Медицинский абсорбируемый гемостатический материал для костных ран и способ его получения - RU2557917C2

Описание

Область техники

Изобретение относится к области медицинской технологии и, в частности, к абсорбируемому гемостатическому и ранозаживляющему материалу для костных ран и способу его получения.

Предшествующий уровень техники

Медицинский стерильный костный воск - это важный вспомогательный материал для остановки кровотечения из губчатой кости во время ортопедических операций, торакальных операций и неврологических операций благодаря его тампонажному действию, основанному на его уникальной твердости, жесткости и вязкости. В настоящее время многие виды костного воска изготавливаются больницами самостоятельно, при этом они не соответствуют какой-либо единой формуле или стандарту, причем эти виды костного воска изготавливаются в основном из пчелиного воска и вазелина; пчелиного воска, рафинированного сезамового масла и салициловой кислоты; а также пчелиного воска, арахисового масла и аспирина и тому подобного. У большинства этих видов костного воска нет требуемой твердости, жесткости или вязкости, и они всегда обладают слабым гемостатическим эффектом. К основным видам костного воска, в настоящее время доступным для приобретения в Китае, относятся медицинский костный воск, предоставленный американской компанией Johnson & Johnson, и медицинский стерильный костный воск (патент Китая № 00110393.8), разработанный центральной больницей Шэньянского военного округа в Китае, причем последний был одобрен SFDA в 2003 г. Хотя все из самостоятельно изготавливаемого костного воска, костного воска, произведенного компанией Johnson & Johnson, и костного воска, разработанного центральной больницей Шэньянского военного округа, могут останавливать кровотечение, эти виды костного воска не поддаются разложению и остаются в организме в виде стойкого инородного вещества, причем в аспекте неспособности к разложению нет существенной разницы между этими видами костного воска и обычными видами костного воска, следовательно, этими не поддающимися разложению материалами могут быть вызваны несрастания, бактериальные инфекции, отторжения и другие осложнения.

В патенте Китая № 200610093091.3 раскрывается водорастворимый костный воск и способ его получения, включающий сополимер, полученный в результате сополимеризации полиоксиэтилена и полиоксипропилена, и сложный эфир сорбита и жирной кислоты в качестве эмульгатора, отличающийся тем, что растворение и удаление сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена в организме усиливается путем улучшения растворимости костного воска. Однако при применении этого костного воска в организме все еще происходят реакции на инородное тело, а скорость разложения очень низкая, что приводит к длительному периоду разложения.

В патенте Китая № 200510035251.4 раскрывается медицинский гемостатический материал, который может заменить костный воск, причем способ его получения включает смешивание в расплаве основного материала и вспомогательного средства, при котором основной материал получают поликонденсацией в расплаве сополимера/смеси низкомолекулярных поли-DL-молочных кислот, или поли-L-молочных кислот, или полигликолевых кислот, а вспомогательное средство включает полиэфирдиол, полиэфиртриол, высокомолекулярную полимолочную кислоту, высокомолекулярный сополимер гликолида и лактида, высокомолекулярный сополимер капролактона и лактида или высокомолекулярный сополимер капролактона и гликолида. В гемостатическом материале высокомолекулярные полимеры применяются в качестве исходных материалов, которые могут поддаваться разложению и абсорбироваться организмами людей, однако, необходим длительный период разложения.

В патенте Германии № 3229540.5 раскрывается способ получения абсорбируемых видов костного воска, причем виды костного воска содержат олигомеры сложных полиэфиров оксикарбоновых кислот и имеют средний молекулярный вес в диапазоне от приблизительно 200 до 1500. Согласно этому патенту для регулирования среднего молекулярного веса олигомеров сложных полиэфиров могут применяться группы монофункциональных и/или дифункциональных гидроксидов, или карбоксильные группы, или ангидриды карбоновых кислот, и/или аминосоединения. Полученный в результате костный воск характеризуется низкими показателями эластичности и универсальности, кроме того, непрореагировавшие мономеры в воске могут остаться в организме, что может вызвать относительно интенсивное раздражение тканей человека.

В патенте США № 5143730 раскрывается способ получения абсорбируемого костного воска, при этом способе низкомолекулярная полигликолевая кислота или низкомолекулярная полимолочная кислота вступает в реакцию с эквимолярными количествами карбоната кальция при высокой температуре с получением полигликолята кальция или полилактата кальция, затем гидроксиапатит добавляется к вышеуказанной реакционной системе c получением в результате костного воска, причем костный воск, полученный этим способом, характеризуется длительным периодом разложения в организме, к тому же, несмотря на то, что гидроксиапатит проявил хорошую биосовместимость в организме, он является материалом, который не поддается разложению.

