N-фениларилсульфонамид, фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение в качестве активного ингредиента, соединение, являющееся промежуточным в синтезе указанного соединения, и способ его получения - RU2299202C2

Описание

Данное изобретение относится к соединению N-фениларилсульфонамида. Более конкретно, данное изобретение относится к

(1) N-фениларилсульфонамиду формулы (I)

где все символы имеют значения, определенные ниже,

(2) антагонисту рецептора Е₂простагландина (ЕР₁), который включает в себя указанное соединение в качестве активного ингредиента,

(3) соединению формулы (II)

где все символы имеют значения, определенные ниже, и

(4) способу получения указанного соединения.

Простагландин Е₂ (обозначаемый как PGE₂) известен как метаболит в арахидонатном каскаде. Также известно, что PGE₂обладает цитозащитной активностью, активностью сокращения матки, вызывающим боль эффектом, эффектом, промотирующим перистальтику пищеварительного тракта, бодрящим эффектом, эффектом подавления секреции желудочной кислоты, гипотензивным эффектом, диуретической активностью и так далее.

В недавно проведенном исследовании было обнаружено, что рецептор PGE₂делится на несколько подтипов, которые различаются между собой физическими свойствами. В настоящее время известно четыре подтипа рецептора, и они называются соответственно ЕР₁,ЕР₂,ЕР₃ иЕР₄ (Negishi M. et al., J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)).

PGE₂ обладает различными видами физиологической активности, таким образом нежелательное действие, отличное от намеченного действия, расценивается как побочный эффект. Для преодоления этой проблемы были проведены тщательные исследования роли каждого подтипа рецептора и исследование соединения, которое проявляет эффект только на конкретном подтипе.

Известно, что среди указанных подтипов подтип ЕР₁ относится к индукции боли, гипертермии (индуцирование лихорадки) и диурезу (ссылка Br. J. Pharmacol., 112, 735-740 (1994); European J. Pharmacol., 152 273-279 (1988); Gen Pharmacol., Sep 1992, 23(5) 805-809). Поэтому соединения, являющиеся антагонистами этого рецептора, считаются полезными в качестве анальгетиков, антипиретических агентов и в качестве агентов для лечения поллакиурии (учащенного мочеиспускания).

Также известно, что антагонисты ЕР₁ оказывают подавляющее действие на аберрантные очаги воспаления кишечных крипт и образование кишечных полипов, и что они показывают эффективную противоопухолевую активность (ссылка WO 00/69465).

После того как лекарственные средства абсорбируются в организме, они в основном мигрируют в кровоток. Затем они транспортируются кровью и доставляются к органам, являющимся мишенью. Наконец, они проявляют активность. Однако некоторые лекарственные средства не проявляют активность из-за того, что они соединяются с некоторыми белками, которые содержатся в крови в качестве питательных веществ. Несмотря на то, что некоторые соединения эффективны в экспериментах in vitro, часто оказывается, что они неэффективны в экспериментах in vivo. И хорошо известно, что нет определенной взаимосвязи структуры-активности при связывании между лекарственными средствами и белками, и что очень трудно выявить такие тенденции.

Авторами данного изобретения было найдено полезное соединение, которое является антагонистом ЕР₁, и была подана заявка на патент. В описании заявки WO 98/27053 (EP 947500) раскрыто, что сульфонамидное соединение формулы (А)

в котором группа

каждая независимо представляют собой С5-15 карбоциклическое кольцо и т.д.; Z^1A представляет собой -COR¹ и т.д.; Z^2A представляет собой водород и т.д.; R^1Aпредставляет собой гидрокси и т.д.; Z^3Aпредставляет собой простую связь и т.д.; Z^4Aпредставляет собой SO₂ и т.д.; Z^5Aпредставляет собой 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома кислорода, серы или азота, которые могут быть замещены 1-5 группами R^5A и т.д.; R^5A (в случае двух или более групп R^5A, каждый независимо) представляет собой водород, С1-6 алкил и т.д.; R^2Aпредставляет собой Z^7A-С1-4 алкилен и т.д.; Z^7Aпредставляет собой кислород и т.д.; R^3Aпредставляет собой трифторметил и т.д.; R^4Aпредставляет собой С1-8 алкил и т.д.; n^A и t^Aпредставляют собой, каждый независимо, от 1 до 4 (как это указано в заявке),

связывается с рецептором PGE₂, в частности с рецептором ЕР₁, демонстрируя агонистическую или антагонистическую активность. В этом описании раскрыто, что соединение, обладающее антагонистической активностью, используется для предотвращения выкидыша, в качестве анальгетического средства, в качестве средства против диареи, в качестве снотворного и для лечения поллакиурии (учащенного мочеиспускания), в то время как соединение, обладающее агонистической активностью, используется для стимуляции выкидыша, в качестве абстергента, в качестве противоязвенного средства, в качестве противогастритного средства, в качестве антигипертензивного средства, в качестве мочегонного средства.

В этой патентной заявке, например, конкретно раскрываются следующие соединения.

(1) Пример 18(93)

(2) Пример 18(113)

(3) Пример 18(125)

(4) Пример 18(121)

(5) Пример 18(126)

(6) Пример 18(59)

(7) Пример 18(124)

(8) Пример 18(94)

(9) Пример 21(13)

(10) Пример 21(14)

В процессе исследований, связанных с этими соединениями, было обнаружено, что эти соединения имеют некоторые проблемы, так как они восприимчивы к влиянию связывания с белком и не обладают удовлетворительной активностью in vivo.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В результате проведенных исследований, целью которых было найти соединения, которые селективно связываются с подтипом рецептора ЕР₁ и обладают удовлетворительной активностью in vivo, благодаря тому что на них меньше влияет связывание с белком, авторы данного изобретения обнаружили, что только соединение N-фениларилсульфонамида формулы (I) обладает очень сильной активностью in vivo.

Авторы данного изобретения также обнаружили новое промежуточное соединение формулы (II)

в которой все символы имеют значения, определенные ниже,

которое используют для получения соединения формулы (I), и способ получения этого соединения.

Различные соединения раскрыты в описании заявки WO 98/27053, как было указано выше, но в ней не раскрывается ни одно из соединений настоящего изобретения, и нет каких-либо указаний или предположений, касающихся вышеописанных проблем, ни способа их решения.

Данное изобретение относится к

(1) N-фениларилсульфонамиду формулы (I)

где R¹представляет собой СООН, 5-тетразолил, 5-оксо-1,2,4-оксадиазолил, СН₂ОН или 5-оксо-1,2,4-тиадиазолил;

R²представляет собой водород, метил, метокси или хлор;

R³и R⁴ представляют собой комбинацию (1) метил и метил, (2) метил и хлор, (3) хлор и метил или (4) трифторметил и водород, или R³и R⁴, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют (5) циклопентен, (6) циклогексен или (7) бензольное кольцо;

R⁵представляет собой изопропил, изобутил, 2-метил-2-пропенил, циклопропилметил, метил, этил, пропил или 2-гидрокси-2-метилпропил, 2-пропенил;

Ar представляет собой тиазолил, необязательно замещенный метилом, пиридил или 5-метил-2-фурил; и

n равно нулю или 1, и когда R¹представляет собой 5-тетразолил, 5-оксо-1,2,4-оксадиазолил или 5-оксо-1,2,4-тиадиазолил, n равно нулю,

его сложному эфиру или нетоксичной соли,

(2) способу его получения,

(3) антагонисту рецептора PGE₂, подтипа ЕР₁рецептора, включающему это соединение в качестве активного ингредиента,

(4) соединению формулы (II)

где Ar' представляет собой необязательно замещенное 5-10-членное гетероциклическое кольцо и R⁶представляет собой

которое является промежуточным для соединения формулы (I), и

(5) способу получения соединения формулы (II).

Авторы данного изобретения синтезировали почти все комбинации соединений формулы (I) настоящего изобретения и подтвердили их активность. И все эти соединения являются предпочтительными.

Более предпочтительное соединение (соединения) содержит, или содержат, в качестве группы Ar 5-метил-2-фурил, 2-тиазолил, 5-метил-2-тиазолил, 2-пиридил и 3-пиридил.

Конкретно, предпочтительными соединениями являются:

4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

3-хлор-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метокси-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метокси-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метокси-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-хлор-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]коричная кислота,

4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота,

4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота,

4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

N-[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)-фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота,

N-[4, 5-диметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

N-[4, 5-диметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-оксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-оксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

4-[6-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

4-[6-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

4-[7-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-1,2,3, 4-тетрагидронафталин-6-илоксиметил]бензойная кислота,

4-[7-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-илоксиметил]бензойная кислота,

N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-оксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

N-[4,5-диметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

N-[4,5-диметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

N-[4,5-диметил-2-[4-(5-оксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота,

N-[4,5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

N-[4, 5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

4-[6-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

3-метил-4-[6-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[6-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

4-[2-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[6-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[6-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

4-[6-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

4-[3-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-2-нафтилоксиметил]бензойная кислота,

3, 5-диметил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[6-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

4-[6-[N-циклопропилметил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота,

4-[6-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]-3-метилбензиловый спирт,

3-метил-4-[6-[N-метил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

4-[6-[N-этил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота,

4-[6-[N-метил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

4-[6-[N-этил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

4-[6-[N-пропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

4-[4, 5-диметил-2-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

4-[6-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

4-[6-[N-циклопропилметил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

4-[6-[N-(2-пропенил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

3-метил-4-[6-[N-пропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[6-[N-(2-пропенил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

4-[4,5-диметил-2-[N-метил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]бензойная кислота,

4-[4,5-диметил-2-[N-этил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]бензойная кислота,

4-[4, 5-диметил-2-[N-(5-метил-2-фурилсульфонил)-N-пропиламино]феноксиметил]бензойная кислота,

4-[3-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]нафталин-2-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота,

4-[3-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]нафталин-2-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота,

4-[3-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]нафталин-2-илоксиметил]коричная кислота,

4-[3-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]нафталин-2-илоксиметил]коричная кислота,

3-метил-4-[3-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]нафталин-2-илоксиметил]коричная кислота,

3-метил-4-[3-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]нафталин-2-илоксиметил]коричная кислота,

4-[4, 5-диметил-2-[N-[(5-метил-2-фурил)сульфонил]-N-2-пропениламино]феноксиметил]бензойная кислота,

4-[4,5-диметил-2-[N-метил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

4-[4,5-диметил-2-[N-этил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

4-[4, 5-диметил-2-[N-(5-метил-2-фурилсульфонил)-N-пропиламино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

4-[4, 5-диметил-2-[N-(5-метил-2-фурилсульфонил)-N-(2-пропенил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

4-[4, 5-диметил-2-[N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

4-[6-[N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота,

4-[4, 5-диметил-2-[N-циклопропилметил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]бензойная кислота,

4-[4, 5-диметил-2-[N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]бензойная кислота,

4-[6-[N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

4-[4, 5-диметил-2-[N-циклопропилметил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

4-[2-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

4-[2-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

4-[2-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

4-[2-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

4-[2-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-тиазолилсульфониламид,

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-тиазолилсульфониламид,

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-оксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)- фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-тиазолилсульфониламид,

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-оксо-1,2, 4-тиадиазол-3-ил)- фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-тиазолилсульфониламид,

4-[2-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-хлор-4-[2-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-оксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)- фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)-сульфониламид,

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-оксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)-фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)-сульфониламид,

4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-хлор-4-[2-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

4-[2-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]коричная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]коричная кислота,

N-[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)-фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)-сульфониламид,

N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

N-[4-трифторметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

N-[4-трифторметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

N-[4, 5-диметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

N-[4, 5-диметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

N-[4, 5-диметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-оксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

N-[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-4-(5-оксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)-сульфониламид,

3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)-сульфониламид,

N-[4, 5-диметил-2-[2-метил-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)-сульфониламид,

N-[4,5-диметил-2-[4-(5-оксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)-сульфониламид,

N-[4,5-диметил-2-[4-(5-оксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)-сульфониламид,

N-[4,5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-оксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)-сульфониламид,

N-[4, 5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

4-[6-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

4-[6-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

3-метил-4-[6-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[6-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

3-метил-4-[2-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

4-[2-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

3-метил-4-[2-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[6-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[6-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[6-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота, 4-[6-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

4-[6-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

4-[6-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

4-[6-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

3-метил-4-[6-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

4-[2-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

4-[2-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

4-[2-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

4-[2-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

4-[6-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

4-[6-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

3-метил-4-[6-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

3-метил-4-[6-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

4-[3-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]нафталин-2-илоксиметил]бензойная кислота,

4-[3-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]нафталин-2-илоксиметил]бензойная кислота,

4-[3-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]нафталин-2-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота,

4-[3-[N-изопропил-N-[2-(4-метилтиазолил)сульфонил]амино]нафталин-2-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота,

4-[3-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]нафталин-2-илоксиметил]коричная кислота,

4-[3-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]нафталин-2-илоксиметил]коричная кислота,

4-[4,5-диметил-2-[N-метил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

4-[4, 5-диметил-2-[N-этил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

4-[4, 5-диметил-2-[N-пропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,4-[4,5-диметил-2-[N-(2-пропенил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

4-[4,5-диметил-2-[N-циклопропилметил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

4-[4, 5-диметил-2-[N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

4-[6-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

4-[6-[N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)-N-(2-пропенил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

4-[6-[N-циклопропилметил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

4-[3-[N-изобутил-N-[2-(4-метилтиазолил)сульфонил]амино]нафталин-2-илоксиметил]бензойная кислота,

4-[3-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]нафталин-2-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота,

4-[6-[N-этил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

4-[6-[N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)-N-пропиламино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

4-[6-[N-метил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[6-[N-метил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

4-[6-[N-этил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]-3-метилкоричная кислота,

3-метил-4-[6-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

4-[6-[N-циклопропилметил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]-3-метилкоричная кислота,

3-метил-4-[6-[N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)-N-(2-пропенил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

4-6-[N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]-3-метилкоричная кислота,

3-метил-4-[6-[N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)-N-пропиламино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

4-[6-[N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-хлор-4-[2-[N-изопропил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-3-пиридилсульфониламид,

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-3-пиридилсульфониламид,

4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-пиридилсульфониламид,

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-пиридилсульфониламид,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-оксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)-фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-пиридилсульфониламид,

4-[2-[N-изопропил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

N-[4-трифторметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-пиридилсульфониламид,

3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-пиридилсульфониламид,

N-[4, 5-диметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-3-пиридилсульфониламид,

N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-3-пиридилсульфониламид,

N-[4, 5-диметил-2-[2-хлор-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-пиридилсульфониламид,

N-[4, 5-диметил-2-[2-хлор-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-3-пиридилсульфониламид,

N-[4, 5-диметил-2-[2-хлор-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-3-пиридилсульфониламид,

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]коричная кислота,

N-[4,5-диметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-пиридилсульфониламид,

N-[4, 5-диметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-пиридилсульфониламид,

N-[4,5-диметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-3-пиридилсульфониламид,

3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

N-[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-пиридилсульфониламид,

N-[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-пиридилсульфониламид,

N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-оксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-пиридилсульфониламид,

N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-оксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-3-пиридилсульфониламид,

N-[4,5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-пиридилсульфониламид,

N-[4,5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-пиридилсульфониламид,

N-[4,5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-оксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-пиридилсульфониламид и

N-[4,5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-оксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-пиридилсульфониламид.

Сложные эфиры

Среди соединений формулы (I) данного изобретения соединение формулы (I-В) может быть преобразовано в соответствующий сложный эфир методами, известными per se. Преобразование в сложный эфир является полезным, поскольку увеличивает стабильность и абсорбционную способность соединения. Предпочтительным является сложный алкиловый эфир. Более предпочтительным является С1-4 сложный алкиловый эфир. Сложный эфир формулы (I-В) может быть получен методами, известными per se. Он также может быть получен как соединение формулы (I-А) в процессе получения соединения по данному изобретению.

Соли

Соединение формулы (I) может быть преобразовано в соответствующую соль методами, известными per se. Предпочтительными являются нетоксичные и водорастворимые соли. Подходящая соль, например, включает соль щелочных металлов (калия, натрия и т.д.), соль щелочно-земельных металлов (кальция, магния и т.д.), соль аммония, соль фармацевтически приемлемых органических аминов (тетраметиламмония, триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенетиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)метиламина, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и т.д.).

Способ получения соединения по данному изобретению

Соединение формулы (I) настоящего изобретения может быть получено способами, описанными в WO98/27053, или в соответствии со схемами реакций, приведенными ниже. Подробности способа описаны ниже.

В схемах R представляет собой С1-4 алкил, Tf представляет собой трифторметансульфонил и другие символы имеют значения, указанные выше.

R: С1-4 алкил;

Ms: мезил;

Tf₂O: ангидрид трифторметансульфоновой кислоты;

Et: этил;

TCDI: 1,1^, -тиокарбонилдиимидазол.

В соединениях формулы (I), когда Ar представляет собой гетероциклическое кольцо, имеющее основную часть, его соответствующий сульфонилгалогенид (соединение формулы (VIII)), описанный в схеме реакций (А), является чувствительным к нагреванию, и было обнаружено, что он легко разлагается, если его оставить в том виде, в каком он был (см. Сравнительный пример 1).

В частности, легко предположить, что сульфонилгалогенид, имеющий основную часть, такую как гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота, легко разлагается, все же сульфонилгалогенидные соединения в основном неустойчивы к действию оснований.

Учитывая вышеуказанное, при получении сульфонилгалогенида, имеющего основную часть, проблема состояла в том, что (1) трудно выделить сульфонилгалогенид, так как концентрированный сульфонилгалогенид является нестабильным после выпаривания растворителя после завершения реакции, и что (2) возможно, что сульфонилгалогенид может разлагаться в процессе получения из него сульфонамида, когда его подвергают термообработке при температуре выше температуры окружающей среды в течение длительного периода времени.

Как описано выше, когда сульфонилгалогенид легко разлагается, трудно определить действительное количество сульфонилгалогенида, и это является затруднительным для его обработки. Если сульфонамидное соединение получают реакцией конденсации с соединением амина, в крупномасштабном промышленном производстве проблемой является низкий выход вследствие разложения сульфонилгалогенида.

Что касается способа получения сульфонамида, реакция конденсации с сульфонилгалогенидом и амином является общеизвестной.

