Потребляемая пленка, предназначенная для держания во рту, и способ получения потребляемой пленки - RU2256442C2

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к быстрорастворимым перорально потребляемым пленкам (тонкослойным покрытиям), содержащим агент для маскирования вкуса фармацевтически активного агента в них и, в частности, пленкам, содержащим ионообменную смолу в качестве маскирующего вкус агента.

Предпосылки создания изобретения.

Известно применение фармацевтически активных агентов в съедобном пленочном носителе.

Например, WO 99/17753 рассматривает быстрорастворимые пленки для подачи лекарственных средств, адсорбируемых в пищеварительном тракте.

WO 98/26780 рассматривает представление плоского типа, фольга-, бумаго- или вафлеподобного типа для применения и высвобождения активных веществ в ротовой полости. Специальным активным ингредиентом, рассмотренным в WO 98/26780, является бупренорфин.

WO 98/20862 рассматривает пленку для применения в ротовой полости, которая может содержать косметическое или фармацевтически активное вещество.

WO 98/26763 рассматривает плоское, фольга-, бумаго- или вафлеподобное представление для высвобождения активных веществ в ротовой полости. Конкретным рассмотренным активным веществом является апоморфин.

Заявка на патент США №09/395104 также рассматривает подачу фармацевтических агентов в съедобном пленочном носителе.

Патент США №5411945 (Ozaki et al.) раскрывает связующее пуллулан и полученные с ним продукты, включая съедобные пленки (пример В-2). Продукты могут включать целый ряд ингредиентов помимо пуллулана, таких как другие полисахариды, антибактериальные средства, придающие вкус агенты и фармацевтически активные вещества (колонка 4, строки 5-15).

Патент США №3784390 (Hijiya et al.) раскрывает пуллулановые пленки и их использование в материалах покрытий и в упаковочных материалах для пищи, фармацевтических и других чувствительных к кислороду материалах. Все примеры в указанном патенте описывают смешивание пуллулана с горячей водой.

Известно также комбинирование ионообменной смолы с фармацевтически активными агентами с получением рецептур с постоянным высвобождением.

Например, патент США №6001392 (Wen et al.) раскрывает суспензию сиропа с регулируемым высвобождением для перорального применения, содержащую декстрометорфан, адсорбированный полистиролсульфонатной ионообменной смолой. Фармацевтические пленки не рассматриваются.

Патент США №5980882 (Eichman) рассматривает способ улучшения стабильности фармацевтической композиции, которая содержит комплекс лекарство-смола, включающий введение хелатирующего агента в количестве, эффективном для снижения скорости деградации лекарства в комплексе лекарство-смола. Хотя в патенте США №5980882 раскрывается, что комплексообразование лекарства с ионообменной смолой может маскировать вкус лекарства, фармацевтические пленки не рассматриваются.

В опубликованном аналоге авторы изобретения даже не предполагают, что ионообменные смолы могут действовать как маскирующие вкус агенты в быстрорастворимой перорально потребляемой пленке. Соответственно целью настоящего изобретения является разработка быстрорастворимых перорально потребляемых пленок, содержащих ионообменную смолу для маскирования вкуса фармацевтически активного агента, содержащегося в ней.

Все ссылки, упомянутые здесь, приведены здесь для сравнения в их полноте.

Краткое описание изобретения.

Изобретение предусматривает потребляемую пленку, предназначенную для держания и растворения во рту потребителя, где пленка содержит, по меньшей мере, один водорастворимый полимер, по меньшей мере, один фармацевтически активный агент и, по меньшей мере, один маскирующий вкус агент.

Также предусматривается способ получения потребляемой пленки изобретения, включающей стадии:

- растворение водорастворимых ингредиентов в воде с получением водного раствора;

- смешивание, по меньшей мере, одной формообразующей водорастворимой пленки и, по меньшей мере, одного стабилизатора с получением пленкообразующей смеси;

- объединение пленкообразующей смеси и водного раствора с получением гидратированного полимерного геля;

- смешивание масел с образованием масляной смеси;

- добавление масляной смеси к гидратированному полимерному гелю и смешивание с получением однородного геля;

- отливку однородного геля на подложку;

- сушку отлитого геля с получением пленки.

Подробное описание предпочтительных вариантов.

Изобретение предусматривает физиологически приемлемую пленку, которая особенно хорошо подходит для держания и растворения во рту потребителя с доставкой фармацевтически активного агента. Предпочтительные пленки согласно изобретению содержат фармацевтически активный агент, ионообменную смолу, пленкообразующий агент и, по меньшей мере, один из следующих дополнительных ингредиентов: воду, антибактериальные средства, пластификаторы, вкусовые ароматические вещества, агенты, стимулирующие слюноотделение, охлаждающие средства, поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, эмульгаторы, загустители, связующие вещества, красители, подслащивающие вещества, отдушки, триглицериды, консерванты, полиэтиленоксиды, пропиленгликоль и т.п.

Выражение "физиологически приемлемый", как использовано здесь, предназначено для таких соединений, которые при приеме пациентом адекватно подходят, не вызывая отрицательных побочных явлений. Выражение относится к пищевым соединениям.

Выражение "фармацевтически активные агенты", как использовано здесь, включает в себя агенты, иные, чем пища, которые способствуют структурному и/или функциональному изменению в организме и/или на теле, где они были применены. Указанные агенты особенно не ограничиваются, однако они должны быть физиологически допустимыми и совместимыми с пленкой. Подходящие фармацевтически активные агенты включают (но не ограничиваются этим):

А. противомикробные соединения, такие как триклозан, цетилпиридийхлорид, домифенбромид, четвертичные аммониевые соли, цинковые соединения, сангвинарин, фториды, алексидин, октонидин, ЭДТА и т.п.;

В. нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, кетопрофен, дифлунизал, фенопрофенкальций, напроксен, толметиннатрий, индометацин и т.п.;

С. противокашлевые средства, такие как бензонатат, карамифенэдисилат, ментол, декстрометорфангидробромид, хлофедианолгидрохлорид и т.п.;

D. противоотечные средства, такие как псевдоэфедрингидрохлорид, фенилэферин, фенилпропаноламин, псевдоэфедринсульфат и т.п.;

