Дозированная лекарственная форма для применения на слизистых оболочках - RU2714882C2

Код документа: RU2714882C2

Чертежи

Показать все 8 чертежа(ей)

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лекарственной форме для применения на слизистых оболочках, в частности буккальных, интестинальных, ректальных или вагинальных слизистых оболочках.

Уровень техники

Дозированная форма разработана с возможностью содержания по меньшей мере одного пластинчатого препарата, в частности, пленкообразного, фольгированного или облаточного, содержащего активный фармацевтический ингредиент, механизм его высвобождения и триггерный механизм, причем триггерный механизм выполнен с возможностью запускать высвобождение пластинчатого лекарственного препарата механизмом высвобождения в заданном месте воздействия, находящемся, в частности, в желудочно-кишечном тракте, прямой кишке или влагалище.

За счет этого, помимо прочего, обеспечивается преимущество в повышении биодоступности активного фармацевтического ингредиента за счет прижатия пленкообразного, фольгированного или облаточного препарата к слизистой оболочке в месте приложения, обеспечивая контролируемый контакт, быстрое всасывание лекарства через слизистую оболочку в кровь, и, тем самым, повышение биодоступности.

В первую очередь, биодоступность является мерой фармакологического воздействия, имеющей большое значение для применимости активного фармацевтического ингредиента и дозированной лекарственной формы, содержащей такой ингредиент. Как правило, биодоступность указывает на то, как быстро и в какой степени активный фармацевтический ингредиент усваивается и, соответственно, обратно всасывается и доступен в месте воздействия. Для лекарств, вводимых внутривенно, биодоступность по определению составляет 100%.

Биодоступность, наблюдаемую после перорального приема, обычно называют пероральной биодоступностью.

Многие лекарственные препараты особенно не подходят для перорального введения, поскольку они демонстрируют слишком низкую биодоступность и/или высоковариабельный внутрииндивидуальный уровень концентрации в плазме. Возможными причинами этого являются ухудшение характеристик или инактивация действующего вещества из-за секреции пищеварительных соков и ферментов, разбавляющего эффекта интестинальных жидкостей, низкой степени рассасываемости, высокого пресистемного метаболизма и недолгого пребывания на поверхности всасывания. К таким лекарственным препаратам относятся, например, белки и пептиды, такие как инсулин, бусерелин, десмопрессин, кальцитонин и эстроген, а также лекарственные препараты, полученные биотехнологическим способом, такие как антитела, например, ритуксимаб.

Известны многочисленные попытки исследовать различные слизистые оболочки млекопитающих, в особенности человека, и улучшить биодоступность активных фармацевтических ингредиентов. Особое внимание в таких исследованиях уделяют свойствам различных слизистых оболочек млекопитающих, в особенности человека, относительно проницаемости для абсорбции лекарственного препарата и относительно ее влияния.

Результаты исследований предполагают, что проницаемость слизистых оболочек относительно различных лекарственных препаратов повышается в следующем порядке: интестинальная слизистая оболочка < слизистая оболочка толстой кишки < буккальная слизистая оболочка - вагинальная слизистая оболочка (Alam, M.A. et al., "Everted gut sac model as a tool in pharmaceutical research: limitations and applications", Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2011, Vol. 64, pages 326-336; Berginc, K. et al., "Development and Evaluation of an In Vitro Vaginal Model for Assessment of Drug's Biopharmaceutical Properties: Curcumin", AAPS PharmSciTech, Vol. 13, No. 4, 2012, pages 1045-1053; van der Biji, P.et al., "Comparative in vitro permeability of human vaginal, small intestinal and colonic mucosa". International Journal of Pharmaceutics, 2003, Vol. 261, pages 147-152; van der Biji, P. et al., "Penetration of human vaginal and buccal mucosa by 4.4- d and 12-kd fluorescein-isothiocyanatelabeled dextrans ", Oral surgery oral medicine oral pathology, 1998, Vol. 85, No. 6, pages 686-691; Hosoya, K. et al., "The structural Barrier of absorptive Mucosae: Site Difference of the Permeability of Fluorescein labeled Dextran in Rabbits", Biopharmaceutics & Drug Disposition, 1993, Vol. 14, pages 685-696).

Кроме того, результаты исследований показывают, что применение активного фармацевтического ингредиента высокой концентрации непосредственно на слизистых оболочках может повысить его биодоступность по сравнению с введением раствора или приемом таблетки (Gupta, V. et al. "Mucoadhesive intestinal devices for oral delivery of salmon calcitonin". Journal of Controlled Release, 2013, Vol. 172, Issue 3, pages 753-762; Teutonico, D. et al. "Concentration and surface of absorption: Concepts and applications to gastrointestinal patch delivery". International Journal of Pharmaceutics, 2011, Vol. 413, pages 87-92).

Такое концентрированное применение активного фармацевтического ингредиента непосредственно на слизистых оболочках можно осуществить с помощью лекарственных форм, содержащих активный фармацевтический ингредиент в виде пластинчатого, в частности, пленочного, фольгированного препарата или в виде облатки, в частности, в виде, так называемой, вафельной облатки. Недостатком традиционных облаток является, в частности, то, что известные облатки растворяются частично или полностью до достижения ими места воздействия, а в отношении, например, интестинальных, ректальных или вагинальных облаток отсутствие контакта со слизистой оболочкой будет гарантированным. Более того, в отношении, например, интестинальных, ректальных или вагинальных многослойных вафельных облаток нельзя гарантировать контакт с нужной стороной облатки и, особенно, достаточно длительный контакт со слизистой оболочкой.

Целью настоящего изобретения является разработка фармацевтической дозированной формы, в которой устранены вышеупомянутые недостатки.

Еще одной целью настоящего изобретения является разработка фармацевтической дозированной формы, которая повышает биодоступность активных фармацевтических ингредиентов, которые содержатся в лекарственных формах, вводимых, в частности, пероральным, вагинальным или ректальным путем.

Еще одной целью настоящего изобретения является разработка фармацевтической дозированной формы, в частности, дозированной формы, содержащей активный фармацевтический ингредиент в виде пластинчатого, в частности, пленочного, фольгированного или облаточного препарата, предпочтительно в виде облатки, в которой достигнуто высвобождение активного фармацевтического ингредиента в заранее заданном месте воздействия, объем активного фармацевтического ингредиента, доступный для всасывания, увеличен и/или достигнута повышенная биодоступность и/или повышенная степень всасывания.

В том числе, целью настоящего изобретения является разработка дозированной формы быстрого высвобождения, обладающей системным действием. Наконец, еще одна цель изобретения заключается в разработке дозированной формы, которая позволит применять активные фармацевтические ингредиенты, которые в связи с низкой биодоступностью нельзя вводить перорально, в заранее заданном месте воздействия.

В особенности, настоящее изобретение относится к фармацевтическим дозированным формам для введения преимущественно в верхние отделы желудочно-кишечного тракта, такие как глотка, пищевод, кардия и/или желудок, в частности, в соответствующие слизистые оболочки, что позволяет проводить местную медикаментозную терапию и/или диагностическое обследование. Местные заболевания, в частности, болезни пищевода, можно лечить с помощью лекарственных препаратов местного действия. Однако, как правило, существующие фармацевтические лекарственные формы или системы введения зачастую не ориентированы на конкретный очаг заболевания; в частности, они не ориентированы на пищевод и/или слизистую пищевода. Вследствие этого, как правило, большая часть вводимого лекарственного препарата, в частности, активный фармацевтический ингредиент, абсорбируется соматически, что может вызвать побочные эффекты, в частности, нежелательные реакции. В частности, в связи с вышеизложенным, одной из целей настоящего изобретения является повышение эффективности местного применения лекарственного препарата, в частности, активного фармацевтического ингредиента. Предпочтительно, конкретные варианты осуществления настоящего изобретения главным образом достигают и/или только нацелены на достижение данной задачи настоящего изобретения. Более того, в некоторых вариантах настоящее изобретение может обеспечивать выполнение дополнительных задач. Помимо прочего, определенные варианты осуществления настоящего изобретения могут иметь целью повышение биодоступности активного фармацевтического ингредиента, местную доставку полезного вещества, преимущественно лекарственного препарата, такого как активный фармацевтический ингредиент, лечение пищевода за счет лекарственного препарата местного действия и/или снижение побочных эффектов, в частности, нежелательных реакций. Раскрытие изобретения

Эти и другие задачи могут быть решены с помощью объектов независимых пунктов формулы изобретения. Частные случаи воплощения изобретения изложены в зависимых пунктах формулы изобретения.

В частности, авторы настоящего изобретения используют преимущества различной степени проницаемости различных слизистых оболочек и особенно их способность к всасыванию различных лекарственных препаратов, которые, помимо прочего, отличаются по своему молекулярному размеру и липофильности, для создания дозированной формы, которая обеспечит возможность непосредственного контакта дозированной формы со слизистой оболочкой после высвобождения в заранее заданном месте воздействия.

В частности, настоящее изобретение представляет собой фармацевтическую дозированную форму для применения на слизистых оболочках, в частности, на буккальных, интестинальных, ректальных или вагинальных слизистых оболочках, которая включает в себя по меньшей мере один пластинчатый, в частности, пленочный, фольгированный или облаточный препарат, содержащий активный фармацевтический ингредиент, механизм высвобождения и триггерный механизм, при этом триггерный механизм выполнен с возможностью запускать высвобождение пластинчатого лекарственного препарата механизмом высвобождения в заданном месте воздействия, находящемся, в частности, в желудочно-кишечном тракте, прямой кишке или влагалище.

Такая фармацевтическая дозированная форма по изобретению имеет преимущества, поскольку позволяет повысить биодоступность активных фармацевтических ингредиентов, которые, в частности, содержатся в лекарственных препаратах, вводимых пероральным, вагинальным или ректальным путем, в заранее заданном месте воздействия. Дополнительно с помощью фармацевтической дозированной формы по изобретению может быть обеспечено высвобождение активного фармацевтического ингредиента в заранее заданном месте воздействия, вследствие чего, в частности, количество активного фармацевтического ингредиента, доступное для всасывания, может быть увеличено, а также может быть увеличена биодоступность и степень всасывания.

В частности, это может быть достигнуто с помощью дозированной формы по изобретению благодаря тому, что дозированная форма по изобретению быстро высвобождает пластинчатый, в частности, пленочный, фольгированный или облаточный препарат, содержащий активный фармацевтический ингредиент, в заранее заданном месте воздействия. Помимо прочего, дозированная форма по настоящему изобретению позволяет применять активные фармацевтические ингредиенты, которые нельзя вводить перорально в связи с низкой биодоступностью в заранее заданном месте воздействия.

Предпочтительным заранее заданным местом воздействия может быть слизистая оболочка, в частности, буккальная, интестинальная, ректальная или вагинальная слизистая оболочка.

Фармацевтическая дозированная форма по изобретению, тем самым, позволяет установить контакт, в частности, непосредственный контакт, в заранее заданном месте воздействия, в частности, со слизистой оболочкой, предпочтительно с тканью, абсорбирующей активный фармацевтический ингредиент, и в дальнейшем ввести лекарственный препарат в кровь, что является преимуществом. Вариант выполнения препарата, содержащий активный фармацевтический ингредиент, представляет собой пластинчатый, в частности, пленочный, фольгированный или облаточный препарат, в частности, так называемая вафельная облатка, позволяет высвободить пластинчатый препарат непосредственно на слизистой оболочке и установить с ней контакт, предпочтительно контакт с относительно большой площадью поверхности, в заранее заданном месте воздействия, после чего пластинчатый препарат может раствориться и высвободить активный фармацевтический ингредиент. Такой контакт в заранее заданном месте воздействия имеет преимущества, поскольку позволяет увеличить всасывание активного фармацевтического ингредиента, в частности, в слизистую оболочку, вследствие чего количество активного фармацевтического ингредиента, доступное для всасывания, увеличивается. Биодоступность и/или степень абсорбции вследствие этого также увеличиваются.

Интестинальный пресистемный метаболизм, т.е. преобразование активного фармацевтического ингредиента во время его первого прохождения через слизистую оболочку кишечника и, возможно, через печень, в частности, из пероральной дозированной формы, может быть снижен при использовании фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению. Кроме того, распад активного фармацевтического ингредиента до того, как он достигнет заранее заданного места воздействия, например, под действием кислоты желудочного сока и/или пищеварительных ферментов, может быть существенно снижен с помощью фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению. Биодоступность активного фармацевтического ингредиента также преимущественно увеличивается с помощью фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению. Фармацевтическая дозированная форма по настоящему изобретению, в частности, позволяет снизить дозу, обеспечивающую примерно эквивалентный терапевтический эффект, особенно по сравнению с применением аналогичных традиционных препаратов, таких как таблетки, растворы, вагинальные кремы или суппозитории. Более того, фармацевтическая дозированная форма по настоящему изобретению позволяет более точно дозировать активный фармацевтический ингредиент, а также, в случае необходимости, уменьшить побочные эффекты, в особенности побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Фармацевтическая дозированная форма по настоящему изобретению также обеспечивает относительно простое и понятное обращение, а также простое, в частности, компактное, хранение, при котором активные фармацевтические ингредиенты, которые содержит фармацевтическая дозированная форма по настоящему изобретению, могут иметь повышенную стабильность, например, в условиях высокой температуры и влажности, в частности, по сравнению с растворами и гелями.

Сочетание пластинчатого препарата, содержащего активный фармацевтический ингредиент, с триггерным механизмом и механизмом высвобождения, реализованное по настоящему изобретению, с большим преимуществом сохраняет положительные характеристики пластинчатого препарата, в частности, вафельной облатки.

В заранее заданном месте запуска, которое может совпадать или не совпадать с местом воздействия, триггерный механизм запускает, например, под действием ключевого стимула, механизм высвобождения и, следовательно, высвобождение пластинчатого препарата в месте воздействия. Например, механизм высвобождения начинает раскрывать и высвобождать пластинчатый препарат из оболочки, после того как триггерный механизм запускает механизм высвобождения, например, за счет контакта с ключевым стимулом, например, в зависимости от изменения уровня рН, изменения давления или изменения текучей среды.

Следует понимать, что термин «место воздействия» и «место применения», используемые в настоящем описании, взаимозаменяемы. В связи с этим также следует понимать, что «место воздействия» и «место применения» относятся к заранее заданному месту высвобождения препарата. Также следует понимать, что активный фармацевтический ингредиент, который высвобождается в «месте воздействия» или в «месте применения», может оказывать фактическое воздействие также на другую часть организма или на другую часть биохимического цикла, например, во время или после метаболизирования печенью или при достижения антителом своей целевой молекулы. Термины «место воздействия» и «место применения», используемые в настоящем описании, не обязательно относятся к месту биохимического, терапевтического действия активного фармацевтического ингредиента.

Фармацевтическая дозированная форма по настоящему изобретению, в частности, позволяет защитить пластинчатый препарат, в частности, вафельную облатку, пока препарат не достигнет заранее заданного места воздействия или места применения, и привести пластинчатый препарат, в частности, вафельную облатку, в контакт с заранее заданным местом воздействия, в частности, со слизистой оболочкой.

Фармацевтическая дозированная форма по настоящему изобретению, таким образом, обеспечивает направленную и полную адгезию к заранее заданному месту воздействия или к месту применения.

Также, помимо прочего, это позволяет пролонгировать время пребывания на поверхности всасывания, вытеснять жидкости, которые могут привести к преждевременному отделению или растворению пластинчатого препарата, в частности, вафельной облатки.

В предпочтительном варианте фармацевтической дозированной формы по изобретению фармацевтическая дозированная форма, помимо прочего, имеет оболочку, которая содержит по меньшей мере один пластинчатый, в частности, пленочный, фольгированный или облаточный, препарат, содержащий активный фармацевтический ингредиент, причем оболочка или триггерный механизм предпочтительно содержат по меньшей мере одно отверстие, через которое жидкость, окружающая оболочку, может вступить в контакт с внутренним пространством оболочки, где отверстие предпочтительно выполнено в виде прорези и/или по меньшей мере частично покрыто триггерным механизмом.

В частности, оболочка препарата позволяет защитить препарат от нежелательного высвобождения.

Следует понимать, что фармацевтическая дозированная форма по изобретению может иметь оболочку, которая содержит по меньшей мере один или более пластинчатых препаратов, содержащих активный фармацевтический ингредиент. Оболочка фармацевтической дозированной формы по изобретению и/или сама дозированная форма также содержит механизм высвобождения и/или триггерный механизм, при этом триггерный механизм выполнен с возможностью запускать высвобождение пластинчатого препарата с помощью механизма высвобождения в заранее заданном месте воздействия, в частности, в желудочно-кишечном тракте.

Высвобождение пластинчатого препарата с помощью механизма высвобождения предпочтительно происходит путем по меньшей мере частичного выхода препарата из по меньшей мере части оболочки.

Отверстие в оболочке обеспечивает особенно выгодным образом контакт жидкости, окружающей оболочку, в частности, жидкости в заранее заданном месте запуска, например, жидкости желудочно-кишечного тракта, во внутреннее пространство оболочки и/или контакт данной жидкости с внутренним пространством оболочки, в частности, с триггерным механизмом и/или механизмом высвобождения, которые расположены во внутреннем пространстве оболочки.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению отверстие выполнено в виде прорези.

Такая прорезь может быть выполнена в различных вариантах расположения и конфигурации. Например, такая прорезь может быть расположена полностью или частично по окружности оболочки. Прорезь, которая расположена полностью по всей окружности оболочки, может быть расположена так, что она разделяет оболочку на несколько частей, в частности, на две части.

Отверстие по настоящему изобретению, в частности, прорезь, может быть также расположено таким образом, что при высвобождении пластинчатого препарата из оболочки осуществляется выход пластинчатого препарата через отверстие, в частности, через прорезь. В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению отверстие может быть покрыто триггерным механизмом, по меньшей мере частично или полностью.

Предпочтительно триггерный механизм покрывает отверстие по меньшей мере частично или полностью, позволяя, тем самым, регулировать, в частности, избегать, нежелательного проникновения внутрь оболочки окружающей жидкости.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению триггерный механизм выполнен с возможностью запускать высвобождение пластинчатого препарата с помощью механизма высвобождения после контакта фармацевтической дозированной формы, в частности, триггерного механизма, с ключевым стимулом.

Термин «ключевой стимул», используемый в настоящем описании, предпочтительно относится к изменению состояния окружающей среды фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению, которого достаточно для приведения в действие триггерного механизма. Таким изменением состояния окружающей среды, которого достаточно для приведения в действие триггерного механизма, предпочтительно является изменение, которое характерно происходит в заранее заданном месте воздействия, например, в желудочно-кишечном тракте. Такое изменение состояния окружающей среды может быть заранее заданным изменением физического или химического параметра окружающей среды дозированной формы. Например, в заранее заданном месте воздействия, предпочтительно в желудочно-кишечном тракте, давление или значение рН, характерное для заранее заданного места воздействия, или состав окружающей среды, например, жидкая среда в месте воздействия, характерные для заранее заданного места воздействия, и, в частности, изменение этих параметров может служить ключевым стимулом. Например, значительно меньшее значение рН в желудке по сравнению с обычным значением рН в шейном отделе, в ротовой полости и полости глотки, и, в частности, изменение значения рН от шейного отдела, ротовой полости и полости глотки к желудку, может служить ключевым стимулом.

В частности, жидкость, окружающая дозированную форму в заранее заданном месте воздействия, например, желудочный сок и/или другая жидкость желудочно-кишечного тракта, или вагинальная жидкость в заранее заданном месте воздействия, может предусматривать заранее заданное значение рН, заранее заданное давление или заранее заданную композицию, или изменение этих параметров, которого достаточно для приведения в действие триггерного механизма.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению триггерный механизм выполнен с возможностью запускать высвобождение пластинчатого препарата с помощью механизма высвобождения регулируемым по времени образом или немедленно, и/или триггерный механизм выполнен с возможностью высвобождать пластинчатый препарат регулируемым по времени образом или немедленно после срабатывания триггерного механизма.

Следует понимать, что ключевой стимул, который подходит для приведения в действие триггерного механизма в заранее заданном месте запуска, может приводить в действие триггерный механизм немедленно или с задержкой, в частности, регулируемым по времени образом, так что триггерный механизм выполнен с возможностью высвобождать пластинчатый препарат с помощью механизма высвобождения немедленно или с задержкой, так что высвобождение происходит в заранее заданном месте воздействия, в частности, в желудочно-кишечном тракте, во влагалище или в прямой кишке. Механизм высвобождения может быть также выполнен таким образом, чтобы высвобождать пластинчатый препарат немедленно или с задержкой, в частности, регулируемым по времени образом, в заранее заданном месте воздействия после срабатывания триггерного механизма.

В конкретном предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению триггерный механизм выполнен с возможностью запускать высвобождение пластинчатого препарата с помощью механизма высвобождения немедленно и/или относительно быстро, и/или механизм высвобождения выполнен с возможностью высвобождать пластинчатый препарат немедленно и/или относительно быстро после срабатывания триггерного механизма.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению ключевой стимул для приведения в действие триггерного механизма предполагает наличие заранее заданного изменения физического или химического параметра жидкости, окружающей дозированную форму, в частности, в заранее заданном месте запуска, предпочтительно в заранее заданном месте желудочно-кишечного тракта, прямой кишки или влагалища, причем ключевой стимул преимущественно выбран из группы, состоящей из заранее заданного изменения значения рН, заранее заданного изменения давления или заранее заданного изменения состава жидкости, окружающей дозированную форму.

Ключевой стимул может быть выбран таким образом, что он действует на триггерный механизм немедленно в заранее заданном месте воздействия или еще до достижения заранее заданного места воздействия в заранее заданном месте запуска, которое отличается от места воздействия. Ключевой стимул может приводить в действие триггерный механизм немедленно или с задержкой, он может, в частности, приводить в действие триггерный механизм регулируемым по времени образом. Высвобождение механизма высвобождения может происходить немедленно или с задержкой, в частности, регулируемым по времени образом, после приведения в действия триггерного механизма. В частности, приведение в действие триггерного механизма с задержкой, в частности, регулируемое по времени приведение в действие триггерного механизма, может быть осуществлено уже при извлечении дозированной формы из упаковки при пероральном, ректальном или вагинальном введении, при вхождении в заранее заданный отдел желудочного-кишечного тракта, в частности, отдел прямой кишки или отдел влагалища, или при выхождении из него, при достижении заранее заданной температуры, значения рН окружающей среды или при наличии или отсутствии специфических веществ в среде, окружающей дозированную форму. Альтернативно, приведение в действие триггерного механизма при пероральном введении дозированной формы, при вхождении в заранее заданный отдел желудочного-кишечного тракта, в частности, отдел прямой кишки или отдел влагалища, или при выхождении из него при достижении заранее заданной температуры или значения рН окружающей среды, или при наличии или отсутствии специфических веществ в среде, окружающей дозированную форму, может вызвать немедленное и/или относительно быстрое приведение в действие триггерного механизма.

Немедленное и/или относительно быстрое приведение в действие триггерного механизма и/или немедленное и/или относительно быстрое высвобождение механизма высвобождения может давать преимущество, состоящее в приведении пластинчатого препарата в контакт с местом воздействия, в частности, со слизистой оболочкой, в установлении контакта с относительно большой площадью поверхности и/или в обеспечении значительно большей площади поверхности для поглощения активного фармацевтического ингредиента в месте воздействия.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению триггерный механизм содержит вещество, растворимость и прочность которого зависят по меньшей мере от физического и/или химического параметра жидкости, окружающей дозированную форму, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из рН, давления или состава жидкости, окружающей дозированную форму.

Предпочтительно триггерный механизм выполнен таким образом, что его физические и химические свойства, например, его конфигурация и/или агрегатное состояние, изменяются под действием ключевого стимула, в соответствии с настоящим описанием, вследствие чего триггерный механизм может запускать высвобождение пластинчатого препарата с помощью механизма высвобождения в заранее заданном месте воздействия. Изменение свойств триггерного механизма может произойти немедленно или с задержкой, в частности, регулируемым по времени образом, или динамически после воздействия ключевого стимула в заранее заданном месте запуска.

Изменение свойств триггерного механизма может запустить немедленное или с задержкой, в частности, регулируемой по времени или динамической, высвобождение пластинчатого препарата в месте воздействия. Под термином «динамический», используемым в настоящем описании, предпочтительно следует понимать, что существует соответствующая реакция на условия, имеющиеся в месте запуска и в месте воздействия, например, в желудочно-кишечном тракте. Иными словами, это относится, например, к принципу, который основан на том, что содержимое кишечника остается кислым, в силу чего триггерный механизм (еще) не приведен в действие, и в результате механизм высвобождения не осуществляет высвобождение.

Термин «регулируемый по времени», используемый в настоящем описании, относится, предпочтительно к заранее заданному времени. Например, высвобождение происходит после заранее заданного периода в случае регулируемого по времени высвобождения.

В рамках настоящего изобретения также рассматривается то, что высвобождение механизма высвобождения происходит немедленно после приведения в действие триггерного механизма. Альтернативно, высвобождение механизма высвобождения может происходить с задержкой, которая может быть задана или которая может динамически изменяться после приведения в действие триггерного механизма.

