Электрохимический сенсор и сенсорная система для определения по меньшей мере одного аналита - RU2753170C1

Чертежи

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к электрохимическому сенсору и сенсорной системе для электрохимического определения по меньшей мере одного аналита в пробе физиологической жидкости, а также к способу изготовления электрохимического сенсора. Электрохимический сенсор и сенсорная система, предлагаемые в настоящем изобретении, могут использоваться, главным образом, с целью длительного мониторирования концентрации аналита в физиологической жидкости, в частности для длительного мониторирования уровня глюкозы или концентрации одного или более аналитов других типов в физиологической жидкости. Изобретение может применяться для выполнения медицинских процедур как на дому, так и в лечебных заведениях, например в больницах. Возможны, однако, и другие применения изобретения.

Уровень техники

Мониторирование определенных функций организма, в частности контроль концентрации одного или более конкретных аналитов, играет важную роль в профилактике и лечении различных болезней. Приведенное ниже описание изобретения посвящено, не ограничивая другие возможности его применения, мониторированию содержания глюкозы в интерстициальной жидкости. Наряду с этим, изобретение может применяться и к аналитам других типов. Мониторирование содержания глюкозы в крови может выполняться, помимо использования оптических измерений, с помощью электрохимических сенсоров. Примеры электрохимических сенсоров для измерения содержания глюкозы, в частности в крови или в другой физиологической жидкости, известны из публикаций US 5413690 A, US 5762770 A, US 5798031 A, US 6129823 А и US 2005/0013731 А1.

Наряду с "точечными" измерениями, в ходе которых у пациентов, то есть людей или животных, целенаправленно берут пробу физиологической жидкости и исследуют ее в отношении концентрации аналита, все большее применение находят непрерывные измерения. Например, в качестве еще одного недавно разработанного важного метода управления диабетом и мониторирования и контроля связанного с ним состояния утвердилось непрерывное измерение содержания глюкозы в интерстициальной ткани, называемое также непрерывным мониторированием гликемии (НМГ). В ходе последнего размещают непосредственно в месте измерения (как правило, в интерстициальной ткани) активный участок сенсора и обеспечивают возможность, например, превращения глюкозы в некоторую модифицированную субстанцию посредством фермента, в частности глюкозооксидазы, обычно обозначаемой аббревиатурой GOD (от англ. "glucose oxidase"). Полученный в результате регистрируемый ток соотносится с концентрацией глюкозы и может быть, следовательно, использован в качестве измеряемой переменной. Примеры таких систем чрескожного измерения описаны в публикациях US 6360888 В1 и US 2008/0242962 А1.

Существующие системы непрерывного мониторирования в большинстве случаев предусматривают чрескожное или подкожное введение. В соответствии с этим, под кожей пациента размещают весь электрохимический сенсор или по меньшей мере его измерительный участок. Что касается части системы, осуществляющей анализ и управление и называемой также патч-устройством (устройством, крепящемся на пластыре), то она обычно располагается снаружи тела пациента. При этом электрохимический сенсор обычно устанавливают с помощью инструмента для введения, который в качестве примера описан в публикации US 6360888 В1. Известны и другие типы инструментов для введения. Кроме того, обычно существует необходимость в измерительном устройстве, которое может также действовать в качестве управляющей части системы, располагается вне ткани организма и должно поддерживать связь с электрохимическим сенсором. Эту связь обычно обеспечивают посредством по меньшей мере одного электрического контакта, предусмотренного между электрохимическим сенсором и измерительным устройством и могущего быть как неразъемным, так и разъемным. Могут быть также применены и другие общеизвестные методы обеспечения электрического соединения, например посредством подходящих пружинных контактов.

В системах непрерывного мониторирования гликемии концентрация аналита (глюкозы) может определяться путем использования электрохимического сенсора, содержащего электрохимическую ячейку, имеющую по меньшей мере один рабочий электрод и один противоэлектрод. Рабочий электрод в этом случае может включать слой реагента, содержащего активный окислительно-восстановительный фермент с кофактором, обеспечивающим поддержку окисления аналита в физиологической жидкости. Кроме того, рабочий электрод обычно включает опорный слой меди, предусмотренный на подложке с гальванически нанесенными на нее золотыми контактами. Подобной структуре, однако, недостает механической гибкости, поскольку изгибание электрохимического сенсора может легко привести к отслаиванию золота и меди от подложки. Вследствие этого медь может стать доступной для электрохимического воздействия, что может способствовать возникновению тока окисления в качестве тока утечки, могущего оказывать влияние на результат измерения.

В публикации ЕР 0177743 А2 описан ферментный электрод, содержащий носитель, на части наружной поверхности которого иммобилизован фермент, пленочное покрытие, состоящее из тонкой пленки, проницаемой для субстрата подложки, взаимодействующего с ферментом, и покрывающее часть, на которой иммобилизован фермент, и внутренний электрод, посредством которого к этой части может быть приложено напряжение. GOD-электрод изготавливали, используя миниатюрную электродную решетку в качестве внутреннего электрода. С этой целью раствор, содержащий GOD в растворителе, наносили на накопительный слой и удаляли растворитель путем выпаривания. Затем на полученный в итоге накопительный слой помещали золотой решетчатый мини-электрод и закрепляли нейлоновой сеткой. После этого на золотой решетчатый мини-электрод наносили сквозь нейлоновую сетку раствор с GOD и выпаривали растворитель, соединяя в заключение золотой решетчатый мини-электрод с проволочным выводом посредством проводящего связующего агента.

В публикации WO 2010/028708 А1 описана электродная система для измерения концентрации аналита в условиях in vivo, включающая противоэлектрод, содержащий электропроводящий материал, рабочий электрод, содержащий электропроводящий материал, на который нанесен слой фермента, состоящий из иммобилизованных молекул и предназначенный для каталитической конверсии аналита, и диффузионный барьер, замедляющий диффузию аналита из физиологической жидкости, окружающей электродную систему, к молекулам фермента. Предлагаемый в изобретении слой фермента состоит из группы зон, расположенных на электропроводящем материале рабочего электрода на расстоянии друг от друга. Для формирования такой структуры рабочий электрод покрывают электроизолирующим слоем, а упомянутую группу зон размещают в верхней части отверстий, образованных в этом электроизолирующем слое.

Несмотря на преимущества, обеспечиваемые вышеупомянутыми устройствами и способами, соответствующими известному уровню техники, все же остается ряд технических проблем, требующих разрешения и касающихся, в частности, конструирования и изготовления электрохимических сенсоров. Это относится, в первую очередь, к рассматриваемому конструктивному исполнению электрохимических сенсоров, изготавливаемых в соответствии со способом, описанным в публикации WO 2010/028708 А1 и предусматривающим очень точное внесение ферментной пасты в отверстия, образованные в электроизолирующем слое, с целью тщательного покрытия электропроводящей поверхности рабочего электрода.

Постановка задачи

Исходя из вышеизложенного, задача настоящего изобретения заключается в создании электрохимического сенсора и сенсорной системы для электрохимического определения по меньшей мере одного аналита в пробе физиологической жидкости, а также способа изготовления электрохимического сенсора, в которых были бы по меньшей мере частично устранены недостатки, присущие известным устройствам и способам такого типа.

В частности, требуется создать электрохимический сенсор, который, с одной стороны, имел бы гибкую механическую структуру и, с другой стороны, позволял бы сократить затраты на изготовление по сравнению с известными способами изготовления, в частности благодаря увеличению допуска на позиционирование.

Раскрытие изобретения

Вышеупомянутая задача решается с помощью электрохимического сенсора и сенсорной системы для электрохимического определения по меньшей мере одного аналита в пробе физиологической жидкости, обладающих признаками, указанными в независимых пунктах формулы изобретения, а также с помощью способа изготовления этого электрохимического сенсора. Предпочтительные варианты осуществления изобретения, могущие быть реализованными в отдельности или в любой произвольной комбинации, представлены в зависимых пунктах формулы изобретения.

В контексте настоящего описания слова "имеет", "содержит" и "включает" и любые их произвольные грамматические варианты используются в неисключительном смысле. Это означает, что данные слова относятся как к ситуации, в которой объект, описываемый в данном контексте, не обладает иными признаками, кроме признаков, вводимых этими словами, так и к ситуации, в которой присутствуют один или более других признаков. Например, выражения "А имеет В", "А содержит В" и "А включает В" могут относиться как к ситуации, в которой в А нет других элементов, кроме В (то есть к ситуации, в которой А состоит только и исключительно из В), так и к ситуации, в которой в объекте А присутствуют, кроме В, один или более других элементов, таких как элемент С, элементы С и D и другие элементы.

Кроме того, следует отметить, что выражения "по меньшей мере один", "один или более" и аналогичные им означают наличие одного или более признаков или элементов и обычно используются только при первом упоминании соответствующего признака или элемента. При упоминании соответствующего признака или элемента в нижеследующем описании выражения "по меньшей мере один" и "один или более" в большинстве случаев не повторяются, независимо от того, идет ли речь о наличии одного или более соответствующих признаков или элементов.