Е. антигистаминные средства, такие как бромфенираминмалеат, хлорфенираминмалеат, карбиноксаминмалеат, клемастинфумарат, дексхлорфенираминмалет, дифенгидрамингидрохлорид, дифенилпирамилгидрохлорид, азатадинмалеат, дифенилгидраминцитрат, доксиламинсукцинат, прометазингидрохлорид, пириламинмалеат, трипеленнаминцитрат, трипролидингидрохлорид, акривастин, лоратадин, бромфенирамин, дексбромфенирамин и т.п.;

F. отхаркивающие средства, такие как гвайфенезин, ипекакцана, калийиодид, терпингидрат и т.п.;

G. противодиарейные средства, такие как лоперамид и т.п.;

Н. Н₂-антагонисты, такие как фамотидин, рантидин и т.п.;

I. ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол, лансопразол и т.п.;

J. общие неселективные ЦНС-стимуляторы, такие как алифатические спирты, барбитураты и т.п.;

К. общие неселективные ЦНС-стимуляторы, такие как кофеин, никотин, стрихнин, пикротоксин, пентилентетразол и т. п.;

L. лекарственные средства, которые селективно модифицируют ЦНС-функцию, такие как фенигидантоин, фенобарбитал, примидон, карбамазепин, этозуксимид, метсуксимид, фенсуксимид, триметадион, диазепам, бензодиазепины, фенацемид, фенетурид, ацетазоламид, султиам, бромид и т.п.;

М. лекарственные средства против болезни Паркинсона, такие как леводопа, амантадин и т.п.;

N. наркотики-аналгетики, такие как морфин, героин, гидроморфон, метопон, оксиморфен, леворфанол, кодеин, гидрокодон, ксикодон, налорфин, налоксон, налтрексон и т.п.;

О. обезболивающие-жаропонижающие лекарственные средства, такие как салицилаты, фенилбутазон, индометацин, фенацетин и т.п.; и

Р. психофармакологические лекарственные средства, такие как хлорпромазин, метотримепразин, галоперидол, клозатин, резерпин, имипрамин, транилципромин, фенелзин, литий и т.п.

Количество фармацевтически активного агента, которое может быть использовано в быстрорастворимых пленках согласно настоящему изобретению, зависит от дозы, необходимой для обеспечения эффективного количества фармацевтически активного агента. Примеры доз отдельных фармацевтически активных агентов, которые могут быть поданы на одной полоске быстрорастворимых перорально потребляемых пленок, представлены в таблице А.

Ионообменные смолы, предпочтительные для использования в пленках изобретения, являются водонерастворимыми и состоят из фармакологически инертной органической или неорганической матрицы, содержащей ковалентно связанные функциональные группы, которые являются ионными или способными ионизироваться в соответствующих условиях рН. Органическая матрица может быть синтетической (например, полимеры или сополимеры акриловой кислоты, метакриловой кислоты, сульфированного стирола, сульфированного дивинилбензола) или частично синтетической (например, модифицированная целлюлоза и декстраны). Неорганической матрицей также может быть, например, силикагель, модифицированный введением ионных групп. Ковалентно связанные ионные группы могут быть сильно кислотными (например, сульфокислота), слабокислотными (например, карбоновая кислота), сильнощелочными (например, четвертичный аммоний), слабощелочными (например, первичный амин) или комбинацией кислотных и щелочных групп. Вообще, типы ионообменников, подходящих для использования в ионной химиии и для таких применений, как деионизация воды, являются подходящими для использования в указанных лекарственных препаратах с регулируемым высвобождением. Такие ионообменники описаны в работе H.F.Walton, "Principles of Ion Exchange" (pp.312-343). Ионообменные смолы, используемые в настоящем изобретении, имеют обменные емкости ниже примерно 6 миллиэквивалентов на грамм (мэкв/г) и, предпочтительно ниже примерно 5,5 мэкв/г.

Смола сшивается сшивающим агентом, выбранным из бифункциональных соединений, способных сшивать полистиролы, которые являются общеизвестными в технике. Предпочтительно сшивающим агентом является дивинильное или поливинильное соединение. Наиболее предпочтительно сшивающим агентом является дивинилбензол. Смола сшивается в степени примерно от 3 до примерно 20%, предпочтительно 4-16%, более предпочтительно примерно 6-10%, и наиболее предпочтительно 8%, по отношению к общей массе смолы. Смола сшивается сшивающим агентом способом, хорошо известным в технике.

Размер ионообменных смол должен предпочтительно находиться в интервале примерно 20-200 мкм. Размеры частиц значительно ниже нижнего предела являются трудными в обращении на всех стадиях переработки. Размеры частиц значительно выше верхнего предела, например, коммерчески доступные ионообменные смолы, имеющие сферическую форму и диаметры примерно до 1000 мкм, являются мелкодисперсными и находятся в жидких формах дозирования и имеют большую тенденцию к разрушению при воздействии циклов сушка-гидратирование.

Типичные смолы, используемые в данном изобретении, включают Amberlit IRP-69 (полученный от фирмы Rohm and Haas) и Dow XYS-40010.00 (полученный от фирмы The Dow Chemical Company). Обе смолы являются сульфированными полимерами, состоящими из полистирола, сшитого 8% дивинилбензола, с ионообменной емкостью примерно от 4,5 до 5,5 мэкв/г сухой смолы (Н⁺ -форма). Их основным различием является физическая форма. Amberlite IRP-69 содержит частицы неправильной формы размером в пределах от 47 до 149 мкм, полученные измельчением исходных крупных сфер Amberlite IRP-120. Продукт Dow XYS-40010.00 содержит сферические частицы размером в пределах 45-150 мкм. Другая используемая смола Dow XYS-40013.00 является полимером, состоящим из полистирола, сшитого 8% дивинилбензола и функционализированного четвертичной аммониевой группой; ее обменная емкость обычно находится в интервале приблизительно 3-4 мэкв/г сухой смолы.

Наиболее предпочтительной смолой является Amberlite IRP-69. Однако в менее предпочтительных вариантах маскирующий вкус агент не должен быть ионообменной смолой. В этих вариантах маскирующим вкус агентом может быть, например, трисиликат магния. Смотри, например, патенты США 33 4650663 и 4581232 (Peters et al.). Вкус также может маскироваться полимерами, такими как Eudragit Е (фирма Rohm and Haas), и/или целлюлозы, такие как этилцеллюлоза и т.п.

