиофилизацией (замораживанием-сушкой), сушкой распылением, замораживанием-сушкой аэрозоля, преципитацией противорастворителем, различными способами с использованием сверхкритических или почти сверхкритических жидкостей или других способов изготовления твердого вещества для растворения, известных средним специалистам в данной области.

Жидкий носитель, включенный в препаративную форму по изобретению, включает водный жидкий носитель, такой как вода, водный спирт или водный органический растворитель.

Хотя в этом нет необходимости, препаративная форма по настоящему изобретению может включать обычный консервант, антиоксидант, буферный агент, подщелачивающий агент, краситель, агент, повышающий растворимость, агент, повышающий образование комплексов, электролит, глюкозу, стабилизатор, модификатор тоничности, наполнитель, противовспенивающий агент, масло, эмульгирующий агент, криопротектор, пластификатор, отдушки, подслащивающие вещества, модификатор поверхностного натяжения, модификатор вязкости, модификатор плотности, модификатор летучести, эксципиенты, известные средним специалистам в данной области как используемые в защищенных препаративных формах, или их комбинации.

Используемый термин «подщелачивающий агент» предназначен обозначать соединение, используемое для обеспечения щелочной среды, например, для устойчивости продукта. Такие соединения включают в качестве примера и без ограничения раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидроокись калия, борат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроокись натрия, триэтаноламин, диэтаноламин, органическое аминное основание, щелочные аминокислоты и троламин, другие, известные средним специалистам в данной области.

Используемый термин «подкисляющий агент» предназначен означать соединение, используемое для обеспечения кислотной среды для устойчивости продукта. Такие соединения включают в качестве примера и без ограничения уксусную кислоту, кислотные аминокислоты, лимонную кислоту, фумаровую кислоту и другие альфа-гидроксикислоты, хлористоводородную кислоту, аскорбиновую кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, азотную кислоту и другие кислоты, известные средним специалистам в данной области.

Включение обычного консерванта в препаративную форму в виде ингаляционного раствора необязательно, поскольку препаративная форма самостоятельно защищена SAE-CD, в зависимости от его концентрации в растворе. Тем не менее при желании обычный консервант может быть, кроме того, включен в препаративную форму. Консерванты можно использовать для подавления микробного роста в композициях. Количество консерванта в целом такое, которое необходимо для предотвращения микробного роста в композиции в течение периода хранения, по меньшей мере, 6 мес. Используемый термин «обычный консервант» означает соединение, используемое, по меньшей мере, для уменьшения скорости, с которой увеличивается биологический груз, но предпочтительно поддерживает биологический груз на стационарном уровне или снижает биологический груз после того, как произошло заражение. Такие соединения включают в качестве примера и без ограничения бензалконий хлорид, бензетоний хлорид, бензойную кислоту, бензиловый спирт, цетилпиридинийхлорид, хлорбутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, фенилртутный нитрат, фенилртутный ацетат, тимерозал, мета-крезол, миристил-гамма-пиколинийхлорид, бонзоат калия, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбиновую кислоту, тимол и метил-, этил-, пропил- или бутилпарабены и другие, известные средним специалистам в данной области.

Используемый термин «антиоксидант» предназначен обозначать агент, который ингибирует окисление и, таким образом, используется для предотвращения порчи препаратов процессом окисления. Такие соединения включают в качестве примера и без ограничения ацетон, метабисульфит калия, сульфит калия, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, лимонную кислоту, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфорную кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, аскорбат натрия, цитрат натрия, сульфид натрия, сульфит натрия, бисульфит натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, тиогликолевую кислоту, EDTA, пентетат и метабисульфит натрия и другие соединения, известные средним специалистам в данной области.

Используемый термин «буферный агент» предназначен обозначать соединение, используемое для противодействия изменению рН после разбавления или добавления кислоты или щелочи. Буферы используются в настоящих композициях для доведения рН до диапазона от примерно 2 до примерно 8, от примерно 3 до примерно 7 или от примерно 4 до примерно 5. Такие соединения включают в качестве примера и без ограничения уксусную кислоту, ацетат натрия, адипиновую кислоту, бензойную кислоту, бензоат натрия, борную кислоту, борат натрия, лимонную кислоту, глицин, малеиновую кислоту, одноосновный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия, HEPES, молочную кислоту, винную кислоту, метафосфат калия, фосфат калия, одноосновный ацетат натрия, бикарбонат натрия, тартрат натрия и цитрат натрия безводный и дигидроцитрат натрия и другие соединения, известные средним специалистам в данной области. Другие буферы включают смесь лимонной кислоты/фосфата, ацетат, барбитат, борат, Britton-Robinson, какодилат, цитрат, коллидин, формиат, малеат, Mcllvine, фосфат, Prideaux-Ward, сукцинат, цитрат-фосфат-борат (Teorall-Stanhagen), вероналацетат, MES (2-(N-морфолино)этансульфоновую кислоту), BIS-TRIS (бис-(2-гидрокситэтил)имино-трис-(гидроксиметил)метан), ADA (N-(2-ацетамидо)-2-иминодиуксусную кислоту), ACES (N-(карбамоилметил)-2-аминоэтансульфоновую кислоту), PIPES (пиперазин-N,N'-бис-(2-этансульфоновую кислоту)), NOPSO (3-(N-морфолино)-2-гидроксипропансульфоновую кислоту), BIS-TRIS PROPANE (1,3-бис-(трис-(гидроксиметил)метиламино)пропан), BES (N,N-бис-(2-гидроксиэтил)-2-аминоэтаносульфоную кислоту), MOPS (3-(N-морфолино)пропансульфоновую кислоту), TES (N-трис(гидроксиметил)метил-2-аминоэтаносульфоновую кислоту), HEPES (N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N'-(2-этансульфоновую кислоту), DIPSO (3-(N,N-бис-(2-гидроксиэтил)амино)-2-гидроксипропилсульфоновую кислоту), MOBS (4-(N-морфолино)бутансульфоновую кислоту, TAPSO (3-(N-трис(гидроксиметил)метиламино)-2-гидроксипропансульфоновую кислоту), TRIZMA^TM (трис(гидроксиметиламинометан), HEPPSO (N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N'-(2-гидроксипропансульфоновую кислоту), POPSO (пиперазин-N,N,-бис(2-гидроксипропансульфоновую кислоту)), TEA (триэтаноламин), EPPS (N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N'-(3-пропансульфоновую кислоту), TRICINE (N-трис(гидроксиметил)метилглицин), GLY-GLY (глицилглицин), BICINE (N,N-бис-(2-гидроксиэтил)глицин), HEPBS (N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N'-(4-бутансульфоновую кислоту)), TAPS (N-трис(гидроксиметил)метил-3-аминопропансульфоновую кислоту), AMPD (2-амино-2-метил-1,3-пропандиол) и/или любые другие буферы, известные специалистам в данной области.

