Многослойный пластиковый полимерный контейнер для хранения фармацевтических композиций - RU2458797C2

Чертежи

Показать все 7 чертежа(ей)

Описание

Данное изобретение касается многослойного пластикового полимерного контейнера для хранения композиций, главным образом фармацевтических композиций, который может быть стерилизован облучением с или без композиции и позволяет стабильное хранение указанной композиции в течение длительного периода при стерильных условиях. Также контейнер данного изобретения соответствует строгим правилам и требованиям хранения фармацевтических композиций.

Некоторые фармацевтические композиции, такие как инъекционные композиции, нуждаются в стерилизации перед введением. Эти фармацевтические композиции, таким образом, в основном производятся и хранятся при стерильных условиях. Контейнер может быть стерилизован как пустой, так и наполненный композицией. Альтернативно, контейнер и композиция могут быть стерилизованы отдельно, и контейнер может после быть наполнен при стерильных условиях согласно известным способам в технике.

Контейнер и, главным образом, его внутренний слой, который находится в непосредственном контакте с фармацевтической композицией, в основном имеют определенную структуру, как требуют правила Европейской Фармакопеи. Контейнер также должен сохранять свойства устойчивости после стерилизации, такие как стабильность, механическую устойчивость, прозрачность и герметичность относительно окружающих факторов, химических продуктов или различных обрабатывающих средств; предпочтительно должен быть из стеклянного материала.

Материал для упаковки или контейнера должен быть фармацевтически приемлемым и тем самым не должен, изменять качество фармацевтических композиций. Также, фармацевтические композиции не должны изменять природу и композицию контейнера или упаковки при контакте с ними. Такие изменения могут привести к перемещению химических веществ из и в упаковку или контейнер и фармацевтическую композицию. Такие химические вещества могут быть примесями, продуктами распада, которые появляются с течением времени под действием кислорода, света и температуры или в связи с обработкой контейнера или упаковки таким процессом стерилизации, как облучение. Эти взаимодействия могут изменять с течением времени химические свойства фармацевтической композиции, такие как стабильность активного ингредиента и/или контейнера или упаковки, прозрачность и/или цвет композиции или колбы, тем самым уменьшая срок службы контейнера или упаковки. Более того, такие взаимодействия могут изменять стерильность, безопасность и эффективность фармацевтической композиции.

Контейнеры или упаковки, которые сделаны из пластиковых материалов, широко развивались как контейнеры для фармацевтических композиций. Материалы, такие как полиолефины (полипропилен (РР), полиэтилен (РЕ)), поли(этилентерефталат) (PET), поливинилхлорид (PVC), поли(этиленвинилацетат), были применены для производства однослойных контейнеров, таких как мешки обрызгивания, шприцы, трубы. Эти материалы также применяются для контейнеров для сиропов, контейнеров для таблеток или контейнеров для стерильных водных растворов, главным образом композиций физиологических сывороток и офтальмических композиций. Тем не менее, применение этих материалов в производстве однослойных контейнеров для композиций, которые чувствительны к окружающим факторам, в целом неудовлетворительно, так как однослой не является достаточным в качестве барьера для хранения фармацевтической композиции при стабильных условиях в течение времени, и композиция чувствительна к обработкам контейнера, таким как стерилизация или действия растворителя.

Комплекс многослойных контейнеров также разрабатывался для применения, среди прочего, в качестве упаковки пищевых продуктов и косметических средств. Такие упаковки или контейнеры в основном формируются соединением нескольких слоев материала (листов), тем самым улучшая свойства упаковки, которая затем, главным образом, становится менее жесткой, менее хрупкой и более устойчивой к теплу, свету, газовым и химическим обработкам.

Эти многослойные контейнеры сделаны из материалов, таких как полиамиды, полиолефин (РО) (полипропилен (РР), полиэтилен (РЕ)), полиэтилентерефталат (PET), поливинилхлорид (PVC), поли(этиленвинилацетат), которые соединены со слоем барьера газа, сделанного из сополимера этиленвинилацетата (сополимер EVOH), этилвинилацетата (EVA), и полиамидов, для получения повышенной защиты барьера от кислорода и паров воды и ограничения любых возможных изменений фармацевтической композиции.

Например, Европейская заявка ЕР 0288595 описывает многослойные контейнеры, которые имеют внутри и снаружи тонкий слой полипропилена, слой барьера газа, сформированный из сополимера EVOH, адгезивно связанного со слоем полипропилена, и внешний слой, сделанный из полиамида.

Другие многослойные контейнеры, описанные в патенте США №4919984, включают центральный слой барьера газа, который формируется из сополимера EVOH, внутренний и внешний слои, которые сделаны из термопластиковой смолы, которая способна противостоять воздействию влаги, и промежуточных слоев смолы между внешним и внутренним слоями, сделанных из полиакрильных полимеров, целлюлозы и дивинилбензола, которые известны как AQUAKEEP^® или SUMIKAGEL^® и имеют высокую способность абсорбировать воду.

Более того, патент США №5164258 описывает многослойный контейнер, включающий центральный слой барьера газа, который формируется из EVOH, внешний и внутренний слои, сделанные из смеси полиолефинов и средств, способных повысить скорость проникновения водяных паров, что позволяет избежать изменения свойств центрального слоя барьера газа.

Эти различные многослойные контейнеры, таким образом, ограничены влажной тепловой стерилизацией (автоклавированием), но не могут быть применены, когда стерилизация контейнера, пустого или наполненного, проводится с использованием бета- или гамма-облучения; эти способы стерилизации облучением предпочтительны для стерилизации неводных композиций. Также, гамма-облучение более предпочтительно, так как гамма-лучи проникают глубже в структуры, чем бета-лучи, тем самым разрешая стерилизацию большего количества контейнеров или бутылок в одно время, бутылки могут быть наполненными или пустыми. Этот этап стерилизации может, тем не менее, вызывать изменения свойств контейнеров, которые могут становиться более хрупкими. Гамма-лучи, в основном, изменяют полиолефины, и, например, разрывают цепи полипропилена. Кроме того, стерилизация гамма-лучами регулируется IS011137, который предписывает рассмотрение нескольких параметров, таких как размер продукта для стерилизации или применения добавок. Также, правила ISO11137 предписывают применение максимальной дозы облучения. Главным образом, в случае полиолефиновых контейнеров, таких как полипропиленовые контейнеры, доза облучения должна быть менее чем 60 кГр (килогрей).