Пленкообразующий агент, используемый в пленках согласно настоящему изобретению, может быть выбран из группы, состоящей из пуллулана, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилового спирта, альгината натрия, полиэтиленгликоля, ксантановой смолы, трагакантовой камеди, гуаровой камеди, камеди акации, аравийской камеди, полиакриловой кислоты, метилметакрилатного сополимера, карбоксивинилового полимера, амилозы, высокоамилозного крахмала, гидроксипропилированного высокоамилозного крахмала, декстрина, пектина, хитина, хитозана, левана, элсинана, коллагена, желатина, зеина, глутена, изолята соевого протеина, изолята протеина сыворотки, казеина и их смесей. Предпочтительным пленкообразователем является пуллулан в количествах в интервале примерно от 0,01 до примерно 99 мас.%, предпочтительно примерно 30-80 мас.%, более предпочтительно примерно от 45 до примерно 70 мас.%, пленки и даже более предпочтительно примерно от 60 до примерно 65 мас.% пленки.

Если не указано иное, термин " мас.%", как использовано здесь в отношении конечного продукта (т.е. пленки, в противоположность рецептуре, использованной для ее создания), обозначает процентное содержание общей сухой массы, приходящейся на данный ингредиент. Указанное теоретическое значение может отличаться от экспериментального значения, потому что на практике пленка обычно сохраняет часть воды и/или этанола, используемых в получении.

В вариантах, имеющих относительно высокое содержание масла, предпочтительно избегать значительных количеств увлажнителя в пленке (и более предпочтительно не иметь увлажнителя в пленке), с тем чтобы избежать получения слишком влажной самоклеющейся пленки. В частности, предпочтительно составлять рецептуру пленок с высоким содержанием масла с пластификатором, иным, чем глицерин, который также является увлажнителем, и с подслащивающим веществом, иным, чем сорбит, который является слабым увлажнителем.

Способствующие слюноотделению агенты также могут быть введены в пленки согласно настоящему изобретению. Используемыми агентами, способствующими слюноотделению, являются агенты, рассмотренные в патенте США №4820506. Агенты, способствующие слюноотделению, включают пищевые кислоты, такие как лимонная, молочная, яблочная, янтарная, аскорбиновая, адипиновая, фумаровая и винная кислоты. Предпочтительными пищевыми кислотами являются лимонная, яблочная и аскорбиновая кислоты. Количество способствующих слюноотделению агентов в пленке составляет примерно от 0,01 до примерно 12 мас.%, предпочтительно примерно 1-10 мас.%, даже более предпочтительно примерно 2,5-6 мас.%.

Предпочтительные пластификаторы включают триацетин в количествах в интервале примерно от 0 до примерно 20 мас.%, предпочтительно примерно 0-2 мас.%. Другие подходящие пластификаторы включают моноацетин и диацетин.

Предпочтительные охлаждающие вещества включают мономентилсукцинат в количествах в интервале примерно от 0,001 до примерно 2,0 мас.%, предпочтительно примерно 0,2-0,4 мас.%. Мономентилсукцинатсодержащее охлаждающее вещество является доступным от фирмы Mane, Inc. Другие подходящие охлаждающие агенты включают WS3, WS23, Ultracool II и т.п.

Предпочтительные поверхностно-активные вещества включют моно- и диглицериды жирных кислот и сложных эфиров полиоксиэтиленсорбита, такие как Atmos 300 и Полисорбат 80. Поверхностно-активное вещество может быть введено в количествах в интервале примерно от 0,5 до примерно 15 мас.%, предпочтительно примерно 1-5 мас.% пленки. Другие подходящие поверхностно-активные вещества включают плуроновую кислоту, натрийлаурилсульфат и т.п.

Предпочтительные стабилизаторы включают ксантановую смолу, камедь бобов робинии и караген в количествах в интервале примерно от 0 до примерно 10 мас.%, предпочтительно 0,1-2 мас.% пленки. Другие подходящие стабилизаторы включают гуаровую камедь и т.п.

Предпочтительные эмульгаторы включают триэтаноламинстеарат, четвертичные аммониевые соединения, акацию, желатин, лецитин, бентонит, вигам и т.п. в количествах в интервале примерно от 0 до примерно 5 мас.%, предпочтительно примерно 0,01-0, 7 мас.% пленки.

Предпочтительные загустители включают метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и т.п. в количествах в интервале примерно от 0 до примерно 20 мас.%, предпочтительно примерно 0,01-5 мас.%.

Предпочтительные связующие агенты включают крахмал в количествах в интервале примерно от 0 до примерно 10 мас.%, предпочтительно примерно 0,01-2 мас.% пленки.

Подходящими подслащивающими веществами, которые могут быть включены, являются подслащивающие вещества, хорошо известные в технике, включая как натуральные, так и искусственные подслащивающие вещества. Подходящие подслащивающие вещества включают, например:

А. водорастворимые подслащивающие вещества, такие как моносахариды, дисахариды и полисахариды, такие как ксилоза, рибоза, глюкоза (декстроза), манноза, галактоза, фруктоза (левулоза), сахароза (сахар), мальтоза, инвертированный сахар (смесь фруктозы и глюкозы, производной от сахарозы), частично гидролизованный крахмал, твердая кукурузная патока, дигидрохалконы, монеллин, стевиосайды и глицирризин;

В. водорастворимые искусственные подслащивающие вещества, такие как растворимые соли сахарина, т.е. натриевые или кальциевые соли сахарина, соли цикламата, соли натрия, аммония или кальция 3, 4-дигидро-6-метил-1,2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксида, калиевая соль 3,4-дигидро-6-метил-1, 2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксида (ацесулфам-К), свободная кислотная форма сахарина и т.п.;

С. дипептидсодержащие подслащивающие вещества, такие как подслащивающие вещества, производные от L-аспарагиновой кислоты, такие как L-аспарагил-L-фенилаланинметиловый сложный эфир (аспартам) и материалы, описанные в патенте США №3492131, L-альфа-аспарагил-N-(2,2,4, 4-тетраметил-3-тиетанил)-D-аланинамидгидрат, метиловые сложные эфиры L-аспарагил-L-фенилглицерина и L-аспарагил-L-2,5-дигидрофенилглицина, L-аспарагил-2,5-дигидро-L-фенилаланин, L-аспарагил-L-(1-циклогексиен)аланин и т.п.;

D. водорастворимые подслащивающие вещества, производные от природных водорастворимых подслащивающих веществ, таких как хлорированное производное обычного сахара (сахароза), известного, например, под описанием продукта сахарозы; и

Е. протеинсодержащие подслащивающие вещества, такие как Thaumatoccous danielli (Тауматин I и II).