Абсорбируемый биологический гемостатический материал Arista™ AH® (абсорбируемое хирургическое гемостатическое средство, Medafor Inc., США) был изучен в ходе клинического исследования его потенциального применения в качестве замены костному воску. Так как этот продукт получен из растительных полисахаридов, его разложение в организме происходит быстро, и не возникает иммунная реакция или реакция на инородное тело, следовательно, он является высокобезопасным гемостатическим средством для клинического применения и становится подходящим гемостатическим средством благодаря превосходному гемостатическому эффекту. Однако поскольку Arista™ AH® находится в форме порошка, при остановке кровотечения на поврежденных губчатых костях может случиться так, что остановить кровотечение будет очень сложно, если кость вертикальная или дугообразная, потому что большое количество порошка может осыпаться под действием силы тяжести.

Краткое описание изобретения

Для того чтобы решить проблему с существующим костным воском, который не поддается разложению в организме человека или организме животного, и, таким образом, ухудшает заживление, целью настоящего изобретения, следовательно, является обеспечение гемостатического и ранозаживляющего материала для костных ран, при этом материал по настоящему изобретения полностью поддается разложению в организмах и способствует заживлению костных тканей, к тому же, он может выступать в качестве замены костному воску, таким образом, обычные действия врачей при проведении операций не изменятся.

Еще одна цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы обеспечить способ получения медицинского абсорбируемого гемостатического и ранозаживляющего материала для костных ран.

Настоящее изобретение обеспечивает следующие технические решения для достижения вышеизложенных целей.

Медицинский абсорбируемый гемостатический материал для костных ран, содержащий 40-95% основного материала и 5-60% вспомогательного средства на основе процентного содержания по весу,

где основной материал представляет собой олигосахарид, полисахарид или смесь олигосахарида и полисахарида,

а вспомогательное средство включает

(1) один или несколько многоатомных спиртов, и

(2) одно или несколько растительных масел, и

(3) одно или несколько эмульгирующих веществ.

Предпочтительно, основной материал по настоящему изобретению представляет собой смесь олигосахарида и полисахарида или полисахарид.

Предпочтительно, вспомогательное средство включает

(1) один многоатомный спирт, и

(2) одно растительное масло, и

(3) одно эмульгирующее вещество.

Смесь олигосахарида и полисахарида содержит 10-90% олигосахарида и 10-90% полисахарида на основе процентного содержания по весу.

Олигосахарид выбран из группы, включающей мальтозу, изомальтозу, гликозилсахарозу, соевый сахар, галактозу, фруктозу, сахарозу, ксилозу, мальтитол, полученный путем реакций гидрирования, соевый сахарный спирт, полученный путем реакций гидрирования, галактитол, полученный путем реакций гидрирования, фруктозный спирт, полученный путем реакций гидрирования, сахарозный спирт, полученный путем реакций гидрирования, и ксилит, полученный путем реакций гидрирования; предпочтительно, олигосахарид выбран из группы, включающей мальтозу, гликозилсахарозу, соевый сахар, галактозу, фруктозу, сахарозу и ксилозу; причем олигосахарид характеризуется молекулярным весом в диапазоне 160-20000 и значением вязкости в диапазоне 50-700 г.мм при комнатной температуре.

Полисахарид выбран из группы, включающей карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилкрахмал, карбоксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал, предварительно клейстеризированный крахмал, поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу, фармацевтически приемлемый крахмал, декстрин и производное декстрина, причем производное декстрина включает альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин, гидроксипропил-бета-циклодекстрин, карбоксиметил-бета-циклодекстрин, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, гамма-циклодекстрин; предпочтительно, полисахарид выбран из группы, включающей карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилкрахмал, карбоксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал, предварительно клейстеризированный крахмал, поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу, фармацевтически приемлемый крахмал, декстрин; причем полисахарид характеризуется молекулярным весом в диапазоне 10000-1000000 и показателем поглощения воды более 5, а также значением вязкости в диапазоне 10-300 г.мм при комнатной температуре.

Вспомогательное средство включает 30-70% многоатомного спирта, 20-60% растительного масла и 1-10% эмульгирующего вещества на основе процентного содержания по весу; причем многоатомный спирт включает по меньшей мере одно, выбранное из медицинского глицерина и пропиленгликоля; растительное масло включает по меньшей мере одно, выбранное из группы, включающей оливковое масло, соевое масло, гидрогенизированное соевое масло, гидрогенизированное касторовое масло и рафинированное кукурузное масло; а эмульгирующее вещество включает по меньшей мере одно, выбранное из группы, включающей соевый фосфолипид, Tween, полисорбат и стеарат сахарозы.

Абсорбируемый гемостатический материал для костных ран характеризуется прочностью связи ≥0,08 мПа, прочностью связи при погружении в воду ≥0,03 мПа и величиной поглощения воды ≥0,5 мл/г.