Агент, усиливающий образование комплексов, можно добавить к препаративной форме по изобретению. Когда такой агент присутствует, соотношение циклодекстрин/активный агент может изменяться. Агент, усиливающий образование комплексов, представляет собой соединение или соединения, которые усиливают образование комплексов активного агента с циклодекстрином. Подходящие агенты, усиливающие образование комплексов, включают один или более фармакологически инертных растворимых в воде полимеров, гидроксикислоты и другие органические соединения, обычно используемые в жидких препаративных формах для усиления образования комплексов определенного агента с циклодекстринами.

Гидрофильные полимеры можно использовать в качестве усиливающих образование комплексов, повышающих растворимость и/или снижающих активность воды агентов для улучшения действия препаративных форм, содержащих циклодекстрин. Loftsson описал ряд полимеров, подходящих для комбинированного применения с циклодекстрином (не дериватизированным или дериватизированным) для усиления действия и/или свойств циклодекстрина. Подходящие полимеры раскрыты в Pharmazie (2001), 56(9), 746-747; International Journal of Pharmaceutics (2001), 212(1), 29-40; Cyclodextrin: From Basic Research to Market, International Cyclodextrin Symposium, 10th, Ann Arbor, MI, United States, May 21-24, 2000 (2000), 10-15 (Wacker Biochem Corp.: Adrian, Mich.); PCT International Publication No. WO 9942111; Pharmazie, 53(11), 733-740 (1998); Pharm. Technol. Eur., 9(5), 26-34 (1997); J. Pharm. Sci. 85(10), 1017-1025 (1996); European Patent Application EP 0579435; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins, 9th, Santiago de Comostela, Spain, May 31-June 3, 1998 (1999), 261-264 (Editor(s): Labandeira, J. J. Torres; Vila-Jato, J. L. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Neth); S.T.P. Pharma Sciences (1999), 9(3), 237-242; ACS Symposium Series (1999), 737(Polysaccharide Applications), 24-45; Pharmaceutical Research (1998), 15(11), 1696-1701; Drug Development and Industrial Pharmacy (1998), 24(4), 365-370; International Journal of Pharmaceutics (1998), 163(1-2), 115-121; Book of Abstracts, 216th ACS National Meeting, Boston, August 23-27 (1998), CELL-016, American Chemical Society; Journal of Controlled Release, (1997), 44/1 (95-99); Pharm.Res. (1997) 14(11), S203; Investigative Ophthalmology & Visual Science, (1996), 37(6), 1199-1203; Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials (1996), 23rd, 453-454; Drug Development and Industrial Pharmacy (1996), 22(5), 401-405; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins, 8th, Budapest, Mar. 31-Apr. 2, (1996), 373-376. (Editor(s): Szejtii, J.; Szente, L. Kluwer: Dordrecht, Neth.); Pharmaceutical Sciences (1996), 2(6), 277-279; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1996) 4(SUPPL.), S144; Third European Congress of Pharmaceutical Sciences Edinburgh, Scotland, UK September 15-17, 1996; Pharmazie, (1996), 51(1), 39-42; Eur. J. Pharm. Sci. (1996), 4(SuppL), S143; U.S. Patents No. 5472954 and No. 5,324,718; International Journal of Pharmaceutics (Netherlands), (Dec. 29, 1995) 126, 73-78; Abstracts of Papers of the American Chemical Society, (02 APR 1995) 209(1), 33-CELL; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1994) 2, 297-301; Pharmaceutical Research (New York), (1994) 11(10), S225; International Journal of Pharmaceutics (Netherlands), (Apr 11, 1994) 104, 181-184; and International Journal of Pharmaceutics (1994), 110(2), 169-77, которые полностью включены сюда в качестве ссылки.

Другие полимеры представляют собой наполнители, обычно используемые в области препаративных форм фармацевтических препаратов, и включены, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Alfonso R. Gennaro (editor). Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, pp. 291-294; Alfred Martin, James Swarbrick and Arthur Commarata, Physical Pharmacy. Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences, 3rd edition (Lea & Febinger, Philadelphia. PA, 1983, pp. 592-638); A.T. Florence and D. Altwood, (Physicochemical Principles of Pharmacy, 2nd Edition, MacMillan Press, London, 1988, pp. 281-334. Полные тексты приведенных здесь ссылок включены сюда в качестве ссылки. Еще одни подходящие полимеры включают растворимые в воде натуральные полимеры, растворимые в воде полусинтетические полимеры (такие как растворимые в воде производные целлюлозы) и растворимые в воде синтетические полимеры. Натуральные полимеры включают полисахариды, такие как инсулин, пектин, производные альгина (например, альгинат натрия) и агар, и полипептиды, такие как казеин и желатин. Полусинтетические полимеры включают производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, их смешанные простые эфиры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и другие смешанные простые эфиры, такие как гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилэтилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и карбоксиметилцеллюлоза и их соли, в частности карбоксиметилцеллюлоза натрия. Синтетические полимеры включают производные полиоксиэтилена (полиэтиленгликоли) и производные поливинила (поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и полистиролсульфонат) и различные сополимеры акриловой кислоты (например, карбомер). Другие натуральные, полусинтетические и синтетические полимеры, не названные здесь, которые соответствуют критериям растворимости в воде, фармацевтической приемлемости и фармакологической инертности, аналогичным образом считаются находящимися в пределах притязаний настоящего изобретения.