Изменение свойств триггерного механизма может быть вызвано набуханием, растворением или изменением прочности триггерного механизма или его части.

В данном контексте следует понимать, что триггерный механизм немедленно или с задержкой, в частности, регулируемой по времени или динамической, например, после заранее заданного периода времени, запускает высвобождение пластинчатого препарата с помощью механизма высвобождения после воздействия ключевого стимула. Например, триггерный механизм может разблокировать мобильность других элементов, например, механизма высвобождения, дозированной формы или отверстий, которые регулируют поступление жидкости, окружающей оболочку, во внутреннее пространство оболочки, например, жидкости желудочно-кишечного тракта или влагалища, в результате воздействия ключевого стимула.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению триггерный механизм представляет собой слой, который по меньшей мере частично покрывает отверстие и/или механизм высвобождения, или его часть.

В частности, в предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению, дозированная форма представляет собой тампон для вагинального применения, при этом тампон по меньшей мере частично обернут, покрыт и/или заполнен пластинчатым, в частности, пленочным, фольгированным или облаточным препаратом, содержащим активный фармацевтический ингредиент. Данный тампон может успешно служить в качестве триггерного механизма и, например, набухать при контакте с вагинальной жидкостью в качестве ключевого стимула, а также может запускать, за счет произошедшего в результате увеличения окружности или диаметра тампона, высвобождение пластинчатого препарата за счет механизма высвобождения. В частности, такое высвобождение может установить контакт пластинчатого, в частности, пленочного, фольгированного или облаточного препарата, содержащего активный фармацевтический ингредиент, с заранее заданным местом воздействия, в частности, со слизистой оболочкой влагалища, при этом пластинчатый препарат упирается в слизистую оболочку влагалища. Дополнительно или альтернативно такая дозированная форма в виде тампона может быть по меньшей мере частично покрыта (дополнительным) триггерным механизмом и/или оболочкой, в частности, в форме слоя.

В частности, триггерный механизм, который покрывает отверстие и/или механизм высвобождения или его часть по меньшей мере частично или полностью, может быть размещен и/или выполнен с возможностью разрыхления, растворения или набухания триггерного механизма после воздействия ключевого стимула, вследствие чего триггерный механизм предпочтительно запускает высвобождение пластинчатого препарата.

В частности, отверстие, или прорезь, может быть герметично закрыто или покрыто триггерным механизмом, выполненным в виде покрытия, таким образом, что проникновение жидкости в дозированную форму, предпочтительно во внутреннее пространство оболочки, исключено, при этом такой триггерный механизм может растворяться под воздействием ключевого стимула в заранее заданном месте запуска и/или может прорываться в результате высвобождения пластинчатого препарата в заранее заданном месте воздействия. Что касается механических свойств, такое покрытие предпочтительно выполнено таким образом, что оно не растворяется в жидкостях, окружающих дозированную форму, например, в вагинальных жидкостях или жидкостях желудочно-кишечного тракта, и, тем самым, сохраняет свою прочность и целостность. Общепризнанно, что целесообразно создавать покрытие таким образом, чтобы механизм высвобождения мог вырабатывать достаточную силу, чтобы покрытие разрывалось в момент высвобождения. Если бы покрытие растворялось до высвобождения, т.е. до того как механизм высвобождения выработает достаточную силу, например, за счет набухания или газообразования, для выпуска препарата, то жидкость, окружающая дозированную форму, в частности, в виде капсулы, могла бы заполнить форму и создать препятствие для препарата. В частности, что касается механизма высвобождения, который механически предварительно напряжен, вследствие чего может развить силу в любое время, такое покрытие может быть растворимым, вследствие чего может в то же время служить триггерным механизмом.

Триггерный механизм, который по меньшей мере частично, закрывает или покрывает отверстие, или прорезь, может содержать вещество, растворимость которого зависит от ключевого стимула, в частности, от значения рН окружающей среды. Например, триггерный механизм может быть по меньшей мере частично выполнен из вещества, которое преимущественно выбирают из растворимого полимера, гидроксипропилметилцеллюлозы фталата или эудрагита.

Следует понимать, что, в частности, заранее заданное место воздействия, в частности, место высвобождения пластинчатого препарата, может быть определено на основании рН-зависимого изменения растворимости триггерного механизма и/или вещества, которое содержится в триггерном механизме.

Кроме того, в рамках настоящего изобретения рассматривается также ограничение подвижности одного или нескольких элементов дозированной формы, в частности, механизма высвобождения, относительно друг друга, в частности, за счет триггерного механизма, например, таким образом, что они остаются зафиксированными в начальном положении, и что, в частности, механизм высвобождения, остается зафиксированным в его начальном положении до момента запуска триггерного механизма.

Следует понимать, что после снятия ограничений подвижности, в частности, после изменения свойства и/или конформационного изменения, в частности, изменения растворимости триггерного механизма, расположение и/или свойства одного или нескольких элементов дозированной формы, в частности, механизма высвобождения, изменяются относительно друг друга таким образом, что механизм высвобождения может быть запущен и пластинчатый препарат может быть высвобожден с помощью механизма высвобождения.

В данном случае высвобождение пластинчатого препарата может воздействовать на механизм высвобождения путем изменения свойства и/или конформационного изменения, в частности, изменения растворимости, непосредственно механизма высвобождения и/или ключевого стимула, который аналогичен или отличается от ключевого стимула, запускающего триггерный механизм, непосредственно или с помощью промежуточных элементов, которые выбраны из группы, состоящей из, например, стержней, рычагов, пружин, тяговых и толкающих устройств, или подобных элементов.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению дозированная форма, в частности, оболочка и/или триггерный механизм, содержит по меньшей мере одно заранее заданное место разрыва.

Термин «заранее заданное место разрыва», используемый в настоящем описании, предпочтительно означает насечку и/или перфорацию, предпочтительно насечку, которая изменяет свои прочностные и прочие свойства под воздействием определенного давления.

Такое заранее заданное место разрыва может быть частью оболочки, в частности, капсулы дозированной формы, частью механизма высвобождения или частью триггерного механизма.

В частности, такое заранее заданное место разрыва, предпочтительно место разрыва, сформированное в виде насечки на материале, может состоять из того же самого или иного материала, из которого изготовлен элемент, содержащий место разрыва. Например, оболочка, выполненная из твердого желатина, может иметь заранее заданное место разрыва, которое также сформировано твердым желатином, в частности, оболочка, выполненная из твердого желатина, может иметь заранее заданное место разрыва в виде насечки на твердом желатине.

Специалист в данной области техники способен определить свойства заранее заданного места разрыва в отношении настоящего изобретения, в частности, свойства, связанные с разрывом, с учетом происхождения и состава материала, геометрической формы или других параметров, относящихся к прочности.

Например, заранее заданное место разрыва, относящееся к настоящему изобретению, может быть выполнено и/или расположено таким образом, чтобы после воздействия заранее заданного давления на дозированную форму, в частности, на заранее заданное место разрыва оно разрывалось и разблокировало мобильность других элементов дозированной формы, в частности, механизма высвобождения и/или триггерного механизма, в частности, отверстий, которые регулируют поступление жидкости желудочно-кишечного тракта в дозированную форму.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению оболочка сформирована из материала, который практически нерастворим в жидкости, присутствующей в заранее заданном месте запуска и/или в заранее заданном месте воздействия, в частности, в желудочно-кишечном тракте. Однако следует понимать, что такая оболочка может быть нерастворимой не только в заранее заданном месте запуска, но также и в других отделах, через которые необходимо пройти, чтобы достичь места начала действия и/или места воздействия, т.е. на протяжении всего пути к заранее заданному месту.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения оболочка состоит или по большей части состоит из материала, который практически нерастворим в жидкости, присутствующей в заранее заданном месте запуска и/или в заранее заданном месте воздействия, в частности, в жидкости прямой кишки, влагалища или желудочно-кишечного тракта, преимущественно в вагинальной жидкости или в желудочном соке.

Материал, который практически нерастворим в вагинальной жидкости или желудочном соке предпочтительно выбирают из группы, состоящей из полимеров, устойчивых к действию желудочного сока, содержащих кислые полиметакрилаты, такие как сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1 (эудрагит L), сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2 (эудрагит L), сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 1:1 (эудрагит L 100-5 5), кислые производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцинаты (ГПМЦАС) типа -LF, -MF и/или -HF и целлюлозы ацетатфталат; кислые полимеры на основе винилового спирта, такие как поливинилацетат и винилацетат: сополимер кротоновой кислоты; зеин, кератин, глютен, шеллак, желатин и альгиновая кислота, укрепленные формальдегидом или глютаральдегидом.

В данном контексте следует понимать, что триггерный механизм, в частности, когда он выполнен как покрывающим отверстие, предпочтительно выполнен из материала, который отличается от материала оболочки, в частности, из материала, который практически нерастворим в жидкости, присутствующей в заранее заданном месте запуска и/или в заранее заданном месте воздействия, в частности, в прямой кишке, во влагалище или в желудочно-кишечном тракте, предпочтительно в вагинальной жидкости или в желудочном соке.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению оболочка выполнена из материала, который выбирают из группы, состоящей из твердого желатина, полимеров, термопластов, таких как, например, эудрагит или подобные. В связи с этим, в частности, целесообразно использовать те материалы, которые уже были успешно испытаны, использованы и/или разрешены к использованию, например, для лекарственных форм, вводимых перорально.

В другом предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению оболочка состоит из материала, который выбирают из группы, состоящей из твердого желатина и полимеров.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению оболочка сформирована в виде капсулы.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению оболочка выполнена из материала, который практически нерастворим в жидкости, присутствующей в заранее заданном месте запуска или в месте воздействия, в частности, в желудочно-кишечном тракте, предпочтительно нерастворим в желудочном соке, при этом оболочка предпочтительно состоит из материала, который выбирают из группы, состоящей из полимеров и/или твердого желатина.

Предпочтительно такой практически нерастворимый материал, в частности, практически нерастворимый в вагинальной жидкости или в желудочном соке, выбирают из группы, состоящей из полимеров, устойчивых к действию желудочного сока, содержащих кислые полиметакрилаты, такие как сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1 (эудрагит L), сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2 (эудрагит L), сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 1:1 (эудрагит L 100-5 5), сополимеры аммония метакрилата (например, эудрагит RS), кислые производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцинаты (ГПМЦАС) типа -LF, -MF и/или -HF и целлюлозы ацетатфталат; кислые полимеры на основе винилового спирта, такие как поливинилацетат и винилацетат: сополимер кретоновой кислоты; зеин, кератин, глютен, шеллак, желатин и альгиновая кислота, укрепленные формальдегидом или глютаральдегидом. В частности, сополимер аммония метакрилата - это материал для оболочки и/или триггерного механизма.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению дозированная форма, в частности, оболочка и/или триггерный механизм, содержит фитильную систему, в частности, капиллярную систему, которая приспособлена для направления жидкости в дозированную форму с помощью капиллярных сил.

Такая фитильная система с большим преимуществом позволяет выполнять предпочтительно заранее заданный или регулируемый ввод жидкости из ткани, в частности, с помощью капиллярных сил, в дозированную форму, в частности, во внутреннее пространство оболочки, за счет капиллярного действия фитильной системы.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению механизм высвобождения или его часть представляет собой механизм расширения или содержит такой механизм расширения.

Термин «механизм расширения», используемый в настоящем описании, предпочтительно относится к механизму высвобождения пластинчатого препарата, который выполнен таким образом, что пластинчатый препарат может быть расширен до заранее заданного объема, т.е. после активации механизма высвобождения пластинчатый препарат увеличивается до своего заранее заданного объема или расширяется до заранее заданного объема, соответственно. Например, пластинчатый препарат, в частности, вафельная облатка, может быть заключен в оболочку, имея меньшие пространственные параметры, например, он может быть скомкан, сжат, сложен или приведен в меньший формат другим способом. Механизм высвобождения, содержащий механизм расширения, или механизм расширения, который выполнен как механизм высвобождения или как его часть, предпочтительно выполнен с возможностью увеличивать или расширять пластинчатый препарат, который может быть заключен в оболочку с меньшим пространственным размером, до заранее заданного размера после активации механизма высвобождения, в частности, распространять, раскрывать или разворачивать пластинчатый препарат, или приводить его к большему размеру иным способом.

Это обеспечивает выгодную возможность создать относительно небольшую дозированную форму, в частности, для ректального, перорального или вагинального применения, в которой площадь поверхности пластинчатого препарата может быть, в частности, увеличена за счет расширения пластинчатого препарата, в частности, для высвобождения активного ингредиента в заранее заданном месте воздействия. Кроме того, контактная поверхность заранее заданного места воздействия, в частности, влагалища, прямой кишки или желудочно-кишечного тракта, например, поверхность слизистой оболочки или стенки кишечника, которая контактирует с плоским препаратом, также может быть увеличена.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению механизм расширения выбирают из группы, состоящей из механической системы расширения, газовой системы расширения, сжатой пены или сжатой ткани.

В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения механизм расширения представляет собой газовую систему. Такая газовая система расширения может содержать емкость высокого давления, которая может быть наполнена газообразующим веществом.

Преимущественно, газ, образуемый газообразующим веществом, может влиять на расширение пластинчатого препарата.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению механизм высвобождения, в частности, механизм расширения, содержит газообразующее вещество, которое предпочтительно выбирают из группы, состоящей из натрия гидрокарбоната и лимонной кислоты.

В одном из вариантов настоящего изобретения система расширения представляет собой механическую систему. Такая механическая система может быть выполнена как соединительный или рычажный расширитель. В частности, такая механическая система может быть выполнена таким образом, что оболочка содержит по меньшей мере один соединительный или рычажный элемент, который предпочтительно расположен на свободном конце оболочки.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению механизм расширения выполнен так, что в результате его расширения происходит по меньшей мере частичное раскрытие оболочки.

Такое по меньшей мере частичное раскрытие оболочки позволяет высвободить пластинчатый препарат в заранее заданном месте воздействия, в частности, во влагалище, в прямой кишке или в желудочно-кишечном тракте.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению дозированная форма содержит препарат в сложенном виде, а механизм расширения выполнен таким образом, что его расширение приводит к разворачиванию препарата.

Предпочтительно разворачивание препарата может также привести к раскрытию оболочки, в частности, капсулы.

Это выгодно позволяет создать относительно небольшую дозированную форму, в которой площадь поверхности пластинчатого препарата может быть увеличена за счет его разворачивания, в частности, для высвобождения активного ингредиента в заранее заданном месте воздействия, например, на слизистой оболочке.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению оболочка, предпочтительно фитильная система, при наличии, содержит газообразующее вещество в качестве механизма высвобождения, в частности, в качестве механизма расширения, при этом газообразующее вещество выбирают из группы, состоящей из натрия гидрокарбоната, лимонной кислоты, натрия дигидрофосфата, сжатого газа, сжиженного газа и кипящей жидкости.

Следует понимать, что после разблокирования отверстия триггерным механизмом фитильная система предпочтительно направляет жидкость, окружающую дозированную форму в заранее заданном месте воздействия, в частности, в прямой кишке, во влагалище или в желудочно-кишечном тракте, к газообразующему веществу, которое затем за счет химической реакции образует газ, например, углекислый газ, который расширяется и соответственно заполняет газостойкую оболочку, которая может быть заполнена газом, в частности, баллон.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению препарат выполнен в виде газостойкой оболочки, в частности, баллона, которая может быть заполнена газом, и/или дозированная форма содержит препарат в сложенном виде, предпочтительно выполненный в виде газостойкой оболочки, которая может быть заполнена газом, в частности, в виде баллона.

Следует понимать, что такой препарат, выполненный в виде газостойкой оболочки, которая может быть заполнена газом, может быть расширен, предпочтительно с помощью механизма расширения, в частности, с помощью газовой системы расширения, и может быть высвобожден в заранее заданном месте воздействия, в частности, в заранее заданном месте желудочно-кишечного тракта. В особенно преимущественном варианте газостойкая оболочка, в частности, баллон, который может быть заполнен газом, может быть расширена, в частности, заполнена, путем введения в нее газа. Возникшее вследствие этого давление в пределах заполняемой газом оболочки, в частности, баллона, предпочтительно приводит к близкому контакту ее внешней поверхности с заранее заданным местом воздействия, в частности, со слизистой оболочкой или со стенкой кишечника. Кроме того, преимущественно, слизистая оболочка или стенка кишечника или участок слизистой оболочки или стенки кишечника могут немного растянуться таким образом, чтобы увеличить доступную площадь поверхности для поглощения активного фармацевтического ингредиента, что является преимуществом.

В альтернативном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению заполняемая газом газостойкая оболочка, в частности, баллон, и/или дозированная форма, содержит газостойкую, заполняемую газом оболочку в сложенном виде, при этом наполняемая газом оболочка, в частности, баллон, покрыта пластинчатым препаратом.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению газообразующее вещество расположено в части оболочки, которая предпочтительно противоположна части оболочки, содержащей препарат, и/или которая предпочтительно обращена к части оболочки, содержащей препарат.

Более того, оболочка может быть по меньшей мере частично надрезана в той части, которая противоположна части оболочки, содержащей препарат, и/или которая обращена к части оболочки, содержащей препарат, так что предпочтительно оболочка может быть раскрыта за счет заполняемой газом оболочки, в частности, баллона, при расширении путем заполнения газом, таким образом, чтобы оболочка могла входить, например, в просвет прямой кишки, влагалища или желудочно-кишечного тракта.

Следует понимать, что при такой конфигурации оболочка может быть частично раскрыта в такой прорези, предпочтительно за счет давления, созданного за счет введенного газа, и оболочка, которая может быть заполнена газом, в частности, баллон, может быть высвобождена.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению дозированная форма содержит препарат, предпочтительно в виде заполняемой газом газостойкой оболочки, в частности, в виде баллона, причем газостойкая оболочка содержит отверстие, которое по окружности прикреплено на внутренней границе оболочки.

Предпочтительно, граница такого отверстия расположена на внутренней границе оболочки, так что газ из внутреннего пространства оболочки может устремиться в газостойкую оболочку, которая может быть заполнена газом, в частности, в баллон.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению оболочка разделена по внешнему контуру.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению оболочка, в частности, механизм расширения, предпочтительно механическая система расширения, содержит по меньшей мере первый соединительный или рычажный элемент, предпочтительно шарнир. Такой соединительный или рычажный элемент, в частности, первый соединительный или рычажный элемент, предпочтительно расположен таким образом, чтобы оболочка, предпочтительно оболочка, разделенная по контуру, в частности, когда она состоит из нескольких частей, которые шарнирно соединены с таким соединительным или рычажным элементом, может широко распахиваться или раскрываться. Такой соединительный или рычажный элемент, в частности, первый соединительный или рычажный элемент, может быть преимущественно выполнен в виде механического шарнира, в виде бумаги и/или за счет добавленных материалов с эластичными свойствами. В частности, такой соединительный или рычажный элемент может быть выполнен за одно целое с оболочкой или может быть присоединен к ней (например, приклеен).

Пластинчатая дозированная форма, в частности, облатка, может содержаться во внутреннем пространстве оболочки в сложенном виде и может быть прикреплена к оболочке, в частности, к одному краю или к нескольким краям оболочки (предпочтительно составной), противоположно первому соединительному или рычажному элементу, в частности, шарниру, таким образом, чтобы вращение или раскрытие, откидывание или распахивание оболочки или части оболочки с помощью первого соединительного или рычажного элемента расширяло, в частности, разворачивало и/или раскрывало пластинчатую дозированную форму.

Для содействия такому расширению, в частности, разворачиванию пластинчатого препарата в качестве дозированной формы, дозированная форма может содержать дополнительные элементы.

В частности, такие дополнительные элементы могут быть расположены таким образом, чтобы преимущественно увеличивать угол наклона, что увеличивает высвобождение пластинчатого препарата. С этой целью оболочка может содержать один или несколько дополнительных соединительных или рычажных элементов или гибких частей дополнительно к первому соединительному или рычажному элементу. В данном контексте следует понимать, что соединительные или рычажные элементы могут быть выполнены с возможностью раскрытия препарата. Дополнительно или альтернативно дополнительные элементы могут быть выполнены таким образом, чтобы выполнять только эту задачу. Кроме того, эту задачу могут выполнять части составной оболочки. Иными словами, чтобы раскрывать препарат и/или дозированную форму, в частности, для получения «шатрообразной» структуры, могут быть предусмотрены, например, стержни и дуги. Дополнительно или альтернативно для раскрытия дозированной формы также могут преимущественно использоваться губки или подобные элементы, однако они не могут способствовать расширению или могут способствовать расширению лишь незначительно. Боле того, рычажные системы могут быть созданы для того, чтобы реализовать своего рода этап трансмиссии, который переводит незначительное движение механизма высвобождения в интенсивное движение всей дозированной формы.

В варианте осуществления с оболочкой, которая разделена по контуру и/или содержит прорезь, можно преимущественно избежать нежелательного проникновения в оболочку жидкости, окружающей оболочку и/или дозированную форму, в частности, проникновения в промежуточное пространство между двумя краями оболочки, если прорезь и/или прорезь, расположенная по краям двух сторон оболочки, которая разделена по контуру по меньшей мере частично, покрыта герметизирующим слоем. В частности, герметизирующий слой может быть выполнен из гибкого материала, например, вощеного или клейкого. В частности, целесообразно, чтобы возможная неровность по краям оболочки будет компенсирована таким способом. Альтернативно или дополнительно прорезь и/или прорезь по краям двух частей оболочки, которая разделена по контуру, может также быть покрыта герметизирующим слоем во избежание нежелательного проникновения в оболочку окружающей жидкости. Кроме того, альтернативно или дополнительно прорезь и/или прорезь по краям двух частей оболочки, которая разделена по контуру, может быть полностью или частично покрыта герметичным покрытием, в частности, на внутренней и/или на внешней стенке оболочки, и/или может быть покрыта по меньшей мере частично триггерным механизмом.

В данном контексте, в рамках настоящего изобретения также рассматривается, что прорезь и/или прорезь по краям двух частей оболочки, которая разделена по контуру, может быть отверстием оболочки и/или триггерного механизма в соответствии с различными вариантами осуществления настоящего изобретения.

В рамках настоящего изобретения также рассматривается, что герметизирующий слой и/или триггерный механизм могут быть выполнены с возможностью разрушения после раскрытия оболочки, в частности, после открывания оболочки щелчком, или с возможностью предварительного растворения.

Например, такой пружинный элемент может быть выполнен с возможностью осуществлять открывание оболочки, в частности, открывание оболочки щелчком. С этой целью пружинный элемент может быть выполнен в виде предварительно напряженного пружинного элемента, в частности, предварительно напряженной пружины, который применяет силу сжатия пружины к оболочке или ее части, где силы сжатия пружины достаточно для того, чтобы открыть оболочку щелчком. Герметизирующий слой или триггерный механизм могут противодействовать такому открыванию оболочки щелчком или открыванию оболочки пружиной. После растворения и/или разрушения герметизирующего слоя и/или триггерного механизма, может произойти открывание оболочки, в частности, открывание щелчком, осуществляемое пружиной. Дополнительно или альтернативно также могут быть предусмотрены дополнительные элементы, которые передают движение пружины, например, эту функцию также может выполнять, в соответствии с настоящим описанием, шарнирный, рычажный или соединительный элемент.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению препарат содержит вещество, способствующее набуханию, при этом вещество, способствующее набуханию, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из губки и волокон.

Предпочтительно вещество, способствующее набуханию, расположено в оболочке или в ее части. После приведения в действие триггерного механизма вещество, способствующее набуханию, может быть расположено так, что высвобождение препарата, в частности, разворачивание, происходит в заранее заданном месте воздействия, в частности, в желудочно-кишечном тракте, и/или таким образом, что препарат может быть применен к заранее заданному месту воздействия, например, на слизистой оболочке или на стенке кишечника. В связи с этим предпочтительно, чтобы вещество, способствующее набуханию, представляло собой часть механизма высвобождения или само являлось механизмом высвобождения, в частности, механизмом расширения. Предпочтительно, вещество, способствующее набуханию, представляет собой губку или содержит волокна, в частности, спрессованные слои волокон, которые предпочтительно содержат целлюлозу и/или состоят из другого подходящего способного к набуханию материала.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению оболочка содержит по меньший мере первый трубчатый элемент и по выбору по меньшей мере один дополнительный трубчатый элемент.

Предпочтительно оболочка сформирована по меньшей мере первым и/или по меньшей мере одним первым и по меньшей мере одним дополнительным трубчатым элементом.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению оболочка содержит первый трубчатый элемент и по меньшей мере второй трубчатый элемент, где второй трубчатый элемент имеет меньший диаметр трубки, чем первый трубчатый элемент, и где второй трубчатый элемент по меньшей мере частично расположен в первом трубчатом элементе или вставлен в первый трубчатый элемент.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению оболочка содержит по меньшей мере первый трубчатый элемент, по меньшей мере второй трубчатый элемент и пружинный элемент, предпочтительно пружину сжатия, где пружинный элемент расположен таким образом, что он может двигать по меньшей мере один второй трубчатый элемент в продольном направлении относительно первого трубчатого элемента.