Раскрыт способ преобразования фенилсульфонилхлорида в сульфонамид или сложный эфир сульфоновой кислоты путем добавления имидазола к фенилсульфонилхлориду с последующим N-метилированием (J. Org. Chem., 57, 4775-4777 (1992)), и описано, что этот способ используют в случае реакции с нуклеофилом, имеющим низкую нуклеофильность, или пространственно затрудненным. Однако нет ни указания, ни предположения, что эти способы улучшают стабильность сульфонилгалогенида.

Авторы данного изобретения исследовали преобразование сульфонилгалогенида, имеющего гетероциклическое кольцо формулы (III), в более стабильное соединение, и было обнаружено, что цель достигается путем преобразования его в соединения формул (II-A) и (II-B) в соответствии со способом получения, как показано ниже на схеме реакций (С).

В схеме реакций (С) стадия (а) представляет собой способ преобразования в стабильное сульфонильное соединение с 1-гидроксибензотриазолом. Например, эту стадию осуществляют с 1-гидроксибензотриазолом, в органическом растворителе (эфир (трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.д.), галогенированный растворитель (метиленхлорид, хлороформ и т.д.) и т.д.) в присутствии основания (триэтиламин, диизопропилэтиламин, диметиламинопиридин, пиридин и т.д.), при температуре от -20 до 30°С.

Стадия (b) также представляет собой способ получения стабильного сульфонильного соединения; например, эту стадию осуществляют в органическом растворителе (эфир (трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.д.), галогенированный растворитель (метиленхлорид, хлороформ и т.д.) и т.д.) с N-метилимидазолом при температуре от -20 до 30°С.

Стадии (а) и (b) предпочтительно проводят в безводных условиях в атмосфере инертного газа.

В частности, когда соединение формулы (III) является неустойчивым к нагреву, каждую стадию (а) и (b) можно проводить без концентрирования полученного раствора сульфонилгалогенида.

Сульфонилгалогенид формулы (III) получают в виде раствора после приготовления и, как правило, его можно выделить концентрированием раствора. Если вещества подвергаются действию высокой температуры в процессе концентрирования, существует возможность того, что в крупносерийном производстве сульфонилгалогенид может разлагаться при нагревании, тогда как в мелкосерийном производстве такой проблемы не существует (см. Сравнительный пример). Поэтому преобразование в соединение формул (II-A) или (II-B) без концентрирования раствора обеспечивает низкую возможность разложения сульфонилхлорида при его высокой реакционной способности (см. примеры 7 и 8).

В реакционной схеме сульфонилгалогенид формулы (III), используемый в качестве исходного вещества, известен как таковой, или он может быть легко получен обычным способом из известного соединения. Другие исходные вещества и реагенты в данном изобретении являются известными как таковые или могут быть получены в соответствии с обычными способами.

Схема реакции (С) обеспечивает способ получения соединения формулы (VIII), где Ar представляет собой основное гетероциклическое кольцо. Способ данного изобретения является полезным для стабилизации не только нестабильного промежуточного соединения для соединения формулы (I), но также и нестабильного сульфонилхлорида с основным гетероциклическим кольцом.

В настоящем изобретении 5-10-членное гетероциклическое кольцо, представленное Ar^,, представляет собой 5-10-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома(атомов) азота, 1-2 атома(атомов) кислорода и/или 1 атом серы; конкретно, оно представляет основное гетероциклическое кольцо, такое как тиазол, изотиазол, изоксазол, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиридин, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, индол, индолин, пурин, хинолин, изохинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, циннолин, пирролидин, пирролин, имидазолидин, имидазолин, пиразолин и т.д.

В данном изобретении Ar^, может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из С1-8 алкила, С1-8 алкокси, галогена, циано, нитро, С2-8 ацила, диалкиламино, моноалкиламино, моноалкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, С5-10 карбоциклического кольца или 5-10-членного гетероциклического кольца.

В данном изобретении С1-8 алкил в качестве заместителя Ar^, представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил или их изомеры.

В данном изобретении С1-8 алкокси представляет собой метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси, октилокси или их изомеры.

В данном изобретении атом галогена в качестве заместителя Ar^,представляет собой атом фтора, хлора, брома или йода.

В данном изобретении С3-10 карбоциклическое кольцо в качестве заместителя Ar^,представляет собой циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен, бензольное, пенталеновое, инденовое, нафталиновое, бифениленовое, пергидропенталеновое, пергидроинденовое, пергидронафталиновое кольцо и т.д.

В данном изобретении 5-10-членное гетероциклическое кольцо в качестве заместителя Ar^,представляет собой 5-10-членное моно- или бигетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома(атомов) азота, 1-2 атома(атомов) кислорода и/или 1 атом серы, включая 5-10-членный моно- или бигетероциклический арил, или его кольцо, частично или полностью насыщенное.

В данном изобретении 5-10-членный моно- или бигетероциклический арил, содержащий 1-4 атома(атомов) азота, 1-2 атома(атомов) кислорода и/или 1 атом серы, в качестве заместителя Ar^,представляет собой пиррольное, имидазольное, триазольное, тетразольное, пиразольное, пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое, пиридазиновое, азепиновое, диазепиновое, фурановое, пирановое, оксепиновое, оксазепиновое, тиофеновое, тиаиновое (тиопирановое), тиепиновое, оксазольное, изоксазольное, тиазольное, изотиазольное, оксадиазольное, оксазиновое, оксадиазиновое, оксазепиновое, оксадиазепиновое, тиадиазольное, тиазиновое, тиадиазиновое, тиазепиновое, тиадиазепиновое, индольное, изоиндольное, бензофурановое, изобензофурановое, бензотиофеновое, изобензотиофеновое, индазольное, хинолиновое, изохинолиновое, фталазиновое, нафтиридиновое, хиноксалиновое, хиназолиновое, циннолиновое, бензоксазольное, бензотиазольное, бензимидазольное кольцо и т.д.

В данном изобретении 5-10-членное моно- или бигетероциклическое кольцо, частично или полностью насыщенное, представляет собой одно из следующих колец: пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, тетрагидропиридин, тетрагидропиримидин, тетрагидропиридазин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиаин (дигидротиопиран), тетрагидротиаин (тетрагидротиопиран), оксазолин (дигидрооксазол), оксазолидин (тетрагидрооксазол), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол, оксадиазолин (дигидрооксадиазол), оксадиазолидин (тетрагидрооксадиазол), тиазолин (дигидротиазол), тиазолидин (тетрагидротиазол), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол, морфолин, тиоморфолин, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидизол, пергидробензимидизол, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, имидазотиазол, диоксолан, диоксан, диоксадин и т.д.

В данном изобретении Ar^, предпочтительно представляет собой 5-10-членное основное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома(атомов) азота, и более предпочтительными являются следующие кольца: тиазол, изотиазол, изоксазол, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиридин, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, индол, индолин, пурин, хинолин, изохинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, циннолин, пирролидин, пирролин, имидазолидин, имидазолин, пиразолин. Наиболее предпочтительными являются пиридиновое и тиазольное кольца.

Исходные вещества и реагенты, используемые в данном изобретении, являются известными per se или могут быть получены известными способами. Соединения формул (III), (IV), (V), (VIII) и (X) являются известными per se или могут быть получены известными способами.

В каждой реакции в данном описании полученные продукты могут быть очищены известными методами. Например, очистка может быть проведена при помощи дистилляции при атмосферном или пониженном давлении, высокоэффективной жидкостной хроматографии, тонкослойной хроматографии или колоночной хроматографии с использованием силикагеля или силиката магния, промывкой или перекристаллизацией. Очистка может проводиться после каждой реакции или после серии реакций.

Фармакологическая активность соединений данного изобретения

Соединение формулы (I) данного изобретения показывает сильное связывание с рецептором ЕР₁, который представляет собой подтип рецептора простагландина ЕР₂ и демонстрирует антагонистическую активность. Как указано выше, известно, что рецептор ЕР₁ связан с индукцией боли, гипертермии (индукция лихорадки), диурезом или сокращением мочевого пузыря. Соединение формулы (I), его сложный эфир или его нетоксичная соль, которые могут антагонизировать этот рецептор, являются по этой причине полезными в качестве анальгетических средств, антигипертензивных средств или в качестве средств для предотвращения и/или лечения поллакиурии (нейрогенный мочевой пузырь, возбудимый мочевой пузырь, стимулированный мочевой пузырь (раздраженный мочевой пузырь), нестабильность детрузора (сжимательная мышца), дизурия, сопровождающая гипертрофию предстательной железы), акратуреза (недержание мочи), синдрома заболевания нижнего отдела мочевых путей. Кроме того, соединение данного изобретения практически не связывается с другими подтипами PGE₂,и, как ожидается, оно может обеспечить лекарственное средство, не имеющее побочных эффектов.

Также известно, что антагонист ЕР₁обладает супрессивным действием на аберрантные очаги воспаления кишечных крипт и образование кишечных полипов, соответственно он показывает эффективную противоопухолевую активность.

Эксперименты, описанные ниже, определенно показывают, что на соединение данного изобретения меньше влияет связывание с белком, таким образом, оно обладает удовлетворительной активностью in vivo.

Фармакологические испытания

(i) Анализ связывания с использованием клеток экспрессии подтипов простаноидного рецептора

Получение мембранной фракции осуществляли в соответствии со способом Sugimoto et al. (J. Biol. Chem., 267, 6463-6466 (1992)), с использованием клеток СНО, экспрессирующих подтипы простаноидного рецептора (мышиный ЕР₁, ЕР₂, ЕР_3αили ЕР₄).

Стандартную смесь для анализа, содержащую мембранную фракцию (0,5 мг/мл) и³Н-PGE₂ в конечном объеме 200 мкл, инкубировали в течение часа при комнатной температуре. Реакцию прерывали добавлением охлажденного на льду буфера (3 мл). Смесь немедленно фильтровали через стеклянный фильтр (GF/B). Связанную на фильтре радиоактивность измеряли при помощи жидкостного сцинтилляционного счетчика.

Значения К_dи В_maxопределяли по графику Скетчарда (Scatchard) (Ann. N.Y. Acad. Sci., 51, 660 (1949)). Неспецифическое связывание рассчитывали как связывание в присутствии избытка (2,5 мкМ) немеченого PGE₂. В эксперименте по конкурирующему специфическому связыванию³Н-PGE₂ соединением данного изобретения добавляли³Н-PGE₂ (2,5 нМ) и соединение данного изобретения. Во всех реакциях использовали следующий буфер.

Буфер: фосфат калия (рН 6,0, 10 мМ), EDTA (1 мМ), MgCl₂ (10 мМ) и NaCl (0,1 М).

Константу диссоциации К_i(мкМ) каждого соединения вычисляли при помощи следующего уравнения.

К_i= IC₅₀/(1 + ([C]/K_d)),

где [C] представляет собой концентрацию³Н-PGE₂, используемую в реакции.

Результаты представлены в таблице 1.

Было подтверждено, что сродство к связыванию соединения формулы (I) данного изобретения с подтипом ЕР₁рецептора является эквивалентным связыванию соединения, конкретно описанного в указанной выше заявке WO 98/27053.

(ii) Эксперимент по измерению антагонистической активности в отношении рецептора с использованием клеток, экспрессирующих подтип ЕР₁ простаноидного рецептора в присутствии PBS (бычьего сывороточного альбумина)

Клетки, экспрессирующие рецептор ЕР₁мыши, высевали в 96-луночные планшеты при плотности 1×10⁴ клеток/лунку и культурировали в течение 2 дней с 10% ФБС (фетальной бычьей сывороткой)/минимальной основной альфа-модифицированной средой Игла (αМЕМ) в инкубаторе (37°С, 5% СО₂). Клетки в каждой лунке промывали с фосфатным буфером (PBS(-)), и добавляли загрузочный буфер. После инкубации в течение 1 часа загрузочный буфер сливали. После добавления в каждую лунку буфера для анализа клетки инкубировали в темном месте при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления соединения данного изобретения (10 мкл) и PGE₂ (10 мкл), приготовленных с буфером для анализа, внутриклеточную концентрацию кальция измеряли с использованием системы флуоресценции для анализа лекарственного средства (FDSS-4000, Hamamatsu Photonics). Измеряли пару интенсивностей флуоресценции, испускающих 500 нм при длине волны возбуждения каждой 340 нм и 380 нм.

Антагонистическую активность в отношении ЕР₁ оценивали как процент ингибирования повышения внутриклеточной концентрации кальция, индуцированной PGE₂(100 нМ).

Загрузочный буфер: 10% FBS/αMEM, содержащий 5 мкМ Fura 2/AM, 20 мкМ индометацина, 2,5 мМ пробенецида.

Буфер для анализа: сбалансированный солевой раствор Хенка (Hank^,s balanced salt solution (HBSS)), содержащий 1% (мас./об.) БСА, 2 мкМ индометацина, 2,5 мМ пробенецида и 10 мМ HEPES-NaOH.

Результаты представлены в таблице 2.

В эксперименте при нахождении совместно с белками (измерение сигнальной активности в клетках) соединение формулы (I) данного изобретения показывает активность ингибирования сигнальной активности в десять или более раз выше, чем соединение, непосредственно описанное в WO 98/27053.

Это указывает на то, что на соединение, описанное в WO 98/27053, оказывает влияние связывание с белком, понижая его активность при его совместном нахождении с сывороточным белком. С другой стороны, это показывает, что все соединения формулы (I) данного изобретения менее подвержены влиянию при сосуществовании с белком, и их активность снижается в меньшей степени.

(iii) Эксперимент по оценке ингибирования, вызванного сульпростоном, повышения давления внутри мочевого пузыря у крыс

Самок крыс (Wistar) анестезировали уретаном и оба их мочеточника перевязывали и отрезали со стороны почки. Мочевой пузырь надрезали сверху и вставляли катетер. Другой конец катетера соединяли с напорным трансдусером и инфузионным насосом. Регистрировали повторяющиеся рефлексы к мочеиспусканию, которые были вызваны постоянным вливанием цитратного буфера (рН 3,5) в мочевой пузырь. Повышение давления, вызывающего позыв к мочеиспусканию, достигали при помощи подкожной инъекции диклофенака (5 мг/кг) и сулпростона (300 мкг/кг). Поскольку такой эффект повышения не наблюдался при обработке агонистом ЕР₃, считается, что это повышение было вызвано активацией рецептора ЕР₁. Ингибирующие эффекты соединения данного изобретения на такое увеличение давления внутри мочевого пузыря измеряли в течение 60 минут после интрадуоденального введения (2 мл/кг).

Таблица 3 представляет процент ингибирования повышения давления внутри мочевого пузыря через 40 минут после введения (1 мг/кг).

Было подтверждено, что соединение формулы (I) данного изобретения показывает более сильный подавляющий эффект в эксперименте in vivo, чем соединение, подробно описанное в WO 98/27053, и что оно демонстрирует эффективное действие.

(iv) Эксперимент по оценке антагонистической активности на увеличение объема и количества мочеиспусканий, вызванного сулпростоном, у крыс

Использовали самцов крыс (CD (SD) IGS) и число позывов к мочеиспусканию и объем мочеиспускания измеряли при помощи системы измерения объема мочеиспусканий (Neuroscience).

Соединение данного изобретения вводили перорально (4 мл/кг) и через 30 минут подкожно вводили сулпростон (200 мкг/4 мл/кг). Количество и объем мочеиспусканий отслеживали непрерывно в течение 3 часов после введения сулпростона.

Процент ингибирования каждого соединения вычисляли при помощи следующего уравнения

Токсичность

Токсичность соединения данного изобретения очень низкая, и поэтому было подтверждено, что это соединение является безопасным для применения в медицине.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Применение в фармацевтике

Соединение формулы (I) по настоящему изобретению, его сложный эфир и его нетоксичная соль, демонстрирующие антагонистическое действие в отношении ЕР₁ рецептора, по этой причине считаются полезными в качестве анальгетических средств, антигипертензивных средств или в качестве средств для лечения поллакиурии (нейрогенный мочевой пузырь, возбудимый мочевой пузырь, стимулированный мочевой пузырь (раздраженный мочевой пузырь), нестабильность детрузора, дизурия, сопутствующая гипертрофии предстательной железы), акратуреза (недержание мочи), синдрома заболевания нижнего отдела мочевых путей. Кроме того, соединение данного изобретения практически не связывается с другими подтипами PGE₂и, как ожидается, обеспечивает лекарственное средство, не имеющее побочных эффектов.

Также известно, что антагонист ЕР₁обладает супрессивным действием на аберрантные очаги воспаления кишечных крипт и образование кишечных полипов, соответственно он демонстрирует эффективную противоопухолевую активность.

Соединение формулы (I) данного изобретения, его сложный эфир и его нетоксичная соль могут быть введены в комбинации с другими лекарственными средствами с целью:

1) дополнения и/или усиления лечебного и/или профилактического действия соединения,

2) улучшения фармакокинетических свойств и/или абсорбции соединения, снижения дозы, и/или

3) облегчения побочного действия соединения.

Соединение формулы (I) может быть введено в комбинации с другими лекарственными средствами в виде композиции в одном лекарственном продукте, включающем эти компоненты, или может быть введено отдельно. В случае отдельного введения они могут быть введены одновременно или через определенный промежуток времени. Если введение происходит через определенный промежуток времени, то соединение формулы (I) может быть введено до или после введения других лекарственных средств. Альтернативно, другие лекарственные средства могут быть введены до или после введения соединения формулы (I). Пути введения могут быть либо одинаковыми, либо отличными друг от друга.

Вышеуказанное комбинированное лекарственное средство оказывает действие на любое заболевание, для профилактики и/или лечения которого действие соединения формулы (I) нужно дополнить и/или усилить.

Например, другие лекарственные средства, которые дополняют и/или усиливают действие соединения формулы (I) для профилактики и/или лечения поллакиурии (учащенного мочеиспускания), представляют собой антихолинергические лекарственные средства, трициклические антидепрессанты, α агонисты, α₁ антагонисты, агонисты GABA, антидиуретические средства, антиандрогенные гормоны, гормоны желтого тела, NK₁ антагонисты, β₃ агонисты, Р2Х антагонисты, агенты открытия калиевых каналов, LPA, ЕР₃антагонисты, капсаицин, резинифератоксин, ингибиторы 5α-редуктазы и т.д.