Предпочтительно, абсорбируемый гемостатический материал для костных ран характеризуется прочностью связи ≥0,16 мПа, прочностью связи при погружении в воду ≥0,06 мПа и величиной поглощения воды ≥2,0 мл/г.

Наиболее предпочтительно, абсорбируемый гемостатический материал для костных ран характеризуется прочностью связи ≥0,19 мПа, прочностью связи при погружении в воду ≥0,16 мПа и величиной поглощения воды ≥6,0 мл/г.

Вспомогательное средство по настоящему изобретению включает многоатомный спирт, растительное масло и эмульгирующее вещество, причем многоатомный спирт является легко растворимым в воде, в то время как растительное масло является нерастворимым в воде, таким образом, гемостатический материал проявляет водостойкость и со временем растворяется, так время водостойкости гемостатического материала можно отрегулировать по соотношению многоатомного спирта и растительного масла в материале. Поскольку смесь многоатомного спирта и растительного масла обладает низкой стабильностью, то к смеси можно добавить определенное количество эмульгирующего вещества с последующим перемешиванием для образования химических связей между многоатомным спиртом и растительным маслом, таким способом значительно повышается стабильность гемостатического материала.

Способ получения медицинского абсорбируемого гемостатического материала для костных ран включает этапы, на которых смешивают основной материал и вспомогательное средство в заданных количествах путем химического смешивания и приготовления смеси в стадии латекса, охлаждают с образованием цельного куска, упаковывают и стерилизуют; причем смешивания основного материала и вспомогательного средства осуществляют при температуре от 40°C до 80°C.

В описанном выше способе химическое смешивание и приготовление смеси в стадии латекса включают этапы, на которых:

(1) предварительно обрабатывают основной материал: промывают полисахарид растворителем с последующим процессом высушивания для удаления примесей и микроорганизмов из полисахарида и растворяют олигосахарид с последующим процессом фильтрования для удаления примесей и микроорганизмов из олигосахарида;

(2) помещают заданное количество вспомогательного средства в реакционный сосуд, затем реакционный сосуд плотно закрывают и вакуумируют, нагревают вспомогательное средство до температуры от 30°C до 50°C и поддерживают температуру, перемешивают вспомогательное средство в течение 0,5-2 часов;

(3) помещают заданное количество основного материала в реакционный сосуд, затем реакционный сосуд плотно закрывают и вакуумируют, нагревают смесь в реакционном сосуде до температуры от 40°C до 80°C и поддерживают температуру, перемешивают смесь в течение 2-6 часов;

(4) заливают смесь из реакционного сосуда в форму для литья, немедленно помещают форму в условия с температурой от 0°C до 4°C, охлаждают форму в течение 0,5-2 часов с получением продукта в виде цельного куска;

(5) упаковывают продукт с последующей стерилизацией излучением или оксираном.

В описанном выше способе степень разрежения в реакционном сосуде после процессов вакуумирования составляет от 10 кПа до 30 кПа. Цель процесса вакуумирования состоит в том, чтобы удалить пузыри в смешиваемых материалах, образующиеся во время процесса смешивания, чтобы смешиваемые материалы были более однородными, что может способствовать улучшению различных показателей гемостатического материала.

Медицинский абсорбируемый гемостатический материал для костных ран по настоящему изобретению можно применять для остановки кровотечения из костных ран у людей и животных, а также его можно применять для того, чтобы содействовать заживлению костных ран у людей и животных.

Гемостатический механизм абсорбируемого гемостатического материала для костных ран по настоящему изобретению считается следующим: материал является эффективным для остановки кровотечения благодаря его тампонажному действию, основанному на уникальной прочности связи, кроме того, материал может поглощать воду из крови. Следовательно, если гемостатический материал находится в контакте с кровью, то кровь может становиться концентрированной, что приводит к агрегации тромбоцитов, эритроцитов и белков свертывания крови (таких как тромбины и фибриногены), вследствие чего ускоряется процесс естественного свертывания крови, а быстрая остановка кровотечения также приводит к благоприятному эффекту.

В гемостатическом материале по настоящему изобретению основной материал, а также вспомогательное средство могут легко поддаваться разложению в организмах людей или организмах животных, а образующиеся в результате продукты разложения затем абсорбируются и метаболизируются организмами без остаточных продуктов или токсических побочных эффектов, при этом в зависимости от дозы и места применения абсорбция гемостатического материала обычно занимает несколько недель.

При сравнении с предшествующим уровнем техники преимущества медицинского абсорбируемого гемостатического материала для костных ран по настоящему изобретению являются следующими.