Эмульгирующий агент предназначен обозначать соединение, которое содействует образованию эмульсии. Эмульгатор можно использовать для смачивания кортикостероида и создания его большей склонности к растворению. Эмульгаторы для использования в настоящем изобретении включают, но не ограничиваются, жирные сложные эфиры полиоксиэтилсорбитана или полисорбаты, включая, но не ограничиваясь, полиэтиленсорбитанмоноолеат (полисорбат 80), полисорбат 20 (сорбитанмонолаурат полиоксиэтилена (20), полисорбат 65 (сорбитантристеарат полиоксиэтилена (20), сорбитамоноолеат полиоксиэтилена (20), сорбитанмонопальмитат полиоксиэтилена (20), сорбитанмоностеарат полиоксиэтилена (20)% лецитины; альгиновую кислоту; альгинат натрия; альгинат калия; альгинат аммония; альгинат кальция; альгинат пропан-1,2-диола; агар; каррагинан; смолу бобов робинии; кизельгур; трагакант; акацию; ксантановую смолу; смолу карайи; пектин; амидированный пектин; фосфатиды аммония; микрокристаллическую целлюлозу; метилцеллюлозу; гидроксипропилцеллюлозу; гидрокипропилметилцеллюлозу; этилметилцеллюлозу; карбоксиметилцеллюлозу; натриевые, калиевые и кальциевые соли жирных кислот; моно- и диглицериды жирных кислот; сложные уксуснокислые эфиры моно- и диглицеридов жирных кислот; сложные молочнокислые эфиры моно- и диглицеридов жирных кислот; сложные лимоннокислые эфиры моно- и диглицеридов жирных кислот; сложные виннокислые эфиры моно- и диглицеридов жирных кислот; сложные моно- и диацетилвинноуксуснокислые эфиры моно- и диглицеридов жирных кислот; смешанные сложные уксуснокислые и виннокислые эфиры моно- и диглицеридов жирных кислот; сложные сахарозные эфиры жирных кислот; сахароглицериды; сложные полиглицериновые эфиры жирных кислот; сложные полиглицериновые эфиры поликонденсированных жирных кислот касторового масла; сложные пропан-1,2-диоловые эфиры жирных кислот; стеароил-2-лактилат натрия; стеароил-2-лактилаткальция; стеароилтартрат; сорбитанмоностеарат; сорбитантристеарат; сорбитанмонолаурат; сорбитанмоноолеат; сорбитанмонопальмитат; экстракт квилайи; сложные полиглицериновые эфиры димеризованных жирных кислот масла соевых бобов; окислительно полимеризованное масло соевых бобов и экстракт пектина.

Используемый термин «стабилизатор» предназначен для обозначения соединения, используемого для стабилизации терапевтического агента против физического, химического или биохимического процесса, который снизил бы терапевтическую активность агента. Подходящие стабилизаторы включают, в качестве примера и без ограничения, альбумин, сиаловую кислоту, креатинин, глицин и другие аминокислоты, ниацинамид, ацетилтриптофонат натрия, окись цинка, сахарозу, глюкозу, лактозу, сорбит, маннит, глицерин, полиэтиленгликоли, каприлат натрия и сахарин натрия и другие, известные средним специалистам в данной области.

Используемый термин «модификатор тоничности» предназначен обозначать соединение или соединения, которые можно использовать для регуляции тоничности жидкой препаративной формы. Подходящие модификаторы тоничности включают глицерин, лактозу, маннит, дектрозу, хлорид натрия, сульфат натрия, сорбит, трегалозу и другие соединения, известные средним специалистам в данной области. Другие модификаторы тоничности включают и неорганические, и органические препараты, регулирующие тоничность. Модификаторы тоничности включают, но не ограничиваются, карбонат аммония, хлорид аммония, лактат аммония, нитрат аммония, фосфат аммония, сульфат аммония, аскорбиновую кислоту, висмут-натрийтартат, борную кислоту, хлоид кальция, динатрийэдетат кальция, глюконат кальция, лактат кальция, лимонную кислоту, декстрозу, диэтаноламин, диметилсульфоксид, динатрийэдетат, тринатриймоногидратэлдетат, флюоресцеиннатрий, фруктозу, галактозу, глицерин, молочную кислоту, лактозу, хлорид магния, сульфат магния, маннит, полиэтиленгликоль, ацетат калия, хлорат калия, хлорид калия, йодид калия, нитрат калия, фосфат калия, сульфат калия, пропиленгликоль, нитрат серебра, ацетат натрия, бикарбонат натрия, бифосфат натрия, бисульфит натрия, борат натрия, бромид натрия, какодилат натрия, карбонат натрия, хлорид натрия, цитрат натрия, йодид натрия, лактат натрия, метабисульфит натрия, нитрат натрия, нитрит натрия, фосфат натрия, пропионат натрия, сукцинат натрия, сульфат натрия, сульфит натрия, тартрат натрия, тиосульфат натрия, сорбит, сахарозу, винную кислоту, триэтаноламин, мочевину, уретан, уридин и сульфат цинка. В одном варианте осуществления тоничность жидкого препаративной формы приближается к тоничности тканей в дыхательных путях.

Осмотический агент можно использовать в композициях для повышения общего комфорта для пациента после доставки композиции кортикостероида. Осмотические агенты можно добавлять для регулировки тоничности растворов, содержащих SAE-CD. Осмоляльность связана с концентрацией SAE-CD в воде. При концентрациях SAE-CD ниже примерно 11-13% мас./об. растворы являются гипотоническими или гипоосмотическими в отношении крови, а при концентрациях SAE-CD выше примерно 11-13% мас./об. растворы являются гипертоническими или гиперосмотическими в отношении крови. Когда эритроциты контактируют с растворами, которые являются гипо- или гипертоническими, они могут сморщиться или набухнуть, что может привести к гемолизу. SAE-CD менее склонен вызывать гемолиз, чем другие дериватизированные циклодекстрины. Подходящие осмотические агенты включают любые растворимые в воде фармацевтические виды с низкой молекулярной массой, утвержденные для легочной и интраназальной доставки, такие как хлорид натрия, лактоза и глюкоза. Препаративаная форма по изобретению может также включать биологическую соль (соли), хлорид калия или другой электролит (электролиты).

Используемый термин «противовспенивающий агент» предназначен обозначать соединение или соединения, которые предотвращают или уменьшают количество пены, образующейся на поверхности жидкой препаративной формы. Подходящие противовспенивающие агенты включают диметикон, симетикон, октоксинол, этанол и другие соединения, известные средним специалистам в данной области.

Используемый термин «наполнитель» предназначен обозначать соединение, используемое для добавления объема лиофилизированному продукту и/или содействия в регулировании свойств препаративной формы во время лиофилизации. Такие соединения включают в качестве примера и без ограничения декстран, трегалозу, сахарозу, поливинилпирролидон, лактозу, инозит, сорбит, диметилсульфоксид, глицерин, альбумин, лактобионат кальция и другие соединения, известные средним специалистам в данной области.

Используемый термин «криопротектор» предназначен обозначать соединение, используемое для защиты активного терапевтического средства от физического или химического разрушения во время лиофилизации. Такие соединения включают в качестве примера и без ограничения диметилсульфоксид, глицерин, трегалозу, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и другие соединения, известные средним специалистам в данной области.

