Код документа: RU2174979C2
Данная заявка является частичным продолжением заявки N 08/487308, поданной 7 июля 1995 года, которая, в свою очередь, является частичным продолжением заявки N 08/368285, поданной 5 января 1995 года, которая в свою очередь является частичным продолжением заявки N 08/297187, поданной 26 августа 1994 года. Содержание всех этих заявок включено в данное описание для сведения.
Данное изобретение относится к антагонистам эндотелина, полезным наряду с прочим для лечения гипертензии или артериальной гипертонии.
Соединения формулы I
R5 представляет алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил,
циклоалкенилалкил, арил или аралкил, любой из которых может быть замещен заместителями Z1, Z2 и Z3;
R6, R7, R8, R9
и R10 каждый независимо представляет
/a/ водород, или
/b/ алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, любой из которых может быть замещен
заместителями, Z1, Z2 и Z3, или
R6 и R7 вместе могут представлять алкилен или алкенилен, любой из которых может быть замещен
заместителями Z1, Z2 и Z3, завершая 3- ... 8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, или любые два из R8, R9 и R10 вместе представляют алкилен или алкенилен, любой из которых может быть замещен заместителями Z1, Z2 и Z3, завершая 3- ...
8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами, к которому они присоединены;
R11, R12, R13 и R14 каждый независимо представляет
/а/ водород,
/b/ алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, арилокси, аралкил или аралкокси, любой из которых может быть
замещен заместителями Z1, Z2 и Z3,
/с/ гетероцикл, замещенный гетероцикл или гетероциклоокси,
/d/ галоид,
/e/ гидроксил,
/f/ циано,
/g/ нитро,
/h/ - С/О/H или -С/О/R5,
/i/ - СО2H или - СО2R5,
/j/ - SH, -S/O/nR5, - S/O/m
-OH, -S/O/m- OR5, -O-S/O/m- OR5, -O-S/O/mOH или -O-S/O/m-OR5,
/k/ -Z4-NR6R7,
или
/I/ - Z4-N/R10/-Z5/NR8R9,
Z1, Z2 и Z3 каждый независимо представляет:
/a/ водород,
/b/ галоид,
/c/ гидрокси,
/d/ алкил,
/e/ алкенил,
/f/ арил,
/g/ аралкил,
/h/ алкокси,
/i/ арилокси,
/j/ аралкокси,
/k/ гетероцикл, замещенный гетероцикл или гетероциклоокси,
/I/ -SH, -S/O/nZ6, -S/O/m-OH, -S/O/m-OZ6, -O-S/O/m-Z6, -O-S/O/mOH или -O-S/O/m-O6,
/m/ оксо,
/n/ нитро,
/o/ циано,
/p/ C/O/H или - С/О/Z6,
/q/ - CO2H или - СО2Z6;
/r/ -Z4 -NZ7 Z8;
/s/ -Z4-N/Z11/-Z5-H,
/t/ Z4-N/Z11/-Z5-Z6, или
/u/ -Z4-N/Z11/-Z5-NZ7 Z8,
Z4 и Z5 каждый
независимо
представляет
/a/ одинарную связь,
/b/ -Z9-S/O/n-Z10-,
/c/ Z9/C/O-Z10-,
/d/ -Z9
-C/S/-Z10
-,
/e/ Z9-O-Z10-,
/f/ Z9-S-Z10-,
/c/ -Z9-O-C/O/-Z10-, или
/h/ -Z9
-C/O/-O-Z10
-,
Z6 представляет алкил, алкил, замещенный одним, двумя или тремя галогенами, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил,
арил, арил,
замещенный одним, двумя или тремя галогенами, арил, замещенный тригалоидалкилом, или аралкил;
Z7 и Z8 каждый независимо представляет водород, алкил,
циклоалкил,
циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, или Z7 и Z8 вместе представляют алкилен или алкенилен, завершающий 3- ... 8-членное насыщенное или ненасыщенное
кольцо
вместе с атомом азота, к которому они присоединены;
Z9 и Z10 каждый независимо представляет одинарную связь, алкилен, алкенилен или алкинилен;
Z11
представляет:
/a/ водород, или
/b/ алкил, алкил, замещенный одним, двумя или тремя галогенами, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил или любые
два из Z7, Z8 и Z11 вместе представляют алкилен или алкенилен, завершающий 3- ... 8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами, к которым они
присоединены;
J представляет O, S, N или NR15;
K и L представляют N или C, при условии, что, по крайней мере, один из K или L представляет C;
R15
представляет водород, алкил,
гидроксиэтоксиметил или метоксиэтоксиметил;
каждый m независимо представляет 1 или 2;
каждый n независимо представляет 0, 1 или 2; и p = 0, 1 или 2.
Для соединения I
предпочтительно, чтобы:
R1 и R2 каждый представлял независимо водород, алкил, алкокси, арил, гидроксиалкил, - СО2R5
или -Z4-NR6R7;
R3 и R4 каждый независимо представлял водород, гидрокси, амино, гетероцикло, алкенил, карбоксамид или замещенный низший
алкил.
Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения, в которых:
R1 и R2 каждый независимо представляет низший алкил или водород;
R3 и R4 каждый независимо представляет низший алкил, особенно метил;
и R11 и R12 каждый независимо представляет водород, гидрокси, гетероцикло,
алкенил, карбоксамид, или
замещенный низший алкил.
Ниже приводятся определения терминов, используемых в данном описании. Эти определения применимы к терминам, используемым по всему данному описанию, индивидуально или в виде части другой группы, если они не ограничиваются иным образом в конкретных случаях.
Термин "алкил" или "алк-" относится к углеводородным группам, с прямой или разветвленной цепью, имеющим 1-10 атомов углерода, предпочтительно 1-7 атомов углерода. Выражение "низший алкил" относится к алкильным группам с 1-4 атомами углерода.
Термин "алкокси" относится к группе алкил-О-.
Термин "арил" или "ар-" относится к фенилу, нафтилу и бифенилу.
Термин "алкенил" относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, с 2-10 атомами углерода, имеющим, по крайней мере, одну двойную связь. Предпочтительными являются группы с двумя-четырьмя атомами углерода.
Термин "алкинил" относится к группам с прямой или разветвленной цепью с 2-10 атомами углерода, имеющим, по крайней мере, одну тройную связь. Предпочтительны группы с двумя - четырьмя атомами углерода.
Термин "алкилен" относится к мостику с прямой цепью с 1-5 атомами углерода, связанными одинарными связями /например, - /CH2/x-, где x представляет 1-5/, который может быть замещен 1-3 низшими алкильными группами.
Термин "алкенилен" относится к мостику с прямой цепью с 2-5 атомами углерода, имеющему одну или две двойные связи, который соединяется одинарными связями и может быть замещен 1-3 низшими алкильными группами. Примерами алкениленовых групп являются - CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH, -CH2 - CH=CH-CH2-, -C/CH3/2CH=CH- и -CH/С2H5/-CH=CH-.
Термин "алкинилен" относится к мостику с прямой цепью из 2-5 атомов углерода, который имеет в себе тройную связь и присоединяется одинарными связями, и может быть замещен 1-3 низшими алкильными группами. Примерами алкиниленовых групп являются
Термин "циклоалкил" и "циклоалкенил" относятся к циклическим углеводородным группам с 3-8 атомами углерода.
Термин "гидроксиалкил" относится к алкильной группе, включающей один или более гидрокси радикалов, такой как - CH2CH2ОН, -CH2 CH2OHCH2OH, - CH/CH2OH/2 и аналогичные.
Термины "галоген" и "галоид" относятся к фтору, хлору, брому и иоду.
Термины "гетероцикл", "гетероциклический" и "гетероцикло" относятся к необязательно замещенной, полностью насыщенной или ненасыщенной ароматической или неароматической циклической группе, например, которая представляет 4-7-членную моноциклическую, 7-11-членную бициклическую или 10-15-членную трициклическую кольцевую систему, которая имеет, по крайней мере, один гетероатом в кольце, содержащем, по крайней мере, один атом углерода. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащее гетероатом, может иметь 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода или серы, при этом гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окисленными, а гетероатомы азота могут быть необязательно кватернизованными. Гетероциклическая группа может присоединяться по любому гетероатому или атому углерода.
Примеры моноциклических гетероциклических групп включают пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксасолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадизолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2- оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2- оксоазепинил, азепинил, 4- пиперидонил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазонил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил, сульфоксид, тиаморфолинилсульфон, 1,3- диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, и аналогичные.
Примеры бициклических гетероциклических групп включают индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, тетра-гидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил /такой как фуро/2,3-с/ пиридинил, фуро /3,2-b/пиридинил/ или фуро/2,3-b/пиридинил/, дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил /такой как 3, 4-дигидро- 4-оксо-хиназолинил/ и аналогичные.
Примеры трициклических гетероциклических групп включают карбазолил, бензиндолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и аналогичные.
Выражение "замещенный гетероцикл" относится к гетероциклу, замещенному 1, 2 или 3 из следующих заместителей:
/a/ алкил, особенно
низший алкил;
/b/ гидрокси /или защищенный гидрокси/;
/c/ галоид;
/d/ оксо /т.е. = О/;
/e/ амино, алкиламино или диалкиламино;
/f/ алкокси;
/g/ карбоцикло, такой как
циклоалкил;
/h/ карбокси;
/i/ гетероциклоокси;
/j/ алкоксикарбонил: такой как незамещенный низший алкоксикарбонил;
/k/ карбомил,
алкилкарбамил или диалкилкарбамил;
/I/ меркапто,
/m/ нитро;
/n/ циано;
/о/ карбоалкокси;
/p/ сульфонамидо, сульфонамидоалкил или сульфонамидодиалкил;
Термин "гетероциклоокси" обозначает гетероциклическую группу, связанную через кислородный мостик.