В общем случае эффективное количество вспомогательного подслащивающего вещества используют для обеспечения уровня сладкости, необходимого для конкретной композиции, и указанное количество будет варьироваться в зависимости от выбранного подслащивающего вещества. Указанное количество обычно составляет от 0,01 до примерно 10 мас.% композиции при использовании легкоэкстрагируемого подслащивающего вещества. Водорастворимые подслащивающие вещества, описанные выше в категории А, обычно используют в количествах примерно 0,01-10 мас.% и предпочтительно в количествах примерно 2-5 мас.%. Некоторые подслащивающие вещества в категории А (например, глицирризин) могут быть использованы в количествах, указанных для категорий В-Е ниже, благодаря известной подслащивающей способности подслащивающих веществ. Напротив, подслащивающие вещества, описанные в категориях В-Е, обычно используют в количествах примерно 0,01-10 мас.%, предпочтительно в количествах примерно 2-8 мас.%, и наиболее предпочтительно примерно 3-6 мас.%. Указанные количества могут быть использованы для достижения желаемого уровня сладкости независимо от уровня вкусового ароматического вещества, достигнутого от используемых любых вкусовых ароматических масел. Конечно, подслащивающие вещества не должны вводиться в пленки, предназначенные для неперорального применения.

Вкусовые ароматические вещества, которые могут быть использованы, включают вкусовые ароматические вещества, известные специалисту, такие как природные и искусственные вкусовые ароматические вещества. Указанные вкусовые ароматические вещества могут быть выбраны из синтетических вкусовых ароматических масел и вкусовых ароматических соединений и/или масел, смеси природных смол и экстрактов, получаемых из растений, листьев, цветов, фруктов, как таковых, так и их комбинаций. Типичные вкусовые ароматические масла включают: масло мяты колосовой, коричное масло, масло мяты перечной, гвоздичное масло, лавровое масло, масло чабреца, кедровое масло, масло мускатного ореха, масло шалфея и масло миндаля обыкновенного. Также используемыми являются искусственные, натуральные или синтетические фруктовые вкусовые ароматические вещества, такие как ванильное, шоколадное, кофейное, какао и цитрусовое масло, включая лимонное, апельсиновое, виноградное, лаймовое и грейпфрутовое, и фруктовые эссенции, включая яблочную, грушевую, персиковую, земляничную, малиновую, вишневую, сливовую, ананасовую, абрикосовую и т.д. Указанные вкусовые ароматические вещества могут быть использованы индивидуально или в смеси. Общеизвестные вкусовые ароматические вещества включают мяты, такие как перечная мята, искусственная ваниль, производные корицы и различные фруктовые вкусовые ароматические вещества, используемые либо индивидуально, либо в смеси. Также могут быть использованы вкусовые ароматические вещества, такие как альдегиды и сложные эфиры, включая циннамилацетат, коричный альдегид, цитраль, диэтилацеталь, дигидрокарвилацетат, эвгенилформиат, параметиланизол и т.п. Обычно может быть использована любая вкусовая ароматическая или пищевая добавка, такая как добавки, описанные в Chemicals Used in Food Processing, publication 1274 by the National Academy of Science, pages 63-258. Дополнительные примеры альдегидных вкусовых ароматических веществ включают (но не ограничиваются этим) ацетальдегид (яблоко), бензальдегид (вишня, миндаль), коричный альдегид (корица), цитраль, например, альфа-цитраль (лимон, лайм), нераль, т.е., бета-цитраль (лимон, лайм), деканаль (апельсин, лимон), этилванилин (ваниль, крем), гелиотропин, т.е., пиперонал (ваниль, крем), ванилин (ваниль, крем), альфа-амилкоричный альдегид (пряно-фруктовые вкусовые ароматические вещества), масляный альдегид (масло, сыр), валериановый альдегид (масло, сыр), цитронеллаль (модификации, многие типы), деканаль (цитрусовые фрукты), альдегид С-8 (цитрусовые фрукты), альдегид С-9 (цитрусовые фрукты), альдегид С-12 (цитрусовые фрукты), 2-этилмасляный альдегид (плоды ягод), гексеналь, например, транс-2 (плоды ягод), толилальдегид (вишня, миндаль), вератральдегид (ваниль), 2,6-диметил-5-гептеналь, т.е. мелональ (дыня), 2,6-диметил-октональ (зеленые фрукты) и 2-додеценаль (цитрус, мандарин), вишня, виноград, их смеси и т.п.

Количество используемого вкусового ароматического вещества обычно является предметом предпочтения таких факторов, как тип вкусового ароматического вещества, индивидуального вкусового ароматического вещества и желаемой интенсивности. Таким образом, количество может варьироваться с целью получения желаемого результата в конечном продукте. Такое варьирование находится в пределах способностей специалистов в данной области без необходимости излишнего экспериментирования. В общем случае используемыми количествами являются количества примерно 0, 1-30 мас.%, предпочтительно примерно 2-25 мас.% и наиболее предпочтительно примерно 8-10 мас.%.

Композиции данного изобретения могут также содержать красящие вещества, или красители. Красящие вещества используются в количествах, эффективных для получения желаемого цвета. Красящие вещества, используемые в настоящем изобретении, включают пигменты, такие как диоксид титана, который может быть введен в количествах до примерно 5 мас.% и предпочтительно менее примерно 1 мас.%. Красители могут также включать натуральные пищевые красители и красители, подходящие для пищевых, лекарственных и косметических применений. Указанные красители известны как FD& C-красители и лаки. Материалы, подходящие для вышеуказанного спектра использования, являются предпочтительно водорастворимыми и включают FD&C голубой №2, который является динатриевой солью 5, 5-индигооловодисульфокислоты. Аналогично, краситель, известный как Зеленый №3, содержит трифенилметановый краситель и является мононатриевой солью 4[4-N-этил-пара-сульфобензиламино) дифенилметилен]-[1-N-этил-N-пара-сульфонийбензил)-2,5-циклогексадиенимина]. Полное описание всех FD&C и D&C красителей и их соответствующих химических структур может быть найдено в Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Volume 5, pages 857-884, текст которой, соответственно, приводится здесь в качестве ссылки.