Следует понимать, что такой пружинный элемент, преимущественно в пределах оболочки, в частности, во внутреннем пространстве оболочки, предпочтительно по меньшей мере в пределах трубчатого элемента, расположен таким образом, что такой пружинный элемент прикладывает силу сжатия пружины к оболочке, в частности, по меньшей мере к одному первому и/или по меньшей мере к одному дополнительному трубчатому элементу, которой достаточно для движения второго трубчатого элемента в продольном направлении относительно первого трубчатого элемента. Герметизирующий слой и/или триггерный механизм могут препятствовать этому разворачиванию или раскрытию оболочки, осуществляемому пружиной. После растворения и/или разрушения верхней части оболочки и/или триггерного механизма может произойти смещение трубчатых элементов под действием пружины. Такое смещение трубчатых элементов может привести к раскрытию оболочки и/или высвобождению пластинчатого препарата. В частности, лекарственный препарат может быть заключен в меньшую трубку и в дальнейшем может быть вытолкнут из оболочки, после чего может быть высвобождена еще одна или несколько дополнительных трубок с препаратами. Альтернативно дальнейшие соответствующие стадии могут быть осуществлены после перемещения трубки, которая высвобождает препарат. В частности, смещение может выполнять функцию подготовки высвобождения. В данном контексте также следует понимать, что конкретная конфигурация может быть выбрана в зависимости от желаемого итогового размера дозированной формы и/или препарата.

Более того, оболочка и/или первый, и/или дополнительный трубчатый элемент может содержать механический ограничитель, который ограничивает смещение меньшего второго трубчатого элемента в продольном направлении относительно первого трубчатого элемента.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению оболочка содержит по меньшей мере один соединительный или рычажный элемент, который предпочтительно расположен на свободном конце оболочки.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению первый соединительный или рычажный элемент расположен на свободном конце оболочки.

В частности, первый соединительный или рычажный элемент может быть расположен на свободном конце оболочки, предпочтительно на свободном конце первого и/или дополнительного трубчатого элемента, который содержит свободно вращающийся рычаг.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению оболочка содержит по меньшей мере один дополнительный соединительный или рычажный элемент.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению первый соединительный или рычажный элемент и/или дополнительный соединительный или рычажный элемент сформирован в виде стыкового соединения, шарнира и/или рычага или содержит стыковое соединение, шарнир или рычаг.

Предпочтительно, первый соединительный или рычажный элемент и/или по меньшей мере дополнительный соединительный или рычажный элемент могут быть совмещены таким образом, что они могут совершать движения стыкового соединения или рычага в разных, предпочтительно, в противоположных, направлениях. Угол стыковки первого соединительного или рычажного элемента и/или по меньшей мере дополнительного соединительного или рычажного элемента, в частности, по отношению к оболочке или ее части, в частности, по отношению к трубчатому элементу, может быть выбран таким образом и/или выполнен с такой возможностью, в частности, с возможностью вращения, что расширение пластинчатого препарата может быть достигнуто и/или осуществлено движением стыкового соединения или рычага. В частности, за счет движения стыкового соединения или рычага может быть увеличен диаметр препарата.

В рамках настоящего изобретения также рассматривается, что соединительный или рычажный элемент, в частности, рычаг, может непосредственно поворачиваться на шарнире за счет пружинного элемента или промежуточных элементов.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению первый соединительный или рычажный элемент и/или дополнительный соединительный или рычажный элемент по меньшей мере частично покрыт триггерным механизмом.

Например, в начальном состоянии дозированной формы соединительный или рычажный элемент или совокупность соединительных или рычажных элементов, в частности, рычагов, может формировать оболочку дозированной формы или по меньшей мере ее часть. Нежелательного проникновения жидкости в дозированную форму в пределах соединительного или рычажного элемента или соединительных или рычажных элементов можно избежать путем нанесения герметических покрытий, соответствия по форме или нанесения защитных покрытий на внутреннюю и/или внешнюю стенку соединительных или рычажных элементов. Такие герметические или защитные покрытия могут разрушаться после раскрытия оболочки, в частности, после увеличения системы расширения и/или после перемещения стыкового соединения или рычага соединительных или рычажных элементов, или могут предварительно растворяться.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению по меньшей мере один первый соединительный или рычажный элемент и/или по меньшей мере один дополнительный соединительный или рычажный элемент расположены таким образом, что соответствующий соединительный или рычажный элемент, в частности, рычаг, расположенный на одном конце, непосредственно примыкает к соединительному или рычажному элементу, в частности, к рычагу, расположенному на другом конце. Предпочтительно, по меньшей мере один первый соединительный или рычажный элемент и/или по меньшей мере один дополнительный соединительный или рычажный элемент установлен на первом или дополнительном трубчатом элементе с возможностью вращения или поворота. Предпочтительно, трубчатый элемент может содержать прорезь, в которой по меньшей мере часть по меньшей мере одного первого соединительного или рычажного элемента и/или по меньшей мере одного дополнительного соединительного или рычажного элемента может осуществлять скользящее движение предпочтительно за счет пружины - в частности, в направлении конца трубки.

Предпочтительно, соединительные или рычажные элементы первой трубки и соединительные или рычажные элементы второй трубки расположены попеременно в закрытом состоянии дозированной формы, так что предпочтительно в закрытом состоянии соединительные или рычажные элементы первой трубки и соединительные или рычажные элементы второй трубки формируют покрытие или оболочку.

В частности, при таком расположении, когда соединительные или рычажные элементы первой трубки или соединительные или рычажные элементы второй трубки расположены попеременно в закрытом состоянии дозированной формы, длина рычага между соединительными или рычажными элементами первой трубки и соединительными или рычажными элементами второй трубки может превышать полную длину дозированной формы в сложенном состоянии. Следует понимать, что максимальная длина рычага может быть ограничена до половины длины дозированной формы в случае, когда рычажные или соединительные элементы расположены друг напротив друга, и что, в частности, максимально достижимое увеличение может быть меньше.

Альтернативно, соединительные или рычажные элементы первой трубки и соединительные или рычажные элементы второй трубки могут также по меньшей мере частично накладываться друг на друга или перекрывать друг друга в закрытом состоянии, в котором соединительные или рычажные элементы расположены так, что они не препятствуют друг другу после высвобождения по настоящему изобретению.

Расположение первого и/или второго трубчатого элемента и расположение соединительного и рычажного элемента может быть выбрано, в частности, таким образом, что рычажные и соединительные элементы формируют спиральную структуру, которая может быть присоединена к трубчатому элементу, который обращен в сторону наблюдателя, при наблюдении дозированной формы сзади, следовательно, при наблюдении наименьшей области дозированной формы. При таком расположении было бы целесообразным, если бы соединительные или рычажные элементы первой трубки и соединительные или рычажные элементы второй трубки чередовались, предпочтительно в закрытом состоянии дозированной формы, так, чтобы, предпочтительно в закрытом состоянии, в котором соединительные или рычажные элементы первой трубки и соединительные или рычажные элементы второй трубки формируют оболочку и/или покрытие, спиральная структура на первом конце дозированной формы, в частности, на конце первого трубчатого элемента, и спиральная структура на конце второго трубчатого элемента были уравновешены вращательно-симметричным образом. В данном контексте следует понимать, что предпочтительно соединительный или рычажный элемент и/или по меньшей мере один дополнительный соединительный или рычажный элемент вызывают разворачивание пластинчатого препарата, который находится в сложенном виде, в пределах дозированной формы в начальном состоянии, вследствие чего преимущественно обеспечивается разворачивание пластинчатого препарата в заранее заданном месте воздействия и установление контакта пластинчатого препарата со слизистой оболочкой или стенкой кишечника.

Рычаг или рычажный элемент, упоминаемые в настоящем описании, предпочтительно относятся к преобразователю механической силы, который предпочтительно представляет собой твердое тело, которое шарнирно присоединено в поворотной точке. Шарнир, как используется в настоящем описании, предпочтительно относится к подвижному соединению двух плоскостей, в частности, двух частей оболочки, предпочтительно края оболочки. В частности, шарнир, предпочтительно соединительный шарнир одного или нескольких соединительных или рычажных элементов, расположен таким образом, что две части оболочки соединены подвижно, например, с целью закупорить внутреннее пространство оболочки подвижным конструктивным элементом, в частности частями оболочки. С этой целью шарнир сформирован так, что он может выдерживать нагрузку подвижной части и усилие от движения. Шарнир, согласно настоящему описанию, может быть сконструирован как имеющий одну степень свободы.

В рамках настоящего изобретения соединительный элемент, в частности, рычаг, может быть приспособлен для обеспечения контакта пластинчатого препарата с заранее заданным местом воздействия, в частности, со слизистой оболочкой или стенкой кишечника, может быть усилен за счет соединения соединительных или рычажных элементов, расположенных друг напротив друга, в частности, рычагов, предпочтительно содержащих по меньшей мере один дополнительный гибкий элемент.

Следует понимать, что движение механической системы расширения и/или соединительного или рычажного элемента, предпочтительно выполненных в виде части механизма высвобождения, предпочтительно приводится в действие триггерным механизмом. Такой триггерный механизм может, например, содержать растворимый полимер, который блокирует механическую систему расширения и/или соединительный(-ые) или рычажный(-ые) элемент(-ы), в частности, рычаги, в ее или их начальных положениях относительно друг друга. При целенаправленном контактировании с жидкостью в заранее заданном месте воздействия, в частности, с жидкостью желудочно-кишечного тракта, полимер может отслоиться, и пружинный элемент, при наличии, может привести в действие и/или осуществить движение механической системы расширения и/или соединительного или рычажного элемента, в частности, рычага. Дополнительно или альтернативно механическая система расширения и/или соединительный(-ые) или рычажный(-ые) элемент(-ы), в частности, рычаги, могут быть предварительно напряжены в начальном состоянии и/или могут по меньшей мере формировать пружинный элемент таким образом, что энергия, накопленная в механической системе расширения и/или в соединительном или рычажном элементе, в частности, в рычаге, вследствие этого может быть высвобождена приведением в действие триггерного механизма, и механическая система расширения и/или соединительный или рычажный элемент, в частности, рычаг, движется надлежащим образом. Например, после приведения в действие триггерного механизма пластинчатый препарат может быть высвобожден выталкиванием трубчатых элементов, которые, по меньшей мере частично, задействованы телескопическим образом, например, за счет пружинного элемента, за счет растягивания и/или разворачивания пластинчатого препарата, который входит в оболочку в сложенном виде, за счет механизма расширения и/или соединительных или рычажных элементов.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению пластинчатый препарат представляет собой облатку.

В частности, пластинчатый препарат дозированной формы по настоящему изобретению может быть сформирован в виде так называемой вафельной облатки. Такая облатка может соответствовать по форме неравномерному контуру поверхности заранее заданного места воздействия, в частности, слизистой оболочки, например, стенки кишечника, прямой кишки или влагалища, после впитывания жидкости. Кроме того, пластинчатый препарат дозированной формы по настоящему изобретению может быть желатинируемым или способным к набуханию.

В предпочтительном варианте воплощения пластинчатый препарат дозированной формы по настоящему изобретению уже является гибким и эластичным до его высвобождения из оболочки и может поглощать жидкость, поступающую в оболочку, например, из желудочно-кишечного тракта.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению толщина пластинчатого препарата составляет от 0,01 мм до 2 мм, предпочтительно от 0,03 мм до 1 мм, предпочтительно от 0,05 мм до 0,1 мм.

В частности, преимущество имеют пластинчатые препараты относительно небольшой толщины.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению площадь поверхности пластинчатого препарата составляет от 0,5 до 25 см², предпочтительно от 1 до 10 см².

Пластинчатый препарат может иметь различные формы. В частности, пластинчатый препарат может иметь круглую, треугольную, прямоугольную или многоугольную форму.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению пластинчатый, в частности, пленочный, фольгированный или облаточный, препарат, который содержит активный фармацевтический ингредиент, содержит активный фармацевтический ингредиент с содержанием действующего вещества от 0,5 до 40 масс. %, предпочтительно от 1 до 30 масс. % и наиболее предпочтительно от 5 до 20 масс. %.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению, пластинчатый, в частности, пленочный, фольгированный или облаточный, препарат, содержащий активный фармацевтический ингредиент, имеет однослойную или многослойную структуру из одного или нескольких слоев, где по меньшей мере один (предпочтительно первый) слой содержит активный фармацевтический ингредиент.

Следует понимать, что такой первый слой, содержащий активный фармацевтический ингредиент, может быть любым слоем многослойного препарата относительно его конфигурации и что, в частности, такой слой не ограничен внешним, внутренним, нижним или верхним слоем.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению пластинчатый, в частности, пленочный, фольгированный или облаточный, препарат, который содержит активный фармацевтический ингредиент, представляет собой многослойную структуру из нескольких слоев, в которой по меньшей мере дополнительный слой содержит по меньшей мере дополнительный активный фармацевтический ингредиент.

В рамках настоящего изобретения также рассматривается активный фармацевтический ингредиент, содержащийся в первом слое, который аналогичен активному фармацевтическому ингредиенту, содержащемуся в дополнительном слое, а также отличный от него. В частности, пластинчатый препарат дозированной формы по настоящему изобретению может быть воплощен в виде так называемой комбинации пластин и может содержать комбинацию активных фармацевтических ингредиентов в одном слое или в нескольких слоях отдельно или совместно.

Такой полимерный слой, предпочтительно пленкообразующий полимер, преимущественно служит в качестве резервуара для активного вещества, при этом такой слой может высвобождать активный фармацевтический ингредиент под воздействием жидкости.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению пластинчатый, в частности, пленочный, фольгированный или облаточный, препарат, содержащий активный фармацевтический ингредиент, содержит по меньшей мере один первый слой, содержащий активный ингредиент, и/или дополнительный слой, содержащий активный ингредиент, где по меньшей мере один первый слой, содержащий активный ингредиент, и/или дополнительный слой, содержащий активный ингредиент, представляет собой полимер, причем относительное содержание полимера в по меньшей мере одном первом слое, содержащем активный ингредиент, и/или в дополнительном слое, содержащем активный ингредиент, который содержит полимер, составляет по меньшей мере от 10 до 90 масс. %, предпочтительно от 20 до 70 масс. % и наиболее предпочтительно от 30 до 60 масс. %.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению по меньшей мере один первый слой, содержащий активный ингредиент, и/или дополнительный слой, содержащий активный ингредиент, содержит полимер, предпочтительно пленкообразующий полимер, являющийся водорастворимым, и/или водоразлагаемым, и/или водоразрушимым.

Полимер для первого слоя, содержащего активное вещество, и/или для дополнительного слоя, содержащего активное вещество, в частности, может быть выбран из группы, состоящей из поливиниловых спиртов, поливинилпирролидона, поливинилацетата, полиэтиленгликоля, полимеров полиэтиленоксида, полиуретанов, полиакриловых кислот, полиакрилатов, полиметакрилатов, поли(ангидридов метилвинилового эфира и малеиновой кислоты), крахмала, производных крахмала, природных камедей, альгинатов, пектинов и желатина, пуллулана, гелеобразующих протеинов, хитозана, агарагара, агарозы, каррагинана, ксантана, трагаканта, декстрана, а также простых эфиров целлюлозы, таких как этилцеллюлоза, гидроэтилцеллюлоза, пропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилэтилцеллюлоза, ацетатцеллюлоза, повидона и коповидона.

Для изготовления пластинчатого препарата для дозированной формы по настоящему изобретению с такими желаемыми свойствами, как адгезионные свойства, антиадгезионные свойства или свойства распадаемости, полимеры могут быть использованы как отдельно, так и в комбинации друг с другом. В частности, пластинчатый препарат по настоящему изобретению может состоять из одного слоя полимера. Кроме того, пластинчатый препарат для дозированной формы по настоящему изобретению может иметь структуру с двумя или более слоями, когда по меньшей мере один из слоев содержит активный фармацевтический ингредиент. Если несколько слоев содержат активный фармацевтический ингредиент или активные фармацевтические ингредиенты, они могут отличаться друг от друга по своему содержанию активного ингредиента и комбинации активных ингредиентов, а также по своей полимерной композиции и, следовательно, по своим адгезионным свойствам и/или свойствам распадаемости.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению первый слой, не содержащий активного ингредиента, и/или по меньшей мере один дополнительный слой, не содержащий активного ингредиента, представляет собой водонерастворимый слой, который предпочтительно содержит водонерастворимые вещества, выбранные из группы, состоящей из этилцеллюлозы и/или комбинации этилцеллюлозы с другими водонерастворимыми веществами, гидрофобные пластификаторы, в особенности триэтилцитрат, и/или кристаллы, и/или ароматизаторы, и/или вкусовые добавки.

В частности, использование этилцеллюлозы может быть целесообразным благодаря таким ее свойствам, как обрабатываемость, биосовместимость и водонерастворимость.

Адгезивный слой может варьироваться по своей желаемой толщине. Дополнительно или альтернативно адгезивный слой может представлять собой мукоадгезивный полимер, выбранный из группы, состоящей из производных целлюлозы, крахмала и производных крахмала, поливинилового спирта, полиэтиленоксида, полиэтилена, полипропилена, полиакриловой кислоты и производных полиакрилата, поливинилпирролидона, повидона, коповидона, натрия альгината, желатина, ксантановой камеди, каррагинана, пектинов, декстранов, лектинов, хитозана, пуллулана, а также смесей данных веществ.

Адгезивный слой также может варьироваться по своей желаемой толщине. Дополнительно или альтернативно адгезивный слой может содержать растворитель, который выбран из группы, состоящей из воды, этанола, метанола, ацетона, органических растворителей, а также смеси данных веществ.

Более того, адгезивный слой может дополнительно содержать вспомогательные вещества, такие как красители, ароматизаторы, вкусовые добавки, консерванты, антиоксиданты, усилители всасывания, растворители, ускорители распада, порообразователи, смазывающие вещества, а также смеси данных веществ.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению пластинчатый препарат имеет многослойную структуру, предпочтительно с двумя или тремя слоями, и содержит по меньшей мере один слой, содержащий активное вещество, и по меньшей мере один слой, не содержащий активного ингредиента.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению пластинчатый препарат имеет многослойную структуру, предпочтительно с тремя слоями, где первый слой, содержащий активный ингредиент, расположен между первым слоем, не содержащим активного ингредиента, и/или дополнительным слоем, не содержащим активного ингредиента, где первый слой, не содержащий активного ингредиента, предпочтительно является водонерастворимым слоем, который предпочтительно содержит этилцеллюлозу, и по меньшей мере один дополнительный слой, не содержащий активного ингредиента, представляет собой адгезивный слой, который предпочтительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.

Лекарственный препарат по настоящему изобретению, в частности, пластинчатый препарат, может дополнительно содержать одно или несколько вспомогательных веществ. В частности, в качестве вспомогательных могут выступать следующие вещества: смазывающие вещества, глиданты, связывающие вещества, дополнительные активные вещества, разрыхлители, антиоксиданты, хелатирующие вещества, покровные вещества, добавки для повышения текучести, консерванты, наполнители, поверхностно-активные вещества, пластификаторы и пигменты. Кроме того, вспомогательные вещества могут быть выбраны из следующей группы: порообразователи, усилители всасывания, растворители, эмульгаторы, содержащие полиэтоксилированные эфиры сорбита и жирной кислоты, этоксилированные жирные спирты, а также лецитин; пластификаторы, содержащие полиэтиленгликоль, глицерин и другие многоатомные спирты, высшие спирты, такие как додеканол, ундеканол или октанол, сорбитол, маннитол и другие сахароспирты, декспантенол и триглицериды; наполнители, содержащие высокодиспергированный кремния диоксид, титана диоксид, цинка оксид, мел или крахмал; красители; подсластители и вкусовые добавки; смачивающие вещества; консерванты; регуляторы уровня рН и антиоксиданты; ускорители распада; усилители всасывания, которые способствуют всасыванию эстрадиола в слизистую оболочку, например, жирные кислоты и эфиры жирных кислот, многоатомные спирты, такие как пропандиол, токоферолы или эфирные масла, такие как ментол.

Содержание этих вспомогательных веществ может составлять до 60 масс. % относительно полного веса пластинчатого препарата. Предпочтительно, содержание вспомогательных веществ составляет от 5 до 40 масс. %. Путем добавления одного или нескольких из вышеуказанных вспомогательных веществ, специалист в данной области техники может существенно повлиять на химические и физические свойства лекарственного пленкообразного препарата, содержащего активный ингредиент, такие как, например, желаемая гибкость, адгезивная способность, способность к набуханию, способность к разложению, а также диффузионные свойства, и корректировать эти свойства.

В соответствии с предпочтительным вариантом выполнения фармацевтической дозированной формы, в частности, пластинчатого препарата по настоящему изобретению, предполагается использовать замедленное высвобождение активного ингредиента. Активный фармацевтический ингредиент предпочтительно высвобождается в течение 4 часов, предпочтительно в течение 6 часов и наиболее предпочтительно в течение 8 часов. Для обеспечения замедленного высвобождения активного ингредиента в случае с двухслойными или трехслойными препаратами, по меньшей мере один из слоев, содержащих активный ингредиент, в частности, полимерный слой, имеет замедленное высвобождение активного ингредиента.

Для замедленного высвобождения активного ингредиента пленочные лекарственные препараты предпочтительно выполнены в виде медленно растворимой или медленно распадающейся пленки, которая полностью распадается или растворяется только через несколько часов. Предпочтительно, полный распад или полное растворение происходит только через 4 часа, предпочтительно только через 6 часов и наиболее предпочтительно только через 8 часов или даже только через 24 часа, или более.

В соответствии с альтернативным предпочтительным вариантом выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению, в частности, пластинчатый препарат представляет собой быстро высвобождаемую дозированную форму, которая высвобождает активный фармацевтический ингредиент в течение 1 часа, предпочтительно в течение 30 минут и наиболее предпочтительно в течение 5 минут. Для быстрого высвобождения активного ингредиента препарат, выполненный в виде пленки, может предпочтительно быть выполнен в виде быстрорастворимой или быстро распадающейся пленки. Пластинчатый препарат может быть выполнен с возможностью практически полного распада, перехода в гелеобразное состояние или растворения предпочтительно в течение нескольких минут после высвобождения. Предпочтительно, пластинчатый препарат полностью распадается, переходит в гелеобразное состояние или полностью растворяется в течение 1 часа, предпочтительно в течение 15 минут и наиболее предпочтительно в течение 5 минут.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления пленкообразные лекарственные препараты по настоящему изобретению являются адгезивными, в частности мукоадгезивными. Особенно предпочтителен вариант осуществления, который содержит только адгезивный, в частности, мукоадгезивный, препарат. За счет этого при применении достигается адгезия дозированной формы к заранее заданному месту воздействия, в частности, к слизистой оболочке, а всасывание активного фармацевтического ингредиента или активных фармацевтических ингредиентов, в частности, через слизистую оболочку, может происходить непосредственно в заранее заданном месте воздействия.

Более того, с той стороны, которая противоположна адгезивной, в частности, мукоадгезивной, поверхности, пластинчатый препарат может содержать слой, непроницаемый для активного фармацевтического ингредиента, таким образом, при применении в заранее заданном месте воздействия может быть достигнуто направленное высвобождение активного ингредиента.

Фармацевтическая дозированная форма, в частности, пластинчатый препарат, может быть приготовлена специалистом в данной области техники известными способами, например, путем покрытия инертной подложки жидким составом, содержащим полимер(-ы), активный(-ые) ингредиент(-ы) и по выбору вспомогательное(-ые) вещество(-а) и растворитель(-и), например, с использованием ножевого устройства, распылительных или экструзионных устройств. Тонкослойную пленку, полученную таким способом, высушивают. В случае многослойного пластинчатого препарата тем же способом на существующий слой пленки могут быть нанесены одно или несколько покрытий или эти слои могут быть изготовлены отдельно и впоследствии наслоены.

Фармацевтическая дозированная форма, в частности, оболочка и/или пластинчатый препарат, может дополнительно содержать по меньшей мере одно вспомогательное вещество, маскирующее вкус лекарственного препарата. Это преимущественно позволяет исправить горький или иным образом неприятный на вкус активный фармацевтический ингредиент, но может также быть целесообразным для ускорения начала действия активного фармацевтического ингредиента. Вспомогательные вещества, маскирующие вкус лекарственного препарата, известны специалисту в данной области техники. Такие вспомогательные вещества, маскирующие вкус лекарственного препарата, в частности, содержат сахароспирт, выбранный из маннитола, сорбитола, ксилитола, малитола, лактитола, эритритола, треита и изомальта, а также натрия гидрокарбоната.

Активный фармацевтический ингредиент, который содержится в пластинчатом препарате фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению, может, в частности, быть выбран из группы, состоящей из протеинов и пептидов, в частности, инсулина, бусерелина, десмопрессина, кальцитонина и эстрогена, а также веществ, изготовленных биотехнологическим способом, таких как антитела, например, ритуксимаб. При этом следует понимать, что протеины и пептиды, в частности, инсулин, бусерелин, десмопрессин, кальцитонин и эстроген могут демонстрировать в определенных условиях низкую - в частности, низкую при пероральном приеме - биодоступность, вследствие чего они являются подходящими кандидатами для применения с помощью дозированной формы по настоящему изобретению.

