Гемостатические спреи и композиции - RU2377022C2

Чертежи

Показать все 11 чертежа(ей)

Описание

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к системе доставки порошка, которая содержит композицию, включающую желатиновый или коллагеновый порошок и имеющую средний размер частиц, по меньшей мере, 10 мкм. Желатиновый или коллагеновый порошок типично находится в сухой форме, то есть к композиции не добавляются никакие жидкие компоненты и/или пропелленты. Настоящее изобретение также относится к усовершенствованной системе доставки порошка, которая содержит такую защитную конструкцию, как краевое ограждение, расположенное вблизи отверстия системы доставки. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к композициям на основе желатина или коллагена, используемым для целей гемостаза.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

WO 01/28603 относится к инъецируемой готовой форме для доставки композиции, содержащей остеогенный протеин и гемостатическую желатиновую пенную пасту, а также к способу создания гемостатической желатиновой пенной пасты, пригодной для осуществления инъекции остеогенного протеина, где способ включает гидратацию порошка Gelfoam® буферным раствором глутаминовой кислоты.

US 5394886 относится к средству для закрытия раневой поверхности после проведения биопсии кожи, где средство для закрытия раневой поверхности является пористой губкой, изготовленной из материала на основе желатина, которое размещается в области раны, набухает, адсорбирует кровь и полностью рассасывается организмом пациента. Оно относится к комбинациям перфоратора (лезвия для эксцизии кожи) и средства для закрытия раневой поверхности. Используемым средством для закрытия раневой поверхности является коммерчески доступный Gelfoam®.

Gelfoam® является коммерчески доступным продуктом, содержащим порошкообразный желатин для применения к кровоточащим поверхностям в качестве гемостатического агента. Порошкообразный желатин размещается в широком стеклянном сосуде с металлической крышкой или в пакетике, каждый из которых должен быть открыт и содержимое которых, а именно желатин, следует высыпать в стерильный лабораторный стакан или чашку.

В US 5645849 заявлено гемостатическое покрытие, содержащее биодеградируюмую желатиновую формообразующую основу (матрикс/основу), способствующее гемостазу количество тромбина и эпсилон-аминокапроновой кислоты.

В JP 62221357 раскрыта мазь для нанесения на кожу, вызывающая гемостатический эффект, содержащая термопластическую смолу или каучук, растворенный в растворителе и содержащий диспергированный желатиновый порошок. Продукт является мазью, содержащей термопластическую смолу или каучук и мелкодисперсный порошок коллагена, желатина или хитозана.

FR 2679772 относится к дисперсному материалу для создания эмболии, содержащему полимер, покрытый гемостатическим или тромботическим агентом. Гемостатический агент может быть микронизированным желатиновым порошком.

US 6096309 относится к гемостатической композиции, содержащей тромбин и смесь немикрофибриллярного коллагена и микрофибриллярного коллагена в водной среде, где микрофибриллярный коллаген имеет средний диаметр волокон приблизительно 3-30 нм.

US 4515637 относится как к способу формирования гемостатической композиции, содержащей тромбин и коллаген, так и к лиофилизированному коллагеновому продукту, содержащему коллаген и тромбин.

US 6045570 относится к желатиновому порошку для применения в качестве гемостатического агента и к биологическому изолирующему материалу, содержащему желатиновую суспензию, которая включает измельченный желатиновый порошок. Суспензия предпочтительно содержит порошок Gelfoam®, смешанный с разбавителем, из солевого раствора и воды. Суспензия демонстрирует превосходные характеристики потока, выражающиеся в том, что она демонстрирует минимальное увеличение объема (сыпучих материалов) при увлажнении и может быть легко инъецирована или введена через просветы катетера, особенно малые просветы. Следовательно, продукт имеет высокие характеристики текучести.

US 6060461 относится к частицам, в частности частицам декстрана, имеющим размер частиц от 0,5 до 1000 мкм и средний диаметр пор от 0,5 до 1000 нм. Также раскрыто, что такие частицы могут быть использованы для улучшения формирования струпа на ране, посредством нанесения частиц в форме сухого порошка.

US 3930052 относится к растворимым в холодной воде желатиновым композициям, имеющим различный размер частиц.

US 5225536 относится к частицам желатина и аминокислот. Указано, что такие частицы являются пригодными для того, чтобы быть смешанными с различными смолами. Распределение частиц по размерам является таким, что многие частицы имеют размер частиц от 1,5 до 9,0 мкм.

US 2003/0012741 относится к процессу приготовления микронизированного коллагена. Указано, что размер частиц не должен превышать 20 мкм, чтобы оптимизировать адгезирование к поверхности раны.

Различные гемостатические спреи являются коммерчески доступными:

Traumacel S® является гемостатическим антисептическим порошком для присыпки в нажимном аэрозольном спрее, при этом активный компонент является кислой кальциевой солью окисленной целлюлозы.

Traumacel P® является порошкообразным гемостатическим агентом, содержащим кальциевую соль окисленной целлюлозы (кальций карбоксиметилцеллюлоза), который наносят в виде сухого порошка на кровоточащую область.

Avitene® является микрофибриллярным коллагеновым гемостатическим (средством) («пудрой»), типично применяемым в сухом виде.

Arista® является гемостатическим аэрозольным спреем на основании микропористого полисахарида hemispheres, как описано в US 6060461 (смотрите выше).

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте настоящее изобретение относится к системе доставки порошка, включающей камеру, в которой содержится композиция, содержащая желатиновый или коллагеновый порошок, имеющий средний размер частиц, по меньшей мере, 10 мкм, где указанная камера имеет, по меньшей мере, одно выпускное отверстие, имеющее такой размер, чтобы обеспечить высвобождение указанной композиции.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к системе доставки порошка, включающей камеру, в которой содержится композиция, состоящая из желатинового или коллагенового порошка, имеющего средний размер частиц, по меньшей мере, 10 мкм, где указанная камера имеет, по меньшей мере, одно выпускное отверстие, имеющее такой размер, чтобы обеспечить высвобождение композиции.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к композиции, определенной в настоящем описании, а также к применению композиции, определенной в настоящем описании, в качестве лекарственного средства. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения композиция находится в форме геля.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу осуществления гемостаза у пациента, нуждающегося в его осуществлении, где указанный способ включает нанесение композиции, определенной в настоящем описании, распылением на, по меньшей мере, часть области, где имеет место кровотечение.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к применению желатинового или коллагенового порошка, имеющего средний размер частиц, по меньшей мере, 10 мкм, для производства композиции, определенной в настоящем описании, для осуществления гемостаза, где указанную композицию наносят распылением на, по меньшей мере, часть области, где имеет место кровотечение.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим желатиновый или коллагеновый порошок, получаемый или полученный посредством способа по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также относится к системе доставки порошка, включающей камеру, в которой содержится порошковая композиция, где указанная камера содержит, по меньшей мере, одно выпускное отверстие, имеющее такой размер, чтобы обеспечить высвобождение указанной композиции, и защитную конструкцию, расположенную в области выпускного отверстия.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение касается "готового к использованию" гемостатического спрея, который может использоваться экстренно, а также с профилактической целью. Одно из преимуществ использования гемостатического спрея, по сравнению с более традиционно используемыми губками, заключается в том, что гемостатический агент (в данном случае желатин или коллаген) может быть нанесен тонким слоем на относительно большую область, и в том, что он может быть нанесен на области тела, которые являются труднодоступными при применении традиционных губок.

Несмотря на существование гемостатических аэрозольных спреев на основе окисленной целлюлозы, имеется потребность в гемостатических аэрозольных спреях, которые содержат материал, подходящий для осуществления гемостаза и, в то же самое время, более биологически совместимый, чем окисленная целлюлоза. Автором настоящего изобретения создан гемостатический спрей на основе микронизированных и/или мелкораспыленных частиц желатина или коллагена. Очевидно, что желатин и коллаген напоминают компоненты кожи в гораздо большей степени, чем окисленная целлюлоза. Следовательно, гемостатический аэрозольный спрей, раскрытый в настоящем описании, считается более безопасным и может давать меньше побочных эффектов, таких как воспаление, вызванное реакцией иммунной системы, чем это будут делать гемостатические аэрозольные спреи на основе окисленной целлюлозы.

Кроме того, микронизированные и/или мелкораспыленные частицы, раскрытые в настоящем описании, имеют значительно более высокую смачиваемость, по сравнению с традиционно используемыми частицами. Поскольку смачиваемость тесно связана со способностью адсорбировать жидкости, такие как кровь, порошок обеспечивает улучшенный гемостатический эффект, по сравнению с традиционно используемым порошком, таким как желатиновый порошок.

В данном контексте под терминами «микронизированный и/или мелкораспыленный» имеется в виду, что частицы уменьшены в размере до среднего размера частиц, составляющего менее приблизительно 250 мкм.

Поскольку цена желатина составляет приблизительно одну треть цены коллагена, желатин предпочтителен, по сравнению с коллагеном, по экономическим причинам.