Пленки могут также включать триглицерид. Примеры триглицеридов включают растительные масла, такие как кукурузное масло, подсолнечное масло, арахисовое масло, оливковое масло, canola масло, соевое масло и их смеси. Предпочтительным триглицеридом является оливковое масло. Триглицерид вводят в пленки в количествах примерно от 0,1 мас.% до примерно 12 мас.% предпочтительно в интервале примерно от 0,5 мас.% до примерно 9 мас.% пленки.

Пленки могут включать консервант в количествах примерно от 0,001 мас.% до примерно 5 мас.%, предпочтительно примерно от 0,01 мас.% до примерно 1 мас.% пленки. Предпочтительные консерванты включают бензоат натрия и сорбат калия. Другие подходящие консерванты включают (но не ограничиваются этим) соли эдетата (также известные как соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, или ((EDTA)(ЭДТК)), такие как динатрий-ЭДТК) и парабены (например, метил-, этил-, пропил- или бутилгидроксибензоаты и т.д.) или сорбиновую кислоту. Консерванты, перечисленные выше, являются типичными, но каждый консервант должен быть оценен на эмпирической основе в каждой рецептуре для достижения совместимости и эффективности консерванта. Способы оценки эффективности консервантов в фармацевтических рецептурах являются известными специалистам в данной области техники.

Пленки могут также включать полиэтиленоксидное соединение. Молекулярная масса полиэтиленоксидного соединения находится в интервале примерно от 50000 до примерно 6000000. Предпочтительным полиэтиленоксидным соединением является N-10, поставляемой фирмой Union Carbide Corporation. Полиэтиленоксидное соединение вводят в количествах примерно от 0,1 мас.% до примерно 5 мас.%, предпочтительно примерно от 0,2 мас.% до примерно 4,0 мас.% пленки.

Пленки могут также включать пропиленгликоль (ППГ). ППГ вводят в количествах примерно от 1 мас.% до примерно 20 мас.%, предпочтительно примерно от 5 мас.% до примерно 15 мас.% пленки.

Способы получения пленок согласно изобретению способны охватить все масляные ингредиенты в пленкообразующей матрице и поддерживать целостность пленки, даже когда пленка содержит масла в количествах 10 мас.% или более.

В некоторых способах получения пленок согласно изобретению пленкообразующие ингредиенты смешивают и гидратируют водой отдельно от водорастворимых ингредиентов, которые смешивают в водном растворе отдельно от органических ингредиентов и поверхностно-активных веществ. В указанных способах готовую рецептуру предпочтительно получают смешиванием пленкообразующей фазы с водной фазой, затем смешиванием с органической фазой, которая включает поверхностно-активные вещества, такие как Polysorbate 80 и Atmos 300. Указанную массу смешивают до достижения эмульгирования. В других вариантах водная фаза и пленкообразующая фаза объединяются в единую фазу растворением водорастворимых ингредиентов в воде и затем введением камедей с гидратированием. Органическую фазу затем вводят в указанную единую водную фазу.

Полученную рецептуру отливают на подходящую подложку и сушат с формованием пленки. Пленку предпочтительно сушат на воздухе или сушат в теплом воздухе и режут до желаемого размера, упаковывают и хранят. Пленка может содержать примерно от 0,1 до примерно 10 мас.% влаги, предпочтительно примерно от 3 до примерно 8 мас.% влаги, даже более предпочтительно примерно от 4 до примерно 7 мас.% влаги.

Пленкообразующая фаза может включать пуллулан и стабилизаторы, такие как ксантановая смола, камедь бобов робинии и караген. Указанные ингредиенты смешивают и затем гидратируют в воде в течение примерно 30-48 ч с образованием геля. Воду предпочтительно нагревают при температуре примерно 25-45°С с промотированием гидратации. Количество воды составляет примерно 40-80% геля. Полученный гидратированный гель затем охлаждают до температуры примерно 20-30°С в течение примерно 1-48 ч. Вода предпочтительно является деионизованной.

В предпочтительных вариантах водная фаза включает воду, нагретую до температуры примерно 60-90°С, предпочтительно 70-80°С, и ингредиенты, такие как фармацевтически активный агент, ионообменная смола (или другой маскирующий вкус агент), красящее вещество, консервант и подслащивающее вещество. Вода является предпочтительно деионизованной, и используемое количество воды составляет примерно 5-80 мас.% конечной гелевой смеси.

Фармацевтически активный агент сорбируется ионообменной смолой (или другим маскирующим вкус агентом) без отделения обменного фармацевтически активного агента от необменного агента и солей противоиона.

Адсорбция фармацевтически активного агента на частицах ионообменной смолы с образованием комплекса фармацевтически активный агент/ионообменная смола является хорошо известным способом, как указано в патентах США №№2990332 и 4221778. В общем случае фармацевтически активный агент смешивают с водной суспензией смолы и в менее предпочтительных вариантах комплекс затем промывают и сушат. Адсорбция фармацевтически активного агента на смоле может быть определена измерением изменения рН реакционной среды или измерением изменения концентрации натрия или фармацевтически активного агента.

Связывание фармацевтически активного агента со смолой может быть осуществлено в соответствии с четырьмя основными реакциями. В случае основного фармацевтически активного агента ими являются: (а) смола (Na-форма) плюс фармацевтически активный агент (солевая форма); (b) смола (Na-форма) плюс фармацевтически активный агент (в виде свободного основания); (с) смола (Н-форма) плюс фармацевтически активный агент (солевая форма); и (d) смола (Н-форма) плюс фармацевтически активный агент (в виде свободного основания). Все указанные реакции, исключая (d), имеют катионные побочные продукты, при конкурировании с катионным фармацевтически активным агентом для участков связывания на смоле, снижают количество фармацевтически активного агента, связанного при равновесии. Для основных фармацевтически активных агентов стехиометрическое связывание фармацевтически активного агента со смолой осуществляется только через реакцию (d).