Вещества из следующих групп особенно подходят в качестве активных фармацевтических ингредиентов: лекарственные препараты, действующие на скелет и мускулатуру, лекарственные препараты, действующие на нервную систему, гормоны и лекарственные препараты, действующие на гормональную систему, лекарственные препараты, оказывающие гинекологическое действие, лекарственные препараты, действующие на сердечно-сосудистую систему, лекарственные препараты, действующие на дыхательную систему, лекарственные препараты, действующие на желудочно-кишечный тракт, диуретики, лекарственные препараты, действующие на органы чувств, накожные препараты, витамины и микроэлементы, пептидные лекарственные препараты и протеины, анальгетики, противоинфекционные и антипаразитарные препараты.

В частности, пластинчатый препарат может иметь по меньшей мере первый участок и по меньшей мере второй участок, где по меньшей мере один первый участок содержит активный фармацевтический ингредиент. Предпочтительно, по меньшей мере один второй участок содержит дополнительный активный фармацевтический ингредиент, который отличается от активного фармацевтического ингредиента по меньшей мере одного первого участка пластинчатого препарата. Также предпочтительно, что по меньшей мере один второй участок не содержит активного фармацевтического ингредиента по меньшей мере одного первого участка пластинчатого препарата. В альтернативном и предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере один второй участок содержит активный фармацевтический ингредиент по меньшей мере одного первого участка пластинчатого препарата с концентрацией по площади, объему или массе, отличной от концентрации активного фармацевтического ингредиента первого участка.

Следует понимать, что в данном контексте активные фармацевтические ингредиенты могут также относиться к смесям активных фармацевтических ингредиентов и/или вспомогательных веществ. Таким образом, по меньшей мере один второй участок пластинчатого препарата может содержать смесь, которая отличается от смеси по меньшей мере одного первого участка. В частности, смеси по меньшей мере одного первого участка и по меньшей мере одного второго участка могут отличаться по композиции активных фармацевтических ингредиентов и/или вспомогательных веществ, а также по количеству соответствующих активных фармацевтических ингредиентов и/или вспомогательных веществ.

В частности, это позволяет высвободить различные активные фармацевтические ингредиенты в разные участки организма, в частности, на разные слизистые оболочки или разные участки слизистых оболочек, таких как буккальные, гастроэнтеральные, интестинальные, ректальные или вагинальные слизистые оболочки, с помощью одной фармацевтической дозированной формы. Предпочтительно один активный фармацевтический ингредиент или одна смесь активных фармацевтических ингредиентов может быть применена к первому участку вагинальной слизистой оболочки, который ближе к шейке матки, чем второй участок вагинальной слизистой оболочки, а другой активный фармацевтический ингредиент или другая смесь могут быть применены к вышеуказанному второму участку. Более того, на первом или на втором участке вагинальной слизистой оболочки активные фармацевтические ингредиенты могут не высвобождаться. В альтернативном и предпочтительном варианте воплощения первый участок пластинчатого препарата может контактировать со слизистой оболочкой пищевода, а второй участок пластинчатого препарата может входить в контакт с буккальной слизистой оболочкой. Таким образом, на слизистой оболочке пищевода можно применять один активный фармацевтический ингредиент, в то время как на буккальной слизистой оболочке может быть применен другой активный фармацевтический ингредиент, не применен никакой другой активный фармацевтический ингредиент, или на буккальной слизистой оболочке может быть высвобождено вспомогательное вещество. В частности, могут быть высвобождены вкусовая добавка и/или местное обезболивающее средство, в частности для увеличения или уменьшения выработки слюны и/или для того, чтобы сделать применение фармацевтической дозированной формы более приятным и/или чтобы подавить рвотный позыв.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению, где пластинчатый препарат содержит по меньшей мере первый участок и по меньшей мере второй участок, второй участок может содержать дополнительный активный фармацевтический ингредиент, который противодействует активному фармацевтическому ингредиенту первого участка. Это может быть целесообразным для подавления системного действия активного фармацевтического ингредиента первого участка. В частности, жидкость, которая проходит вдоль слизистой оболочки, может проходить сначала первый участок, а затем второй участок, и поэтому может, во-первых, поглощать активный фармацевтический ингредиент первого участка, которому в дальнейшем оказывает противодействие, предпочтительно нейтрализует, активный фармацевтический ингредиент второго участка. В частности, такой активный фармацевтический ингредиент, противодействующий другому фармацевтическому ингредиенту, может быть выбран из следующего перечня: ферменты, которые разрушают активные фармацевтические ингредиенты, такие как эстеразы; ионы, которые образуют комплексы с другими активными фармацевтическими ингредиентами, такие как кальций, железо или магний; симпатомиметические и симпатолитические лекарственные препараты; парасимпатомиметические и парасимпатолитические лекарственные препараты; антитела, которые связывают лекарственные препараты; лекарственные препараты для лечения побочных эффектов от одного активного фармацевтического ингредиента без противодействия другому активному фармацевтическому ингредиенту. В альтернативном и предпочтительном варианте воплощения пластинчатый препарат может содержать, аналогичным образом, первый слой с активным фармацевтическим ингредиентом и второй слой с дополнительным активным фармацевтическим ингредиентом, который противодействует активному фармацевтическому ингредиенту первого слоя. В этом случае, вышеуказанные преимущества могут быть достигнуты, когда действие активного фармацевтического ингредиента первого слоя направлено к слизистой оболочке или от нее.

В предпочтительном варианте воплощения по настоящему изобретению фармацевтическая дозированная форма выполнена с возможностью применения на верхних отделах желудочно-кишечного тракта, таких как глотка, пищевод, кардия и/или желудок, и особенно на соответствующих слизистых оболочках и/или предпочтительно на буккальной и/или пищеводной слизистой оболочке.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтическая дозированная форма по настоящему изобретению выполнена с возможностью применения на носоглоточной слизистой оболочке.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтическая дозированная форма по настоящему изобретению или ее часть, в частности, дозированная форма для применения на буккальной или пищеводной слизистой оболочке, имеет такую форму, которую можно проглотить.

В частности, можно проглотить оболочку в виде капсулы. Предпочтительно, длина окружности капсулы составляет менее 6 см, предпочтительно менее 3 см и предпочтительно менее 2 см, а также более 0,2 см, предпочтительно более 0,5 см и предпочтительно более 1 см. Предпочтительно, продольная ось капсулы короче 5 см, предпочтительно короче 3 см и предпочтительно короче 2 см, а также предпочтительно длиннее 1,5 см. В частности, оболочка может иметь форму в соответствии со стандартной формой капсулы, такую как 00, 0, 1 или 3, длина которой составляет от 16,1 мм до 23,5 мм и длина окружности составляет от 17,9 мм до 26,7 мм. Аналогичным образом фармацевтическая дозированная форма или часть фармацевтической дозированной формы для проглатывания может быть фигурной. Кроме того, для обеспечения проглатывания может быть целесообразна гладкая или скользящая поверхность оболочки, дозированной формы или части дозированной формы.

Это преимущественно обеспечивает возможность перорального применения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению. В частности, только дозированную форму или часть дозированной формы, предпочтительно оболочку, можно проглотить. В данном контексте следует понимать, что одни части дозированной формы могут быть выполнены с возможностью их проглатывания, в то время как другие части дозированной формы могут быть не приспособлены для проглатывания.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению, в частности, дозированной формы для применения на буккальной или пищеводной слизистой оболочке, на носоглоточной слизистой оболочке, на гастроинтестинальной слизистой оболочке, на ректальной или вагинальной слизистой оболочке, пластинчатый препарат содержит по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, выбранный из группы следующих веществ: вещества для диагностики, такие как красители или контрастные вещества, болеутоляющие средства, предпочтительно нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID), такие как ибупрофен или флурбипрофен; местные болеутоляющие средства, такие как бензокаин, бутамбен, дибукаин, лидокаин, оксибупрокаин или новокаин; антибиотики, такие как пенициллин, амоксициллин или ванкомицин; антисептики, такие как 2,4-дихлорбензиловый спирт, амилметакрезол или цетилпиридиний хлорид; стероиды, такие как кортикостероиды, глюкокортикоиды, флутиказон, будесонид, клокортолон, пердесонид, гидрокортизон, клобетазонбутират, флуметазон, флупредниден, гидрокортизона ацепонат, гидрокортизона бутепрат, гидрокортизона 17-бутират, триамцинолона ацетонид, амциноид, бетаметазона-17, 21-дипропионат, бетаметазона-17-валерат, дезоксиметазон, дифлукортолона-21-валерат, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, флутиказона-17-пропионат, метилпреднизолона ацепонат, мометазона фуроат, предникарбат или клобетазола-17-пропионат; антипаразитические средства, которые также называют паразитицидами, такие как мебендазол, альбендазол, тиабендазол, диэтилкарбамазин, диаминодифенилсульфон, бензнидазол, ивермектин, пирантел, празиквантел; противогрибковые средства, такие как нистатин, имидазол, триазол, клотримазол, кетоконазол или ундециленовая кислота; основание кристаллического фиолетового, амфотерицин В, ботулотоксин, сукральфат, окись азота или вещества, образующие окиси азота, такие как изосорбида динитрат или нитроглицерин, фуранокумарины, бензойная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, рН-буферы, антациды, кальция карбонат, магния карбонат или алюминия карбонат. Дополнительно или альтернативно пластинчатый препарат отдельно может содержать регулятор воспаления, такой как монтелукаст, рецепторы интерлейкина или антитела интерлейкина. Дополнительно или альтернативно пластинчатый препарат отдельно может содержать беклометазона дипропионат, будесонид или циклезонид, что особенно целесообразно для лечения астмы. Дополнительно или альтернативно пластинчатый препарат отдельно может содержать месалазин, сульфасалазин или олсалазин, что особенно целесообразно для лечения воспалительного заболевания кишечника.

В частности, пластинчатый препарат, содержащий специфический активный фармацевтический ингредиент, преимущественно обеспечивает лечение, предпочтительно местное, соответствующей болезни или инфекции. Таким образом, специфический активный фармацевтический ингредиент может быть применен в соответствующем месте применения, в частности, на слизистой оболочке, и местная концентрация и/или терапевтическое действие могут быть увеличены, и/или побочные эффекты, в частности, нежелательные реакции, могут быть уменьшены по сравнению с системным применением. В данном контексте следует понимать, что, кроме местного действия, также возможно системное действие, предпочтительно за счет всасывания активного фармацевтического ингредиента через слизистую оболочку в организм. Более того, в предпочтительном варианте воплощения пластинчатый препарат может содержать различные активные фармацевтические ингредиенты, где по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент выбран так, что он остается, по крайней мере существенно, локализованным в слизистой оболочке и/или в пределах слизистой оболочки, в то время как по меньшей мере другой активный фармацевтический ингредиент выбран так, что он поступает в организм через слизистую оболочку, вследствие этого, в частности, оказывая системное действие.

Предпочтительный вариант выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению предусматривает возможность перорального применения. Вследствие этого, дозированная форма или часть дозированной формы, в частности, оболочка, имеет проглатываемую форму. Предпочтительно, дозированная форма сформирована так, как описано выше. Более того, данный предпочтительный вариант выполнения может содержать в виде активного фармацевтического ингредиента или активных фармацевтических ингредиентов лекарственный препарат, который традиционно не подходит для перорального введения, в частности, по причине низкой биодоступности или высоковариабельного внутрииндивидуального уровня концентрации в плазме. Среди таких лекарственных препаратов: протеины и пептиды, такие как инсулин, бусерелин, кальцитонин или десмопрессин, который также называют осмопрессином; гормоны, такие как эстроген; а также лекарственные препараты, полученные биотехнологическим способом, такие как антитела, в частности, ритуксимаб.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению, в частности, дозированной формы для применения на слизистой оболочке, в частности, буккальной, пищеводной, ректальной или вагинальной слизистой оболочке, пластинчатый препарат обеспечивает относительно большую площадь поверхности после высвобождения механизмом высвобождения. В частности, пластинчатый препарат выполнен с возможностью вступать в контакт с относительно большой площадью поверхности, предпочтительно слизистой оболочки, предпочтительно в заранее заданном месте высвобождения или месте воздействия, после его высвобождения с помощью механизма высвобождения. Следовательно, и предпочтительно, пластинчатый препарат может покрывать относительно большую площадь поверхности слизистой оболочки, в частности, относительно большую в сравнении с объемом пластинчатого препарата и/или количества активных фармацевтических ингредиентов. Некоторые отдельные преимущества уже описаны выше. В частности, может быть достигнуто повышенное всасывание активного фармацевтического ингредиента, содержащегося в пластинчатом препарате. Более того, в предпочтительном варианте воплощения, в частности, с многослойным пластинчатым препаратом, высвобождение активного фармацевтического ингредиента может быть направлено в слизистую оболочку. Таким образом, местная концентрация активного фармацевтического ингредиента и/или биодоступность, и/или скорость всасывания, и/или местное действие могут быть повышены. Более того, концентрация активного фармацевтического ингредиента в жидкости, которая присутствует вблизи слизистой оболочки, может быть уменьшена за счет направленного высвобождения, и таким образом могут быть снижены побочные эффекты, и/или может быть повышена биодоступность, и/или может быть усилено местное действие.

Термин «относительно большой», используемый в настоящем описании, указывает на то, что один элемент больше, чем другой элемент, и/или на то, что один элемент больше, чем такой элемент или соответствующий параметр, в традиционном варианте выполнения этого элемента, где предпочтительно масштаб, пространственная протяженность, длина, площадь, объем, площадь поверхности, площадь поперечного сечения, огибающая поверхность поперечного сечения, площадь контактной поверхности, площадь покрывающей поверхности, диаметр, длина окружности, длина траектории, размер, количество, содержание, функциональная активность и/или средний размер или область действия больше предпочтительно по меньшей мере на 125%, предпочтительно по меньшей мере на 200%, предпочтительно по меньшей мере на 500%, предпочтительно по меньшей мере на 1000% и предпочтительно по меньшей мере на 5000%. В частности, относительно большая площадь поверхности пластинчатого препарата по настоящему изобретению больше, чем площадь поверхности традиционной дозированной формы или входящего в нее препарата. В частности, площадь поверхности пластинчатого препарата по настоящему изобретению может быть относительно большой по сравнению с объемом пластинчатого препарата. В частности, площадь, предпочтительно площадь поверхности, можно сравнить с соответствующим объемом. Предпочтительно, площадь относительно больше, чем объем, если квадратный корень из площади поверхности больше, чем кубический корень из объема, предпочтительно по меньшей мере на 125%, предпочтительно по меньшей мере на 200%, предпочтительно по меньшей мере на 500%, предпочтительно по меньшей мере на 1000% и предпочтительно по меньшей мере на 5000%. Дополнительно или альтернативно, относительно большая площадь поверхности пластинчатого препарата преимущественно относится к площади поверхности пластинчатого препарата, которая больше, чем площадь поверхности традиционной дозированной формы или такого препарата с тем же самым количеством активного фармацевтического ингредиента, предпочтительно во столько раз, как указано выше. Следует понимать, что площадь поверхности пластинчатого препарата представляет собой, как минимум, предпочтительно непрерывную площадь поверхности, в то время как, в частности, порошок может также иметь большую площадь поверхности, которая, однако, представляет собой не существенно замкнутую площадь поверхности, а скорее огромное количество маленьких площадей поверхностей индивидуальных частиц порошка. В частности, с учетом соответствующих изменений, это также верно для лекарственного препарата или активного фармацевтического ингредиента, которые растворяются в жидкости. В частности, контакт с относительно большой площадью поверхности, в частности, со слизистой оболочкой, означает, что площадь контактной поверхности и/или площадь поверхности, в частности, покрытой плоским препаратом, больше площади поверхности, которая может вступать в контакт и/или может быть покрыта традиционной лекарственной формой или входящим в нее препаратом. В частности, если традиционная дозированная форма может растворяться в жидкости, тогда эта жидкость может иметь большую площадь контактной поверхности с соответствующей слизистой оболочкой, однако площадь поверхности не может быть преимущественно непрерывной площадью поверхности, как описано выше, и/или концентрация лекарственного препарата или активного фармацевтического ингредиента в вышеуказанной жидкости может быть ниже, чем концентрация в пластинчатом препарате и/или в слизистой оболочке, покрытой пластинчатым препаратом, и/или в жидкости, заполняющей промежуток между пластинчатым препаратом и покрываемой поверхностью соответствующей слизистой оболочки.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению, в частности, дозированной формы для применения на буккальной, пищеводной, носоглоточной, интестинальной, ректальной или вагинальной слизистой оболочке, механизм высвобождения выполнен с возможностью высвобождать пластинчатый препарат во время движения вдоль слизистой оболочки. Следует понимать, что пластинчатый препарат может быть высвобожден только частично во время движения вдоль слизистой оболочки. Следует также понимать, что фармацевтическая дозированная форма или только часть фармацевтической дозированной формы, в частности, механизм высвобождения и/или пластинчатый препарат или его часть, может продвигаться вдоль слизистой оболочки. Кроме того, высвобождение может происходить только во время части движения. В частности, движение может происходить по траектории, предпочтительно по заранее заданной траектории движения, и предпочтительно высвобождение пластинчатого препарата или его части происходит вдоль данной траектории или части траектории. Кроме того, движение может быть активным или пассивным.

Термин «активное движение», используемый в настоящем описании, предпочтительно относится к движению, которое активно осуществляет дозированная форма или ее часть, предпочтительно за счет исполнительного устройства или устройства для перемещения дозированной формы. Таким образом, в частности, фармацевтическая дозированная форма или ее часть генерирует усилие для осуществления движения.

Термин «пассивное движение», используемый в настоящем описании, предпочтительно относится к движению, вызванному внешними силами и/или движениями. В частности, при пассивном движении дозированная форма или ее часть передвигаются за счет внешних движений и сил. Предпочтительно, таким внешним движением и/или силой может быть сила тяжести, движение слизистой оболочки, движение жидкостей, присутствующих в заранее заданном месте запуска, месте применения или месте воздействия, движение мускулатуры, в частности, мускулатуры, которая расположена близко к органу с соответствующей слизистой оболочкой или принадлежащей данному органу, или усилия, развиваемые такими движениями. Предпочтительно, данным органом может быть пищевод, в котором мускулатура пищевода осуществляет движение, в частности, при глотании, и тем самым генерирует силу, предпочтительно с помощью слизистой оболочки пищевода и/или с помощью жидкости, в частности, такой жидкости, как напитки, вода или слюна, где сила действует на дозированную форму или ее часть, когда она находится в пределах пищевода или рядом с ним, предпочтительно в ротовой области. Также предпочтительно и/или альтернативно, данным органом может быть нос, горло или область носоглотки, где воздух, вдыхаемый через нос или рот, перемещает фармацевтическую дозированную форму или ее часть.

В частности, это преимущественно обеспечивает высвобождение пластинчатого препарата вдоль по протяженному, в частности, удлиненному или вытянутому, участку слизистой оболочки. Предпочтительно, пластинчатый препарат может быть высвобожден по ходу траектории движения фармацевтической дозированной формы или ее части. Эта траектория предпочтительно заранее предопределена структурой и/или движением слизистой оболочки или органа и/или жидкости, содержащейся в просвете вышеупомянутой слизистой оболочки или вышеупомянутого органа. Таким образом, в предпочтительном варианте выполнения активный фармацевтический ингредиент может высвобождаться вдоль по протяженному, в частности, удлиненному или вытянутому, участку и/или вдоль траектории слизистой оболочки. Следовательно и предпочтительно, к пространственно протяженному участку слизистой оболочки или органа может быть применено, в частности, местное лечение. Более того, в альтернативном или в дополнительном улучшенном предпочтительном варианте пластинчатый препарат может высвобождать активный фармацевтический ингредиент местно в вышеуказанном участке и/или по истечении пролонгированного времени. Другое преимущество может возникнуть из того факта, что при высвобождении пластинчатого препарата во время движения пластинчатый препарат может быть выровнен по направлению движения, в частности, вдоль траектории движения. В частности, для дозированной формы, в которой пластинчатый препарат содержит первый и второй участки, такие участки могут быть расположены в разных отделах слизистой оболочки и/или по разным траекториям движения. Кроме того, в частности, за счет высвобождения пластинчатого препарата при пассивном движении, может быть снижен риск повреждения.

В частности, активный фармацевтический ингредиент можно использовать для лечения пищевода, для чего его местно применяют к слизистой оболочке пишевода. Так, в частности, активный фармацевтический ингредиент может быть применен к расширенной области слизистой оболочки пищевода. Более того, активный фармацевтический ингредиент может оказывать местное действие на слизистую оболочку пищевода. Таким образом, побочные эффекты из-за системного действия активных фармацевтических ингредиентов могут быть снижены, и/или местное действие на слизистую оболочку пищевода, в частности, в связи с местно увеличенной концентрацией активного фармацевтического ингредиента, может быть усилено. Более того, если пластинчатый препарат высвобождает активный фармацевтический ингредиент местно и/или пролонгированно, эффективность лечения может быть увеличена, и, в частности, может быть усилено местное действие активного фармацевтического ингредиента. К этому можно добавить, что, в частности, из-за пространственно расширенной области действия, может быть снижена необходимость системного введения лекарственного препарата. Еще более конкретно, с помощью такой фармацевтической дозированной формы можно лечить эзофагит, в частности эозинофильный эзофагит. В этом случае лекарственный препарат, в частности, активный фармацевтический ингредиент, может быть направлен на слизистую оболочку пищевода и/или может быть предпочтительно выбран из группы, состоящей из: стероидов, таких как кортикостероиды, глюкокортикостероиды, флутиказон, будесонид, клокортолон, пердесонид, гидрокортизон, клобетазона бутират, флуметазон, флупредниден, гидрокортизона ацепонат, гидрокортизона бутепрат, гидрокортизона-17-бутират, триамцинолона ацетонид, амциноид, бетаметазон-17,21-дипропионат, бетаметазон-17-валерат, дезоксиметазон, дифлукортолон-21-валерат, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, флутиказон-17-пропионат, метилпреднизолона ацепонат, мометазона фуроат, предникарбат или клобетазол-17-пропионат; окись азота или вещества, образующие окись азота, такие как изосорбида динитрат или нитроглицерин, беклометазона дипропионат, циклезонид, рН-буферы, антациды, кальция карбонат, магния карбонат или алюминия карбонат. Дополнительно или альтернативно, пластинчатый препарат отдельно может содержать регулятор воспаления, такой как монтелукаст, рецепторы интерлейкина или антитела интерлейкина.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению, в частности, дозированной формы для применения на буккальной и/или пищеводой слизистой оболочке, и/или носоглоточной слизистой оболочке, механизм высвобождения содержит секционный элемент, где секционный элемент увеличивается от компактной формы до развернутой. В частности, после приведения в действие механизма высвобождения секционный элемент может быть увеличен до развернутой формы с помощью другой части механизма высвобождения или за счет внешнего движения и/или силы, предпочтительно за счет движения жидкостей в заранее заданном месте запуска, движения слизистой оболочки или силы тяжести. Предпочтительно, секционный элемент содержит пластинчатый препарат. Секционный элемент может содержать пластинчатый препарат в компактной форме и/или в развернутой форме. Альтернативно или предпочтительно, пластинчатый препарат может быть выполнен с возможностью формирования секционного элемента. Таким образом, секционный элемент содержит активный фармацевтический ингредиент. Следует понимать, что секционный элемент может только частично содержать пластинчатый препарат или пластинчатый препарат может только частично формировать секционный элемент. Кроме того, только часть секционного элемента может быть преобразована из компактной формы в развернутую, в то время как по меньшей мере та или иная часть секционного элемента остается в компактной форме или в развернутой форме.

Термин «компактная форма», используемый в настоящем описании, предпочтительно относится к сложенной форме, свернутой форме, скрученной форме, скатанной форме или сжатой форме. В частности, пластинчатый препарат имеет меньшую пространственную протяженность и/или оказывает действие на меньшую площадь поверхности, чем в форме, которая не является компактной, в частности, в развернутой форме. Предпочтительно, пластинчатый препарат в компактной форме сложен, сжат, свернут, скручен, скатан, спрессован, скомкован или приведен к меньшему формату другим способом. В частности, в компактной форме пластинчатый препарат может иметь заранее заданный размер или пространственную протяженность.

Термин «развернутая форма», используемый в настоящем описании, предпочтительно относится к развернутой форме, расширенной форме, раскрытой форме, растянутой форме, вытянутой форме или удлиненной форме. В частности, в развернутой форме пластинчатый препарат имеет большую пространственную протяженность и оказывает воздействие на большую площадь поверхности, чем в неразвернутой форме, в частности, в компактной форме. Предпочтительно, пластинчатый препарат в развернутой форме развернут, распространен, раскрыт, раскручен, размотан, открыт, удлинен, растянут, расширен или приведен к большему формату другим способом. В частности, пластинчатый препарат может иметь заранее заданный размер или пространственную протяженность, когда он имеет развернутую форму. Альтернативно, размер или пространственная протяженность пластинчатого препарата могут зависеть от текущих условий, а также от места воздействия или места применения, и тем самым могут не быть заранее заданными.