Например, другие лекарственные средства, которые используются для дополнения и/или усиления действия соединения формулы (I) для профилактики и/или лечения болезненного мочеиспускания, представляют собой опиоиды, габапентин, прегабалин, α₂антагонисты, NMDA антагонисты, ТТХ-устойчивые блокаторы натриевых каналов, VR1 антагонисты, антагонисты ноцисептина, Р2Х антагонисты, IP антагонисты, ЕР₃антагонисты, блокаторы кальциевых каналов N-типа, ингибиторы iNOS и т.д.

Массовое соотношение соединения формулы (I) и других лекарственных средств конкретно не ограничено.

Другие лекарственные средства могут быть введены в произвольной комбинации, в количестве двух или более.

Основываясь на механизме, другие лекарственные средства, которые дополняют и/или усиливают действие соединения формулы (I) для предотвращения и/или лечения расстройств, включают не только лекарственные средства, которые уже найдены к данному моменту, но также и лекарственные средства, которые будут найдены в будущем.

Для цели, описанной выше, соединение формулы (I) данного изобретения, его сложный эфир, его нетоксичная соль или их комбинация и в сочетании с другими лекарственными средствами обычно вводятся систематически или раздельно, обычно путем перорального или парентерального введения.

Дозировки определяются в зависимости от возраста пациента, массы тела, симптома, желаемого терапевтического эффекта, пути введения и продолжительности лечения и т.д.

Обычно дозировки в расчете на введение взрослому человеку составляют от 1 до 100 мг до нескольких раз в день при пероральном введении. Альтернативно, они составляют от 1 до 100 мг до нескольких раз в день при парентеральном введении (предпочтительно внутривенном). Или их вводят внутривенно непрерывно от 1 до 24 часов в день.

Как упоминалось выше, дозы используются в зависимости от различных условий. Таким образом, в некоторых случаях вводимые дозы могут быть ниже, чем указанные выше, а иногда они могут быть немного выше.

Соединения формулы (I) данного изобретения и его нетоксичная соль или комбинация соединения формулы (I) и других лекарственных средств могут быть введены в форме, например, твердых композиций, жидких композиций или других композиций для перорального введения или в виде инъекций, лекарственных средств для наружного применения или суппозиториев и т.д. для парентерального введения.

Твердые композиции для перорального введения включают таблетки, пилюли, капсулы, растворимые порошки и гранулы и т.д.

Капсулы включают твердые капсулы и мягкие капсулы.

В таких твердых композициях одно или более активных соединений являются смешанными с, по меньшей мере, одним инертным разбавителем, например лактозой, маннитом, глюкозой, гидроксипропилцеллюлозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом, поливинилпирролидоном, метасиликатом алюминия-магния и т.д. Такие композиции могут содержать дополнительные вещества, отличные от инертного разбавителя, например смазывающие вещества, такие как стеарат магния, разрыхлители, такие как кальцийгликолят целлюлозы, стабилизирующие вещества, такие как лактоза, вспомогательные средства для растворения, такие как глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота. Таблетки или пилюли могут, если желательно, быть покрыты гастро- или энтеросолюбильными пленками, такими как сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлоза или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и т.д., или быть покрыты двумя или более пленками. И, кроме того, композиции также включают капсулы абсорбирующихся веществ, таких как желатин.

Жидкие композиции для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, сиропы и эликсиры и т.д. В таких жидких композициях одно или более активных веществ является включенным в инертный разбавитель(ли), широко используемый в данной области (например, дистиллированная вода, этанол). Помимо инертных разбавителей, такие композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, суспендирующие агенты, подсластители, отдушки, парфюмерные вещества, консерванты.

Другие композиции для перорального введения включают композиции в виде спреев, которые могут быть получены методами, известными per se и которые содержат одно или более активных соединений. Композиции в виде спреев могут содержать дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей: например, стабилизаторы, такие как гидросульфат натрия, стабилизирующие вещества, придающие изотоничность указанному в заголовке соединению, изотонический буфер, такой как хлорид натрия, цитрат натрия и лимонная кислота. Для получения таких композиций в виде спреев, например, может быть использован способ, описанный в патентах США №№ 2868691 или 3095355.

Инъекции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные растворы, суспензии и эмульсии. Водные растворы и суспензии включают, например, дистиллированную воду для инъекции и физиологический солевой раствор. Неводные растворы или суспензии включают, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, спирты, такие как этанол, полисорбат 80 (зарегистрированная торговая марка), и т.д. Могут быть использованы смеси стерильных водных и неводных растворов, суспензий и эмульсий. Такие композиции могут включать дополнительные разбавители: например, консерванты, увлажнители, эмульгаторы, диспергаторы, стабилизаторы (например, лактоза), вспомогательные агенты, такие как вспомогательные агенты для растворения (например, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота). Они могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через бактерицидный фильтр, введением агентов для стерилизации в композициях или под действием света. Они также могут быть получены в форме стерильных твердых композиций (например, композиций, обработанных сушкой замораживанием) и композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или некоторых других стерильных разбавителях для инъекции непосредственно перед применением.

Другие композиции для парентерального введения включают жидкости для наружного применения и эндемические линименты, мази, суппозитории и пессарии, которые включают одно или более активных соединений и могут быть получены известными способами.

ЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следующие ссылочные примеры и примеры являются иллюстративными и не ограничивающими данное изобретение.

Растворители, указанные в круглых скобках в разделе хроматографических разделений, показывают проявляющие или элюирующие растворители, и соотношения использованных растворителей указаны в объемных частях. Без специального пояснения данные ЯМР определяли в растворе CDCl₃. И растворители в круглых скобках в разделе данных ЯМР показывают растворители, используемые в определении.

Ссылочный пример 1

Метиловый эфир 4-(2-нитро-4,5-диметилфеноксиметил)-3-метилбензойной кислоты

Смесь 2-нитро-4,5-диметилфенола (4 г), ДМФ (100 мл), карбоната калия (6,6 г) и метилового эфира 4-мезилоксиметил-3-метилбензойной кислоты (6,8 г) перемешивали в течение 15 минут при 60°С в атмосфере аргона. После завершения реакции смесь охлаждали и выливали в ледяную воду. Смесь экстрагировали смесью этилацетат-гексан. Органический слой промывали, сушили, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (7,22 г), имеющего следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,24 (н-гексан:этилацетат = 4:1).

Ссылочный пример 2

Метиловый эфир 4-(2-амино-4,5-диметилфеноксиметил)-3-метилбензойной кислоты

Смесь метилового эфира 4-(2-нитро-4,5-диметилфеноксиметил)-3-метилбензойной кислоты, полученного в ссылочном примере 1 (7,21 г), уксусной кислоты (88 мл) и воды (8,8 мл) перемешивали при 50°С. К реакционному раствору постепенно добавляли порошок железа (6,11 г) и смесь перемешивали в течение 1 часа при 50°С. После охлаждения смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и подвергали азеотропной перегонке с толуолом. К остатку добавляли смесь этилацетат-вода (100 мл-100 мл) и смесь фильтровали через целит (зарегистрированная торговая марка). Органический слой промывали, сушили, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,66 г), имеющего следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,51 (н-гексан:этилацетат = 2:1).

Ссылочный пример 3

Метиловый эфир 3-метил-4-[2-[N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойной кислоты

Раствор метилового эфира 4-(2-амино-4,5-диметилфеноксиметил)-3-метилбензойной кислоты, полученного в ссылочном примере 2 (632 мг), в пиридине (4 мл) охлаждали до 0°С, затем к нему по каплям добавляли 5-метилфуран-2-сульфонилхлорид (490 мг). Затем раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, реакционную смесь разбавляли этилацетатом и выливали в воду. Органический слой промывали, сушили, концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали смесью растворителей диизопропиловый эфир-гексан с получением указанного в заголовке соединения (875 мг), имеющего следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,42 (н-гексан:этилацетат = 2:1).

Пример 1

Метиловый эфир 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойной кислоты

К раствору метилового эфира 3-метил-4-[2-[N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойной кислоты, полученного в ссылочном примере 3 (870 мг), в N, N-диметилацетамиде (2 мл), добавляли карбонат цезия (1,37 г) и изобутилиодид (0,36 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа при 100°С. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и выливали в смесь этилацетат-вода (40 мл-40 мл). Органический слой промывали, сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (толуол-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (855 мг), имеющего следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,51 (н-гексан:этилацетат = 2:1).

ЯМР: δ 7,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,70 (м, 2H), 5,93 (м, 1H), 4,91 (ушир.с, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,48 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), 0, 90 (ушир.с, 6H).

Пример 2

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

К раствору метилового эфира 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]бензойной кислоты, полученного в примере 1 (850 мг), в диоксане (10 мл) добавляли 2 н. водный гидроксид натрия (2,5 мл) и метанол (4 мл) и смесь перемешивали в течение 30 часов при комнатной температуре. К смеси добавляли 2 н. хлороводородную кислоту, затем также добавляли смесь этилацетат-вода (30 мл-15 мл). Органический слой промывали, сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в горячем этаноле (40 мл) и добавляли в горячую воду (40 мл), затем оставляли остывать. Осадок фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (755 мг), имеющего следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,78 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2).

ЯМР: δ 7,94 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,44 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,74-6,70 (м, 2H), 5,94 (дд, J=3,3, 0,9 Гц, 1H), 4,94 (ушир., 2H), 3,48 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,24 (с, 3 H), 2,19 (с, 3H), 2,11 (с, 3H), 1,68 (септет, J=6,6 Гц, 1H), 0,91 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(1) - Пример 2(124)

Указанные в заголовке соединения, имеющие следующие физические характеристики, были получены теми же способами, как описано в ссылочных примерах 1-3, примерах 1 и 2, используя соответствующие соединения.

Пример 2(1)

4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,51 (н-гексан:этилацетат:уксусная кислота = 1:1:0,02);

ЯМР: δ 7,80 (д, J=16,2 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,45-7,36 (м, 3H), 7,26 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,18 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,00-5,00 (ушир., 1H), 6,75 (д, J=3,4 Гц, 1H), 6,49 (д, J=16,2 Гц, 1H), 5,98 (дкв., J=3,4, 0,8 Гц, 1H), 5,05 (ушир.с, 2H), 3,51 (д, J=7,4 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,75-1, 50 (м, 1H), 0,88 (д, J=6,8 Гц, 6H).

Пример 2(2)

4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,16 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,21-7,26 (м, 3H), 6,84 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,05 (м, 1H), 5,21 (м, 2H), 4,49 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 1,10 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(3)

4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,15 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,41 (м, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,18 (м, 1H), 6,76 (д, J=3,4 Гц, 1H), 5,98 (м, 1H), 5,10 (с, 2H), 3,51 (д, J=6,2 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,64 (м, 1H), 0,90 (д, J=6,8 Гц, 6H).

Пример 2(4)

4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,12 и 7,46 (каждый д, J=8,1 Гц, каждый 2H), 7,20 (с, 1H), 6,81-6,75 (м, 2H), 6,01-5,98 (м, 1H), 5,12-4,98 (м, 2H), 3,45 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,34 и 2,19 (каждый с, каждый 3H), 1,75-1,59 (м, 1H), 0,91 (д, J=6,9 Гц, 6H).

Пример 2(5)

4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР: δ 8,12-8,09 (м, 2H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,81 (с, 1H), 6,79 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,02 (дд, J=3,3, 1,2 Гц, 1H), 5,10 (с, 2H), 4,48 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,17(с, 3H), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(6)

4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР: δ 8,12-8,08 (м, 2H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,03 (с, 1H), 6,71 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 5,92 (дд, J=3,3, 0,9 Гц, 1H), 5,00 (ушир.с, 2H), 3,52-3,46 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 1,68 (м, 1H), 0,91 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(7)

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,00-7,89 (м, 2H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,74 (д, J=3, 3 Гц, 1H), 5,96 (м, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,47 (д, J=6,3 Гц, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,11 (с, 3H), 1,64 (м, 1H), 0,90 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(8)

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,58 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,96 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,47 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,77 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,03-5,97 (м, 1H), 4,99 (ушир.с, 2H), 3,44 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,75-1,60 (м, 1H), 0,89 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(9)

3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,13 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,15 (с, 1Н), 6,94 (с, 1H), 6,76 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,98 (м, 1H), 5,25-4,90 (ушир., 2H), 3,48 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,64 (м, 1H), 0,92 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(10)

3-хлор-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,12 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,85 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,06 (м, 1H), 5,20 (д, J=14,4 Гц, 1H), 5,15 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,48 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 1,11 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1, 09 (д, J=6,3 Гц, 3H).

Пример 2(11)

3-метокси-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,78 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,76 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,59 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,83 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,05-6,00 (м, 1H), 5,11 (д, J=14,1 Гц, 1H), 5,07 (д, J=14,1 Гц, 1H), 4,55-4,40(м, 1H), 3,94 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 1,12 (д, J=6,9 Гц, 6H).

Пример 2(12)

3-метокси-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,77 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,58 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,81 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,05-6,00 (м, 1H), 5,09 (с, 2H), 4,60-4,40 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,12 (д, J=6,9 Гц, 6H).

Пример 2(13)

3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,73 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 7,58 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,75-6,70 (м, 2H), 5,95-5,90 (м, 1H), 5,15-4,85 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,51 (ушир., 2H), 2,23 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,11 (с, 3H), 1,80-1,60 (м, 1H), 0,94 (ушир., 6H).

Пример 2(14)

3-метокси-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 13,02 (с, 1H), 7,58-7,50 (м, 3H), 7,24 (с, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,94 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,25 (м, 1H), 5,10 (д, J=13,5 Гц, 1H), 5,04 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,24 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 0,99 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,98 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 2(15)

3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,12 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,75 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 5,96 (м, 1H), 5,25-4,85 (ушир., 2H), 3,50 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,79 (м, 1H), 0,93 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(16)

3-хлор-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,11 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,86-6,80 (м, 2H), 6,75 (с, 1H), 6,05 (м, 1H), 5,17 (с, 2H), 4,51 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,25 (с,3H), 2,18 (с,3H), 1,12 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 2(17)

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,63 (д, J=16,2 Гц, 1H), 7,45 (с) и 7,44 (д, J=8,1 Гц) всего 2H, 7,34 (д, J=8,1Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,72 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,50 (д, J=16,2 Гц, 1H), 6,08 (дд, J=3,3, 1,2 Гц, 1H), 4,98 (ушир.с, 2H), 3,44 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,60 (м, 1H), 0,87 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(18)

4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,73 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,57 и 7,49 (каждый д, J=8,1 Гц, каждый 2H), 6,98 и 6,92 (каждый с, каждый 1H), 6, 81 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,46 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,03 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,05 (с, 2H), 4,50-4,38 (м, 1H), 2,30 и 2,28 (каждый с, каждый 3H), 1,10 и 1,09 (каждый д, J=6,6 Гц, каждый 3H).

Пример 2(19)

4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,77 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,56 и 7,35 (каждый д, J=7,8 Гц, каждый 2H), 7,14 и 6,92 (каждый с, каждый 1H), 6,72 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,47 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,95 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,00-4,88 (м, 2H), 3,52-3,42 (м, 2H), 2,29 и 2,13 (каждый с, каждый 3H), 1,72-1,60 (м, 1H),0,90 (д, J=6, 3 Гц, 6H).

Пример 2(20)

4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,78 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,80 (с, 1H), 6,79 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,46 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,01 (м, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,47 (септет, J=6,6 Гц, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,11 и 1, 10 (каждый д, J=6,6 Гц, каждый 3H).

Пример 2(21)

3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 12,36 (ушир.с, 1H), 7,61-7,52 (м, 5H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,96 (д, J=3,5 Гц, 1H), 6,54 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,28 (д, J=3,5 Гц, 1H), 5,24 (д, J=13,0 Гц, 1H), 5,18 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,26 (септет, J=6,5 Гц, 1H), 2,35 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 0,97 (д, J=6,5 Гц, 6H).

Пример 2(22)

3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,28 (н-гексан:этилацетат = 1:1);

ЯМР: δ 7,97 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,65 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,79 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,01 (дд, J=3,3, 1,2 Гц, 1H), 5,08 (д, J=13,2 Гц, 1H), 5,02 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,47 (квинтет, J=6,6 Гц, 1H), 2,40 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1, 11 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(23)

3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,30 (н-гексан:этилацетат = 1:2);

МС (FAB, Пол.): 498 (М+Н)⁺.

Пример 2(24)

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,26 (н-гексан:этилацетат = 1:2);

МС (FAB, Пол.): 512 (М+Н)⁺.

Пример 2(25)

4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,69 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,58 (д, J=16,2 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8, 1 Гц, 2H), 6,93 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,79 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,54 (д, J=16,2 Гц, 1H), 6,13 (м, 1H), 5,10-4,80 (м, 2H), 3,40-3,20 (м, 2H, закрыт H₂O в ДМСО-d₆), 2,18 (с, 3H), 2, 11 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,58-1,42 (м, 1H), 0,82 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(26)

3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,76 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,72 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,46 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,00-5,90 (м, 1H), 4,95 (ушир.с, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,48 (ушир.с, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 1,75-1,60 (м, 1H), 0,91 (ушир.д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(27)

4-[6-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,11 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,12 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,73 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,94 (м, 1Н), 5,15-4,85 (ушир., 2H), 3,60-3,40 (ушир., 2H), 2,86 (т, J=7,2 Гц, 4H), 2,14 (с, 3H), 2,13-2,00 (м, 2H), 1,68 (м, 1H), 1,02-0,82 (ушир., 6H).