К препаративной форме по изобретению можно добавить агент, увеличивающий растворимость. Агент, увеличивающий растворимость, представляет собой соединение или соединения, которые увеличивают растворимость активного агента при включении в жидкую препаративную форму. Когда такой агент присутствует, соотношение циклодекстрин/активный агент может изменяться. Подходящие агенты, увеличивающие растворимость, включают один или более органических растворителей, детергенты, мыла, поверхностно-активные вещества и другие органические соединения, обычно используемые в препаративных формах для парентерального введения, для увеличения растворимости определенного агента.

Подходящие органические растворители, которые можно использовать в препаративной форме, включают, например, этанол, глицерин, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, полоксомеры и другие соединения, известные средним специалистам в данной области.

Следует понимать, что соединения, используемые в области получения препаративных форм фармацевтических препаратов, в целом служат разнообразным функциям и назначениям. Так, если названное здесь соединение упомянуто только однократно или используется для определения здесь нескольких терминов, то его назначение или функцию не следует рассматривать как исключительно ограниченную в отношении названного назначения (назначений) или функции (функций).

Активный агент, содержащийся в настоящей препаративной форме, может присутствовать в виде его фармацетвически приемлемой соли. Используемый термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к производным раскрытых соединений, где активный агент по необходимости модифицирован взаимодействием его с кислотой или основанием для образования ионно-связанной пары. Примеры фармацетвически приемлемых солей включают обычные нетоксичные соли или соли четвертичного аммония материнского соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Подходящие нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, такие как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфоновая, сульфамовая, фосфорная, азотная и другие, известные средним специалистам в данной области. Соли, полученные из органических кислот, такие как аминокислоты, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутамовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая и другие, известные средним специалистам в данной области. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно синтезировать обычными химическими способами из материнского активного агента, который содержит основную или кислотную часть. Перечни других подходящих солей можно найти в руководстве Remington's Pharmaceutical Sciences, 17^th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, релевантное описание которого включено сюда в качестве ссылки.

Фраза «фармацевтически приемлемый» используется здесь для обозначения тех соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые находятся в пределах объема здравого медицинского суждения, подходящих для использования в контакте с тканями людей и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, с соразмерным соотношением выгоды/риска.

Используемый термин «пациент» или «субъект» означает теплокровных животных, таких как млекопитающие, например кошки, собаки, мыши, морские свинки, лошади, коровы, овцы и люди.

Препаративная форма по изобретению должна включать активный агент, присутствующий в эффективном количестве. Под термином «эффективное количество» подразумевается величина или количество активного агента, которое достаточно для того, чтобы вызвать требуемую или желательную реакцию, другими словами, количество, которое достаточно для того, чтобы вызвать оцениваемую биологическую реакцию при введении субъекту.

Учитывая представленное выше описание и описанные ниже примеры, средний специалист в данной области сможет осуществить заявленное изобретение без ненужного экспериментирования. Описанное выше будет лучше понятно со ссылкой на следующие примеры, в которых в деталях описаны определенные процедуры получения препаративных форм в соответствии с настоящим изобретением. Все ссылки на эти примеры делаются в целях иллюстрации. Следующие примеры не следует рассматривать не как исчерпывающие, а как просто иллюстрирующие только некоторые из многих вариантов осуществления, предусмотренных настоящим изобретением.

Пример 1

Иллюстративные препаративные формы в соответствии с изобретением получали в соответствии со следующими общими процедурами.

Способ А

Циклодекстрин растворяют в воде (или буфере) для образования раствора, содержащего известную концентрацию циклодекстрина. Этот раствор смешивают с активным агентом в твердой, суспензионной, гелевой, жидкой, пастообразной, порошковой или другой форме при смешивании, необязательно при нагревании, для образования ингаляционного раствора.

Способ В

Известное количество по существу сухого циклодекстрина смешивают с известным количеством по существу сухого активного агента. Жидкость добавляют к смеси для образования суспензии, геля, раствора, сиропа или пасты при смешивании, необязательно при нагревании и необязательно в присутствии одного или более других наполнителей, для образования ингаляционного раствора.

Способ С

Известное количество по существу сухого циклодекстрина добавляют к суспензии, гелю, раствору, сиропу или пасте, включающей известное количество активного агента при смешивании, необязательно при нагревании и необязательно в присутствии одного или более других наполнителей, для образования ингаляционного раствора.

Способы этого примера можно модифицировать включением смачивающего агента в композицию для облечения растворения и последующего образования комплексов включением кортикостероида. Поверхностно-активное вещество, мыло, детергент или эмульгирующий агент можно использовать в качестве смачивающего агента. Как указано здесь, другие наполнители, обычно включаемые в ингаляционные препаративные формы, необязательно включаются в настоящие препаративные формы.

Пример 2

NMD распыляемых растворов, содержащих SAE-γ-CD и будезонид, определяют следующим образом.

Готовят плацебо растворы циклодекстрина в различных концентрациях. 2 мл растворов добавляют в чашку распылителя Pari LC Plus, в который подается воздух от компрессора PariProneb Ultra. Размер частиц выбрасываемых капелек определяют с использованием прибора, рассеивающего лазерное световое излучение, Malvern Mastersizer S.

Пример 3

Устойчивость жидких препаративных форм, содержащих SAE-CD, определяют анализом ВЭЖХ аликвотных количеств, периодически засасываемым из жидкости, при хранении.

Цитратно-фосфатные (McIlvaines) буферные растворы при рН 4, 5, 6, 7 или 8 получают смешиванием различных порций 0,01М лимонной кислоты с 0,02М Na₂HPO₄. Эти маточные растворы должны содержать SAE-γ-CD. Приблизительно 250 мкг/мл будезонида растворяют в каждом буферном растворе. Аликвотные количества растворов хранят при 40°С, 50°С и 60°С. Контрольные образцы хранят при 5°С. Анализ ВЭЖХ образцов выполняют исходно и после 1, 2 и 3 мес хранения.

Условия ВЭЖХ включают:

Пример 4

Вязкость водных растворов, содержащих SAE-CD, измеряют, используя конический и плоский вискозиметры.

Приборы Brookfield Programmable DV-III+Rheometer, CPE-40 конический и CPE40Y плоский (Brookfield Engineering Laboratories, Middleboro, MA) используют для проведения измерений образцов по 0,5 мл при 1, 2, 3, 5 и 10 об/мин. Образцы смещают в течение приблизительно 5 оборотов перед каждым измерением. Это обеспечивает возможность точной реологической характеристики образцов. Температуру всех образцов уравновешивают до 25±1°С, используя вискозиметр с двойной стенкой, в который подается вода из электронно регулируемой термостатической циркуляционной водяной бани (модель 8001, Fisher Scientific, Pittsburg, PA). Вискозиметр калибруют, используя 5 и 50 сП, с использованием калибровочных стандартов из силиконового масла. Измерения вязкости проводят при скоростях вращения 5 или более для выявления поведения утончения вследствие смещения (величины вязкости, которые уменьшаются по мере увеличения скорости смещения). Более высокие скорости вращения приводят к возросшим скоростям смещения.