Медицинский абсорбируемый гемостатический материал для костных ран по настоящему изобретению находится в форме цельного куска, что облегчает его применение, причем он оказывает благоприятный эффект на остановку кровотечения благодаря его оптимальной твердости, жесткости и вязкости, он также может приводить к концентрированию крови и агрегации тромбоцитов, эритроциты и белки свертывания крови, вследствие чего ускоряется процесс естественного свертывания крови, что приводит к быстрой остановке кровотечения; при этом материал поддается биологическому разложению в организмах людей, а продукты разложения не оказывают токсических побочных эффектов на организмы, что позволяет избежать несрастаний, бактериальных инфекций, отторжений и других осложнений, которые могут быть вызваны применением обычных гемостатических лекарственных средств для поврежденных костей, вследствие чего материал не будет раздражать ткани человека, а также он будет высокобезопасным для применения. К тому же, как основной материал, так и вспомогательное средство являются широко применяемыми во всем мире фармацевтическими наполнителями, они характеризуются высокой безопасностью, хорошей биосовместимостью, низкой стоимостью, а способы их получения являются несложными, таким образом, гемостатический материал по настоящему изобретению характеризуется подтвержденной безопасностью и значением для содействия в клинической практике.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

Особенности настоящего изобретения будут вполне понятными и принятыми во внимание исходя из следующего подробного описания в сочетании с вариантами осуществления. В то время как предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения будут описаны ниже, эти варианты осуществления не ограничивают объем правовой охраны настоящего изобретения.

ПРИМЕР 1

Карбоксиметилцеллюлозу промыли спиртом с последующим высушиванием для получения порошка, мальтозу растворили в дистиллированной воде с последующим фильтрованием, а фильтрат концентрировали с получением мальтозного сиропа, содержащего ≥75% по весу растворенной мальтозы.

В реакционный сосуд поместили 23 г медицинского глицерина, 3 г Tween-80 и 10 г оливкового масла, затем реакционный сосуд плотно закрыли и вакуумировали с получением степени разрежения 10 кПа, причем смесь в реакционном сосуде нагрели до температуры 50°C, поддерживали температуру и перемешивали смесь в течение 30 минут; в реакционный сосуд поместили мальтозный сироп, содержащий 38 г карбоксиметилцеллюлозы и 26 г мальтозы, затем реакционный сосуд плотно закрыли и вакуумировали, смесь в реакционном сосуде нагрели до температуры 80°C и поддерживали степень разрежения 10 кПа, затем смесь постоянно перемешивали при низкой скорости в течение 2 часов. Вязкую жидкость из реакционного сосуда залили в тефлоновую форму, а эту форму немедленно поместили в морозильную камеру с температурой 4°C, причем форму охлаждали в течение 120 минут. Таким образом, получили продукт в виде цельного куска (проба А), который необязательно является формуемым и обладает определенной механической прочностью. В конечном итоге продукт плотно закрыли и упаковали с последующей стерилизацией излучением.

ПРИМЕР 2

Оксипропилированный крахмал промыли спиртом с последующим высушиванием для получения порошка, сахарозу растворили в дистиллированной воде с последующим фильтрованием для удаления примесей, а фильтрат высушили с получением порошка. В реакционный сосуд поместили 12 г глицерина, 0,5 г полисорбата и 7,5 г рафинированного кукурузного масла, затем реакционный сосуд плотно закрыли и вакуумировали с получением степени разрежения 20 кПа, причем смесь в реакционном сосуде нагрели до температуры 30°C, поддерживали температуру и перемешивали смесь в течение 120 минут; в реакционный сосуд поместили 63 г гидроксипропилкрахмала и 17 г сахарозы, затем реакционный сосуд плотно закрыли и вакуумировали, смесь в реакционном сосуде нагрели до температуры 40°C и поддерживали степень разрежения 20 кПа, затем смесь постоянно перемешивали при низкой скорости в течение 6 часов. Вязкую жидкость из реакционного сосуда залили в тефлоновую форму, а эту форму немедленно поместили в морозильную камеру с температурой 2°C, причем форму охлаждали в течение 90 минут. Таким образом, получили продукт в виде цельного куска (проба В), который необязательно является формуемым и обладает определенной механической прочностью. В конечном итоге продукт плотно закрыли и упаковали с последующей стерилизацией оксираном.

ПРИМЕР 3

Карбоксиметилкрахмал промыли спиртом с последующим высушиванием для получения порошка. В реакционный сосуд поместили 31 г глицерина, 2 г Tween-80 и 9 г соевого масла, затем реакционный сосуд плотно закрыли и вакуумировали с получением степени разрежения 30 кПа, причем смесь в реакционном сосуде нагрели до температуры 30°C, поддерживали температуру и перемешивали смесь в течение 60 минут; в реакционный сосуд поместили 58 г карбоксиметилкрахмала, затем реакционный сосуд плотно закрыли и вакуумировали, причем смесь в реакционном сосуде нагрели до температуры 50°C и поддерживали степень разрежения 30 кПа, затем смесь постоянно перемешивали при низкой скорости в течение 4,5 часов. Вязкую жидкость из реакционного сосуда залили в тефлоновую форму, а эту форму немедленно поместили в морозильную камеру с температурой 0°C, причем форму охлаждали в течение 30 минут. Таким образом, получили продукт в виде цельного куска (проба С), который необязательно является формуемым и обладает определенной механической прочностью. В конечном итоге продукт плотно закрыли и упаковали с последующей стерилизацией оксираном.