Пример 2(28)

4-[6-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,12 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6, 90 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,81 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,02 (м, 1H), 5,17-5,05 (м, 2H), 4,49 (м, 1H), 2,93-2,79 (м, 4H), 2,31 (с, 3H), 2,15-2,00 (м, 2H), 1,12 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 2(29)

4-[7-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,10 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6, 95 (с, 1H), 6,73 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 5,93 (м, 1H), 5,15-4,82 (ушир., 2H), 3,48 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,77-2,60 (м, 4H), 2,13 (с, 3H), 1,82-1,60 (м, 5H), 0,92 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(30)

4-[7-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,12 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,80 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,02 (м, 1H), 5,16-5,04 (м, 2H), 4,48 (м, 1H), 2,77-2,58 (м, 4H), 2,30 (с, 3H), 1,82-1,69 (м, 4H), 1,12 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 2(31)

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,65 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,46 (с) и 7,44 (д, J=7,8 Гц) всего 2H, 7,34 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,18(с, 1H), 7,14(с, 1H), 6,71 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,50 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,07 (дд, J=3,3, 0,9 Гц, 1H), 4,95 (м, 2H), 3,44 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), 1,61 (м, 1H), 0,87 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(32)

4-[6-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,79 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,11 (с, 1Н), 6,78 (с, 1H), 6,71 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,47 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 5,93 (м, 1H), 5,10-4,80 (ушир., 2H), 3,60-3,40 (ушир., 2H), 2,86 (т, J=7,5 Гц, 4H), 2,14 (с, 3H), 2,08 (м, 2H), 1,68 (м, 1H), 1,00-0,82 (ушир., 6H).

Пример 2(33)

3-метил-4-[6-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР (CDCl₃ + 1 капля CD₃OD): δ 7,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,71 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,94 (м, 1H), 5,06-4,74 (м, 2H), 3,60-3,37 (м, 2H), 2,92-2,82 (м, 4H), 2,34 (с, 3H), 2,17-2,03 (м, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,69 (м, 1H), 1,01-0,80 (м, 6H).

Пример 2(34)

3-метил-4-[6-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,78 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,42-7,36 (м, 3H), 7,10 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,72 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,46 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,94 (м, 1H), 5,04-4,77 (м, 2H), 3,59-3,37 (м, 2H), 2,91-2,82 (м, 4H), 2,34 (с, 3H), 2,14-2,05 (м, 2H), 2,12 (с, 3H), 1,68 (м, 1H), 1, 00-0,82 (м, 6H).

Пример 2(35)

4-[2-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР: δ 8,11 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,02 (с, 1H), 6,74 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,00-5,95 (м, 1H), 5,00 (ушир.с, 2H), 4,77 (с, 2H), 4,26 (ушир.с, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 1,78 (с, 3H).

Пример 2(36)

4-[2-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,58 (этилацетат);

ЯМР (CD₃OD): δ 8,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,92 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,82 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,43 (ушир.с, 1H), 7,37 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,30 (ушир.д, J=8,1 Гц, 1H), 5,23 (АВд, J=12,6 Гц) и 5,14 (АВд, J=12,6 Гц) всего 2H, 4,64 (септет, J=6,9 Гц, 1H), 1,15 (д, J=6,9 Гц) и 1,14 (д, J=6,9 Гц) всего 6H.

Пример 2(37)

4-[2-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,60 (этилацетат);

ЯМР (CD₃OD): δ 8,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,74 (м, 2H), 7,52 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,7 Гц) и 7,37 (с) всего 3H, 7,32 (ушир.д, J=7,2 Гц, 1H), 5,02 (ушир., 2H), 3,60 (ушир.д, J=7,5 Гц, 2H), 1,70-1,58 (м, 1H), 0,92 (д, J=6,9 Гц, 6H).

Пример 2(38)

4-[2-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,91 (д, J=3 Гц, 1H), 7,81 (д, J=3 Гц, 1H), 7, 69 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,42 (с, 1H), 7,36 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (ушир.д, J=8,1 Гц, 1H), 6,52 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,18 (АВд, J=12,3 Гц) и 5,09 (АВд, J=12,3 Гц) всего 2H, 4,63 (септет, J=6,6 Гц, 1H), 1,15 (д, J=6,6 Гц) и 1,13 (д, J=6,6 Гц) всего 6H.

Пример 2(39)

4-[2-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,76-7,70 (м, 2H), 7,64 (с) и 7,63 (д, J=15,9 Гц) всего 3H, 7,52 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,38-7,28 (м, 4H), 6,53 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,04-4,90 (м, 2H), 3,60 (ушир.д, J=6,9 Гц, 2H), 1,72-1,56 (м, 1H), 0,92 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(40)

4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 8,03 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,42-7,30 (м) и 7,27 (с) всего 5H, 5, 18-4,90 (м, 2H), 3,63-3,58 (м, 2H), 2,23 (д, J=0,9 Гц, 3H), 1,66 (м, 1H), 0,93 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(41)

4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,32 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,70 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,60 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,56-7,46 (м, 3H), 7,38 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,56 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,20-4,85 (м, 2H), 3,49 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,53 (м, 1H), 0,84 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(42)

4-[2-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,13 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,91 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,50 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 6, 85 (с, 1H), 5,09 (с, 2H), 4,67 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 1,16 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 2(43)

4-[2-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол =10:1);

ЯМР: δ 8,13 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,09 (с, 1H), 7,04 (м, 1H), 6,85 (с, 1H), 5,10 (с, 2H), 4, 68 (м, 1H), 2,49 (д, J=0,6 Гц, 3H), 2,36 (с, 3H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 2(44)

4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол =10:1);

ЯМР: δ 8,12 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,37 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,27 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,96 (м, 1Н), 6,78 (с, 1H), 5,10-4, 78 (м, 2H), 3,57 (ушир.с, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 1,70 (м, 1H), 0,94 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(45)

3-хлор-4-[2-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,69 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

ЯМР: δ 8,12 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,11-7,10 (м, 2H), 6,86 (с, 1H), 5,23 (д, J=14,4 Гц, 1H), 5,15 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,71 (квинтет, J=6,6 Гц, 1H), 2,52 (д, J=1,2 Гц, 3H), 2,38 (с, 3H), 1,56 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,34 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 2(46)

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,48 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,32-7,24 (м, 1H), 7,20 (с, 1H), 6,98 (с, 1H), 5,06-4,85 (м, 2H), 3,70-3,50 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 1,75-1,59 (м, 1H), 0,91 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(47)

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,79 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,27 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 5,20-4,65 (м, 2H), 3,55-3,35 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 1,65-1,47 (м, 1H), 0,84 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(48)

3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,74 (дд, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 7,59 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7, 31 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 5,10-4,70 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,59 (ушир., 2H), 2,35 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 1,80-1,60 (м, 1H), 1,12 (д, J=6,9 Гц, 6H).

Пример 2(49)

3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,73 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,60 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7, 50 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,34-7,19 (м, 3H), 6,95 (м, 1H), 5,12-4,80 (м, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,77-3,48 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 1,77-1,60 (м, 1H), 0,94 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(50)

4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,11 и 7,33 (каждый д, J=8,4 Гц, каждый 2H), 7,22 (с, 1H), 6,92 и 6,91 (каждый с, каждый 1H), 5,10-4,70 (м, 2H), 3,74-3,42 (м, 2H), 2,31 и 2,30 (каждый с, каждый 3H), 1,78-1,62 (м, 1H), 1,05-0,83 (м, 6H).

Пример 2(51)

3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,28 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,11 (с, 1H), 8,02 и 7,45 (каждый д, J=8,1 Гц, каждый 1H), 7,21 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,94 (с, 1H), 5,12-4,74 (м, 2H), 3,75-3,45 (м, 2H), 2,32 и 2,31 (каждый с, каждый 3H), 1,80-1,62 (м, 1H), 1,05-0,82 (м, 6H).

Пример 2(52)

3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,73 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,30-7,20 (м, 2H), 6,95 (с, 1Н), 6,91 (с, 1H), 5,09-4,62 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,78-3,45 (м, 2H), 2,31 (с, 6H), 1,79-1,63 (м, 1H), 1,08-0,85 (м, 6H).

Пример 2(53)

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,76 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

ЯМР: δ 7,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,30 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,90 (д, J=0,9 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 4,91 (ушир., 1H), 4,79 (ушир., 1H), 3,65 (ушир., 1H), 3,56 (ушир., 1H), 2,35 (с, 3H), 2,30 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,71 (септет, J=6,9 Гц, 1Н), 1,03-0,92 (ушир., 6H).

Пример 2(54)

3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,78 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

ЯМР: δ 7,95 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,54 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,98 (д, J=0,9 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 5,03 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,98 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,69 (квинтет, J=6,6 Гц, 1H), 2,46 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2, 39 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,17 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 2(55)

3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,72 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 7,57 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 4,95 (ушир., 1H), 4,75 (ушир., 1H), 3,93 (с, 3H), 3,69 (ушир., 1H), 3,56 (ушир., 1H), 2,29 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,80-1,65 (м, 1H), 0,97 (ушир., 6H).

Пример 2(56)

3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,11 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,95 (д, J=0,6 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 5,20-4,70 (ушир., 2H), 3,80-3,45 (ушир., 2H), 2,32 (д, J=0,6 Гц, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,75 (м, 1H), 1,07-0,85 (ушир., 6H).

Пример 2(57)

3-хлор-4-[2-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (CDCl₃ + CD₃OD): δ 8,06 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7, 98 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,05 (д, J=0,6 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 5,14 (д, J=14,1 Гц, 1H), 5,08 (д, J=14,1 Гц, 1H), 4,70 (м, 1H), 2,47 (д, J=0,6 Гц, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,17 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 2(58)

4-[2-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР: δ 8,11-8,08 (м, 2H), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,97 (д, J=0,9 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 5,06 (д, J=12,9 Гц, 1H), 5,04 (д, J=12,9 Гц, 1H), 4,71 (м, 1H), 2,46 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,18 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 2(59)

4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР: δ 8,09 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,89 (д, J=0,9 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 5,08-4,68 (м, 2H), 3,75-3,45 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,71 (м, 1H), 1,04-0,83 (м, 6H).

Пример 2(60)

4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,22 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,69 (д, J=16,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,32-7,24 (м) и 7,29 (д, J=8,1 Гц) всего 4H, 7,05 (с, 1H), 6,52 (д, J=16,2 Гц, 1H), 5,05-4,70 (м, 2H, закрыт H₂O в CD₃ OD), 3,63-3,50 (м, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,22 (д, J=0,9 Гц, 3H), 1,65 (м, 1H), 0,93 (д, J=6,3 Гц, 6H).

Пример 2(61)

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,76 (д, J=16,2 Гц, 1H), 7,47 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,45-7,35 (м, 2H), 7,32-7,23 (м, 2H), 7,20 (м, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,48 (д, J=16,2 Гц, 1H), 5,03-4,82 (м, 2H), 3,70-3,50 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 1,74-1,58 (м, 1Н), 0,91 (д, J=6,9 Гц, 6H).

Пример 2(62)

3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,28 (н-гексан:этилацетат = 1:2);

ЯМР: δ 7,71 (д, J=16,2 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,52-7,44 (м, 3H), 7,29 (д, J=8,1 Гц, 1H) 7,19 (с, 1H), 7,01 (д, J=0,9 Гц, 1H), 6,50 (д, J=16,2 Гц, 1H), 5,02 (ушир., 2H), 3,62 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H), 1,68 (септет, J=6,6 Гц, 1H), 0,93 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(63)

3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,20 (н-гексан:этилацетат = 1:2);

МС (FAB, Пол.): 515 (М+Н)⁺.

Пример 2(64)

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,22 (н-гексан:этилацетат = 1:2);

МС (FAB, Пол.): 529 (М+Н)⁺.

Пример 2(65)

4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,79 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,56 и 7,27 (каждый д, J=8,1 Гц, каждый 2H), 7,21 (с, 1H), 6,95-6,88 (м, 2H), 6,48 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,00-4,65 (м, 2H), 3,72-3,42 (м, 2H), 2,33-2,22 (м, 6H), 1,78-1,60 (м, 1H), 1,05-0,83 (м, 6H).

Пример 2(66)

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,76 (д, J=16,2 Гц, 1H), 7,42-7,37 (м, 2H), 7,30-7,15 (м, 2H), 6,98-6,89 (м, 2H), 6, 47 (д, J=16,2 Гц, 1H), 4,95-4,67 (м, 2H), 3,72-3,40 (м, 2H), 2,38-2,22 (м, 9H), 1,77-1,61 (м, 1H), 1,05-0,82 (м, 6H).

Пример 2(67)

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,76 (д, J=16,2 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,47 (д, J=16,2 Гц, 1H), 5,04-4,66 (м, 2H), 3,65-3,39 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 1,75-1,61 (м, 1H), 0,92 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(68)

4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 10:1);

МС (APCI, Отр.20V): 513 (М-Н)^-.

Пример 2(69)

3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,17 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,69 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,57 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,10-4,60 (м, 2H), 3,63-3,50 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,21 (д, J=1,2 Гц) и 2,20 (с) всего 6H, 1,66 (м, 1H), 1,03-0,85 (м, 6H).

Пример 2(70)

3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,40 (дихлорметан:метанол = 10:1);

МС (FAB, Пол.): 545 (М+Н)⁺.

Пример 2(71)

4-[6-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,10 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7, 16 (с, 1H), 6,89 (д, J=0,9 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 5,06-4,70 (ушир., 2H), 3,78-3,45 (ушир., 2H), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 4H), 2,31 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,09 (м, 2H), 1,74 (м, 1Н), 1,04-0,86 (ушир., 6H).

Пример 2(72)

4-[6-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,79 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,15 (с, 1H), 6,89 (д, J=0,9 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,47 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,05-4,60 (ушир., 2H), 3,78-3,45 (ушир., 2H), 2,86 (т, J=7,8 Гц, 4H), 2,30 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,08 (м, 2H), 1,73 (м, 1H), 1,06-0,83 (ушир., 6H).

Пример 2(73)

3-метил-4-[6-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,34 (дихлорметан:метанол = 19:1);

ЯМР: δ 7,95-7,92 (м, 2H), 7,31 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 6,91 (ушир.с, 1H), 6,79 (с, 1H), 4,93 (ушир.с, 1H), 4,73 (ушир.с, 1H), 3,75-3,45 (м, 2H), 2,92-2,84 (м, 4H), 2,34 (с, 3H), 2,31 (д, J=0,6 Гц, 3H), 2,10 (м, 2H), 1,74 (м, 1H), 1,08-0,80 (ушир.с, 6H).

Пример 2(74)

3-метил-4-[6-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,32 (дихлорметан:метанол = 19:1);

ЯМР: δ 7,76 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7, 40-7,36 (м, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,14 (с, 1H), 6,91 (ушир.с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,46 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,90 (ушир.с, 1H), 4,69 (ушир.с, 1H), 3,75-3,43 (м, 2H), 2,95-2,80 (м, 4H), 2,31 (с, 6H), 2,09 (м, 2H), 1,72 (м, 1H), 1,05-0,85 (ушир.с, 6H).

Пример 2(75)

4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 8,39 (ддд, J=4,5, 1,5, 0,9 Гц, 1H), 7,82 (дт, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,72-7,64 (м, 2H), 7,60 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,53 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,38 (ддд, J=7,5, 4,5, 0,9 Гц, 1H), 7,34-7,22 (м, 4H), 6,54 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,95-4,78 (м, 2H), 3,61 (д, J=6,6 Гц, 2H), 1,60 (м, 1H), 0,91 (д, J=6,9 Гц, 6H).

Пример 2(76)

4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,27 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 8,63 (м, 1H), 8,53 (дд, J=5,1, 1,8 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,4 Гц) и 7,94 (м) всего 3H, 7,56 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,40-7,29 (м, 3H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,10-4,80 (м, 2H), 3,58-3,40 (м, 2H), 1,61 (м, 1H), 0,92 (ушир.д, J=6 Гц, 6H).

Пример 2(77)

3-хлор-4-[2-[N-изопропил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 8,63 (м, 1H), 8,02 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,98-7,84 (м, 3H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 5,16 (АВд, J=13,5 Гц) и 5,08 (АВд, J=13,5 Гц) всего 2H, 4,61 (септет, J=6,6 Гц, 1H), 2,39 (3, 3H), 1,12 (д, J=6,6 Гц) и 1,10 (д, J=6,6 Гц) всего 6H.

Пример 2(78)

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР: δ 8,52 (м, 1H), 7,94-7,92 (м, 2H), 7,77-7,68 (м, 2H), 7,31-7,24 (м, 3H), 6,76 (с, 1Н), 4,83 (ушир.с, 2H), 3,65-3,50 (м, 2H), 2,34 (с, 6H), 1,66 (м, 1H), 0,91 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(79)

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,16 (дихлорметан:метанол = 20:1);

ЯМР: δ 12,90 (с, 1H), 8,67 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,62 (дд, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 7,94 (дт, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,68 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,1, 4,8 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,01 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,95 (ушир., 1Н), 4,76 (ушир., 1H), 3,45-3,30 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 1, 49 (септет, J=6,6 Гц, 1H), 0,90-0,70 (ушир., 6H).

Пример 2(80)

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,50-8,40 (м, 1H), 7,95-7,85 (м, 2H), 7,75-7,60 (м, 2H), 7,30-7,20 (м, 3H), 6,89 (с, 1H), 4,76 (ушир., 2H), 3,61 (ушир., 2H), 2,31 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 1,75-1,55 (м, 1H), 1,00-0,80 (м,6H).

Пример 2(81)

4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,83 (д, J=2,4, 0,6 Гц, 1H), 8,61 (дд, J=5,1, 1,8 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,78-7,71 (м, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,29-7,22 (м, 1H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,90 (с, 1H), 4,94-4,72 и 4,50-4,25 (каждый м, каждый 1H), 3,75-3,56 и 3,45-3,24 (каждый м, каждый 1Н), 2,36 (с, 3H), 1,79-1, 63 (м, 1H), 1,16-0,80 (м, 6H).

Пример 2(82)

3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,29 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,87 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,63 (дд, J=5,1, 1,8 Гц, 1H), 8,13 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,73-7,66 (м, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,36 (дд, J=8,1, 5,1 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,92-4,74 и 4,54-4, 34 (каждый м, каждый 1H), 3,72-3,63 и 3,50-3,33 (каждый м, каждый 1H), 2,39 (с, 3H), 1,84-1,68 (м, 1H), 1,20-0,92 (м, 6H).

Пример 2(83)

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,32 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 12,39 (ушир.с, 1H), 8,51 (д, J=4,5Гц, 1H), 7,90 (дд, J=7,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=7, 5 Гц, 1H), 7,55 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,53-7,46 (м, 5H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,55 (д, J=16,0 Гц, 1H), 5,00 (ушир.с, 2H), 3,49 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,45 (триплет септет, J=7,0, 7,0 Гц, 1H), 0,78 (д, J=7,0 Гц, 6H).