Желатиновый или коллагеновый порошок

Автор настоящего изобретения обнаружил, что микронизированные и/или мелкораспыленные частицы желатинового или коллагенового порошка, изготовленного посредством способа, раскрытого в настоящем описании, имеют малый средний размер частиц. Таким образом, по сравнению с традиционными губками или порошками, для достижения гемостаза при применении в форме спрея может быть необходимо меньшее количество желатина или коллагена, вследствие более быстрого и более эффективного гемостаза. Как ни удивительно, существенное улучшение смачиваемости порошка было обнаружено при тестировании порошка методом смачивания in vitro, описанным в экспериментальной части, а именно, было обнаружено, что порошок, раскрытый в настоящем описании, адсорбирует нанесенную жидкость немедленно. Улучшение смачиваемости, вероятно, будет оказывать подобное влияние на адсорбционную способность порошка и, следовательно, на гемостатическое действие. Механизм усовершенствованного действия полностью не выяснен, хотя эффект может являться следствием малого размера частиц, который облегчает доступ крови к частицам. Кроме того, усовершенствованное действие может быть вызвано посредством большой площадь поверхности.

Из результатов, полученных посредством тестирования на смачиваемость, как показано на фиг.9 и 10, очевидно, что смачиваемость существенно улучшена в порошке в соответствии с изобретением. Специалисту в данной области будет ясно, что смачиваемость порошка относится к адсорбции жидкости, такой как кровь. Кроме того, будет понятно, что порошок с усовершенствованной смачиваемостью обеспечивает более эффективное гемостатическое действие. Поскольку усовершенствованный порошок имеет более высокую смачиваемость, количество адсорбируемой жидкости, такой как кровь, будет большим, обуславливая эффективное гемостатическое действие. Специалисту в данной области будет ясно, что имеется корреляция между способностью порошка адсорбировать относительно большие количества жидкостей и высокой смачиваемостью.

Фиг.9 иллюстрирует обычный желатиновый порошок в соответствии с настоящим изобретением в моменты времени от 0 до 82 секунд после нанесения капли солевого раствора на поверхность. Иллюстрации зафиксированы в соответствии с параметрами, описанными в примере 6.

На фиг.10 показан обычный желатиновый порошок (Порошок Surgifoam®) в моменты времени от 0 до 144 секунд после нанесения капли солевого раствора на поверхность. Иллюстрации зафиксированы в соответствии с параметрами, описанными в примере 6.

Несмотря на то, что желатин или коллаген является в настоящее время предпочтительным материалом, специалисту в данной области будет ясно, что в принципе любой биологически абсорбируемый материал может быть использован в целях, описанных в настоящем описании. Таким образом, материалы, отличные от желатина или коллагена, могут быть любым материалом, который известен тем, что он является пригодным для изготовления губок и порошка и, в то же самое время, является биологически абсорбируемым. Примеры пригодных биологически абсорбируемых материалов включают (в дополнение к желатину и коллагену) хитин, хитозан, альгинат, целлюлозу, полигликолевую кислоту, полиуксусную кислоту и их смеси. Следует понимать, что различные их формы, а именно линейные или сшитые формы, соли, сложные эфиры и т.п., могут также использоваться в качестве биологически абсорбируемого материала, который будет включен в гемостатический порошок по настоящему изобретению.

«Биологически абсорбируемый» является термином, который в данном контексте используется, чтобы описать, что материалы, из которых указанные порошки изготовлены, могут быть деградированы в теле до меньших молекул, имеющих размер, позволяющий им транспортироваться в кровоток. Посредством указанной деградации и абсорбции указанный порошковый материал будет постепенно удаляться из участка нанесения. Например, денатурированный желатин может быть деградирован протеолитическими тканевыми ферментами до абсорбируемых молекул меньшего размера, в результате чего денатурированный желатиновый порошок при нанесении на ткани обычно абсорбируется в течение приблизительно 3-6 недель, а при нанесении на кровоточащие поверхности и слизистые оболочки - обычно в пределах 3-5 дней.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения биологически абсорбируемым материалом является желатин. Желатин предпочтителен, так как желатин является в высокой степени биологически абсорбируемым. Кроме того, желатин имеет превосходную биологическую совместимость, означающую, что он является нетоксичным для живых существ (млекопитающих), таких как человека, при/в случае попадании(я) в кровоток или при длительном контакте с тканями человека.

Желатин обычно получают из свиней, но может быть получен от других источников животного происхождения, а именно из крупного рогатого скота или рыб. Желатин может также быть получен искусственным путем, то есть получен рекомбинантным способом.

Коллаген обычно получают из крупного рогатого скота, но может быть получен от других источников животного происхождения. Коллаген может также быть получен искусственным путем, то есть получен рекомбинантным способом.

Как упоминалось выше, площадь поверхности является важным параметром желатинового или коллагенового порошка/частицы и, в общем случае, удельная площадь поверхности составляет предпочтительно, по меньшей мере, 0,25 м²/г (например, 0,25-3,00 м²/г или 0,25-2,00 м²/г), например, по меньшей мере, 0,50 м²/г (например, 0,50-3,00 м²/г или 0,50-2,00 м²/г), более предпочтительно, по меньшей мере, 0,75 м²/г (например, 0,75-3,00 м²/г или 0,75-2,00 м²/г), например, по меньшей мере, 0,80 м²/г (например, 0,80-3,00 м²/г или 0,80-2,00 м²/г). В некоторых конкретных вызывающих интерес вариантах осуществления удельная площадь поверхности составляет, по меньшей мере, 0,90 м²/г (например, 0,90-3,00 м²/г или 0,90-2,00 м²/г), например, по меньшей мере, 1,00 м²/г (например, 1,00-3,00 м²/г или 1,00-2,00 м²/г). В дополнительных вариантах осуществления изобретения удельная площадь поверхности может быть, по меньшей мере, 1,25 м²/г (например, 1,25-3,00 м²/г или 1,25-2,00 м²/г), например, по меньшей мере, 1,50 м²/г (например, 1,50-3 м²/г или 1,50-2,00 м²/г). Удельную поверхность обычно определяют посредством адсорбции газа (BET) (метод Брункера, Эммета Теллера).

Как будет ясно специалисту в данной области, порошок с очень малым размером частиц, например, средний размер частиц, составляющий менее приблизительно 10 мкм, явится причиной технических проблем вследствие недостаточной сыпучести. Кроме того, очень малый размер частиц будет вызывать проблемы, связанные с пылью, при применении порошка. Следовательно, средний размер частиц порошка должен быть компромиссом между частицами со средним размером частиц, составляющим, по меньшей мере, 10 мкм. С другой стороны, частицы не должны быть слишком большими, то есть частицы должны иметь средний размер частиц, составляющий менее 250 мкм. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления изобретения средний размер частиц порошка составляет, по меньшей мере, 20 мкм, например, по меньшей мере, 30 мкм, например, по меньшей мере, 40 мкм, более предпочтительно, по меньшей мере, 50 мкм, например, по меньшей мере, 60 мкм, например, по меньшей мере, 70 мкм. Аналогично, средний размер частиц порошка составляет предпочтительно менее 200 мкм, например, меньше 175 мкм, например, меньше 150 мкм, более предпочтительно, меньше 125 мкм, например, меньше 100 мкм, например, меньше 90 мкм.

Иными словами, средний размер частиц находится в диапазоне 10-250 мкм, например, в диапазоне 20-250 мкм, например, в диапазоне 30-250 мкм. В предпочтительном варианте осуществления изобретения средний размер частиц находится в диапазоне 20-200 мкм, например, в диапазоне 30-175 мкм, например, в диапазоне 40-175 мкм, более предпочтительно, в диапазоне 50-150 мкм, например, диапазоне 55-125 мкм, например, в диапазоне 60-100 мкм. Наиболее предпочтительно, средний размер частиц находится в диапазоне 70-90 мкм.

При использовании в настоящем описании, термин "средний размер частиц" определен в отношении примеров, представленных в нем, то есть средний размер частиц основан на измерении лазерной дифракции.

Обычно используемый желатиновый порошок, такой как Порошок Surgifoam®, имеет распределение частиц по размерам, где:

10% по объему составляет размер меньший, чем приблизительно 90 мкм,

50% по объему составляет размер меньший, чем приблизительно 350 мкм, и

90% по объему составляет размер меньший, чем приблизительно 700 мкм.

Частицы, описанные в настоящем документе, предпочтительно имеют распределение частиц по размерам таким образом, что, по меньшей мере, 90% по объему частиц имеют размер частиц менее 250 мкм, например, размер менее 200 мкм, например, менее 190 мкм, более предпочтительно, менее 180 мкм, например, размер менее 170 мкм. Кроме того, распределение частиц по размерам, предпочтительно, является таким, что, по меньшей мере, 90% по объему частиц имеют размер частиц более 5 мкм, например, размер более 10 мкм, например, более 12 мкм, в частности, более 15 мкм. Другими словами, распределение частиц по размерам, предпочтительно, является таким, что, по меньшей мере, 80% по объему частиц имеют размер частиц, составляющий 5-250 мкм, предпочтительно, 5-200 мкм, например, размер 10-190 мкм, например, 12-180 мкм, в частности, 15-170 мкм.