Кроме того, в нижеследующем описании слова и выражения "предпочтительно", "более предпочтительно", "в частности", "в еще более частном случае", "конкретно", "более конкретно " и аналогичные им используются в сочетании с дополнительными признаками без ограничения альтернативных возможностей. Это означает, что признаки, вводимые этими словами и выражениями, являются дополнительными и никоим образом не ограничивают объем изобретения. Как будет ясно специалисту, изобретение может быть реализовано с использованием альтернативных признаков. Аналогичным образом, признаки, вводимые выражением "в одном из вариантов осуществления изобретения" или другими подобными выражениями, подразумеваются как дополнительные признаки без каких-либо ограничений в отношении альтернативных вариантов осуществления изобретения, объема изобретения и возможности комбинирования признаков, введенных подобным образом, с другими дополнительными или основными признаками изобретения.

В контексте настоящего описания термин "сенсорная система", вместо которого может также использоваться термин "сенсорный комплект в сборе", относится к устройству, выполненному с возможностью проведения по меньшей мере одного медицинского анализа. Предназначенная для этого сенсорная система может представлять собой устройство, выполненное с возможностью решения по меньшей мере одной диагностической задачи, а именно содержащее по меньшей мере один сенсор аналита для проведения по меньшей мере одного медицинского анализа. Говоря конкретнее, сенсорная система может содержать комплект из двух или более компонентов, способных взаимодействовать друг с другом, например для решения одной или более диагностических задач, таких как выполнение медицинского анализа. Более конкретно, эти два или более компонента могут быть способны выполнить по меньшей мере одно определение по меньшей мере одного аналита в физиологической жидкости и/или предназначены для содействия по меньшей мере одному определению по меньшей мере одного аналита в физиологической жидкости. Как более подробно описано ниже, сенсорная система, предлагаемая в изобретении, содержит комплект в сборе, включающий в себя по меньшей мере один первый компонент, предназначенный для определения по меньшей мере одного аналита в пробе физиологической жидкости, в частности путем выполнения по меньшей мере одного измерения, по меньшей мере один второй компонент, предназначенный для выполнения по меньшей мере одного измерения во взаимодействии с упомянутым по меньшей мере одним первым компонентом и для определения значения аналита в пробе физиологической жидкости путем оценки упомянутого по меньшей мере одного измерения, и по меньшей мере один третий компонент, предназначенный для обеспечения взаимодействия между упомянутыми по меньшей мере одним первым и по меньшей мере одним вторым компонентами.

В контексте настоящего описания термины "пациент" и "пользователь" могут относиться к людям или животным вне зависимости от того, здоровы ли они или страдают одним или более заболеваниями. Например, пациентами или пользователями могут быть люди или животные, страдающие диабетом. Однако, в качестве дополнения или альтернативы, изобретение применимо также к пользователям, пациентам и заболеваниям иного рода.

В контексте настоящего описания термин "физиологическая жидкость" в общем случае относится к текучей среде, в частности жидкости, которая обычно присутствует в организме или ткани организма пользователя или пациента и/или вырабатывается организмом пользователя или пациента. Текучая среда организма может предпочтительно выбираться из группы, состоящей из крови и интерстициальной жидкости. Однако могут использоваться, в качестве дополнения или альтернативы, один или более других видов текучих сред организма, такие как слюна, слезная жидкость, моча и т.д. Во время определения по меньшей мере одного аналита физиологическая жидкость может присутствовать в организме или ткани организма. Поэтому сенсорная система может быть выполнена с возможностью определения по меньшей мере одного аналита в ткани организма.

В контексте настоящего описания термин "аналит" относится к произвольному элементу, компоненту или соединению, который(-ое) присутствует в физиологической жидкости и присутствие и/или концентрация которого может представлять интерес для пользователя, пациента или медицинского персонала, например врача. В частности, аналит может представлять собой или содержать по меньшей мере одно произвольное химическое вещество или химическое соединение, участвующее в метаболизме в организме пользователя или пациента, например по меньшей мере один метаболит. Например, по меньшей мере один аналит может быть выбран из группы, состоящей из глюкозы, холестерина, триглицеридов, лактата. Могут, однако, использоваться и/или определяться, в качестве дополнения или альтернативы, и аналиты других типов и/или любые их комбинации. Определение по меньшей мере одного конкретного аналита может, в частности, осуществляться с использованием аналит-специфических реагентов. Нижеследующее описание сосредоточено, без внесения ограничений в отношении других возможных применений изобретения, на конкретном случае мониторирования глюкозы в интерстициальной жидкости. Согласно обычным представлениям, по меньшей мере одно свойство аналита может характеризоваться "значением", связанным с этим свойством аналита, таким как концентрация. Могут, однако, наличествовать и свойства иного рода, определяемые так называемыми мешающими веществами, или мешающими компонентами, то есть дополнительными активными веществами с окислительно-восстановительными свойствами, или редокс-активными веществами (от англ. redox - Reduction-Oxidation, "окисление-восстановление"), которые присутствуют в физиологической жидкости и могут окисляться аналогичным образом, в результате чего генерируются дополнительные электроны, регистрируемые как дополнительный ток.

Первым объектом изобретения является электрохимический сенсор для электрохимического определения по меньшей мере одного аналита в пробе физиологической жидкости. Согласно изобретению, электрохимический сенсор содержит подложку, имеющую проксимальную область и дистальную область, причем проксимальная область содержит по меньшей мере один контактный элемент, выполненный с возможностью обеспечения связи с измерительным устройством, причем электрохимический сенсор включает в себя по меньшей мере один рабочий электрод, расположенный в дистальной области подложки, и по меньшей мере один противоэлектрод, причем рабочий электрод содержит группу ферментных зон, каждая из которых включает в себя по меньшей мере один фермент, предназначенный для вступления в реакцию с аналитом, причем рабочий электрод также содержит по меньшей мере одну проводящую дорожку, а каждая из ферментных зон по меньшей мере частично расположена на проводящей дорожке.

В контексте настоящего описания термин "электрохимический сенсор" относится к сенсору, выполненному с возможностью осуществления по меньшей мере одного электрохимического измерения, в частности ряда, или серии, электрохимических измерений, с целью определения, амперометрическим методом, по меньшей мере одного вещества, содержащегося в физиологической жидкости. Термин "электрохимический сенсор" в первую очередь относится к регистрации свойств вещества, определяемых электрохимическим методом, например посредством электрохимической реакции определения, с помощью амперометрических методов. Так, например, электрохимическая реакция определения может быть зарегистрирована путем приложения и сравнения одного или более электродных потенциалов. Говоря более конкретно, электрохимический сенсор может быть выполнен с возможностью генерирования по меньшей мере одного электрического измерительного сигнала, который может прямо или опосредованно указывать на наличие и/или степень выраженности электрохимической реакции определения и может представлять собой по меньшей мере один сигнал тока и/или по меньшей мере один сигнал напряжения. Измерение может носить качественный и/или количественный характер. Возможны также и другие варианты осуществления изобретения.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения электрохимический сенсор может быть полностью или частично имплантируемым и может быть, таким образом, выполнен с возможностью определения аналита в текучей среде подкожной ткани, в частности в интерстициальной жидкости. В контексте настоящего описания термины "имплантируемый" и "подкожный" относятся к электрохимическому сенсору, выполненному с возможностью его полного или частичного размещения в ткани организма пациента или пользователя. Для этого в электрохимическом сенсоре может быть предусмотрена вводимая часть, причем термин "вводимая часть" может в общем случае относиться к части или детали какого-либо элемента, выполненной с возможностью введения в произвольную ткань организма, в то время как другие части или детали могут оставаться вне этой ткани организма. Вводимая часть предпочтительно содержит, полностью или частично, биосовместимую поверхность, то есть поверхность, оказывающую как можно меньшее вредное влияние на пользователя, пациента или ткань организма по меньшей мере на протяжении обычного срока использования. С этой целью может быть предусмотрено полное или частичное покрытие вводимой части по меньшей мере одной биосовместимой (например, полимерной или гелевой) мембраной, которая, с одной стороны, является проницаемой для физиологической жидкости или, по меньшей мере, для содержащегося в ней аналита и, с другой стороны, задерживает содержащиеся в электрохимическом сенсоре вещества, такие как один или более аналитических реагентов, препятствуя тем самым их миграции в ткань организма.

Электрохимический сенсор содержит, далее, подложку, имеющую проксимальную область и дистальную область, причем проксимальная область подложки содержит по меньшей мере один контактный элемент, выполненный с возможностью обеспечения связи с измерительным устройством. Термин "контактный элемент" обычно используется применительно к конструктивной единице, выполненной с возможностью обеспечения связи с измерительным устройством и могущей содержать для этого по меньшей мере одну электрическую контакт-деталь, выполненную с возможностью создания электрического контакта с соответствующей электрической контакт-деталью измерительного устройства. Могут быть, однако, предусмотрены и другие виды связи между электрохимическим сенсором и измерительным устройством, в частности с использованием контактного элемента, выполненного с возможностью обеспечения беспроводной связи.