Пример 2(84)

3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,47 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,75-7,60 (м, 3H), 7,56 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,20-7,15 (м, 2H), 7,12 (с, 1H), 6,65 (с, 1H), 4,84 (ушир., 1H), 4,66 (ушир., 1H), 3,92 (с, 3H), 3,61 (ушир., 2H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1, 80-1,60 (м, 1H), 0,96 (ушир., 6H).

Пример 2(85)

3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,86 (дд, J=2,1, 0,9 Гц, 1H), 8,57 (дд, J=5,1, 1,5 Гц, 1H), 7,75-7,65 (м, 2H), 7,61 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,30-7,20 (м, 2H), 6,92 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 4,75 (д, J=12,3 Гц, 1H), 4,43 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,75-3, 60 (м, 1H), 3,45-3,35 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,85-1,65 (м, 1H), 1,09 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,92 (д, J=6,3 Гц, 3H).

Пример 2(86)

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,61 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 12,87 (ушир.с, 1H), 8,64 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 7,91 (дт, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=8,1, 4,8 Гц, 1H), 7,04-6,96 (м, 3H), 4,92 (ушир., 1H), 4,66 (ушир., 1H), 3,48-3,22 (ушир., 2H), 2,23 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,49 (септет, J=6,9 Гц, 1H), 0,98-0,75 (м, 6H).

Пример 2(87)

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,66 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 12,88 (с, 1Н), 8,47 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,87 (дт, J=1,5, 7,8 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,71 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,63 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,42 (ддд, J=7,8, 4,5, 1,5 Гц, 1H), 7,16 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 4,80 (ушир., 2H), 3,57 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), 1,49 (септет, J=6,6 Гц, 1H), 0,81 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(88)

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,83 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,61 (дд, J=5,4, 1,8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,78 (дт, J=8,1, 1,8 Гц 1H), 7,34 (с, 1H), 7,23 (дд, J=8,1, 5,4 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 4,88-4,65 и 4,54-4,34 (каждый м, каждый 1H), 3,71-3,53 и 3,43-3,24 (каждый м, каждый 1H), 2,36 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 1,78-1,63 (м, 1H), 1,08-0,79 (м, 6H).

Пример 2(89)

4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР: δ 8,46 (м, 1H), 8,09-8,05 (м, 2H), 7,71-7,60 (м, 2H), 7,28-7,25 (м, 2H), 7,20 (м, 1Н), 7,09 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 5,02-4,50 (м, 2H), 3,83-3,43 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,67 (м, 1H), 1,04-0,82 (м, 6H).

Пример 2(90)

4-[2-[N-изопропил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,70-8,60 (м, 1H), 7,84 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,79 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,71 (дт, J=1,8, 7,5 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,35-7,25 (м, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,96 (с, 1Н), 6,48 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,96 (д, J=12,3 Гц, 1H), 4,92 (д, J=12,3 Гц, 1H), 4,75-4,60(м, 1H), 2,26 (с, 3H), 1,14 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,11 (д, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 2(91)

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,50-8,40 (м, 1H), 7,77 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,75-7,60 (м, 2H), 7,40-7,35 (м, 2H), 7,25-7,20 (м, 2H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,49 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,73 (ушир., 2H), 3,60 (ушир., 2H), 2,29 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 1,70-1,55 (м, 1H), 0,91 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(92)

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,36 (дихлорметан:метанол = 20:1);

МС (FAB, Пол.): 509 (М+Н)⁺.

Пример 2(93)

4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,27(хлороформ:метанол = 10:1);

МС (APCI, Отр.20V): 493 (М-Н)^-.

Пример 2(94)

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,33 (дихлорметан:метанол = 20:1);

МС (FAB, Пол.): 509 (М+Н)⁺.

Пример 2(95)

3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол = 3:1);

ЯМР: δ 8,88-8,82 (м, 1H), 8,61-8,52 (м, 1H), 7,75-7,68 (м, 1H), 7,61 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,52 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,32-7,20 (м, 2H), 6,97 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,50 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,88-4,75 и 4,53-4,41 (каждый м, каждый 1H), 3,74-3,58 и 3,48-3,32 (каждый м, каждый 1H), 2,29 и 2,25 (каждый с, каждый 3H), 1,82-1,63 (м, 1H), 1,15-0,82 (м, 6H).

Пример 2(96)

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,65 (м, 2H), 7,94 (м, 1H), 7,54 (д, J=16,2 Гц) и 7,51 (с) всего 2H, 7,43 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,1, 4,8 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 6,98 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,53 (д, J=16,2 Гц, 1H), 5,00-4,85 (м, 2H), 3,48-3,10 (м, 2H, закрыт H₂O в ДМСО-d₆), 2,34 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 1,48 (м, 1H), 0,93 (м, 6H).

Пример 2(97)

3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,25 (хлороформ:метанол = 10:1);

МС (APCI, Отр.20V): 567 (М-Н)^-.

Пример 2(98)

3-метил-4-[6-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,79 (с, 1Н), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,90 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,30-6,20 (м, 1H), 5,08 (с, 2H), 4,30-4,20 (м, 1H), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,79 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,10-1,95 (м, 2H), 0,97 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(99)

3-метил-4-[6-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,60-7,50 (м, 4H), 7,11 (с, 1H), 6, 89 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,52 (д, J=16,2 Гц, 1H), 6,30-6,20 (м, 1H), 5,04 (д, J=13,5 Гц, 1H), 5,01 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,30-4,20 (м, 1H), 2,87 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,78 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2, 32 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,10-1,95 (м, 2H), 0,97 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 2(100)

4-[6-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,79 (д, J=16,2 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,89 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,80 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,46 (д, J=16,2 Гц, 1H), 6,02 (м, 1H), 5,14-5,00 (м, 2H), 4,46 (м, 1H), 2, 91-2,80 (м, 4H), 2,31 (с, 3H), 2,14-2,02 (м, 2H), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,10 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 2(101)

3-метил-4-[2-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,79 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,57 (с, 1Н), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 4,97 (м, 2H), 4,77 (м, 1H), 4,72 (м, 1H), 4,21 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,68 (с, 3H).

Пример 2(102)

4-[2-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,80 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,30-7,20 (м, 1H), 7,15 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,50 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,97 (с, 2H), 4,77 (с, 1H), 4,72 (с, 1H), 4,37 (с, 2H), 2,35 (с, 3H), 1,77 (с, 3H).

Пример 2(103)

3-метил-4-[2-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,24 (дихлорметан:метанол = 19:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,77-7,73 (м, 2H), 7,50 (ушир.с, 1H), 7, 23 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,87 (ушир.с, 2H), 4,74 (ушир.с, 1H), 4,71 (ушир.с, 1H), 4,20 (ушир.с, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,16 (д, J=0,6 Гц, 3H), 2,11 (с, 3H), 1,68 (с, 3H).

Пример 2(104)

3-метил-4-[6-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,96 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,89 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7, 58 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,46 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 5,05 и 4,99 (каждый д, J=13,5 Гц, каждый 1H), 4,69 (септет, J=6,6 Гц, 1H), 2,94-2,79 (м, 4H), 2,39 (с, 3H), 2,16-2,02 (м, 2H), 1,18 и 1,15 (каждый д, J=6,6 Гц, каждый 3H).

Пример 2(105)

3-метил-4-[6-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,71 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 5,02-4,64 (м, 2H), 3,81-3,43 (м, 2H), 2,95-2,76 (м, 4H), 2,34 (с, 3H), 2,17-2,01 (м, 2H), 1,82-1,64 (м, 1H), 1,08-0,83 (м, 6H).

Пример 2(106)

3-метил-4-[6-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,34 (дихлорметан:метанол = 19:1);

ЯМР: δ 7,97 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,00 (ушир.с, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 5,05 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,99 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,70 (м, 1Н), 2,92-2,81 (м, 4H), 2,47 (с, 3H), 2, 39 (с, 3H), 2,09 (м, 2H), 1,18 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 2(107)

4-[6-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР: δ 8,13 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,44 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 5,06 (д, J=13,5 Гц, 1H), 5,05 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,71 (м, 1Н), 2,92-2,78 (м, 4H), 2,14-2,02 (м, 2H), 1,18 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 2(108)

4-[6-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР: δ 8,11 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,71 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,35 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,15 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 4,97 (м, 1H), 4,77 (м, 1H), 3,80-3,47 (м, 2H), 2,89-2,82 (м, 4H), 2,15-2,01 (м, 2H), 1,73 (м, 1H), 1,05-0,85 (м, 6H).

Пример 2(109)

4-[6-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,11 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,98 (д, J=0,9 Гц, 1H), 6,94 (с, 1Н), 6,84 (с, 1H), 5,11-5,00 (м, 2H), 4,71 (м, 1H), 2,91-2,79 (м, 4H), 2,47 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,15-2,03 (м, 2H), 1,18 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 2(110)

4-[6-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,79 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,98 (д, J=0,6 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,47 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,06-4,95 (м, 2H), 4,70 (м, 1H), 2,92-2,78 (м, 4H), 2,46 (д, J=0,6 Гц, 3H), 2,16-2,01 (м, 2H), 1, 17 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 2(111)

3-метил-4-[6-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,30 (дихлорметан:метанол = 19:1);

ЯМР (ДМСО-d₆ ): δ 12,38 (ушир.с, 1H), 7,57 (ушир.с, 1H), 7,56 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,49 (ушир.д, J=8,1 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,53 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,99 (ушир.с, 2H), 4,47 (м, 1H), 2,87 (м, 2H), 2,77 (м, 2H), 2,37 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,02 (м, 2H), 1,04 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,00 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 2(112)

4-[2-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,57 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,10 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,86 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,43 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,85 (с, 1Н), 6,75 (с, 1H), 5,04 (с, 2H), 4,72 (септет, J=6,9 Гц, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,19 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 2(113)

4-[2-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,56 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,11 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,70 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,36-7,32 (м, 3H), 7,07 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 5,10-4,65 (м, 2H), 3, 80-3,45 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,71 (септет, J=6,9 Гц, 1H), 1,15-0,95 (м, 6H).

Пример 2(114)

4-[2-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,56 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,86 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,42 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,46 (д, J=15, 9 Гц, 1H), 5,04 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,98 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,71 (септет, J=6,6 Гц, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 1,18 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 2(115)

4-[2-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,58 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,79 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,67 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,34 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,05 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,47 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,00-4,62 (м, 2H), 3,80-3,45 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,70 (септет, J=6,6 Гц, 1H), 1,10-0,96 (м, 6H).

Пример 2(116)

4-[6-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,87 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,80 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7, 8 Гц, 2H), 7,45 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,44 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,48 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,01 (д, J=13,2 Гц, 1H), 5,00 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,70 (м, 1H), 2,91-2,79 (м, 4H), 2, 14-2,01 (м, 2H), 1,17 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 2(117)

4-[6-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,80 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,69 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,34 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,14 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,48 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,92 (м, 1H), 4,70 (м, 1H), 3,78-3, 46 (м, 2H), 2,90-2,80 (м, 4H), 2,14-2,01 (м, 2H), 1,72 (м, 1H), 1,02-0,83 (м, 6H).

Пример 2(118)

3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,27 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,00-7,90 (м, 2H), 7,87 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,44 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,85 и 6,77 (каждый с, каждый 1H), 5,09-4,92 (м, 2H), 4,78-4,62 (м, 1H), 2,39 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,19 и 1,15 (каждый д, J=6,6 Гц, каждый 3H).

Пример 2(119)

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,27 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,95-7,89 (м, 2H), 7,70 и 7,34 (каждый д, J=3,3 Гц, каждый 1H), 7,32-7,29 (м, 1H), 7,06 и 6,69 (каждый с, каждый 1H), 5,00-4,68 (м, 2H), 3,78-3,48 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,80-1,65 (м, 1H), 1,08-0,82 (м, 6H).

Пример 2(120)

3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,25 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,87 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J=16,2 Гц, 1H), 7,52-7,32 (м, 4H), 6,83 и 6,79 (каждый с, каждый 1H), 6,46 (д, J=16,2 Гц, 1H), 5,05-4,87 (м, 2H), 4,75-4,62 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,17 и 1,13 (каждый д, J=6,6 Гц, каждый 3H).

Пример 2(121)

3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,25 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,76 (д, J=16,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,42-7,35 (м, 2H), 7,34 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,25-7,19 (м, 1H), 7,05 и 6,70 (каждый с, каждый 1H), 6,47 (д, J=16,2 Гц, 1H), 4,95-4,62 (м, 2H), 3,75-3,48 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,78-1,62 (м, 1H), 1,78-1,62 (м, 6H).

Пример 2(122)

3-метил-4-[6-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J=16,2 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,45 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,46 (д, J=16,2 Гц, 1H), 5,02 и 4,95 (каждый д, J=12,9 Гц, каждый 1H), 4,68 (септет, J=6,6 Гц, 1H), 2,94-2,78 (м, 4H), 2,36 (с, 3H), 2,16-2,02 (м, 2H), 1,17 и 1,14 (каждый д, J=6,6 Гц, каждый 3H).

Пример 2(123)

3-метил-4-[6-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,98 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,87 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=16,2 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,50 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 7,00 (с, 1Н), 6,54 (д, J=16,2 Гц, 1H), 5, 04-4,66 (м, 2H), 3,57-3,37 (м, 2H), 2,93-2,68 (м, 4H), 2,27 (с, 3H), 2,11-1,93 (м, 2H), 1,64-1,46 (м, 1H), 0,94-0,74 (м, 6H).

Пример 2(124)

4-[3-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-2-нафтилоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 8,05 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,82-7,75 (м, 3H), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,51-7,35 (м, 3H), 6,71 (д, J=3, 3 Гц, 1H), 6,05 (м, 1H), 5,42-4,95 (ушир., 2H), 3,62 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,13 (с, 3H), 1,79-1,61 (м, 1Н), 0,94 (д, J=6,3 Гц, 6H).

Ссылочный пример 4

N-[4, 5-диметил-2-(2-метил-4-цианофенилметилокси)фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид

Раствор 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойной кислоты, полученной в примере 2 (178 мг), в дихлорметане (1,5 мл) в атмосфере аргона охлаждали до 0°С, затем к нему добавляли оксалилхлорид (48 мкл) и каталитическое количество N,N-диметилформамида. После перемешивания раствора в течение 1 часа при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной отгонке с толуолом. Остаток растворяли в дихлорметане (1,5 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере аргона. В раствор добавляли 28% водный раствор аммиака (1 мл) и перемешивали в течение 5 минут. В раствор добавляли воду и этилацетат. Органический слой промывали, сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (1,5 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере аргона. В раствор добавляли пиридин (0,18 мл) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,12 мл) и перемешивали в течение 50 минут. Реакционную смесь выливали в воду, затем к ней добавляли этилацетат. Органический слой промывали, сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (149 мг), имеющего следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,74 (н-гексан:этилацетат = 1:1).

Пример 3

N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид

К N-[4, 5-диметил-2-(2-метил-4-цианофенилметилокси)фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламиду, полученному в ссылочном примере 4 (79 мг), добавляли азид триметилолова (43 мг) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 часов, затем перемешивали в течение 1 дня при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли метанол (3 мл) и 2 н. соляную кислоту (2 мл), затем перемешивали в течение 2 часов. В раствор добавляли воду и этилацетат. Органический слой промывали, сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали смесью гексан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (81 мг), имеющего следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

МС (FAB, Пол.): 510 (М+Н)⁺.

Пример 3(1)-Пример 3(38)

Указанные в заголовке соединения, имеющие следующие физические характеристики, получали способами, аналогичными описанным в ссылочных примерах 1-3 и примере 3.

Пример 3(1)

N-[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,40 (дихлорметан:метанол = 10:1);

МС (FAB, Пол.): 530 (М)⁺.

Пример 3(2)

N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

МС (FAB, Пол.): 496 (М+Н)⁺.

Пример 3(3)

N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

ЯМР: δ 8,05 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,80 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,01 (м, 1Н), 5,15-4,80 (ушир., 2H), 3,46 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,64 (м, 1H), 0,88 (д, J=6,9 Гц, 6H).

Пример 3(4)

N-[4,5-диметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,04 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,01 (с, 1H), 6,91 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,29-6,23 (м, 1Н), 5,18 и 5,12 (каждый д, J=13,5 Гц, каждый 1H), 4,30 (септет, J=6,6 Гц, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,02 и 1,00 (каждый д, J=6,6 Гц, каждый 3H).

Пример 3(5)

N-[4,5-диметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,04 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,96 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,82 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,19-6,13 (м, 1H), 5,28-4,82 (м, 2H), 3,38 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,14 (с, 6H), 1,64-1,44 (м, 1H), 0,85 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 3(6)

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-тиазолилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

ЯМР: δ 8, 09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,76 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,49-7,44 (м, 4H), 7,27 (м, 1H), 7,19 (с, 1H), 5,01 (ушир., 2H), 3,63 (д, J=7,2 Гц, 2H), 1,67 (м, 1H), 0,97 (д, J=7,2 Гц, 6H).

Пример 3(7)

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-тиазолилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

ЯМР: δ 8,07 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,94 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,56 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,36-7,20 (м, 3H), 5,17 и 5,13 (каждый д, J=12,0 Гц, каждый 1H), 4,68 (септет, J=6,6 Гц, 1H), 1,15 и 1,14 (каждый д, J=6,6 Гц, каждый 3H).

Пример 3(8)

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

ЯМР: δ 8,04 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,23 (м, 1H), 7,16 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 4,95 (ушир., 2H), 3,56 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,59 (септет, J=6,6 Гц, 1H), 0,84 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 3(9)

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

ЯМР: δ 7,93 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,24-7,16 (м, 3H), 7,02 (с, 1Н), 5,10-4,92 (м, 2H), 4,57 (квинтет, J=6,6 Гц, 1H), 2,39 (с, 3H), 1,04 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,02 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 3(10)

N-[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,24 (дихлорметан:метанол = 10:1);

МС (FAB, Пол.): 547 (М)⁺.

Пример 3(11)

N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,24 (дихлорметан:метанол = 10:1);

МС (FAB, Пол.): 533 (М)⁺.

Пример 3(12)

N-[4-трифторметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

ЯМР: δ 7,91 (с, 1H), 7,82 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,33-7,20 (м, 3H), 7,12 (с, 1H), 5,11 (с, 2H), 4,65 (септет, J=6,6 Гц, 1H), 2,49 (с, 3H), 2,43 (с, 3H), 1,12(д, J=6,6Гц, 6H).