Отдельные желатиновые или коллагеновые частицы могут иметь такую сферическую или несферическую форму, как «стержневидная» или «хлопьевидная», и они могут быть «изогнутыми», как можно видеть на фиг.1A и 1B. Однако, независимо от действительной физической формы частиц, требование, предъявляемое к частицам, состоит в том, что они должны проявлять превосходные реологические свойства или, выражаясь по-другому, частицы не должны быть слишком когезионными. Например, текучесть может быть выражена в терминах скорости потока (г/с) и может быть измерена в стандартной воронке, как описано в Европейской фармакопее, с использованием отверстия регламентированного диаметра. Альтернативно, когезия может быть измерена в анализаторе потока для порошков, как описано в Pharmaceutical Technology Europe, January 2004, p. 41-43. Предпочтительно, индекс когезии при измерении вышеприведенным способом с применением анализатора потока для порошков составляет, по большей мере, 150, например, по большей мере, 140, например, по большей мере, 130, более предпочтительно, по большей мере, 120, например, по большей мере, 110, в частности, по большей мере, 100, например, по большей мере 90, например, по большей мере, 80, по большей мере, 70, по большей мере, 60 или, по большей мере, 50.

Кроме того, частицы желатина или коллагена, описанные в настоящем описании, должны иметь определенную плотность. При использовании в настоящем описании, термин «плотность» относится либо к «насыпной плотности», «кажущейся плотности» или «плотности частиц», как определено в Европейской фармакопее. С одной стороны, плотность частиц не должна быть слишком низкой, поскольку частицы тогда будут иметь тенденцию распыляться посторонним образом при нанесении на раневую поверхность. С другой стороны, плотность не должна быть слишком высокой, поскольку реологические свойства тогда не будут удовлетворительными. Следовательно, желатиновый или коллагеновый порошок, предпочтительно, имеет насыпную плотность в диапазоне 0,05-0,3 г/мл, например, в диапазоне 0,06-0,25 г/мл, например, в диапазоне 0,07-0,20 г/мл, более предпочтительно, в диапазоне 0,075-0,15 г/мл. Подобным образом, желатиновый или коллагеновый порошок, предпочтительно, имеет кажущуюся плотность в диапазоне 0,075-0,4 г/мл, например, в диапазоне 0,1-0,3 г/мл, например, в диапазоне 0,125-0,25 г/мл, более предпочтительно, в диапазоне 0,15-0,25 г/мл.

Желатиновый или коллагеновый порошок в сухой форме

Композиция, описанная в настоящем документе, обычно будет находиться в сухой форме. Соответственно, в предпочтительном варианте осуществления изобретения система доставки содержит композицию, содержащую сухой желатиновый или коллагеновый порошок.

В данном контексте термин «сухой» при использовании в связи с терминами «порошок» или «частица», подразумевает, что никакие жидкие субстанции, такие как жидкая вода, органические растворители и т.д., не присутствуют в составе желатинового или коллагенового порошка. Следовательно, композиции, которые находятся в форме растворов, дисперсий, суспензий, гелей, паст и т.п., не охватываются термином «сухой порошок» или «сухая частица». Порошковый состав может, однако, иметь некоторое содержание влаги при условии, что это не отразится неблагоприятно на реологических свойствах порошка. Как правило, содержание влаги в порошке составляет, по большей мере, 20% (масс./масс.), например, по большей мере, 18% (масс./масс.), предпочтительно, по большей мере, 16% (масс./масс.), например, по большей мере, 15% (масс./масс.), более предпочтительно, по большей мере, 14% (масс./масс.), например, по большей мере, 13% (масс./масс.), в частности, по большей мере, 12% (масс./масс.), например, по большей мере, 11% (масс./масс.).

Как станет понятно, с момента аэрозольного нанесения композиции на раневую поверхность является критичным, чтобы порошок прилипал к участку нанесения, то есть состав должен быть достаточно липким, чтобы прилипать к раневой поверхности. Следовательно, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция дополнительно содержит средство, которое улучшает адгезионные свойства композиции. Поскольку композиция обычно наносится на раневую поверхность и, следовательно, может поступить в кровоток пациента, решающее значение имеет биологическая совместимость вышеприведенного средства, то есть его нетоксичность по отношению к животным, таким как человек, при поступлении/в случае поступления в кровоток или при нахождении в длительном контакте с тканью человека. Другими словами, термин «биологически совместимый» означает, что рассматриваемый агент имеет способность сосуществовать с живыми тканями или органами, не вызывая вреда, то есть не являться причиной неблагоприятных побочных эффектов.

Подходящие средства, которые могут улучшить адгезионные свойства (или липкость) композиции, хорошо известны специалисту в данной области техники. Один из классов подходящих средств включает сахариды, такие как моносахариды, дисахариды, олигосахариды, полисахариды и их комбинации.

При использовании в настоящем описании, термины «сахарид», а также термины «моносахарид», «дисахарид», «олигосахарид» и «полисахарид», охватывают их производные, такие как сахариды, включающие одну или более аминосахарных структурных единиц. В данном контексте аминосахарной структурной единицей является сахарная структурная единица, в которой, по меньшей мере, одна из гидроксильных групп, имеющихся в структурной единице сахара, замещена аминогруппой или алканоилированной аминогруппой, такой как ацетилированная аминогруппа. Следовательно, будет понятно, что сахариды, содержащие один или более глюкозаминов и/или структурную(ые) единицу(ы) N-ацетилглюкозамина, также охватываются вышеприведенным термином. Помимо аминосахарных структурных единиц, сахарид может содержать незамещенные структурные единицы сахара или структурные единицы сахара, замещенные, например, алкокси- (такой как 2,3-диметилглюкоза) или ацилоксигруппой.

Конкретные примеры моносахаридов включают глюкозу, маннозу, фруктозу, треозу, гулозу, арабинозу, рибозу, эритрозу, ликсозу, галактозу, сорбозу, альтрозу, таллозу, идозу, рамнозу, аллозу и их производные, например, пентозамины, гексозамины, такие как глюкозамин или N-ацетилглюкозамин, и глюкуроновая кислота. В частности, глюкоза является предпочтительной.

Конкретные примеры дисахаридов включают сахарозу, мальтозу, лактозу, целлобиозу, а также их производные. В частности, сахароза является предпочтительной.

Конкретные примеры полисахаридов включают гликоген, хитин, хитозан, крахмал, такой как картофельный крахмал, а также их комбинации. Конкретные примеры полисахаридных производных соединений полисахарида включают гликозаминогликаны, такие как хондроитин, хондроитинсульфат, гиалуроновая кислота, дерматансульфат и кератансульфат; аминированные декстраны, включающие диаминоэтиламиноэтилцеллюлоза-декстран; аминированный крахмал, аминированный гликоген, аминированную целлюлозу, аминированный пектин и их соли, комплексные соединения, производные соединения и смеси.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция дополнительно содержит средство, которое улучшает адгезионные свойства указанной композиции, где указанное средство выбрано из группы, состоящей из глюкозы, сахарозы и их смеси.

Другие примеры средств, которые улучшают адгезионные свойства композиции, включают углеводородные смолы, смолы на канифольной основе и терпеновые смолы. Углеводородные полимеры коммерчески доступны под торговыми наименованиями Escorez® от ExxonMobil; Regalite®, Piccotac® и Picco® от Eastman; Indopol® от BP или Arkon®. Примеры сложных эфиров канифоли включают сложные эфиры гидрогенизированной экстракционной канифоли, например, пентаэритритовый сложный эфир гидрогенизированной экстракционной канифоли, сложные эфиры частично гидрогенизированной экстракционной канифоли, например, пентаэритритовые сложные эфиры частично гидрогенизированной экстракционной канифоли, сложные эфиры экстракционной канифоли, сложные эфиры модифицированной экстракционной канифоли, сложные эфиры частично димеризованной канифоли, сложные эфиры канифоли таллового масла, сложные эфиры димеризованной канифоли, и подобных канифолей, их комбинации и смеси. Такие сложные эфиры канифоли коммерчески доступны под торговыми наименованиями Foral®, Foralyn®, Pentalyn®, Permalyn® и Staybelite®.

Дополнительные примеры средств, которые улучшают адгезионные свойства композиции, включают камедь карайи, иногда известный как камедь стеркулии, аравийскую камедь, каррагинановую камедь, эфиры целлюлозы, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, манубский мед (Manuba Honey), казеин, альгинаты или сложные эфиры жирных кислот, такие как сложные эфиры жирной кислоты, раскрытые в WO 95/26715.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция включает, по меньшей мере, одно средство, которое улучшает адгезионные свойства композиции. Очевидно, что точное количество средства может изменяться в зависимости от того, какое конкретное средство используется, однако композиция обычно включает 0,1-50% (масс./масс.) средства исходя из общего веса (массы) композиции. Предпочтительно, и в особенности, когда средство, которое улучшает адгезионные свойства композиции, является сахаридом, композиция содержит 1-25% (масс./масс.), такие как 5-20% (масс./масс.), например, 5-15% (масс./масс.), 5-10% (масс./масс.) или 10-15% (масс./масс.) (указанного средства исходя из общего веса (массы) композиции.