На протяжении описания группы и их заместители выбраны для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.
Соединения формулы I образуют соли, которые также охватываются объемом данного изобретения. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые /т. е. нетоксичные, физиологически приемлемые/ соли, хотя полезны также и другие соли, например, при выделении или очистке соединений данного изобретения.
Соединения формулы I могут образовывать соли с щелочными металлами, такими, как натрий, калий и литий, со щелочноземельными металлами, такими как кальций и магний, с органическими основаниями, такими как дициклогексиламин, трет- бутиламин, бензатин, N-метил-Д-глюкамид и гидробамин, и с аминокислотами, такими как аргинил, лизин и аналогичные. Такие соли могут получаться с помощью реакции соединения I с желаемым ионом в среде, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Когда заместители R1-R4 или R11-R14 включают основной фрагмент, такой как амино или замещенный амино, соединение I может образовывать соли с различными органическими и неорганическими кислотами. Такие соли включают соли, образуемые с соляной кислотой, бромистым водородом, метансульфокислотой, серной кислотой, уксусной, малеиновой кислотой, бензолсульфонатом, толуолсульфонатом и различными другими сульфонатами, нитратами, фосфатами, боратами, ацетатами, тартратами, малеатами, цитратами, сукцинатами, бензоатами, аскорбатами, салицилатами и аналогичными. Такие соли могут образовываться с помощью реакции соединения I в эквивалентном количестве кислоты в среде, в которой соли выпадают в осадок, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
В дополнение к сказанному, когда R1-R4 или R11-R14 заместители включают основной фрагмент, такой как амино, могут образовываться цвиттерионы /"внутренние соли"/.
Некоторые из заместителей R1-R4 и R11-R14 соединения I могут содержать асимметричные атомы углерода. Такие соединения формулы I могут существовать, следовательно, в энантиомерных и диастереомерных формах и в виде их рацемических смесей. Все они охватываются объемом данного изобретения. Дополнительно к сказанному соединения I могут существовать в виде энантиомеров даже в отсутствие асимметрических атомов углерода. Все такие энантиомеры также охватываются объемом данного изобретения.
Соединения формулы I являются антагонистами ET-1, ET-2 и/или ЕТ-3 и полезны при лечении состояний, связанных с увеличенными уровнями ET /например, при диализе, травмах и хирургическом вмешательстве/ и всех эндотелин-зависимых расстройствах. Таким образом, они полезны в качестве антигипертензивных агентов. При назначении композиции, имеющей одно из /или сочетание/ соединений данного изобретения, понижается кровяное давление у гипертензивных млекопитающих /например, у человека/. Они полезны также при гипертензии, вызванной беременностью, и при коме /преэклампсии и эклампсии/, при острой портальной гипертензии и гипертензии вторичной по отношению к лечению эритропоэтином.
Соединения настоящего изобретения полезны также при лечении нарушений, связанных с функцией ренальных, гломерулярных и мезангиальных клеток, включая острую и хроническую почечную недостаточность, гломерулярные повреждения, ренальные повреждения вторичные для пожилого возраста, или связанных с диализом, нефросклерозом /особенно гипертензивным нефросклерозом/, нефротоксичностью /включая нефротоксичность, связанную с визуализующими и контрастными агентами и с циклоспорином/, ренальную ишемию, первичный везикоуратеральный рефлюкс, гломерулосклероз и аналогичные. Соединения данного изобретения могут быть также полезными при лечении расстройств, связанных с функцией паракрина и эндокрина.
Соединения настоящего изобретения полезны также при лечении эндотоксемии или эндотоксинового шока, а также геморрагического шока.
Соединения настоящего изобретения являются полезными также в случае гипоксической или ишемической болезни и в качестве противо-ишемических агентов для лечения, например, сердечной, ренальной и церебральной ишемии и реперфузии /такой, как имеет место после хирургического вмешательства с использованием системы искусственного кровообращения/, спазмов коронарных и церебральных сосудов и аналогичных.
В дополнение к изложенному соединения данного изобретения могут быть также полезными в качестве анти-аритмических агентов, противоантигенных агентов; анти-фибрилляторных агентов; противоастматических агентов; противо-этеросклеротических и противоартериосклеротических агентов; добавок к кардиоплегическим растворам для искусственного кровообращения, вспомогательных средств для тромболитической терапии, и в качестве противо- диаррейных агентов. Соединения данного изобретения могут быть полезными при терапии инфаркта миокарда; лечения заболеваний периферических сосудов /например, болезни Ренод'а и болезни Такаясу/, для лечения сердечной гипертрофии /например, гипертрофической кардиомиопатии/; лечения первичной легочной гипертензии /например, плексогенической, эмболической/ у взрослых и у новорожденных и легочной гипертензии вторичной по отношению к сердечной недостаточности, радиации и хемотерапевтического повреждения, или других травм; при лечении сосудистых нарушений центральной нервной системы /таких как удар, мигрень и субарахноидное кровотечение/; лечении расстройств в поведении, связанных с центральной нервной системой; при лечении желудочно-кишечных заболеваний, таких как язвенный колит, болезнь Крона, повреждений слизистой желудка, язвенной и ишемической болезни пищеварительного тракта; лечении заболевания желчного пузыря или желчных протоков, таких как холангит; при лечении панкреатита; для регулирования роста клеток; при лечении доброкачественной гипертрофии простаты; рестеноза после ангиопластии или после каких-либо процедур, включающих трансплантацию; при терапии застойной сердечной недостаточности, включая ингибирование фиброза; при ингибировании дилатации левого желудочка, реконструкции и дисфункции его; и при лечении гепатотоксичности и внезапной смерти. Соединения данного изобретения могут быть полезными при лечении заболеваний серповидных эритроцитов, включающих инициирование и/или эволюцию болевых кризов при данной болезни; при лечении губительных последствий ET-продуцирующих опухолей, таких как гипертензия, являющаяся результатом гемангиоперацитомы; лечении ранних и прогрессирующих заболеваний печени и повреждений, включая сопутствующие осложнения /например, гепатотоксичность, фиброз и цирроз/; при лечении спастических болезней мочевого тракта и/или мочевого пузыря; лечении гепаторенального синдрома; при лечении иммунологических заболеваний, включая васкулит, такой как волчанка, общий склероз, смешанная криоглобулинемия; и при лечении фиброза, связанного с ренальной дисфункцией и гепатотоксичностью. Соединения данного изобретения могут быть полезны при лечении метаболических и нейрологических расстройств; при раке; при инсулинзависимом и неинсулин-зависимом сахарном диабете; при нейропатии; ретинопатии; при материнском респираторном дистресс-синдроме; при дисменорее; эпилепсии; геморрагическом и ишемическом ударе; костной реконструкции; псориазе; и при хронических воспалительных заболеваниях; таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, саркоидоз и экзематозный дерматит /все типы дерматита/.
Соединения данного изобретения могут также преобразовываться в готовые формы препаратов в сочетании с ингибиторами эндотелин-конвертирующих ферментов /ECE/, такими как фосфорамидон; антагонистами тромбоксановых рецепторов; средствами, способствующими раскрытию калиевых каналов, ингибиторами тромбина /например, хирудином и аналогичными/; ингибиторами фактора роста, такими как модуляторы PDGF активности; антагонистами фактора активации тромбоцитов /PAF/; антагонистами рецептора ангиотензина II /AII/; ингибиторами ренина; ингибиторами ангиотензинконвертирующих ферментов /АСЕ/, такими как каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, церанаприл, или - цеприл, эналаприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл и соли таких соединений, ингибиторами нейтральной эндопептидазы /NEP/; Двойными NEP-ACE ингибиторами; ингибиторами НМГ СоА редуктазы, такими как правастатин и мевакор, ингибиторами сквален-синтетазы; секвестрантами желчной кислоты; такими как квестран; блокаторами кальциевых каналов; активаторами калиевых каналов; бетаадренэргическими агентами, антиаритмическими агентами; диуретиками, такими как хлоротиазид, гидрохлоротиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлоротиазид, трихлорметиазид, политиазид или бензотиазид, а также этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, музолимин, буметанид, триамтерен, амилорид и спиронолактон и соли таких соединений, и тромболитическими агентами, такими как активаторы тканевого плазминогена /тРА/, рекомбинантный тРА, стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа и комплекс активатора стрептокиназы анизоилированного плазминогена /APASAC/. Если соединения формируются в виде фиксированной дозы, такие комбинационные продукты содержат соединения данного изобретения в интервале доз, описанном ниже, и другие фармацевтически активные агенты в пределах принятого интервала доз. Соединения данного изобретения могут также формулироваться в виде готовых форм в сочетании с полезными или полезными в сочетании с ними, противогрибковыми и иммуноподавляющими агентами, такими как амфотерацин B, циклоспорины и аналогичные, для противодействия гломерулярному сокращению и вторичной нефротоксичности к таким соединениям. Соединения данного изобретения могут также использоваться в сочетании с гемодиализом.
Соединения изобретения могут назначаться орально или парентерально различным видам млекопитающих, которые известны как подверженные таким заболеваниям, например, людям, в эффективном количестве в интервале доз примерно от 0,1 до 100 мг/кг, предпочтительно примерно от 0,2 до 50 мг/кг, и более предпочтительно примерно от 0,5 до 25 мг/кг /или примерно от 1 до 2500 мг, предпочтительно примерно от 5 до 2000 кг/ в виде однократной дозы или в виде суточных доз, разделенных на 2-4 раза.