Термин "подложка" обычно используется применительно к телу произвольной формы, выполненному с возможностью функционирования в качестве несущей части и/или опоры для расположенных на нем элементов. Для этого подложка предпочтительно содержит электроизолирующий материал, обеспечивающий достаточную механическую устойчивость в отношении расположенных на ней элементов и, кроме того, электроизоляцию для электродов и соответствующих проволочных выводов.

Подложка предпочтительно представляет собой гибкий конструктивный элемент, содержащий, в частности, изгибаемый и биосовместимый электроизолирующий материал. Этот изгибаемый электроизолирующий материал может содержать по меньшей мере одно из следующего: полиимид (ПИ), полиэтилентерефталат (ПЭТ), полиэтиленнафталат (ПЭН), полипропилен (ПП), полиамид (ПА), гибкое стекло или кремний. Возможно, однако, использование в качестве подложки и других электроизолирующих и биосовместимых материалов.

Подложка предпочтительно характеризуется трехмерной формой и преобладающим простиранием в двух направлениях, обычно обозначаемых соответствующими терминами "длина" и "ширина", а также менее выраженным простиранием в третьем направлении, обычно обозначаемом термином "высота". В частности, длина и ширина подложки превышают ее высоту по меньшей мере в 5 раз, предпочтительно - по меньшей мере в 10 раз, более предпочтительно - по меньшей мере в 25 раз. Кроме того, электрохимический сенсор может быть выполнен в виде тестового элемента, в частности тест-полоски, у которой длина подложки может превышать ширину по меньшей мере в 2 раза, предпочтительно - по меньшей мере в 5 раз, более предпочтительно - по меньшей мере в 10 раз. Могут быть, однако, предусмотрены и другие соотношения простирания.

Далее, термины "проксимальная область" и "дистальная область" относятся к соответствующим частям подложки, которым какой-либо из этих терминов присваивается в зависимости от того, несут и/или поддерживают ли они по меньшей мере один контактный элемент, выполненный с возможностью обеспечения связи с измерительным устройством, или нет. В соответствии с этим, часть подложки, несущая и/или поддерживающая по меньшей мере один контактный элемент, выполненный с возможностью обеспечения связи с измерительным устройством, называется "проксимальной областью", тогда как часть подложки, несущая и/или поддерживающая по меньшей мере один рабочий электрод, более подробно описанный ниже, называется "дистальной областью". Следовательно, проксимальная и дистальная области могут быть выполнены как явно выраженные участки подложки, отделенные друг от друга. Может быть, однако, также предусмотрено наличие между проксимальной и дистальной областями некоторого перекрытия.

Кроме того, электрохимический сенсор, используемый в настоящем изобретении, конструктивно оформлен в виде электрохимической ячейки и содержит поэтому по меньшей мере одну пару электродов. Термин "электрод" обычно используется применительно к части электрохимического сенсора, выполненной с возможностью вхождения в контакт с физиологической жидкостью, происходящего напрямую или через посредство по меньшей мере одной полупроницаемой мембраны или одного соответствующего слоя. В настоящем изобретении по меньшей мере один рабочий электрод электрохимического сенсора расположен в дистальной области подложки, благодаря чему обеспечивается более легкий доступ электродов к физиологической жидкости. Кроме того, каждый электрод может быть соединен с по меньшей мере одним проволочным выводом, выполненным с возможностью обеспечения электрического соединения между соответствующим электродом и по меньшей мере одним контактным элементом, выполненным с возможностью обеспечения взаимодействия электрохимического сенсора и измерительного устройства. Далее, по меньшей мере один из электродов может быть выполнен таким образом, что электрохимическая реакция может протекать на по меньшей мере одной поверхности этого электрода. В частности, этот электрод может быть выполнен таким образом, что окислительные и/или восстановительные процессы могут протекать на выбранных поверхностях электрода.

Таким образом, упомянутая по меньшей мере одна пара электродов, содержащаяся в электрохимическом сенсоре, включает в себя рабочий электрод и противоэлектрод, причем рабочий электрод содержит фермент, предназначенный для вступления в реакцию с аналитом, в то время как противоэлектрод не содержит фермента. В данном случае подложка имеет лицевую и обратную стороны, причем рабочий электрод и противоэлектрод могут располагаться на одной, а именно на лицевой, стороне подложки. В предпочтительном альтернативном варианте осуществления изобретения может быть предусмотрено, что рабочий электрод по-прежнему располагается на лицевой стороне, а противоэлектрод - на обратной стороне подложки. Этот частный вариант осуществления изобретения может предусматривать на лицевой стороне дополнительное пространство для рабочего электрода, обеспечивая создание более однородного электрического поля между противоэлектродом и рабочим электродом и позволяя упростить процесс изготовления электрохимического сенсора.

Могут быть, однако, реализованы и другие варианты осуществления изобретения, предусматривающие использование другого количества электродов. В одном из особенно предпочтительных вариантов осуществления изобретения электрохимический сенсор может дополнительно содержать электрод сравнения, который может, в отличие от рабочего электрода, не включать в себя фермент. Эта структура позволяет, в частности, прикладывать электрический потенциал между рабочим электродом и электродом сравнения и измерять возникающий в результате этого первичный ток, предпочтительно между рабочим электродом и противоэлектродом. Кроме того, электрод сравнения предпочтительно располагают в проксимальной области подложки, а именно на ее лицевой стороне, как и рабочий электрод.

Таким образом, рабочий электрод может включать в себя фермент, который может представлять собой или содержать тестовый химикат, при этом может быть предусмотрено отсутствие тестового химиката в электроде сравнения (в случае необходимости) и противоэлектроде (предпочтительно). Под термином "тестовый химикат" обычно понимаются произвольные вещества или композиции веществ, способные изменять по меньшей мере одно регистрируемое свойство в присутствии по меньшей мере одного аналита, причем регистрируемое свойство в данном случае представляет собой упомянутое выше свойство, определяемое электрохимическим методом. Более конкретно, по меньшей мере один тестовый химикат может обладать высокой селективностью и изменять свойство лишь в случае присутствия аналита в пробе физиологической жидкости, входящей в контакт с тестовым элементом, тогда как в случае отсутствия аналита никаких изменений не происходит. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения для обеспечения возможности количественного определения аналита степень изменения по меньшей мере одного свойства может зависеть от концентрации аналита в физиологической жидкости. Тестовый химикат, упоминаемый в настоящем описании, может содержать один или более ферментов, таких как глюкозооксидаза (GOD) и/или глюкозодегидрогеназа - GDH (от англ. Glucose Dehydrogenase), предпочтительно представляющих собой фермент, который - сам по себе и/или в сочетании с другими компонентами вещества, участвующего в определении, - обеспечивает протекание окислительного или восстановительного процесса в присутствии по меньшей мере одного определяемого аналита. В качестве дополнения или альтернативы, тестовый химикат может содержать один или более вспомогательных компонентов, таких как один или более коферментов и/или один или более катализаторов и/или редокс-медиаторов. Кроме того, тестовый химикат может содержать один или более красителей, которые могут изменять, предпочтительно при взаимодействии с одним или более ферментов, свой цвет в присутствии по меньшей мере одного определяемого аналита.

Согласно изобретению, электрохимический сенсор выполнен в виде многозонного сенсора. В соответствии с этим, рабочий электрод содержит некоторое количество ферментных зон, например 2, 4, 6, 8, 9, 10, 12 или более ферментных зон. В отличие от обычного ферментного слоя, который формируется, как правило, таким образом, что по меньшей мере частично или предпочтительно полностью покрывает поверхность рабочего электрода и может быть выполнен с возможностью вступления в контакт с физиологической жидкостью как единственный непрерывный слой, термин "ферментные зоны" относится к отдельным участкам соответствующей поверхности рабочего электрода, каждый из которых выполнен с возможностью вступления в контакт с физиологической жидкостью и содержит фермент, но расположен на расстоянии от таких же соседних участков. Каждая из ферментных зон, упомянутых в настоящем описании, содержит по меньшей мере один фермент, способный вступать в реакцию с аналитом, причем концентрация фермента является одной и той же для всех ферментных зон. Благодаря поддержанию одной и той же концентрации может быть получено более однородное электрическое поле внутри рабочего электрода.

Следовательно, ферментные зоны предпочтительно располагаются на соответствующей поверхности рабочего электрода бок о бок и параллельно друг другу, причем соседние ферментные зоны отделены друг от друга зазором, не содержащим фермента. Зазор между соседними ферментными зонами может составлять по меньшей мере 3 мм, предпочтительно - по меньшей мере 5 мм. Вследствие этого последовательность из некоторого количества отдельных ферментных зон единственного рабочего электрода может рассматриваться как группа последовательно расположенных рабочих электродов, благодаря чему обеспечивается увеличение отношения сигнал-шум применительно к измерительному сигналу.