Пример 5

Скорость выброса распылителя как функцию концентрации SAE-CD измеряют в соответствии со следующей общей процедурой.

Выброс распылителя тестируют, используя распылитель Pari LC Plus с воздушным компрессором PariProneb Ultra (минимальный объем = 2 мл, максимальный объем распылителя = 8 мл) для растворов, содержащих различные количества SAE-γ-CD. Процентную долю выбрасываемого образца оценивают гравиметрически. Чашку распылителя взвешивают перед и после завершения распыления. Время распыления определяют в виде длительности периода времени, когда начинается работа распылителя до времени появления первых брызг. Скорость выброса распылителя рассчитывают делением % выброса на время распыления.

Пример 6

Получение ингаляционного раствора, содержащего будезонид.

Получают буферный раствор, содержащий 3 мМ цитратного буфера и 82 мМ NaCl при рН 4,45. ~12,5 г SAE-γ-CD помещают в мерную колбу емкостью 250 мл. ~62,5 мг будезонида помещают в ту же колбу. Колбу доводят до объема раствором 3 мМ цитратного буфера/82 мМ NaCl. Содержимое колбы подвергают тщательному вихревому смешиванию в течение 10 мин и обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин. Затем содержимое колбы можно перемешивать в течение выходных дней магнитной мешалкой. Перемешивание прекращают после периода в течение несколько часов и содержимое колбы вновь подвергают вихревому перемешиванию и повторной обработке ультразвуком в течение 10 мин каждое воздействие. Раствор при необходимости фильтруют через шприцевый фильтровальный блок Durapore Millex-GV Millipore с размером пор 0,22 мкм. Первые несколько капель удаляют перед фильтрованием остального раствора в лабораторный стакан из янтарного стекла с выстланным тефлоном винтовым колпачком.

Пример 7

Получение ингаляционного раствора, содержащего будезонид.

Приблизительно 1,25 г SAE-γ-CD помещают в мерную колбу емкостью 100 мл. ~25 мг будезонида помещают в ту же колбу. Колбу доводят до объема раствором 3 мМ цитратного буфера/82 мМ NaCl. Смесь тщательно смешивают на вихревой мешалке в течение 10 мин и обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин. Смесь перемешивают в течение ночи магнитной мешалкой. Перемешивание прекращают примерно через 16 ч, содержимое колбы вновь перемешивают на вихревой мешалке и повторно обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин каждое воздействие. Раствор фильтруют через шприцевый фильтровальный блок Durapore Millex-GV Millipore с размером пор 0,22 мкм. Первые 5 капель удаляют перед фильтрованием остального раствора в лабораторный стакан из янтарного стекла с выстланным тефлоном винтовым колпачком.

Пример 8

Получение ингаляционного раствора, содержащего будезонид.

Следуют процедуре примера 7 за исключением того, что используют примерно 6,25 г SAE-γ-CD, 62,5 г будезонида и примерно 250 мл буфера. При необходимости добавляют достаточное количество EDTA для получения раствора, имеющего концентрацию EDTA примерно 0,01 или 0,05% мас./об. EDTA.

Пример 9

Получение раствора, содержащего SAE-CD и будезонид, приготовленного из суспензии PULMICORT RESPULES.

Способ А

К содержимому одного или нескольких контейнеров Pulmicort Respules (номинально 2 мл суспензии) добавляют примерно 50 мг (корригированных на содержание воды) SAE-γ-CD на 1 мл Respules и тщательно смешивают или встряхивают в течение нескольких минут. После стояния от примерно 30 мин до нескольких часов раствор используют без дополнительных воздействий для характеристики in vitro. В дополнение к будезониду и воде, PULMICORT RESPULES (сусспензия) также содержит следующие активные ингредиенты в указанном на этикетке составе: лимонную кислоту, цитрат натрия, хлорид натрия, динатрий EDTA и полисорбат 80.

Способ В

Отвесить SAE-γ-CD в количестве примерно 200 мг (корригированное на содержание воды) в янтарные флаконы емкостью 2 драхмы. В каждый флакон, содержащий отвешенное количество CAPTISOL, вылить содержимое двух контейнеров (0,5 мг/2 мл) осторожным выдавливанием деформируемого контейнера до последней возможной капли. Respules предварительно подвергают вихревому перемешиванию для ресуспендирования частиц будезонида. Флаконы закрывают завинчивающимися колпачками, энергично смешивают вихревой мешалкой и затем оборачивают фольгой. Материал до использования можно держать в холодильнике.

Ингаляционную жидкую композицию, полученную в соответствии с любым из этих способов, можно использовать в любом известном распылителе. Путем превращения суспензии в жидкость наблюдается улучшение доставки будезонида (кортикостероида).

Пример 10

Другие растворы в соответствии с изобретением можно получить, как в деталях описано ниже.

Разбавить концентрат А в соотношении 1 к 4 подсоленным цитратным буфером с рН 4,5 (4 мМ, содержащем 109 мМ хлорида натрия) для содержания 1,25% мас./об. SAE-γ-CD на безводной основе. Профильтровать разбавленный концентрат через фильтровальный блок Durapore Millex-GV Millipore с размером пор 0,22 мкм. Проанализировать отфильтрованный раствор ВЭДЖХ, затем при необходимости добавить дополнительный будезонид для получения конечной концентрации раствора примерно 250 мкг/мл (± <5%).

Разбавить концентрат А в соотношении 1 к 4 подсоленным цитратным буфером с рН 4,5 (4 мМ, содержащим 109 мМ хлорида натрия) для содержания 1,25% мас./об. SAE-γ-CD на безводной основе. Профильтровать разбавленный концентрат через фильтровальный блок Durapore Millex-GV Millipore с размером пор 0,22 мкм. Проанализировать отфильтрованный раствор ВЭДЖХ, затем разбавить дополнительно подсоленным цитратным буфером с рН 4,5 (3 мМ, содержащим 82 мМ хлорида натрия) для содержания при потребности 1,25% SAE-γ-CD для получения конечной концентрации раствора примерно 250 мкг/мл (± <5%). Эта методика использует преимущество избытка твердого будезонида, используемого для насыщения раствора.