Активное вещество может использоваться в виде композиции, такой как таблетки, капсулы, растворы или суспензии, содержащей примерно от 5 до 500 мг соединения или смеси соединений формулы I на единичную дозу или в топической форме для заживления ран /0,01 - 5% по весу соединения формулы I, 1 - 5 обработок в день/. Они могут компаундироваться обычным образом с физиологически приемлемым носителем, эксципиентом, связующим, консервирующим агентом, стабилизатором, вкусовым агентом и др., или с топическим носителем, таким как Пластибаз /минеральное масло, желированное полиэтиленом/, как это принято в обычной фармацевтической практике.
Соединения изобретения могут также назначаться топически для лечения заболеваний периферических сосудов, и будучи таковыми их готовят в виде кремов или мазей.
Соединения формулы I готовят также в виде композиций, таких как стерильные растворы или суспензии для парентерального назначения. Примерно от 0,1 до 500 мг соединения формулы I смешивается с физиологически приемлемым разбавителем, носителем, эксципиентом, связующим, консервирующим агентом, стабилизатором и др. , в форме единичной дозы, принятой в обычной фармацевтической практике. Количество активного вещества в этих композициях и препаратах является таким, чтобы получилась подходящая доза в указанном интервале.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены следующим образом (см. схему I в конце описания).
Как показано на приведенной схеме I, целевые соединения 4 могут быть получены с помощью катализируемого Pd /O/ сочетания соответствующим образом замещенного фенилсульфонамид-2-бороновокислотного промежуточного соединения 2 с 4- гетероциклическим арилгалогенидом I в присутствии подходящего основания, такого как водный карбонат калия, и растворителя, такого как смесь толуола и этанола.
Бороновая кислота (промежуточное соединение 2) может быть получено из 2-бромфенилсульфонамида 5 /получение которого описано в EP публикации N 0569193 /1993/ с помощью литиирования подходящим алкиллитием (таким как н-бутиллитий), с последующей обработкой триалкилборатом (например, триизопропилборатом/ и, наконец, добавления водной кислоты, такой как водная соляная кислота (см. схему II в конце описания).
"Prot" на схеме II представляет соответствующую защитную группу для сульфонамидной функциональной группы, также описанную в ЕР публикации N 0569193 /1993/.
Целевые соединения могут также синтезироваться с помощью альтернативного способа, показанного на схеме III в конце описания.
Как показано выше, 4 - гетероциклический арилгалогенид 6 /смотри также соединение 1/ может превращаться в бороново-кислотное промежуточное соединение 7 с помощью показанной последовательности реакций. Данное соединение при катализируемом Pd/O/ сочетании с соединением 5 может давать биарильный аналог 3, который при снятии защиты может приводить к конечному соединению 4. В некоторых случаях гетероатомы J и K или L могут требовать защиты для получения бороновой кислоты 7, и/или для облегчения реакции сочетания /присоединения/ для получения соединения 3. /Например, когда J и K или L представляют N, одна из групп может защищаться подходящей защитной группой, такой как третбутоксикарбонил и др./. В некоторых случаях также бороновая кислота может заменяться видами олова и/или галоидная группа может заменяться фрагментом - OSO2 CF3 для проведения катализируемой Pd реакции сочетания.
Что касается общих подходов или принципов при биарильном синтезе, см. публикацию Bringmann и др. Angew. Chem. Inst., англ. изд. 29 /1990/ 977 - 991.
На приведенных выше схемах выбираются конкретные группы R11 и R14, чтобы они были совместимы с показанными условиями реакции. Дополнительно, конкретные группы R11 - R14 могут превращаться в альтернативные R11 - R14 группы, или перед, или после сочетания соединения 1 с соединением 2, или соединения 5 с соединением 7, с использованием методов, известных в данной области техники.
СИНТЕЗЫ
СОЕДИНЕНИЙ 1 и 6
Соединения 1 и 6 могут получаться согласно следующим схемам, 2 -арилоксазолы получаются, как показано на схеме IV, Методы
A-H; 4- арилоксазолы получаются, как показано на
схеме V, методы A-B; 5- арилоксазолы получаются, как изображено на схеме VI, методы A-B; тиазолы получаются, как показано на схеме VII, методы A-B;
имидазолы получаются, как показаны на схеме VIII;
2- фенилалкилоксазолы получаются, как показано на схеме IX, методы A-B; пиразолы получаются, как изображено на схеме X; 3-арилизоксазолы получаются,
как показано на схеме XI; 5-арилизоксазолы
получаются, как показано на схеме XII; и N-арилимидазолы получаются согласно схеме XIII. На этих схемах R11 и R12 выбираются также так,
чтобы быть совместимыми с показанными
условиями реакции (схемы IV-XIII см. в конце описания).
А. 2-Арилоксазолы (см. схему IV, метод A).
Ациламино соединение 9 получается, как показано выше, и может циклизоваться в оксазол 10 с использованием разнообразных дегидратирующих агентов. Для информации об этом и других методах см. публикацию: Lakhan и др., Adv. Het Chem., 17 /1974/, 99.
Схема IV. Метод B (см. в конце описания).
Как показано, нагревание вместе смеси бензамида II и α- галоид-соединения 12 дает соответствующий оксазол 13. Данный метод широко используется для получения 2,4 - дизамещенных оксазолов. Для обзора см.: Lakhan и др., Ad.Het.Chem., 17, /1979/99-211.
Схема IV. Метод C (см. в конце описания).
Сложный эфир 15 может получаться или путем реакции α- галоидкетона с бензойной кислотой 14 в присутствии основания, такого как триэтиламин, или с помощью сложной этерификации соответствующим α- гидроксикетоном. Соединение 15 при обработке ацетатом аммония в уксусной кислоте дает оксазол 16.
Схема IV. Метод D (см. в конце описания).
Некоторые ацетиленовые карбинолы, такие как соединение 17, могут реагировать непосредственно с арилнитрилом 18, давая 5 - метилоксазол 19.
/см., например, Y.Yura. Японский патент 29849 /1964/.
Схема IV. Метод E (см. в конце описания).
Ацетиленовый амид 22 при нагревании циклизуется в производное оксазола 23.
Схема IV. Метод F (см. в конце описания).
4,5 - незамещенный оксазол 26 может получаться с помощью конденсации 4 - бромбензамида II с виниленкарбонатом 25 при высокой температуре в присутствии такого агента, как полифосфорная кислота. /См., например, публикацию Ferrini и др., Angew. Chem. Internat. Ed., том 2, 1963, 99/.
Схема IV. Метод G (см. в конце описания).
Циклизация N-/2,2-дихлорэтил/ амидного производного 27, полученного с помощью способов, известных в технике, в присутствии подходящего основания, такого как этилат натрия, может также давать оксазольное производное 26. /См., например, патент США N 3953465/.
Схема IV. Метод H (см. в конце описания).
Нагревание вместе смеси акрилоилхлорида 21 с оксимом 29, где R1 и R2 представляют алкил, полученным по известным в технике способам, может давать производное оксазола 10 /См., например, Bhatt, M.V. and Reddy, A.S., Tet. Lett., 21, 2359 /1980/.
Схема IV. Метод I (см. в конце описания).
Нагревание вместе смеси акрилоихлорида 21 с триазолом 25, в котором R представляет триметилсилил, полученным по способам, известным в технике, в подходящем растворителе, таком как толуол, может давать производное оксазола 26 /см., например Williams, E.L., Tet. Lett., 33, 1033-1036 /1992//.
Производное оксазола 26 можно также получить с помощью обработки акрилоилхлорида 21 триазолом /в котором R представляет водород/ в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, с последующим нагреванием смеси до оптимальной температуры.
В. 4- Арилоксазолы
Схема V, Метод A (см. в конце описания).
Обработка α- бромацетофенонового производного 30 амидом при высоких температурах /обычно 130 - 150oC/ дает 4- арилоксазол 31.
Схема V. Метод B (см. в конце описания).
Некоторые α - металлированные изонитрилы 32, получаемые по методам, известным в технике, взаимодействуют с ацилгалогенидами, имидазолами или другими активированными ацильными группами, давая 2-незамещенные оксазолы 33, в которых R2 представляет алкил или арил.
C. 5-Арилоксазолы
Схема VI. Метод A (см. в конце описания).
Ацилирование α - аминоацетофенона 34 ацилхлоридом дает соединение 35. Соединение 35 после циклизации с использованием подходящего дегидратирующего агента, такого как серная кислота, дает оксазол 36. /Данный способ аналогичен способу, описанному на схеме IV, способ А/.
Схема VI. Способ B (см. в конце описания).
4-Галоидбензальдегид 37 обрабатывается тозилметилизоцианидом 38 в присутствии основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как метанол, давая 5 - арилоксазольное производное 39. /См. например, А. М. Van Leusen и др., Tet. Lett., 2369 /1972//.
D. Тиазолы
Схема VII. Метод A (см. в конце описания)
4-Бромфенилбороновая кислота 41 может связываться с соответствующим образом замещенным 2-бромтиазолом
42
в присутствии Pd/O/ катализатора и подходящего основания /например, водного карбоната калия/ и растворителя, давая тиазол 40.
Схема VII. Метод B (см. в конце описания).
Конденсация п-бромбензонитрила 18 с тиокетоном дает непосредственно тиазольное производное 44.
E.Имидазолы
Схема VIII (см. в конце описания).