Контейнеры, которые разработаны, до сих пор не адаптированы к ограничениям стерилизации облучением и могут изменять полимеры контейнеров после облучения. Также, такие контейнеры не приемлемы для долгого хранения стерильных композиций, которые, как обнаружено, могут быть изменены под действием окружающих факторов. Кроме того, совместимость этих контейнеров с фармацевтическими композициями обычно плохая.

Данное изобретение обеспечивает многослойные контейнеры, которые преодолевают недостатки вышеописанных контейнеров. Контейнеры данного изобретения позволяют хранение жидких или нежидких стерильных фармацевтических композиций, включающих водные или неводные растворители.

Данное изобретение, таким образом, касается пластикового многослойного полимерного контейнера для хранения стерильных композиций, включающего, по меньшей мере, три слоя различных типов, например полимерный слой, слой барьера газа и адгезивный слой. Предпочтительно, контейнер включает пять или шесть слоев, включая внутренний и внешний слои полимера полиолефина, или полиэфир в непосредственном контакте с композицией и в контакте с окружающей средой соответственно, центральный слой барьера газа и два промежуточных адгезивных слоя, каждый из которых обеспечивает адгезию полимерного слоя с центральным слоем барьера газа.

Преимущественно, данное изобретение касается пластикового многослойного стабильного контейнера, который может быть стерилизован облучением, будучи наполненным фармацевтической композицией или пустым. Также, данное изобретение касается пластикового многослойного стабильного стерильного контейнера. Наконец, данное изобретение касается пластикового многослойного полимерного стабильного контейнера, который может быть стерилизован облучением, будучи пустым или наполненным стерильной или нестерильной композицией. Пластиковые многослойные полимерные стабильные контейнеры данного изобретения предпочтительно стерилизуются гамма-облучением.

Определили, что объединение, по меньшей мере, двух внешних и внутренних слоев, включающих конкретные полимеры с, по меньшей мере, одним центральным слоем барьера газа ведет к значительному сокращению изменения и распаду полимеров после стерилизации облучением. Такое объединение, таким образом, применяется для хранения фармацевтической композиции, например стерильных композиций, которые могут храниться с оптимальной стабильностью и оставаться химически инертными в течение времени так же, как оптимальная устойчивость контейнера.

Контейнеры данного изобретения могут содержать водные или неводные композиции или твердые композиции, такие как порошки, таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, пеллеты, пасты или гели.

Жидкие неводные композиции в основном содержат, вдобавок к активным ингредиентам, растительные масла и агрессивные органические растворители, например гетероциклические органические растворители, такие как ацетамиды и пирролидон, масляные растворители, такие как гликолевый эфир или диэфир пропиленгликоля или глицериды, такие как триглицериды. Растительные масла обычно перемещаются в полиолефиновые слои, вызывая набухание слоя. Эта реакция обусловлена высоким сходством полиолефинов с растительными маслами композиции. Аналогично растительным маслам, но в меньшей мере, органические растворители также реагируют с цепочками полиолефинов. Тем не менее, в данном изобретении перемещение компонентов неводных растворителей в композициях полиолефина не наблюдалось.

Полимерный слой, предпочтительно, сделан из полиолефинов и полиэфиров. Предпочтительными полимерами являются полиолефины, такие как полипропилен или полиэтилен, или гомополимеры, или сополимеры. Полиолефины формируются из ненасыщенных гидрокарбонатных мономеров, которые имеют следующую общую формулу R=CR₁R₂ (где R₁ и R₂ представляют собой -Н, -СН₃, или -СН₂-СН(СН₃)₂). Более предпочтительно, внешний и внутренний слои включают сополимер полипропилена. Полипропилен (РР) имеет следующую химическую формулу: -(СН₂-СН-СН₃)_n- и был получен полимеризацией мономеров пропилена (СН₂=СН-СН₃) в присутствии катализаторов по реакции Циглера-Натта. Полипропилен представляет собой статистический сополимер пропилена/этилена со скоростью течения расплава (MFR) в диапазоне от 1 до 15 г/10 мин, и предпочтительно около 2 г/10 мин (ISO 1133), температурой плавления в диапазоне от 130 до 170°С и плотностью от 0,9 до 1,0 г/см³. Полипропилен изначально представлен в форме пузырьков, которые вытеснены для производства слоя.

В данном изобретении внутренний слой контейнера, предпочтительно, включает полипропилен, тогда как внешний слой включает смесь полиолефина и, по меньшей мере, одного разветвленного полиолефина. Разветвленные полиолефины представляют основу линейной структуры, на которой связаны или связано множество полимерных плеч полиолефинов. Разветвленные полиолефины, применяемые в данном изобретении, включают плечи или ответвления полимеров, включающих 1-алкен, который имеет 3-30 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 15 атомов углерода и более предпочтительно 8 атомов углерода, такие как полиоктены. Они применяются в отношении от 5 до 25%, от 10 до 25%, предпочтительно от 15 до 25% и более предпочтительно в отношении около 20% в пределах внешнего слоя. Предпочтительно, внешний слой включает комбинацию полипропилена и 20% полиоктена.

Также в данном изобретении внешний и внутренний слои включают, по меньшей мере, одну и предпочтительно до трех подходящих добавок в соединении с основными полимерами. Подходящие добавки могут быть выбраны из антиоксидантов, смягчителей, стабилизаторов, смазочных веществ, красителей, механических укрепителей.