Пример 11

Прозрачность растворов определяют визуальным осмотром или инструментально. Прозрачный раствор, по меньшей мере, прозрачен при визуальном осмотре невооруженным глазом.

Пример 12

Следующий способ используют для определения действия распыляемых композиций, выбрасываемых из распылителя.

2 мл тестируемого раствора CD или суспензии Pulmicort точно переносят пипеткой с помощью мерных пипеток в чистую чашку распылителя перед началом каждого эксперимента. Тестируемый распылитель собирают и заряжают тестируемым ингаляционным раствором или суспензией в соответствии с инструкциями изготовителя. Конец мундштука помещают на высоту приблизительно 18 см от платформы MALVERN MASTERSIZER до средней точки верхушки мундштука распылителя. Источник вакуума располагают напротив мундштука приблизительно в 6 см от точки откачки аэрозоля после определения размера. Расстояние между мундштуком и детектором составляет приблизительно 8 см. Центр мундштука располагают на одном уровне с лазерным лучевым пучком (или регулируют в соответствии с необходимостью, в зависимости от индивидуальной конструкции каждого распылителя). Лазер проводят через центр выбрасываемого облака при эксплуатации распылителя. Измерения начинают вручную через 15 с после начала распыления. Сбор данных начинают, когда затемнение лучевого пучка достигает 10%, и усредняют за 15000 разверток (30 с). Данные по интенсивности рассеянного света на кольцах детектора моделируют, используя модель “Standard-Wet”. Каналы 1 и 2 подавляют вследствие низкой относительной влажности во время измерения для предотвращения смещения лучевого пучка. Определяют диаметр объема капелек, определяющий 10, 50 (медиана объема) и 90% кумулятивного недостаточного объема. (Dv10 представляет собой размер, менее которого существует 10% объема материала, Dv50 представляет собой размер, менее которого существует 50% объема материала, и Dv90 представляет собой размер, менее которого существует 90% объема материала.

Пример 13

Определение устойчивости кортикостероида в водном растворе, содержащем SBE6.1-γ-CD.

Флутиказон пропионат. Раствор цитратного буфера при рН 4,5 получают смешиванием различных порций 0,003М лимонной кислоты с 0,003М тринатрийцитрата. Раствор фосфатного буфера при рН 6,0 получают смешиванием различных порций 0,003М одноосновного фосфата натрия с 0,003М двухосновного фосфата натрия. Эти маточные растворы содержат 10% мас./об. SBE-гамма (D.S.=6,1). Избыток флутиказона пропионата добавляют во флаконы и уравновешивают на лотке-качалке в течение 3 дней. Затем образцы фильтруют, используя шприцевый фильтр PVDF 0,22 мкм. Аликвотные количества растворов помещают в прозрачные, стеклянные 2 мл сывороточные флакончики с колпачками с алюминиевыми обжимами и перегородками Daikyo flurotec и хранят при 25°С и 40°С. Контрольные образцы хранят при 5°С, но данные здесь не представлены. Исходно выполняют анализ ВЭЖХ образцов (во время 0) и затем после 30, 60, 90 и 120 дней хранения. Используют способ ВЭЖХ, указывающий на устойчивость. Воспроизводимость и линейность демонстрируют во время каждого анализа ВЭЖХ.

Мометазон фуроат. Раствор цитратного буфера при рН 3,5 получают смешиванием различных порций 0,3мМ лимонной кислоты с 3мМ цитрата натрия. Эти маточные растворы содержат 0,01% Tween 80 и 12,5% мас./мас. SBE(6.1)-γ-CD. Избыток мометазона фуроата добавляют во флакончики и уравновешивают на лотке-качалке в течение 3 дней. Затем образцы фильтруют, используя шприцевый фильтр PVDF 0,22 мкм. Аликвотные количества растворов помещают в сывороточные флакончики с резиновыми пробками и алюминиевыми обжимными герметичными колпачками и хранят при 25°С и 40°С. Контрольные образцы хранят при 5°С. Исходно выполняют анализ ВЭЖХ образцов (во время 0) и после 1, 2 и 3 мес хранения. Используют способ ВЭЖХ, указывающий на устойчивость.

Пример 14

Получение и использование комбинированного раствора, содержащего SAE-CD, будезонид и албутерол сульфат.

Раствор будезонида получают, как в примере 9 (смешивая SAE-CD с суспензией PULMICORT RESPULES), и добавляют к 3 мл раствора, содержащего 2,5 мг албутерола (рекомендуемым Всемирной организацией здравоохранения названием для албутерола основания является сальбутамол), предоставленного в виде албутерола сульфата. Раствор албутерола имеется в продаже в предварительно разбавленном виде и продается под названием PROVENTIL®, ингаляционный раствор, 0,083%, или его получают из имеющегося в продаже концентрата 0,5% (продаваемого по названиями: PROVENTIL®, ингаляционный раствор и VENTOLIN®, ингаляционный раствор).

Для обеспечения требуемой дозы для детей в возрасте от 2 до 12 лет первоначальное введение должно основываться на массе тела (0,1-0,15 мг/кг на 1 дозу) с последующим введением, титруемым для достижения желательной клинической реакции. Введение не должно превышать 2,5 мг 3-4 раза в день распылением. Соответствующий объем 0,5% ингаляционного раствора следует разводить в стерильном физиологическом растворе до общего объема 3 мл перед введением посредством распыления. Для обеспечения 2,5 мг 0,5 мл концентрата разводят до 3 мл стерильным физиологическим раствором. Водные растворы албутерола также содержат бензалконий хлорид и серную кислоту используют для регулировки рН от 3 до 5. Альтернативно, водный раствор соответствующей концентрации албутерола можно получить из албутерола сульфата по Фармакопее США с добавлением или без добавления консерванта бензалкония хлорида, и регулировка рН с использованием серной кислоты может также быть необходима при объединении с раствором кортикостероида. Кроме того, объем, содержащий соответствующую дозу кортикостероида, можно уменьшать в 4 раза, как описано в следующем примере, обеспечивая возможность уменьшения общего объема и соответственно уменьшения времени введения.

Пример 15

Получение и применение комбинированного раствора, содержащего SAE-CD, будезонид, и албутерол сульфат или левалбутерол HCl (Xopenex).

Цитратный буфер (3 мМ, рН 4,5) получают следующим образом. Растворяют приблизительно 62,5 мг лимонной кислоты и доводят до нужного объема водой в одной мерной колбе емкостью 100 мл. Растворяют приблизительно 87,7 мг цитрата натрия и доводят до нужного объема водой в другой мерной колбе емкостью 100 мл. В химическом стакане раствор цитрата натрия добавляют к раствору лимонной кислоты до тех пор, пока рН не составит приблизительно 4,5.