Четыре аналогичных реакции связывания могут быть осуществлены для связывания кислотного фармацевтически активного агента с анионообменной смолой. Ими являются: (а) смола (Cl-форма) плюс фармацевтически активный агент (солевая форма); (b) смола (Cl-форма) плюс фармацевтически активный агент (в виде свободной кислоты); (с) смола (ОН-форма) плюс фармацевтически активный агент (солевая форма); и (d) смола (ОН-форма) плюс фармацевтически активный агент (в виде свободной кислоты). Все указанные реакции, исключая (d), имеют ионные побочные продукты и анионы, генерированные, когда реакции конкурируют с анионным фармацевтически активным агентом для участков связывания на смоле с тем результатом, что сниженные уровни фармацевтически активного агента связаны при равновесии. Для кислотных фармацевтически активных агентов стехиометрическое связывание фармацевтически активного агента со смолой осуществляется только через реакцию (d). Связывание может быть осуществлено, например, как периодический или колонный способ, как известно в технике.

В менее предпочтительных вариантах адсорбционный комплекс, включающий фармацевтически активный агент и ионообменную смолу, собирают и промывают этанолом и/или водой с обеспечением удаления любого неадсорбированного фармацевтически активного агента. Комплексы обычно сушат на воздухе в поддонах при комнатной или при повышенной температуре.

Отношение адсорбата фармацевтически активного агента к адсорбенту ионообменной смолы в адсорбционном комплексе составляет примерно от 1:3 до примерно 3:1, предпочтительно примерно 1:2 примерно 2:1, наиболее предпочтительно примерно 1:1. Единственным ограничением использования отношений выше 1:3 является экономическое и эстетическое ограничение.

Количество фармацевтически активного агента, адсорбируемое ионообменной смолой, находится в интервале примерно от 25 до примерно 75 мас.% адсорбированного комплекса фармацевтически активный агент/ионообменная смола (далее указывается как "комплекс фармацевтически активный агент/смола" или "комплекс"). Более предпочтительно, количество фармацевтически активного агента, адсорбированного ионообменной смолой, находится в интервале примерно от 33 до примерно 77 мас.% комплекса фармацевтически активный агент/смола. Наиболее предпочтительно, количество фармацевтически активного агента, адсорбированного ионообменной смолой, находится в интервале примерно от 40 до примерно 60 мас.% комплекса фармацевтически активный агент/смола.

Количество комплекса фармацевтически активный агент/смола в рецептуре регулируется для подачи предопределенной дозы фармацевтически активного агента в течение предопределенного периода времени.

Например, предпочтительная противокашлевая пленка по данному изобретению принимается по одной дозе каждые 12 ч с подачей фармацевтически эффективного количества декстрометорфана в течение периода времени приблизительно 12 ч пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Типичная взрослая доза пленки изобретения размером 1×1,25 дюйм (2,54×3,18 см) весит примерно 60-190 мг и содержит примерно 20-130 мг комплекса фармацевтически активный агент/смола с подачей примерно 5-65 мг фармацевтически активного агента (например, декстрометорфангидробромида), когда среднее соотношение фармацевтически активный агент: ионообменная смола составляет примерно 1:1.

В особенно предпочтительном варианте изобретения пуллулан присутствует в пленке в количестве примерно 2-6 мг/см², декстрометорфан присутствует в пленке в количестве примерно 1,4-3 мг/см², и сульфированная полимерная ионообменная смола присутствует в указанной пленке в количестве примерно 1,4-2 мг/см².

Противокашлевые фармацевтически активные агенты, которые являются подходящими для использования в указанных препаратах, являются кислотными, амфотерными или наиболее часто основными противокашлевыми средствами. Примеры основных фармацевтически активных агентов, используемых в настоящем изобретении, включают (но не ограничиваются этим) декстрометорфан, дифенгидрамин, карамифен, карбапентан, этилморфин, носкапин и кодеин. Кроме того, противокашлевые варианты изобретения могут помимо этого содержать дополнительные агенты, которые являются терапевтически эффективными для лечения заболеваний, иных, чем кашель. Т.е. в пленку изобретения может быть включено более одного вида фармацевтически активного агента. Например, в случае пленки, содержащей противокашлевое средство, пленка может дополнительно содержать антигистамин, симпато-миметический фармацевтически активный агент (назальное противоотечное средство, бронхолитическое средство), аналгетик, противовоспалительное средство, средство, подавляющее кашель, и/или отхаркивающее средство. Соединения, которые являются антигистаминами, симпатомиметическими фармацевтически активными агентами (назальное противоотечное средство, бронхолитическое средство), аналгетиками, противовоспалительными средствами, средствами, подавляющими кашель, и/или отхаркивающими средствами, являются хорошо известными специалистам в данной области техники и не требуют здесь подробного рассмотрения.

В вариантах некоторый процент пленок, рассмотренных здесь, содержит непокрытые комплексы фармацевтически активный агент/смола. Остальные комплексы фармацевтически активный агент/смола дополнительно характеризуются наличием покрытия. В предпочтительном варианте настоящего изобретения примерно 20-80% комплексов фармацевтически активный агент/смола в композициях с постоянным высвобождением являются покрытыми, наиболее предпочтительно примерно 40-60% комплексов фармацевтически активный агент/смола. Покрытие является водонепроницаемым диффузионно-барьерным материалом. Наличие покрытия позволяет селективно модифицировать по желанию профиль растворения фармацевтической композиции, содержащей комплексы фармацевтически активный агент/смола настоящего изобретения.

Материалами покрытия в общем случае может быть любой из большого ряда традиционных природных или синтетических пленкообразующих материалов, используемых отдельно, в смеси друг с другом и в смеси с пластификаторами, пигментами и т.д. с диффузионными барьерными свойствами и с несвойственными фармакологическими или токсическими свойствами. Вообще, главные компоненты покрытия должно быть нерастворимыми в воде и проницаемыми для воды и фармацевтически активного агента. Однако может быть желательно вводить водорастворимое соединение, такое как метилцеллюлоза, для изменения проницаемости покрытия, или вводить вещество, нерастворимое в кислоте, растворимое в щелочи, для действия в качестве энтеросолюбильного покрытия. Материалы покрытия могут наноситься в виде суспензии в водной жидкости или в виде раствора в органических растворителях. Соответствующие примеры таких материалов покрытий описаны в работе R.C.Rowe. Materials, used in Pharmaceutical Formulation (A.T.Florence editor), Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1-36 (1984), приведенной здесь в качестве ссылки.