Предпочтительно, внешний и внутренний слои включают антиоксиданты, как одобрено Европейской Фармакопеей, такие как бутилгидрокситолуол; этилен бис(3,3-бис(3(1,1-диметилэтил)-4-гидрокси-фенил)бутаноат); пентаэритритил тетракис(3-(3,5-ди-tert-бутил-4-гидроксифенил)-пропионат) или IRGANOX 1010^®, 4,4',4"-(2,4,6-триметилбензол-1,3,5-три-илтрисметилен)-трис(2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенол), также обозначаемый IRGANOX1330^®; октадецил 3-(3,5-ди-tert-бутил-4-гидроксифенил)пропионат или IRGANOX 1076^®; фосфит трис(2,4-бис(1,1-диметилэтил)-фенил) или IRGAPHOS168^®; 1,3,5-трис(3,5-ди-tert-бутил-4-гидроксибензил)-s-триазин-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-трион или IRGANOX 3114^®; 2,2'-бис(октадецилокси)-5,5'-спироби(1,3,2-диоксафосфинан); диоктадецилдисульфид, дидодецил 3,3'-тиодипропаноат; диоктадецил 3,3'-тиодипропаноат; или смесь семи компонентов, которые получены из реакции ди-tert-бутил фосфита с трихлорид бифосфором, с бифенилом и 2,4-бис(1,1-диметилэтил)фенолом; сополимер диметилсукцината и (4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)этанола, или смесь, по меньшей мере, двух этих добавок.

Предпочтительно, внешний и внутренний слои полимера данного изобретения включают комбинацию до трех добавок, которые могут быть как первичными добавками фенола, так и вторичными антиоксидантами фенола. Наиболее предпочтительно, вторичным антиоксидантом фенола является IRGAPHOS 168^® и, предпочтительные первичные антиоксиданты фенола выбраны из IRGANOX 1010^®, IRGANOX 1330^® и/или IRGANOX 3114^®. Также, внутренний и внешний слои включают комбинацию до трех добавок, выбранных из четырех, которые описанные выше. Антиоксиданты фенола, такие как IRGAPHOS 168^®, IRGANOX 1010^® и IRGANOX 3114^®, присутствуют в отношении от около 0,001% до 0,01%. Максимальное количество добавок-антиоксидантов во внешнем и внутреннем слоях в основном менее чем 0,3%, кроме бутилгидрокситолуола и смеси семи компонентов, которые соответствуют продуктам реакции ди-tert-бутил фосфита с трихлорид бифосфором, и с бифенилом и 2,4-бис(1,1-диметилэтил)фенолом, которые могут быть в максимальном количестве 0,125 и 0,1% соответственно.

Соединения, такие как этиленвиниловый спирт (EVOH) или полиамид (РА) представляют собой, предпочтительно, средство барьера газа центрального слоя. Более предпочтительно, средство барьера газа представляет собой EVOH. EVOH содержит от 20 до 60% этилена, предпочтительно от 27 до 47%, более предпочтительно около 32%. EVOH имеет индекс текучести от 1 до 5 г/10 мин, предпочтительно около 1,6 г/10 мин, плотность - 1,19 г/см, Tm (температура плавления) - 183°С, Tg (температура спекания) - 69°С, OTR (степень пропускания кислорода), также называемую QO₂ или «газопроницаемость кислорода» или PO₂, или «пропускаемость кислорода» - 0,4 мл 20 мкм/м²·день·атм. Степень передачи кислорода эквивалентна 1,5 мл/м²/24 ч для пленки толщиной 20 мкм при 20°С, 85% HR (относительная влажность воздуха).

Адгезивный слой средства может быть сформирован из измененных полиолефинов, привитых с различными функциональными группами в зависимости от состава внешнего и внутреннего слоев. Функциональными группами могут быть полиолефины, полиамиды или поликарбонаты и образовывать связь между полиолефинами и EVOH. Предпочтительно, полиолефины модифицированы функциональными группами, такими как гомополимеры с пропиленом. Функциональные группы могут быть адаптированы к различным полимерам - от полиолефинов до PET и полистирола. Более предпочтительно, применяемое адгезивное средство относится к ADMER^® соединениям, которые реализуются компанией Mitsui Chemical, такие как, например, ADMER QB 501 Е^®.

Введение адгезивного средства обеспечивает хорошую адгезию между двумя слоями полиолефина и сополимером EVOH. Отсутствие адгезии может изменять многослойную структуру, и полиолефиновые слои могут терять свою прозрачность. Структура адгезивных средств, близкая к полиолефинам или сополимерам, сохраняет характеристики каждого из этих полимеров.

Внешний и внутренний слои на основе полимеров полипропилена лишены средств, которые увеличивают скорость проникновения водяных паров.

Многослойные полимерные пластиковые контейнеры данного изобретения стерилизованы, с или без их содержимого, бета- или гамма-облучением. В соответствии с предпочтительным вариантом применяется гамма-облучение, и контейнеры, стерилизованные таким образом, сохраняют стабильную структуру даже после гамма-облучения, как показано в тесте на падение и нагрузки на растяжение, изучаемых в примерах ниже. Когда добавки антиоксидантов включены во внешний и внутренний слои контейнеров данного изобретения, эти антиоксиданты не были обнаружены после облучения.

В связи с этим в соответствии с предпочтительным вариантом многослойный пластиковый полимерный контейнер стерилизован облучением и содержит внутренний и внешний слои в непосредственном контакте с композицией и окружающей средой соответственно, внешний слой, включающий смесь полиолефинов или полиэфиров и, по меньшей мере, один разветвленный полиолефин, который находится в диапазоне от около 5 до 25%, или от 10 до 25%, от около 15 до 25%, и предпочтительно в отношении около 20%, внутренний слой, включающий смесь полимеров полиолефинов или полиэфиров, слой барьера газа и два промежуточных адгезивных слоя между центральным слоем и внутренним и внешним полимерными слоями.

Внешний и внутренний слои могут быть сделаны из полиолефинов, таких как, например, полипропилен и/или полиэтилен в форме гомополимеров или сополимеров. Внешний слой включает полипропилен и/или полиэтилен в отношении в диапазоне от 5 до 25%, от 10 до 25% или от 15 до 25% и предпочтительно около 20% к, по меньшей мере, разветвленному полиолефину, такому как полиалкен, который имеет от 3 до 30 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 15 атомов углерода. Предпочтительно, разветвленные полиолефины, применяемые во внешнем слое, выбраны из полиоктена, полибутена или полигексена в отношении около 20%. Наиболее предпочтительно, полиоктен применяется в отношении около 20%. Полиоктены продают как EXACT 0201^®, EXACT 0202^®, EXACT 0203^®, EXACT 801^® Dex-Plastomers или Exxon. Полибутены и полигексены продают как EXACT 3035^® и EXACT 9106^® Dex-Plastomers или Exxon. Слой барьера газа включает соединения, такие как этиленвиниловый спирт (EVOH) или полиамид (РА). Предпочтительно EVOH включает от 20 до 60% плеч этилена, или от 27 до 47% и, наиболее предпочтительно отношение 32% плеч этилена. Также, адгезивный слой включает соединения семейства полиолефина, такие, где полиолефин привит с функциональными группами, выбранными из полиолефина, полиамида или поликарбоната.