Секционный элемент имеет преимущество в том, что позволяет высвобождать активный фармацевтический ингредиент, в частности, в слизистую оболочку, которая окружает довольно небольшой просвет или полость, такую как полость пищевода или носовая полость. Более того, компактная форма секционного элемента преимущественно позволяет создавать относительно небольшую фармацевтическую дозированную форму, в частности, для перорального применения, что способствует проглатыванию дозированной формы. Кроме того, секционный элемент может быть увеличен, в частности, развернут, размотан, раскручен, вытянут или растянут, до развернутой формы, обеспечивая, тем самым, высвобождение активного фармацевтического ингредиента к удлиненной области слизистой оболочки, в частности, к слизистой оболочке щеки и/или пищевода, и/или носоглотки. В частности, целесообразно, чтобы площадь поверхности, подвергающаяся воздействию, и/или длина секционного элемента или пластинчатого препарата, подвергающегося воздействию окружающей среды, в частности, слизистой оболочки, увеличивалась, когда секционный элемент увеличивается, в частности, растягивается или вытягивается, от компактной формы до развернутой формы. За счет этого преимущества обеспечивается защита активного фармацевтического ингредиента в компактной форме и/или усиление высвобождения активного фармацевтического ингредиента за счет довольно большой и/или длинной площади контактной поверхности в развернутой форме. Преимущество такого предпочтительного варианта состоит в применении секционного элемента для обеспечения и/или транспортировки пластинчатого препарата и, тем самым, в частности, в обеспечении возможности выбора различных веществ и композиций для пластинчатого препарата. Другое преимущество альтернативного и предпочтительного варианта происходит из того факта, что пластинчатый препарат формирует секционный элемент, и, тем самым, в частности, обеспечивает возможность уменьшить количество компонентов дозированной формы и предпочтительно упростить изготовление механизма высвобождения и/или пластинчатого препарата.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению пластинчатый препарат, в частности, в развернутой форме, сформирован в виде нити, шнура, полосы или трубки. Предпочтительно или альтернативно, пластинчатый препарат является сгибаемым.

В дополнительном улучшенном или альтернативном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению пластинчатый препарат выполнен с возможностью формировать, в частности, в развернутой форме, нить, шнур, полосу или трубку. Предпочтительно, пластинчатый препарат является сгибаемым, так что он может переходить из компактной формы, в частности, со сложенным, сжатым, свернутым, скрученным или скатанным пластинчатым препаратом, который может предпочтительно иметь форму нити, шнура, полосы или трубки, в развернутую форму.

В частности, это имеет преимущество, позволяющее применять дозированную форму и высвобождать пластинчатый препарат на слизистую оболочку, которая имеет довольной небольшой просвет (полость), в частности, с меньшим диаметром, и/или лечить слизистую оболочку или орган с данной слизистой оболочкой, которые демонстрируют противоположный эффект в случае покрытия больших областей слизистой или закупоривания ее просвета или части пластинчатым препаратом. В частности, таким побочным эффектом может быть рвотный рефлекс, чихательный рефлекс или непроходимость для текучей среды, такой как жидкий раствор, вода, кишечные соки или воздух. Другое преимущество состоит в возможности упрощенного изготовления. Дополнительно и предпочтительно, пространственная протяженность развернутой формы, в частности, длина пластинчатого препарата в его развернутой форме, в частности, вдоль его продольной оси или оси удлинения, может быть значительно больше, чем пространственная протяженность компактной формы, в частности, максимальный диаметр пластинчатого препарата в компактной форме. Термин «значительно больший», используемый в настоящем описании, предпочтительно относится к соотношению, которое больше или равно 3:1, предпочтительно 6:1, предпочтительно 10:1, предпочтительно 20:1, предпочтительно 30:1, в частности, относится к аспектному отношению, отношению площадей или отношению объемов.

Следует понимать, что может быть также целесообразным ограничить максимальное пространственное расширение и, тем самым, ограничить соотношение предпочтительно до 200:1, предпочтительно до 100:1, предпочтительно до 60:1 и предпочтительно до 40:1. Таким образом, в частности, в случае, когда объем пластинчатого препарата остается постоянным, может быть обеспечен минимальный диаметр поперечного сечения, который, по меньшей мере, расположен практически ортогонально к продольной оси пластинчатого препарата в его развернутой форме. С другой стороны, в случае пластинчатого препарата, который, по меньшей мере в своей развернутой форме, выполнен в виде трубки с относительно большим диаметром, предпочтительно с таким диаметром, который соответствует диаметру соответствующего просвета, окруженного соответствующей слизистой оболочкой, слизистая оболочка может быть покрыта большим количеством препарата по сравнению с пластинчатым препаратом меньшего диаметра, например, секционным пластинчатым препаратом.

В предпочтительном варианте выполнения по настоящему изобретению фармацевтическая дозированная форма, по меньшей мере в развернутой форме, длиннее 5 см, предпочтительно длиннее 10 см, предпочтительно длиннее 30 см и предпочтительно длиннее 40 см, а также предпочтительно короче 95 см, предпочтительно короче 70 см и предпочтительно короче 50 см. В данном контексте следует понимать, что дозированная форма и, в частности, пластинчатый препарат, по меньшей мере один конец которой необходимо удерживать во время проглатывания, требует, чтобы длина пластинчатого препарата была соответственно длиннее по сравнению с вышеуказанными размерами, предпочтительно по меньшей мере на 5 см, предпочтительно по меньшей мере на 10 см и предпочтительно по меньшей мере на 20 см. Таким образом, пластинчатый препарат может предпочтительно иметь длину по меньшей мере существенно 60 см.

В данном контексте и/или в настоящем описании термин «длина» или термины, относящиеся к длине, такие как «длиннее», «короче» предпочтительно относятся к длине, измеряемой вдоль продольной оси и/или оси расширения, и/или оси увеличения соответствующего объекта, в частности, пластинчатого препарата. Конкретно, длина пластинчатого препарата в его развернутой форме, предпочтительно в удлиненной форме, может быть измерена с помощью измерительной ленты. Более конкретно, пластинчатый препарат может иметь первый и второй конец, и измерительная лента с целью измерения длины пластинчатого препарата может быть направлена вдоль пластинчатого препарата от вышеуказанного первого конца ко второму концу. В частности, когда соответствующий объект, например, пластинчатый препарат, расположен, по меньшей мере по существу, по прямой линии, длина соответствующего объекта - это длина вдоль данной линии. Конкретно, если длина представляет собой самое длинное пространственное расширение, направление вышеуказанной прямой линии соответствует продольной оси.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению площадь и/или площадь поверхности пластинчатого препарата составляет от 0,5 до 25 см², предпочтительно от 2 до 25 см², предпочтительно от 5 до 25 см², предпочтительно от 5 до 15 см, предпочтительно больше 0,5 см и предпочтительно меньше 40 см². Предпочтительно, соотношение длины и ширины пластинчатого препарата составляет от 40:1 до 400:1, предпочтительно от 60.Т до 300:1 или предпочтительно от 80:1 до 200:1. Вышеуказанная ширина может быть средней шириной пластинчатого препарата, измеренной, например, перпендикулярно длине пластинчатого препарата. Вышеуказанное соотношение может быть соотношением длины пластинчатого препарата и длины окружности, в частности, средней, пластинчатого препарата, в котором вышеуказанная длина окружности может быть, например, в два раза больше ширины пластинчатого препарата в случае, если пластинчатый препарат выполнен в виде полосы.

В частности, это имеет преимущество при применении к слизистой оболочке. Более конкретно, слизистая оболочка пищевода может быть покрыта таким плоским препаратом, и/или к ней может быть применено местное лечение таким плоским препаратом, содержащим активный фармацевтический ингредиент. Следует понимать, что в зависимости от конкретного варианта выполнения дозированной формы, пластинчатый препарат может, по меньшей мере частично и предпочтительно до достаточно большого размера, покрывать слизистую оболочку пищевода и/или может увеличиваться, по меньшей мер частично и предпочтительно до достаточно большой длины, вдоль продольной оси пищевода. Таким образом, в предпочтительном варианте активный фармацевтический ингредиент может быть высвобожден в расширенный участок слизистой оболочки пищевода, вследствие чего такой расширенный участок может быть подвергнут лечению. Более того, в альтернативном или предпочтительном варианте с пластинчатым препаратом, который не растворяется немедленно, а предпочтительно растворяется регулируемым по времени образом и/или прилипает к слизистой оболочке, активный фармацевтический ингредиент может быть высвобожден через некоторое время, вследствие чего, в частности, эффективность терапевтического лечения может быть увеличена.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению механизм высвобождения представляет собой механизм расширения, предпочтительно механизм растяжения, выполненный с возможностью увеличивать пластинчатый препарат за счет эффективного использования внешнего движения, силы или давления.

Следует понимать, что внешнее движение, сила или давление, в частности, может присутствовать в заранее заданном месте запуска, месте применения или месте воздействия. Таким образом, это также может служить ключевым стимулом для триггерного механизма. Дополнительно или альтернативно внешнее движение, сила или давление могут увеличивать пластинчатый препарат вместе с механизмом высвобождения. В данном контексте внешнее движение, сила или давление относятся к движению, силе или давлению, которое является внешним по отношению к фармацевтической лекарственной форме. Предпочтительно, вышеуказанное движение, сила или давление произведено, по меньшей мере частично, организмом человека или животного, в который вводится фармацевтическая дозированная форма, и, таким образом, не является внешним относительно вышеуказанного организма. Таким образом, такое движение может быть, в частности, пассивным движением. Предпочтительно, такое внешнее движение представляет собой движение слизистой оболочки, движение жидкостей, которые присутствуют в заранее заданном месте запуска, месте применения или месте воздействия, движение мускулатуры, в частности, мускулатуры, которая расположена близко к органу с соответствующей слизистой оболочкой или принадлежит данному органу, перистальтическое движение или глотательное движение. В частности, дозированная форма или ее часть может предпочтительно пассивно двигаться относительно организма пользователя, в частности, относительно слизистой оболочки или органа. Предпочтительно, такая внешняя сила может быть вызвана вышеуказанными внешними движениями или представляет собой силу, генерируемую жидкостью, окружающей дозированную форму, силу, генерируемую слизистой оболочкой, которая, в частности, контактирует с фармацевтической лекарственной формой или ее частью, силу, генерируемую мускулатурой, которая расположена близко к органу с соответствующей слизистой оболочкой или принадлежат данному органу. Предпочтительно и аналогичным образом, такое внешнее давление может быть вызвано вышеуказанными внешними движениями или может представлять собой давление жидкости, окружающей фармацевтическую дозированную форму, в частности, созданное соответствующей слизистой оболочкой или соответствующей мускулатурой, в частности, стенкой желудочно-кишечного тракта. Следует понимать, что на дозированную форму или ее часть дополнительно может действовать сила тяжести, которая может усиливать, повышать, понижать, сдерживать или развивать вышеуказанное движение, силу или давление. Более конкретно, выталкивающую силу можно считать внешней силой и/или можно использовать для увеличения пластинчатого препарата.

Более конкретно, в случае перорального введения дозированной формы предпочтительно для применения в отношении пищевода, внешнее движение может представлять собой движение дозированной формы при глотании. Таким образом, мускулатура пищевода создают силу, которая действует на дозированную форму или ее часть. В частности, слизистая оболочка пищевода может действовать непосредственно на дозированную форму и/или может косвенно действовать на дозированную форму, предпочтительно посредством жидкости, в частности, такой, как напиток, вода или слюна, которая предпочтительно была проглочена вместе с лекарственной формой. Вследствие таких движений могут возникать сила или давление. С другой точки зрения, вышеуказанные движения могут вызывать силы и/или давления пищевода, его слизистой оболочки и мускулатуры. В частности, в качестве ключевого стимула для триггерного механизма может быть использовано изменение давления проглатываемой жидкости. Таким образом, может быть улучшено увеличение пластинчатого препарата, и/или может быть упрощен механизм высвобождения. Предпочтительно, механизм высвобождения может высвобождать пластинчатый препарат по большей части пассивно; таким образом, увеличение пластинчатого препарата происходит без развития дополнительной силы со стороны фармацевтической дозированной формы. Таким образом, не требуется активный механизм высвобождения, содержащий источник энергии, например, газообразующее вещество или пружину, или, по меньшей мере, снижаются энергетические требования к механизму высвобождения, который только частично способствует пассивному расширению. Кроме того, этот предпочтительный вариант выполнения, в частности, позволяет высвобождать пластинчатый препарат при проглатывании дозированной формы. Наконец, могут быть снижены производственные расходы и повышены безопасность, удобство для пользователя и/или надежность.

Преимущество предпочтительного варианта выполнения, позволяющего эффективно использовать внешнее движение, силу или давление, может состоять, в частности, в снижении риска травмирования при использовании фармацевтической дозированной формы и в повышении безопасности и удобства для пользователя, и/или в снижении производственных расходов. Предпочтительно, может быть снижен риск травмирования, поскольку движение, сила или давление, необходимое для увеличения пластинчатого препарата, является внешним и, таким образом, создается не лекарственной формой, а, в частности, организмом самого пользователя. Дополнительно или альтернативно, также может быть упрощено изготовление, поскольку механизму высвобождения, предпочтительно механизму расширения, не приходиться создавать силу, движение или давление самостоятельно, а только использовать внешнюю силу, движение или давление, вследствие чего можно обойтись без соответствующих дополнительных конструкций и/или частей.

Дополнительно или альтернативно, эффективное использование движения, силы или давления для расширения пластинчатого препарата можно успешно сочетать с высвобождением пластинчатого препарата во время движения вдоль слизистой оболочки. В частности, такое сочетание может высвобождать пластинчатый препарат, по меньшей мере частично, вдоль его траектории движения, и такому высвобождению может способствовать, или такое высвобождение может быть полностью осуществлено за счет использования именно такого движения. Таким образом, может быть упрощено изготовление, сокращены расходы, и могут быть повышены безопасность, удобство для пользователя и надежность. В преимущественном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению механизм высвобождения и/или триггерный механизм могут быть сформированы, по меньшей мере частично, пластинчатым препаратом. Это позволяет упростить конструкцию и/или изготовление. В частности, могут быть сокращены производственные расходы. Предпочтительно, может быть повышена надежность фармацевтической дозированной формы, в частности, за счет уменьшения количества компонентов.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению фармацевтическая дозированная форма, в частности, оболочка, содержит пластинчатый препарат в компактной форме, предпочтительно в сложенной, сжатой, свернутой, скрученной или скатанной форме, и высвобождение пластинчатого препарата за счет механизма высвобождения, в частности, механизма расширения, приводит к разворачиванию, разматыванию, растягиванию или вытягиванию пластинчатого препарата, в частности, до развернутой формы. Это, в особенности, обеспечивает преимущества, описанные выше, касающиеся компактной и/или развернутой формы. В частности, удлинение вдоль оси или траектории движения, предпочтительно вдоль продольной оси пластинчатого препарата в его развернутой форме, преимущественно позволяет высвобождать активный фармацевтический ингредиент над протяженным участком слизистой оболочки, а также в небольшой лекарственной форме по сравнению с вышеуказанным протяженным участком, и, как следствие, при предпочтительно пероральном применении дозированной формы.

В предпочтительном варианте выполнения дозированной формы по настоящему изобретению триггерный механизм представляет собой удерживающее устройство, которое является частью пластинчатого препарата или присоединено к нему. В частности, полезным является сохранение в фиксированном положении по меньшей мере части, предпочтительно конца, пластинчатого препарата и/или секционного элемента, пока другие части пластинчатого препарата или дозированной формы совершают движение. Предпочтительно, удерживающее устройство выполнено с возможностью фиксировать его, в частности, присоединять, устанавливать или закреплять, на заранее заданном участке или части организма пользователя, или в заранее заданном положении. Более того, сила, действующая на удерживающее устройство, может служить ключевым стимулом. Особенно, такую силу, действующую на удерживающее устройство, могут вызвать внешнее движение, сила или давление, которые действуют на фармацевтическую дозированную форму. Следует понимать, что удерживающее устройство может также быть присоединено к пластинчатому препарату не непосредственно. В частности, пластинчатый препарат может передавать силу удерживающему устройству, и наоборот, с помощью другой части фармацевтической дозированной формы. В особенности следует понимать, что удерживающее устройство может быть сформировано секционным элементом или его частью.

В предпочтительном варианте выполнения дозированной формы по настоящему изобретению, в частности, дозированной формы для перорального введения, триггерный механизм, в частности, удерживающее устройство, выполнено с возможностью фиксировать его в ротовой полости, предпочтительно на зубах, на языке, на губах или на слизистой оболочке ротовой полости. Дополнительно или альтернативно триггерный механизм выполнен с возможностью удерживать его в руке, предпочтительно пользователем, во время проглатывания фармацевтической дозированной формы.

В частности, это преимущественно обеспечивает желаемое положение триггерного механизма, предпочтительно удерживающего устройства, особенно во время введения, например, глотания, фармацевтической дозированной формы. Предпочтительно, этим способом положение триггерного механизма, в частности, удерживающего устройства, может быть заранее задано для применения. Предпочтительно и альтернативно, положение триггерного механизма может быть результатом произвольного присоединения, в частности, к участку соответствующей слизистой оболочки. Более конкретно, триггерный механизм, предпочтительно удерживающее устройство, может иметь адгезионные свойства и затем, до проглатывания фармацевтической дозированной формы, может быть произвольно присоединен к участку слизистой оболочки щеки или языка. Это, в частности, обеспечивает преимущество, поскольку пользователь может просто положить фармацевтическую дозированную форму в рот и затем, предпочтительно с помощью жидкости, проглотить ее, при этом триггерный механизм, предпочтительно удерживающее устройство, может прикрепиться в ротовой полости без дальнейшего и/или специального действия пользователя.

Термин «удерживающее устройство», используемый в настоящем описании, предпочтительно относится к устройству, которое выполнено с возможностью удерживать себя и, возможно, дополнительные части, которые присоединены к нему, например, части пластинчатого препарата, в определенном положении. В частности, удерживающее устройство представляет собой рукоятку, петлю или липкую ленту или содержит липкую область. Более того, удерживающее устройство может быть выполнено с возможностью формировать и поддерживать связь, которая может передавать силу между удерживающим устройством и участком, к которому оно прикреплено. Кроме того, эта связь может быть сформирована или может поддерживаться, когда дозированная форма и/или пластинчатый препарат находятся в своей компактной форме и/или в развернутой форме. Предпочтительно, удерживающее устройство может удерживать само себя и, возможно, дополнительные части, в определенном положении или на определенном участке за счет тугой посадки, в частности, за счет трения, соответствия форме или сцепления материала, в частности, за счет мукоадгезивной, предпочтительно адгезивной связи.

Преимущество такого удерживающего устройства может возникать из того факта, что сила, действующая на фармацевтическую дозированную форму и/или движение фармацевтической дозированной формы может быть использовано в качестве ключевого стимула для триггерного механизма, где предпочтительно удерживающее устройство представляет собой триггерный механизм или его часть, для запуска высвобождения пластинчатого препарата. Предпочтительно, в варианте выполнения по настоящему изобретению удерживающее устройство может преимущественно сочетаться с использованием внешнего движения, давления или силы для расширения пластинчатого препарата. В частности, внешнее движение и/или сила может служить ключевым стимулом для триггерного механизма, при этом триггерный механизм предпочтительно запускает высвобождение пластинчатого препарата с помощью механизма высвобождения, и затем вышеуказанное внешнее движение, сила или внешнее давление могут быть использованы для расширения пластинчатого препарата предпочтительно механизмом высвобождения. В частности, это возможно в случае, когда дозированная форма по настоящему изобретению пассивно движется относительно положения, в котором зафиксировано удерживающее устройство. Кроме того, удерживающее устройство и/или эффективное использование внешнего движения, силы или давления предпочтительно могут успешно сочетаться с высвобождением пластинчатого препарата во время движения дозированной формы или ее части вдоль слизистой оболочки. В этом случае может быть достигнут регулируемый и/или направленный запуск высвобождения, может быть обеспечено высвобождение и/или контакт пластинчатого препарата на желаемом участке слизистой оболочки и/или за счет использования внешнего движения, силы или давления может быть упрощен механизм высвобождения, могут быть снижены производственные расходы, и могут быть повышены удобство для пользователя и безопасность.

В некоторых вариантах выполнения удобство для пользователя может повысить фиксация удерживающего устройства в ротовой полости. Кроме того, удерживающее устройство, которое выполнено с возможностью фиксации в ротовой полости, может быть изготовлено простым и, вследствие этого, экономичным способом, и/или может быть особенно надежным, в том числе благодаря тому, что пользователь может проконтролировать, надлежащим ли образом зафиксировано удерживающее устройство, перед тем, как продолжить введение дозированной формы, например, перед проглатыванием дозированной формы или ее части. Подобные преимущества может иметь удерживающее устройство, которое выполнено с возможностью удержания в руке во время введения дозированной формы.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению, по меньшей мере во время высвобождения пластинчатого препарата, высвобожденная порция пластинчатого препарата и фармацевтическая дозированная форма движутся относительно друг друга и, таким образом, определяют траекторию движения дозированной формы. Кроме того, при наблюдении в направлении траектории движения огибающая поверхность поперечного сечения дозированной формы больше, чем огибающая поверхность пластинчатого препарата. В частности, огибающая поверхность поперечного сечения дозированной формы может относиться к огибающей поверхности поперечного сечения проглатываемой части дозированной формы, предпочтительно оболочки. В частности, огибающая поверхность поперечного сечения пластинчатого препарата может относиться к огибающей поверхности высвобожденной части пластинчатого препарата. Следует понимать, что эти отношения, в частности, имеют место во время высвобождения пластинчатого препарата. В частности, пластинчатый препарат может увеличиваться, вследствие чего может впоследствии иметь большую огибающую поверхность поперечного сечения, чем дозированная форма. Следует понимать, что описанные выше отношения особенно важны для порции пластинчатого препарата, которая уже высвобождена дозированной формой. Предпочтительно, длина такой порции, измеренная вдоль траектории движения, по меньшей мере существенно равна длине дозированной формы, измеренной вдоль траектории движения, предпочтительно в два раза длиннее, предпочтительно в пять раз длиннее и предпочтительно в двадцать раз длиннее. В частности, отношение огибающих поверхность поперечных сечений может быть выражено в отношении и/или может соответствовать отношению соответствующих - максимальных или минимальных диаметров, которые могут повторять соответствующие поперечные оси или могут быть расположены по меньшей мере практически ортогонально к соответствующим продольным осям или направлению движения.

Это может преимущественно обеспечить упрощение движения дозированной формы за счет глотательных или перистальтических движений. Конкретные варианты такого воплощения могут повысить удобство для пользователя и/или снизить риск травмирования. В частности, поскольку по меньшей мере часть высвобожденного пластинчатого препарата, который следует за дозированной формой, имеет меньшую площадь поперечного сечения, такая дозированная форма лучше проглатывается. Более конкретно, сужение в задней части дозированной формы помогает мускулатуре пищевода проглотить дозированную форму. Предпочтительно, дозированная форма, в частности, оболочка, такая как капсула, также сужается к одному концу, по меньшей мере, в направлении и/или против направления заранее заданной траектории движения, и, тем самым, в дальнейшем способствует проглатыванию. Кроме того, дозированная форма может быть выполнена с возможностью, чтобы такая продольная ось по меньшей мере существенно была параллельна заранее заданной траектории движения. Более того, дозированная форма может высвобождать пластинчатый препарат против направления заранее заданной траектории движения, например, в задней части дозированной формы относительно заранее заданной траектории движения или движения дозированной формы.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению пластинчатый препарат содержит по меньшей мере первую порцию и вторую порцию с разными огибающими поверхностями поперечного сечения, в частности, при наблюдении в направлении траектории движения, где порция, высвобождаемая раньше, чем другая порция, имеет меньшую площадь поперечного сечения. В альтернативном или предпочтительном варианте воплощения пластинчатый препарат сужается от второго конца пластинчатого препарата к первому концу пластинчатого препарата, где первый конец пластинчатого препарата расположен с той стороны пластинчатого препарата, которая высвобождается первой. В частности, для применения в отношении пищевода оба варианта дают в результате пластинчатый препарат, который после его высвобождения меньше в верхней области пищевода и ротовой полости и больше в нижней области пищевода. Это может преимущественно способствовать проглатыванию дозированной формы и/или повышать удобство для пользователя, в частности, подавлять рвотный рефлекс или избегать его. В предпочтительном варианте первая порция представляет собой секционный элемент.

Следует понимать, что термины «фармацевтическая дозированная форма» и «дозированная форма» взаимозаменяемы. Предпочтительно, дозированная форма может иметь нелекарственное применение. В частности, дозированная форма может быть использована для лечения и/или диагностики заболевания.