В отличие, в частности, от упомянутой выше публикации WO 2010/028708 А1, где рабочий электрод покрыт электроизолирующим слоем, а несколько зон расположено в верхней части отверстий, образованных в этом электроизолирующем слое, рабочий электрод, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит также по меньшей мере одну проводящую дорожку, причем каждая из ферментных зон по меньшей мере частично расположена на по меньшей мере одной проводящей дорожке, в частности, поверх по меньшей мере одной проводящей дорожки. В контексте настоящего описания термин "по меньшей мере частично" относится к структуре, в которой отдельно взятая ферментная зона может покрывать лишь часть проводящей дорожки или, в альтернативном варианте, покрывать часть проводящей дорожки и одновременно с этим другую часть подложки вне проводящей дорожки. Термин "проводящая дорожка" обычно используется применительно к по меньшей мере одному электропроводящему, предпочтительно коррозионностойкому, в частности биосовместимому, материалу, которому придана форма отдельной дорожки, простирающейся по меньшей мере в дистальной области подложки, но могущей, в предпочтительном варианте, соединяться с по меньшей мере одним проволочным выводом или продолжаться в виде по меньшей мере одного проволочного вывода в проксимальную область подложки, причем проволочный вывод может быть выполнен с возможностью обеспечения электрического соединения между рабочим электродом и по меньшей мере одним контактным элементом, выполненным с возможностью обеспечения связи с измерительным устройством. В контексте настоящего описания термин "дорожка" относится к дорожке трехмерной формы с преобладающим простиранием в одном направлении, обычно обозначаемом термином "длина", тогда как простирание в двух других направлениях, обычно обозначаемых соответствующими терминами "ширина" и "высота", является менее выраженным. В частности, длина проводящей дорожки может превышать ее ширину и высоту по меньшей мере в 10 раз, предпочтительно - по меньшей мере в 50 раз, более предпочтительно -по меньшей мере в 100 раз. При этом высота/толщина проводящей дорожки предпочтительно составляет 0,1-20 мкм. Таким образом, по меньшей мере частичное размещение группы ферментных зон на по меньшей мере одной проводящей дорожке значительно снижает - в отличие, в частности, от упомянутой выше публикации WO 2010/028708 А1, - требования к позиционированию.

В одном из особенно предпочтительных вариантов осуществления изобретения рабочий электрод содержит множество проводящих дорожек, что благоприятным образом еще больше снижает требования к позиционированию в процессе размещения группы ферментных зон. Множество проводящих дорожек может иметь при этом произвольную конфигурацию, но особенно предпочтительной является форма решетки. Возможны, однако, и другие варианты исполнения. Термин "решетка" обычно используется применительно к регулярной структуре, в которой расстояние между соседними проводящими дорожками имеет одно и то же значение либо незначительно отклоняется, например менее чем на 10%, предпочтительно - менее чем на 5%, от этого значения. Дополнительное преимущество размещения множества проводящих дорожек в форме решетки может также заключаться в упрощении изготовления рабочего электрода.

В другом особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения коррозионностойкий электропроводящий материал, используемый для по меньшей мере одной проводящей дорожки, может содержать золото, известное легкостью его нанесения, что еще более упрощает изготовление рабочего электрода. С целью дальнейшего облегчения нанесения электропроводящего материала дополнительно к золоту может быть, в частности, использован коррозионностойкий связующий агент. Связующий агент может предпочтительно выбираться как по меньшей мере один агент из группы, включающей титан и палладий, каждый из которых, как известно, подходит для этой цели, причем слой толщиной 1-100 нм, предпочтительно 10-50 нм, может быть особенно подходящим для нанесения на него коррозионностойкого электропроводящего материала, в частности золота. В данном случае связующий агент может, в частности, использоваться для повышения адгезии электропроводящего материала на поверхности подложки. Следовательно, этот связующий агент можно использовать и для других электродов, расположенных на подложке. Можно, однако, предположить возможность использования и других коррозионностойких электропроводящих материалов и/или связующих агентов.

В одном частном варианте осуществления изобретения проводящая дорожка содержит первую часть и вторую часть, причем первая часть может быть расположена в дистальной области, тогда как вторая часть может быть расположена в проксимальной области. Как упоминалось выше, вторую часть проводящей дорожки, расположенную в проксимальной области, можно в этом случае рассматривать как продолженную в проксимальную область подложки в виде по меньшей мере одного проволочного вывода рабочего электрода, выполненного с возможностью обеспечения электрического соединения между рабочим электродом и по меньшей мере одним контактным элементом. С альтернативной точки зрения структуру такого типа можно также рассматривать как перекрытие между первой и второй частями проводящей дорожки. Поскольку под воздействием физиологической жидкости медь, как известно, проявляет себя как коррозионно-активный материал, что приводит к ее окислению и, соответственно, постепенному потускнению блестящих медных поверхностей, данный частный вариант осуществления изобретения предпочтительно предусматривает отсутствие меди по меньшей мере в первой части проводящей дорожки, тогда как вторая часть проводящей дорожки может по-прежнему содержать медь в качестве одного из следующего: электропроводящего материала или связующего агента для другого электропроводящего материала. Это может представлять собой, в частности, преимущество применительно к по меньшей мере одному проволочному выводу, содержащему медь в проксимальной области, обусловленное повышенной механической устойчивостью медных дорожек по сравнению с золотыми дорожками.

В другом варианте осуществления изобретения подложка может быть частично покрыта паяльным резистом таким образом, что паяльный резист по меньшей мере частично покрывает проксимальную область подложки. В этом случае частичное покрытие подложки паяльным резистом предпочтительно выполняется таким образом, что паяльный резист отсутствует в дистальной области подложки. Термин "паяльный резист" обычно используется применительно к тонкому лакообразному слою полимера, наносимого, как правило, на проводящие дорожки печатной платы (ПП) с целью, во-первых, защиты от окисления и, во-вторых, предотвращения образования перемычек припоя между соседними ламелями. Поскольку описанный выше частный вариант осуществления изобретения предпочтительно предусматривает отсутствие меди по меньшей мере в первой части проводящей дорожки, расположенной в дистальной области подложки, может быть реализован электрохимический сенсор, предпочтительно не содержащий паяльного резиста в дистальной области подложки, что позволяет обеспечить более хороший контакт физиологической жидкости с группой ферментных зон, тогда как паяльный резист может быть полезен в варианте осуществления изобретения, в котором вторая часть проводящей дорожки, расположенная в проксимальной области подложки, может содержать медь.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения электрохимический сенсор может иметь трехэлектродную структуру, описанную ниже. В этом случае рабочий электрод может содержать тестовый химикат, включающий в себя углеродную пасту с частицами углерода, и полимерное связующее в качестве проводящего вещества, диоксид марганца (MnO₂), предпочтительно в форме частиц, в качестве катализатора и/или медиатора и по меньшей мере один из ферментов, глюкозооксидазу (GOD) или глюкозодегидрогеназу (GDH), который может быть нанесен на поверхность полиимидной подложки в виде некоторого количества ферментных зон. Кроме того, рабочий электрод может дополнительно включать в себя множество проводящих дорожек в форме решетки, содержащих золото и расположенных на слое, состоящем по меньшей мере из одного вещества из группы, включающей титан и палладий, действующего как коррозионностойкий связующий агент. Для повышения механической устойчивости электрохимического сенсора проводящие дорожки в проксимальной области могут содержать медь в качестве электропроводящего материала или связующего агента. Для защиты меди от окисления можно покрыть проксимальную область подложки паяльным резистом. Согласно изобретению, каждая ферментная зона по меньшей мере частично расположена на множестве проводящих дорожек, что способствует, в частности, упрощению изготовления электрохимического сенсора. Кроме того, противоэлектрод может быть выполнен из золота или содержать золото, тогда как электрод сравнения может быть выполнен из Ag/AgCl или содержать этот компонент, причем в обоих этих электродах отсутствует фермент. Таким образом, трехэлектродная структура, представленная в настоящем описании, позволяет прикладывать электрический потенциал между рабочим электродом и электродом сравнения и измерять возникающий в результате этого первичный ток, предпочтительно между рабочим электродом и противоэлектродом. Кроме того, подложка имеет лицевую и обратную стороны, причем рабочий электрод и электрод сравнения могут располагаться на лицевой стороне, а противоэлектрод - на обратной стороне подложки.

Измерительное устройство может формировать дополнительное значение, связанное с измерительным сигналом, на основе по меньшей мере одного такого сигнала. Чувствительность S электрохимического сенсора можно поэтому обычным способом получить, измеряя с помощью этого электрохимического сенсора первичный ток I в качестве измерительного сигнала и учитывая концентрацию с аналита, такого как глюкоза. В идеальном представлении чувствительность S электрохимического сенсора в целом определяется уравнением (1):

где член I₀ обозначает возможный нулевой ток, который может возникнуть вследствие присутствия мешающих веществ в физиологической жидкости. В случае дрейфа чувствительности можно, таким образом, измерить первичный ток I и соответственно корректировать чувствительность S. На практике эмпирически установлено, что уравнение (1) верно для концентрации глюкозы в диапазоне от 100 до 150 мг/дл, тогда как для более высоких концентраций имеет место более сложная зависимость.