Средство может быть включено в состав способом, хорошо известным специалисту в данной области техники. Например, агент может находиться в смеси с желатиновым или коллагеновым порошком, и/или средство может быть нанесено на поверхность желатинового или коллагенового порошка.

Композиция может содержать дополнительные вещества, такие как факторы свертывания, антифибринолитические агенты, поверхностно-активные вещества, факторы роста, чтобы способствовать заживлению, антимикробные агенты, ионы кальция, чтобы способствовать коагуляции, адреналин или другие вещества, способные сужению кровеносных сосудов.

Конкретные примеры факторов свертывания включают факторы свертывания, выбранные из группы, состоящей из тромбина, фибриногена, апротинина, фибронектина, фактора XIII, фактора VII, фактора VIII и их комбинаций. Такие соединения могут быть выделены из любого млекопитающего, такого как свинья или человек, или могут быть получены рекомбинантным способом, хорошо известным специалисту в данной области. Следует понимать, что желатин и коллаген не считаются факторами свертывания.

Антифибринолитические средства могут быть выбраны из группы, состоящей из транексамовой кислоты, ε-аминокапроновой кислоты, апротинина, пепстатина, леупептина, антипаина, химостатина, габексата и их смесей. При наличии, антифибринолитическое средство, предпочтительно, является транексамовой кислотой.

Антимикробные средства могут быть выбраны из бактерицидных или бактериостатических средств, таких как антибиотики и сульфонамиды, антивирусных соединений, антигрибковых средств и антибактериальных средств. Антибиотики могут быть выбраны из, например, β-лактамов, пенициллинов, цефалоспоринов, монобактамов, макролидов, полимиксинов, тетрациклинов, хлорамфеникола, триметоприма, аминогликозидов, клиндамицина и метронидазола; сульфонамиды могут, в качестве примера, быть выбраны из сульфадимидина или сульфадиметоксина; антигрибковые агенты могут быть выбраны из амфотерицина B, кетоконазола и миконазола; и противовирусные средства - из идоксуридина и азидотимидина. Подходящие антибактериальные средствами могут, в качестве примера, быть выбраны из галогенов, хлоргексидина и четвертичных аммониевых соединений. Другие примеры бактерицидных или бактериостатических соединений включают ионы серебра, в частности, в форме комплексных соединений с ионами серебра.

Поверхностно-активные вещества могут быть выбраны из группы, состоящей из анионных поверхностно-активных веществ, катионных поверхностно-активных веществ, неионогенных поверхностно-активных веществ и поверхностно-активных биологических модификаторов.

Примеры анионных поверхностно-активных веществ включают поверхностно-активные вещества, выбранные из группы, состоящей из лаурата калия, стеарата триэтаноламина, лаурилсульфата натрия, додецилсульфата натрия, алкил полиоксиэтилен сульфатов, альгината натрия, натрия диоктил сульфосукцината, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозитола, фосфатидилсерина, фосфатидной кислоты и их солей, сложных эфиров глицерила, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, желчных кислот и их солей, холевой кислоты, дезоксихолевой кислоты, гликохолевой кислоты, таурохолевой кислоты, гликодезоксихолевой кислоты и карбоксиметилцеллюлоза кальция, в частности, лаурилсульфат натрия является предпочтительным.

Примеры катионных поверхностно-активных веществ включают поверхностно-активные вещества, выбранные из группы, состоящей из четвертичных аммониевых соединений, бензалкония хлорида, цетилтриметиламмония бромида, хитозанов и лаурилдиметилбензиламмония хлорида.

Примеры неионогенных поверхностно-активных веществ включают поверхностно-активные вещества, выбранные из группы, состоящей из полиоксиэтиленовых эфиров жирных спиртов, полиоксиэтиленовых сложных эфиров сорбита и жирной кислоты, полиоксиэтиленовых сложных эфиров жирной кислоты, сложные эфиры сорбита, полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбита (такие как Tween 80), глицеринмоностеарат, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, цетилового спирта, цетостеарилового спирта, стеарилового спирта, арилалкил полиэфироспирта, сополимеров полиоксиэтилен-полиоксипропилена, полаксаминов, метилцеллюлозы, гидроксицеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллической целлюлозы, полисахаридов, крахмала, производных крахмала, гидроксиэтилированного крахмала, поливинилового спирта и поливинилпирролидона.

Примеры поверхностно-активных биологических модификаторов включают, например, альбумин и казеин.

Однако, в предпочтительном варианте осуществления изобретения, композиция не содержит такие дополнительные вещества, то есть указанная композиция не содержит факторов свертывания, антифибринолитических агентов, поверхностно-активных веществ и/или антимикробных средств.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция включает средство, которое является несовместимым с влагой и/или водой. Вариант осуществления может содержать как сухой порошок, так и жидкость, которая будет соединена с порошком, для формирования пасты непосредственно перед применением. В таком варианте осуществления сухой порошок и жидкость содержатся отдельно при хранении. Сухой компонент и жидкий компонент могут содержаться в одной и той же упаковке, однако все же не должны контактировать при хранении. Средства, несовместимые с влагой и/или водой, могут быть антимикробными средствами, полисахаридом или белком. Композиция находится в сухой форме при хранении, чтобы улучшить стабильность. Композиция может приводиться в контакт с водой непосредственно перед применением.

Губки из желатина или коллагена, в частности упрочненные губки из желатина (такие как коммерчески доступные губки Spongostan® и губки Surgifoam®) или коллагена, могут быть тонко измельчены (микронизированы) способом, хорошо известным в данной области техники. Таким образом, композиции, описанные в настоящем описании, могут, например, быть изготовлены посредством любой подходящей техники тонкого измельчения, известной специалисту в данной области, такой как вращающийся слой, экструзия, гранулирование и обработка в высокопроизводительной мешалке, размалывание (например, путем использования молотковой мельницы или центробежной мельницы) или распылительная сушка.

Желатиновую или коллагеновую порошковую композицию предпочтительно подвергают стерилизационной обработке посредством применения радиации, такой как β-излучение. Доза излучения обычно находится в диапазоне 20-60 кГр, например, 25 кГр.

Как указывалось выше, желатиновые и/или коллагеновые порошковые композиции, описанные в настоящем описании, могут использоваться как лекарственное средство. Следовательно, в дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу осуществления гемостаза у пациента, нуждающегося в его осуществлении, при этом указанный способ включает аэрозольное нанесение композиции, как определено в настоящем описании, на, по меньшей мере, часть области, где происходит кровотечение. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к применению желатинового или коллагенового порошка, имеющего средний размер частиц, составляющий, по меньшей мере, 10 мкм, для изготовления композиции, как определено в настоящем описании, для осуществления гемостаза, при этом указанную композицию аэрозольно наносят на, по меньшей мере, часть области, где происходит кровотечение.

Порошковая композиция может быть нанесена непосредственно на поверхность и по желанию, после нанесения на поверхность, удерживаться на месте посредством давления, например, посредством губок, прокладок, перевязочных материалов, сеток, пленок и т.д. или посредством других материалов, обычно используемых в медицинской практике. Предпочтительным материалом для удерживания композиции на месте после нанесения на раневую поверхность является хирургическая марля или хлопковая марля, необязательно смоченная в солевом растворе.

Система доставки порошка по настоящему изобретению может использоваться во множестве хирургических операций, где желателен контроль кровотечения, например, при ортопедических операциях, в связи с ламинэктомией, тотальным замещением тазобедренного сустава и ревизией тазобедренного сустава, хирургией коленного сустава, спондилосинтезом и т.д.; при кардиоторакальных/кардиоваскулярных операциях, таких как относящиеся к CABGs (операция аортокоронарного шунтирования), протезирование клапанов, операции на аорте, связанные с аневризмами брюшного отдела аорты, каротидной эндартерэктомией и бедренно-подколенным шунтированием, среди прочих.

Желатин или коллаген в форме геля

В одном из предпочтительных вариантов выполнения настоящего изобретения композиция находится в форме геля.

Термин «гель» может использоваться взаимозаменяемо с такими словами, как «паста», «суспензия» и т.п. В данном контексте термин «гель» относится к твердой или полутвердой дисперсной системе, в которой твердый материал диспергирован в жидкой среде. Твердый материал может также называться гелеобразующим средством. Кроме того, гель характеризуется наличием динамической вязкости, превышающей вязкость воды.

Как будет понятно, твердый материал (или гелеобразующее средство) геля представляет собой частицы желатина или частицы коллагена, раскрытые в настоящем описании. Альтернативно, твердый материал может быть смесью частиц желатина и коллагена, раскрытых в настоящем описании.