Внешний и внутренний слои также включают до трех добавок, таких как антиоксиданты, смягчители, стабилизаторы, смазочные вещества, красители и механические укрепители. Антиоксиданты описаны выше и присутствуют в отношении менее чем 0,3% во внешнем и внутреннем слоях. Более предпочтительно, они включают IRGANOX 1010^®, IRGAPHOS 168^® и IRGANOS 3114^®.

Внешние слои могут также включать добавки, позволяющие смягчить внешний слой полипропилена многослойных пластиковых полимерных контейнеров. Альтернативно, добавки могут сделать внешние слои более устойчивыми к стерилизации облучением. Такими добавками могут быть, среди прочего, полимеры SEBS, то есть полимеры полипропилена, продаваемые под названием CAWITON PR 3704^® компании Wittenburg, или полипропилен, продаваемый под названием PURELL^® компании Basell, или полиолефины, продаваемые под названием MELIFLEX^® компании Melitek.

Таким образом, соответственно с предпочтительным вариантом осуществления нестерильные многослойные контейнеры до облучения включали:

- внешний слой 1, включающий смесь полипропилена и полиоктена в отношении в диапазоне от 5 до 25%, от 10 до 25% или от 15 до 25%, и предпочтительно эквивалентном приблизительно 20%;

- первый промежуточный внешний слой 2, включающий адгезивное средство типа ADMER^® в достаточном количестве;

- центральный слой 3, включающий EVOH в достаточном количестве;

- второй промежуточный внутренний слой 4, включающий адгезивное средство типа ADMER^® в достаточном количестве; и

- внутренний слой 5, включающий полипропилен.

Согласно предпочтительному варианту осуществления многослойный пластиковый полимерный контейнер был нестерильным перед облучением и включал:

- внешний слой 1, включающий полипропилен, около 20% полиоктена и до трех добавок, выбранных из антиоксидантов, смягчителей, стабилизаторов, смазочных веществ, красителей и механических у крепителей;

- первый промежуточный внешний слой 2, включающий адгезивное средство типа ADMER^® в достаточном количестве;

- центральный слой 3, включающий EVOH в достаточном количестве;

- второй промежуточный внутренний слой 4, включающий адгезивное средство типа ADMER^® в достаточном количестве; и

- внутренний слой 5, включающий полипропилен и до трех добавок, выбранных из антиоксидантов, смягчителей, стабилизаторов, смазочных веществ, красителей и механических укрепителей.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления многослойный пластиковый полимерный контейнер был нестерильным перед облучением и включал:

- внутренний слой 1, включающий полипропилен, около 20% полиоктена и до трех антиоксидантов, выбранных из IRGANOX 1010^®, IRGAPHOS 168^® и IRGANOX 3114^®;

- первый промежуточный слой 2, включающий адгезивное средство типа ADMER^® в достаточном количестве;

- центральный слой 3, включающий EVOH в достаточном количестве;

- второй промежуточный слой 4, включающий адгезивное средство типа ADMER^® в достаточном количестве; и

- внутренний слой 5, включающий полипропилен и до трех антиоксидантов, выбранных из IRGANOX 1010^®, IRGAPHOS 168^® и IRGANOX 3114^®.

Согласно данному варианту осуществления контейнер включает пять слоев и имеет среднюю общую толщину в диапазоне от 380 до 1320 мкм:

- внешний слой 1, который находится в контакте с окружающей средой, сделан из полимеров полиолефинов и/или полиэфиров и имеет среднюю толщину в диапазоне от 150 до 400 мкм, предпочтительно от 150 до 300 мкм и наиболее предпочтительно около 250 мкм;

- промежуточный внешний слой 2 адгезивного средства, который имеет среднюю толщину от 5 до 75 мкм, предпочтительно от 5 до 50 мкм и наиболее предпочтительно около 10 мкм;

- центральный слой 3 сополимеров барьера газа, который имеет среднюю толщину от 20 до 170 мкм, предпочтительно от 20 до 100 мкм и наиболее предпочтительно около 30 мкм;

- промежуточный внутренний слой 4 адгезивного средства, который имеет среднюю толщину в диапазоне от 5 до 75 мкм, предпочтительно от 5 до 50 мкм и наиболее предпочтительно около 10 мкм;

- внутренний слой 5 в контакте с композицией, сделанный из полиолефинов или полиэфиров, который имеет среднюю толщину в диапазоне от 200 до 600 мкм, предпочтительно от 450 до 600 мкм и наиболее предпочтительно около 500 мкм.

Согласно данному варианту осуществления многослойные пластиковые полимерные стерильные контейнеры после облучения похожи на необлученные контейнеры, за исключением антиоксидантов, которые не поддаются обнаружению во внешнем и внутреннем слоях контейнеров после облучения.

Стерильные пластиковые многослойные полимерные контейнеры после облучения, таким образом, предпочтительно включают:

- внешний слой 1, включающий смесь полипропилена и полиоктена в отношении от 5 до 25%, от 10 до 25% или от 15 до 25% и около 20%;

- первый промежуточный внешний слой 2, включающий адгезивное средство, такое как ADMER^®, в достаточном количестве;

- центральный слой 3, включающий EVOH в достаточном количестве;

- второй промежуточный внутренний слой 4, включающий адгезивное средство, такое как ADMER^®, в достаточном количестве; и

- внутренний слой 5, включающий полипропилен.

Средняя толщина стерильных контейнеров такая же, как у контейнеров перед облучением.