Другим объектом настоящего изобретения является способ изготовления электрохимического сенсора, в частности электрохимического сенсора, представленного в настоящем описании. Способ включает представленные ниже шаги с а) по в), предпочтительно выполняемые в указанном порядке начиная с шага а). Однако шаги б) и в) могут выполняться и в другом порядке или одновременно, по меньшей мере частично. В соответствии с этим, способ включает следующие шаги:

а) подготовку подложки, имеющей проксимальную область и дистальную область, причем проксимальная область содержит по меньшей мере один контактный элемент, выполненный с возможностью обеспечения связи с измерительным устройством,

б) размещение по меньшей мере одной проводящей дорожки в дистальной области подложки и формирование по меньшей мере одного рабочего электрода путем размещения на проводящей дорожке группы ферментных зон, каждая из которых содержит по меньшей мере один фермент, предназначенный для вступления в реакцию с аналитом,

в) размещение на подложке по меньшей мере одного противоэлектрода,

г) обеспечение соответствующего электрического соединения от каждой проводящей дорожки и противоэлектрода до контактного элемента.

Кроме того, на подложке могут быть размещены другие электроды, в частности, по меньшей мере один электрод сравнения, причем и в этом случае может быть предусмотрено электрическое соединение с контактным элементом.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения размещение по меньшей мере одной проводящей дорожки может включать печать первой заготовки, содержащей по меньшей мере один коррозионностойкий электропроводящий материал, предпочтительно золото, и, предпочтительно, летучий растворитель, на предназначенном для этой цели участке подложки. При этом печать может быть выполнена таким образом, что толщина слоя коррозионностойкого электропроводящего материала составляет 0,1-1,0 мкм. Слой коррозионностойкого электропроводящего материала предпочтительно наносится путем печати на дополнительный слой, содержащий по меньшей мере один коррозионностойкий связующий агент, выбираемый, в частности, как по меньшей мере один агент из группы, включающей титан и палладий, имеющий толщину 1-10 нм, предпочтительно 2-5 нм, и предназначенный для повышения адгезии слоя коррозионностойкого электропроводящего материала, в частности золота, на подложке.

Аналогичным образом, в другом особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения размещение группы ферментных зон на проводящей дорожке может включать печать второй заготовки, содержащей глюкозооксидазу и/или глюкозодегидрогеназу в качестве фермента, диоксид марганца в качестве катализатора, частицы углерода и полимерное связующее, на предназначенных для этой цели участках, расположенных по меньшей мере частично на по меньшей мере одной проводящей дорожке.

Более подробная информация о данном способе содержится в описании электрохимического сенсора, приведенном в настоящем документе.

Еще одним объектом настоящего изобретения является сенсорная система для электрохимического определения по меньшей мере одного аналита в пробе физиологической жидкости. Сенсорная система, предлагаемая в изобретении, содержит комплект в сборе, включающий в себя, в качестве по меньшей мере одного первого компонента, по меньшей мере один электрохимический сенсор, представленный в настоящем описании, измерительное устройство в качестве второго компонента и по меньшей мере один контактный элемент в качестве третьего компонента, выполненный с возможностью обеспечения взаимодействия между по меньшей мере одним электрохимическим сенсором и измерительным устройством. В данном случае измерительное устройство выполнено с возможностью, с одной стороны, осуществления по меньшей мере одного электрического измерения во взаимодействии с по меньшей мере одним электрохимическим сенсором и, с другой стороны, определения значения аналита в пробе физиологической жидкости путем оценки по меньшей мере одного электрического измерения.

В контексте настоящего описания термин "измерительное устройство" относится к произвольному устройству, функциями которого можно управлять независимо от электрохимического сенсора. В частности, измерительное устройство может быть выполнено с возможностью осуществления по меньшей мере одного амперометрического измерения с помощью электродов электрохимического сенсора, в частности для регистрации, предпочтительно одновременной или последовательной, по меньшей мере одного сигнала постоянного тока и по меньшей мере одного токового отклика. С этой целью измерительное устройство может быть предпочтительно выполнено с возможностью приложения электрического потенциала между по меньшей мере одним рабочим электродом и по меньшей мере одним электродом сравнения электрохимического сенсора и измерения возникающего в результате этого первичного тока, предпочтительно между рабочим электродом и по меньшей мере одним противоэлектродом электрохимического сенсора. Возможны, однако, и другие варианты осуществления изобретения.

Кроме того, измерительное устройство может быть выполнено с возможностью вывода по меньшей мере одной единицы информации, относящейся к значению, связанному с аналитом, определенным в пробе физиологической жидкости. Для этого измерительное устройство может содержать по меньшей мере один электронный модуль оценки, взаимодействующий с электрохимическим сенсором, в частности для получения по меньшей мере одного значения аналита из по меньшей мере одного сигнала. Таким образом, блок электроники может содержать по меньшей мере один модуль оценки, включающий в себя по меньшей мере одно устройство обработки данных, такое как один или более микроконтроллеров, специализированная интегральная схема - ASIC (от англ. Application-Specific Integrated Circuit) или программируемая логическая матрица - FPGA (от англ. Field-Programmable Gate Array). Могут, однако, быть предусмотрены и устройства других типов.

Еще одним объектом настоящего изобретения является сенсорная система для электрохимического определения по меньшей мере одного аналита в пробе физиологической жидкости. Сенсорная система содержит по меньшей мере один электрохимический сенсор, описанный выше или более подробно описываемый ниже. Кроме того, сенсорная система содержит измерительное устройство и по меньшей мере один контактный элемент сенсорной системы, выполненный с возможностью обеспечения взаимодействия между электрохимическим сенсором и измерительным устройством. Измерительное устройство выполнено с возможностью осуществления, во взаимодействии с электрохимическим сенсором, по меньшей мере одного электрического измерения и определения значения аналита в пробе физиологической жидкости путем оценки электрического измерения.

Контактный элемент сенсорной системы может соответствовать контактному элементу электрохимического сенсора. Так, контактный элемент сенсорной системы может представлять собой контактный элемент электрохимического сенсора. Возможны, однако, и другие варианты осуществления изобретения. Таким образом, контактный элемент и контактный элемент сенсорной системы могут представлять собой отдельные контактные элементы. Кроме того, контактный элемент сенсорной системы может представлять собой часть электрохимического сенсора.

Электрохимический сенсор и сенсорная система, а также способ изготовления электрохимического сенсора, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают рядом преимуществ по сравнению с известными устройствами и способами. В отличие от последних, способ, предлагаемый в настоящем изобретении, позволяет, с одной стороны, упростить конструкцию сенсора и, с другой стороны, одновременно значительно сократить затраты на изготовление по сравнению с известными производственными процессами, в частности путем увеличения допуска на позиционирование ферментных зон благодаря их размещению на проводящей дорожке или решетке, образованной группой проводящих дорожек, вследствие чего может быть достигнуто заметное упрощение процесса изготовления.

Электрохимические сенсоры, изготавливаемые с помощью этого процесса, также отличаются от известных электрохимических сенсоров, содержащих структуру, включающую в себя рабочий электрод с опорным слоем меди, предусмотренным на подложке с гальванически нанесенными на нее золотыми контактами. В отличие от этого, структура, предлагаемая в настоящем изобретении, обладает механической гибкостью, поскольку изгибание электрохимического сенсора не приводит к отслаиванию проводящих дорожек и ферментных зон от подложки, что позволяет избежать возникновения токов утечки, могущих оказывать влияние на результат измерения.

Для обобщения вышесказанного ниже приведены возможные варианты осуществления настоящего изобретения. Возможны, однако, и другие варианты осуществления изобретения.

Вариант 1. Электрохимический сенсор для электрохимического определения по меньшей мере одного аналита в пробе физиологической жидкости, содержащий подложку, имеющую проксимальную область и дистальную область, причем проксимальная область содержит по меньшей мере один контактный элемент, выполненный с возможностью обеспечения связи с измерительным устройством, причем электрохимический сенсор включает в себя по меньшей мере один рабочий электрод, расположенный в дистальной области подложки, и по меньшей мере один противоэлектрод, причем рабочий электрод содержит группу ферментных зон, каждая из которых включает в себя по меньшей мере один фермент, предназначенный для вступления в реакцию с аналитом, причем рабочий электрод также содержит по меньшей мере одну проводящую дорожку, а каждая из ферментных зон по меньшей мере частично расположена на проводящей дорожке.

Вариант 2. Электрохимический сенсор по предыдущему варианту, в котором рабочий электрод содержит множество проводящих дорожек.

Вариант 3. Электрохимический сенсор по предыдущему варианту, в котором множество проводящих дорожек образует решетку.

Вариант 4. Электрохимический сенсор по одному из предыдущих вариантов, в котором проводящая дорожка содержит по меньшей мере один коррозионностойкий электропроводящий материал.

Вариант 5. Электрохимический сенсор по предыдущему варианту, в котором коррозионностойкий электропроводящий материал включает в себя золото.

Вариант 6. Электрохимический сенсор по одному из предыдущих вариантов, в котором проводящая дорожка расположена на слое, содержащем по меньшей мере один коррозионностойкий связующий агент и расположенном на подложке.

Вариант 7. Электрохимический сенсор по предыдущему варианту, в котором коррозионностойкий связующий агент выбран из титана и/или палладия.