Предпочтительно, водопроницаемый диффузионный барьер выбран из группы, состоящей из этилцеллюлозы, метилцеллюлозы и их смесей. Наиболее предпочтительно, материалом покрытия является Surelease, изготовленный фирмой Colorcon, который является водосодержащим латексом этилцеллюлозы, пластифицированным дибутилсебацатом или растительными маслами. Другими неограничивающими материалами покрытий, включенными в объем настоящего изобретения, являются Aquacoat, изготовленный фирмой FMC Corporation of Philadelphia, который является псевдолатексом этилцеллюлозы; содержащая растворитель этил-целлюлоза; шеллак; зеин; сложные эфиры канифоли; ацетат целлюлозы; Eudragits, изготовленные фирмой Rohm and Haas of Philadelfia, которые являются акриловыми смолами; силиконовые эластомеры, поливинилхлоридметилцеллюлоза и гидроксипропилен-метилцеллюлоза.

Традиционные растворители покрытий и технология нанесения покрытий (такая как нанесение покрытия в псевдоожиженном слое и распылением) могут быть использованы для покрытия частиц. Технология нанесения покрытия в псевдоожиженном слое описана, например, в патентах США №№3089824, 3117027 и 3253944. Покрытие обычно наносят на комплекс фармацевтически активный агент/смола, но альтернативно оно может быть нанесено на смолу перед образованием комплекса с фармацевтически активным агентом. Неограничивающие примеры растворителей покрытий включают этанол, смесь метиленхлорид/ацетон, эмульсии покрытий, метилацетон, тетрагидрофуран, четыреххлористый углерод, метилэтилкетон, этилендихлорид, трихлорэтилен, гексан, метиловый спирт, изопропиловый спирт, метил-изобутилкетон, толуол, 2-нитропропан, ксилол, изобутиловый спирт, н-бутилацетат.

Предпочтительно, покрытые комплексы фармацевтически активный агент/смола покрывают в интервале примерно от 40 до примерно 70% мас./мас. комплекса фармацевтически активный агент/смола. Более предпочтительно, комплекс фармацевтически активный агент/смола покрывают в интервале примерно от 45 до примерно 55% мас./мас. комплекса фармацевтически активный агент/смола. Наиболее предпочтительно, комплекс фармацевтически активный агент/смола покрывают примерно 50% мас./мас. комплекса фармацевтически активный агент/смола. Варьирование количества покрытия и/или использования смесей покрытый/непокрытый комплекс может быть использовано для селективной модификации профиля растворения, как желательно.

Средние размеры частиц негидратированных покрытых и непокрытых комплексов фармацевтически активный агент/смола составляют примерно 60-200 и примерно 60-250 мкм соответственно. Более предпочтительно, средние размеры частиц покрытых комплексов фармацевтически активный агент/смола составляют примерно 70-190 мкм, и наиболее предпочтительно примерно 70-180 мкм. Более предпочтительно, средние размеры частиц непокрытых комплексов фармацевтически активный агент/смола находятся между примерно 55 и примерно 160 мкм и, наиболее предпочтительно примерно 60-150 мкм. Желательно, чтобы примерно 85%, предпочтительно примерно 95%, и наиболее предпочтительно примерно 98% частиц смолы имело размеры в указанных выше пределах. Регулирование в указанных пределах может быть выполнено с размещением желаемых эстетических количеств готового продукта рецептуры. Более предпочтительно, комплекс декстрометорфан/смола имеет размеры частиц также в указанных пределах.

В отдельных вариантах можно гидратировать пленкообразующие ингредиенты и комбинировать все ингредиенты без нагревания. Данный способ содержит растворение водорастворимых ингредиентов в воде с образованием водной смеси; смешивание пленкообразующих ингредиентов в порошкообразной форме с образованием порошкообразной смеси/введение порошкообразной смеси в водную смесь с образованием гидратированного полимерного геля; перемешивание гидратированного полимера при комнатной температуре в течение примерно от 30 мин до примерно 48 ч; смешивание охлаждающего вещества, ментола и других масел с образованием масляной смеси; добавление масляной смеси к гидратированному полимерному гелю и смешивание до однородности; деаэрацию пленки до удаления воздушных пузырей, отливку однородной смеси на подходящую подложку и сушку отлитой смеси с образованием пленки. Данный способ гидратирует пленкообразующие ингредиенты без нагревания воды, что может снизить стоимость энергии в способе изготовления и нежелательные потери летучих ингредиентов при испарении. Кроме того, смешивание масел в две стадии минимизирует количество вкусовых потерь.

Без желания быть связанным какой-либо теорией предполагается, что пленкообразующие ингредиенты могут быть гидратированы и смешаны без нагревания благодаря ионному эффекту, известному как равновесие Доннана. Гидратирование пленкообразующих агентов в присутствии электролитов в растворе эффективно снижает вязкость образуемого полимерного геля, увеличивая, таким образом, эффективность процесса гидратирования. Водорастворимые ингредиенты рецептуры дают электролиты, которые растворяются в гидратационном растворе до введения пленкообразующих ингредиентов. Высокосдвиговое смешивание также ускоряет гидратирование, которое раскомковывает порошки, обеспечивая большую площадь поверхности для контакта с водой. Кроме того, эффекты локального нагревания, возникающие в сдвиговых областях, обеспечивают энергию гидратации без заметного увеличения температуры массы.

Примеры

Изобретение будет проиллюстрировано более подробно со ссылкой на следующие примеры, но должно быть понятно, что настоящее изобретение не считается ограниченным ими.

Пример 1

Ингредиенты, приведенные в таблице 1, комбинируют с получением сравнительного образца пртивокашлевой пленки согласно следующей методике:

А. Воду нагревают до 50°С. Сорбат калия и подслащивающие вещества растворяют в воде при перемешивании. Затем добавляют диоксид титана при дополнительном перемешивании с получением препарата А.