Следует понимать, что некоторые варианты выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению отличаются от катетера тем, что они, по меньшей мере практически полностью, заключены в организме пользователя после введения. Дополнительно или альтернативно введение производят без дополнительных инструментов и/или без применения усилия или движения, которое является внешним по отношению к организму пользователя. Предпочтительно, фармацевтическая дозированная форма в соответствии с настоящим изобретением может быть введена пользователем без профессиональной помощи. Это, в частности, полезно, если дозированную форму необходимо вводить регулярно, в частности, ежедневно. Кроме того, могут быть повышены удобство и безопасность, и/или может быть снижен риск травмирования для пользователя. В особенности, удобное введение также целесообразно для лечения животных. Также следует понимать, что фармацевтическая дозированная форма по настоящему изобретению отличается от стента. В частности, стент, как правило, не содержит триггерного механизма в смысле настоящего изобретения. Более того, цель большинства стентов состоит в том, чтобы поддерживать в открытом состоянии полый орган. Некоторые варианты выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению могту также поддерживать полый орган в открытом состоянии, однако, кроме цели, состоящей в поддержании полого органа в открытом состоянии, цель таких вариантов состоит, по меньшей мере, в улучшении местного применения лекарственного препарата, в частности, активного фармацевтического ингредиента. Некоторые другие варианты выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению имеют целью улучшение местного применения лекарственного препарата, в частности, активного фармацевтического ингредиента, и обеспечение возможности закрытия полого органа, в частности, даже во время применения дозированной формы. В частности, это может быть достигнуто с помощью фармацевтической дозированной формы, содержащей секционный элемент или пластинчатый препарат, который, в частности, в развернутой форме, сформирован в виде секции, шнура, полосы или трубки. В частности, это особенно целесообразно для лечения пищевода.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению фармацевтическая дозированная форма, в частности, оболочка, содержит по меньшей мере одно отверстие и выполнена с возможностью высвобождать пластинчатый препарат при его прохождении через это по меньшей мере одно отверстие. Предпочтительный вариант выполнения обеспечивает преимущество, состоящее в обеспечении защиты пластинчатого препарата за счет содержания его в оболочке. Кроме того, может быть повышена надежность дозированной формы, высвобождающей пластинчатый препарат через отверстие. Дополнительно или альтернативно, может быть улучшено введение, в частности, может быть повышено удобство для пользователя, в связи с тем, что отверстие позволяет осуществить регулируемое и/или направленное высвобождение пластинчатого препарата.

В предпочтительном варианте выполнения по настоящему изобретению фармацевтическая дозированная форма содержит по меньшей мере одно отверстие, где триггерный механизм и пластинчатый препарат расположены по меньшей мере частично на противоположных сторонах этого по меньшей мере одного отверстия. Предпочтительно, триггерный механизм не входит, или только частично содержится в оболочке дозированной формы. Предпочтительно, пластинчатый препарат, по меньшей мере частично, содержится в оболочке дозированной формы. Это может повысить надежность фармацевтической дозированной формы и/или удобство для пользователя. В частности, может быть повышена стабильность при хранении. Кроме того, это позволяет запускать триггерный механизм с помощью ключевого стимула, который является внешним по отношению к лекарственной форме и не должен поступать во внутреннюю часть дозированной формы, в частности, в оболочку дозированной формы. Более того, триггерный механизм может подвергаться воздействию внешней среды и таким образом быть более чувствительным к возможному ключевому стимулу. Предпочтительно, триггерный механизм может содержать или представлять собой удерживающее устройство, которое может быть подвергнуто воздействию внешней среды и/или может быть зафиксировано в ротовой полости, или которое можно удерживать в руке.

В предпочтительном варианте выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению механизм высвобождения содержит или представляет собой разматывающее устройство, которое выполнено с возможностью высвобождать пластинчатый препарат за счет его разматывания. Это может преимущественно обеспечить высвобождение пластинчатого препарата, который в своей компактной форме скручен, свернут или смотан. Более того, такое разматывающее устройство может быть удобно сформировано плоским препаратом или его частью путем образования спирали. Предпочтительно, такая спираль может удерживаться на стержне, который может улучшать возможность ее разматывания.

В некоторых вариантах выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению пластинчатый препарат находится в твердом состоянии, в частности, пока он находится в компактной форме и/или немедленно после его высвобождения. Это может успешно повышать, делать возможными или развивать некоторые из указанных выше преимуществ. В частности, если пластинчатый препарат до высвобождения находится в твердом состоянии, это может повысить его стабильность при хранении. В частности, если пластинчатый препарат находится в твердом состоянии после высвобождения, это может повысить и/или обеспечить направленное и/или устойчивое высвобождение активного фармацевтического ингредиента. Дополнительно или альтернативно в конкретных вариантах выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению пластинчатый препарат может быть выполнен с возможностью после высвобождения растворяться, например, биологически разлагаться, немедленно, с задержкой, регулируемым по времени образом или в результате воздействия стимула. Это может успешно повышать, делать возможными или развивать некоторые из указанных выше преимуществ. В частности, это может повышать удобство для пользователя, поскольку пластинчатый препарат не требует удаления.

Все варианты выполнения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению демонстрируют преимущество, состоящее в том, что представлена фармацевтическая дозированная форма, в которой повышена биодоступность активных фармацевтических ингредиентов, которые содержит вводимая дозированная форма, или в которой, в частности, дополнительно или альтернативно усилено местное действие активного фармацевтического ингредиента. Дополнительно, с помощью фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению, улучшено высвобождение активного фармацевтического ингредиента в заранее заданном месте воздействия. Другие преимущества фармацевтической дозированной формы, воплощенной по настоящему изобретению, следующие:

- Равнозначный эффект, достигаемый при использовании меньшей дозы

- Снижение побочных эффектов за счет меньшей дозы

- Быстрое наступление действия за счет непосредственного контакта с местом применения.

Краткое описание чертежей

Примеры вариантов выполнения настоящего изобретения описаны ниже более подробно со ссылками на соответствующие чертежи и примеры, из которых можно понять дополнительные характеристики, преимущества и варианты осуществления.

На Фиг. 1 приведено схематическое изображение общего вида фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению в соответствии с первым вариантом выполнения, в начальном состоянии;

На Фиг. 2 приведено схематическое изображение общего вида фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению в соответствии с первым вариантом выполнения в состоянии после высвобождения пластинчатого препарата механизмом высвобождения;

На Фиг. 3 приведено схематическое изображение общего вида фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению в соответствии со вторым вариантом выполнения, в начальном состоянии;

На Фиг. 4 приведено схематическое изображение общего вида фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению в соответствии со вторым вариантом выполнения, в состоянии после высвобождения пластинчатого препарата механизмом высвобождения;

На Фиг. 5а, 5b приведено схематическое изображение общего вида фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению в соответствии с третьим вариантом выполнения, в начальном состоянии;

На Фиг. 5с приведена фотография фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению в соответствии с третьим вариантом выполнения, в начальном состоянии;

На Фиг. 6а, 6b приведено схематическое изображение общего вида фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению в соответствии с четвертым вариантом выполнения, в начальном состоянии;

На Фиг. 6с приведена фотография фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению в соответствии с четвертым вариантом выполнения, в начальном состоянии;

На Фиг. 7 показана схематическая структура образца трехслойного пленочного препарата по настоящему изобретению;

На Фиг. 8а, 8b приведено схематическое изображение общего вида фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению в соответствии с четвертым вариантом выполнения; и

На Фиг. 8с проиллюстрированы огибающие поверхности поперечных сечений по четвертому варианту осуществления настоящего изобретения.

Осуществление изобретения

На Фиг. 1 приведено схематическое изображение общего вида фармацевтической дозированной формы 1 по настоящему изобретению в соответствии с первым вариантом выполнения, в начальном состоянии. На Фиг. 2 показана фармацевтическая дозированная форма 1 с Фиг. 1 в состоянии после высвобождения пластинчатого препарата 3 с помощью механизма высвобождения 4. На Фиг. 1 и 2 можно увидеть, что изображенная фармацевтическая дозированная форма 1 содержит, в частности, для перорального применения, оболочку 2, выполненную в виде капсулы; оболочка содержит пластинчатый, в частности, пленочный, фольгированный или облаточный препарат 3, содержащий активный фармацевтический ингредиент в форме сложенной и соответственно раскладываемой облатки 3, а также механизм высвобождения 4 и триггерный механизм 5, который выполнен с возможностью запускать высвобождение пластинчатого препарата 3 с помощью механизма высвобождения 4 в заранее заданном месте воздействия, в частности, в желудочно-кишечном тракте. Оболочка 2 дозированной формы 1 содержит на одной стороне отверстие 6а, а на противоположной стороне отверстие 6b, в частности, отверстие 6b может быть сформировано в виде прорези. Отверстие 6а покрыто триггерным механизмом 5. Когда данное отверстие в месте воздействия контактирует с жидкостью, окружающей дозированную форму, тогда оно растворяется, и жидкость может войти в контакт с внутренним пространством 7 оболочки 2. Отверстие 6а, по меньшей мере частично, покрыто триггерным механизмом 5, например, растворимым полимером, который выполнен с возможностью запускать высвобождение пластинчатого препарата 3 с помощью механизма высвобождения 4 после контакта фармацевтической дозированной формы 1, в частности, триггерного механизма 5, с ключевым стимулом. Таким образом, заранее заданное изменение физического или химического параметра или жидкости, окружающей дозированную форму 1, в частности, желудочного сока в желудке или, в альтернативном варианте, также жидкости тонкой кишки, которая имеет значительно меньшее значение рН по сравнению с уровнем рН ротовой полости и полости глотки, служит в качестве ключевого стимула для приведения в действие триггерного механизма 5. Триггерный механизм 5 выполнен из вещества, растворимость и прочность которого зависят от значения рН в желудке.

На Фиг. 2 триггерный механизм больше не показан, поскольку он уже растворился. Оболочка 2 выполнена из материала, который практически нерастворим в желудочном соке, например, из твердого желатина или крахмала, который дополнительно покрыт другими полимерами, которые устойчивы сами по себе (например, эудрагит и др.), для сохранения устойчивости в желудочном соке. Механизм высвобождения 4 выполнен как механизм расширения, который содержит фитильную систему, более конкретно газовую систему расширения, к которой жидкость поступает через фитильную систему за счет капиллярных сил. Увеличение механизма расширения может привести к раскрытию оболочки 2 в заранее заданном месте разрыва 8 или, в альтернативном варианте, подходит для разрушения покрытия, запечатывающего отверстие 6b. Это покрытие в начальном состоянии защищает дозированную форму 1 от нежелательного проникновения жидкости через отверстие 6b. Последнее можно увидеть при совместном рассмотрении Фиг. 1 и Фиг. 2. Препарат 3 содержится в оболочке 2 в сложенном виде, как показано на Фиг. 1, при этом, как показано на Фиг. 2, расширение механизма приводит к разворачиванию препарата 3, при этом препарат 3 выходит через прорезь 6b и раздувается как баллон. С этой целью в области оболочки 2, которая показана на Фиг. 1 и Фиг. 2 слева, в виде механизма высвобождения 4 (или механизма расширения) содержится газообразующее вещество, например, порошок, который выборочно может быть внедрен в фитильную систему, в частности, содержащую капилляры, например, волокна, которые могут впитывать жидкость. Например, в данном случае в качестве газообразующего вещества пригодны гидрокарбонат натрия или лимонная кислота, или в альтернативном варианте сжатый газ.

В частности, механизм высвобождения и механизм расширения сформированы таким образом, что формируемый газ направлен только в пластину или баллон 3 и не выходит в другом месте. Во время высвобождения порошкообразное газообразующее вещество и фитильная система 4 поддерживают контакт. Вследствие этого целесообразно, если газообразующее вещество инкорпорировано в фитильную систему.

В случае жидкого или частично жидкого газообразующего вещества газообразующее вещество может содержаться в отдельном отсеке, который, по меньшей мере частично, сформирован из внешней оболочки 2 дозированной формы. Таким образом, газообразующее вещество расположено в части оболочки 2, которая противоположна другой части оболочки, содержащей препарат 3 и расположенной с правой стороны оболочки на изображениях. Газостойкая оболочка, которая может быть заполнена газом, имеет центральное отверстие 6а, которое прикреплено по окружности на внутреннем крае оболочки 2. После приведения в действие механизма высвобождения, жидкость поступает к механизму высвобождения в виде газообразующего вещества через фитильную систему, и газообразующее вещество формирует газ, который поступает во внутреннее пространство пластинчатого препарата 3. С этой целью препарат сформирован в виде газостойкой оболочки, которая может быть заполнена газом, в частности, в виде баллона, как, в частности, показано на Фиг. 2.

На Фиг. 1 препарат 3, сформированный в виде газостойкой, газонаполняемой оболочки представлен в сложенной форме. Кроме того, из Фиг. 1 можно увидеть, что оболочка поделена по контуру. Из Фиг. 1 также можно увидеть, что оболочка содержит по меньшей мере одно заранее заданное место разрыва. Следует понимать, что в зависимости от фактического варианта выполнения, может быть достаточно, чтобы баллон 3 выходил только через прорезь 6b. Однако дальнейшие эксперименты показали, что для полного разворачивания баллона заранее заданное место 8 разрыва на оболочке 2 может полностью разрушаться или раскрываться, в частности, за счет давления газа, созданного в баллоне 3. В частности, такой механизм может удерживаться вместе за счет покрытия прорези 6b в начальном состоянии. Такое покрытие может также быть выбрано таким образом, что, в частности, когда оно выбрано из аналогичного или такого же материала, как и триггерный механизм 5, такое покрытие разрушается или растворяется в месте запуска или в месте воздействия, так что давление газа может раскрыть капсулу 2. С этой целью может быть целесообразно, чтобы покрытие прорези 6b растворялось более медленно, чем триггерный механизм 5. Следует понимать, что в различных фактических дополнительных вариантах выполнения возможно наличие только одного заранее заданного места 8 разрыва или механизма складывания в данном положении, или возможно наличие только прорези 6b, или комбинации указанных элементов. Фактический вариант выполнения может быть выбран специалистом в данной области техники в зависимости от размера и области применения и в зависимости от реально используемых материалов.

Желудочный сок или интестинальная жидкость поступают через отверстие 6а во внутреннее пространство 7 оболочки в заранее заданном месте запуска, в данном случае, например, в желудке или в кишечнике, и приводят к образованию газа газообразующим веществом. Вместе с этим газ поступает во внутреннее пространство пластины 3, которая в заранее заданном месте применения раздувается как баллон и увеличивается в объеме. Вместе с этим оболочка 2, выполненная в виде капсулы, раскрывается на одном конце - в данном случае на правом - за счет, например, разрыва заранее заданного места разрыва 8 под воздействием давления увеличивающегося баллона 3 и/или за счет выхода баллона 3 через отверстие 6b. Вследствие этого возможно полное разворачивание и высвобождение облаточного препарата 3 из капсулы 2. В частности, такая конструкция позволяет формировать относительно большую складчатую поверхность, которая может располагаться на относительной большой площади стенки желудка для высвобождения активного фармацевтического ингредиента. Альтернативно и, в частности, такая конструкция позволяет формировать относительно большую складчатую поверхность, которая может располагаться на относительно большой области стенки кишечника для высвобождения активного фармацевтического ингредиента. Также следует понимать, что часть фитильной системы 4 может выступать из оболочки и направлять жидкость во внутреннее пространство оболочки 2. Часть фитильной системы 4, которая расположена вне оболочки, целесообразно покрывать механизмом 5 высвобождения в начальном состоянии, чтобы высвобождаться после активации.

На Фиг. 3 показано схематическое изображение фармацевтической дозированной формы 1 по настоящему изобретению в соответствии со вторым вариантом выполнения, в начальном состоянии. Как и в предыдущем случае, фармацевтическая дозированная форма 1, которая, в частности подходит для перорального применения, содержит оболочку 2, где оболочка 2 содержит пластинчатый, в частности, пленочный, фольгированный или облаточный препарат 3, содержащий активный фармацевтический ингредиент в виде сложенной облатки 3, а также механизм высвобождения 4 и триггерный механизм 5, который выполнен с возможностью запускать высвобождение облатки 3 за счет механизма высвобождения 4 в заранее заданном месте воздействия, например, в кишечнике. Оболочка 2 имеет центральные отверстия 6а и 6b, соответственно с обеих сторон, которые закрыты покрытием, например, нерастворимым или подобным покрытием. После применения, отверстия 6а и 6b становятся закрытыми, вследствие чего триггерный механизм 5 может войти в контакт с жидкостью. Однако отверстие не обязательно должно присутствовать, поскольку триггерный механизм может также быть расположен на окружности дозированной формы 1. После растворения покрытия жидкость желудочно-кишечного тракта или тонкой кишки, окружающая оболочку 2, входит в контакт с внутренним пространством 7 оболочки. Триггерный механизм 5 выполнен с возможностью запускать высвобождение пластинчатого препарата 3 с помощью механизма высвобождения после контакта фармацевтической дозированной формы, в частности, триггерного механизма 5, с ключевым стимулом. Например, на изображенном варианте выполнения ключевым стимулом служит действие давления, вызванное перистальтикой кишечника или конкретным значением рН, обычно превалирующим или возникающим в месте воздействия. В изображенном варианте выполнения триггерный механизм сформирован с помощью растворимого полимера, который расположен внутри трубчатых элементов 11 и 12. В частности, воздействие давления может служить ключевым воздействием, если рычаги капсулы удерживаются вместе материалом, который разрушается под воздействием давления. Механизм высвобождения 4 выполнен как механизм расширения, а конкретно как механическая система расширения, в которой увеличение механизма расширения приводит к разворачиванию облатки 3.

На Фиг. 4 показан вариант выполнения, изображенный на Фиг. 3, в развернутом состоянии. Показанный вариант выполнения содержит, как часть механической системы расширения, несколько соединительных или рычажных элементов 13, которые расположены на обоих свободных концах оболочки 2 в области центрального отверстия 6, а также пружинный элемент 10, который расположен внутри трубчатых элементов 11 и 12, которые входят друг в друга. В частности, соединительные или рычажные элементы 13а первой трубки 11 и соединительные или рычажные элементы 13b в трубке 12 расположены попеременно в закрытом начальном состоянии дозированной формы 1, как показано на Фиг. 3, так что в закрытом состоянии, как показано на Фиг. 3, соединительные или рычажные элементы 13а первой трубки 11 и соединительные или рычажные элементы 13b второй трубки формируют оболочку 2 или покрытие, которое после высвобождения открывается щелчком и раскрывает препарат 3.

В частности, длина рычага соединительных или рычажных элементов 13а первой трубки 11 и соединительных или рычажных элементов 13b второй трубки 12 равна полной длине сложенной дозированной формы 1 в данном расположении. Следует понимать, что в случае, когда рычажные или соединительные элементы 13а и 13b расположены друг напротив друга, максимальная длина рычага ограничена до половины длины дозированной формы 1. В этом случае, первый и второй трубчатые элементы 11 и 12, а также рычажные и соединительные элементы 13а и 13b расположены так, что рычажные и/или соединительные элементы 13а или 13b образуют спиральную структуру, а рычажные и соединительные элементы 13а в трубчатом элементе 11 и рычажные и соединительные элементы 13b в трубчатом элементе 12, соответственно, расположены в прорези в трубчатом элементе 11 или 12, если смотреть на дозированную форму 1 сзади или спереди и таким образом видеть наименьшую площадь поверхности дозированной формы 1. Сила упругости пружины 10 выталкивает рычажные и соединительные элементы 13а и 13b через прорезь 16 наружу, а пластина 3 разворачивается, поскольку элементы 17 покрытия или оболочки, которые шарнирно прикреплены к рычажным или соединительным элементам 13а и 13b, открываются наружу. В данном контексте следует понимать, что шарнирно прикрепленные элементы 17 покрытия или оболочки могут также формировать рычажные или соединительные элементы и могут пониматься как таковые.

В таком расположении целесообразно, чтобы, как показано на Фиг. 3, в закрытом состоянии дозированной формы 1 элементы 17 покрытия или оболочки первой трубки 11, формирующие соединительные или рычажные элементы, и элементы 17 покрытия или оболочки второй трубки 12, формирующие соединительные или рычажные элементы, были расположены попеременно, чтобы в закрытом состоянии, элементы 17 покрытия или оболочки первой трубки 11, формирующие соединительные или рычажные элементы, и элементы 17 покрытия или оболочки второй трубки 12, формирующие соединительные или рычажные элементы, предпочтительно формировали оболочку и/или покрытие 2. Спиральная структура на первом конце дозированной формы 1, в частности, на конце первого трубчатого элемента 11, и спиральная структура на втором конце дозированной формы 1, в частности, на конце второго трубчатого элемента 12, уравновешены вращательно-симметричным образом. Стыковое или рычажное движение соединительных элементов 13а и 13b вызывает разворачивание пластинчатого препарата 3, который сложен в начальном состоянии в лекарственной форме 1, за счет движения наружу в прорези 16, обусловленного силой сжатия пружины, поскольку элементы 17 покрытия или оболочки открываются наружу, так что пластинчатый препарат 3 разворачивается в заранее заданном месте воздействия особым преимущественном образом и предпочтительно может входить в контакт со слизистой оболочкой стенки кишечника.

Оболочка 2 содержит трубчатые элементы 11 и 12, которые вдавливает друг в друга пружина 16, расположенная в трубчатых элементах 11 и 12 так, что они могут перемещаться относительно друг друга и расположены по центру на главной продольной оси дозированной формы 1. За счет действия давления перистальтики кишечника или растворения покрытия и значительного поступления жидкости в триггерный механизм или механизм высвобождения, приводится в действие механическая система расширения, и за счет соединительных или рычажных элементов 13а, 13b, запускаемых пружиной, в комбинации с элементами 17 покрытия или оболочки происходит разворачивание пластины 3 и, следовательно, ее высвобождение из оболочки. В частности, такому увеличению можно содействовать или управлять им путем обеспечения по меньшей мере дополнительного соединительного или рычажного элемента.

На Фиг. 5а и 5b приведено схематическое изображение фармацевтической дозированной формы 1 по настоящему изобретению в соответствии с третьим вариантом выполнения, в начальном состоянии, а на Фиг. 5 с приведена фотография фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению в соответствии с третьим вариантом выполнения, в начальном состоянии. На Фиг. 5а приведен вид сбоку, а на Фиг. 5b приведен вид со стороны кончика. Такая фармацевтическая дозированная форма 1 по настоящему изобретению выполнена с возможностью введения на слизистую оболочку, в частности, на слизистую оболочку влагалища, а также на слизистую оболочку прямой кишки, и содержит пластинчатый, в частности, пленочный, фольгированный или препарат 3, который содержит активный фармацевтический ингредиент в виде облатки, которая расположена по окружности в продольном разрезе цилиндрического основного корпуса дозированной формы 1, который сужается на одном конце. В частности, основной корпус может представлять собой тампон, который главным образом сформирован из материала, способного к набуханию. Способный к набуханию материал может формировать как механизм высвобождения 4, так и триггерный механизм 5, который набухает в результате контакта дозированной формы 1 с жидкостью, в частности, с вагинальной жидкостью, и за счет этого разворачивает препарат 3. В связи с увеличением диаметра дозированной формы 1 из-за набухания окружность препарата 3 также увеличивается. Это происходит, поскольку препарат 3 может быть уложен в бороздки или углубления основного корпуса дозированной формы.

На Фиг. 6а, 6b и 6с показаны альтернативные варианты выполнения, которые отличаются от варианта, показанного на Фиг. 5а, 5b, 5с тем, что в данном случае препарат 3 частично помещен снаружи. Из-за набухания основного корпуса дозированной формы в заранее заданном месте воздействия, в данном случае, в частности, в прямой кишке или, предпочтительно, во влагалище, запускается высвобождение пластинчатого препарата 3 с помощью механизма высвобождения 4.

Следует понимать, что основной корпус дозированной формы 1 может содержать или не содержать бороздки в зависимости от варианта выполнения.

В частности, однако, дополнительным триггерным механизмом 5 может служить полимер, как клеящее вещество, где после контакта с жидкостью в месте запуска полимер, по меньшей мере частично, или полностью растворяется. В частности, такой полимер может фиксировать препарат 3 на основном корпусе или может дополнительно или альтернативно склеивать складки облатки 3 вместе. В частности, это может привести к тому, что облатка 3 не разворачивается, так как полимер, действующий, как триггерный механизм 5, не растворился полностью или, по меньшей мере, частично. В контексте вариантов выполнения, изображенных на Фиг. 5 и Фиг. 6, также следует понимать, что они, в частности, подходят для вариантов, где предусмотрено быстрое и немедленное высвобождение и растворение и, как следствие, относительно быстрый и немедленный контакт облаточного препарата с местом применения, в частности, со слизистой оболочкой влагалища.

На Фиг. 7 показана схематическая структура трехслойного пластинчатого препарата. Пластинчатый препарат, например, содержащий фармацевтическую дозированную форму 1 по настоящему изобретению, может иметь толщину от 0,01 мм до 2 мм, предпочтительно от 0,03 мм до 1 мм, предпочтительно от 0,05 мм до 0,1 мм, при этом пластинчатый препарат 3 имеет площадь от 0,5 до 20 см², предпочтительно от 1 до 10 см². В частности, пластинчатый препарат 3 содержит по меньшей мере один слой, содержащий активный фармацевтический ингредиент.Пластинчатый, в частности, пленочный, фольгированный или облаточный препарат 3, который предпочтительно имеет форму облатки, содержит активный фармацевтический ингредиент с содержанием активного ингредиента от 0,5 до 40 масс.%, предпочтительно от 1 до 30 масс.%, наиболее предпочтительно от 5 до 20 масс.%. Пластинчатый препарат 3 может иметь однослойную или многослойную структуру, состоящую из одного или более слоев 9, в которой по меньшей мере один первый слой 9а содержит активный фармацевтический ингредиент. На Фиг. 7 показан пример структуры трехслойной облатки 3, в которой только один слой содержит активное вещество 9а.