Пример 3(13)

N-[4-трифторметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

ЯМР: δ 7,97 (с, 1H), 7,89 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,48-7,38 (м, 2H), 7,34-7,18 (м, 2H), 7,05 (с, 1H), 5,12-4,84 (м, 2H), 3,59 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 1,74-1,58 (м, 1H), 0,89 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 3(14)

N-[4, 5-диметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

МС (FAB, Пол.): 527 (М+Н)⁺.

Пример 3(15)

N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

МС (FAB, Пол.): 513 (М+Н)⁺.

Пример 3(16)

N-[4,5-диметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,29 (хлороформ:метанол = 5:1);

МС (APCI, Отр.20V): 497 (М-Н)^-.

Пример 3(17)

N-[4, 5-диметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,26 (хлороформ:метанол = 5:1);

МС (APCI, Отр.20V): 511 (М-Н)^-.

Пример 3(18)

N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

ЯМР: δ 8,02 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,10 (с, 1H), 6,98 (с, 2H), 5,03 и 4,95 (каждый д, J=12,6 Гц, каждый 1H), 4,65 (септет, J=6,6 Гц, 1H), 2,46 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 1,13 и 1,12 (каждый д, J=6,6 Гц, каждый 3H).

Пример 3(19)

N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,29 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,05 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,52 (с, 1Н), 7,45 (д, J=8, 4 Гц, 2H), 7,26 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 5,25-4,73 (м, 2H), 3,62-3,40 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,66-1,50 (м, 1H), 0,88 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 3(20)

N-[4, 5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол = 5:1);

ЯМР (CDCl₃ + 1 капля CD₃OD): δ 7,71 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,70 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,07 (д, J=0,9 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 5,09 (д, J=13,8 Гц, 1H), 5,04 (д, J=13,8 Гц, 1H), 4,68 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 2,46 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2, 25 (с,3H), 2,16 (с,3H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 3(21)

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-3-пиридилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол = 3:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,91 (дд, J=2,4, 0,6 Гц, 1H), 8,73 (дд, J=4,5, 1,8 Гц, 1H), 8,14 (ддд, J=8,4, 2,4, 1,8 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,57 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,47 (ддд, J=8,4, 4,5, 0,6 Гц, 1H), 7,43-7,38 (м, 2H), 5,28 (д, J=12,3 Гц, 1H), 5,21 (д, J=12,3 Гц, 1H), 4,45-4,25 (м, 1H), 1,04 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,00 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 3(22)

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-3-пиридилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол = 3:1);

ЯМР: δ 8,89 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8, 46 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,83 (дт, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=8,4, 0,9 Гц, 1H), 7,26-7,20 (м, 1H), 7,19 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,95 (ушир.с, 1H), 4,77 (ушир.с, 1H), 3,56 (ушир.с, 1H), 3,40 (ушир.с, 1H), 1,70-1,60 (м, 1H), 0,94 (ушир.с, 6H).

Пример 3(23)

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-пиридилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол = 3:1);

ЯМР: δ 8,69 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,92-7,76 (м, 2H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,46-7,38 (м, 1H), 7, 30-7,26 (м, 3H), 5,08 (д, J=12,0 Гц, 1H), 5,01 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,75-4,55 (м, 1H), 1,11 (д, J=7,5 Гц, 3H), 1,08 (д, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 3(24)

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-пиридилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол = 3:1);

ЯМР: δ 8,60-8,45 (м, 1H), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,80-7,70 (м, 2H), 7,49 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,38 (д,J=8,4 Гц, 2H), 7, 38-7,31 (м, 1H), 7,30-7,20 (м, 1H), 7,14 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,91 (ушир.с, 2H), 3,63 (ушир.д, J=6,3 Гц, 2H), 1,70-1,55 (м, 1H), 0,89 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 3(25)

N-[4-трифторметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-пиридилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,24 (хлороформ:метанол = 3:1);

ЯМР: δ 8,69 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,92-7,75 (м, 4H), 7,58 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,48-7,39 (м, 1H), 7,31-7,18 (м, 3H), 5,03 (с, 2H), 4,72-4,58 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 1,11 и 1,09 (каждый д, J=6,6 Гц, каждый 3H).

Пример 3(26)

N-[4, 5-диметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-пиридилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

МС (FAB, Пол.): 507 (М+Н)⁺.

Пример 3(27)

N-[4, 5-диметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-3-пиридилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

МС (FAB, Пол.): 507 (М+Н)⁺.

Пример 3(28)

N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-3-пиридилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,28 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,69 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,64 (дд, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7, 98-7,92 (м, 1H), 7,40 (дд, J=8,1, 4,8 Гц, 1Н), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,27 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 5,17-4,68 (м, 2H), 3,46-3,16 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,60-1,42 (м, 1Н), 1,00-0,73 (м, 6H).

Пример 3(29)

N-[4,5-диметил-2-[2-хлор-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-пиридилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,22 (хлороформ:метанол:вода = 40:10:1);

ЯМР: δ 8,52 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,20 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,98 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,79 (дт, J=1,5, 8,1 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,35-7,30 (м, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 4,90 (ушир., 1H), 4,64 (ушир., 1H), 3,67 (ушир., 1H), 3, 57 (ушир., 1H), 2,21 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,80-1,60 (м, 1H), 0,91 (ушир., 6H).

Пример 3(30)

N-[4, 5-диметил-2-[2-хлор-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-3-пиридилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,22 (хлороформ:метанол:вода = 40:10:1);

ЯМР: δ 9,11 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,61 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 8,20-8,10 (м, 2H), 7,88 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,1, 4,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,01 (с, 1Н), 6,79 (с, 1H), 4,96 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,93 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,60-4,45 (м, 1Н), 2,29 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,25 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 3(31)

N-[4,5-диметил-2-[2-хлор-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-3-пиридилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,22 (хлороформ:метанол:вода = 40:10:1);

ЯМР: δ 8,97 (д, J=1,8Гц, 1H), 8,55-8,45 (м, 1H), 8,15 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,89 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,83 (дт, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,1, 4,8 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1H), 7,07 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,75 (с, 1H), 4,89 (д, J=12,5 Гц, 1H), 4,63 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,70-3,60 (м, 1H), 3,45-3,30 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 1,80-1,60 (м, 1H), J=6,6 Гц, 3H), 0,93 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 3(32)

N-[4,5-диметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-пиридилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,23 (хлороформ:метанол = 5:1);

МС (APCI, Отр.20V): 477 (М-Н)^-.

Пример 3(33)

N-[4, 5-диметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-пиридилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,23 (хлороформ:метанол = 5:1);

МС (APCI, Отр.20V): 491 (М-Н)^-.

Пример 3(34)

N-[4, 5-диметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-3-пиридилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,23 (хлороформ:метанол = 5:1);

МС (APCI, Отр.20V): 491 (М-Н)^-.

Пример 3(35)

N-[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-пиридилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,67 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,98-7,88 (м, 2H), 7,85-7, 78 (м, 2H), 7,55-7,48 (м, 2H), 7,37 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 5,10 (АВд, J=13,2 Гц) и 5,04 (АВд, J=13,2 Гц) всего 2H, 4,49 (септет, J=6,9 Гц, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,02 (д, J=6,9 Гц) и 0,99 (д, J=6,9 Гц) всего 6H.

Пример 3(36)

N-[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-пиридилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,26 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,48 (м, 1H), 7,93-7,85 (м) и 7,90 (дд, J=7,8, 1,8 Гц) всего 2H, 7,81 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,44 (ддд, J=7,8, 4,8, 1,2 Гц, 1H), 7,29 (с) и 7,27 (д, J=7,8 Гц) всего 2H, 7, 20 (с, 1H), 4,92 (м, 2H), 3,47 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,50 (м, 1H), 0,81 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 3(37)

N-[4, 5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-пиридилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,23 (дихлорметан:метанол = 10:1);

МС (FAB, Пол.): 523 (М+Н)⁺.

Пример 3(38)

N-[4, 5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-пиридилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,23 (хлороформ:метанол = 10:1).

Ссылочный пример 5

N-[4, 5-диметил-2-[2-метил-4-(N-гидроксиамидино)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид

К раствору N-[4,5-диметил-2-(2-метил-4-цианофенилметилокси)фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламида, полученного в ссылочном примере 4 (70 мг), в этаноле (2 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (42 мкл) и хлористоводородную соль гидроксиламина (21 мг), затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. После завершения реакции реакционную смесь выливали в смесь этилацетат-вода. Органический слой промывали, сушили и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (80 мг), имеющего следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,38 (н-гексан:этилацетат = 2:3).

Пример 4

N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-оксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид

К раствору N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(N-гидроксиамидино)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламида, полученного в ссылочном примере 5 (78 мг), в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли пиридин (16 мкл) и 2-этилгексиловый эфир хлормуравьиной кислоты (30 мкл) и смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°С. После завершения реакции реакционную смесь выливали в смесь этилацетат-вода. Органический слой промывали, сушили и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли ксилены (2 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов при 140°С. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (42 мг), имеющего следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол = 19:1);

ЯМР: δ 10,69 (ушир., 1H), 7,62 (с, 1H), 7, 59 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,97 (с, 1Н), 6,78 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,00 (д, J=3,3 Гц, 1H), 4,94 (ушир., 2H), 3,46 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,70-1,55 (м, 1H), 0,89 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 4(1)-Пример 4(22)

Соединения, имеющие следующие физические характеристики, получали способами, аналогичными описанным в ссылочных примерах 1-5 и примере 4.

Пример 4(1)

N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-оксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 19:1);

ЯМР: δ 10,81 (ушир., 1H), 7,79 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,97 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,84 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,10-6,00 (м, 1H), 5,07 (с, 2H), 4,55-4,35 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 1,10 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,07 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 4(2)

N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол = 19:1);

ЯМР: δ 11,01 (ушир., 1H), 7,80 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,10 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,78 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,05-5,95 (м, 1H), 5,02 (ушир., 2H), 3,45 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,70-1,55 (м, 1H), 0,90 (д, J=6,9 Гц, 6H).

Пример 4(3)

N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол = 19:1);

ЯМР: δ 10,34 (ушир., 1H), 7,71 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,65-7,55 (м, 2H), 6,86 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,10-6,05 (м, 1H), 4,93 (с, 2H), 4,50-4,40 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,09 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,07 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 4(4)

N-[4,5-диметил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 11,10-10,50 (ушир., 1H, NH), 7,78 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,97 (с, 1H), 6,78 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,01-5,98 (м, 1H), 5,15-4,85 (м, 2H), 3,46 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,73-1,60 (м, 1H), 0,90 (д, J=6,9 Гц, 6H).

Пример 4(5)

N-[4,5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-оксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,46 (дихлорметан:метанол = 10:1);

МС (FAB, Пол.): 542 (М+Н)⁺.

Пример 4(6)

N-[4,5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-оксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,44 (дихлорметан:метанол = 19:1);

ЯМР: δ 7,68 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,35 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,24 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,91 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,11 (дд, J=3,3, 0,6 Гц, 1H), 4,92 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,83 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,49 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,09 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,07 (д, J=6, 9 Гц, 3H).

Пример 4(7)

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-тиазолилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,23 (н-гексан:этилацетат = 1:1);

ЯМР: δ 7,96 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7, 82 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,57 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,34-7,22 (м, 3H), 5,19 (с, 2H), 4,68 (септет, J=6,6 Гц, 1H), 1,15 и 1,14 (каждый д, J=6,6 Гц, каждый 3H).

Пример 4(8)

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,60 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

ЯМР: δ 7,82 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,32-7, 24 (м, 3H), 7,11 (д, J=0,9 Гц, 1H), 5,19 (с, 2H), 4,68 (квинтет, J=6,6 Гц, 1H), 2,51 (д, J=0,9 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 4(9)

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,60 (хлороформ:метанол:вода = 8:2:0,2);

ЯМР: δ 7,83 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,45 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,18 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,04 (д, J=0,6 Гц, 1H), 5,05 (ушир., 2H), 3,60 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,38 (д, J=0,6 Гц, 3H), 1,66 (септет, J=6,9 Гц, 1H), 0,92 (д, J=6,9 Гц, 6H).

Пример 4(10)

N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол = 19:1);

ЯМР: δ 10,89 (ушир., 1H), 7,79 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,17 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 4,99 (ушир., 1H), 4,87 (ушир., 1H), 3,57 (ушир., 2H), 2,36 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 1,80-1,60 (м, 1H), 0,93 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 4(11)

N-[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,43 (этилацетат);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,67 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7, 50 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 5,06 (ушир.с, 1H), 4,87 (ушир.с, 1H), 3,45 (ушир.с, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,70-1,50 (м, 1H), 0,86 (ушир.д, J=6, 3 Гц, 6H).

Пример 4(12)

N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 19:1);

ЯМР: δ 10,56 (ушир., 1Н), 7, 64 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,57 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 4,98 (с, 2H), 4,75-4,60 (м, 1H), 2,49 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1, 14 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 4(13)

N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-оксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 19:1);

ЯМР: δ 10,95 (ушир., 1H), 7,62 (с, 1H), 7,59 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 4,91 (ушир., 1H), 4,82 (ушир., 1H), 3,57 (ушир., 2H), 2,37 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,80-1,60 (м, 1H), 0,93 (ушир., 6H).

Пример 4(14)

N-[4,5-диметил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,77 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,06 (д, J=0,9 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 5,05 (д, J=12,9 Гц, 1H), 5,00 (д, J=12,9 Гц, 1H), 4,68 (м, 1H), 2,49 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 4(15)

N-[4,5-диметил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,78 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,03 (с, 1H), 6,97 (д, J=0,9 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 5,12-4,68 (м, 2H), 3,73-3,42 (м, 2H), 2,35 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,69 (м, 1H), 1,03-0,86 (м, 6H).

Пример 4(16)

N-[4,5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид

ТСХ: Rf 0,37 (дихлорметан:метанол = 19:1);

ЯМР: δ 7,63 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,30 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,08 (ушир.с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 5,02 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,93 (д, J=14,4 Гц, 1H),

4,69 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 2,49 (д, J=1,2 Гц, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,14 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,13 (д, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 4(17)

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-оксо-1,2, 4-тиадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-тиазолилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,44 (н-гексан:этилацетат = 1:1);

ЯМР: δ 11,41 (ушир.с, 1H), 7,94 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,94 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,54 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,34-7,20 (м, 3H), 5,16 (с, 2H), 4,69 (септет, J=6,6 Гц, 1H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 4(18)

N-[4-трифторметил-2-[4-(5-оксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-пиридилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,60-8,50 (м, 1H), 7,90 (дт, J=1,8, 7,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,72 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,55-7,35 (м, 6H), 5,08 (ушир.с, 2H), 3,52 (ушир.д, J=7,5 Гц, 2H), 1,60-1,40 (м, 1H), 0,83 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 4(19)

N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-оксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-пиридилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 19:1);

ЯМР: δ 10,41 (ушир., 1H), 8,75-8,70 (м, 1H), 7,90 (дд, J=7,8, 0,9 Гц, 1H), 7,80 (дт, J=0,9, 7,8 Гц, 1H), 7,65-7,50 (м, 3H), 7,41 (ддд, J=7,8, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 4,87 (д, J=13,4 Гц, 1H), 4,83 (д, J=13,4 Гц, 1H), 4,75-4,60 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 1,10 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 4(20)

N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-3-пиридилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол = 19:1);

ЯМР: δ 11,28 (ушир., 1Н), 8,84 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8, 49 (дд, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 7,87 (дт, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,47 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,1, 4,8 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 6,97 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 4,82 (ушир., 1H), 4,62 (ушир., 1H), 3,53 (ушир., 1H), 3,34 (ушир., 1H), 2,30 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,80-1,60 (м, 1H), 1,00 (ушир., 3H), 0,87 (ушир., 3H).

Пример 4(21)

N-[4, 5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-пиридилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,36 (дихлорметан:метанол = 10:1);

МС (FAB, Пол.): 539 (М+Н)⁺.

Пример 4(22)

N-[4, 5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-пиридилсульфониламид

ТСХ: Rf 0,37 (дихлорметан:метанол = 19:1);

ЯМР: δ 8,73 (ддд, J=4,8, 1,5, 0,9 Гц, 1H), 7,91 (ддд, J=7,8, 1,2, 0,9 Гц, 1H), 7,82 (ддд, J=7,8, 7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,57 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,43 (ддд, J=7,8, 4,8, 1,2 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,26 (м, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 4,88 (д, J=14,1 Гц, 1H), 4,78 (д, J=14,1 Гц, 1H), 4,71 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 1,10 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,09 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 5(1)-Пример 5(63)

Соединения данного изобретения, имеющие следующие физические характеристики, получали способами, аналогичными описанным в ссылочных примерах 1-3 и примере 2.

Пример 5(1)

3, 5-диметил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,82 (с, 2H), 7,40-7,20 (м, 3H), 6,70 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,00-5,95 (м, 1H), 5,07 (с, 2H), 3,35 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,43 (с, 6H), 2,19 (с, 3H), 1,60-1,45 (м, 1H), 0,79 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 5(2)

3-метил-4-[6-[N-(5-метил-2-фурилсульфонил)N-(2-метил-2-пропенил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,80-7,70 (м, 2H), 7,37 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 6, 99 (с, 1H), 6,87 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,17 (д, J=3,3 Гц, 1H), 4,99 (ушир., 2H), 4,72 (с, 2H), 4,13 (ушир., 2H), 2,83 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,77 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,08 (с, 3H), 2,05-1,90 (м, 2H), 1,65 (с, 3H).

Пример 5(3)

4-[6-[N-циклопропилметил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,77 (с, 1H), 7,74 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,85 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,20-6,15 (м, 1H), 5,01 (ушир., 2H), 3,41 (ушир., 2H), 2,86 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,79 (т, J=7, 4 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 2,10-1,95 (м, 2H), 0,90-0,70 (м, 1H), 0,35-0,25 (м, 2H), 0,05-(-0,05) (м, 2H).