Гель может быть получен посредством суспендирования частиц желатина или коллагена, описанных в настоящем описании, в жидкой среде, в частности в водной среде. Как правило, используется приблизительно 1-20 мл жидкой среды на грамм желатина или коллагена, предпочтительно, 2-18 мл/г, например, 3-16 мл/г, например, 4-14 мл/г, более предпочтительно, 6-14 мл/г, в частности, 8-12 мл/г.

Как упомянуто выше, жидкая среда, предпочтительно, является водной средой. Более предпочтительно, водная среда, содержащая соли, такие как хлористый натрий, растворенный в ней. Наиболее предпочтительно, водная среда является солевым раствором.

Как станет понятно, с момента нанесения композиции на раневую поверхность, является критическим, чтобы композиция прилипала к участку нанесения, то есть композиция должна быть достаточно клейкой, чтобы приклеиваться к раневой поверхности. Следовательно, в предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция дополнительно включает средство, которое улучшает адгезионные свойства композиции. Поскольку композиция обычно наносится на раневую поверхность и, следовательно, может поступить в кровоток пациента, имеет решающее значение, чтобы вышеприведенное средство являлось биологически совместимым, то есть нетоксичным по отношению к животным, таким как человек, при поступлении/в случае поступления в кровоток или при нахождении в длительном контакте с человеческой тканью. Другими словами, термин «биологически совместимое» означает, что рассматриваемое средство имеет способность сосуществовать с живыми тканями или органами, не вызывая вреда, то есть не являться причиной неблагоприятных побочных действий.

Подходящие средства, которые могут улучшить адгезионные свойства (или клейкость (липкость)) композиции, известны специалисту в данной области техники. Один из классов подходящих средств включает сахариды, такие как моносахариды, дисахариды, олигосахариды, полисахариды и их комбинации.

При использовании в настоящем описании термина «сахарид», а также терминов «моносахарид», «дисахарид», «олигосахарид» и «полисахарид», охватывают их производные соединения, такие как сахариды, содержащие одну или более аминосахарных структурных единиц. В данном контексте аминосахарная структурная единица является сахарной структурной единицей, в которой, по меньшей мере, одна из гидроксильных групп, имеющаяся в наличии в структурной единице сахара, замещена аминогруппой или алканированной аминогруппой, такой как ацетилированная аминогруппа. Следовательно, следует понимать, что сахариды, содержащие один или более глюкозаминов и/или N-ацетилглюкозаминовые структурные единицу(ы), также охватываются вышеприведенными терминами. Помимо аминосахарных структурных единиц, сахарид может содержать незамещенные структурные единицы сахара или структурные единицы сахара, замещенные, например, алкоксигруппой (такой как 2,3-диметилглюкоза) или ацилоксигруппой.

Конкретные примеры моносахаридов включают глюкозу, маннозу, фруктозу, треозу, гулозу, арабинозу, рибозу, эритрозу, ликсозу, галактозу, сорбозу, альтрозу, таллозу, идозу, рамнозу, аллозу и их производные, например, пентозамины, гексозамины, такие как глюкозамин или N-ацетилглюкозамин и глюкуроновая кислота. В частности, глюкоза является предпочтительной.

Конкретные примеры дисахаридов включают сахарозу, мальтозу, лактозу, целлобиозу, а также их производные. В частности, сахароза является предпочтительной.

Конкретные примеры полисахаридов включают гликоген, хитин, хитозан, крахмал, такой как картофельный крахмал, так же, как их комбинации. Конкретные примеры полисахаридных производных включают гликозаминогликаны, такие как хондроитин, хондроитинсульфат, гиалуроновая кислота, дерматансульфат и кератансульфат; аминированные декстраны, включающие диаминоэтиламиноэтилцеллюлоза-декстран; аминированный крахмал, аминированный гликоген, аминированную целлюлозу, аминированный пектин и их соли, комплексные соединения, производные соединения и смеси.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция дополнительно включает средство, которое улучшает адгезионные (адгезивные) свойства указанной композиции, где указанное средство выбрано из группы, состоящей из глюкозы, сахарозы и их смеси.

Другие примеры средств, которые улучшают адгезионные свойства композиции, включают углеводородные смолы, смолы на канифольной основе и терпеновые смолы. Углеводородные полимеры коммерчески доступны под торговыми наименованиями Escorez® от ExxonMobil; Regalite®, Piccotac® и Picco® от Eastman; Indopol® от BP или Arkon®. Примеры сложных эфиров канифоли включают сложные эфиры гидрогенизированной экстракционной канифоли, например, пентаэритритовый сложный эфир гидрогенизированной экстракционной канифоли, сложные эфиры частично гидрогенизированной экстракционной канифоли, например, пентаэритритовые сложные эфиры частично гидрогенизированной экстракционной канифоли, сложные эфиры экстракционной канифоли, сложные эфиры модифицированной экстракционной канифоли, сложные эфиры частично димеризованной канифоли, сложные эфиры канифоли таллового масла, сложные эфиры димеризованной канифоли и подобных канифолей и их комбинации и смеси. Такие сложные эфиры канифоли коммерчески доступны под торговыми наименованиями Foral®, Foralyn®, Pentalyn®, Permalyn® и Staybelite®.

Дополнительные примеры средств, которые улучшают адгезионные свойства состава, включают камедь карайи, иногда известную как камедь стеркулии, аравийскую камедь, каррагинановую камедь, эфиры целлюлозы, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, манубский мед (Manuba Honey), казеин, альгинаты или сложные эфиры жирных кислот, такие как сложные эфиры жирной кислоты, раскрытые в WO 95/26715.

Композиция может содержать дополнительные вещества, такие как факторы свертывания, антифибринолитические средства, поверхностно-активные вещества, растворители, факторы роста, чтобы способствовать заживлению, антимикробные средства, ионы кальция, чтобы способствовать коагуляции, адреналин или другие вещества, способные суживать кровеносные сосуды.

Конкретные примеры факторов свертывания включают факторы свертывания, выбранные из группы, состоящей из тромбина, фибриногена, апротинина, фибронектина, фактора XIII, фактора VII, фактора VIII и их комбинаций. Такие соединения могут быть выделены из любого млекопитающего, такого как свинья или человек, или могут быть получены рекомбинантным способом, хорошо известным специалисту в данной области. Следует понимать, что желатин и коллаген не считаются факторами свертывания.

Антифибринолитические средства могут быть выбраны из группы, состоящей из транексамовой кислоты, ε-аминокапроновой кислоты, апротинина, пепстатина, леупептина, антипаина, химостатина, габексата и их смеси. При наличии, антифибринолитическое средство является, предпочтительно, транексамовой кислотой.

Антимикробные средства могут быть выбраны из бактерицидных или бактериостатических средств, таких как антибиотики и сульфонамиды, антивирусных соединений, антигрибковых средств и антибактериальных средств. Антибиотики могут быть выбраны из, например, β-лактамов, пенициллинов, цефалоспоринов, монобактамов, макролидов, полимиксинов, тетрациклинов, хлорамфеникола, триметоприма, аминогликозидов, клиндамицина и метронидазола; сульфонамиды могут, в качестве примера, быть выбраны из сульфадимидина или сульфадиметоксина; антигрибковые агенты могут быть выбраны из амфотерицина B, кетоконазола и миконазола; и антивирусные средства из идоксуридина и азидотимидина. Подходящие антибактериальные средства могут, в качестве примера, быть выбраны из галогенов, хлоргексидина и четвертичных аммониевых соединений. Другие примеры бактерицидных или бактериостатических соединений включают ионы серебра, в частности, в форме комплексных соединений с ионами серебра.

Поверхностно-активные вещества могут быть выбраны из группы, состоящей из анионных поверхностно-активных веществ, катионных поверхностно-активных веществ, неионогенных поверхностно-активных веществ и поверхностно-активных биологических модификаторов.

Примеры анионных поверхностно-активных веществ включают поверхностно-активные вещества, выбранные из группы, состоящей из лаурата калия, стеарата триэтаноламина, лаурилсульфата натрия, додецилсульфата натрия, алкил полиоксиэтилен сульфатов, альгината натрия, натрия диоктил сульфосукцината, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозитола, фосфатидилсерина, фосфатидной кислоты и их солей, сложных эфиров глицерила, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, желчных кислот и их солей, холевой кислоты, дезоксихолевой кислоты, гликохолевой кислоты, таурохолевой кислоты, гликодезоксихолевой кислоты и кальцийкарбоксиметилцеллюлозы. в частности, лаурилсульфат натрия является предпочтительным.

Примеры катионных поверхностно-активных веществ включают поверхностно-активные вещества, выбранные из группы, состоящей из четвертичных аммониевых соединений, бензалкония хлорида, цетилтриметиламмониумбромида, хитозана и лаурилдиметилбензиламмониумхлорида.