Согласно другому варианту осуществления многослойный пластиковый полимерный контейнер данного изобретения может включать шесть слоев. Контейнер имеет ту же структуру, что и пятислойный контейнер с внутренним полимерным слоем в непосредственном контакте с композицией и внешним полимерным слоем в непосредственном контакте с окружающей средой, и представляет собой дополнительный полимерный слой. Такой дополнительный полимерный слой применяется, когда дополнительные соединения, такие как красители, применяются для обеспечения визуальных характеристик контейнера. Эти дополнительные соединения могут, таким образом, быть введены в дополнительный полимерный слой, который не имеет непосредственного контакта с композицией и окружающей средой. Это отсутствие непосредственного контакта между дополнительным полимерным слоем и композицией или окружающей средой является необходимым для предотвращения какого-либо взаимодействия между композицией и указанными дополнительными соединениями и для предотвращения распада указанных дополнительных соединений под действием окружающей среды (воздуха, влажности и др.).

Согласно другому объекту данное изобретение касается многослойного пластикового полимерного контейнера, содержащего жидкую водную или неводную композицию или альтернативно включающего твердую композицию, такую как порошки, таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, пеллеты, пасты или гели.

Контейнер применяется для хранения композиций в стерильных условиях. Контейнер может быть сначала наполнен композицией и стерилизован облучением вместе с композицией, а конкретно гамма- или бета-облучением. Альтернативно, композиция и контейнер могут быть стерилизованы отдельно, и контейнер затем наполнен стерильной композицией при стерильных условиях. Стерилизация композиции может быть проведена традиционными способами, такими как фильтрация, влажным или сухим нагреванием, или облучением, в то время как контейнер стерилизуется гамма- или бета-облучением.

Многослойный пластиковый полимерный контейнер данного изобретения стерилизован облучением при уровне дозы в диапазоне от 10 кГр до 25 кГр и затем наполнен композицией при стерильных условиях, композиции были профильтрованы, например, на фильтре 0,22 мкм перед наполнением.

Предпочтительно, контейнеры, не наполненные или наполненные композициями, стерилизованы гамма-облучением и сохраняют хорошую стабильность в течение времени, как показано в примерах ниже. Гамма-лучи имеют высокую проходимость в структуры, тем самым допуская очень эффективную стерилизацию большего количества пустых и/или наполненных контейнеров.

Таким образом, многослойные пластиковые полимерные контейнеры данного изобретения позволяют длительное хранение стерильных композиций, как в стеклянных контейнерах. Как показано в примерах, указанные многослойные контейнеры позволяют сохранение физических и химических свойств контейнеров и композиций с течением времени после стерилизации облучением.

Когда стерильные композиции хранятся в контейнерах данного изобретения, органолептические характеристики, как и физические и химические свойства сохраняются с течением времени так же, как и в стеклянном контейнере. Сохранение композиции в пластиковых контейнерах, как сказано, сопоставимо со стеклянным контейнером, когда изменение свойств в пластиковых контейнерах сравнивали с изменением тех же параметров для идентичной композиции в стеклянном контейнере. Хранение композиции в многослойном пластиковом полимерном контейнере может также быть оценено абсолютным способом. Параметры затем измеряли и не сравнивали с параметрами композиции в стеклянном контейнере. Оценка сохранения композиции абсолютным способом необходима в случае фармацевтических или ветеринарных композиций. Правила Фармакопеи (Европейская фармакопея) определяют параметры, которые должны быть приняты во внимание, и степень, в которой эти параметры могут меняться в приемлемом способе. Изменение в течение времени этих параметров позволяет оценить химическую и физическую стабильность фармацевтических композиций в течение времени.

В целях оценки сохранения фармацевтической композиции некоторые качественные и количественные параметры могут быть приняты во внимание. Качественные параметры включают цвет, прозрачность и запах композиции. Количественные параметры стабильности композиции в течение времени включают концентрацию активного ингредиента в композиции и относительную процентную долю продуктов распада по сравнению с активным ингредиентом, рН и вязкость.

Изменения этих параметров зависят от композиции, т.е. раствора, суспензии или эмульсии, природы активного ингредиента, способа введения композиции, - т.е. инъекционного, орального или местного. Визуальная оценка композиции и определение концентрации активного ингредиента в композиции, процентной доли продуктов распада относительно активного ингредиента и, в конечном итоге, рН для многослойного пластикового полимерного контейнера, наполненного композицией, может быть сопоставлена с такими же параметрами для стеклянного контейнера, наполненного такой же композицией.

Фармацевтическая композиция считается стабильной, когда концентрация активного ингредиента в композиции, процентная доля относительно продуктов распада и необязательно рН изменяются в таких пропорциях, что эффективность и безопасность композиции не будут изменены. Эти отношения также зависят от природы активного ингредиента, формы композиции и способа введения. Например, появление продуктов распада должно быть как можно ниже для инъекционных композиций в отличие от местных композиций. Эти различные параметры в основном предусмотрены в фармацевтических правилах, главным образом Европейской Фармакопеи, и такие параметры измеряются в соответствии с заранее определенными способами. Измерения проводятся в разное время, то есть 3 месяца, 6 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев и 24 месяца при различных температурах, например 4°С, 25°С или 40°С, и при определенных условиях влажности.

Например, фармацевтическая композиция считается стабильной, когда вышеназванные параметры после 6 месяцев хранения при температуре 40°С и при относительной влажности воздуха 75% изменяются в определенных пропорциях, как описано ниже. Указанная композиция не проявляла никаких значительных изменений характеристик, то есть цвета, прозрачности и запаха. Приемлемые изменения концентрации активного ингредиента в композиции в основном менее чем 10% и предпочтительно менее чем 5%. Приемлемые изменения относительной процентной доли продуктов распада по сравнению с активным ингредиентом в основном менее чем 10% и предпочтительно менее чем 5%. Приемлемые изменения рН в основном не более чем 0,5.

Хранение может длиться до тех пор, пока сохраняется стабильность композиции при хранении и пока изменения концентрации активного ингредиента и появление продуктов распада остаются низкими в течение времени.