Дальнейшие пояснения по лекарственной форме по настоящему изобретению даны в следующих примерах.

Пример 1

Однослойный или многослойный препарат по настоящему изобретению предпочтительно имеет листовую форму.

Препарат по настоящему изобретению растворяется предпочтительно в течение 1 часа, более предпочтительно в течение 30 мин., наиболее предпочтительно в течение 15 мин. и, в частности, наиболее предпочтительно в течение 5 мин. после контакта с местом воздействия, в частности, со слизистой оболочкой.

Пластинчатый препарат преимущественно содержит мукоадгезивный, содержащий активное вещество слой, который преимущественно содержит: мукоадгезивные полимеры, такие как производные целлюлозы, крахмал и производные крахмала, поливиниловый спирт, полиэтиленоксид, полиэтилен, полипропилен, полиакриловую кислоту и производные полиакрила, поливинпирролидон, повидон, коповидон, натрия альгинат, желатин, ксантановую камедь, гуаровую камедь, каррагинан, пектины, декстраны, лектины, хитозан, пуллулан, а также смеси указанных веществ; пластификаторы, такие как полиэтиленгликоль, глицерол, сорбитол, а также смеси указанных веществ; растворители, такие как вода, этанол, метанол, ацетон, органические растворители, а также смеси указанных веществ. Кроме того, в состав могут входить вспомогательные вещества, такие как красители, ароматизаторы, вкусовые добавки, консерванты, антиоксиданты, усилители всасывания, растворители, ускорители распада, смазывающие вещества и смеси таких веществ.

В частности, в качестве активных фармацевтических ингредиентов пригодны вещества из следующих групп: лекарственные препараты, действующие на скелет и мускулатуру, лекарственные препараты, действующие на нервную систему, гормоны и лекарственные препараты, действующие на гормональную систему, лекарственные препараты, оказывающие гинекологическое действие, лекарственные препараты, действующие на сердечно-сосудистую систему, лекарственные препараты, действующие на дыхательную систему, лекарственные препараты, действующие на желудочно-кишечный тракт, диуретики, лекарственные препараты, действующие на органы чувств, накожные препараты, витамины и микроэлементы, пептидные лекарственные препараты и протеины, анальгетики, противоинфекционные и антипаразитарные препараты.

Разработка и испытания

С целью разработки и испытания препарата в виде облатки, пригодной для настоящего изобретения, реализованы методы испытаний, основанные на нижеследующем протоколе 1 испытания и отбора.

Таким образом, получены препараты, соответствующие требованиям, которые возникают, в частности, для применения для дозированной формы. В частности, облатки по настоящему изобретению отличаются от ранее известных облаток тем, что они не растворяются уже при незначительном контакте с жидкостью и что они имеют относительно высокую тягучесть и стойкость к разрушению.

Протокол 1 испытания и отбора

Разработка состава пленки

В частности, для слизистой оболочки влагалища, прямой кишки или кишечника, для повышения безопасности, удобства для пользователя и/или обеспечения плотной, но гибкой посадки пластинчатого препарата на соответствующей слизистой оболочке, рекомендуемая прочность на разрыв может быть менее 3,5 МПа.

В частности, для слизистой оболочки пищевода и/или для применения в отношении пищевода может быть целесообразной прочность на разрыв менее 15 МПа, в частности, во избежание разрушения пластинчатого препарата во время его применения, особенно во время проглатывания дозированной формы.

Пример 2 - Однослойный препарат

Однослойные препараты, в частности облатки, подходящие для использования по настоящему изобретению, могут иметь следующие составы:

А 10%ПВА

20% ПЭГ 400

5% ГПМЦ

х % активного фармацевтического ингредиента

до 100% деминерализованной воды

В 5% ПВА

15% Kollicoat^® IR (колликоат IR)

х % активного фармацевтического ингредиента

до 100% деминерализованной воды

или

С 5% ПВА

15% Kollicoat^® IR (колликоат IR)

8% глицерола 85%

х % активного фармацевтического ингредиента

до 100% деминерализованной воды

Пример 3 - Двухслойные препараты

Двухслойные препараты, в частности, облатки, по настоящему изобретению содержат мукоадгезивный слой, содержащий активное вещество, и водонепроницаемый слой, который называют покровным слоем. Мукоадгезивный слой, содержащий активное вещество, предпочтительно состоит из мукоадгезивных полимеров, таких как производные целлюлозы, крахмал и производные крахмала, поливиниловый спирт, полиэтиленоксид, полиэтилен, полипропилен, полиакриловая кислота и производные полиакрилата, поливинпирролидон, повидон, коповидон, натрия альгинат, желатин, ксантановая камедь, гуаровая камедь, каррагинан, пектины, декстраны, лектины, хитозан, пуллулан, а также смеси указанных веществ; пластификаторы, такие как полиэтиленгликоль, глицерол, сорбитол, а также смеси указанных веществ; растворители, такие как вода, этанол, метанол, ацетон, органические растворители, а также смеси указанных веществ. Кроме того, в состав могут входить вспомогательные вещества, такие как красители, ароматизаторы, вкусовые добавки, консерванты, антиоксиданты, усилители всасывания, растворители, ускорители распада, смазывающие вещества и смеси таких веществ. Вещества из следующей группы пригодны в качестве активных фармацевтических ингредиентов: лекарственные препараты, действующие на скелет и мускулатуру, лекарственные препараты, действующие на нервную систему, гормоны и лекарственные препараты, действующие на гормональную систему, лекарственные препараты, оказывающие гинекологическое действие, лекарственные препараты, действующие на сердечно-сосудистую систему, лекарственные препараты, действующие на дыхательную систему, лекарственные препараты, действующие на желудочно-кишечный тракт, диуретики, лекарственные препараты, действующие на органы чувств, накожные препараты, витамины и микроэлементы, пептидные лекарственные препараты и протеины, анальгетики, противоинфекционные и антипаразитарные препараты.

Покровный слой предпочтительно содержит слой этилцеллюлозы различной толщины, в котором может быть использована этилцеллюлоза различной вязкости. Кроме того, возможно включить дополнительные вспомогательные вещества, такие как красители, ароматизаторы, вкусовые добавки, консерванты, антиоксиданты, растворители, порообразователи, смазывающие вещества и смеси таких веществ.

Таблица 1, представленная ниже, показывает различные примерные композиции слоев двухслойной облатки 3 по настоящему изобретению.

Пластинчатый, в частности, пленочный, фольгированный или облаточный препарат 3, содержащий активный фармацевтический ингредиент, содержит по меньшей мере один первый слой 9а, содержащий активное вещество. Слой 9а, содержащий активное вещество, предпочтительно содержит полимер, более предпочтительно пленкообразующий полимер, где фракция полимера в слое 9а, содержащем полимер и активное вещество, составляет от 10 до 90 масс.%, предпочтительно от 20 до 70 масс.% и более предпочтительно от 30 до 60 масс.%, и где слой, содержащий активное вещество, в частности, двухслойную облатку, представляет собой адгезивный слой 9а, и где полимер представляет собой водорастворимый и/или водоразлагаемый, и/или водоразрушимый пленкообразующий полимер.

Кроме того, пластинчатый, в частности, пленочный, фольгированный или облаточный препарат 3, содержащий активный фармацевтический ингредиент, содержит по меньшей мере один свободный от активного вещества слой 9 с, который не содержит активного фармацевтического ингредиента. В случае трехслойной облатки 3 она содержит дополнительный свободный от активного вещества слой 9d, который также не содержит активного фармацевтического ингредиента. Такой первый слой 9 с, не содержащий активного вещества, и/или такой дополнительный слой 9d, не содержащий активного вещества, предпочтительно представляет собой водонерастворимый слой, например, выполненный из этилцеллюлозы или содержащий ее. Слой 9 с, не содержащий активного вещества, и/или дополнительный слой 9d, не содержащий активного вещества, может быть сформирован как адгезивный слой, в частности, в двухслойной облатке 3, в которой слой состоит, например, из гидроксипропилметилцеллюлозы или содержит ее. В многослойной, в частности, в трехслойной, облатке 3 слой 9а, содержащий активное вещество, предпочтительно расположен между двумя слоями 9 с, 9d, не содержащими активного вещества, где слой 9а, содержащий активное вещество, может быть расположен между первым слоем 9 с, не содержащим активного вещества, и дополнительным слоем 9d, не содержащим активного вещества, а предпочтительно первый слой 9 с, не содержащий активного вещества, представляет собой водонерастворимый слой, который более предпочтительно содержит этилцеллюлозу, а меньшей мере один дополнительный слой 9d, не содержащий активного вещества, представляет собой адгезивный слой, который более предпочтительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу. Пример 4 - Трехслойный препарат

Трехслойные препараты, в частности, облатки, по настоящему изобретению предпочтительно содержат мукоадгезивный слой, содержащий активное вещество, водонерастворимый слой, который называется покровным слоем, и адгезивный защитный слой. Мукоадгезивный слой, содержащий активное вещество, может состоять из мукоадгезивных полимеров, таких как производные целлюлозы, крахмал и производные крахмала, поливиниловый спирт, полиэтиленоксид, полиэтилен, полипропилен, полиакриловая кислота и производные полиакрила, поливинилпирролидон, повидон, коповидон, альгинат натрия, желатин, ксантановая камедь, гуаровая камедь, каррагинан, пектины, декстраны, лектины, хитозан, пуллулан, а также смеси указанных веществ; пластификаторы, такие как полиэтиленгликоль, глицерол, сорбитол, а также смеси указанных веществ; растворители, такие как вода, этанол, метанол, ацетон, органические растворители, а также смеси указанных веществ. Кроме того, в состав могут входить вспомогательные вещества, такие как красители, ароматизаторы, вкусовые добавки, консерванты, антиоксиданты, усилители всасывания, растворители, ускорители распада, смазывающие вещества и смеси таких веществ. В частности, в качестве активных фармацевтических ингредиентов подходят вещества из следующих групп: лекарственные препараты, действующие на скелет и мускулатуру, лекарственные препараты, действующие на нервную систему, гормоны и лекарственные препараты, действующие на гормональную систему, лекарственные препараты, оказывающие гинекологическое действие, лекарственные препараты, действующие на сердечно-сосудистую систему, лекарственные препараты, действующие на дыхательную систему, лекарственные препараты, действующие на желудочно-кишечный тракт, диуретики, лекарственные препараты, действующие на органы чувств, накожные препараты, витамины и микроэлементы, пептидные лекарственные препараты и протеины, анальгетики, противоинфекционные и антипаразитарные препараты. Покровный слой может быть изготовлен из слоя этилцеллюлозы различной толщины, в котором может быть использована этилцеллюлоза различной вязкости. Более того, возможно добавление других вспомогательных веществ, таких как красители, ароматизаторы, вкусовые добавки, консерванты, антиоксиданты, растворители, порообразователи, смазывающие вещества и смеси таких веществ. Адгезивный защитный слой может изменяться по толщине и может быть выполнен из мукоадгезивных полимеров, таких как производные целлюлозы, крахмал и производные крахмала, поливиниловый спирт, полиэтиленоксид, полиэтилен, полипропилен, полиакриловая кислота и производные полиакрила, поливинилпирролидон, повидон, коповидон, натрия альгинат, желатин, ксантановая камедь, гуаровая камедь, каррагинан, пектины, декстраны, лектины, хитозан, пуллулан, а также смеси указанных веществ; растворителя, такого как вода, этанол, метанол, ацетон, органические растворители, а также смеси указанных веществ. Кроме того, в состав могут входить другие вспомогательные вещества, такие как красители, ароматизаторы, вкусовые добавки, консерванты, антиоксиданты, усилители всасывания, растворители, ускорители распада, порообразователи, смазывающие вещества и смеси таких веществ.

Таблица 2, представленная ниже, показывает примерные составы слоев такой трехслойной пластины 3.

Пластинчатый препарат 3 фармацевтической дозированной формы 1 по настоящему изобретению может также состоять из одного слоя или из нескольких слоев, в частности, из двух.

Пример 5

Относительно расчета количества активного ингредиента на облатку:

В частности, количество активного ингредиента, основанное на толщине слоя влажной полимерной пленки, может быть рассчитано по следующей формуле:

в которой

m масса [г]

р плотность [г/см³]

А площадь [см²]

h высота [мкм]

В данном контексте важно иметь в виду, что высота ножевого устройства для нанесения покрытий не равна толщине слоя влажной облатки. В качестве причин для этого можно назвать, например, сдвигание полимерной пленки во время ее распределения, растекание или стекание полимерной композиции после распределения, а также утолщение полимерной пленки по краям. Степень этих процессов зависит, помимо всего прочего, от вязкости раствора полимера и от используемого активного фармацевтического ингредиента. Таким образом, для каждого активного фармацевтического ингредиента конкретная фракция может быть добавлена к расчетному количеству активного ингредиента. Такая дополнительная фракция составляет

- 35% для флюоресцеин-натрия

- 40% для хинина

- 35% для диклофенак-натрия

Более того, можно использовать специфический фактор лекарственного препарата для корректировки расчетного количества, где, в частности, специфический фактор лекарственного препарата равен 100%+дополнительная фракция, и таким образом формула имеет вид:

Пример 6 - Изготовление однослойных облаток:

Изготовление однослойных облаток осуществляли способом формования окунанием в раствор, в котором сначала все ингредиенты растворяли в растворителе, гомогенизировали и затем распределяли по соответствующей высвобождающей подложке до желаемой толщины с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий. Затем получившуюся в результате пленку высушивали в определенных условиях и затем нарезали на части соответствующего размера.

Далее способы изготовления препаратов, указанных в Примере 2 выше, описаны подробно:

А Сначала поливиниловый спирт (ПВС) растворяли в деминерализованной воде в лабораторном стакане при температуре 90°С и со скоростью перемешивания 400 об/мин. Затем добавляли полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ 400) и лекарственное вещество или раствор лекарственного вещества, соответственно, и гомогенизировали раствор. В конце добавляли, помешивая, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гомогенизировали и компенсировали потери на испарение деминерализованной водой. Раствор полимера накрывали и оставляли на ночь, а на следующий день центрифугировали со скоростью 4400 об/мин в течение 50 мин для удаления пузырьков воздуха. Затем раствор равномерно распределяли по высвобождающей подложке с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий и высушивали полимерную пленку в течение 6 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу. Перед испытанием и последующим использованием пленку нарезали на части соответствующего размера и отсоединяли от высвобождающей подложки. Однослойную пластину хранили на высвобождающей подложке и оборачивали алюминиевой фольгой.

В Сначала поливиниловый спирт (ПВС) и Kollicoat^® IR (колликоат IR) растворяли в деминерализованной воде в лабораторном стакане при температуре 90°С и со скоростью перемешивания 400 об/мин. Затем добавляли лекарственное вещество или раствор лекарственного вещества, соответственно, гомогенизировали и компенсировали потери на испарение деминерализованной водой. Раствор полимера накрывали и оставляли на ночь, а на следующий день центрифугировали со скоростью 4400 об/мин в течение 15 мин для удаления пузырьков воздуха. Затем раствор равномерно распределяли по высвобождающей подложке с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий и высушивали полимерную пленку в течение 5 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу. Перед испытанием и последующим использованием пленку нарезали на части соответствующего размера и отсоединяли от высвобождающей подложки. Однослойную пластину хранили на высвобождающей подложке и оборачивали алюминиевой фольгой.

С Сначала поливиниловый спирт (ПВС) и колликоат IR растворяли в деминерализованной воде в лабораторном стакане при температуре 90°С и со скоростью перемешивания 400 об/мин. Затем добавляли глицерол 85% и лекарственное вещество или раствор лекарственного вещества соответственно, гомогенизировали и компенсировали потери на испарение деминерализованной водой. Раствор полимера накрывали и оставляли на ночь, а на следующий день центрифугировали со скоростью 4400 об/мин в течение 15 мин для удаления пузырьков воздуха. Затем раствор равномерно распределяли по высвобождающей подложке с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий и высушивали полимерную пленку в течение 5 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу. Перед испытанием и последующим использованием пленку нарезали на части соответствующего размера и отсоединяли от высвобождающей подложки. Однослойную пластину хранили на высвобождающей подложке и оборачивали алюминиевой фольгой.

Пример 7 - Изготовление многослойных облаток

Для изготовления многослойных облаток, таких как указаны в Примере 3 и Примере 4, сначала изготавливали отдельные слои способом формования окунанием в раствор. Исходя из этого, все ингредиенты слоя растворяли в растворителе, гомогенизировали и затем распределяли по соответствующей высвобождающей подложке до желаемой толщины с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий. Затем отдельные слои либо распределяли друг на друга, либо соединяли вместе различными способами, такими как прессование или «приклеивание». После этого получившуюся в результате пленку нарезали на части соответствующего размера.

Далее подробно описаны способы изготовления вышеуказанных составов двух- и трехслойных облаток:

Изготовление двухслойных облаток:

1. Сначала раствор полимера для мукоадгезивного слоя, содержащего активное вещество, изготавливали в соответствии с пунктом «Изготовление однослойных облаток А» и готовили 4% (об. %) раствор этилцеллюлозы (раствор ЭЦ) в ацетоне. Затем раствор ЭЦ равномерно наносили на высвобождающую подложку до желаемой толщины и высушивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем раствор полимера равномерно распределяли с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий и получившуюся в результате пленку высушивали при температуре 40°С в течение 6 ч в сушильном шкафу. Перед испытанием и последующим использованием пленку нарезали на части соответствующего размера и отсоединяли от высвобождающей подложки. Двухслойную облатку хранили на высвобождающей подложке и оборачивали алюминиевой фольгой.

2. Сначала в соответствии с пунктом «Изготовление однослойных пластин А» готовили раствор полимера для мукоадгезивного слоя, содержащего активное вещество и 4% (об. %) раствор ЭЦ в ацетоне. Затем раствор ЭЦ равномерно распределяли по высвобождающей подложке с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий и высушивали полимерную пленку в течение 4 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу. Затем раствор ЭЦ равномерно наносили на частично высушенную, все еще вязкую полимерную пленку слоем желаемой толщины. В конце получившуюся в результате двухслойную пленку вновь высушивали в течение 2 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу, вследствие чего оба слоя были прочно соединены. Перед испытанием и последующим использованием пленку нарезали на части соответствующего размера и отсоединяли от высвобождающей подложки. Двухслойную облатку хранили на высвобождающей подложке и оборачивали алюминиевой фольгой.

3. Сначала в соответствии с пунктом «Изготовление однослойных пластин А» готовили раствор полимера для мукоадгезивного, содержащего активное вещество слоя и 4% (об. %) раствор ЭЦ в ацетоне. Затем раствор полимера равномерно распределяли по высвобождающей подложке с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий и высушивали полимерную пленку в течение 4 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу. Одновременно раствор ЭЦ равномерно наносили на вторую высвобождающую подложку слоем желаемой толщины и высушивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем получившуюся в результате пленку ЭЦ осторожно отсоединяли от высвобождающей подложки и вдавливали в частично высушенную, все еще вязкую полимерную пленку с помощью валика. В конце уже двухслойную пленку высушивали в течение 2 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу, вследствие чего оба слоя были прочно соединены. Перед испытанием и последующим использованием пленку нарезали на части соответствующего размера и отсоединяли от высвобождающей подложки. Двухслойную облатку хранили на высвобождающей подложке и оборачивали алюминиевой фольгой.

Изготовление трехслойных облаток:

1. Сначала в соответствии с пунктом «Изготовление однослойных пластин А» готовили раствор полимера для мукоадгезивного, содержащего активное вещество слоя, 4% (об %) раствор ЭЦ в ацетоне и 0,5% (об. %) ГПМЦ в холодной, деминерализованной воде. Затем раствор ЭЦ равномерно наносили на высвобождающую подложку до желаемой толщины и высушивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем раствор полимера равномерно распределяли с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий и получившуюся в результате пленку высушивали при температуре 40°С в течение 6 ч в сушильном шкафу. В конце раствор ГПМЦ распределяли на двухслойную пленку в качестве третьего слоя с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий и вновь высушивали в течение 2 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу, вследствие чего оба слоя были прочно соединены. Перед испытанием и последующим использованием пленку нарезали на части соответствующего размера и отсоединяли от высвобождающей подложки. Трехслойную облатку хранили на высвобождающей подложке и оборачивали алюминиевой фольгой.

2. Сначала в соответствии с пунктом «Изготовление однослойных пластин А» готовили раствор полимера для мукоадгезивного слоя, содержащего активный ингредиент, 4% (об %) раствор ЭЦ в ацетоне и 0,5% (об. %) ГПМЦ в холодной, деминерализованной воде. Затем раствор ЭЦ равномерно наносили на высвобождающую подложку до желаемой толщины и высушивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем раствор полимера равномерно распределяли с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий и получившуюся в результате пленку высушивали в течение 6 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу. Одновременно раствор ГПМЦ равномерно распределяли по второй высвобождающей подложке слоем желаемой толщины и высушивали в течение 2 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу. Затем пленку ГПМЦ осторожно снимали с высвобождающей пластины и наклеивали на двухслойную пленку с использованием воды в качестве связывающего вещества. В конце получившуюся в результате двухслойную пленку высушивали в течение 1 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу, вследствие чего все слои были прочно соединены. Перед испытанием и последующим использованием пленку нарезали на части соответствующего размера и отсоединяли от высвобождающей подложки. Трехслойную облатку хранили на высвобождающей подложке и оборачивали алюминиевой фольгой.

3. Сначала в соответствии с пунктом «Изготовление однослойных пластин А» готовили раствор полимера для мукоадгезивного слоя, содержащего активный ингредиент, 4% (об %) раствор ЭЦ в ацетоне и 0,5% (об. %) ГПМЦ в холодной, деминерализованной воде. Затем раствор равномерно распределяли по высвобождающей подложке с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий и высушивали полимерную пленку в течение 6 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу. Одновременно раствор ГПМЦ равномерно распределяли по второй высвобождающей подложке слоем желаемой толщины и высушивали в течение 1 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу. Затем получившуюся в результате полимерную пленку осторожно отсоединяли от высвобождающей подложки и вдавливали в частично высушенную, все еще вязкую пленку ГПМЦ с помощью валика. Затем уже двухслойную пленку высушивали в течение 1 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу, вследствие чего оба слоя были прочно соединены. Затем раствор ЭЦ равномерно наносили на двухслойную пленку с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий и получившуюся в результате трехслойную пленку высушивали в течение 30 мин. при комнатной температуре. Перед испытанием и последующим использованием пленку нарезали на части соответствующего размера и отсоединяли от высвобождающей подложки. Трехслойную облатку хранили на высвобождающей подложке и оборачивали алюминиевой фольгой.

4. Сначала в соответствии с пунктом «Изготовление однослойных пластин А» готовили раствор полимера для мукоадгезивного слоя, содержащего активный ингредиент, 4% (об %) раствор ЭЦ в ацетоне и 0,5% (об. %) ГПМЦ в холодной, деминерализованной воде. Затем раствор ЭЦ равномерно распределяли по высвобождающей подложке до желаемой толщины и высушивали в течение 2 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу. Затем раствор полимера распределяли с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий и получившуюся в результате двухслойную пленку высушивали в течение 4 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу. Одновременно раствор ЭЦ равномерно наносили на вторую высвобождающую подложку слоем желаемой толщины и высушивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Далее получившуюся в результате пленку ЭЦ осторожно отсоединяли от высвобождающей подложки и вдавливали в частично высушенную, все еще вязкую двухслойную полимерную пленку с помощью валика. В конце уже трехслойную пленку высушивали в течение 2 часов при температуре 40°С в сушильном шкафу, так что оба слоя были прочно соединены. Перед испытанием и последующим использованием пленку нарезали на части соответствующего размера и отсоединяли от высвобождающей подложки. Трехслойную облатку хранили на высвобождающей подложке и оборачивали алюминиевой фольгой.

Признаки настоящего изобретения, раскрытые в описании выше, в формуле изобретения, а также в чертежах, могут быть существенными как по отдельности, так и в любой комбинации, для реализации изобретения в различных его вариантах осуществления.