Примеры неионогенных поверхностно-активных веществ включают поверхностно-активные вещества, выбранные из группы, состоящей из полиоксиэтиленовых эфиров жирных спиртов, полиоксиэтиленовых сложных эфиров сорбита и жирной кислоты, полиоксиэтиленовых сложных эфиров жирной кислоты, сложных эфиров сорбита, полиоксиэтиленовых сложных эфиров сорбита (таких как Tween 80), глицеринмоностеарата, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, цетилового спирта, цетостеарилового спирта, стеарилового спирта, арилалкил полиэфироспирт, сополимеров полиоксиэтилен-полиоксипропилена, полаксаминов, метилцеллюлозы, гидроксицеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллической целлюлозы, полисахаридов, крахмала, производных крахмала, гидроксиэтилированного крахмала, поливинилового спирта и поливинилпирролидона.

Примеры поверхностно-активных биологических модификаторов включают, например, альбумин и казеин.

Примеры консервантов включают бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, парабены (например, метил-п-гидроксибензойную кислоту, этил-п-гидроксибензойную кислоту, пропил-п-гидроксибензойную кислоту, бутил-п-гидроксибензойную кислоту и их смеси), бензиловый спирт, хлоргексидин или бензалкония хлорид.

Конкретные примеры растворителей включают смешивающиеся с водой органические соединения, такие как глицерин или пропиленгликоль.

Такие гелевые или гелеподобные составы могут быть нанесены на раневую поверхность способом, хорошо известным специалисту в данной области техники.

Система доставки порошковых композиций

Система доставки порошка является предпочтительно ручной системой доставки, которая может использоваться, например, хирургом во время операции для остановки кровотечения.

Соответствующая система доставки порошка включает камеру для размещения порошкообразной композиции, такой как композиция, содержащая желатиновый или коллагеновый порошок, имеющий средний размер частиц, по меньшей мере, 10 мкм. Система доставки дополнительно содержит, по меньшей мере, одно выпускное отверстие, имеющее такой размер, чтобы обеспечить высвобождение композиции. Выпускное отверстие должно предпочтительно иметь такой размер, чтобы нанести композицию посредством распыления на поверхность, такую как рана, кожа, орган и т.д., в контролируемых количествах, в частности, таким образом, чтобы предотвратить риск передозировки.

Система доставки может быть простым устройством, наподобие встряхиваемой солонки. Однако в предпочтительном варианте осуществления устройство включает удлиненный наконечник для распределения композиции, посредством чего является возможным более точное и быстрое нанесение композиции в нужное место на кровоточащую область и, кроме того, на закрытые области. Наконечник может быть взаимозаменяем таким образом, что для конкретного применения композиции может быть выбран наиболее подходящий наконечник. Отверстие наконечника обычно имеет диаметр от 0,05 до 5 мм, предпочтительно, от 0,05 до 4 мм, например, от 0,05 до 3 мм, например, от 0,075 до 2,5 мм, такой как приблизительно 1 мм, приблизительно 1,5 мм или приблизительно 2,0 мм.

Система доставки может приводиться в действие посредством двигателя и, например, содержать электрический двигатель, вращающий пластину с перфорациями (отверстиями/дырками), чтобы совместить с соответствующими перфорациями в выпускном отверстии. Однако, в предпочтительном варианте осуществления, система доставки приводится в действие вручную так, например, посредством встряхивания или сдавливания системы, таким образом, удерживая стоимость и сложность системы на минимуме.

Альтернативно или дополнительно система доставки может включать участок с упругоэластичными стенками или сильфон, таким образом, что участок с упругоэластичными стенками или сильфон может быть сжат для выбрасывания композиции из камеры через выпускное отверстие. Этот вариант осуществления является эффективным по затратам и простым, который дополнительно является наглядным и удобным. Кроме того, композиция может быть выпущена на поверхность очень точно, поскольку выпускное отверстие удерживается в фиксированном положении.

Как будет очевидно для специалиста в данной области, система доставки может включать какой-нибудь механизм с приводом от двигателя, чтобы сжимать камеру с упругоэластичными стенками или сильфон. В предпочтительном варианте осуществления, однако, участок с упругоэластичными стенками или сильфон выполнен с возможностью приводиться в действие вручную, например, посредством пальцевого надавливания для высвобождения, по меньшей мере, части состава.

Система доставки может быть изготовлена обычным способом, который известен специалисту в данной области. Система, предпочтительно, изготовлена из одного или более пригодных пластмассовых материалов, таких как полипропилен и/или полиэтилен. Размеры системы могут изменяться в зависимости от конкретного дизайна. Является важным, однако, чтобы система приводилась в действие еще вручную при помощи одной руки. Как правило, в систему доставки загружается общее количество порошковой композиции, составляющее 0,5-5 г, например, 1-3 г.

В конкретном предпочтительном варианте осуществления изобретения система доставки может дополнительно содержать защитную конструкцию, расположенную в области выпускного отверстия. Достижение состоит в том, что выпускное отверстие, по меньшей мере, до некоторой степени, изолируется от непосредственного окружения. В свою очередь, это является предпочтительным, когда система доставки используется при хирургической операции, где контаминация и в особенности забивание выпускного отверстия вследствие коагуляции крови могут в таком случае быть минимизированы или полностью исключены.

Защитная конструкция может быть сконструирована различными способами. Защитная конструкция может окружать выпускное отверстие, но иметь относительную открытую конструкцию, как показано на фиг.4.

Альтернативно, защитная конструкция может окружать выпускное отверстие и иметь форму сетки. В предпочтительном варианте осуществления защитная конструкция представляет собой часть, являющуюся краевым ограждением, протягивающуюся от выпускного отверстия.

Защитная конструкция может быть сделана из того же самого материала, что и система доставки, и защитная конструкция может составлять одно целое с системой доставки, или она может не являться одним целым, такой как съемная часть системы доставки.

Поскольку система доставки, включающая защитную конструкцию, как описано выше, считается новой и по существу патентоспособной, настоящее изобретение также относится к системе доставки порошка, включающей камеру для размещения порошковой композиции, указанная камера содержит, по меньшей мере, одно выпускное отверстие, имеющее такой размер, чтобы обеспечить высвобождение указанной композиции, и защитная конструкция расположена в области выпускного отверстия.

Как будет понятно, указанная система доставки, предпочтительно, содержит желатиновый или коллагеновый порошковый состав, как описано выше. Однако система доставки может содержать любую порошковую композицию, пригодную для гемостатических целей.

Примеры конкретных материалов, используемых при реализации настоящего изобретения, включают материалы, принадлежащие к классам полисахаридов, целлюлозных материалов, полимеров (природных и синтетических), неорганических оксидов, керамических материалов, цеолитов, стекол, металлов и композитов. Предпочтительные материалы являются, безусловно, нетоксичными и поставляются в стерильном виде. Мелкодисперсные полисахариды могут быть обеспечены в виде крахмала, целлюлозы и/или пектина, и даже может использоваться хитин (животного происхождения, например, от креветок, крабов и омаров). Гликосахариды или гликоконъюгаты, которые описываются как соединения сахаридов или с протеинами (с формированием гликопротеинов, особенно гликолектинов), или с липидами (гликолипидами), также используются. Эти гликоконъюгаты входят как олигомерные гликопротеиды в состав клеточных мембран.

Могут быть представлены керамические материалы, полученные путем спекания, или золь-гелевой конденсации или дегидратации коллоидных дисперсий неорганических оксидов таких, как диоксид кремния, диоксид титана, оксид циркония, оксид цинка, оксид олова, оксид железа, оксид цезия, оксид алюминия и оксиды других металлов, щелочноземельных, переходных или полуметаллических химических элементов и их смесей. Посредством выбора исходного размера дисперсности или размера золя неорганического оксида, скорости дегидратации, температуры, при которой дегидратация осуществляется, скорости сдвига внутри состава и продолжительности дегидратации, пористость частиц и их размер могут с легкостью управляться специалистом в данной области, в соответствии с его квалификацией.

Что касается целлюлозных частиц, естественная целлюлоза или синтетическая целлюлоза (включающая ацетат целлюлозы, бутират целлюлозы, пропионат целлюлозы, окисленную целлюлозу и их соли, в частности, кальциевые соли), а также волокна и микроволокна материалов на основе целлюлозы могут использоваться в соответствии с изобретением.

Следует понимать, что если материалы, будь то целлюлоза или другие составы, имеют размер, который может быть слишком большим для конкретного применения, частицы могут быть перемолоты или измельчены до соответствующего размера. Это может быть сделано посредством размалывания в ступке или при помощи пестика, размалывания на шаровой мельнице, дробления (до тех пор, пока усилия не приведут к выдавливанию всех пор), дезагрегации псевдоожиженного слоя и уменьшения размеров, и посредством любого другого доступного физического процесса.