Активные ингредиенты этих композиций в основном включают терапевтические и фармацевтические средства, профилактические средства, диагностические средства и любые другие средства, которые способны лечить, предотвращать или диагностировать патологию, инфекцию или любые другие заболевания человека или животных нечеловеческой природы, таких как млекопитающие, рыбы, птицы, насекомые и любые другие организмы и даже растения. Активные ингредиенты могут быть, например, антибиотиками, такими как амоксициллины, цефтиофур, окситетрациклины, триметопримы, кларитромицины в растворе или суспензии, противоинфекционными средствами, вакцинами, витаминами, нестероидными противовоспалительными средствами, такими как мелоксикам, индометацин и зилеутон, противодепрессивными средствами, такими как имипрамин, противоглистными средствами, такими как празиквантел, пирантел и ивермектин, противовирусными средствами, кардиотоническими средствами, такими как дигоксин, противогипертоническими средствами, мочегонными средствами, такими как фуросемид, терапевтическми средствами для лечения CHF (сердечной недостаточности), энзимами, ингибиторами антагонистов, диагностическими средствами для диагностики сердечно-сосудистых заболеваний, нарушения регуляции метаболизма или атеросклероза, сопряженных с G-белком рецепторами(ОРСК), киназами и протеазами, или средствами для диагностики инфекционных заболеваний. Также, диагностические средства могут быть полипептидами, нуклеиновыми кислотами, полисахаридами, липидами, гликопротеинами, гликолипидами, углеводами или небольшими молекулами. В соответствии с данным аспектом диагностические средства представляют собой маркеры некоторых тканей и могут быть радиоизотопами и радиоактивными средствами, или могут быть магнитными маркерами, флуоресцентными или хемолюминесцентными маркерами, или ферментными маркерами, такими как пероксидаза, люцифераза, бета-галактозидаза, щелочная фосфатаза, глюкозооксидаза или каталаза. Эти диагностические средства могут также быть антителами, фрагментами антител, пептидами или белками патогенного организма, такими как белок холеры, белок вируса гепатита, белок вируса гриппа, интерферонами, интерлейкинами, цитокинами, человеческим гормоном роста (hGH), антисмысловыми олигонуклеотидами, РНК-интерференцией, малой интерферирующей РНК или РНК-шпилькой.

Согласно предпочтительному варианту осуществления фармацевтические композиции представляют собой противовоспалительные композиции и включают суспензию микронизированного порошка мелоксикама, диспергированного в физиологическом носителе, и содержат от 0,01 до 1% по весу ксантановой камеди, от 0,1 до 2% по весу оксида кремния и от 50 до 70% смеси полиолов.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления фармацевтические композиции включают суспензию цефтиофур HCl 5% для ветеринарного лечения.

В соответствии с другим аспектом данное изобретение касается набора, который включает многослойные пластиковые полимерные контейнеры и фармацевтические композиции, как описано ранее, а также инструкции по способу введения композиции субъекту. Такая фармацевтическая композиция может присутствовать в жидкой, водной или неводной форме, или в твердой форме, такой как, например, порошки, таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, пеллеты, пасты или гели.

Эта композиция может быть введена многими путями, такими как оральный, назальный или инъекционный для лечения и предупреждения патологий человека или животных нечеловеческой природы, то есть собак, кошек, лошадей и грызунов.

Согласно предпочтительному варианту осуществления наборы данного изобретения применяются для вакцинации человека или животных нечеловеческой природы, то есть млекопитающих и/или птиц. Согласно данному варианту осуществления наборы включают одно или более антигенных средств, которые способны усиливать иммунный ответ к патогенному средству.

Также, противовоспалительные и/или анальгетические наборы данного изобретения включают многослойный полимерный пластиковый контейнер, как описано ранее, и микронизированный порошок мелоксикама, диспергированный в физиологической среде, и от 0,01 до 1% по весу ксантановой камеди, от 0,1 до 2% по весу оксида кремния и от 50 до 70% смеси полиолов, а также инструкции по введению противовоспалительной композиции животному нечеловеческой природы.

Кроме того, наборы данного изобретения применяются для диагностики патологии у субъекта или пациента, включают многослойный пластиковый полимерный контейнер, как описано ранее, одно или больше диагностических средств, а также инструкции для введения и применения диагностического набора для диагностики специфических заболеваний у пациента.

Согласно другому объекту данное изобретение касается способа производства многослойного пластикового полимерного контейнера. Производство контейнера данного изобретения осуществляется способами, которые хорошо известные в технике и предпочтительно экструзионно-выдувным формованием.

Например, пятислойный контейнер может быть получен с помощью подходящего устройства с четырьмя концентрическими каналами для производства преформы, которая затем формируется выдувкой. Для примера, производство такого контейнера с четырьмя каналами представлено в Таблице 1.

Данное изобретение можно лучше понять из примеров ниже, которые ссылаются на следующие фигуры.

Краткое описание фигур

Фигура 1 показывает схематический поперечный вид стенки контейнера с пятью слоями и двух контейнеров с шестью слоями. Слои пронумерованы следующим образом: 1/ внешний слой полимера в непосредственном контакте с окружающей средой; 2/ промежуточный адгезивный слой; 3/ центральный слой барьера газа; 4/ промежуточный адгезивный слой; 5/ внутренний слой полимера в непосредственном контакте с композицией; и 6/ второй слой полимера.

Фигура 2 показывает схематический вид каналов для производства контейнера данного изобретения.

Фигура 3 показывает полный вид контейнера данного изобретения.

Фигура 4 показывает результаты изучения теста на падение контейнера до и после облучения при уровнях дозы 15 кГр, 25 кГр и 50 кГр.

Фигура 5 показывает результаты изучения стабильности суспензии, содержащей 15% антибиотика, чувствительного к воздействию влаги.

Фигура 6 показывает результаты изучения стабильности раствора, содержащего 10% антибиотика, чувствительного к окислению.

Фигура 7 показывает результаты изучения теста на падение контейнера, где внешний слой включает 0%, 10% или 20% полимера ЕХАСТ0203™.

Фигура 8 показывает виды контейнера на 100 мл, 250 мл и 500 мл данного изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Получение пятислойного контейнера

Изготовили контейнер данного изобретения, полученный экструзионно-выдувным формованием, включающий 5 слоев, как описано в таблице 2, графы 1-5, и с различными каналами (А-D) соответственно для совместной экструзии преформы, которая была увеличена в объеме выдувным формованием для изготовления бутыли, как показано на фигурах 1 и 2.