Конденсация производного бензальдегида 37 с глиоксалем и аммиаком дает 2-арилимидазольное производное 45. /См., например, патент США N 3682949/. Данное соединение может далее замещаться с помощью реакции его с алкилгалогенидом в присутствии подходящего основания, давая например, N-алкил-производное 46.
Относительно синтеза имидазола смотри публикацию Adv. Het. Chem., 27 /1980/, 241-323.
F. 2-фенилалкилоксазолы
Схема IX. Метод A (см. в конце описания)
2-Фенилалкилоксазолы 48, в которых p представляет 1 или 2, незамещенные в 4 и 5
положениях, могут
получаться с помощью нагревания вместе фенилалкиламида 47 вместе с виниленкарбонатом 25 в присутствии агента, такого как полифосфорная кислота.
Схема IX. Метод B (см. в конце описания).
2-Арилалкил-4-замещенный-оксазол 51, в котором R1 представляет алкил, и n представляет 1 или 2, может получаться исходя из нитрила 49, как показано выше. /См., например, патент США N 4168379/.
С. Пиразолы
Схема X (см. в конце описания).
Производное пиразола 52 может быть получено с помощью нагревания арилгидразина 53 вместе с эпихлоргидрином в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин.
H. 3-Арилизоксазолы
Схема XI (См. в конце описания).
Обработка оксима 54, полученного по способам, известным в технике, смесью HCl/оксон, и последующая обработка основанием, таким как триэтиламин, дает арилнитрилоксид. Арилнитрилоксид обычно не выделяется, а подвергается реакции с винилацетатом, а затем смесь нагревается в кислоте /например, HCl/ в подходящем растворителе, таком как этанол, давая производное 3-арилизоксазола 55.
1. 5-Арилизоксазолы
Схема XII (см. в конце описания).
α,β-Ненасыщенный кетон 56, полученный по способам, известным в технике, при обработке гидроксиламином дает соответствующее производное оксима. Циклизация данного материала в присутствии йода и иодида калия дает производное 5 - арилизоксазола 57. R1 на данной схеме представляет алкил или арил. /См., например, J. Het. Chem., 30, 467/1993/.
J. N-Арилимидазолы
Схема XIII (см. в конце в конце описания).
N-Арилимидазольный аналог 59 может получаться с помощью стандартной реакции сочетания Улльмана, известного в технике, соединения 1,4-дибромбензола 58 с имидазолом в присутствии медной соли, такой как CuBr.
Данное изобретение далее будет описано с помощью следующих рабочих примеров, которые представляют предпочтительные воплощения изобретения. Эти примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения.
Пример 1
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'- (2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
В. 2-Бороно-N-/3,4-диметил-5-изоксазолил/- N'-/метоксиэтоксиметил/-бензолсульфонамид
К
раствору 2-бром-N-/3,
4-диметил-5-изоксазолил/ N'-/метоксиэтоксиметил/ бензолсульфонамида /5.67 г, 13.52 ммолей полученного, как описано в ЕР 0563193 /1993// в 70 мл тетрагидрофурана при -78oC, н-бутиллития /2М
раствора в циклогексане, 8.11 мл, 16.23 ммоля/ добавлялось на протяжении 10 минут. Получающийся раствор перемешивался при -78oC в течение 15 минут, и добавлялся
триизопропилборат /1.52 г,
8.06 ммоля/.
Смесь затем подогревалась до комнатной температуры и перемешивалась в течение 2 часов. Смесь охлаждалась до 0oC, добавлялась 10% водная соляная кислота /120 мл/, и раствор перемешивался в течение 10 минут. Смесь концентрировалась до 120 мл и экстрагировалась 4 х 60 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались один раз 100 мл солевого раствора, сушились /сульфатом магния/ и концентрировались; давая соединение В /4.25 г 82%/ в виде светло-желтой смолы.
С. N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2- метоксиэтокси)метил]-4'-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2- сульфонамид
К раствору соединения В /315 мг, 0,82 ммоля/ добавлялось соединение А /456 мг, 2.05
ммоля/ и в 7,5 мл толуола и 6 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся тетракис/трифенилфосфин/ палладий /O/ /95 мг, 0.082 ммоля/ с последующим добавлением 4.5 мл 2 М водного карбоната натрия.
Реакционная смесь нагревалась при 75oC в течение 4 часов, охлаждалась и разбавлялась 50 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась и промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого раствора,
сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 2:1 смеси гексан/этилацетат, давая соединение С /279 мг, 70%/ в виде бесцветной смолы.
D.
N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(2- оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения С /276 мг, 0,57 ммоля/ в 10 мл 95% этанола добавлялось 10 мл 6 н. водной соляной кислоты и
смесь
нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа и 10 минут. Реакционная смесь концентрировалась, и величина pH раствора доводилась до 8 с использованием раствора бикарбоната натрия.
Раствор
затем подкислялся до pH 5 с помощью ледяной уксусной кислоты. Смесь экстрагировалась 3 х 40 мл этилацетата. Органическая жидкость промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого раствора, сушилась и
концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси 100:1 дихлорметана и метанола, давая целевое соединение /117 мг, 52%/ в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 90-98oC /аморфное вещество/.
Анализ для C20H17N3O4S:
Вычислено: С 60,75, H 4,33, N 10,63, S 8,11.
Найдено: С 60,80, H 4,15, N 10,38, S 8,12.
Пример 2
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'- (2-тиазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
В. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2- метоксиэтокси)метил]-4'-(2-тиазолил)[1,1'-бифенил]-2 -сульфонамид
К раствору соединения В из примера 1 (320 мг, 0,83 ммоля)
и соединения А (400 мг, 1,67 ммоля) в 7,5 мл толуола и 6 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся тетракис (трифенилфосфин) палладий (0) (96 мг, 0,083 ммоля), а затем 4,5 мл 2 М водного карбоната
натрия. Реакционная смесь нагревалась при 75oC в течение 3 часов, охлаждалась и разбавлялась 50 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась и промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого
раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 2,5:1 смеси гексана и этилацетата, давая соединение В /291 мг, 70%/ в виде бесцветной смолы.
С. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-тиазолил) [1,1' -бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В (290 мг, 0,58 ммоля) в 10 мл 95% этанола добавлялось 10 мл 6 н. водной
соляной кислоты и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционная смесь концентрировалась и величина pH раствора доводилась до 8 с использованием раствора бикарбоната натрия.
Смесь затем подкислялась до pH 5 с помощью ледяной уксусной кислоты. Смесь экстрагировалась 3 раза 40-мл порциями этилацетата. Органическая жидкость промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого раствора,
сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 100: 1 смеси дихлорметана и метанола, давая целевое соединение (180 мг, 75%) в виде не совсем белого твердого
вещества.
Т. пл. 87-97oC /аморфное/.
Анализ для C20H17N3O3S2• 0,34 H2O:
Вычислено: С 57,52, H 4,27, N 10,06, S 15,35.
Найдено: С 57,68, H 4,08, N 9,90, S 15,06.
Пример 3
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(4,5-диметил)
2- оксазолил) [1,1'-бифенил] 2-сульфонамид
В. 2-(4-Бромфенил)-4,5-диметоксазол
Смесь соединения А (3,4 г, 12,54 ммоля), ацетата аммония (9,67 г, 125,4 ммолей) и 10 мл уксусной кислоты нагревалась
при 100oC в течение 4 часов. После охлаждения смесь распределялась между 150 мл воды и 200 мл этилацетата. Органическая жидкость промывалась 50 мл воды и 50 мл солевого раствора, сушилась
и
концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 25: 1 смеси гексана и этилацетата, давая соединение В (1,52 г, 48%) в виде белого твердого вещества.
С.
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(4,5 - диметил-2-оксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил] [1,1'- бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В из примера 1 (320 мг, 0,83 ммоля) и
соединения В
из приведенной выше стадии (420 мг, 1,67 ммоля) в 7,5 мл толуола и 6 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (96 мг, 0,083 ммоля), а затем 4,5
мл 2 М водного
карбоната натрия. Реакционная смесь нагревалась при 75oC в течение 4 часов, охлаждалась и разбавлялась 50 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась и промывалась 10
мл воды и 10 мл
солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 2:1 смеси гексан/этанол, давая соединение С (300 мг, 70%) в виде бесцветной
смолы.
D. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(4,5- диметил-2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид.
К раствору соединения С (300 мг, 0,59 ммоля) в 10 мл 95% этанола добавлялось 10 мл 6 н. водной соляной кислоты, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционная смесь концентрировалась, и величина pH раствора доводилась до 8 с использованием раствора бикарбоната натрия. Смесь затем подкислялась до pH 5 ледяной уксусной кислотой. Смесь экстрагировалась 3x40 мл этилацетата. Органическая жидкость промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 1:1 смеси гексан/этилацетат, давая целевое соединение (178 мг, 72%) в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 96 - 102oC /аморфное/.
Анализ для C22H21N3O4S • 0,24 H2O:
Вычислено: С 61,76, H 5,
06, N 9,82, S 7,49.
Найдено: С 61,67, H 4,76, N 9,91, S 7,59.
Пример 4
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'- (5-оксазолил) [1,
1-бифенил]-2-сульфонамид
В.