Особенно заслуживающий внимания и коммерчески доступный материал включает полисахаридные гранулы, такие как гранулы декстрана, которые являются доступными как Sephadex®. гранулы от Pharmacia Labs. Они обычно используются в хирургии как вспомогательное вещество при хирургической обработке раны поверхностей, чтобы помочь в удалении поврежденной ткани и рубцовой ткани из закрытых ран. Далее устройство будет более подробно объяснено при ссылке на чертежи, в которых:

фиг.2 - схематическое изображение системы доставки порошка в соответствии с изобретением;

фиг.3 - альтернативный вариант выполнения системы доставки;

фиг.4 - схематическое изображение защитной конструкции системы доставки.

Фиг.2 схематично иллюстрирует простой вариант осуществления системы доставки в соответствии с изобретением. Система (1) доставки включает камеру (2), в которой размещена композиция (3), содержащая желатиновый или коллагеновый порошок, где камера (2) имеет, по меньшей мере, одно выпускное отверстие (4). Показанная система (1) доставки дополнительно включает пробку с просеивателем (5). Как будет ясно специалисту в данной области, композиция (3) в камере (2) может высвобождаться посредством переворачивания системы доставки вверх дном или в случае необходимости простым встряхиванием системы. Композиция (3) тогда будет покидать камеру (2) через выпускное отверстие (4) и просеиватель (5) под действием силы тяжести. Как показано, система доставки может дополнительно быть оборудована выступающим соплом или удлиненным наконечником (6), который может дополнительно быть снабжен закрывающейся крышкой (7). Камера (2) может иметь стенки (8) из упругоэластичного или гибкого материала, такого как пластмасса, таким образом, имеется возможность продавливать стенки (8) внутрь, выталкивая композицию (3) из камеры (2), например, только пальцами одной руки.

Альтернативный вариант выполнения системы 1 доставки показан на фиг.3. Система (1) доставки включает камеру (2) для размещения композиции (3) и сильфон (9), который при сдавливании создает повышенное давление воздуха, прогоняя воздух через камеру (2), перегоняя композицию (3) в выступающее сопло и выводя через выпускное отверстие (4). Система (1) доставки может быть снабжена односторонним впускным клапаном (10), как показано, чтобы позволить воздуху поступать в сильфон (9) снаружи. Система (1) доставки может дополнительно быть снабжена односторонним выпускным клапаном (11) для обеспечения того, чтобы порошок не засасывался в сильфон (9).

Специальная дистанционная защитная конструкция проиллюстрирована на фиг.4. Показанный вариант выполнения включает кольцо (12), поддерживаемое ножками (13), таким образом, выпускное отверстие (4) выступающего сопла не может примыкать к поверхности. Альтернативно, защитная конструкция может быть краевым ограждением (не показано), прикрепленным к выпускному отверстию (4), указанное краевое ограждение выступает вперед за пределы выпускного отверстия (4) выступающего сопла.

Дополнительный аспект системы доставки представляет собой устройство в виде ручки. Это устройство в виде ручки является устройством, предназначенным для доставки средства путем приложения давления, где подача осуществляется через выпускное отверстие прогибающегося вовнутрь элемента при сжатия выступающего дугообразного элемента, входящего в зацепление с зубчатой краевой части зубчатого поршня, расположенного в пределах досягаемости прогибающейся вовнутрь стенки таким образом, чтобы продвигать поршень в направлении выпускного отверстия, где указанное зацепление осуществляется через апертуру в указанной прогибающейся вовнутрь трубчатой стенке. Сжатие зацепленного выступающего дугообразного элемента продвигает поршень в направлении выпускного отверстия посредством расстояния, определяемого радиусом выступающего дугообразного элемента таким образом, чтобы доставить агент. Устранение сжатия позволяет выступающему дугообразному элементу возвратиться к его искривленному положению с более высокой потенциальной энергией и повторно войти в зацепление со второй зубчатой краевой частью поршня, где указанная вторая зубчатая часть края расположена дистальнее на поршне от выпускного отверстия.

Как указывалось, подача производится в конечном объеме, определяемом радиусом выступающего дугообразного элемента совместно с интервалом между зубчатыми краями. Степень сжатия может быть такой, чтобы выдвинуть вперед зубчатый поршень на расстояние 1-4 зубца, такое как 1, 2, 3 или 4, предпочтительно, 1, 2 и 3 зубца, более предпочтительно, 1 и 2 зубца. Например, полное сжатие продвигает поршень на расстояние 2 зубцов, и небольшое сжатие продвигает поршень на расстояние 1 зубца. Для того чтобы выступающий дугообразный элемент вернулся в его положение с максимальной потенциальной энергией, его положение покоя, он должен повторно войти в зацепление с зубцом, расположенным на поршне дистальнее выпускного отверстия.

Прогибающийся вовнутрь элемент может быть прогибающимся вовнутрь трубчатым элементом с внутренним диаметром, соответствующим и пригодным для доставляемого средства. Средство может быть представлено множеством форм, например, в форме жидкости, твердых гранул, порошка, пасты, суспензии или эмульсии.

В типичном варианте выполнения радиус выступающего дугообразного элемента является таким, что сжатие его свода приводит к выдвиганию вперед зубчатого поршня таким образом, чтобы доставить объем от 0,05 до 2 мл при полном сжатии, типично от 0,075 до 1 мл, более типично от 0,1 до 0,5 мл, например, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 и 0,5 мл.

Авторы данного изобретения обнаружили, что подача происходит под более высоким давлением, по сравнению с обычными устройствами, и предназначена для доставки порошкообразного средства при давлении 50-200 Н, таком как 75-200 Н, обычно 100-180 Н.

Выступающий дугообразный элемент устройства в виде ручки обычно расположен по продольной оси прогибающегося вовнутрь элемента таким образом, чтобы сделать устройство легким для удерживания и, в то же самое время, для использования, например, посредством сжатия большим пальцем. На фиг.8 изображен иллюстративный пример устройства в виде ручки.

Изобретение дополнительно проиллюстрировано посредством следующих неограничивающих примеров.

ПРИМЕРЫ

Пример 1A - Изготовление тонкоизмельченного желатинового порошка

Желатиновый порошок изготовлен на Retsch Centrifugal Mill с размером ячеек сита 80 мкм, с использованием скорости 10000 об/мин. Укрепленные и простерилизованные желатиновые губки (Spongostan®) нарезают на кусочки 0,5 см², и приблизительно 750 мг материала размалывают за один раз (пока сито не заполнится). После каждого цикла измельчения сито охлаждают и очищают посредством вакуумного отсасывающего устройства. Желатиновый порошок впоследствии стерилизуют посредством β-излучения (приблизительно 25 кГр).

Изображение полученного порошка, сформированное посредством сканирующего электронного микроскопа, показано на фиг.1A (при 500-кратном увеличении).

Пример 1B - Изготовление тонкоизмельченного желатинового порошка

Желатиновый порошок изготавливают на Fitzpatrick Hammer Mill RP-M5A с размером ячеек сита 74 мкм с использованием скорости 4500 об/мин. Укрепленные и простерилизованные желатиновые губки (Spongostan®) нарезают на кусочки 3Ч7 см. После размалывания желатиновый порошок стерилизуют посредством β-излучения (приблизительно 25 кГр).

Изображение полученного порошка, сформированное посредством сканирующего электронного микроскопа, показано на фиг.1В (при 500-кратном увеличении).

Пример 2 - Определение размера частиц

Определение распределения частиц по размерам на образцах желатинового порошка, получаемых в примерах 1A и 1B, выполняют посредством лазерной дифракции с использованием следующего оборудования и установочных параметров:

Результат рассчитан как средний результат, основанный на образцах рассеяния света при каждом измерении. Средний результат рассчитан с использованием программного обеспечение Malvern.

На фиг.5 и 6 дается графическое представление распределения частиц по размерам. Как можно видеть, средний размер частиц для обоих образцов составляет приблизительно 80 мкм.

Получены следующее процентили объемного распределения размеров этих двух образцов.

D_10%, D_50%, D_90% - соответствующие процентили объемного распределения размера

Пример 3 - Определение содержания влаги

Определение содержания влаги в образцах желатинового порошка, получаемого в примерах 1A и 1B, выполнено посредством способа «Потери при высушивании», описанного в Европейской фармакопее. Образцы анализируют в течение 30 минут при 100°C с использованием Mettler Infrarottrockner LP16. Сбор данных осуществляют каждую вторую минуту.

Получено следующее содержание воды в этих двух образцах.

Пример 4 - Определение объемной плотности и плотности частиц

Определение объемной плотности (кажущейся плотности и насыпной плотности) образцов желатинового порошка, получаемых в Примерах 1A и 1B, выполняют в соответствии со способом согласно Европейской фармакопее.

Получены следующие значения плотности.

Определение плотности частиц образца желатинового порошка, получаемого в примере 1B, выполняют в соответствии со способом определения пикнометрической плотности, описанным в Европейской фармакопее.

Пример 5 - Определение удельной площади поверхности

Определение удельной площади поверхности образцов желатинового порошка, получаемых в примерах 1A и 1B, выполнено посредством адсорбции азота в следующих условиях.

Получены следующие значения площади поверхности.