ПРИМЕР 4

Фруктозу растворили в дистиллированной воде с последующим фильтрованием для удаления примесей, а фильтрат высушили с получением порошка. В реакционный сосуд поместили 15 г глицерина, 1 г полисорбата и 7 г гидрогенизированного касторового масла, затем реакционный сосуд плотно закрыли и вакуумировали с получением степени разрежения 30 кПа, причем смесь в реакционном сосуде нагрели до температуры 50°C, поддерживали температуру и перемешивали смесь в течение 30 минут; в реакционный сосуд поместили 77 г фруктозы, затем реакционный сосуд плотно закрыли и вакуумировали, смесь в реакционном сосуде охладили до температуры 40°C и поддерживали степень разрежения 30 кПа, затем смесь постоянно перемешивали при низкой скорости в течение 1,5 часов. Вязкую жидкость из реакционного сосуда залили в тефлоновую форму, а эту форму немедленно поместили в морозильную камеру с температурой 4°C, причем форму охлаждали в течение 120 минут. Таким образом, получили продукт в виде цельного куска (проба D), который необязательно является формуемым и обладает определенной механической прочностью. В конечном итоге продукт плотно закрыли и упаковали с последующей стерилизацией излучением.

ПРИМЕР 5

Предварительно клейстеризированный крахмал промыли спиртом с последующим высушиванием для получения порошка, мальтозу растворили в дистиллированной воде с последующим фильтрованием, а фильтрат концентрировали для получения мальтозного сиропа, содержащего ≥75% по весу растворенной мальтозы. В реакционный сосуд поместили 16 г глицерина, 1 г Tween-80 и 10 г рафинированного кукурузного масла, затем реакционный сосуд плотно закрыли и вакуумировали с получением степени разрежения 10 кПа, причем смесь в реакционном сосуде нагрели до температуры 30°C, поддерживали температуру и перемешивали смесь в течение 30 минут; в реакционный сосуд поместили 63 г предварительно клейстеризированного крахмала и мальтозный сироп, содержащий 10 г мальтозы, затем реакционный сосуд плотно закрыли и вакуумировали, причем смесь в реакционном сосуде нагрели до температуры 50°C и поддерживали степень разрежения 10 кПа, затем смесь постоянно перемешивали при низкой скорости в течение 3,5 часов. Вязкую жидкость из реакционного сосуда залили в тефлоновую форму, а эту форму немедленно поместили в морозильную камеру с температурой 4°C, причем форму охлаждали в течение 120 минут. Таким образом, получили продукт в виде цельного куска (проба Е), который необязательно является формуемым и обладает определенной механической прочностью. В конечном итоге продукт плотно закрыли и упаковали с последующей стерилизацией оксираном.

ПРИМЕР 6

Декстрин промыли спиртом с последующим высушиванием для получения порошка, сахарозу растворили в дистиллированной воде с последующим фильтрованием для удаления примесей, а фильтрат высушили с получением порошка. В реакционный сосуд поместили 13 г глицерина, 1 г полисорбата и 10 г рафинированного кукурузного масла, затем реакционный сосуд плотно закрыли и вакуумировали с получением степени разрежения 30 кПа, причем смесь в реакционном сосуде нагрели до температуры 30°C, поддерживали температуру и перемешивали смесь в течение 90 минут; в реакционный сосуд поместили 60 г декстрина и 16 г сахарозы, затем реакционный сосуд плотно закрыли и вакуумировали, причем смесь в реакционном сосуде нагрели до температуры 50°C и поддерживали степень разрежения 30 кПа, затем смесь постоянно перемешивали при низкой скорости в течение 4 часов. Вязкую жидкость из реакционного сосуда залили в тефлоновую форму, а эту форму немедленно поместили в морозильную камеру с температурой 4°C, причем форму охлаждали в течение 60 минут. Таким образом, получили продукт в виде цельного куска (проба F), который необязательно является формуемым и обладает определенной механической прочностью. В конечном итоге продукт плотно закрыли и упаковали с последующей стерилизацией излучением.

