2,6,9-тризамещенное производное пурина, фармацевтически приемлемая катионная соль, способ ингибирования пролиферации клеток, фармацевтическая композиция - RU2220968C2
Код документа: RU2220968C2
Чертежи
Показать все 93 чертежа(ей)
Описание
Текст описания в факсимильном виде (см. графический материал)о
Реферат
Изобретение относится к новым 2,6,9-тризамещенным производным пурина общей формулы I, обладающим действием селективных ингибиторов киназ клеточного цикла, которые могут быть использованы, например, для лечения, например, аутоиммунных болезней, таких как ревматоидного артрита, системной красной волчанки, диабета типа I, рассеянного склероза, и для лечения рака, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как рестеноз, и др. Изобретение также относится к их фармацевтически приемлемой катионной соли, способу ингибирования пролиферации клеток и фармацевтической композиции. В соединениях общей формулы I R1 представляет галоген или R1'-X, где X=-NH, -О-; R1' представляет низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей группу OR20, где R20 является водородом или низшим алкилом, арил, 5-6-членный моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов N в цикле и, необязательно, замещенный низшим алкилом, моно-, ди- или трицикло-С3-15циклоалкил, необязательно замещенный группой OR20, где R20 является водородом, 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле, группу NR20SO2R21, где R20 является водородом и R21 является фенилом, и замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий гетероатом - N или S, группу SO2NR20R23, где R20 и R23 являются водородом, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; циклоалкил, содержащий 3-10 атомов углерода; 5-10-членный гетероциклил, который может быть замещен бензилом; арил; замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; и 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из атомов N и S, и который может быть замещен группой OR20, где R20 - низший алкил; R2 представляет водород или углеводород, содержащий 1-20 атомов углерода и выбранный из группы, включающей низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR20, где R20 является водородом, группу COR20 и группу CO2R20, где R20 является низшим алкилом или арилом; перфторизопропил; С3-8циклоалкил; низший алкенил; олеил; циклогетероалкил, в котором гетероциклическая часть выбрана из эпоксиметила; арил-низший алкил и фенил-низший алкил, замещенный в фенильной части 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, нитро, группу COOR20, где R20 является низшим алкилом, фенил и 2-фенилэтенил; R3 представляет водород, галоген или группу -NR4R5, где каждый из R4 и R5 независимо выбирают из группы, включающей водород; низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей группы CN, OR20, где R20 является водородом или низшим алкилом, COR20, где R20 является низшим алкоксиалкилом, SR20, где R20 является бензилом, и др. 5 с. и 47 з.п. ф-лы, 1 ил., 10 табл.
Формула
1. 2,6,
9-Тризамещенное производное пурина, имеющее следующую формулу I:
где R1 представляет галоген или R1’-X, где X=-NH, -О-;
R1’ представляет низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3
заместителей, выбранных из группы, включающей: группу OR20, где R20 является водородом или низшим алкилом, арил, 5-6-членный моноциклический или 8-10-членный бициклический
гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов N в цикле и, необязательно, замещенный низшим алкилом, моно-, ди- или трицикло-С3-15циклоалкил, необязательно замещенный группой OR20,
где R20 является водородом, 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле, группу NR20SO2R21, где R20 является водородом и
R21 является фенилом, и замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный
моноциклический гетероарил, содержащий гетероатом N или S, группу SO2NR20R23, где R20 и R23 являются водородом, незамещенный фенил и фенил,
замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; циклоалкил, содержащий 3-10 атомов углерода; 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле,
который может быть замещен бензилом; арил; замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил,
фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; и 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из атомов N и S, и который может быть замещен группой OR20, где
R20 - низший алкил;
R2 представляет водород или углеводород, содержащий 1-20 атомов углерода и выбранный из группы, включающей: низший алкил; замещенный
низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR20, где R20 является водородом, группу COR20 и группу CO2R20, где R20 является низшим алкилом или арилом; перфторизопропил; С3-8циклоалкил; низший алкенил; олеил; циклогетероалкил, в котором гетероциклическая часть