Приблизительно 10,4 мг будезонида и 1247,4 мг SAE-γ-CD перетирают вместе пестиком в ступке и переносят в колбу емкостью 10 мл. Добавляют буферный раствор и смесь перемешивают в вихревой мешалке, обрабатывают ультразвуком и добавляют дополнительные 1,4 мг будезонида. После встряхивания в течение ночи раствор фильтруют через шприцевый фильтровальный блок Durapore Millex-GV Millipore с размером пор 0,22 мкм. Полученная концентрация будезонида составляет примерно 1 мг/мл. К стандартной дозе млм Proventil (2,5 мг/3 мл) или Xopenex (1,25 мг/3 мл) добавляют приблизительно 0,5 мл раствора будезонида, посредством этого формируя комбинированную прозрачную жидкую лекарственную форму по изобретению. Полученная смесь должна оставаться по существу прозрачной в течение подходящего периода времени при хранении в окружающих условиях помещения, защищенной от света.

Пример 16

Получение и применение комбинированного раствора, содержащего SAE-CD, будезонид и формотерол (FORADIL® (ингаляционный порошок формотерола фумарата)).

Содержимое капсулы, содержащей 12 мкг формотерола фумарата, смешанного с 25 мг лактозы, высыпают во флакончик, в который добавляют 3 мл 3 мМ цитратного буфера (рН 4,5), полученного, как описано в предыдущем примере. Содержимое флакончика перемешивают на вихревой мешалке для растворения присутствующих твердых веществ. Концентрат будезонида получают, как описано в предыдущем примере, для обеспечения концентрации ~1 мг/мл. К забуференному раствору формотерола фумарата добавляют приблизительно 1 мл раствора будезонида. Полученный раствор остается по существу прозрачным в течение подходящего периода при хранении в условиях окружающей среды, защищенной от света.

Пример 17

Клиническая оценка лекарственной формы в соответствии с изобретением проводится выполнением анализов гамма-сцинтиграфией у субъектов перед и после введения лекарственной формы распылением.

Проводят одноцентровое, четырехпутевое перекрестное гамма-сцинтиграфическое исследование для сравнения легочной доставки будезидона посредством Pulmicort Respules® и содержащей SAE-γ-CD препаративной формы будезонида, используя воздушно-струйный распылитель Pari LC. Целью исследования является определение с помощью гамма-сцинтиграфии внутрилегочного отложения меченного радиоактивной меткой будезонида после распыления суспензии будезонида (Pulmicort Respules®, Astra Zeneca, эталонная препаративная форма) и содержащего SAE-γ-CD раствора будезонида (испытываемая препаративная форма) у здоровых мужчин-добровольцев. Введение проводят, используя воздушно-струйный распылитель Pari LC. Использование гамма- сцинтиграфии в сочетании с меченным радиоактивной меткой исследуемым препаратом и/или носителем представляет собой стандартную методику для количественной оценки легочного отложения и выведения ингаляционных препаратов и/или носителя.

Лекарственные формы исследования могут состоять из 1) 1 мг будезонида в виде 2 мл × 0,5 мг/мл Pulmicort Respules® или 2) 1 мг будезонида в виде 2 мл × 0,5 мг/мл Pulmicort Respules, к которому было добавлено 2,5% мас./об. SAE-γ-CD.

Каждый субъект может получать каждое из четырех исследуемых введений меченного радиоактивной меткой будезонида не рандомизированным образом. Не рандомизированная структура используется для этого исследования, поскольку эталонная препаративная форма (Pulmicort Respules®) должна вводиться сначала всем субъектам для определения времени разбрызгивания (TTS). TTS отличалось у различных субъектов. Для последующих введений введенная доза регулируется длительностью введения, выражаемого в виде фракции времени разбрызгивания, определенного после введения эталонной препаративной формы (т.е. TTS 25%, TTS 50% и TTS 75%). Ожидается, что даже хотя такая же концентрация будезонида распылялась бы в течение более короткого периода времени, количество препарата, достигающее легких добровольца, было бы по существу таким же как эталонной суспензии для одной из фаз исследования. Сцинтиграфические изображения получают, используя гамма-камеру, сразу после завершения введения добровольцам.

Сравнение изображения от эталонного продукта и фазы TTS 25% должно указывать на то, что большая процентная доля будезонида из Respule находится в желудке и горле непосредственно после введения. Таким образом, большая процентная доля будезонида должна достичь целевой легочной ткани, когда SAE-γ-CD используется для растворения будезонида. Это может уменьшить нежелательные побочные эффекты, вызванные препаратом. Таким образом, один аспект способа и лекарственной формы по изобретению предоставляет усовершенствованный способ введения стандартной дозы на основе суспензии кортикостероида, причем способ включает стадию добавления достаточного количества SAE-γ-CD для превращения суспензии в прозрачный раствор и затем введения прозрачного раствора субъекту. В результате способ по изобретению обеспечивает увеличенную скорость введения, а также увеличенную общую легочную доставку кортикостероида по сравнению с первоначальной препаративной формой стандартной дозы суспензии.

Пример 18

Сравнительная оценка различных форм SAE-CD при солюбилизации производных кортикостероидов.

Оценивали растворимость беклометазона дипропионата (BDP), беклометазона 17-монопропионата (B17P), бекламетазона 21-монопропионата (B21P) и бекламетазона (неэтерифицированного) в растворах, содержащих CAPTISOL, и различные SBE_nγ-CD. BDP, B17P и B21P получали у Hovione. Бекламетазон получали у Spectrum Chemicals, CAPTISOL, SBE(3.4)γ-CD, SBE(5.23)γ-CD и SBE(6.1)γ-CD были предоставлены CyDex, Inc. (Lenexa, KS). γ-CD получали от Wacker Chemical Co. SBE(5.24)γ-CD и SBE(7.5)γ-CD были предоставлены Университетом штата Канзас.

Получали 0,04 М раствор каждого отобранного CD. Каждая форма беклометазона требовала 2 мл раствора CD, поэтому 0,04 М растворы готовили в мерных колбах по 20 или 25 мл в двух экземплярах (N=2). В следующей таблице показано количество каждого используемого CD после учета содержания воды в каждом CD.