ПРИМЕР 7

Фармацевтически приемлемый крахмал промыли спиртом с последующим высушиванием для получения порошка. В реакционный сосуд поместили 20 г глицерина, 10 г пропиленгликоля, 0,3 г полисорбата, 0,3 г стеарата сахарозы и 29,4 г рафинированного кукурузного масла, затем реакционный сосуд плотно закрыли и вакуумировали с получением степени разрежения 30 кПа, причем смесь в реакционном сосуде нагрели до температуры 30°C, поддерживали температуру и перемешивали смесь в течение 90 минут; в реакционный сосуд поместили 40 г фармацевтически приемлемого крахмала, затем реакционный сосуд плотно закрыли и вакуумировали, причем смесь в реакционном сосуде нагрели до температуры 50°C и поддерживали степень разрежения 30 кПа, затем смесь постоянно перемешивали при низкой скорости в течение 4 часов. Вязкую жидкость из реакционного сосуда залили в тефлоновую форму, а эту форму немедленно поместили в морозильную камеру с температурой 4°C, причем форму охлаждали в течение 60 минут. Таким образом, получили продукт в виде цельного куска (проба G), который необязательно является формуемым и обладает определенной механической прочностью. В конечном итоге продукт плотно закрыли и упаковали с последующей стерилизацией излучением.

ПРИМЕР 8

Оксипропилированный крахмал промыли спиртом с последующим высушиванием для получения порошка, сахарозу растворили в дистиллированной воде с последующим фильтрованием для удаления примесей, а фильтрат высушили с получением порошка. В реакционный сосуд поместили 21 г глицерина, 3 г полисорбата, 3 г рафинированного кукурузного масла и 3 г оливкового масла, затем его плотно закрыли и вакуумировали с получением степени разрежения 30 кПа, причем смесь в реакционном сосуде нагрели до температуры 30°C, поддерживали температуру и перемешивали смесь в течение 90 минут; в реакционный сосуд поместили 52 г гидроксипропилкрахмала и 18 г сахарозы, затем реакционный сосуд плотно закрыли и вакуумировали, причем смесь в реакционном сосуде нагрели до температуры 50°C и поддерживали степень разрежения 30 кПа, затем смесь постоянно перемешивали при низкой скорости в течение 4 часов. Вязкую жидкость из реакционного сосуда залили в тефлоновую форму, а эту форму немедленно поместили в морозильную камеру с температурой 4°C, причем форму охлаждали в течение 60 минут. Таким образом, получили продукт в виде цельного куска (проба Н), который необязательно является формуемым и обладает определенной механической прочностью. В конечном итоге продукт плотно закрыли и упаковали с последующей стерилизацией излучением.

ПРИМЕР 9

Карбоксиметилцеллюлозу промыли спиртом с последующим высушиванием для получения порошка, мальтозу растворили в дистиллированной воде с последующим фильтрованием, а фильтрат концентрировали для получения мальтозного сиропа, содержащего ≥75% по весу растворенной мальтозы.

В реакционный сосуд поместили 1,5 г медицинского глицерина, 0,5 г Tween-80 и 3 г оливкового масла, затем реакционный сосуд плотно закрыли и вакуумировали с получением степени разрежения 20 кПа, причем смесь в реакционном сосуде нагрели до температуры 40°C, поддерживали температуру и перемешивали смесь в течение 60 минут; в реакционный сосуд поместили мальтозный сироп, содержащий 45 г карбоксиметилцеллюлозы и 50 г мальтозы, затем реакционный сосуд плотно закрыли и вакуумировали, причем смесь в реакционном сосуде нагрели до температуры 60°C и поддерживали степень разрежения 20 кПа, затем смесь постоянно перемешивали при низкой скорости в течение 5 часов. Вязкую жидкость из реакционного сосуда залили в тефлоновую форму, а эту форму немедленно поместили в морозильную камеру с температурой 4°C, причем форму охлаждали в течение 120 минут. Таким образом, получили продукт в виде цельного куска (проба I), который необязательно является формуемым и обладает определенной механической прочностью. В конечном итоге продукт плотно закрыли и упаковали с последующей стерилизацией излучением.

В описанных выше вариантах осуществления олигосахарид характеризуется молекулярной массой в диапазоне 160-20000 и значением вязкости в диапазоне 50-700 г.мм при комнатной температуре; при этом полисахарид характеризуется молекулярной массой в диапазоне 10000-1000000 и показателем поглощения воды более 5, а также значением вязкости в диапазоне 10-300 г.мм при комнатной температуре.

ЭКСПЕРИМЕНТ 1

Величина поглощения воды (мл/г): максимальная величина поглощения воды до распада пробы в виде куска/вес пробы в виде куска.

Пригодность к применению: экспериментатор равномерно нанес каждую пробу на поверхность пластины для испытаний для проверки на практике легкости нанесения для того, чтобы определить удобство применения.

Время высушивания: экспериментатор равномерно нанес каждую пробу на поверхность пластины для испытаний для определения времени, необходимого для полного высушивания пробы.