Пример 5(4)

4-[3-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]нафталин-2-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,14(д, J=8,4 Гц, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,51-7,37 (м, 4H), 7,18 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 5,17 и 4,96 (каждый ушир.м, всего 2H), 3,85-3,62 (ушир.м, 2H), 2,34 (с, 3H), 1,82-1,69 (м, 1H), 0,97 (ушир.с, 6H).

Пример 5(5)

4-[3-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]нафталин-2-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,15 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,72 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,61 (с, 1H), 7,60 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,51-7,46 (м, 1H), 7,44-7,35 (м, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 5,24 (с, 2H), 4,84-4,75 (м, 1H), 2,52 (с, 3H), 1,26 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,17 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 5(6)

4-[3-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]нафталин-2-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,63 (этилацетат:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,98-7,96 (м, 2H), 7,84 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,52-7,47 (м, 1H), 7,42-7,37 (м, 2H), 7,21 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 5,10 и 4,96 (каждый ушир.м, всего 2H), 3,84-3,60 (ушир.м, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 1,82-1,68 (м, 1H), 0,96 (ушир.с, 6H).

Пример 5(7)

4-[3-[N-изопропил-N-[2-(4-метилтиазолил)сульфонил]амино]нафталин-2-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,56 (этилацетат:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,00-7,97 (м, 2H), 7,76-7,65 (м, 3H), 7,61 (с, 1H), 7, 52-7,47 (м, 1H), 7,40-7,35 (м, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 5,22 (д, J=15,0 Гц, 1H), 5,17 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,83-4,73 (м, 1H), 2,53 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 1,25 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 5(8)

4-[3-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]нафталин-2-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,67 (этилацетат:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,84-7,69 (м, 4H), 7,58 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,51-7,45 (м, 1H), 7,41-7,35 (м, 3H), 7,18 (с, 1H), 6,93 (с, 1Н), 6,49 (д, J=16,2 Гц, 1H), 5,02 и 4,91 (каждый ушир.м, всего 2H), 3,84-3,62 (ушир.м, 2H), 2,33 (с, 3H), 1,82-1,68 (м, 1H), 0,91 (ушир.с, 6H).

Пример 5(9)

4-[3-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]нафталин-2-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,61 (этилацетат:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,80 (д, J=16,9 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,61-7,46 (м, 6H), 7,39-7,34 (м, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,48 (д, J=16,9 Гц, 1H), 5,19 (с, 2H), 4,85-4,72 (м, 1H), 2,51 (с, 3H), 1,25 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 5(10)

3-метил-4-[6-[N-метил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,58 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,77 (с, 1H), 7,74 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,90 (д, J=3,3Гц, 1H), 6,25-6,15 (м, 1H), 5,02 (с, 2H), 3,15 (с, 3H), 2,84 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,78 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 2,10-1,95 (м, 2H).

Пример 5(11)

4-[6-[N-этил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,59 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,77 (с, 1H), 7,74 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,86 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,16 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,01 (ушир., 2H), 3,58 (ушир., 2H), 2,86 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,79 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 2,10-1,95 (м, 2H), 0,99 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 5(12)

4-[6-[N-метил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,77 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,14 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,79 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,47 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,97 (д, J=3,6 Гц, 1H), 4,98 (с, 2H), 3,31 (с, 3H), 2,90-2,80 (м, 4H), 2,17 (с, 3H), 2,08 (квинтет, J=7,5 Гц, 2H).

Пример 5(13)

4-[6-[N-этил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,77 (д, J=16,2 Гц, 1H), 7, 55 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,75 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,47 (д, J=16,2 Гц, 1H), 5,94 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 4,97 (с, 2H), 3,82-3,65 (м, 2H), 2,90-2,80 (м, 4H), 2, 15 (с, 3Н), 2,08 (квинтет, J=7,2 Гц, 2H), 1,14 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 5(14)

4-[6-[N-(5-метил-2-фурилсульфонил)-N-пропиламино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,78 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,74 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,46 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,94 (ушир.д, J=3,3 Гц, 1H), 4,97 (ушир.с, 2H), 3,65-3,61 (м, 2H), 2,90-2,80 (м, 4H), 2,15 (с, 3H), 2,08 (квинтет, J=7,5 Гц, 2H), 1,53 (секстет, J=7,2 Гц, 2H), 0,89 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 5(15)

4-[4, 5-диметил-2-[N-(5-метил-2-фурилсульфонил)-N-(2-метил-2-пропенил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,00-7,93 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,75 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 5,96 (м, 1H), 4,94 (с, 2H), 4,77 (с, 2H), 4,27 (с, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 1,78 (с, 3H).

Пример 5(16)

4-[6-[N-(5-метил-2-фурилсульфонил)-N-(2-метил-2-пропенил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,61 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,78 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,09 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,74 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,47 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,94 (д, J=3,0 Гц, 1H), 4,95 (ушир.с, 2H), 4,77 (с, 2H), 4,38-4,18 (м, 2H), 2,90-2,75 (м, 4H), 2,14 (с, 3H), 2,07 (квинтет, J=7,5 Гц, 2H), 1,78 (с, 3H).

Пример 5(17)

4-[6-[N-циклопропилметил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,79 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,15 (с, 1H), 6,79 (с, 1Н), 6,74 (д, J=3,3Гц, 1H), 6,47 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,94 (д, J=3,3 Гц, 1H), 4,97 (ушир.с, 2H), 3,65-3,50 (м, 2H), 2,92-2,70 (м, 4H), 2,15 (с, 3H), 2,08 (квинтет, J=7,5 Гц, 2H), 1,00-0,85 (м, 1H), 0,45-0,36 (м, 2H), 0,20-0,05 (м, 2H).

Пример 5(18)

4-[6-[N-(5-метил-2-фурилсульфонил)-N-(2-пропенил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,57 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,79 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,07 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,76 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,47 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,96 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,96-5,77 (м, 1H), 5,13-5,03 (м, 2H), 4,97 (с, 2H), 4,42-4,20 (м, 2H), 2,90-2,80 (м, 4H), 2,16 (с, 3H), 2,07 (квинтет, J=7,5 Гц, 2H).

Пример 5(19)

3-метил-4-[6-[N-(5-метил-2-фурилсульфонил)-N-пропиламино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,46 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,75 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,95 (дд, J=3,3, 0,9 Гц, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,76-3,47 (м, 2H), 2,92-2,82 (м, 4H), 2,37 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,15-2,03 (м, 2H), 1,60-1,47 (м, 2H), 0,89 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 5(20)

3-метил-4-[6-[N-(5-метил-2-фурилсульфонил)-N-(2-пропенил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,47 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,78 (д, J=3,3Гц, 1H), 5,97 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,85 (м, 1H), 5,10(дд, J=16,8, 1,2 Гц, 1H), 5,05 (дд, J=9,9, 1,2 Гц, 1H), 4,97 (с, 2H), 4,43-4,18 (м, 2H), 2,91-2,81 (м, 4H), 2,37 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,13-2,03 (м, 2H).

Пример 5(21)

4-[4,5-диметил-2-[N-метил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,49 (дихлорметан:метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,94-7,90 (м, 2H), 7,31 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,94 (м, 1H), 6,73 (с, 1H), 4,88 (с, 2H), 3,42 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,34 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,19 (с, 3H).

Пример 5(22)

4-[4,5-диметил-2-[N-этил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,49 (дихлорметан:метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,96-7,90 (м, 2H), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,90 (м, 1H), 6,74 (с, 1H), 4,87 (ушир.с, 2H), 3,85 (ушир., 2H), 2,34 (с, 3H), 2,32 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,18 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 5(23)

4-[4, 5-диметил-2-[N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)-N-пропиламино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,49 (дихлорметан:метанол = 10:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 12,88 (с, 1H), 7,78-7,72 (м, 2H), 7,49 (м, 1H), 7,25 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 4,88 (ушир., 2H), 3,59 (ушир., 2H), 2,28 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 1,44-1,35 (м, 2H), 0,81 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 5(24)

4-[4,5-диметил-2-[N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)-N-(2-пропенил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,49 (дихлорметан:метанол = 10:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 12,88 (с, 1H), 7,78-7,72 (м, 2H), 7,50 (с, 1H), 7,26 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 5,74 (м, 1H), 5,09 (д, J=17,1 Гц, 1H), 5,04 (д, J=9,9 Гц, 1H), 4,89 (ушир., 2H), 4,27 (ушир., 2H), 2,29 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,12 (с, 3H).

Пример 5(25)

4-[2-[N-циклопропилметил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметил]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,49 (дихлорметан:метанол = 10:1);

ЯМР(ДМСО-d₆): δ 12,87 (ушир., 1H), 7, 78-7,72 (м, 2H), 7,48 (с, 1H), 7,25 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 4,90 (ушир., 2H), 3,45 (ушир., 2H), 2,27 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 0,82 (м, 1H), 0,38-0,30 (м, 2H), 0,10-0,02 (м, 2H).

Пример 5(26)

4-[4,5-диметил-2-[N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,49 (дихлорметан:метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7, 99-7,94 (м, 2H), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,04 (м, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 5,06 (д, J=12,3 Гц, 1H), 4,95 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,95 (д, J=15,3 Гц, 1H), 3,73 (д, J=15,3 Гц, 1H), 2,420 (с, 3H), 2, 417 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,11 (с, 3H), 1,25 (с, 3H), 1,21 (с, 3H).

Пример 5(27)

4-[4,5-диметил-2-[N-метил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,11 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,79 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 5,99-5,95 (м, 1H), 5,03 (с, 2H), 3,31 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,16 (с, 3H).

Пример 5(28)

4-[4,5-диметил-2-[N-этил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,10 (д, J=8,4Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,01 (с, 1H), 6, 76 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 5,96-5,93 (м, 1H), 5,02 (с, 2H), 3,83-3,65 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,14 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 5(29)

4-[4,5-диметил-2-[N-(5-метил-2-фурилсульфонил)-N-пропиламино]феноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,11 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,02 (с, 1H), 6,74 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 5,96-5,93 (м, 1H), 5,01 (с, 2H), 3,75-3,53 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,60-1,46 (м, 2H), 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 5(30)

4-[6-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,36 (дихлорметан:метанол = 19:1);

ЯМР: δ 8,11 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,14 (с, 1H), 6,92 (ушир.с, 1H), 6,74 (с, 1H), 5,10-4,70 (ушир.с, 2H), 4,80 (ушир.с, 2H), 4,60-4,20 (ушир.с, 2H), 2,88-2,82 (м, 4H), 2,32 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,07 (м, 2H), 1,83 (с, 3H).

Пример 5(31)

4-[6-[N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)-N-(2-пропенил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,34 (дихлорметан:метанол = 19:1);

ЯМР: δ 8,11 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,13 (с, 1H), 6,93 (ушир.с, 1H), 6,76 (с, 1H), 5,89 (ддт, J=17,1, 10,2, 6,3 Гц, 1H), 5,17-5,06 (м, 2H), 4,92 (ушир.с, 2H), 4,70-4,10 (ушир.с, 2H), 2,89-2,83 (м, 4H), 2,34 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,08 (м, 2H).

Пример 5(32)

4-[6-[N-циклопропилметил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,36 (дихлорметан:метанол = 19:1);

ЯМР: δ 8,10 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,22 (с, 1Н), 6,89 (ушир.с, 1H), 6,78 (с, 1H), 5,10-4,70 (м, 2H), 3,90-3,50 (м, 2H), 2,90-2,85 (м, 4H), 2,32 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,09 (м, 2H), 1,00 (м, 1H), 0,43 (м, 2H), 0,20 (ушир.с, 2H).

Пример 5(33)

4-[3-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]нафталин-2-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,92-7,80 (м, 3H), 7,77 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,57-7,50 (м, 1H), 7,45-7,36 (м, 1H), 6,95 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,29 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,26 и 5,24 (каждый д, J=13,5 Гц, каждый 1H), 4,34 (септет, J=6,6 Гц, 1H), 2, 42 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 1,06 и 1,00 (каждый д, J=6,6 Гц, каждый 3H).

Пример 5(34)

4-[3-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]нафталин-2-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,88 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,86-7,74 (м, 4H), 7,59 (с, 1H), 7,56-7,36 (м, 3H), 6,86 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,19 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,40-4,90 (ушир., 2H), 3,47 (ушир.д, J=6,9 Гц, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 1,65-1,50 (м, 1H), 0,83 (ушир.д, J=6,3 Гц, 6H).

Пример 5(35)

4-[3-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]нафталин-2-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,87 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8, 4 Гц, 2H), 7,67-7,46 (м, 6H), 7,44-7,34 (м, 1H), 6,94 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,56 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,28 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,27 и 5,21 (каждый д, J=13,2 Гц, каждый 1H), 4,36 (септет, J=6,6 Гц, 1H), 2, 33 (с, 3H), 1,08 и 1,03 (каждый д, J=6,6 Гц, каждый 3H).

Пример 5(36)

4-[3-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]нафталин-2-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,61 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,55-7,34 (м, 2H), 7,50 (с, 1H), 7,44 (д, J=7,8 Гц, 2H), 6,82 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,56 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,16 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,40-4,90 (ушир., 2H), 3,49 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,13 (с, 3H), 1,64-1,48 (м, 1H), 0,85 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 5(37)

4-[3-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]нафталин-2-илоксиметил]-3-метилкоричная кислота

ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,87 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,64-7,48 (м, 7H), 7,44-7,36 (м, 1H), 6,93 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,54 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,29 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,23 и 5,18 (каждый д, J=14,4 Гц, каждый 1H), 4,33 (септет, J=6,6 Гц, 1H), 2,39 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 1,06 и 1,00 (каждый д, J=6,6 Гц, каждый 3H).

Пример 5(38)

4-[3-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]нафталин-2-илоксиметил]-3-метилкоричная кислота

ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,88 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,62-7,47 (м, 5H), 7,44-7,35 (м, 2H), 6,84 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,54 (д, J=16,2 Гц, 1H), 6,20 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,35-4,90 (ушир., 2H), 3,47 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,63-1,49 (м, 1H), 0,83 (д, J=6,3 Гц, 6H).

Пример 5(39)

4-[3-[N-изобутил-N-[2-(4-метилтиазолил)сульфонил]амино]нафталин-2-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,71 (этилацетат:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,82-7,71 (м, 4H), 7,51-7,46 (м, 1H), 7,43-7,32 (м, 4H), 7,21 (с, 1Н), 6,95 (с, 1H), 6,48 (д, J=16,2 Гц, 1H), 5,04 и 4,91 (каждый ушир.м, всего 2H), 3,83-3,60 (ушир.м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 1,81-1,67 (м, 1H), 0,95 (ушир.с, 6H).

Пример 5(40)

4-[3-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]нафталин-2-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,71 (этилацетат:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,88-7,83 (м, 2H), 7,65-7,47 (м, 8H), 7,42-7,37 (м, 1H), 6, 55 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,16 (с, 2H), 4,62-4,49 (м, 1H), 2,42 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,03 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 5(41)

4-[6-[N-этил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,34 (дихлорметан:метанол = 19:1);

ЯМР: δ 8,10 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,14 (с, 1H), 6,90 (ушир.с, 1H), 6,79 (с, 1H), 4,92 (м, 2H), 4,20-3, 60 (м, 2H), 2,90-2,83 (м, 4H), 2,33 (с, 3H), 2,09 (м, 2H), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 5(42)

4-[6-[N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)-N-пропиламино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,34 (дихлорметан:метанол = 19:1);

ЯМР: δ 8,11 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,15 (с, 1H), 6,90 (ушир.с, 1H), 6,78 (с, 1H), 5,10-4,70 (м, 2H), 4,00-3,50 (м, 2H), 2,90-2,84 (м, 4H), 2,32 (с, 3H), 2,09 (м, 2H), 1,58 (м, 2H), 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 5(43)

4-[4, 5-диметил-2-[N-(5-метил-2-фурилсульфонил)-N-(2-пропенил)амино]феноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0.44 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,12 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,01 (с, 1H), 6,77 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 5,99-5,94 (м, 1Н), 5,92-5,75 (м, 1H), 5,16-5,03 (м, 2H), 5,02 (с, 2H), 4,42-4,20 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).

Пример 5(44)

4-[4, 5-диметил-2-[N-метил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,98-7,91 (м, 2H), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,79 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H), 5,98 (м, 1H), 4, 98 (с, 2H), 3,30 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).

Пример 5(45)

4-[4, 5-диметил-2-[N-этил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,97-7,90 (м, 2H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,75 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,95 (м, 1H), 4, 96 (с, 2H), 3,82-3,66 (ушир., 2H), 2,37 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 1,14 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 5(46)

4-[4, 5-диметил-2-[N-(5-метил-2-фурилсульфонил)-N-пропиламино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,98-7,90 (м, 2H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,78-6,70 (м, 2H), 5,95 (м, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,71-3, 55 (ушир., 2H), 2,37 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,12(с, 3H), 1,60-1,44 (м, 2H), 0,88 (т, J=7,5Гц, 3H).

Пример 5(47)

4-[4, 5-диметил-2-[N-(5-метил-2-фурилсульфонил)-N-(2-пропенил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,98-7,90 (м, 2H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1H), 6,77 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 5,96 (м, 1H), 5,83 (м, 1Н), 5,15-5,00 (м, 2H), 4,96 (с, 2H), 4,40-4,20 (ушир., 2H), 2,38 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).

Пример 5(48)

4-[4, 5-диметил-2-[N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,00-7,94 (м, 2H), 7,53 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,75 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,01 (м, 1H), 5,08 (д, J=12,3 Гц, 1H), 5,00 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,84 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,56 (д, J=14,4 Гц, 1H), 2,42 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,25 (с, 3H), 1, 18 (с, 3H).

Пример 5(49)

4-[6-[N-метил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,34 (дихлорметан:метанол = 19:1);

ЯМР: δ 8,11 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,20 (с, 1H), 6,94 (ушир.с, 1H), 6,78 (с, 1H), 4,92 (ушир.с, 2H), 3,44 (с, 3H), 2,89-2,83 (м, 4H), 2,35 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,08 (м, 2H).

Пример 5(50)

4-[6-[N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,32 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,97 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,53 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,75 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,01 (дд, J=3,3, 0,9 Гц, 1H), 5,08 (д, J=12,9 Гц, 1H), 5,02 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,85 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,58 (д, J=14,7 Гц, 1H), 2,90-2,78 (м, 4H), 2,42 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,13-2,01 (м, 2H), 1,25 (с, 3H), 1,18 (с, 3H).