выбрана из эпоксиметила; арил-низший алкил; и фенил-низший алкил, замещенный в фенильной части 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, нитро, группу COOR20, где
R20 является низшим алкилом, фенилом и 2-фенилэтенилом;
R3 представляет водород, галоген или группу -NR4R5, где каждый из R4 и R5 независимо выбирают из группы, включающей: водород; низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей группы CN, OR20, где R20 является водородом или низшим алкилом, COR20, где R20 является низшим алкоксиалкилом, SR20, где R20 является бензилом, NR20R23, где R20 является водородом, а R23 является водородом, группой СОNН2 или низшим алкилом, который, необязательно, замещен группой ОН, фенил,
замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и OR20, где R20 является водородом, низшим алкилом или трифторметилом, и 5-6-членный гетероарил,
содержащий гетероатом N; С2-4алкенил; и С3-8циклоалкил, возможно замещенный группой ОН; при условии что R4 и R5 не являются оба одновременно водородом или
R4 и R5вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное, насыщенное или ненасыщенное, гетероциклическое кольцо, которое, помимо указанного выше атома
азота, необязательно содержит в цикле еще один гетероатом, выбранный из О и N, и которое может быть замещено группой, выбранной из групп ОН, фенил, С1-4-алкил, необязательно замещенный ОН
или фениламиногруппой, и (R4’R5’), где (R4’R5’) обозначает группы ОН и фенил, одновременно присоединенные к одному и тому же атому С в цикле; при условии,
что если R3 представляет 2-гидроксиэтиламино, a R2представляет метил, то R1’-X не является амино, 3-метил-2-бутениламино, бензиламино или м-гидроксибензиламино, если
R3 представляет 2-гидроксиэтиламино, а R2 представляет изопропил, то R1’-X не является бензиламино, м-гидроксибензиламино или 3-метилбутиламино, если R3
представляет 2-гидроксиэтиламино, а R2 представляет 2-гидроксиэтил, то R1’-X не является бензиламино, и если R3 выбирают из группы, включающей
2-метил-2-гидроксипропиламино и 2-диметиламиноэтиламино, а R2 представляет метил, то R1’-X не является бензиламино, или его фармацевтически приемлемая катионная соль, или его
фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
2. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.1, где R1’ представляет низший алкил;
замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей группу OR20, где R20 является водородом или низшим алкилом, арил, 5-6-членный
моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов N в цикле и, необязательно, замещенный низшим алкилом, моно-, ди- или трицикло-С3-15циклоалкил,
необязательно замещенный группой OR20, где R20 является водородом, 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле, группу NR20SО2R21, где R20 является водородом и R21 является фенилом, и замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил,
трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий гетероатом N или S, группу SO2NR20R23, где R20 и R23 являются
водородом, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; циклоалкил, содержащий 3-10 атомов углерода; 5-10-членный гетероциклил,
содержащий до 2 гетероатомов в цикле, который может быть замещен бензилом; арил; замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил,
низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; и 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из атомов N и S, и который может
быть замещен группой OR20, где R20 - низший алкил; R2 представляет водород или углеводород, содержащий 1-20 атомов углерода и выбранный из группы, включающей: низший
алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR20, где R20 является водородом, группу COR20
и группу CО2R20, где R20 является низшим алкилом или арилом; перфторизопропил; С3-8циклоалкил; низший алкенил; олеил; циклогетероалкил, в котором
гетероциклическая часть выбрана из эпоксиметила; арил-низший алкил; и фенил-низший алкил, замещенный в фенильной части 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, нитро, группу
COOR20, где R20 является низшим алкилом, фенил и 2-фенилэтенил; R3 представляет группу -NR4R5, где каждый из R4 и R5
независимо выбирают из группы, включающей: водород; низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей группы CN, OR20, где R20 является водородом или низшим алкилом, COR20, где R20 является низшим алкоксиалкилом, SR20, где R20является бензилом, NR20R23
, где R20 является водородом, а R23 является водородом, группой CONH2 или низшим алкилом, который, необязательно, замещен группой ОН, фенил, замещенный фенил,
содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и OR20, где R20 является водородом, низшим алкилом или трифторметилом, и 5-6-членный гетероарил, содержащий гетероатом N;
С2-4алкенил; и С3-8циклоалкил, возможно замещенный группой ОН.
3. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.1, где R1’
представляет низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей: группу OR20, где R20 является водородом или низшим алкилом,
арил, 5-6-членный моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов N в цикле и, необязательно, замещенный низшим алкилом, моно-, ди- или трицикло-С3-15циклоалкил, необязательно замещенный группой OR20, где R20 является водородом, 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле, группу NR20
SO2R21, где R20 является водородом и R21 является фенилом, и замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген,
нитро, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий гетероатом N или S, группу SO2NR20R23, где R20 и R23 являются водородом, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; циклоалкил, содержащий 3-10 атомов углерода; 5-10-членный
гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле, который может быть замещен бензилом; арил; замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей выбранных из группы, включающей галоген, нитро,
низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; и 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из атомов N и S, и
который может быть замещен группой OR20, где R20 - низший алкил; R2 представляет водород или углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода и выбранный из группы,
включающей: низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR20, где R20 является водородом,
группы COR20 и CO2R20, где R20 является низшим алкилом или арилом; перфторизопропил; С3-8циклоалкил; циклогетероалкил, в котором
гетероциклическая часть выбрана из эпоксиметила; арил-низший алкил; и фенил-низший алкил, замещенный в фенильной части 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил и фенил; R3 представляет группу -NR4R5, где каждый из R4 и R5 независимо выбирают из группы, включающей: водород; низший алкил; замещенный низший алкил,
содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей группы CN, OR20, где R20 является водородом или низшим алкилом, COR20, где R20 является
низшим алкоксиалкилом, SR20, где R20является бензилом, NR20R23, где R20 является водородом, а R23 является водородом, группой
CONH2 или низшим алкилом, который, необязательно, замещен группой ОН, фенил, замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и OR20, где R20
является водородом, низшим алкилом или трифторметилом, и 5-6-членный гетероарил, содержащий гетероатом N; С2-4алкенил; и С3-8циклоалкил, возможно, замещенный группой
ОН.
4. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.1, где R1’ представляет низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 2
заместителей, выбранных из группы, включающей: группу OR20, где R20 является водородом или низшим алкилом, арил, 5-6-членный моноциклический или 8-10-членный бициклический
гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов N в цикле и, необязательно, замещенный низшим алкилом, группу NR20SO2R21, где R20 является водородом и R21является фенилом, и замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический
гетероарил, содержащий гетероатом N или S, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; циклоалкил, содержащий 3-10 атомов углерода;
5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле, который может быть замещен бензилом; арил; замещенный фенил, содержащий от 1 до 2 заместителей выбранных из группы, включающей галоген,
низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил и фенокси; и 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из атомов N и S, и который может быть замещен
группой OR20, где R20 - низший алкил; R2 представляет водород или углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода и выбранный из группы, включающей: замещенный низший
алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR20, где R20 является водородом, группу COR20 или CO2R20, где R20 является низшим алкилом или арилом; С3-8циклоалкил; циклогетероалкил, в котором гетероциклическая часть выбрана из эпоксиметила; арил-низший алкил; и
фенил-низший алкил, замещенный в фенильной части 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил и фенил; R3 представляет группу -NR4R5, где каждый из
R4 и R5 независимо выбирают из группы, включающей: водород; низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей группы CN,
OR20, где R20 является водородом или низшим алкилом, SR20, где R20 является бензилом, NR20R23, где R20 является водородом,
а R23 является водородом, группой CONH2 или низшим алкилом, который, необязательно, замещен группой ОН, фенил, замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из
галогена и OR20, где R20 является водородом или низшим алкилом, и 5-6-членный гетероарил, содержащий гетероатом N; С2-4алкенил; и С3-8циклоалкил, возможно,
замещенный группой ОН.
5. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.1, где Х=-NH-.
6. 2,6,
9-Тризамещенное производное пурина по п.1, где R3представляет группу -NR4R5, где R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены,
образуют 5-6-членное, насыщенное или ненасыщенное, гетероциклическое кольцо, которое, помимо указанного выше атома азота, необязательно содержит в цикле еще один гетероатом, выбранный из О и N, и
которое может быть замещено группой, выбранной из групп ОН, фенил, С1-4-алкил, необязательно замещенный ОН или фениламиногруппой, и (R4’R5’), где (R4’R5’) обозначает группы ОН и фенил, одновременно присоединенные к одному и тому же атому С в цикле.
7. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.3,
где R1’ выбирают из группы, включающей низший алкил, который замещен арилом, замещенным фенилом или 5-6-членным моноциклическим или 8-10-членным бициклическим гетероарилом, содержащим до 2
гетероатомов N в цикле и, необязательно, замещенным низшим алкилом.
8. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.7, где R1’ выбирают из
группы, включающей низший алкил, замещенный арилом или замещенным фенилом, незамещенный пиридил-(низший алкил) и замещенный пиридил-(низший алкил), и где R2 выбирают из группы, включающей
низший алкил и замещенный низший алкил.
9. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.3, где R1’ представляет: низший алкил, который замещен
арилом, 5-6-членным моноциклическим или 8-10-членным бициклическим гетероарилом, содержащим до 2 гетероатомов N в цикле, или замещенным фенилом, содержащим от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы,
включающей галоген, нитро, C1-3алкил, трифторметил, низший алкокси, группу SO2NR20R23, где R20 и R23 являются водородом, незамещенный
фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле; арил; замещенный фенил, содержащий
от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, C1-3алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил и фенокси; и 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий до 2
гетероатомов, выбранных из атомов N и S, и который может быть замещен группой OR20, где R20 - низший алкил; R2 представляет водород или углеводород, содержащий 1-10
атомов углерода и выбранный из группы, включающей: низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано и группу OR20,
где R20 является водородом; и С3-8циклоалкил; каждый из R4 и R5 независимо выбирают из группы, включающей: низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий
от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей группы CN, OR20, где R20является водородом или низшим алкилом, SR20, где R20 является бензилом,
NR20R23, где R20 является водородом, а R23 является водородом, группой CONH2 или низшим алкилом, который, необязательно, замещен группой ОН,
фенил, замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и OR20, где R20 является водородом, низшим алкилом или трифторметилом, и 5-6-членный гетероарил,
содержащий гетероатом N; и С3-8циклоалкил, возможно замещенный группой ОН.
10. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.3, где R1’ выбирают из группы, включающей 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле; арил; замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей
галоген, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; и 5-6-членный моноциклический гетероарил,
содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из
атомов N и S, и который может быть замещен группой OR20, где R20 - низший алкил.
11. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.3,
где R1’ выбирают из группы, включающей арил, незамещенный пиридил, пиридил, замещенный группой OR20, где R20 - низший алкил, и замещенный фенил, содержащий от 1 до 3
заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; a R2 выбирают из группы,
включающей низший алкил и замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR20, где R20 является водородом,
группы COR20 и CО2R20, где R20является низшим алкилом или арилом.
12. 2,6,9-Тризамещенное производное
пурина по п.2, где R3 представляет -NR4R5, где каждый из R4 и R5, независимо, выбирают из группы, включающей водород; низший алкил; замещенный
низший алкил; С3-8циклоалкил и С3-8циклоалкил, замещенный группой ОН.
13. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.8, где R1’ представляет -СН2-арил или -СН2-(замещенный фенил); R2 представляет низший алкил, R4=Н, a R5представляет CH2-CH2
NH2, CHR’CH2NH2, -CH2CHR’NH2, где R’ представляет водород или C1-6алкил.