Время растворения (часы): экспериментатор погрузил каждую пробу в воду при температуре 37°C для определения времени, необходимого для растворения пробы.

Прочность связи: согласно стандартному способу испытаний ASTM D952 каждую пробу нанесли на нижнюю пластину для испытаний из двух металлических пластин машины для испытаний материалов, произведенной компанией Lloyd Instruments - LS1, при этом толщина слоя равнялась 2 мм, затем отодвинули верхнюю пластину для испытаний до полного контакта с пробой, затем начали испытание, причем скорость испытания составила 0,01-0,02 мм/мин.; полученные данные проанализировали с помощью программного обеспечения для анализа данных NEXYGEN Plus для получения результатов.

Прочность связи при погружении в воду: каждую пробу нанесли на верхнюю пластину для испытаний из двух металлических пластин машины для испытаний материалов, произведенной компанией Lloyd Instruments - LS1, при этом толщина слоя равнялась 2 мм, причем после того, как верхнюю пластину для испытаний и пробу погрузили в воду на 50 секунд, отодвинули верхнюю пластину для испытаний так, чтобы проба находилась в полном контакте с нижней пластиной для испытаний, затем начали испытание, причем рабочие параметры и процесс анализа данных были такими же, как указано выше.

ЭКСПЕРИМЕНТ 2

Цель эксперимента

Эксперимент осуществили для изучения эффективности абсорбируемого гемостатического и ранозаживляющего материала для костных ран по настоящему изобретению при остановке кровотечения и заживлении кости черепа кролика.

Испытанные пробы

Проба A, проба B, проба C, проба D, проба E, проба F и коммерчески доступный костный воск.

Экспериментальные способы

Предоставили 24 здоровых взрослых новозеландских кролика (2,0-2,5 кг) и каждому из этих кроликов просверлили 4 повреждения кости, затем в случайном порядке распределили в 8 групп, т.е. контрольную группу, группу пробы А, группу пробы В, группу пробы С, группу пробы D, группу пробы Е, группу пробы F и группу костного воска, таким образом, в каждой группе было 12 повреждений кости. Новозеландских кроликов анестезировали внутривенной инъекцией 3% раствора пентобарбитала натрия (1 мл/кг), а конечности кроликов фиксировали на операционном столе в положении лежа. Сделали сагиттальный разрез кожи головы длиной приблизительно 4 см и тщательно удалили надкостницу для того, чтобы раскрыть теменную часть черепа. Использовали сверло диаметром 6 мм для того, чтобы просверлить два повреждения круглой формы на обеих сторонах от срединного шва кости черепа, причем все повреждения проходили через слой теменной части черепа (где толщина свода черепа была одинаковой) и не пересекали срединный шов. Повреждения в случайном порядке покрыли абсорбируемым гемостатическим и ранозаживляющим материалом для костных ран по настоящему изобретению или костным воском, или ничем не покрыли в качестве контроля. Использовали абсорбируемые швы для соединения надкостницы и меха кожи головы во время операции, причем после процедуры наложения стерильной повязки кроликов поместили в клетки для дальнейшего выздоровления. Кроликам ежедневно делали внутримышечную инъекцию 40 ед. гентамицина на протяжении 3 дней после операции для предупреждения инфекции. Общее состояние этих животных наблюдали с интервалом в сутки.

Во время проведения операции наблюдали эффективность остановки кровотечения различными экспериментальными материалами, фиксировали количество образцов, в которых осуществлялась успешная остановка кровотечения, и показатель успешной остановки кровотечения соответствующим материалом. Через 6 недель после операции животных умертвили путем воздушной эмболии, затем изучили остатки экспериментальных материалов в местах нанесения гемостатического и ранозаживляющего материала для костных ран по настоящему изобретению или костного воска; при этом отобрали образцы повреждений кости черепа вместе с окаймляющей частью окружающей кости, по меньшей мере 1,5 см от края повреждения, и в том числе прилегающей надкостницей черепа и твердой мозговой оболочкой. Образцы кости черепа зафиксировали в 70% этаноле. Экспериментатор определил оценку заживления кости, при этом заживление кости оценивалось по отношению ко всем повреждениям с помощью нижеуказанной оценки заживления, описанной для этих групп: оценка заживления 0=нет видимого повреждения; 1=минимальное видимое повреждение; 2=умеренное видимое повреждение; 3=обширное видимое повреждение.