Вариант 8. Электрохимический сенсор по одному из предыдущих вариантов, в котором проводящая дорожка выполнена в виде отдельного трека, простирающегося по меньшей мере в дистальной области подложки.

Вариант 9. Электрохимический сенсор по одному из предыдущих вариантов, в котором проводящая дорожка имеет преобладающее простирание в одном направлении, обозначаемом как длина, тогда как простирание в двух других направлениях, обозначаемых как ширина и высота, является менее выраженным.

Вариант 10. Электрохимический сенсор по предыдущему варианту, в котором длина проводящей дорожки превышает ее ширину и высоту по меньшей мере в 10 раз, предпочтительно - по меньшей мере в 50 раз, более предпочтительно - по меньшей мере в 100 раз.

Вариант 11. Электрохимический сенсор по одному из предыдущих вариантов, в котором проводящая дорожка соединяется с по меньшей мере одним проволочным выводом в проксимальной области подложки или продолжается в виде по меньшей мере одного проволочного вывода в проксимальную область подложки.

Вариант 12. Электрохимический сенсор по предыдущему варианту, в котором проволочный вывод выполнен с возможностью обеспечения электрического соединения между рабочим электродом и по меньшей мере одним контактным элементом, выполненным с возможностью обеспечения связи с измерительным устройством.

Вариант 13. Электрохимический сенсор по одному из предыдущих вариантов, в котором проводящая дорожка содержит первую часть, расположенную в дистальной области, и вторую часть, расположенную в проксимальной области.

Вариант 14. Электрохимический сенсор по предыдущему варианту, в котором по меньшей мере первая часть проводящей дорожки не содержит меди.

Вариант 15. Электрохимический сенсор по предыдущему варианту, в котором вторая часть проводящей дорожки содержит медь в качестве одного из следующего: электропроводящего материала или связующего агента для другого электропроводящего материала.

Вариант 16. Электрохимический сенсор по одному из предыдущих вариантов, в котором подложка частично покрыта паяльным резистом.

Вариант 17. Электрохимический сенсор по предыдущему варианту, в котором паяльный резист по меньшей мере частично покрывает проксимальную область подложки.

Вариант 18. Электрохимический сенсор по одному из двух предыдущих вариантов, в котором дистальная область подложки не содержит паяльного резиста.

Вариант 19. Электрохимический сенсор по одному из предыдущих вариантов, в котором подложка представляет собой гибкую подложку, содержащую изгибаемый электроизолирующий материал.

Вариант 20. Электрохимический сенсор по одному из предыдущих вариантов, в котором изгибаемый электроизолирующий материал включает в себя по меньшей мере одно из следующего: полиимид (ПИ), полиэтилентерефталат (ПЭТ), полиэтиленнафталат (ПЭН), полипропилен (ПП), полиамид (ПА), гибкое стекло или кремний.

Вариант 21. Электрохимический сенсор по одному из предыдущих вариантов, в котором подложка имеет лицевую сторону и обратную сторону.

Вариант 22. Электрохимический сенсор по предыдущему варианту, в котором рабочий электрод расположен на лицевой стороне подложки.

Вариант 23. Электрохимический сенсор по одному из двух предыдущих вариантов, в котором противоэлектрод расположен на одной из сторон, лицевой или обратной, подложки.

Вариант 24. Электрохимический сенсор по одному из предыдущих вариантов, в котором проводящая дорожка имеет преобладающее простирание в двух направлениях, обозначаемых соответственно как длина и ширина, тогда как простирание в третьем направлении, обозначаемом как высота, является менее выраженным.

Вариант 25. Электрохимический сенсор по предыдущему варианту, в котором длина и ширина подложки превышают ее высоту по меньшей мере в 5 раз, предпочтительно - по меньшей мере в 10 раз, более предпочтительно - по меньшей мере в 25 раз.

Вариант 26. Электрохимический сенсор по одному из двух предыдущих вариантов, выполненный в виде тестового элемента, в частности тест-полоски.

Вариант 27. Электрохимический сенсор по предыдущему варианту, в котором длина подложки превышает ее ширину по меньшей мере в 2 раза, предпочтительно - по меньшей мере в 5 раз, более предпочтительно - по меньшей мере в 10 раз.

Вариант 28. Электрохимический сенсор по одному из предыдущих вариантов, выполненный в виде многозонного сенсора.

Вариант 29. Электрохимический сенсор по предыдущему варианту, в котором рабочий электрод содержит некоторое количество ферментных зон, например 2, 4, 6, 8, 9, 10, 12 или более ферментных зон.

Вариант 30. Электрохимический сенсор по одному из двух предыдущих вариантов, в котором все ферментные зоны представляют собой отдельные участки, расположенные на соответствующей поверхности рабочего электрода бок о бок и параллельно друг другу, причем каждый из отдельных участков содержит фермент.

Вариант 31. Электрохимический сенсор по предыдущему варианту, в котором концентрация фермента является одной и той же для всех ферментных зон.

Вариант 32. Электрохимический сенсор по одному из двух предыдущих вариантов, в котором каждый из отдельных участков расположен на расстоянии от каждой из соседних ферментных зон.

Вариант 33. Электрохимический сенсор по предыдущему варианту, в котором соседние ферментные зоны отделены друг от друга зазором, не содержащим фермента.

Вариант 34. Электрохимический сенсор по одному из двух предыдущих вариантов, в котором зазор между соседними ферментными зонами составляет по меньшей мере 3 мм, предпочтительно - по меньшей мере 5 мм.

Вариант 35. Электрохимический сенсор по одному из предыдущих вариантов, содержащий по меньшей мере один электрод сравнения.

Вариант 36. Электрохимический сенсор по предыдущему варианту, в котором электрод сравнения расположен в проксимальной области подложки.

Вариант 37. Электрохимический сенсор по одному из предыдущих вариантов, представляющий собой полностью или частично имплантируемый сенсор.

Вариант 38. Электрохимический сенсор по одному из предыдущих вариантов, выполненный с возможностью непрерывного мониторирования аналита, предпочтительно в подкожной ткани.

Вариант 39. Электрохимический сенсор по одному из предыдущих вариантов, выполненный с возможностью непрерывного измерения аналита в физиологической жидкости, предпочтительно в интерстициальной жидкости.

Вариант 40. Электрохимический сенсор по одному из предыдущих вариантов, выполненный с возможностью непрерывного измерения аналита в крови.

Вариант 41. Электрохимический сенсор по одному из предыдущих вариантов, в которых аналит содержит глюкозу.

Вариант 42. Электрохимический сенсор по предыдущему варианту, в котором фермент представляет собой одно из следующего: глюкозооксидазу (GOD) или глюкозодегидрогеназу (GDH).

Вариант 43. Электрохимический сенсор по одному из предыдущих вариантов, в котором фермент предусмотрен в виде ферментной пасты.

Вариант 44. Электрохимический сенсор по предыдущему варианту, в котором ферментная паста содержит диоксид марганца в качестве катализатора, частицы углерода и полимерное связующее.

Вариант 45. Способ изготовления электрохимического сенсора, включающий следующие шаги:

а) подготовку подложки, имеющей проксимальную область и дистальную область, причем проксимальная область содержит по меньшей мере один контактный элемент, выполненный с возможностью обеспечения связи с измерительным устройством,

б) размещение по меньшей мере одной проводящей дорожки в дистальной области подложки и формирование по меньшей мере одного рабочего электрода путем размещения на проводящей дорожке группы ферментных зон, каждая из которых содержит по меньшей мере один фермент, предназначенный для вступления в реакцию с аналитом,

в) размещение на подложке по меньшей мере одного противоэлектрода,

г) обеспечение соответствующего электрического соединения от каждой проводящей дорожки и противоэлектрода до контактного элемента.

Вариант 46. Способ по предыдущему варианту, предназначенный для изготовления электрохимического сенсора по одному из предыдущих вариантов, относящихся к электрохимическому сенсору.

Вариант 47. Способ по одному из предыдущих вариантов, относящихся к способу, дополнительно включающий шаг д) размещения по меньшей мере одного электрода сравнения в проксимальной области подложки и обеспечения электрического соединения с контактным элементом

Вариант 48. Сенсорная система для электрохимического определения по меньшей мере одного аналита в пробе физиологической жидкости, содержащая по меньшей мере один электрохимический сенсор по одному из предыдущих вариантов, относящихся к электрохимическому сенсору, измерительное устройство и по меньшей мере один контактный элемент, выполненный с возможностью обеспечения взаимодействия между электрохимическим сенсором и измерительным устройством, причем измерительное устройство выполнено с возможностью осуществления по меньшей мере одного электрического измерения во взаимодействии с электрохимическим сенсором и определения значения аналита в пробе физиологической жидкости путем оценки электрического измерения.

Вариант 49. Сенсорная система по предыдущему варианту, в которой измерительное устройство выполнено с возможностью управления его функциями независимо от электрохимического сенсора.

Вариант 50. Сенсорная система по одному из предыдущих вариантов, относящихся к сенсорной системе, в которой измерительное устройство выполнено с возможностью приложения электрического потенциала между по меньшей мере одним рабочим электродом и по меньшей мере одним электродом сравнения электрохимического сенсора и измерения возникающего в результате этого первичного тока, предпочтительно между рабочим электродом и по меньшей мере одним противоэлектродом электрохимического сенсора.