Пример 6 - Смачиваемость и адсорбция солевого раствора

Смачиваемость

Смачиваемость оценивают под микроскопом во время того, как происходит процесс смачивания. Обычно используемый порошок Surgifoam® сравнивают с порошком в соответствии с настоящим изобретением. Каждый из порошков наносят на отдельные предметные стекла микроскопа посредством вакуумного распределяющего устройства для получения гомогенного слоя порошка.

Параметры:

Микроскоп: Meiji UniMac Zoom Macroscope

Источник света: Schot KL1500 Electronic (уровень 3)

Двужильный световодный провод: Fibre Optic Eluminator (освещение с двух сторон),

Камера: (черно-белая) Sony XC-75CE series no. 94154

Программное обеспечение: Piccolo Capture Driver version 1,6, MCM design

Предметное стекло микроскопа помещают под микроскоп и делают снимок в момент времени 0 секунд. После добавления капли (35 мкл) солевого раствора, снимки производятся каждые 2 секунды. Масштабный множитель соответствует 0,7-кратному увеличению, и объектив создает 2,5-кратное увеличение, что приводит в общей сложности к 1,75-кратному увеличению.

На фиг.9 в момент времени 0 секунд изображен сухой порошок в соответствии с изобретением перед добавлением солевого раствора. В момент времени 2 секунды капля солевого раствора добавлена к порошку. Капелька солевого раствора может быть определена в виде темной зоны к моменту времени 2 секунды. Из зоны, куда капелька опустилась, она начинает растекаться в виде кольца в момент времени 4 секунды. Кольцо продолжает растекаться, как определяют в следующие моменты времени. По мере расширения кольца зона, охватываемая растекающейся капелькой солевого раствора, постепенно становится более темной вследствие смачивания указанного порошка.

На фиг.10 в момент времени 0 секунд изображен Порошок Surgifoam® перед добавлением солевого раствора. В момент времени 2 секунды капля солевого раствора аналогичным образом добавлена к порошку. Капелька может быть определена как частично темная зона в том месте, куда капелька опустилась. Наблюдают заметное отличие при сравнении с порошком в соответствии с изобретением, поскольку все еще остаются несмоченными участки порошка в пределах зоны, охватываемой капелькой. В Порошке Surgifoam® не наблюдается никакого распространения капельки солевого раствора даже после 144 секунд, то есть диаметр зоны капельки не увеличивается. Кроме того, следует отметить, что порошок в том месте, где капелька опустилась, смачивается только частично.

Полученные результаты, касающиеся исследований смачиваемости, собраны в нижеприведенной таблице.

Из вышеприведенных результатов, а также из фиг.9 и 10 очевидно, что смачиваемость порошка в соответствии с изобретением является значительно улучшенной.

Адсорбция солевого раствора

Количество адсорбируемого солевого раствора определяют посредством взвешивания после подвергания порошка контакту с солевым раствором в течение 0,5 минуты, 2 минут и 5 минут. Количество адсорбированого солевого раствора порошком в соответствии с изобретением сравнивают с количеством, адсорбируемым порошком Surgifoam®. Полученные результаты собраны в нижеприведенной таблице.

Вышеприведенные результаты показывают, что порошок в соответствии с изобретением адсорбирует солевой раствор быстрее, чем Порошок Surgifoam®, и что его адсорбирующая способность выше. Таким образом, адсорбирующие свойства порошка в соответствии с изобретением являются значительно улучшенными.

Пример 7 - In vitro коагуляционный тест крови человека

Исследованы in vitro коагуляционные свойства желатинового порошка, получаемого, как описано в вышеприведенном примере 1A. Тестируемый порошок, обозначенный «Тестируемый порошок I», стерилизуют посредством β-излучения 25 кГр, тогда как тестируемый порошок, обозначенный «Тестируемый порошок II», стерилизуют посредством β-излучения 55 кГр.

Образцы каждого тестируемого порошка (30 мг) помещают в трубки и соединяют со свежей кровью человека (1 мл) с использованием соотношения, составляющего 30 мг тестируемого порошка/мл крови. Трубки помещают в ванну с водой при 37°C и регулярно встряхивают.

Записывают время, необходимое для осуществления полной коагуляции для каждого образца.

Положительные контрольные образцы, отрицательные контрольные образцы (обработанные образцами отрицательного контрольного пластика) и положительные контрольные образцы (обработанные Fuller's Earth) также подвергали испытанию.

Каждый тестируемый порошок и контрольные образцы испытывают по одному разу с кровью от четырех различных людей.

Результаты

Как можно видеть из вышеприведенных данных коагуляции, состав желатинового порошка проявляет превосходные коагуляционные свойства со временем коагуляции, находящимся в диапазоне 30-50% времени коагуляции необработанных контрольных образцов.

Пример 8 - Оценка гемостатической эффективности на модели селезенки свиньи

Цель этого исследования состояла в том, чтобы сравнить in vivo эффективность желатинового порошка, получаемого в примерах 1A и 1B, с наличием и отсутствием двух различных адгезирующих агентов (моногидрата глюкозы и сахароза) при нанесении на небольшие, активно кровоточащие разрезы, сделанные в селезенке свиньи (женская особь свиньи, 35 кг). Цель исследования состояла в том, чтобы, кроме того, получить информацию относительно количества порошка, необходимого при кровотечении.

Цель этого испытания животных состояла в том, чтобы сравнить эффективность сухих адсорбируемых желатиновых порошков, не добавленных или добавленных к одному из двух различных адгезирующих компонентов. Абсорбируемые желатиновые порошки наносят в сухом виде на активно кровоточащие разрезы, сделанные на селезенке свиньи.

Схема эксперимента

Порошок наносят на множественные хирургические разрезы на селезенке во время тестирования. Проводят сравнительный анализ зарегистрированных величин времени, и каждый тест повторяют дважды. Свиньи находятся под анестезией, и им не дают возможности выйти из состояния анестезии.

Подготовка образцов

В зависимости от степени кровотечения область разреза покрывают или частью, или целым содержимым 1-граммового контейнера с порошком. Количество порошка, адекватное для достижения гемостаза, наносят на край на всех сторонах приблизительно на 10 мм.

Хирургическая операция

Первым тестируемым показателем является измерение времени гемостаза.

Выполняют срединный разрез брюшной стенки для получения доступа к селезенке. Размер разреза составляет 1,5 см по длине и 2 мм по глубине.

Делается в общей сложности 13 разрезов на селезенке свиньи, из которых один разрез используют как отрицательный контрольный образец, для демонстрации постоянного кровотечения с цифрами давления и при помощи смоченной марли.

Тестируемый порошок наносят настолько быстро и глубоко, насколько возможно с регистрацией цифр давления в течение 2 минут. Оценку гемостаза выполняют каждые 30 секунд, с дополнительными 30 секундами регистрации цифр давления, пока гемостаз не будет достигнут в течение 30 секунд. Отрицательный контрольный образец с использованием марли, увлажненной солевым раствором, готовят в начале теста, чтобы продемонстрировать постоянное кровотечение, продолжающееся более 12 минут в отсутствие гемостатического средства.

Выполняют снимки в течение каждых 30 секунд, документирующие операцию до ее начала, во время и после нее, чтобы представить примеры рассматриваемых характеристик тестируемых гемостатических средств. Снимки отрицательного контроля производят в течение 12 минут.

Результаты

Полученные результаты представлены в нижеприведенной таблице. Кроме того, полученные данные изображены графически на фиг.7.

¹  Только кровотечение в углу без наличия порошка.

² Тестируемое изделие наносят на место кровотечения без порошка.

³Порошок наносят на сильно наклонную поверхность, и порошок сползает.

При использовании желатиновой порошковой композиции достигается гемостаз за среднее время 3,0 минуты, по сравнению с отрицательным контрольным образцом, который оказался неспособным достигнуть гемостаза в течение 12 минут. Не наблюдалось, однако, никакого различия между тестируемыми изделиями с наличием или отсутствием двух различных адгезирующих компонентов.

Реферат

Настоящее изобретение относится к медицине, конкретно к системе доставки порошка, содержащей композицию, которая содержит желатиновый или коллагеновый порошок, имеющий средний размер частиц, по меньшей мере, 10 мкм. Желатиновый или коллагеновый порошок обычно находятся в сухой форме, то есть никакие жидкие компоненты и/или пропелленты в композицию не добавляются. Изобретение также относится к усовершенствованной системе доставки порошка, которая содержит защитную конструкцию, такую как краевое ограждение, расположенную вблизи отверстия системы доставки. Изобретение относится к композициям на основе желатина или коллагена, используемым в гемостатических целях, а также к системе доставки порошка, включающей желатиновый или коллагеновый порошок в сухой, готовой к применению форме. Дополнительно система доставки порошка может содержать средство в сухой форме, несовместимое с влажностью и/или водой. Изобретение обеспечивает быстрый и более эффективный гемостаз. 6 н. и 24 з.п. ф-лы, 10 ил.

Формула