Формы бекламетазона взвешивали в количествах, превосходящих предполагаемые величины растворимости, непосредственно во флаконы емкостью 2 драхмы, закупоренные винтовым колпачком, выстланным тефлоном. Эти количества обычно обеспечивали приблизительно 6 мг/мл твердых веществ, затем в каждый флакон наливали 2 мл соответствующего раствора CD. Затем содержимое флаконов подвергали вихревому перемешиванию и обработке ультразвуком в течение примерно 10 мин для содействия смачиванию твердых веществ жидкостью. Затем флаконы оборачивали алюминиевой фольгой для защиты от света и помещали в лабораторную качалку для достижения равновесия. Флаконы периодически визуально осматривали для того, чтобы удостовериться в адекватном смачивании твердых веществ и их контакте с жидкостью. Точки времени для взятия образцов были через 24 ч для всех образцов и 72 ч только для BDP.

Растворы SBE(6.1)γ-CD получали в концентрации 0,04, 0,08 и 0,1 М, а растворы SBE(5.23)γ-CD получали в концентрации 0,04 и 0,08 М. Беклометазон дипропионат отвешивали в количествах, превышающих предполагаемые величины растворимости непосредственно во флаконы емкостью 2 драхмы, закупоренные винтовым колпачком, выстланным тефлоном Эти количества обычно обеспечивали приблизительно 2 мг/мл твердых веществ. Затем в каждый флакон наливали 2 мл соответствующего раствора CD (N=1). Затем содержимое флаконов подвергали вихревому перемешиванию и обработке ультразвуком в течение примерно 10 мин для содействия смачиванию твердых веществ жидкостью. Затем флаконы оборачивали алюминиевой фольгой для защиты от света и помещали в лабораторную качалку для достижения равновесия в течение 5 дней.

Растворы γ-CD получали в концентрации 0,01, 0,02 М. Беклометазон дипропионат отвешивали в количествах, превышающих предполагаемые величины растворимости непосредственно во флаконы емкостью 2 драхмы, закупоренные винтовым колпачком, выстланным тефлоном. Эти количества обычно обеспечивали приблизительно 2 мг/мл твердых веществ. Затем в каждый флакон наливали 2 мл соответствующего раствора γ-CD (N =2). Получали также раствор для измерения эндогенной растворимости BDP, используя воду степени очистки для ВЭЖХ вместо CD. Затем образцы оборачивали алюминиевой фольгой и помещали в лабораторную качалку на 5 дней.

В конце периода времени уравновешивания для каждой стадии флаконы центрифугировали и 1 мл надосадочной жидкости удаляли. Затем удаленную надостаочную жидкость фильтровали, используя шприцевый фильтр Durapore PVDF с размером пор 0,22 мкм (удаляя первые несколько капель). Образцы затем анализировали ВЭЖХ для определения концентрации солюбилизированного кортикостероида.

Пример 19

Получение и применение комбинированного раствора, содержащего SAE-CD, будезонид и формотерол фумарат.

Сухой порошок форметерола фумарата смешивают с сухим порошком SAE-γ-CD, размер частик обоих соответствующим образом подобран для однородности содержимого при соотношении массы 12 мкг формотерола фумарата/25 мкг SAE-γ-CD. Некоторое количество порошковой смеси, соответствующее стандартной дозе формотерола фумарата, помещают с подходящий контейнер стандартной дозы, такой как капсула НРМС для использования позднее или непосредственно добавляют к стандартной дозе ингаляционной суспензии будезонида Pulmicort Respules (500 мкг/2 мл), затем смешивают для достижения растворения всех твердых веществ (прозрачный раствор) и помещают в резервуар распылителя для введения.

Пример 20

Получение и применение комбинированного раствора, содержащего SAE-CD, будезонид и ипратропий бромид.

Раствор будезонида получают, как в примере 9, и добавляют к раствору ипратропия бромида, который имеется в продаже под названием стандартной дозы ингаляционного раствора ATROVENT® (ипратропий бромид). Ингаляционный раствор составляет 500 мкг (1 флакончик со стандартной дозой), вводимые 3-4 раза в день путем оральной ингаляции дозами через промежутки от 6 до 8 ч. Флаконы стандартной дозы ингаляционного раствора ATROVENT® содержат 500 мкг безводного ипратропия бромида в 2,5 мл стерильного, не содержащего консервантов изотонического солевого раствора с рН, доведенным до 3,4 (от 3 до 4) хлористоводородной кислотой. Кроме того, объем, содержащий соответствующую дозу кортикостероида, можно уменьшить в 4 раза, как описано в приведенном выше примере (концентрат будезонида примерно 1 мг/мл), обеспечивая возможность уменьшения общего объема и соответственно уменьшения времени введения.

Выше приведено подробное описание определенных вариантов осуществления изобретения. Следует понимать, что, хотя здесь в целях иллюстрации были описаны определенные варианты осуществления изобретения, могут быть внесены различные модификации без отхода от сущности и объема изобретения. Соответственно, изобретение не ограничивается ничем, кроме прилагаемой формулы изобретения. В свете настоящего описания все описанные и заявленные здесь варианты осуществления можно получить и исполнить без ненужного экспериментирования.

Реферат

Изобретение относится к медицине. Описана ингаляционная препаративная форма, содержащая SAE-γCD и кортикостероид. Препаративная форма адаптирована для введения субъекту распылением любым известным распылителем, препаративная форма может быть включена в набор. Препаративная форма вводится в виде водного раствора, однако, она может храниться в виде сухого порошка, готового к применению раствора или концентрированной композиции. Препаративная форма используется в усовершенствованной системе распыления для введения кортикостероида путем ингаляции. SAE-γCD, присутствующий в препаративной форме, значительно повышает химическую устойчивость будезонида. Описан способ введения препаративной формы ингаляцией. Препаративную форму можно также вводить обычным прибором для интраназальной доставки. Препаративная форма может включать одно или более дополнительных терапевтических средств для использования в комбинации с кортикостероидом. SAE-γCD особенно полезен для солюбилизации этерифицированных кортикостероидов. 4 н. и 23 з.п. ф-лы, 10 табл., 5 ил.

Формула

20. Композиция по любому из пп.1-9, где циклодекстрин представляет собой соединение формулы I

где n=6;
каждый R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ R₈, и R₉ независимо представляет собой -О- или группу -O-(С₂-С₆алкилен)-SO₃^- где, по меньшей мере, один из R₁-R₉независимо представляет собой группу
-O-(С₂-С₆алкилен)SO₃^-, -O-(СН₂)_mSO₃, где m=2-6, OCH₂CH₂CH₂SO₃^- или OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃^-) и
каждый S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈, и S₉ независимо представляет собой фармацевтически приемлемый катион.