14. 2,6,
9-Тризамещенное производное пурина по п.1, где R2 представляет изопропил.
15. 2,6, 9-Тризамещенное производное пурина по п.8, где R1’ представляет -СН2-арил или -СН2- (замещенный фенил), R2 представляет низший алкил, R4=-СН2СН2ОН, а R5=-CH2CH2NH2 или CHR’CH2NH2 или CH2CHR’NH2, где R’ представляет водород или C1-6алкил.
16. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.3, где R2 представляет изопропил.
17. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по
п. п.12, где R1’ представляет арил, содержащий 6 атомов углерода, или замещенный фенил, содержащий от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, низший алкил, низший
алкокси, фенил и замещенный нитрогруппой фенил; R2 представляет водород или углеводород, содержащий 1-6 атомов углерода и выбранный из группы, включающей: замещенный низший алкил,
содержащий один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген и группу OR20, где R20 является водородом; и С3-8циклоалкил; каждый из R4 и R5, независимо, выбирают из группы, включающей водород; низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей группы CN, OR20, где
R20 является водородом или низшим алкилом, NR20R23, где R20 является водородом, а R23 является водородом, группой CONH2 или низшим
алкилом, который, необязательно, замещен группой ОН, фенил, замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и OR20, где R20является низшим алкилом или
трифторметилом; С3-8циклоалкил и С3-8циклоалкил, замещенный группой ОН, причем каждый из углеводородов содержит от 1 до 12 атомов углерода.
18. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R1’ представляет арил, содержащий 6 атомов углерода, или замещенный фенил, содержащий от 1 до 2 заместителей, выбранных
из группы, включающей галоген, C1-3алкил, С1-2алкокси, фенил; R2 представляет изопропил; каждый из R4 и R5, независимо, выбирают из группы,
включающей водород; низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий один заместитель, выбранный из группы, включающей группы OR20, где R20 является водородом или C1-2
алкилом, NR20R23, где R20 является водородом, а R23является водородом или C1-3алкилом; С3-8циклоалкил и С3-8циклоалкил,
замещенный группой ОН; причем каждый из углеводородов содержит от 1 до 12 атомов углерода.
19. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R1’ представляет арил-(низший алкил) или замещенный фенил-(низший алкил), каждый из которых содержит 6-8 атомов углерода, и, когда R1’ представляет замещенный фенил-(низший алкил),
указанный замещенный фенил содержит от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий
гетероатом N или S, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; R2 представляет водород или углеводород, содержащий 1-6
атомов углерода и выбранный из группы, включающей: низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген и группу OR20, где R20 является водородом; и С3-8циклоалкил; каждый из R4 и R5, независимо, выбирают из группы, включающей водород; низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий
от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей группы CN, OR20, где R20является водородом или низшим алкилом, NR20R23, где R20 является
водородом, а R23 является водородом, группой CONH2 или низшим алкилом, который, необязательно, замещен группой ОН, фенил, замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей,
выбранных из галогена и OR20, где R20 является низшим алкилом или трифторметилом; С3-8циклоалкил и С3-8циклоалкил, замещенный группой ОН; причем каждый из
углеводородов содержит от 1 до 12 атомов углерода.
20. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R1’ представляет -СН2
-фенил, где фенильное кольцо необязательно замещено 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C1-3алкил, трифторметил, низший алкокси, незамещенный фенил и фенил,
замещенный галогеном, низшим алкилом, трифторметилом или группой -CN; R2 представляет изопропил; каждый из R4 и R5 независимо выбирают из группы, включающей водород;
низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий один заместитель, выбранный из группы, включающей группы OR20, где R20 является водородом или C1-2алкилом, NR20R23, где R20 является водородом, а R23является водородом или C1-3алкилом; С3-8циклоалкил и С3-8циклоалкил, замещенный группой
ОН, причем каждый из углеводородов содержит от 1 до 12 атомов углерода.
21. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R1’ выбирают
из группы, включающей низший алкил, замещенный арилом или замещенным фенилом, незамещенный пиридил-(низший алкил) и замещенный пиридил-(низший алкил); R2 выбирают из группы, включающей
низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR20, где R20 является водородом, группу COR20 и группу CO2R20, где R20 является низшим алкилом или арилом; и С3-8циклоалкил; R4 выбирают из группы, включающей замещенный С2-6алкил; R5 выбирают из группы, включающей водород; низший алкил; замещенный низший алкил; С3-8циклоалкил и С3-8циклоалкил, замещенный группой ОН.
22. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.8, где R1’ представляет бензил, замещенный галогеном, алкокси-, фенильной, пиридильной или нитрогруппой;
R2 представляет изопропил; R4=H; R5=CH2-CH2NH2.
23. 2,6,9-Тризамещенное производное
пурина по п.8, где R1’ представляет бензил, замещенный галогеном, алкокси-, фенильной, пиридильной или нитрогруппой, R2представляет изопропил, R4=H, R5
=CH2CHR’NH2, где R’ представляет водород или C1-6алкил.
24. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.8, где R1’ представляет бензил, замещенный галогеном, алкокси-, фенильной, пиридильной или нитрогруппой, R2представляет изопропил; R4=H и R5=CH2CR’R’NH2, где R’ представляет водород или C1-6алкил.
25. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.8, выбранное из группы, включающей
2-{(2-гидроксиэтил)[9-(метилэтил)-6-({[4-(трифторметил)-фенил]метил}амино)пурин-2-ил]амино}этан-1-ол;
{[(2S)оксолан-2-ил)метил](6-[{(4-фторфенил)метил}амино]-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амин;
[((2R)оксолан-2-ил)метил](6-{[(4-фторфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амин;
(2-аминоэтил)(6-{[3,5-дихлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил) пурин-2-ил)амин;
(2-аминоэтил)[6-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-амино)-9-(метилэтил)пурин-2-ил]амин;
[[(6-{[(4-хлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил]амино]-3-метилбутанамид;
(2-амино-2-метилпропил)(6-{[(4-хлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амин;
3-(2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-6-{[4-хлорфенил)метил]-амино}
пурин-9-ил)бутан-2-он;
2-[(6-{[(4-хлорфенил)метил]амино]-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амино]-3-метилбутан-1-ол;
4-[({2-[(2-аминоэтил)амино]-9-(метилэтил)пурин-6-ил}-амино)метил] бензолсульфонамид;
2-[(2-гидроксиэтил)(6-{[(4-метоксифенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амино]этан-1-ол;
2-((2-гидроксиэтил){9-(метилэтил)-6-[(4-фенилфенил)амино]-пурин-2-ил}амино)этан-1-ол;
{2-[(2-амино-2-пропил)амино]-9-(метилэтил)пурин-6-ил}-[(4-хлорфенил)метил]амин;
{2-[(2-аминоэтил)амино]-9-(метилэтил)пурин-6-ил}[(4-хлорфенил)метил]амин,
{2-[(2-аминопропил)амино]-9-(метилэтил)пурин-6-ил}[(4- хлорфенил)метил]амин;
2-[(2-аминоэтил)(6-{[(4-хлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амино]этан-1-ол.
26. 2,6,9-Тризамещенное производное
пурина по п.12, где R1’ выбирают из группы, включающей арил; замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, низший
алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; незамещенный пиридил; и пиридил, замещенный группой OR20, где R20 - низший алкил; R2
выбирают из группы, включающей низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR20, где R20
является водородом, группу COR20 и группу CO2R20, где R20 является низшим алкилом или арилом; и С3-8циклоалкил; R4 выбирают из группы,
включающей замещенный C2-6алкил; и R5 выбирают из группы, включающей водород; низший алкил; замещенный низший алкил; С3-8циклоалкил и С3-8циклоалкил,
замещенный группой ОН.
27. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R1’ выбирают из группы, включающей низший алкил, замещенный
арилом или замещенным фенилом, незамещенный пиридил-(низший алкил) и замещенный пиридил-(низший алкил); R2 выбирают из группы, включающей низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий
от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR20, где R20 является водородом, группу COR20 и группу CO2R20,
где R20 является низшим алкилом или арилом; и С3-8циклоалкил, а каждый из R4 и R5 представляет замещенный C2-6алкил.
28. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R1’ представляет -СН2-арил или -СН2-замещенный фенил, где замещенный фенил содержит от 1
до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий гетероатом N или S, группу SO2NR20R23, где R20 и R23являются водородом, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или
группой -CN; R2 представляет низший алкил или замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR20, где R20является водородом, группу COR20 и группу CO2R20, где R20является низшим алкилом или арилом; и каждый из R4 и R5
представляет -CH2CH2OH, -CHR’CH2OH или -CH2CHR’OH, где R’ представляет водород или C1-6алкил.
29.
2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R1’ представляет -СН2-арил или -СН2-замещенный фенил, где замещенный фенил содержит от 1 до 3 заместителей,
выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий гетероатом N или S, группу SО2NR20
R23, где R20 и R23являются водородом, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; R2
представляет низший алкил; R4=H, a R5=-CH2CH2NH2, CHR’CH2NH2 или -CH2CHR’NH2, где R’ представляет
водород или C1-6алкил.
30. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.29, где R2 представляет изопропил.
31. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R1’ представляет -СН2-арил или -СН2-замещенный фенил, где замещенный фенил содержит
от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий гетероатом N или S, группу SO2NR20R23, где R20 и R23являются водородом, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или
группой -CN; R2 представляет низший алкил; R4=-CH2CH2OH, a R5=-CH2CH2NH2, или -CHR'CH2NH2
или -CH2CHR’NH2, где R’ представляет водород или C1-6алкил.
32. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.31, где
R2представляет изопропил.
33. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.28, где R2представляет изопропил.
34. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R1’ выбирают из группы, включающей арил, замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных
из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; незамещенный пиридил; и пиридил, замещенный группой OR20, где R20 - низший алкил; R2 выбирают из группы, включающей низший алкил; и замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей
галоген, циано, группу OR20, где R20 является водородом, группу COR20 и группу CO2R20, где R20 является низшим алкилом или арилом; и
каждый из R4 и R5 представляет замещенный С2-6алкил.
35. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R1’ представляет арил или замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и
замещенный нитрогруппой фенил; R2 представляет низший алкил или замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR20, где R20 является водородом, группу COR20 и группу CO2R20, где R20 является низшим алкилом или арилом;
и каждый
из R4 и R5 представляет СH2CH2ОН, -HR’CH2OH или -CH2CHR’OH, где R’ представляет водород или С1-6алкил.
36. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.35, где R2представляет изопропил.
37. 2,6,9-Тризамещенное
производное пурина по п.12, где R1’ представляет бензил, замещенный галогеном, низшим алкокси, фенилом, пиридилом или нитрогруппой; R2 представляет изопропил, а каждый из R4 и R5 представляет -СH2СН2ОН.
38. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R1’
представляет бензил, замещенный галогеном, низшим алкокси, фенилом, пиридилом или нитрогруппой, R2 представляет изопропил, R4=H, a R5=CH2CH2
NH2.
39. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R1’ представляет бензил, замещенный галогеном, низшим алкокси, C1-3алкилом, СF3, фенилом, пиридилом или нитрогруппой, R2 представляет изопропил, R4=H, a R5=CH2CHR’NH2, где R’ представляет
водород или C1-6алкил.
40. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R1’ представляет бензил, замещенный галогеном,
низшим алкокси, C1-3алкилом, СF3, фенилом, пиридилом или нитрогруппой, R2 представляет изопропил, R4=H, a R5=CH2CR’R’NH2,
где R’ представляет водород или C1-6алкил.
41. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.1, выбранное из группы, включающей
2-{(2-гидроксиэтил)[9-(метилэтил)-6-({[4-(трифторметил)-фенил]метил}амино)пурин-2-ил]амино}этан-1-ол,
[((2S)оксолан-2-ил)метил](6-[{(4-фторфенил)метил}амино]-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амин;
[((2R)оксолан-2-ил)метил](6-{[(4-фторфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амин;
(2-аминоэтил)(6-{[3,5-дихлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амин;
(2-аминоэтил)[6-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-амино)-9-(метилэтил)пурин-2-ил]амин;
[(6-{[(4-хлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амино]-3-метилбутанамид;
(2-амино-2-метилпропил)(6-{[(4-хлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амин;
3-(2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-6-{[(4-хлорфенил)метил]-амино}пурин-9-ил}бутан-2-он;
2-[(6-{[(4-хлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амино]-3-метилбутан-1-ол;
4-[({2-[(2-аминоэтил)амино]-9-(метилэтил)пурин-6-ил}-амино)метил] бензолсульфонамид;
2-[(2-гидроксиэтил)(6-{[(4-метоксифенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амино]этан-1-ол;
2-((2-гидроксиэтил){9-(метилэтил)-6-[(4-фенилфенил)амино]пурин-2-ил}амино)этан-1-ол;
{2-[(2-амино-2-пропил)амино]-9-(метилэтил)пурин-6-ил}-[(4-хлорфенил)метил]амин;
{2-[(2-аминоэтил)амино]-9-(метилэтил)пурин-6-ил}[(4-хлорфенил)метил]амин;
{2-[(2-аминопропил)амино]-9-(метилэтил)пурин-6-ил}[(4-хлорфенил)метил]амин и
2-[(2-аминоэтил)(6-{[(4-хлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амино]этан-1-ол.
42. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12,
где R1’ представляет фенил, замещенный галогеном, низшим алкокси, фенилом или нитрогруппой; R2 представляет изопропил, а каждый из R4 и R5 представляет
-СН2СН2OН.
43. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R1’ представляет бифенилметил; R2
представляет изопропил, а каждый из R4 и R5представляет -СН2СН2ОН.
44. 2,6,9-Тризамещенное производное
пурина по п.12, где R1’ выбирают из группы, включающей 3-тиометоксифенил, 4-тиометоксифенил, 4-бромфенил, 4-фенилбензил, 4-метоксибензил, 4-бифенил, 3-метоксибензил, 4-(2-тиенил)бензил,
4-(4-метил)фенилбензил, 4-(4-трифторметил)фенилбензил, 4-(4-нитрило)фенилбензил, 4-(2-пиридинил)бензил, пиперонил, 3-метоксибензил, 4-хлорбензил и 4-нитробензил; R2 представляет изопропил,
a R4 и R5 оба представляют -CH2CH2ОН.
45. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.44, где R1’
выбирают из группы, включающей 4-метоксибензил, 4-фенилбензил, 4-бифенил, 3-метоксибензил, 4-(2-тиенил)бензил, 4-(4-метил)фенилбензил, 4-(4-трифторметил)-фенилбензил, 4-(4-нитрило)фенилбензил,
4-(2-пиридинил)бензил, пиперонил, 3-тиометоксифенил, 4-тиометоксифенил и 4-бромфенил.
46. Фармацевтически приемлемая катионная соль соединения по
п.1.
47. Фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль соединения по п.1.
48. Способ ингибирования
пролиферации клеток у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений по п.1.
49. Способ по п.48, где терапевтически эффективное количество составляет примерно от 0,001 до 100 мг/кг веса млекопитающего.
50. Способ по п.48, где
соединение вводят млекопитающему, страдающему нарушением, которое связано с пролиферацией клеток и которое представляет собой рак.
51. Способ по п.50,
где млекопитающим является человек.
52. Фармацевтическая композиция, ингибирующая пролиферацию клеток, содержащая одно или несколько соединений по п.1 и
один или несколько фармацевтических носителей.
Документы, цитированные в отчёте о поиске
Способ получения энантиомерных соединений или их производных
Способ получения дидезоксидидегидрокарбоциклических нуклеозидов