Контейнер стерилизовали с использованием гамма-облучения при 25 кГр или 10 кГр, и затем наполнили при стерильных условиях неводной композицией, которая была предварительно профильтрована с использованием фильтра 0,22

мкм.

Пример 2: Характеристики контейнера и устойчивость к гамма-облучению

Применяли полипропилены, имеющие индекс текучести менее чем 8, связанные с первичными антиоксидантами, такими как IRGANOX^®. Провели сравнительное изучение первичного материала полипропилена на основе контейнера до и после облучения при 25 кГр. Это изучение было проведено (2А) для оценки физико-химических свойств путем анализа дифференциальной энтальпии (DSC) для изучения структуры материалов и (2 В) для контроля механических свойств контейнеров.

Пример 2А: Оценка физико-химических свойств путем анализа дифференциальной энтальпии (DSC)

Термодинамическую характеристику материалов обеспечили с помощью анализа дифференциальной энтальпии, температуры плавления (Tf(°C)) и энтальпии плавления (ΔHf(J/g)). Кристаллические области материалов были охарактеризованы параметрами энтальпии плавления, связанными с температурой плавления. Аморфные области материалов были охарактеризованы стеклообразным переходом при повышении температуры.

Изменения термодинамических параметров для материалов, которые были стерилизованы облучением, как правило, наблюдаются для полиолефинов. В сущности, ионизирующие лучи вызывали изменение температуры плавления и энтальпии плавления, означая изменение полукристаллической структуры полиолефинов.

Провели физико-химическое изучение полипропилена внешних слоев многослойного пластикового полимерного контейнера до и после облучения при 25 кГр. Результаты представлены в Таблице 3.

Наблюдалось небольшое изменение двух параметров. Это небольшое изменение показало, что кристаллическая структура полипропилена сохраняется. Анализ дифференциальной энтальпии (DSC) статистически не отличался между облученными и необлученными бутылками. Эти бутылки не подверглись значительным изменениям спектральной или термодинамической характеристик в связи с обработкой облучением, тем самым обеспечивая оптимальное сохранение композиций.

Пример 2В: Оценка механических свойств бутылок

Экструзионно-выдувное формование применялось для изготовления бутылок, имеющих надлежащий внешний вид, и слоев, имеющих надлежащий и однородный внешний вид. Этап облучения не изменяет структуру слоев.

Провели тест на падение до и после облучения в целях контроля механических свойств. Бутылки, наполненные водой, вертикально бросили на твердую основу. Также выполнили испытание на разрыв при растяжении или испытание на осевую прочность, в котором на бутылку действовало вертикальное давление, по меньшей мере, 55 кг. Наконец, провели испытание на растрескивание, состоящее из выдержки бутылок в течение 70 часов в растворе поверхностно-активного при 50°С и промывания водой перед контролем их просачивания. Результаты этих экспериментов представлены в Таблице 4.

Механические свойства этих бутылок до и после облучения при 10 кГр или 25 кГр сохранялись. Не было обнаружено растрескивания, в отличие от испытаний бутылок, сделанных только из полипропилена.

Желтая окраска была очень слабой, бутылка остается в основном прозрачной, и композиция могла быть хорошо видна сквозь бутылки, как это обычно требуется для инъекционных фармацевтических композиций.

Пример 3: Изучение совместимости многослойного пластикового полимерного контейнера

Изучили взаимодействия между композицией и контейнером и показали, что сохранение композиции в указанных контейнерах является оптимальным в течение времени, и что не было диффузии или перемещения соединений композиции к материалам контейнера, и что целостность контейнера и фармацевтической композиции сохранялась.

Во-первых, изучили совместимость облученных одно-, би- и многослойных облученных бутылок, содержащих стерильную композицию, такую как неводный раствор окситетрациклина в растворителе диметилацетамиде в течение одного месяца при 40°С, по сравнению со стеклянной бутылкой. Изучили вид композиции и контейнера.

Таблица 5 показывает результаты вида композиции и бутылки до хранения (Т₀) и после 1 месяца хранения при 40°С и относительной влажности 75% (RH).

До хранения композиция была прозрачной светло-желтого цвета, и не было никаких изменений вида композиции после месячного хранение при 40°С при 75% RH, тем самым показывая оптимальное сохранение композиции. По сути, взаимодействия между окружающей средой и композицией были бы подтверждены переходом композиции в коричневый цвет, что также свидетельствует о слабости материала бутылки как барьера газа, проходимости кислорода и распаде активного ингредиента.

Аналогично до хранения бутылки имели прозрачный вид, который сохранялся после 1 месяца хранения при 40°С и 75% RH, и, таким образом, показана оптимальная стабильность бутылки. Напротив, перемещение элементов композиции или растворителя в материале бутылки сделало бы бутылки непрозрачными. В сущности, это перемещение вызвало бы распад полимерной структуры, тем самым изменяя свойства бутылки.

Эти эксперименты показали, что одно- и бислойные бутылки могут быть применены для хранения композиций, в то время как многослойные полимерные бутылки данного изобретения обеспечивают оптимальное сохранение.

Также, ниже перечислены некоторые параметры, показывающие стабильность фармацевтических композиций в течение периода 6 месяцев при 40°С, с упоминанием стеклянного материала, который был нейтральным и оптимальным с точки зрения защиты барьера газа:

- концентрация активного ингредиента;

- концентрация продукта распада;

- цвет композиции (о распаде композиции свидетельствует интенсивный цвет) в бутылках после облучения.

Таблицы 6 и 7 показывают результаты до хранения (Т₀) и после 6-месячного хранения при 40°С и 75% RH.

Эти эксперименты показали, что композиция независимо от своей формы (раствор, суспензия, и др.) в оптимальных условиях сохраняет высокую стабильность. Также, обнаружили очень низкое содержание продуктов распада. Композиция, таким образом, оставалась безопасной в течение времени. Более того, эти эксперименты свидетельствуют о том, что стабильность композиции, которая хранится в контейнерах данного изобретения, остается такой же хорошей, как и в стеклянных контейнерах.

Аналогичные свойства были получены для 5-слойных бутылок, как показано на фигуре 1, где слои показаны в следующем порядке 1, 2, 3, 4, 6, 5, и для бутылок, включающих слои в следующем порядке: 1, 6, 2, 3, 4, 5.