В. Пленкообразующие ингредиенты (например, ксантановая смола, камедь бобов робинии, караген и пуллулан) смешивают в отдельном сосуде с образованием препарата В.

С. Препарат В медленно добавляют к препарату А с быстрым перемешиванием с последующим перемешиванием до утра с пониженной скоростью с получением препарата С.

D. Глицерин и оливковое масло комбинируют в отдельном сосуде и затем ментол и моноаммонийглицирризинат ((MAG)(МАГ)) растворяют в них при нагревании при 45°С с образованием препарата D.

Е. Препарат D добавляют к препарату С с интенсивным перемешиванием и затем добавляют вкусовые ароматические вещества с непрерывным перемешиванием с получением препарата Е

F. Декстрометорфан, покрытый этилцеллюлозой, затем добавляют к препарату Е с перемешиванием. Значение рН корректируют при необходимости до 6,0 с использованием 10% раствора лимонной кислоты с получением препарата F (только примеры 1-3).

Препарат F выливают на форму и отливают с формованием пленки желаемой толщины при комнатной температуре. Пленку сушат в теплом воздухе и режут на желаемый размер (определяемый, например, дозированием и глотком) для испытания на вкус. Пленку делят на дозированные куски 1 дюйм × 1,25 дюйм (2,54 см × 3,18 см), каждый из которых имеет толщину 0, 009±0,002 дюйм (0,23±0,05 мм) и массу 70±3 мг.

Инертную пленку также получают в соответствии с вышеуказанной облегченной оценкой, например, вкуса и внешнего вида активной пленки.

Активная пленка была с песком и горькой.

Пример 2

Сравнительные пленки, имеющие ингредиенты, приведенные в таблице 2, получают в соответствии с методикой примера 1.

* с допущением, что вода испаряется

Активная пленка была с песком и горькой. Пример 3

Сравнительные пленки, имеющие ингредиенты, приведенные в таблице 3, получают в соответствии с методикой примера 1.

Активная пленка была очень тонкой, голубой и с песком. Ощущения горькости и онемелости являются минимальными, но вкус не является полностью приятным.

Пример 4 Пленки изобретения, имеющие ингредиенты, приведенные в таблице 4, получают в соответствии с методикой примера 1 за исключением стадии F, содержащей введение непокрытого декстрометорфангидробромида и смолы Amberlite в препарат Е в виде отдельных ингредиентов.

Активная пленка имеет приятный внешний вид и вкус.

Пример 5

Ингредиенты, приведенные в таблице 5, комбинируют с получением образца противокашлевой пленки изобретения согласно следующей методике:

А. Воду нагревают до 75°С. Непокрытый декстрометорфангидробромид растворяют с перемешиванием в воде при поддержании температуры при 75°С. Затем смолу Amberlite смешивают с водой при нагревании в течение 4-5 ч при 70-80°С. Нагревание прекращают, потерю воды при испарении восполняют, затем сорбат калия и подслащивающие вещества добавляют к композиции при перемешивании с образованием препарата А.

В. Пленкообразующие ингредиенты (например, ксантановая смола, камедь бобов робинии, карагенан и пуллулан) смешивают в отдельном сосуде с образованием препарата В.

С. Препарат В медленно добавляют к препарату А с быстрым перемешиванием с последующим перемешиванием до утра с пониженной скоростью с получением препарата С.

D. Ментол растворяют с перемешиванием в спирте в отдельном сосуде. Physcool затем растворяют в нем при перемешивании. Затем к смеси добавляют МАГ, Полисорбат 80, Atmos 300 и подслащивающие вещества и перемешивают до улучшенной однородности с образованием препарата D.

Е. Препарат D, глицерин и маннит добавляют к препарату С при интенсивном перемешивании с получением препарата Е.

Препарат Е выливают на форму и отливают с формованием пленки желаемой толщины при комнатной температуре. Пленку сушат в теплом воздухе и режут на желаемый размер (определяемый, например, дозировкой и глотком) для испытаний на вкус. Пленку делят на дозированные куски 1,5 дюйм² (9,7 см²), каждый из которых имеет толщину 0,009±0,002 дюйм (0,23±0,05 мм) и массу 70±3 мг.

Также получают инертную пленку в соответствии с вышеуказанной облегченной оценкой, например, вкуса и внешнего вида активной пленки.

Активная пленка имеет приятный внешний вид и вкус.

Пример 6

Пленки изобретения, имеющие ингредиенты, приведенные в таблице 6, получают в соответствии с методикой примера 6.

Активная пленка имеет приятный внешний вид и вкус.

Пример 7

Пленку изобретения, имеющую ингредиенты, приведенные в таблице 7, получают в соответствии с методикой примера 5. Пленку делят на куски с единичной дозой 1 дюйм × 1,25 дюйм (2,54 см × 3,18 см), каждый из которых имеет толщину 0, 009±0,002 дюйм (0,23±0,05 мм) и массу 63,6±3 мг.

Активная пленка имеет приятный внешний вид и вкус.

Хотя изобретение описано подробно и с ссылкой на его отдельные примеры, специалистам в данной области техники должно быть понятно, что могут быть сделаны различные изменения и модификации в нем без отступления от объема и сути изобретения.

Реферат

Изобретение относится к области медицины, а именно стоматологии, и касается пленок, содержащих косметические или фармцевтически активные вещества. Потребляемая твердая пленка содержит, по меньшей мере, один водорастворимый полимер, например, такой как пуллулан, фармацевтически активный агент и ионообменную смолу в качестве маскирующего вкус агента, содержащую полистирол, сшитый дивинилбензолом, а также способа, получения пленки, включающего стадии растворения водорастворимых ингредиентов в воде, смешивания водорастворимого пленкообразователя и одного стабилизатора с получением пленкообразующей смеси, объединения этой смеси и водного раствора с последующим перемешиванием и получения геля, смешивания масел с получением масляной смеси и добавления масляной смеси с гелем и получения однородного геля и отливки его на подложку и сушки с получением пленки. Пленка хорошо маскирует вкус агента и имеет хороший внешний вид. 3 н. и 25 з.п. ф-лы, 8 табл.

Формула