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил] - 4'-(5-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору 0,8 г (2,08 ммоля) соединения В из
примера 1 и 0,12 г (0,1 ммоля) тетракис
(трифенилфосфин) - палладия (0) в 25 мл толуола в атмосфере аргона добавлялось 15 мл 2 М водного карбоната натрия, а затем 0,70 г (3,12 ммоля) соединения А в
15 мл 95% этанола. Смесь нагревалась с
обратным холодильником в течение 3 часов, разбавлялась 100 мл воды и экстрагировалась 3 х 75 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались
один раз 100 мл солевого раствора, сушились
и выпаривались. Остаток хроматографировался на 50 г силикагеля с использованием смеси гексанов и этилацетата 2:1, давая 0,49 г (49%) соединения B в виде
бесцветной смолы.
С. N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(5-оксазолил) [1,1-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору 0,49 г (1,01 ммоля) соединения В в 10 мл 95% этанола добавлялось
10 мл 6 н. водной соляной кислоты, и смесь
нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь затем концентрировалась и разбавлялась 50 мл воды. Раствор нейтрализовался до pH 7 с
использованием насыщенного водного бикарбоната натрия,
а затем подкислялся до pH 4 с использованием ледяной уксусной кислоты. Полученное белое твердое вещество отфильтровывалось и сушилось (0,37 г).
Кристаллизация из смеси дихлорметана
/этилацетата/ гексанов давала 0,23 г (58%) целевого соединения в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 189-191oC.
Анализ для C20H17
N3O4S • 0,28 H2O:
Вычислено: С 60,00, H 4,42, N 10,49, S 8,01.
Найдено: С 60,10, H 4,17, N 10, 39, S 8,04.
Пример 5
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'- (4-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
В. N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-N-(2- метоксиэтокси)метил-4'-(4-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2- сульфонамид
К раствору 0,668 г (1,74 ммоля) соединения В из примера 1 и 0,104 г (0,09
ммоля) тетракис
(три-фенилфосфин) палладия (0) в 25 мл толуола в атмосфере аргона добавлялось 15 мл 2 М водного карбоната натрия, а затем 0,52 г (2,32 ммоля) соединения А в 15 мл 95% этанола. Смесь
нагревалась с
обратным холодильником в течение 3 часов, разбавлялась 100 мл воды и экстрагировалась 3 х 75 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались один раз 100 мл солевого
раствора, сушились
и выпаривались. Остаток хроматографировался на 50 г силикагеля с использованием смеси гексанов и этилацетата 2:1, давая 0,43 г (51%) соединения B в виде бесцветной смолы.
С. N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(4-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору 0,75 мл (1,55 ммоля) соединения В в 8 мл ацетонитрила при 0oC в атмосфере
аргона добавлялось 2,01
г триметилсилилхлорида и 2,73 г иодида натрия, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь затем разбавлялась 10 мл воды и экстрагировалась 100 мл
этилацетата.
Органический слой промывался 10 мл насыщенного водного тиосульфата натрия, сушился и выпаривался. Данный материал очищался с помощью препаративной PHLC с обращенной фазой на 30 х 500 мм
ODS S10
колонке с использованием 68% растворителя А (90% метанола, 10% воды, 0,1% трифторуксусной кислоты) и 32% растворителя В (10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота). Соответствующие
фракции
собирались и нейтрализовались водным бикарбонатом натрия до pH 7 и концентрировались до 10 мл. Раствор подкислялся до pH 4 с использованием ледяной уксусной кислоты, и белое твердое вещество
отфильтровывалось и сушилось, давая 0,33 г (54%) целевого соединения.
Т. пл. 85-93oC (аморфное)
Анализ для C20H17N3O4
S•0,21 H2O:
Вычислено: С 60,18, H 4,40, N 10,53, S 8,03.
Найдено: С 60,27, H 4,05, N 10,44, S 7,88.
Пример 6
N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-метил-4- оксазолил) [1,1-бифенил]-2-сульфонамид
B. N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-N- [(2-метоксиэтокси)метил] - 4'-(2-метил-4-оксазолил) [1,1'-бифенил] -2-сульфонамид
К раствору соединения А (402 мг, 1,7 ммоля) и соединения В из примера 1 (259 мг,
0,68 ммоля) в 6,5 мл толуола и 5,2 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся тетракис (трифенилфосфин) палладий (0) (0,78 мг, 0,068 ммоля), а затем 3,9 мл 2 M водного карбоната натрия. Реакционная
смесь нагревалась при 75oC в течение 3,5 часов, охлаждалась и разбавлялась 40 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась и промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого раствора, сушилась
и
концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 2:1 гексан/этилацетат, давая соединение В (183 мг, 54%) в виде бесцветной смолы.
С. N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-метил-4- оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В (180 мг, 0,36 ммоля) в 6 мл 95% этанола добавлялось 6 мл 6 н. водной соляной кислоты,
и
смесь нагревалась в условиях дефлегмации в течение 55 минут. Реакционная смесь концентрировалась, и величина pH раствора доводилась до 8 с использованием раствора бикарбоната натрия. Раствор затем
подкислялся до pH 5 ледяной уксусной кислотой. Смесь экстрагировалась 3 х 30 мл этилацетата. Органическая жидкость промывалась 10 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток
хроматографировался на силикагеле с использованием 100:1 дихлорметан/метанол, давая целевое соединение (56 мг, 38%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Т. пл. 90 - 100o C /аморфное/.
Анализ для C21H19N3O4S:
Вычислено: С 61,60, H 4,68, N 10,26, S 7,83.
Найдено: С 61,56, H 4, 33, N 9, 85, S 7,94.
Пример 7
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'- (4-метил-2-оксазолил) [1,1'- -бифенил] -2-сульфонамид
В. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил] - 4'-[(4-метил-2-оксазолил)] [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В из
примера 1 (320 мг,
0,83 ммоля) и соединения А (397 мг, 1,67 ммоля) в 7,5 мл толуола и 6 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся тетракис (трифенилфосфин) палладий (0) (96 мг, 0,083 ммоля), а
затем 4,5 мл 2 М
водного карбоната натрия. Реакционная смесь нагревалась при 75oC в течение 4 часов, охлаждалась и разбавлялась 50 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась,
промывалась 10 мл воды и
10 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле и с использованием смеси 2:1 гексана и этилацетата, давая соединение В (300
мг, 72%) в виде бесцветной
смолы.
С. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(4- метил-2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В (300 мг, 0,60 ммоля) в 10
мл 95% этанола добавлялось 10
мл 6 н. водной соляной кислоты, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционная смесь концентрировалась и величина pH раствора доводилась до 8
с использованием раствора
бикарбоната натрия. Смесь затем подкислялась до pH 5 ледяной уксусной кислотой. Смесь экстрагировалась 3 х 40 мл этилацетата.
Органическая жидкость промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси 100:1 дихлорметана и метанола, давая целевое соединение (200 мг. 81%) в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 85 - 95oC /аморфное/.
Анализ для C21H19N3O4S
• 0,25 H2O:
Вычислено: С 60,92, H 4,75, N 10,15 S 7,74.
Найдено: С 61,15, H 4,60, N 9,89, S 7,62.
Пример 8
N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-4'- (5-метил-2- оксазолил) [1,
1'-бифенил] -2-сульфонамид
Т. пл. 61-63o C.
В. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил]- 4'-(5-метил-2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В из примера 1 (320 мг, 0,83
ммоля) и соединения А (397 мг, 1,67 ммоля) в 7,5 мл толуола и 6 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся тетракис (трифенилфосфин)
палладий (0) (96 мг, 0,083 ммоля) с последующим добавлением 4,5
мл 2 М водного карбоната натрия. Реакционная смесь нагревалась при 75oC в течение 3 часов, охлаждалась и разбавлялась 50 мл
этилацетата. Органическая жидкость отделялась и промывалась 10 мл
воды и 10 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 2:1 смеси
гексан/этилацетат, давая соединение В (298 мг, 72%) в виде бесцветной
смолы.
С. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(5-метил-2- оксазолил) [1,1-бифенил] -2-сульфонамид
К
раствору соединения В (298 мг, 0,60 ммоля) в 10 мл 95% этанола добавлялось 10
мл 6 н. водной соляной кислоты, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционная смесь
концентрировалась, и величина pH раствора доводилась до 8 с использованием раствора
бикарбоната натрия. Раствор затем подкислялся до pH 5 ледяной уксусной кислотой. Смесь экстрагировалась 3 раза 40
мл порциями этилацетата. Органическая жидкость промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого
раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 100:1 смеси
дихлорметана и метанола, давая целевое соединение (147 мг, 60%) в виде не совсем белого
твердого вещества.
Т. пл. 90 - 100oC (аморфное).
Анализ для C21H19N3O4S:
Вычислено: С 61,60, H 4,68, N
10,26, S 7,83.
Найдено С 61,39, H 4,11, N 10,03, S 7,61.
Пример 9
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'- (1H-пиразол-1-ил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
Т. пл. 72-74oC.
В. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2- метоксиэтокси)метил] -4'-(1H-пиразол-1-ил) [1,
1'- бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В из примера 1 (320 мг, 0,83 ммоля) и соединения А (372
мг, 1,67 ммоля) в 7,5 мл толуола и 6 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся
тетракис (трифенилфосфин) палладий (0) (96 мг, 0,083 ммоля) с последующим добавлением 4,5 мл 2 М водного карбоната
натрия. Реакционная смесь нагревалась при 75oC в течение 2,5 часов,
охлаждалась и разбавлялась 50 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась, промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого
раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на
силикагеле с использованием смеси 3,5:1 гексан/этилацетат, давая соединение В (280 мг, 70%) в виде бесцветной смолы.
С. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(1H- пиразол-1-ил) [1,
1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В (260 мг, 0,58 ммоля) в 10 мл 95% этанола добавлялось 10 мл 6 н. водной
соляной кислоты, и смесь нагревалась с обратным холодильником в
течение 1 часа. Реакционная смесь концентрировалась, и величина pH доводилась до 8 с использованием раствора бикарбоната натрия. Смесь
затем подкислялась до pH 5 ледяной уксусной кислотой. Смесь
экстрагировалась три раза 40 мл порциями этилацетата. Органическая жидкость промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого раствора, сушилась и
концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с
использованием смеси 100:0,8 дихлорметан/метанол, давая целевое соединение (161 мг, 70%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т. пл. 88-98oC (аморфное).
Анализ для C20H18N4O3S • 0,12 H2O:
Вычислено: С 60,56, H 4,64,
N 14,12, S 8,08.
Найдено: C 61,26, H 4,52, N 13,96, S 8,06.
Пример 10
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-[1-[(2-метоксиэтокси)метил] - 1H-имидазол-2-ил] [1,
1'-бифенил]-2-сульфонамид
В. 2-(4-Бромфенил)-1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H- имидазол
К соединению А (400 мг, 1,79 ммоля) в 18 мл тетрагидрофурана
добавлялся гидрид натрия 60% в
минеральном масле (86 мг, 2,15 ммолей). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 10 минут, по каплям добавлялся метоксиэтоксиметилхлорид (335 мг, 2,59
ммоля). Реакционная смесь
перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировалась. Добавлялось 100 мл этилацетата, и органическая жидкость промывалась 20 мл воды и 10 мл
солевого раствора, сушилась и
концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 100:400:1 смеси гексана, этилацетата и триэтиламина, давая соединение В (390 мг, 70%).
С. N-(3,
4-Диметил-5-изоксазол)-N- [(2-метоксиэтокси)метил]- 4'-[1-[(2-метоксиэтокси) метил]-1H-имидазол-2-ил] [1,1'- бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В из примера 1
(722 мг, 1,88 ммоля)
и соединения В, полученного выше (390 мг, 1,25 ммоля), в 11,25 мл толуола и 9 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся тетракис (трифенилфосфин) палладий (0) (145 мг, 0,125
ммоля) с последующим
добавлением 6,75 мл 2 М водного карбоната натрия. Реакционная смесь нагревалась при 75oC в течение 3 часов, охлаждалась и разбавлялась 75 мл этилацетата. Органическая
жидкость отделялась,
промывалась 15 мл воды и 15 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 100:0,2 смеси этилацетата и триэтиламина,
давая соединение С
(400 мг, 56%) в виде бесцветной смолы.
Д. N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-[1-[(2-метокси)метил] -1H- имидазол-2-ил] [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К
раствору соединения С
(400 мг, 0,70 ммоля) в 12 мл 95% этанола добавлялось 12 мл 6 н. водной соляной кислоты, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционная смесь
концентрировалась и величина
pH раствора доводилась до 8 с использованием раствора бикарбоната натрия. Раствор затем подкислялся до pH 5 ледяной уксусной кислотой. Затем добавлялось 200 мл этилацетата,
и органическая жидкость
промывалась 20 мл воды и 20 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси 100:4:0,2
дихлорметан/метанол/гидроокись аммония,
давая целевое соединение (210 мг, 62%), которое кристаллизовалось из смеси этилацетата и гексана, давая белые кристаллы. Т. пл. 81-84oC.
Анализ для C24H26N4O5S • 0,24 H2О:
Вычислено: С 59,20, H 5,48, N 11,51, S 6,58.
Найдено: С 59,25, H 5, 42, N 11,46, S 6,39.
Пример 11
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-[1-[(2- гидроксиэтокси)метил]-1H-имидазол-2-ил] [1,1'-бифенил]-2 -сульфонамид
Анализ для C23H24N4O5
S • 0,75 H2
O
Вычислено: С 57,31, H 5,33, N 11,62, S 6,65.
Найдено: С 57,61, H 5,04, N 11,33, S 6,55.
Пример 12
N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-4'- (1-метил-1H- имидазол-2-ил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид, литиевая соль
В. N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил]- 4'-(1-метил-1H-имидазол-2-ил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В из примера I (320 мг, 0,83 ммоля) и соединения А (395
мг, 1,67 ммоля) в 7,5 мл толуола и 6 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся тетракис (трифенилфосфин) палладий (0) (96 мг, 0,083 ммоля), а затем 4,5 мл 2М водного карбоната натрия. Реакционная
смесь нагревалась при 75oC в течение 3 часов, охлаждалась и разбавлялась 50 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась и промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого раствора, сушилась и
концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси 100:1,5:0,1 дихлорметан/метанол/бикарбонат аммония, давая соединение А (204 мг, 61%) в виде бесцветной смолы.
С. Литиевая соль N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'- (1-метил-1H-имидазол-2-ил) [1,1'-бифенил]-2- сульфонамида
К раствору соединения В (250 мг, 0,50 ммоля) в 9 мл 95% этанола
добавлялось 9 мл 6 н. водной соляной кислоты, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционная смесь концентрировалась, и величина pH раствора доводилась до 8 с
использованием раствора бикарбоната натрия. Раствор затем подкислялся до pH 5 ледяной уксусной кислотой. Смесь экстрагировалась 200 мл этилацетата, и органический слой промывался 20 мл воды и 20 мл
солевого раствора, сушился и концентрировался. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси 100:0,6:0,3 дихлорметан/метанол/бикарбонат аммония, давая N-(3,
4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(1-метил-1H- имидазол-2-ил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид (189 мг, 92%), который растворялся в 1 н. гидроокиси лития, добавлялся на HP-20 колонку и элюировался водой, а
затем смесью 10:3 воды и метанола, давая целевое соединение в виде белого твердого вещества. Т. пл. более 200oC разл.
Анализ для C21H19N4
O3SLi•2,75 H2О:
Вычислено: С 54,37, H 5,32, N 12,08, S 6,91.
Найдено: С 54,58, H 5,05, N 11,87, S 6,80.
Пример 13
Литиевая соль N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(1H- имидазол-2-ил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамида
В. 4'-[1-[(1, 1-Диметилэтокси)карбонил]-1H- имидазол-2-ил]-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-N- [(2-метоксиэтокси)метил] [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид.
К раствору соединения В из примера 1 (496 мг, 1, 29 ммоля) и соединения A (500 мг, 1,55 ммоля) в 11,25 мл толуола и 9 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся тетракис (трифенилфосфин) палладий (0) (149 мг, 0,129 ммоля), а затем 6,75 мл 2 М водного карбоната натрия. Реакционная смесь нагревалась при 75oC в течение 3 часов, охлаждалась и разбавлялась 75 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась и промывалась 15 мл воды и 15 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси 40:60:0,2 гексана, этилацетата и триэтиламина, давая соединение В (380 мг, 51%) в виде бесцветной смолы.
С. Литиевая соль N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'- (1H-имидазол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-2-сульфонамида
К раствору соединения В (380 мг, 0,65
ммоля) в 12 мл 95%
этанола добавлялось 12 мл 6 н. соляной кислоты, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа и 45 минут. Реакционная смесь концентрировалась, и величина pH
раствора доводилась до 8 с
использованием раствора бикарбоната натрия. Раствор затем подкислялся до pH 5 ледяной уксусной кислотой, экстрагировался тремя порциями по 80 мл смеси 100:5 дихлорметана и
метанола. Органические
экстракты сушились и концентрировались. Остаток растворялся в 1 н. гидроокиси лития и хроматографировался на HP-20 колонке, элюируемой водой, а затем смесью 10: 2 воды и
метанола, давая целевое
соединение в виде белого твердого вещества (180 мг, 69%) Т.пл. выше 220oC разл.
Анализ для C20H17N4O3
SLi 2.06•H2O:
Вычислено: C 54,91, H 4,87, N 12,81, S 7,33.
Найдено: C 54,99, H 4,78, N 12,73, S 6,95.
Пример 14
N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(5-метил-4- оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
В. N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил] - 4'-(5-метил-4-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В из примера 1 (384 мг, 1,0 ммоля) и соединения А (408 мг, 1,
7 ммоля) в 9 мл толуола и 7,2 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся тетракис (трифенилфосфин) палладий (0) (116 мг, 0,l0 ммоля), а затем 5,4 мл 2 М водного карбоната натрия. Реакционная смесь
нагревалась при 75oC в течение 3 часов, охлаждалась и разбавлялась 60 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась и промывалась 15 мл воды и 15 мл солевого раствора, сушилась и
концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси 2,5:1 гексана и этилацетата, давая соединение В (317 мг, 64%) в виде бесцветной смолы.
С. N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(5-метил-4- оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В (300 мг, 0,60 ммоля) в 10 мл 95% этанола добавлялось 10 мл 6 н. водной соляной кислоты
и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционная смесь концентрировалась, и величина pH доводилась до 8 с использованием раствора бикарбоната натрия. Смесь затем
подкислялась
до pH 5 ледяной уксусной кислотой. Смесь экстрагировалась трижды 40 мл- выми порциями этилацетата, и органические экстракты промывались 10 мл воды и 10 мл солевого раствора, сушились и
концентрировались. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ на 30 х 500 мм ОДS S10 колонке с использованием 30% растворителя А (10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота) и 70%
растворителя В (90% метанол, 10% вода, 0,1% тетрагидрофуран), давая целевое соединение (150 мг, 61%) в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 86-96oC /атмосферное вещество/.
Анализ для C21H19N3O4S•0.16 H2О:
Вычислено: С 61,17, H 4,72, N 10,19, S 7,77.