Пример 4: Получение бутылки с пятью слоями

Контейнер данного изобретения был получен экструзионно-выдувным формованием и включал 5 слоев, как указано в следующей Таблице 8.

Пример 5: Характеристика взаимодействий между многослойным пластиковым полимерным контейнером и активными ингредиентами композиции

Анализ дифференциальной энтальпии показал температуру плавления (Tf(°C)) и энтальпию плавления (ΔHf(J/g)), тем самым позволяя термодинамически охарактеризовать материалы. Энтальпия плавления и температура плавления характеризуют кристаллические области материалов. Стеклообразный переход характеризует аморфные области материала.

Изменения термодинамических параметров радиостерилизованных материалов были в основном показаны для полиолефинов. По сути, ионизирующие облучения вызывают изменения температуры плавления и энтальпии плавления, также как и изменения полукристаллической структуры полиолефинов.

Выполнили физико-химическое изучение внешних слоев, сделанных из полипропилена, до и после облучения при 25 кГр. Результаты представлены в следующих Таблицах 9-11.

Наблюдалось очень низкое изменение двух параметров. Это небольшое изменение показывает, что кристаллическая структура полипропилена была сохранена. DSC, таким образом, не свидетельствовал о каких-либо существенных различиях между облученными и необлученными бутылками. Эти контейнеры не подлежат никаким существенным изменениям их спектральных и термодинамических характеристик в связи с обработкой облучением. Таким образом, сохранение композиций было оптимальным.

Результаты показали, что многослойные пластиковые контейнеры данного изобретения не изменялись после стерилизации облучением. Кроме того, контейнеры данного изобретения обеспечивали хорошее сохранение композиций, так как не было отмечено взаимодействия между компонентами слоев контейнера и композиции после 6 месяцев хранения при 40°С.

Пример 6: Изучение механических свойств контейнера

Физико-химические свойства многослойных пластиковых бутылок на 500 мл, которые имеют структуру, описанную в Примере 4, были изучены до и после стерилизации облучением дозами 15 кГр, 25 кГр и 50 кГр.

Изучение теста на падение состояло в бросании с определенной высоты на твердую основу бутылки, наполненной водой. Присутствие просачивания свидетельствовало о наличии трещин в бутылке. Результаты, представленные на фиг.4, показывают, что бутылки, облученные при 15 кГр, оставались неизменными, даже когда падали с высоты 1,4 м и даже после облучения.

Эластичность бутылки также поддавалась экспериментам. Вычисление эластичности было сделано с использованием машины для испытания на растяжение MTS Alliance RF 100. Растягивающая сила была приложена к тестовой трубке, сделанной из пластикового материала (размер 80×15 мм). Механические свойства были определены с использованием ползунка со скоростью 50 мм/мин, и расстоянием захвата 50 мм. Модули упругости Юнга были определены как отношение приложенной силы и деформации тестовой трубки. Результаты представлены в Таблице 12.

Модули упругости Юнга не показали статистически значимых изменений после облучения дозой до 50 кГр, указав, что на жесткость материала не влияют различные дозы облучения.

Пример 7: Изучение механических свойств контейнера

Изготовили контейнер (100 мл) данного изобретения, полученный экструзионно-выдувным формованием и включающий 5 слоев, как описано в следующей Таблице 13. Внешний слой контейнера содержал различные количества полиоктена ЕХАСТ 0203^®: 0%, 10% или 20%.

Тест на падение выполнили для определения устойчивости многослойного пластикового полимерного контейнера, зависящей от процентной доли ЕХАСТ 0203^®, включенного во внешний слой. Бутылки, наполненные водой, бросили вертикально на металлическую плиту с различных высот. Результаты представлены на Фигуре 7, показывающей влияние введения полиоктена ЕХАСТ 0203^® на устойчивость. Процентная доля, по меньшей мере, 20% полиоктена позволяет получить очень высокую устойчивость контейнеров, даже если их бросать с высоты 2 м.

Пример 8: Стабильность активных веществ

Изучение стабильности провели на антибиотической суспензии амоксициллина, содержащей 15% активного ингредиента, очень чувствительного к воздействию влаги. Результаты представлены на Фигуре 5 и показывают, что многослойные полимерные пластиковые бутылки гарантируют хорошую защиту активного ингредиента от влажности, по меньшей мере, в течение 6 месяцев при 40°С.

Также, изучение стабильности было проведено на антибиотическом растворе, содержащем 10% тетрациклина, который очень чувствителен к окислению. Результаты представлены на Фигуре 6 и показывают, что многослойные пластиковые бутылки гарантируют хорошую защиту активного продукта от окислительных реакций, по меньшей мере, в течение 6 месяцев при 40°С.

Пример 9: Стабильность композиции Цефтиофур, хранящейся в многослойных пластиковых полимерных контейнерах

Изучили стабильность масляной суспензии Цефтиофур HCl 5% в многослойных пластиковых полимерных контейнерах данного изобретения. Многослойные пластиковые полимерные контейнеры сначала наполнили суспензиями Цефтиофур HCl 5% и затем стерилизовали облучением. Результаты стабильности представлены в следующей Таблице 14.

Пример 10: Пластиковые многослойные контейнеры

Пластиковые многослойные контейнеры различных объемов, например от 50 до 500 мл, приготовили, как показано на Фигурах 3 и 8. Преимущественно, контейнеры были сформированы с впадиной в верхней части, разрешая захват их при применении. Средства захвата показаны на Фигуре 8, например, для контейнеров 100 мл, 250 мл и 500 мл без каких-либо ограничений.

Реферат

Изобретение имеет отношение к многослойному пластиковому полимерному контейнеру для хранения композиции. Контейнер включает внутренний слой и внешний слой в непосредственном контакте с композицией и окружающей средой соответственно, центральный слой барьера газа и два промежуточных адгезивных слоя между центральным слоем и внешним и внутренним полимерными слоями. Внешний и внутренний слои включают смесь полимеров и, по меньшей мере, один разветвленный полиолефин. Технический результат - получение многослойных пластиковых полимерных контейнеров для хранения жидких или нежидких стерильных фармацевтических композиций, включающих водные или неводные растворители. 19 з.п. ф-лы, 14 табл., 8 ил., 10 пр.

Формула