На Фиг. 8а представлено схематическое изображение фармацевтической дозированной формы 1 по настоящему изобретению в соответствии с четвертым вариантом осуществления настоящего изобретения. В частности, данное изображение показывает фармацевтическую дозированную форму 1, в которой пластинчатый препарат 3 находится в компактной форме. Более того, не ограничивая область данного примера, на Фиг. 8а показан вид сбоку фармацевтической дозированной формы 1. Часть пластинчатого препарата 3 поворачивается вокруг стержня 19. Этот рулон пластинчатого препарата 3 и стержня 19 вместе с протяженной частью пластинчатого препарата образует механизм высвобождения. Следует понимать, что в некоторых вариантах четвертого варианта осуществления механизм высвобождения 4 не требует наличия стержня 19, поэтому он отсутствует.Оболочка 2 содержит механизм высвобождения 4 во внутреннем пространстве 7 оболочки 2. Таким образом, пластинчатый препарат 3 и форма механизма высвобождения защищены. Предпочтительно, оболочка 2 сформирована в виде капсулы. Такая капсула 2 способствует проглатыванию дозированной формы или, в частности, части дозированной формы, которую необходимо проглотить для обеспечения желаемого применения. Более того, оболочка 2 содержит отверстие 6, через которое пластинчатый препарат 3 может покинуть оболочку 2. Следует понимать, что отверстие 6 можно также считать частью механизма высвобождения 4, поскольку оно способствует высвобождению пластинчатого препарата 3. Триггерный механизм 5 соединен с препаратом 3 и расположен вне оболочки 2. Следует понимать, что часть триггерного механизма 5 может быть расположена внутри оболочки 2, и/или часть пластинчатого препарата 3 может быть расположена вне оболочки 2. Более того, триггерный механизм 5 может быть сформирован в виде сложной части пластинчатого препарата 3. Дополнительно, оболочка 2 содержит герметический слой, который герметизирует отверстие 6 по меньшей мере в исходном состоянии дозированной формы 1, в частности, в состоянии дозированной формы 1, которое пригодно для хранения. Таким образом, внутреннее пространство оболочки 7 может быть защищено от факторов окружающей среды, таких как влажность, жидкости или микроорганизмы.

В особенности, четвертый вариант осуществления относится к лекарственной форме для перорального введения для лечения слизистой оболочки пищевода. В этом случае она может доставить полезные вещества, такие как активный фармацевтический ингредиент, к слизистой оболочке пищевода за счет раскручивания пластинчатого препарата 3 при движении вдоль пищевода, когда дозированная форма проглочена. Таким образом, активные фармацевтические ингредиенты, которые содержит пластинчатый препарат 3, могут быть высвобождены местно на слизистой оболочке пищевода. Существующие методы лечения местных заболеваний пищевода, как правило, используют проглатывание содержимого систем применения, которые были разработаны для ингаляционной терапии легких, или проглатывание геля, содержащего специфические действующие вещества. Однако, как правило, проглоченное содержимое систем применения или геля имеет короткое время контакта со слизистой оболочкой пищевода. Таким образом, может быть усилено местное и системное действие, в частности, по сравнению с формой применения, в которой время контакта пролонгировано. Путем применения пластинчатого препарата 3 на слизистой оболочке пищевода в случае фармацевтической дозированной формы 1 по настоящему изобретению в соответствии с четвертым вариантом осуществления настоящего изобретения лечение местных заболеваний пищевода может быть улучшено, и, в частности, время контакта может быть пролонгировано. При применении к слизистой оболочке пищевода пластинчатый препарат 3 продолжает контактировать со слизистой оболочкой, а также обеспечивает контролируемое высвобождение активного фармацевтического ингредиента для осуществления местного лечения или диагностики. Предпочтительно контролируемое высвобождение не может быть немедленным, замедленным или пролонгированным, также предпочтительно, что во время или после высвобождения активного фармацевтического ингредиента или активных фармацевтических ингредиентов, пластинчатый препарат 3 растворяется, и предпочтительно его проглатывают. Более того, оболочка 2 может отсоединяться от пластинчатого препарата 3 немедленно после высвобождения пластинчатого препарата 3 или может растворяться, будучи все еще присоединенной к плоскому препарату 3. Предпочтительно, оболочка 2 выполнена из растворимого и/или перевариваемого материала. Более того, триггерный механизм 5 представляет собой удерживающее устройство. В частности, удерживающего устройство может быть выполнено с возможностью зафиксировать его в полости рта. Исходя из этого, удерживающее устройство 5 имеет мукоадгезивную поверхность, предпочтительно содержащую производные целлюлозы, крахмал и производные крахмала, поливиниловый спирт, полиэтиленоксид, полиэтилен, полипропилен, полиакриловую кислоту и производные полиакрилата, поливинилпирролидон, повидон, коповидон, натрия альгинат, желатин, ксантановую камедь, гуаровую камедь, каррагинан, пектины, декстраны, лектины, хитозан, пуллулан и смеси таких веществ. Таким образом, удерживающее устройство 5 может быть прикреплено к слизистой оболочке полости рта, в частности, к слизистой оболочке щеки, т.е. к внутренней части щеки.

Боле конкретно, четвертый вариант осуществления настоящего изобретения может относиться к фармацевтической лекарственной форме для лечения эозинофильного эзофагита. Эозинофильный эзофагит - это воспалительное, иммуноопосредованное заболевание с повышенной релевантностью нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. Лечение этого заболевания можно осуществлять с помощью топических стероидов. Предпочтительно, оболочка 2 представляет собой капсулу, сделанную из твердого желатина. В начальном состоянии дозированной формы 1 пластинчатый препарат 3 имеет компактную форму, в частности, форму спирали, которая присоединена к триггерному механизму 5. Триггерный механизм 5 представляет собой удерживающее устройство, как описано выше. При введении удерживающее устройство прикрепляется в ротовой полости, предпочтительно к слизистой оболочке щеки, в частности, за счет прилипания к слизистой оболочке. Далее дозированная форма 1 проглатывается, предпочтительно с напитком или водой, вследствие чего дозированная форма 1 движется вдоль пищевода, и на удерживающее устройство 5 действует сила, запускающая высвобождение пластинчатого препарата 3 с помощью механизма высвобождения 4. Когда дозированная форма 1 движется вдоль пищевода, пластинчатый препарат 3 раскручивается и, таким образом, высвобождается. Предпочтительно, пластинчатый препарат является мукоадгезивным, вследствие чего может прилипнуть к слизистой оболочке пищевода. В данном случае, контакт и/или положение пластинчатого препарата не зависит или зависит не только от удерживающего устройства 5. В дальнейшем удлиненный участок слизистой оболочки пищевода покрывается препаратом 3 или по меньшей мере приближается к нему. Таким образом, слизистую оболочку пищевода можно лечить активными фармацевтическими ингредиентами, в частности топическими стероидами, высвобожденными препаратом 3. Предпочтительно, пластинчатый препарат может содержать и высвобождать флутиказон или будесонид.

Предпочтительно пластинчатый препарат 3, в частности, в соответствии с четвертым вариантом осуществления настоящего изобретения, изготавливают окунанием в раствор, где сначала все ингредиенты растворяли в растворителе, гомогенизировали и затем распределяли по стабильной высвобождающей подложке слоем желаемой толщины с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий. Затем получившуюся в результате пленку высушивали в определенных условиях и затем нарезали на части соответствующего размера.

В предпочтительном варианте ингредиенты, в частности, полимерная матрица, состоит из 10%-ного масс./масс. раствора поливинилового спирта (ПВС) (мовиол 40-88) в 20%-ном масс./масс. водном растворе колликоат IR.

Кроме того, добавлен активный фармацевтический ингредиент, такой как флутиказон или будесонид, а также вспомогательные вещества, такие как метиленовый голубой в качестве визуального контроля.

Пластинчатый препарат 3, изготовленный в соответствии с настоящим предпочтительным вариантом, экспериментально проанализировали. С этой целью пластинчатый препарат 3 испытывали на толщину пленки и однородность массы. Более того, время полного распада было испытано как на очищенной воде, так и на смоченном альгинантном геле (3% масс./масс.) для имитация слизистой оболочки. Полный распад был определен как отсутствие любых твердых матричных частиц. Прочность на разрыв, сила удлинения и извлечения была измерена с использованием анализатора текстуры. Все испытания были проведены по три раза, в отчете изложены средние положительные/отрицательные стандартные значения. Получившийся в результате пластинчатый препарат 3 имеет толщину 114±5 мкм и среднюю массу 9,39±0,03 мг/см². Время полного распада в воде составило 760±35 с и более 1200 с в альгинантном геле. Прочность на разрыв составила 31,35 МПа. Удлинение при разрыве составило 7,41±0,90%. Предпочтительно фармацевтическая дозированная форма 1, в частности, в соответствии с четвертым вариантом осуществления настоящего изобретения, может быть изготовлена в соответствии со следующим описанием:

- нарезание пленки, получившейся в результате формования окунанием в раствор, на полоски размером 400 мм на 4 мм;

- складывание или скручивание получившегося в результате пластинчатого препарата 3;

- обеспечение твердой желатиновой капсулы размера 1, которая представляет собой оболочку 2;

- вырезание отверстия 6 в одной из частей твердой желатиновой капсулы 2, а именно, как показано на изображении, в верхней части;

- продергивание одного конца пластинчатого препарата 3 через отверстие 6; и

- закрытие капсулы 2.

В данном случае, триггерный механизм, в частности, удерживающее устройство 5, сформирован частью пластинчатого препарата 3, которая расположена вне оболочки 2, а механизм высвобождения 4 сформирован частью пластинчатого препарата 3, который расположен внутри оболочки 2, и предпочтительно отверстие 6.

Дозированная форма 1, изготовленная так, как описано выше, содержащая предпочтительный вариант пластинчатого препарата 3, в частности, в случае четвертого варианта осуществления настоящего изобретения, была экспериментально проанализирована, как описано выше. Сила извлечения пластинчатого препарата 3 из капсулы 2 составила 0,31±0,09 Н в случае скрученного пластинчатого препарата 3 и 0,24±0,45 Н в случае сложенного пластинчатого препарата 3.

На Фиг. 8b показано схематическое изображение фармацевтической дозированной формы 1 по настоящему изобретению в соответствии с четвертым вариантом осуществления настоящего изобретения. В частности, данное изображение показывает фармацевтическую дозированную форму 1, в которой пластинчатый препарат 3 находится, по меньшей мере частично, в развернутой форме. Более того, не ограничивая охват данного примера, на Фиг. 8b показан вид сверху фармацевтической дозированной формы 1. Оболочка 2 содержит стержень 19 и часть пластинчатого препарата 3, который все еще скручен или свернут, которая формирует механизм высвобождения 4. Пластинчатый препарат 3 выходит из оболочки 2 через отверстие 6. В частности, он раскручивается в пределах оболочки 2, т.е. во внутреннем пространстве 7 оболочки, и далее вытягивается в направлении отверстия 6.

Кроме того, пластинчатый препарат 3 разделен на два участка, первый участок пластинчатого препарата За и второй участок пластинчатого препарата 3b. Первый участок За и второй участок 3b могут содержать различные активные фармацевтические ингредиенты. Предпочтительно первый участок 3а может содержать местные обезболивающие средства, такие как бензокаин, бутамбен, дибукаин, лидокаин, оксибупрокаин или новокаин, а второй участок 3b может содержать стероиды, такие как кортикостероиды, глюкокортикостероиды, флутиказон, будесонид или клокортолон. В частности, в этом случае, при лечении пищевода, рвотный рефлекс может быть подавлен за счет местных обезболивающих средств, а слизистую оболочку пищевода можно лечить стероидами. Дополнительно первый участок 3а имеет меньшую площадь поперечного сечения, чем второй участок 3b. В частности, это успешно способствует проглатыванию дозированной формы.

Кроме того, удерживающее устройство 5 присоединено к препарату 3 или представляет собой расширенную часть пластинчатого препарата 3 с мукоадгезивным слоем, предпочтительно содержащим: мукоадгезивные полимеры, такие как производные целлюлозы, крахмал и производные крахмала, натрия альгинат, желатин, ксантановую камедь, гуаровую камедь, каррагинан, пектины, декстраны, лектины и смеси таких веществ.

Дополнительно изображена траектория движения РМ дозированной формы 1.

Предпочтительно препарат 3 изготовлен в соответствии с одним из производственных методик, представленных в настоящем описании. В частности, пластинчатый препарат, имеющий несколько участков, особенно по меньшей мере первый участок 3а и по меньшей мере второй участок 3b, может быть изготовлен аналогично многослойному препарату, в котором слои, по меньшей мере, некоторые из слоев смещены относительно друг друга, но все еще частично перекрываются. Также таким образом может быть изготовлено и/или присоединено к препарату 3 удерживающее устройство 5.

На Фиг. 8 с показаны огибающие поверхности поперечного сечения четвертого варианта осуществления настоящего изобретения.

Фармацевтическая дозированная форма 1, в частности, оболочка 2, и пластинчатый препарат 3, в частности, порция пластинчатого препарата 3, которая уже высвобождена, например, порция из участка 3b, изображены так, как они выглядят при взгляде в направлении траектории движения. Таким образом, траектория движения на Фиг. 8с указывает в область чертежа. Как изображено, огибающая поверхность поперечного сечения дозированной формы AD больше, чем огибающая поверхность поперечного сечения высвобожденной части пластинчатого препарата АР. В частности, это способствует проглатыванию перорально вводимой фармацевтической дозированной формы 1.

Фиг. 8а, b, и с имеют одинаковый масштаб. Следует понимать, что пластинчатый препарат 3 может быть шире или уже относительно капсулы 2, чем изображено. Предпочтительно пластинчатый препарат может быть шире с целью лучшего использования внутреннего пространства 7 оболочки. Альтернативно пластинчатый препарат может быть скручен, при этом некоторые витки пластинчатого препарата 3 могут быть смещены относительно друг друга. Таким образом, в частности, внутреннее пространство 7 используется более эффективно. Также предпочтительно пластинчатый препарат 3 может формировать или может входить в секционный элемент, который скручен или свернут. В частности, такой секционный элемент может быть свернут эффективным, надежным и/или компактным образом.

Перечень обозначений

1 фармацевтическая дозированная форма

2 оболочка

3 пластинчатый препарат

3а, 3b участки пластинчатого препарата, в частности, первый и второй участок

4 механизм высвобождения

5 триггерный механизм

6 отверстие

7 внутреннее пространство оболочки

8 заранее заданное место разрыва

9 слой

9а, 9b слой, содержащий активное вещество

9с, 9d слой, не содержащий активного вещества

10 пружинный элемент

11 первый трубчатый элемент

12 дополнительный трубчатый элемент

13 первый соединительный элемент

14 дополнительный соединительный элемент

15 центральное отверстие баллона пластины

16 прорезь

17 элементы покрытия или оболочки

18 герметизирующее покрытие

19 стержень

РМ траектория движения

AD огибающая поверхность поперечного сечения дозированной формы

АР огибающая поверхность поперечного сечения высвобожденной части пластинчатого препарата

Реферат

Настоящее изобретение относится к фармацевтической дозированной форме для применения на слизистой оболочке пищевода, носоглоточной, буккальной, гастроинтестинальной, ректальной или вагинальной слизистой оболочке. Дозированная форма содержит, по меньшей мере, один пластинчатый препарат, содержащий активный фармацевтический ингредиент, механизм высвобождения и триггерный механизм, выполненный с возможностью запускать высвобождение механизмом высвобождения пластинчатого препарата в заранее заданном месте воздействия желудочно-кишечного тракта, прямой кишки или влагалища. Также фармацевтическая дозированная форма содержит оболочку, вмещающую в себя указанный пластинчатый препарат, содержащий активный фармацевтический ингредиент, причем оболочка имеет, по меньшей мере, одно отверстие, через которое жидкость, окружающая оболочку, может вступать в контакт с внутренним пространством оболочки, где отверстие выполнено в виде прорези и/или по меньшей мере частично покрыто триггерным механизмом, или пластинчатый препарат уложен складками в бороздки или углубления дозированной формы, причем складки склеены вместе полимером, запускающим высвобождение фармацевтического ингредиента. Механизм высвобождения представляет собой механизм расширения, что приводит к раскрытию оболочки, или отверстие формирует часть механизма высвобождения и выполнено с возможностью выпускать препарат из оболочки таким образом, что пластинчатый препарат раскручивается или распрямляется при продвижении дозированной формы вдоль слизистой оболочки и выходит из оболочки через отверстие. Дозированная форма по изобретению обеспечивает высвобождение активного фармацевтического ингредиента в увеличенном объеме и в заранее заданном месте воздействия. 19 з.п. ф-лы, 8 ил., 2 табл., 7 пр.

Формула

1. Фармацевтическая дозированная форма для применения на слизистой оболочке пищевода, носоглоточной, буккальной, гастроинтестинальной, ректальной или вагинальной слизистой оболочке, которая содержит, по меньшей мере:

один пластинчатый препарат, содержащий активный фармацевтический ингредиент,

механизм высвобождения и

триггерный механизм, выполненный с возможностью запускать высвобождение механизмом высвобождения пластинчатого препарата в заранее заданном месте воздействия желудочно-кишечного тракта, прямой кишки или влагалища,

а также фармацевтическая дозированная форма содержит оболочку, вмещающую в себя указанный пластинчатый препарат, содержащий активный фармацевтический ингредиент, причем оболочка имеет по меньшей мере одно отверстие, через которое жидкость, окружающая оболочку, может вступать в контакт с внутренним пространством оболочки, где отверстие выполнено в виде прорези и/или по меньшей мере частично покрыто триггерным механизмом, или

пластинчатый препарат уложен складками в бороздки или углубления дозированной формы, причем складки склеены вместе полимером, запускающим высвобождение фармацевтического ингредиента; и

причем механизм высвобождения представляет собой механизм расширения, выбранный из группы, состоящей из механической системы расширения, газовой системы расширения, сжатой пены или спрессованной ткани, причем расширение механизма расширения приводит к раскрытию оболочки; или

отверстие формирует часть механизма высвобождения и выполнено с возможностью выпускать препарат из оболочки таким образом, что пластинчатый препарат раскручивается или распрямляется при продвижении дозированной формы вдоль слизистой оболочки пищевода и выходит из оболочки через отверстие.

2. Фармацевтическая дозированная форма по п. 1, в которой:

триггерный механизм выполнен с возможностью запускать высвобождение пластинчатого препарата с помощью механизма высвобождения после контакта фармацевтической дозированной формы, с ключевым стимулом, и/или

триггерный механизм выполнен с возможностью запускать высвобождение пластинчатого препарата с помощью механизма высвобождения регулируемым по времени образом или немедленно, и/или

механизм высвобождения выполнен с возможностью высвобождать пластинчатый препарат регулируемым по времени образом или немедленно после запуска триггерного механизма.

3. Фармацевтическая дозированная форма по п. 1, которая содержит препарат в сложенном виде, а расширение механизма расширения приводит к распрямлению препарата.

4. Фармацевтическая дозированная форма по п. 1, в которой оболочка содержит в качестве механизма высвобождения и в качестве механизма расширения газообразующее вещество, которое находится в той части оболочки, которая противоположна части оболочки, содержащей препарат, или в которой оболочка и механическая система расширения содержат по меньшей мере первый соединительный или рычажный элемент, и/или в которой оболочка и механическая система расширения содержат по меньшей мере один пружинный элемент, или

в которой оболочка, по меньшей мере, содержит первый трубчатый элемент и дополнительный трубчатый элемент, где второй трубчатый элемент имеет меньший диаметр трубки, чем первый трубчатый элемент, и расположен, по меньшей мере частично, в первом трубчатом элементе, а оболочка дополнительно содержит пружинный элемент, который расположен таким образом, что он может передвигать указанный по меньшей мере один второй трубчатый элемент в продольном направлении относительно первого трубчатого элемента, или

в которой оболочка, в частности механизм расширения, содержит, по меньшей мере, соединительный или рычажный элемент, и в которой оболочка и механическая система расширения содержат, по меньшей мере, дополнительный соединительный или рычажный элемент, причем первый соединительный или рычажный элемент и/или дополнительный соединительный или рычажный элемент расположены на свободном конце оболочки.

5. Фармацевтическая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой препарат содержит вещество, способствующее набуханию, которое выбрано из группы, состоящей из губки и волокон.

6. Фармацевтическая дозированная форма по п. 4, в которой первый соединительный или рычажный элемент и/или дополнительный соединительный или рычажный элемент, по меньшей мере частично, покрыт триггерным механизмом, и/или в которой по меньшей мере один первый соединительный или рычажный элемент или по меньшей мере один дополнительный соединительный или рычажный элемент расположен таким образом, что соединительный или рычажный элемент на одном конце непосредственно примыкает к соответствующему соединительному или рычажному элементу, расположенному на другом конце.

7. Фармацевтическая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой:

пластинчатый препарат обеспечивает, после его высвобождения механизмом высвобождения, относительно большую площадь поверхности и входит в контакт с относительно большой площадью поверхности; и/или

механизм высвобождения выполнен с возможностью высвобождать, по меньшей мере частично, пластинчатый препарат при движении вдоль слизистой оболочки.

8. Фармацевтическая дозированная форма по любому из пп. 1-3 или 7, в которой:

механизм высвобождения содержит секционный элемент;

секционный элемент после активации механизма высвобождения может быть расширен из компактной формы, а именно из сложенной, сжатой, скрученной или скатанной формы, до расширенной формы, а именно до выпрямленной, распространенной, раскрытой, удлиненной, растянутой, раскрученной или продолговатой формы; и

секционный элемент содержит, по меньшей мере в компактной форме, пластинчатый препарат, или

в которой механизм высвобождения представляет собой механизм расширения и механизм удлинения, выполненный с возможностью распрямлять, вытягивать, разматывать, раскатывать или раскручивать пластинчатый препарат за счет рычажного действия от внешнего движения, силы или давления.

9. Фармацевтическая дозированная форма по любому из пп. 1-3, 7 или 8, в которой триггерный механизм представляет собой удерживающее устройство, являющееся частью пластинчатого препарата или прикрепленное к нему.

10. Фармацевтическая дозированная форма по п. 9, предназначенная для перорального введения, в которой триггерный механизм и удерживающее устройство выполнены с возможностью фиксации в полости рта и/или с возможностью удержания в руке в процессе приема фармацевтической дозированной формы.

11. Фармацевтическая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, предназначенная для перорального введения, в которой по меньшей мере в процессе высвобождения пластинчатого препарата высвобожденная порция пластинчатого препарата и дозированная форма движутся относительно друг друга, задавая траекторию движения (РМ) дозированной формы, а огибающая поверхность поперечного сечения (AD) дозированной формы, видимая в направлении движения, больше, чем огибающая поверхность поперечного сечения (АР) высвобожденной части пластинчатого препарата.

12. Фармацевтическая дозированная форма по п. 1, в которой пластинчатый препарат представляет собой пленочный, фольгированный или облаточный препарат.

13. Фармацевтическая дозированная форма по п. 2, в которой указанное отверстие по меньшей мере частично покрыто триггерным механизмом в форме растворимого полимера, который способен запускать высвобождение пластинчатого препарата с помощью механизма высвобождения после контакта триггерного механизма с ключевым стимулом.

14. Фармацевтическая дозированная форма по п. 4, в которой триггерный механизм образован растворимым полимером, расположенным внутри трубчатых элементов.

15. Фармацевтическая дозированная форма по п. 13, в которой ключевым стимулом является желудочный сок или жидкость тонкого кишечника.

16. Фармацевтическая дозированная форма по п. 1, в которой в начальном состоянии дозированной формы пластинчатый препарат имеет компактную форму.

17. Фармацевтическая дозированная форма по п. 1, в которой механизм высвобождения сформирован частью пластинчатого препарата, находящегося внутри оболочки и отверстия.

18. Фармацевтическая дозированная форма по п. 8, в которой оболочка содержит стержень, а часть пластинчатого препарата скручена или обмотана вокруг стержня и вместе с продолговатой частью пластинчатого препарата формирует механизм высвобождения.

19. Фармацевтическая дозированная форма по п. 9, в которой удерживающее устройство прикрепляется в ротовой полости путем приклеивания к слизистой оболочке.

20. Фармацевтическая дозированная форма по п. 9, в которой удерживающее устройство соединено с пластинчатым препаратом или представляет собой расширенную часть пластинчатого препарата, содержащего мукоадгезивные полимеры.

Документы, цитированные в отчёте о поиске

Вагинальная композиция

Патенты аналоги

Вагинальная композиция

Авторы

БОГДАН Мальте (DE)

КИРШ Кирстен (DE)

ГРИММ Михаэль (DE)

КОЦИОЛЕК Мирко (DE)

ВАЙЧИС Вернер (DE)

BOGDAN MALTE

KIRSH KIRSTEN

GRIMM MIKHAEL

KOTSIOLEK MIRKO

VAJCHIS VERNER

BOGDAN Malte

KIRSH Kirsten

GRIMM Mikhael

KOTSIOLEK Mirko

VAJCHIS Verner

Патентообладатели

UNIV GRAJFSVALD

UNIVERSITET GRAJFSVALD

Заявители

UNIV GRAJFSVALD

UNIVERSITET GRAJFSVALD

СПК: A61J7/0092 A61K9/0031 A61K9/0034 A61K9/0036 A61K9/006 A61K9/4808 A61K9/7007 A61K9/703 A61K9/7069 A61K9/7084 A61K31/196 A61K31/56 A61K31/58 A61K45/06 A61K47/32 A61M31/00 A61M31/002

МПК: A61K9/00 A61M31/00

Публикация: 2020-02-20

Дата подачи заявки: 2015-12-22

РОССТИП

Поиск по товарам

Добавить свой товар

Сообщества

Товары

Участники

Патенты

Запросов

Поставщикам

О сервисе

Блогерам

Помощь