РЕЗУЛЬТАТЫ

После нанесения проб экспериментатор наблюдал процесс остановки кровотечения в течение 1 минуты, при этом было сделано заключение о том, что абсорбируемый гемостатический и ранозаживляющий материал для костных ран по настоящему изобретению, в том числе все из пробы А, пробы В, пробы С, пробы D, пробы Е, пробы F и костного воска, обеспечили эффективную остановку кровотечения, однако одно повреждение, на которое нанесли пробу D, начало снова кровоточить, и это зафиксировали как неудачную попытку остановки кровотечения. Кровотечение из повреждений в контрольной группе было невозможно остановить надавливанием в течение 1 минуты. При сравнении с контролем испытанные пробы накладываемого гемостатического материала, в том числе все из пробы А, пробы В, пробы С, пробы D, пробы Е, пробы F и костного воска обеспечили статистически значимое снижение объема кровотечения (p<0,01) и характеризовались непродолжительным временем остановки кровотечения. См. таблицу 2.

Изучили остатки экспериментальных материалов во всех повреждениях, при этом не обнаружили никаких остатков в контрольной группе, группе пробы B, группе пробы С, группе пробы D, группе пробы Е и группе пробы F, а в повреждениях из группы пробы А наблюдали небольшое количество остатков, в то время как костный воск полностью остался в повреждениях из группы костного воска без каких-либо признаков разложения. Определили оценку заживления кости по отношению к повреждениям черепа через 6 недель после операции, причем результаты показали, что все из группы пробы А, группы пробы В, группы пробы С, группы пробы D, группы пробы Е и группы пробы F характеризовались явно более низкими оценками по сравнению с контролем (p<0,05), что указывает на то, что эти 9 проб могут способствовать заживлению кости черепа у кроликов, в то время как различие между этими 9 пробами не было статистически значимым; при этом различие между группой костного воска и контрольной группой также не было статистически значимым (p>0,05). См. таблицу 3.

ЭКСПЕРИМЕНТ 3

Цель эксперимента: цель эксперимента заключалась в том, чтобы определить влияние медицинского абсорбируемого гемостатического и ранозаживляющего материала для костных ран на заживление длинных костей у собак.

Экспериментальные способы: предоставили 10 здоровых взрослых собак и каждой собаке просверлили всего 4 повреждения кости круглой формы в длинных костях четырех конечностей (т.е. одно повреждение кости в каждой конечности), следовательно, всего обеспечили 40 повреждений кости, причем во время операции пробу С, пробу Е и пробу Н абсорбируемого гемостатического и ранозаживляющего материала для костных ран по настоящему изобретению в случайном порядке нанесли на повреждения, затем эти повреждения разделили на 5 групп, т.е. контрольную группу, группу пробы С, группу пробы Е, группу пробы Н и группу костного воска, по 8 повреждений в каждой группе. Через 6 недель после операции животных умертвили, причем образцы повреждений бедренной кости отобрали вместе с окаймляющей частью окружающей кости, по меньшей мере 1,5 см от края повреждения, затем отобранные образцы зафиксировали, залили парафином, разрезали с применением обычных способов, изучили и сфотографировали с применением флуоресцентной микроскопии в ультрафиолетовом свете. Тетрациклин и кальцеин могут связываться с новообразованной костью на границе раздела кость/остеоид (неминерализованная кость), где обнаруживается линейная флуоресценция, следовательно, рассчитали количество кости, образовавшееся в течение 6-недельного промежутка времени, путем измерения расстояния между двумя флуоресцентно мечеными линиями для определения уровня аппозиции минералов (MAR), показателя активности остеобластов, т.е. скорости костеобразования.

Результаты эксперимента: результаты уровня аппозиции минералов, определенного через 6 недель после операции, показали, что все из группы пробы С, группы пробы Е и группы пробы Н характеризовались статистически значимо более высокими уровнями аппозиции минералов по сравнению с контрольной группой, а также группой костного воска (p<0,05). См. таблицу 4.

Реферат

Группа изобретений относится к медицине. Описан медицинский абсорбируемый гемостатический и ранозаживляющий материал для костных ран и способ его получения. Абсорбируемый гемостатический материал для костных ран содержит 40-95% основного материала и 5-60% вспомогательного средства на основе процентного содержания по весу, где основной материал представляет собой олигосахарид, полисахарид или смесь олигосахарида и полисахарида, а вспомогательное средство включает (1) один или несколько многоатомных спиртов, (2) одно или несколько растительных масел и (3) одно или несколько эмульгирующих веществ. Способ получения абсорбируемого гемостатического и ранозаживляющего материала для костных ран включает этапы, на которых смешивают основной материал и вспомогательное средство в заданных количествах путем химического смешивания и приготовления смеси в стадии латекса, охлаждают с образованием цельного куска, упаковывают и стерилизуют. Материал полностью поддается разложению в организме и способствует заживлению костных тканей. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 табл., 9 пр.

Формула

3. Медицинский абсорбируемый гемостатический материал для костных ран по п. 1, отличающийся тем, что абсорбируемый гемостатический материал для костных ран характеризуется прочностью связи

0,08 мПа, прочностью связи при погружении в воду

0,03 мПа и величиной поглощения воды

0,5 мл/г.