Пример 5(51)

3-метил-4-[6-[N-метил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,60-7,50 (м, 3H), 7,49 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,53 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,87 (ушир., 2H), 3,24 (с, 3H), 2,85 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,77 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,10-1,95 (м, 2H).

Пример 5(52)

4-[6-[N-этил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]-3-метилкоричная кислота

ТСХ: Rf 0,44(хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,55 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,50-7,40 (м, 3H), 7,19 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,52 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 4,84 (ушир., 2H), 3,66 (ушир., 2H), 2,85 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,77 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,10-1,90 (м, 2H), 1,01 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Пример 5(53)

4-[2-[N-циклопропилметил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,11 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,09 (с, 1H), 6, 74 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 5,96-5,92 (м, 1H), 5,02 (ушир.с, 2H), 3,68-3,40 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,03-0,86 (м, 1H), 0,46-0,35 (м, 2H), 0,21-0,06 (м, 2H).

Пример 5(54)

4-[4,5-диметил-2-[N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,81 (с, 1Н), 6,75 (с, 1H), 6,74 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,03-5,98 (м, 1H), 5,22-4,96 (м, 2H), 3,92-3,76 и 3,64-3,48 (каждый м, всего 2H), 2,21 (с, 6H), 2,13 (с, 3H), 1,28 и 1,19 (каждый ушир.с, каждый 3H).

Пример 5(55)

3-метил-4-[6-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,60 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,76 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7, 42-7,34 (м, 2H), 7,27-7,22 (м, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,92 (д, J=0,9 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,47 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 4,90-4,72 (м, 4H), 4,50-4,14 (м, 2H), 2,92-2,80 (m, 4H), 2,31 (с, 6H), 2,18-2,00 (м, 2H), 1,81 (с, 3H).

Пример 5(56)

4-[6-[N-циклопропилметил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]-3-метилкоричная кислота

ТСХ: Rf 0,60 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,77 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7, 42-7,38 (м, 2H), 7,30-7,25 (м, 1H), 7,21 (с, 1H), 6,89 (д, J=0,9 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,46 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,92-4,64 (м, 2H), 3,84-3,42 (м, 2H), 2,95-2,76 (м, 4H), 2,31 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2, 18-2,02 (м, 2H), 1,08-0,90 (м, 1H), 0,46-0,40 (м, 2H), 0,26-0,08 (м, 2H).

Пример 5(57)

4-[6-[N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,78 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,85 (д, J=3,6 Гц, 2H), 6,74 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,47 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,01 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,10 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,99 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,85 (д, J=14,1 Гц, 1H), 3,53 (д, J=14,1 Гц, 1H), 2,90-2,77 (м, 4H), 2,23 (с, 3H), 2,07 (м, 2H), 1,27 (с, 3H), 1,16(с, 3H).

Пример 5(58)

3-метил-4-[6-[-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)-N-(2-пропенил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,42 (дихлорметан:метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,76 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,42-7,36 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 7,11(с, 1H), 6,92 (м, !H),6,80(с, 1H), 6,47 (д,J=15,9 Гц, 1H), 5,87 (м, 1H), 5,11 (дд, J=17,1, 1,5 Гц, 1H), 5,07 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 1H), 4,83 (ушир., 2H), 4,32 (ушир., 2H), 2,92-2,82 (м, 4H), 2,33 (д, J=0,6 Гц, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,16-2,04 (м, 2H).

Пример 5(59)

4-[6-[N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]-3-метилкоричная кислота

ТСХ: Rf 0,42 (дихлорметан:метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,76 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,44-7,38 (м, 3H), 7,05 (м, 1H), 6,88 (с, 1Н), 6,82 (с, 1H), 6,46 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,03 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,93 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,96 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,69 (д, J=14,4 Гц, 1H), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,77 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,43 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 2,13-2,00 (м, 2H), 1,23 (с, 3H), 1,18 (с, 3H).

Пример 5(60)

4-[4, 5-диметил-2-[N-циклопропилметил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,00-7,92 (м, 2H), 7,47 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,78-6,71 (м, 2H), 5,94 (м, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,63-3,45 (ушир., 2H), 2,37 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 0,95 (м, 1H), 0,44-0,35 (м, 2H), 0,15-0,22 (м, 2H).

Пример 5(61)

3-метил-4-[6-[N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)-N-пропиламино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,76 (д, J=16,2 Гц, 1H), 7,44-7,34 (м, 2H), 7,32-7,20 (м, 1H), 7,13 (с, 1Н), 6,90 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,46 (д, J=16,2 Гц, 1H), 4,90-4,70 (м, 2H), 3,90-3,50 (м, 2H), 2,89 (т, J=7,5 Гц) и 2,86 (т, J=7,5 Гц) всего 4H, 2,31 (с) и 2,30 (с) всего 6H, 2,09 (квинтет, J=7,5 Гц, 2H), 1,58 (м, 2H), 0,91 (т, J=7, 5 Гц, 3H).

Пример 5(62)

4-[6-[N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,29 (дихлорметан:метанол = 19:1);

ЯМР: δ 8,13 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,48 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,02 (ушир.с, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 5,12 (д, J=12,6 Гц, 1H), 4,95 (д, J=12,6 Гц, 1H), 3,96 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,77 (д, J=15,0 Гц, 1H), 2,88-2,75 (м, 4H), 2,42 (с, 3H), 2,06 (м, 2H), 1,29 (с, 3H), 1,22 (с, 3H).

Пример 6

Натриевая соль 3-метил-4-[6-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричной кислоты

К суспензии соединения, полученного в примере 2(74) (213 г), в этаноле (2 л) добавляли 5 н. водный раствор гидроксида натрия (74,7 мл) и смесь перемешивали в течение 0,5 часа при 80°С. Реакционный раствор фильтровали при нагревании для удаления нерастворившихся веществ, затем смесь охлаждали и собирали осадок. Маточный раствор концентрировали и осадок растворяли в этаноле (500 мл) и воде (25 мл) при нагревании. Смесь фильтровали при нагревании для удаления нерастворившихся веществ, затем смесь охлаждали и собирали осадок. После завершения нагревания все собранные твердые вещества сушили при пониженном давлении с получением соединения настоящего изобретения (165 г), имеющего следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7, 49 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,26 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,10-7,00 (м, 4H), 6,38 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,89 (ушир.д, J=10,5 Гц, 1H), 4,63 (ушир.д, J=10,5 Гц, 1H), 3,55-3,25 (м, 2H), 2,85 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2, 78 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,10-1,90 (м, 2H), 1,60-1,45 (м, 1H), 1,00-0,70 (м, 6H).

Пример 6(1)

Натриевая соль 4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,84 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,20-6,95 (м, 5H), 6,65 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,84 (д, J=3,3 Гц, 1H), 4,75 (ушир.с, 2H), 4,30-4,10 (м, 1H), 2,12 (с, 3H), 0,86 (ушир.д, J=3,9 Гц, 6H).

Пример 6(2)

Натриевая соль 4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4, 5-диметилфеноксиметил]бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,83 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,00 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,88 (с, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,54 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,74 (с, 1H), 4,90-4,50 (м, 2H), 3,33 (ушир.д, J=6,3 Гц, 2H), 2, 09 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 1,93 (с, 3H), 1,60-1,40 (м, 1H), 0,73 (д, J=6,3 Гц, 6H).

Пример 6(3)

Натриевая соль 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,70 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,13 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,76 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,14 (д, J=3,3 Гц, 1H), 4,88 (ушир.с, 2H), 3,36 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,60-1,45 (м, 1H), 0,81 (ушир.д, J=6,3 Гц, 6H).

Пример 6(4)

Натриевая соль 4-[6-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,91 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,19 (с, 1H), 7,18 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,13 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 5,00-4,80 (м, 1H), 4,65-4,58 (м, 1H), 3,65-3,48 (м, 2H), 2,95-2,80 (м, 4H), 2,21 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,09 (квинтет, J=7, 5 Гц, 2H), 1,66 (м, 1H), 1,03-0,85 (м, 6H).

Пример 6(5)

Калиевая соль 4-[6-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆ ): δ 7,81 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,47 (q, J=0,4 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,03 (с, 2H), 6,95 (с, 1H), 5,10-4,80 (м, 1H), 4,80-4,50 (м, 1H), 3,43 (ушир.с, 2H), 2,80 (q, J=7,0 Гц, 4H), 2,23 (д, J=0,4 Гц, 3H), 2,01 (qn, J=7,0 Гц, 2H), 1,53 (септет, J=6,6 Гц, 1H), 0,85 (ушир.с, 6H).

Пример 6(6)

Натриевая соль 4-[6-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричной кислоты

ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,37 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,10-6,90 (м, 3H), 6,67 (с, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,45 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,74 (с, 1H), 4,80-4,45 (м, 2H), 3,35 (д, J=6,3 Гц, 2H), 2,85-2,55 (м, 4H), 2,10-1,80 (м, 5H), 1,65-1,40 (м, 1H), 0,74 (ушир.с, 6H).

Пример 6(7)

Натриевая соль 3-метил-4-[6-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,60 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,78 (с) и 7,75 (д, J=8,1 Гц) всего 2H, 7,24 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,64 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,03 (дд, J=3,3, 0,9 Гц, 1H), 5,08-4,75 (м, 2H), 3,48 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,94-2,80 (м, 4H), 2,32 (с, 3H), 2,15-2,00 (м) и 2,04 (с) всего 5H, 1,87 (м, 1H), 0,98-0,80 (м, 6H).

Пример 6(8)

Калиевая соль 4-[6-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричной кислоты

ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,27 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,5 Гц, 2H), 6,98 (д, J=7,5 Гц, 2H), 6,84 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,41 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,70-4,40 (м, 3H), 2,85-2,60 (м, 4H), 2,24 (с, 3H), 2,05-1,90 (м, 2H), 1,01 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,95 (д, J=6, 6 Гц, 3H).

Пример 6(9)

Калиевая соль 4-[2-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,32 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,82 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7, 33 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,15 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,89 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,56 (с, 1H), 4,70-4,55 (м, 1H), 4,45-4,25 (м, 1H), 3,60-3,30 (м, 2H), 2,09 (с, 6H), 1,60-1,45 (м, 1H), 0,78 (ушир.с, 3H), 0,72 (ушир.с, 3H).

Пример 6(10)

Натриевая соль 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойной кислоты

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,98 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,82 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,60 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 5,00-4,54 (м, 2H), 3,42 (д, J=6,3 Гц, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,11 (с, 3H), 1,50 (м, 1Н), 0,90-0,73 (м, 6H).

Пример 7

4-[6-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]-3-метилбензиловый спирт

К суспензии соединения, полученного в примере 2(33) (1,20 г), в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли комплекс боргидрид-диметилтиол (2М раствор в тетрагидрофуране, 6,0 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли метанол, воду и 1 н. хлористоводородную кислоту и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан: этилацетат = от 8:1 до 2:1) с получением соединения данного изобретения (947 мг), имеющего следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,57 (н-гексан:этилацетат = 1:1);

ЯМР: δ 7,20 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,10 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,79 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,20-6,15 (м, 1H), 4,94 (ушир., 1H), 4,83 (ушир., 1H), 4,45 (с, 2H), 3,32 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,84 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,78 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,10-1,90 (м, 2H), 1,55-1,40 (м, 1H), 0,90-0,70 (м, 6H).

Ссылочный пример 5

Метил трет-бутиловый эфирный раствор 4-метил-2-тиазолилсульфонилхлорида

К раствору 4-метилтиазола (3,0 г) в метил трет-бутиловом эфире (45 мл) в атмосфере аргона при перемешивании добавляли н-бутиллитий (1,58 М раствор в гексане, 19,1 мл) при -78°С и смесь перемешивали в течение 1 часа. К смеси по каплям добавляли 5,72М раствор диоксида серы в тетрагидрофуране (5,3 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. К смеси добавляли N-хлорсукцинимид (4,44 г). Затем смесь нагревали до 0°С и перемешивали еще в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и органический слой дважды промывали водой, один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия с получением указанного в заголовке соединения в виде раствора в метил трет-бутиловом эфире (92 мл). Концентрация этого раствора была 0,20 М. Конверсионный выход указанного в заголовке соединения составил 3,69 г.

Пример 8

1-(4-метилтиазол-2-илсульфонилокси)-1,2,3-бензотриазол

К раствору 4-метилтиазол-2-сульфонилхлорида в метил трет-бутиловом эфире (0,20 М, 20 мл) в атмосфере аргона при перемешивании добавляли 1-гидроксибензотриазол (549 мг) и триэтиламин (0,57 мл) с охлаждением на ледяной бане и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли этилацетат. Органический слой последовательно промывали водой (три раза), один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением соединения данного изобретения (1,1 г), имеющего следующие физические характеристики.

ЯМР: δ 8,03 (дт, J=8,4, 1,0 Гц, 1H), 7,70-6,57 (м, 2H), 7,53 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,46 (ддд, J=8,4, 5,8, 2,0 Гц, 1H), 2,62 (д, J=1,0 Гц, 3H).

Пример 9

Гидрохлорид 1-(4-метилтиазол-2-илсульфонил)-3-метилимидазол-1-ониума (соль)

Раствор 4-метилтиазол-2-сульфонилхлорида в метил трет-бутиловом эфире (0,14 М, 30 мл) в атмосфере аргона охлаждали до 0°С, затем добавляли 1-метилимидазол (0,68 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Образовавшийся белый осадок собирали и сушили с получением соединения данного изобретения (1,56 г), имеющего следующие физические характеристики.

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,08 (ушир.с, 1H), 7,69 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,63 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,20-7,17 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 2,31 (д, J=1,8 Гц, 3H).

Среди соединений формулы (I) данного изобретения соединения, в которых Ar представляет собой тиазол (полученные в примерах 2(36)-(74), (101)-(123), примерах 3(6)-(20), примерах 4(7)-(17), примерах 5(5)-(10), (22)-(27), (31)-(33), (40)-(43), (50), (52), (53), (56), (57), (59), (60), (62), примере 6, примерах 6(4), (5), (8)-(10)), соединения, в которых Ar представляет собой пиридин (полученные в примерах 2(75)-(97), примерах 3(21)-(38), примерах 4(18)-(22)), могут быть получены способами, аналогичными ссылочному примеру 3, с использованием соединения, полученного в примерах 8 и 9, или соответствующего соединения вместо соответствующего сульфонилхлорида, следуя соответствующим процедурам.

Сравнительный пример 1

Сравнение стабильности 4-метил-2-тиазолилсульфонилхлорида со стабильностью соединения, полученного в примерах 8 и 9

Раствор, полученный в ссылочном примере 1, концентрировали при пониженном давлении с получением 4-метил-2-тиазолилсульфонилхлорида. Стабильность этого соединения и соединений, полученных в примерах 8 и 9, определяли методом ВЭЖХ. Условия ВЭЖХ были следующими.

Колонка: YMC-Pack ODS-AM-302(4,6 мм*150 мм)

Элюирующий растворитель: MeCN/3 мМ тетра-н-бутиламмоний фосфат = 40/60

Скорость потока: 1 мл/мин

Определено при УФ_абс 220 нм

Результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4 показывает, что 4-метил-2-тиазолилсульфонилхлорид является устойчивым при низкой температуре, но при воздействии на него температур от комнатной или выше трудно обеспечить его устойчивость.

С другой стороны, соединения, полученные в примерах 8 и 9, являются устойчивыми даже при высокой температуре, поскольку они почти не изменялись, когда их оставляли при 40°С в течение 1 дня.

Поэтому соединение формулы (II), представленное в данном изобретении, является полезным в качестве промежуточного соединения для сульфонамидного соединения, так как оно обладает улучшенной стабильностью в сравнении с соответствующим соединением сульфонилгалогенида.

Пример композиции 1:

Следующие соединения смешивают обычным способом, и смесь подвергают штампованию с получением 100 таблеток, каждая из которых содержит 5 мг активного ингредиента.

Пример композиции 2:

Следующие соединения смешивают обычным способом и раствор стерилизуют, заполняют им ампулы, при этом каждая ампула содержит 1 мл, и лиофилизуют, с получением 100 ампул, каждая из которых содержит 5 мг активного ингредиента.

Реферат

Соединение N-фениларилсульфониламида формулы (I)

(R¹ представляет собой СООН и т.д.; R² представляет собой водород, метил и т.д.; R³ и R⁴ представляют собой комбинацию метил и метил и т.д.; R⁵представляет собой изопропил и т.д.; Ar представляет собой тиазолил, пиридил, 5-метил-2-фурил, каждый из которых необязательно замещен метилом; n равно нулю или 1), промежуточное соединение для синтеза этого соединения и способ его получения. Соединение формулы (I) связывается с рецептором Е₂ простагландина, в частности с подтипом EP₁ рецептора, и антагонизирует его. На это соединение меньше влияет связывание с белком, поэтому оно обладает удовлетворительной активностью in vivo. Также в настоящей заявке заявлено получение фармацевтической композиции, обладающей антагонистической активностью в отношении рецептора EP₁, которая включает соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента и инертный разбавитель. Данная фармацевтическая композиция предназначена для предотвращения и/или лечения поллакурии (учащенного мочеиспускания) или недержания мочи. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 табл.

Формула

1. Соединение N-фениларилсульфониламида формулы (I)

где R¹ представляет собой СООН, 5-тетразолил, 5-оксо-1,2,4-оксадиазолил, СН₂ОН или 5-оксо-1,2,4-тиадиазолил;

R² представляет собой водород, метил, метокси или хлор;

R³ и R⁴ представляют собой комбинацию (1) метил и метил, (2) метил и хлор, (3) хлор и метил или (4) трифторметил и водород; или R³ и R⁴, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют (5) циклопентен, (6) циклогексен или (7) бензольное кольцо;

R⁵ представляет собой изопропил, изобутил, 2-метил-2-пропенил, циклопропилметил, метил, этил, пропил, 2-пропенил или 2-гидрокси-2-метилпропил;

Ar представляет собой тиазолил, необязательно замещенный метилом, пиридил или 5-метил-2-фурил; и

n равно нулю или 1, и когда R¹ представляет собой 5-тетразолил, 5-оксо-1,2,4-оксадиазолил или 5-оксо-1,2,4-тиадиазолил, n равно нулю,

его сложный алкиловый эфир или его нетоксичная соль.