Вариант 51. Сенсорная система по одному из предыдущих вариантов, относящихся к сенсорной системе, в которой измерительное устройство выполнено также с возможностью вывода по меньшей мере одной единицы информации, относящейся к значению, связанному с аналитом, определенным в пробе физиологической жидкости.

Вариант 52. Сенсорная система для электрохимического определения по меньшей мере одного аналита в пробе физиологической жидкости, содержащая по меньшей мере один электрохимический сенсор по одному из предыдущих вариантов, относящихся к электрохимическому сенсору, измерительное устройство и по меньшей мере один контактный элемент сенсорной системы, выполненный с возможностью обеспечения взаимодействия между электрохимическим сенсором и измерительным устройством, причем измерительное устройство выполнено с возможностью осуществления по меньшей мере одного электрического измерения во взаимодействии с электрохимическим сенсором и определения значения аналита в пробе физиологической жидкости путем оценки электрического измерения.

Вариант 53. Сенсорная система по предыдущему варианту, в которой контактный элемент сенсорной системы соответствует контактному элементу электрохимического сенсора.

Вариант 54. Сенсорная система по одному из двух предыдущих вариантов, в которой контактный элемент сенсорной системы образует часть электрохимического сенсора.

Краткое описание чертежей

Прочие подробности изобретения указаны в нижеследующем описании предпочтительных вариантов его осуществления. Отличительные признаки этих вариантов осуществления изобретения могут быть реализованы как в отдельности, так и в любой комбинации. Изобретение не ограничивается этими вариантами осуществления. Варианты осуществления изобретения схематически представлены на чертежах. Одинаковые ссылочные номера на чертежах относятся к идентичным или функционально схожим элементам либо к элементам, соответствующим друг другу по своим функциям.

На чертежах показано:

на фиг. 1 - схематическое изображение электрохимического сенсора, соответствующего первому, особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения, предназначенного для электрохимического определения по меньшей мере одного аналита в пробе физиологической жидкости и показанного в виде сверху (фиг. 1А), виде сбоку (фиг. 1Б) и в двух разрезах (фиг. 1В и 1Г),

на фиг. 2 - схематическое изображение (вид сверху) электрохимического сенсора в другом особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения,

на фиг. 3 - схематическая демонстрация одного из преимуществ электрохимического сенсора, предлагаемого в изобретении, по сравнению с электрохимическим сенсором, соответствующим уровню техники.

Подробное описание вариантов осуществления изобретения

На фиг. 1 представлено схематическое изображение электрохимического сенсора 110, соответствующего первому, особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения, предназначенного для электрохимического определения по меньшей мере одного аналита в пробе физиологической жидкости и представляющего собой часть сенсорной системы 111, выполненной с возможностью электрохимического определения по меньшей мере одного аналита в пробе физиологической жидкости.

На фиг. 1А представлен вид сверху электрохимического сенсора 110 и сенсорной системы 111, где отмечена лицевая сторона 112 подложки 114, содержащейся в электрохимическом сенсоре 110. В этом частном варианте осуществления изобретения подложка 114 представляет собой гибкую подложку, содержащую биосовместимый изгибаемый электроизолирующий материал, в частности полиимид. Могут, однако, использоваться и другие гибкие биосовместимые материалы. В данном случае у подложки 114 имеется проксимальная область 116 и дистальная область 118, причем проксимальная область выполнена с возможностью функционирования в качестве несущей части и/или опоры для контактных элементов 120, предназначенных для обеспечения связи с измерительным устройством, обозначенным на данной схеме ссылочным номером 121 и выполненным с возможностью управления его функциями независимо от электрохимического сенсора 110, осуществления по меньшей мере одного амперометрического измерения с помощью электрохимического сенсора 110 и вывода по меньшей мере одной единицы информации, относящейся к значению, связанному с аналитом, определенным в пробе физиологической жидкости из этого по меньшей мере одного измерения.

Как схематически показано на фиг. 1А, контактные элементы 120 могут быть предусмотрены в виде группы электрических контакт-деталей, выполненных с возможностью создания электрического контакта с соответствующими электрическими контакт-деталями измерительного устройства 121. Могут быть, однако, предусмотрены один или более контактных элементов 120, выполненных с возможностью обеспечения беспроводной связи с измерительным устройством 121. Таким образом, в то время как часть подложки 114, выполненная с возможностью функционирования в качестве несущей части и/или опоры для контактных элементов 120, обозначена как проксимальная область 116, другая часть подложки 114, выполненная, как более подробно описано ниже, с возможностью функционирования в качестве несущей части и/или опоры для рабочего электрода 122, обозначена как дистальная область 118. Как схематически показано на фиг. 1А, проксимальная область 116 и дистальная область 118 могут быть выполнены на подложке 114 как две отделенные друг от друга области, между которыми, однако, может быть также предусмотрено наличие некоторого перекрытия.

В частном варианте осуществления изобретения, представленном на фиг. 1, электрохимический сенсор 110 имеет трехэлектродную структуру, включающую в себя рабочий электрод 122, противоэлектрод 124 и электрод 126 сравнения. В данном случае рабочий электрод 122 расположен в дистальной области 118 подложки 114, в то время как противоэлектрод 124 простирается как в дистальной области 118, так и в проксимальной области 116, а электрод 126 сравнения расположен в проксимальной области 116 подложки 114. Кроме того, как показано на фиг. 1А, рабочий электрод 122 и электрод 126 сравнения расположены на лицевой стороне 112 подложки 114, тогда как противоэлектрод 124 расположен, как показано на фиг. 1Б, на обратной стороне 128 подложки 114. Здесь каждый из электродов 122, 124, 126 соединен с контактными элементами 120 проволочным выводом 130, выполненным с возможностью обеспечения электрического соединения между электродом 122, 124, 126 и по меньшей мере одним соответствующим контактным элементом 120.

Как схематически показано на фиг. 1А, рабочий электрод 122 содержит проводящую дорожку 132, содержащую, в данном конкретном варианте осуществления изобретения, золото в качестве коррозионностойкого электропроводящего материала. Как показано на фиг. 1В и 1Г, проводящая дорожка 132 дополнительно содержит тонкий слой 134 титана в качестве коррозионностойкого связующего агента, благодаря чему повышается адгезия между проводящей дорожкой 132 и подложкой 114. В качестве альтернативного коррозионностойкого связующего агента может быть также использован палладий. Как схематически показано на фиг. 1А, проводящая дорожка 132 предпочтительно имеет трехмерную форму с преобладающим простиранием в одном направлении, обычно обозначаемом как длина, тогда как простирание в двух других направлениях, обычно обозначаемых как ширина и высота, является менее выраженным. В частности, длина проводящей дорожки 132 может превышать ее ширину и высоту по меньшей мере в 10 раз, предпочтительно - по меньшей мере в 50 раз, более предпочтительно - по меньшей мере в 100 раз.

Проводящая дорожка 132 содержит, в частности, первую часть 136, расположенную в дистальной области 118, и вторую часть 138, расположенную в проксимальной области 116 подложки 114. В данном случае вторую часть 138 проводящей дорожки 132, расположенную в проксимальной области 116 подложки 114, можно, таким образом, рассматривать как продолжение, функционирующее в качестве проволочного вывода 130, соединяющего рабочий электрод 122 с по меньшей мере одним соответствующим контактным элементом 120. В этом особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере первая часть 136 проводящей дорожки 132 в электрохимическом сенсоре 110 не содержит меди, тогда как вторая часть 138 проводящей дорожки 132 может содержать медь в качестве электропроводящего материала или связующего агента для другого электропроводящего материала, в частности для повышения механической устойчивости относительно проволочного вывода 130.

Кроме того, на рабочем электроде предусмотрена группа ферментных зон 140, каждая из которых содержит тестовый химикат, включающий по меньшей мере один фермент, в частности глюкозооксидазу (GOD) и/или глюкозодегидрогеназу (GDH). Этот фермент, сам по себе и/или в сочетании с другими компонентами, предназначен для вступления в реакцию с аналитом. Далее, тестовый химикат может включать один или более вспомогательных компонентов, в частности углеродную пасту с частицами углерода, полимерное связующее в качестве проводящего вещества и диоксид марганца (MnO₂), предпочтительно в форме частиц, в качестве катализатора и/или медиатора. Согласно изобретению, каждая из ферментных зон 140 расположена на подложке 114 таким образом, что она по меньшей мере частично покрывает проводящую дорожку 132.

Как схематически показано на фиг. 1А, рабочий электрод 122 содержит 8 ферментных зон 140, расположенных бок о бок друг к другу и образуя тем самым последовательность ферментных зон. Могут быть, однако, предусмотрены структуры и другого типа, включающие, например, 2, 4, 6, 8, 9, 12, 15, 16, 20, 24, 25, 32 или более ферментных зон, сгруппированных таким же или иным образом и по меньшей частично покрывающих проводящую дорожку 132. Следовательно, соседние ферментные зоны могут быть отделены друг от друга зазором 142, не содержащим фермента.

Зазор 142 между соседними ферментными зонами может составлять по меньшей мере 3 мм, предпочтительно - по меньшей мере 5 мм. Вследствие этого последовательность из некоторого количества отдельных ферментных зон 140 может рассматриваться как группа последовательно расположенных рабочих электродов 122, благодаря чему обеспечивается увеличение отношения сигнал-шум применительно к измерительному сигналу. Таким образом, по меньшей мере частичное размещение группы ферментных зон 140 на проводящей дорожке 132 значительно снижает - в отличие, в частности, от упомянутой выше публикации WO 2010/028708 А1, - требования к позиционированию.

Далее, на фиг. 1В и 1Г схематически показаны, без соблюдения масштаба, два разреза электрохимического сенсора 110. На фиг. 1В показан вид сбоку первого разреза 144 через подложку 114 в дистальной области 118 этой подложки, несущей на данном участке проводящую дорожку 132, тогда как на фиг. 1Г показан второй разрез 146 через подложку 114 в проксимальной области 116 этой подложки, также несущей на данном участке проводящую дорожку 132. В этом примере осуществления изобретения подложка 114, имеющая толщину 100 мкм, покрыта с обеих сторон тонким слоем 134 титана, служащего в качестве коррозионностойкого связующего агента и имеющего толщину 1-10 нм, предпочтительно - 2-5 нм. Кроме того, на обратной стороне 128 подложки 114 на титановом слое 134 расположен противоэлектрод 124, тогда как на лицевой стороне 112 подложки 114 на титановом слое 134 расположена проводящая дорожка 132 как часть рабочего электрода 122. В данном случае как противоэлектрод 124, так и проводящая дорожка 132 рабочего электрода 122 может иметь толщину 0,1-1,0 мкм, например 0,5 мкм. Как упоминалось выше, рабочий электрод 122 также содержит группу ферментных зон 140, расположенных бок о бок друг к другу таким образом, что они по меньшей мере частично покрывают проводящую дорожку 132, при этом соседние ферментные зоны 140 отделены друг от друга зазором 142, не содержащим фермента.

Как следует из фиг. 1Г, где показан второй разрез 146, подложка 114 предпочтительно покрывается, в ее проксимальной области, паяльным резистом 148. В данном случае паяльный резист 148 содержит лакообразный слой полимера, имеющий толщину 10-15 мкм и нанесенный, во-первых, для обеспечения защиты от окисления и, во-вторых, для предотвращения образования перемычек припоя между соседними электропроводящими участками. В отличие от этого, в дистальной области 118 подложки 114 паяльный резист 148 в предпочтительном варианте отсутствует. Возможность реализации такой структуры обусловлена тем, что, как схематически показано на фиг. 1В и описано выше, в примере осуществления изобретения, представленном на фиг. 1, первая часть 136 проводящей дорожки 132, расположенная в дистальной области 118 подложки 114, содержит золото в качестве коррозионностойкого электропроводящего материала, но не содержит меди, вследствие чего исключается потенциальный источник окисления. Поэтому отсутствие паяльного резиста 148 в дистальной области 118 подложки 114 электрохимического сенсора 110 способствует более хорошему контакту пробы физиологической жидкости с группой ферментных зон 140, тогда как использование паяльного резиста 148 может быть полезным во второй части 138 проводящей дорожки 132, расположенной в проксимальной области 116 подложки 114, которая может содержать медь для повышения механической устойчивости.

На фиг. 2 представлено изображение электрохимического сенсора 110 и сенсорной системы 111 в другом особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, где показана лицевая сторона 112 подложки 114 электрохимического сенсора 110 и где рабочий электрод 122 содержит множество проводящих дорожек 132. Преимущество данного варианта осуществления изобретения заключается, в частности, в том, что он позволяет еще больше снизить требования к позиционированию в процессе размещения группы ферментных зон 140. Вообще говоря, множество проводящих дорожек 132 может быть сформировано произвольным образом, но в особенно предпочтительном варианте, представленном на фиг. 2, оно имеет форму решетки 150. Возможно, однако, использование и структур других типов. В результате может быть получена регулярная структура из множества проводящих дорожек 132, в которой расстояние (зазор) 142 между соседними проводящими дорожками имеет одно и то же значение либо отклоняется в небольшом интервале, например менее чем на 10%, предпочтительно - менее чем на 5%, от этого значения. Как следует из фиг. 2, размещение множества проводящих дорожек 132 в форме решетки 150 может еще больше упростить изготовление рабочего электрода 122.

Обратная сторона 128 и разрезы 144, 146 электрохимического сенсора 110 в другом особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, представленном на фиг. 2, показаны соответственно на фиг. 1Б-1Г.

Далее, фиг. 3 схематически демонстрирует преимущество электрохимического сенсора 110, предлагаемого в изобретении, по сравнению с электрохимическим сенсором 152, изготовленным в соответствии с уровнем техники, в отношении упрощения позиционирования группы ферментных зон 140 на подложке 114.

При изготовлении электрохимического сенсора 152 в соответствии с уровнем техники (фиг. 3А) используют трафарет 162 для печати с целью очень точного внесения 154 ферментной пасты в отверстия 156, образованные в электроизолирующем слое 158, с целью тщательного покрытия электропроводящей поверхности 160 рабочего электрода 122 путем трафаретной печати. Этот способ, однако, применим только при условии очень хорошего позиционирования электроизолирующего слоя 158 относительно электропроводящей поверхности 160 рабочего электрода 122 и трафарета 162. Как показано на фиг. 3Б, боковое смещение 164 электроизолирующего слоя 158 может привести к позиционированию, не позволяющему требуемым образом изготовить рабочий электрод 122.

В отличие от этого, в случае электрохимического сенсора 110, предлагаемого в изобретении (фиг. 3В и 3Г), боковое смещение 164 электроизолирующего слоя 158 все же позволяет изготовить рабочий электрод 122 в соответствии с изложенным в настоящем описании, поскольку здесь используется поверхностная печать вместо впечатывания ферментной пасты в отверстия 156 в соответствии с известным уровнем техники. Благодаря формированию по меньшей мере одной проводящей дорожки 132 в отверстиях 156, ранее выполненных в электропроводящем слое 158, нанесение 154 ферментной пасты на по меньшей мере одну проводящую дорожку 132 выполняется очень точным и гораздо более простым образом, если, в частности, по меньшей мере одна проводящая дорожка 132 дополнительно выполнена в форме решетки 150.

Ссылочные обозначения

110 Электрохимический сенсор

111 Сенсорная система

112 Лицевая сторона

114 Подложка

116 Проксимальная область

118 Дистальная область

120 Контактные элементы

121 Измерительное устройство

122 Рабочий электрод

124 Противоэлектрод

126 Электрод сравнения

128 Обратная сторона

130 Проволочный вывод

132 Проводящая дорожка

134 Слой коррозионностойкого связующего агента

136 Первая часть

138 Вторая часть

140 Ферментная зона

142 Зазор

144 Первый разрез

146 Второй разрез

148 Паяльный резист

150 Решетка

152 Электрохимический сенсор, соответствующий уровню техники

154 Внесение/нанесение

156 Отверстие

158 Электроизолирующий слой

160 Электропроводящая поверхность

162 Трафарет для печати

164 Боковое смещение.

Реферат

Изобретение описывает электрохимический сенсор (110) и сенсорную систему (111) для электрохимического определения по меньшей мере одного аналита в пробе физиологической жидкости, а также способ изготовления электрохимического сенсора (110). Электрохимический сенсор (110) содержит подложку (114), имеющую проксимальную область (116) и дистальную область (118), причем проксимальная область (116) содержит по меньшей мере один контактный элемент (120), содержащий по меньшей мере одну электрическую контакт-деталь, выполненную с возможностью создания электрического контакта с соответствующей электрической контакт-деталью измерительного устройства (121), и/или выполненный с возможностью обеспечения беспроводной связи с измерительным устройством (121). Кроме того, электрохимический сенсор включает в себя по меньшей мере один рабочий электрод (122), расположенный в дистальной области (118) подложки, и по меньшей мере один противоэлектрод (124). Рабочий электрод (118) содержит группу ферментных зон (140), каждая из которых включает в себя по меньшей мере один фермент, предназначенный для вступления в реакцию с аналитом и включающий в себя глюкозооксидазу и/или глюкозодегидрогеназу. Рабочий электрод (122) также содержит по меньшей мере одну проводящую дорожку (132), а каждая из ферментных зон (140) частично расположена на проводящей дорожке (132). Сенсорная система (111) содержит по меньшей мере один электрохимический сенсор (110), измерительное устройство (121) и по меньшей мере один контактный элемент (120), выполненный с возможностью обеспечения взаимодействия между электрохимическим сенсором (110) и измерительным устройством (121). Электрохимический сенсор (110), с одной стороны, имеет механически гибкую конструкцию и, с другой стороны, затраты на его изготовление могут быть сокращены по сравнению с известными способами изготовления, в частности благодаря увеличению допуска на позиционирование. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 3 ил.

Формула