Найдено: С 61,20, H 4,35, N 10,16, S 7,58.
Пример 15
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'- (1H-имидазол-1-илметил) [1,1'-бифенил] -2-сульфонамид
В. 2-бром-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-N'- (метоксиэтоксиметил)-бензолсульфонамид
К раствору 1,1 г (3,33 ммоля) соединения А в 15 мл ТГФ при
комнатной
температуре в атмосфере аргона добавлялось 0,19 г (4,8 ммоля) гидрида натрия (60% суспензия в минеральном масле) порциями, и раствор перемешивался при комнатной температуре в течение 10
минут. Затем
добавлялся метоксиэтоксиметилхлорид (0,55 г, 4,4 ммоля), и раствор перемешивался на протяжении ночи. Смесь концентрировалась и разбавлялась 30 мл воды и экстрагировалась 40 мл
этилацетата.
Объединенные органические экстракты промывались 50 мл солевого раствора, сушились и выпаривались, давая 1,2 г (87%) соединения B в виде коричневой смолы.
С. N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил] - 4'-метил[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору соединения В, 4-метилбензолбороновой кислоты (4,76 г, 35 ммолей) в 250 мл толуола и 200
мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся тетракис (трифенилфосфин) палладий (0) (2,43 г, 2,1 ммоля), а затем 150 мл 2 М водного карбоната натрия. Реакционная смесь нагревалась при 80oC
в течение 2,5 часов, охлаждалась и разбавлялась 300 мл этилацетата. Органическая жидкость отделялась и промывалась 200 мл воды и 200 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток
хроматографировался на силикагеле с использованием смеси 5: 1 гексана и этилацетата, давая соединение С (9,0 г, 60%) в виде бесцветной смолы Rf = 0,74, силикагель 1:1 гексан/этилацетат.
Д. 4'-(Бромметил)-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)- -N-[(2-метоксиэтокси)-метил]-[1,1'-бифенил]-2- сульфонамид
К соединению М (7,7 г, 17,89 ммоля) в 180 мл четыреххлористого
углерода добавлялись н-бромсукцинамид (4,14 г, 23,25 ммолей) и перекись бензоила (385 мг, 1,59 ммоля). Реакционная смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1,5 часов. После охлаждения
реакционная смесь разбавлялась 200 мл дихлорметана, промывалась 2 х 100 мл воды и 100 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле при элюировании
смесью 4: 1 гексана и этилацетата, давая соединение Д (3,64 г, 40%) в виде бесцветной смолы.
Rf = 0,38, силикагель: 2:1 гексан/этилацетат.
Е. N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(1H-имидазол-1- илметил)-N-[(2-метоксиэтокси)-метил] [1,1'-бифенил] -2-сульфонамид
К соединению Д (400 мг, 0,79 ммоля) и имидазолу (133 мг, 1,95 ммоля) добавлялся
карбонат калия /K2CO3/ (326 мг, 2,36 ммоля). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 10 часов, а затем при 50oC в течение 1 часа. Смесь
разбавлялась 50 мл этилацетата, промывалась 10 мл воды и 10 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси 100:1,5 дихлорметана и
метанола, давая соединение E (320 мг, 56%) в виде бесцветной смолы.
Rf = 0,52, силикагель, 10:1 трихлорметан/метанол
F. N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(1H-имидазол-1- илметил) [1,1'-бифeнил]-2-сульфонамид
К раствору соединения E (220 мг, 0,44 ммоля) в 6 мл 95% этанола добавлялось 6 мл 6 н. водной соляной
кислоты.
Реакционная смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждалась и концентрировалась. Реакционная смесь нейтрализовалась насыщенным водным бикарбонатом натрия /NaHCO3/,
а затем подкислялась до pH ниже 5 уксусной кислотой. Фильтрование смеси давало белое твердое вещество (91 мг, 50%), которое растворялось в 1 н. HCl и концентрировалось под вакуумом, давая
хлоргидратную соль целевого соединения в виде белого твердого вещества (т.пл. 150oC разл.)
Rf = 0,27, силикагель, 10:1 дихлорметан/метанол.
Анализ для
C21H20N4O3S•1.1 H2О•0,8 HCl:
Вычислено: С 55,02, H 5,28, N 12,22, S 6,99, Cl 6,19.
Найдено: С 54,67, H 4, 88, N 11,97, S 6,93, Cl 6,30.
Пример 16
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4- (3-изоксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
В. 5-(Ацетилокси)-3-(4-бромфенил)-4,5-дигидроизоксазол
Смесь 4,0 г (17,06 ммоля) соединения А, 7,
34 г (85,3 ммолей) винилацетата и 1,9 г (18,76 ммоля) триэтиламина в 50 мл толуола перемешивалась при 75oC в течение 2 часов. Смесь охлаждалась и добавлялась к 150 мл воды. Органический
слой отделялся, а водный слой экстрагировался двумя порциями этилацетата по 50 мл. Объединенные органические экстракты промывались один раз 100 мл солевого раствора, сушились и выпаривались. Остаток
кристаллизовался из смеси гексанов и этилацетата, давая 3,6 г (74%) соединения B в виде белого твердого вещества.
С. 3-(4-Бромфенил)-изоксазол
К раствору 3,0 г (10,56 ммоля)
соединения В в 100 мл абсолютного этанола добавлялось 5 мл 6 н. водной соляной кислоты, и раствор нагревался с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь концентрировалась примерно до 10 мл, и
раствор нейтрализовался с использованием водного бикарбоната натрия. Получающаяся в результате смесь экстрагировалась двумя порциями по 50 мл эфира. Объединенные органические экстракты промывались
один раз 100 мл солевого раствора, сушились и выпаривались. Остаток хроматографировался на 100 г силикагеля с использованием смеси гексанов и этилацетата 9:1, давая 1,6 г (68%) соединения C в виде
белого твердого вещества.
Д. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил] - 4'-(3-изоксазолил) [1,1'- бифенил]-2-сульфонамид
К раствору 0,45 г (1,17 ммоля)
соединения В из примера 1 и 0,058 г (0,05 ммоля) тетракис (трифенилфосфин) палладия (0) в 20 мл толуола в атмосфере аргона добавлялось 12 мл 2 М водного карбоната натрия, а затем 0,315 г (1,4 ммоля)
соединения С в 12 мл 95% этанола. Смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 2 часов, разбавлялась 100 мл воды и экстрагировалась 3 х 50 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты
промывались один раз 100 мл солевого раствора, сушились и выпаривались. Остаток хроматографировался на 50 г силикагеля с использованием смеси гексанов и этилацетата 2:1, давая 0,27 г (56%) соединения
Д в виде бесцветной смолы.
Е. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(3-изоксазолил) [1,1'- бифенил]-2-сульфонамид
К раствору 0,26 г (0,54 ммоля) соединения Д в 10 мл 95% этанола
добавлялось 10 мл 6 н. водной соляной кислоты, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь затем концентрировалась, разбавлялась 50 мл воды и экстрагировалась трижды 25
мл-выми порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались один раз водой, сушились и выпаривались (0,21 г). Данное вещество очищалось с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной
фазой на 30 х 500 мм ОДS S10 колонке с использованием 67% растворителя В (90% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота) и 33% растворителя А (10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная
кислота). Соответствующие фракции собирались, нейтрализовались водным бикарбонатом натрия до pH 7 и концентрировались до 10 мл. Раствор затем подкислялся до pH 4 с использованием ледяной уксусной
кислоты, и белое твердое вещество отфильтровывалось и сушилось, давая 0,13 г (61%) целевого соединения. Т. пл. 85- 90oC.
Анализ для C20H17N3
O4S•0,26 H2O:
Вычислено: С 60,04, H 4,41, N 10,50, S 8,01.
Найдено: С 60,04, H 4,30, N 10,50, S 8,15.
Пример 17
N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-4'- (2-оксазолилметил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
В. 2-[(4-Бромфенил)метил]оксазол
Смесь соединения А (2 г, 9,34 ммоля) и виниленкарбоната (0,9 г, 10,45 ммоля) в 6 г
полифосфорной кислоты нагревалась при 170oC в течение 3 часов. Остаток добавлялся к 100 мл воды и экстрагировался два раза 100 мл-выми порциями этилацетата. Объединенные органические
экстракты промывались один раз водой, сушились и выпаривались. Остаток хроматографировался на 200 мл силикагеля и с использованием смеси гексаны/этилацетат 2:1, давая 1,12 г (50%) соединения C в виде
белого твердого вещества.
С. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил]- 4-(2-оксазолилметил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору 0,6 г (1,56 ммоля)
соединения B из примера 1 и 0,092 г (0,08 ммоля) тетракис (трифенилфосфин) палладия (0) в 30 мл толуола в атмосфере аргона добавлялось 15 мл 2М водного карбоната натрия, а затем 0,45 г (1,87 ммоля)
соединения В, полученного выше, в 15 мл 95% этанола. Смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 2 часов, разбавлялась 100 мл воды и экстрагировалась тремя 50-мл порциями этилацетата.
Объединенные органические экстракты промывались один раз 100 мл солевого раствора, сушились и выпаривались. Остаток хроматографировался на 200 мл силикагеля с использованием смеси гексанов и
этилацетата 2:1, давая 0,7 г (93%) соединения C в виде бесцветной смолы.
Д. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-оксазолилметил) [1,1'- бифенил] -2-сульфонамид
К раствору 0,7
г (1,41 ммоля) соединения С в 15 мл 95% этанола добавлялось 15 мл 6 н. водной соляной кислоты, и раствор нагревался с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь затем концентрировалась,
разбавлялась 250 мл воды и экстрагировалась тремя 50-мл порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались один раз водой, сушились и выпаривались, давая 0,41 г бесцветной смолы.
Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ в обращенной фазе на 30 х 500 мм ОДS S10 колонке с использованием 67% растворителя В (30% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота) и 23%
растворителя А (10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота). Соответствующие фракции собирались и нейтрализовались водным бикарбонатом натрия до pH 7 и контролировались до 10 мл. Раствор
затем подкислялся до pH 4 с использованием разбавленной соляной кислоты, и получающееся белое твердое вещество отфильтровывалось и сушилось, давая 0,098 г (17%) целевого соединения.
Т. пл. 65-70oC.
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,80 (с., 3H), 2,11 (с., 3H), 4,16 (с., 2H), 7,04 (с., 1H), 7,27 - 8,02 (м., 10H).
13C ЯМР (CDCl3): δ 6,99, 11,20, 34,67, 108,10, 127,54, 128,32, 128,92, 129,47, 130,82, 133,15, 133,44, 135,95, 137,91, 138,51, 139,37, 141,25, 154,69, 162,27, 183,42.
Пример 18
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'- (5-изоксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
В. 5-(4-Бромфенил)изоксазол
К раствору 6,2 г (24,4 ммоля) соединения А в 70 мл метанола при 0oC добавлялся раствор 3,31 г (29,27 ммоля) гидроксиламин-0-сульфоновой
кислоты в 20 мл метанола на протяжении периода 3 минут. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционная смесь выливалась в смесь холодного насыщенного раствора бикарбоната
натрия (200 мл) и ледяной воды (200 мл). Получающаяся в результате смесь давала в осадке 5,1 г светло-желтого твердого вещества. Перекристаллизация данного вещества в смеси гексана и этилацетата
затем
давала 3,12 г (57%) соединения B в виде не совсем белого твердого вещества.
С. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2- метоксиэтокси)метил]-4'-(5-изоксазолил) [1,
1'-бифенил]- 2-сульфонамид
К раствору 0,56 г (1,46 ммоля) соединения 1 из примера 1 и 0,081 г (0,07 ммоля) тетракис (трифенилфосфин) палладия (0) в 25 мл толуола в атмосфере аргона
добавлялось 15 мл 2 М водного карбоната натрия, а затем 0,49 г (2,18 ммоля) соединения В в 15 мл 95% этанола. Смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 2 часов, разбавлялась 100 мл воды и
экстрагировалась тремя 50-мл порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались один раз 100 мл солевого раствора, сушились и выпаривались. Остаток хроматографировался на 50 г
силикагеля с использованием смеси гексаны/этилацетат 2:1, давая 0,26 г /37%/ соединения С в виде бесцветной смолы.
Д. N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(5- изоксазолил) [1,
1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору 0,25 г /0,52 ммоля/ соединения С в 10 мл 95% этанола добавлялось 10 мл 6 н. соляной кислоты, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1
часа. Смесь затем концентрировалась, разбавлялась 100 мл воды и экстрагировалась тремя порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались один раз водой, сушились и
выпаривались /0,21 г/. Данное вещество очищалось с помощью препаративной ВЭЖХ в обращенной фазе на колонке 30 х 500 мм ОДS S10 с использованием 63% растворителя В (90% метанол, 10% вода, 0,1%
трифторуксусная кислота) и 31% растворителя А (10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота). Соответствующие фракции собирались и нейтрализовались водным бикарбонатом натрия, до pH 7 и
концентрировались до 10 мл. Раствор подкислялся до pH 4 с использованием ледяной уксусной кислоты, и белое твердое вещество отфильтровывалось и сушилось, давая 0,11 г /53%/ целевого соединения.
Т. пл. 85-90oC.
Анализ для C20H17N3O4S • 0,27 H2O:
Вычислено: С 60,02, H 4,42, N 10,50, S
8,01.
Найдено: С 60,16, H 4,24, N 10,36, S 8,17.
Пример 19
В. Метиловый эфир 4-бром-3-гидроксибензойной кислоты
Серная
кислота /концентрированная, 9,4 мл/ добавлялась к раствору соединения А /23,5 г, 0,11 моля/ в метаноле /350 мл/. После нагревания с обратным холодильником в течение 19 часов реакционная смесь
оставлялась охлаждаться до комнатной температуры, и величина pH доводилась примерно до 4 насыщенным бикарбонатом натрия. После выпаривания метанола оставшийся раствор переносился в делительную
воронку. Экстрагирование эфиром /2 х 200 мл/, промывка объединенных органических слоев солевым раствором /50 мл/ и сушка над сульфатом магния давала 25 г сырого или неочищенного продукта после
выпаривания растворителя. Перекристаллизация из смеси эфира и гексана давала 13,3 г /53%/ соединения В.
С. Метиловый эфир 4-бром-3-метоксибензойной кислоты
Диметилсульфат /6,
4 мл, 67 ммолей/ и карбонат калия /10 г/ добавлялись к раствору соединения В (13,3 r, 57 ммолей) в ацетоне /86 мл/.
После нагревания с обратным холодильником в течение 13 часов реакционная смесь охлаждалась, осадок отфильтровывался, и фильтрат выпаривался в вакууме, давая 14,7 г сырого продукта. Флэш-хроматография /двуокись кремния, 50 мм диаметр, 10% этилацетат /гексан/ давала 13,9 г соединения С /100%/.
Д. 4-Бром-3-метоксибензойная кислота
Гидроокись калия /2 н., 120 мл, 240 ммолей/ добавлялась к раствору соединения С /19 г, 79
ммолей/ в метаноле /670 мл/. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 5,5 часов добавлялась вода (100 мл) и метанол удалялся в вакууме. Оставшийся раствор экстрагировался
метиленхлоридом, а затем подкислялся 6 н. соляной кислотой до pH 1,5. Экстрагирование метиленхлоридом /1 х 500 мл и 2 х 200 мл/ давало 17 г /93%/ соединения Д после выпаривания растворителя.
E. 4-Бром-3-метоксибензамид
Раствор соединения Д /17 г, 73 ммоля/ и диметилформамида /0,3 мл/ в тионилхлориде /18 мл, 3,5 моля/ нагревался при 60oC в течение 2 ч. После
выпаривания реакционной смеси и в вакууме и азеотропной отгонки с толуолом /дважды/ остаток растворялся в тетрагидрофуране /30 мл/ и медленно добавлялся к энергично перемешиваемому концентрированному
раствору гидроокиси аммония /95 мл/. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывалось, промывалось водой и сушилось в вакуумном десикаторе на протяжении ночи, давая 17 г /100%/ соединения E.
Г. 2-(4-Бром-3-метоксифенил)оксазол
Полифосфорная кислота /18 г/ добавлялась к соединению E /8,5 г, 37 ммолей/, и смесь нагревалась и перемешивалась до тех пор, пока она не стала
гомогенной. Добавлялся виниленкарбонат /3,2 г, 2,4 мл, 37 ммолей/, и реакционная смесь перемешивалась при 160oC в точение 2 часов, в течение которых реакционная смесь выделяла газ и
становилась черной и смолообразной. После охлаждения добавлялись вода и эфир, все смешивалось и декантировалось /три раза/. Декантированные слои фильтровались через Целит, и фильтрат переносился на
делительную воронку. Органический слой промывался водой /10 мл/ и 1 н. гидроокисью натрия /30 мл/ и сушился над сульфатом магния, давая сырой продукт после выпаривания растворителя. Любое оставшееся
в
реакционном сосуде твердое вещество и Целитный фильтр прополаскивались дихлорметаном /3 х 10 мл/, который затем промывался 1 н. гидроокисью натрия /30 мл/ и сушился над сульфатом магния. Две порции
сырого продукта составляли всего 3,6 г. Флэш-хроматография /двуокись кремния, 50 мм диаметр, 30% этилацетат /гексан/ давала 2,3 г (24%) соединения F.
Т. пл. 68,5-70,5o C.
G. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-метокси-N- (2-метоксиэтоксиметил)-4'-(2-оксазолил) [1,1-бифенил]-2 -сульфонамид
Раствор соединения В из примера 1 /2,3 г, 2,9 ммоля/ в
этаноле /продуваемый аргоном 20 минут, 16 мл/ добавлялся к раствору соединения F /1,1 г, 4,4 ммоля/ в толуоле /продуваемом аргоном 20 минут, 32 мл/.
К данному раствору добавлялся раствор карбоната натрия /1,0 г/ в воде /продуваемый аргоном 20 минут, 16 мл/, а затем тетракис/трифенилфосфин/палладий/0/ /0,28 г, 0,24 ммоля/.
После нагревания с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 2 часов раствор охлаждался и выливался в солевой раствор /40 мл/. Экстрагирование этилацетатом /2 х 150 мл/ и сушка объединенных органических слоев над сульфатом магния давали 4,1 г сырого продукта после выпаривания растворителя. Флэш-хроматография /двуокись кремния, 50 мм диаметр, 40% этилацетат/ гексан/ давала 0,50 г /34%/ соединения G.
H. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-метокси-4'- (2-оксазолил) [1,1-бифенил]-2-сульфонамид
Раствор соединения G /0,45 г, 0,88 ммоля/ в этаноле /13,4 мл/ и 6 н. соляной кислоты /13,4
мл/ перемешивался при 90oC. Через 3,5 часа этанол выпаривался в вакууме, и остаток переносился в делительную воронку со смесью дихлорметана и воды. Экстрагирование дихлорметаном /2 х 50
мл/ и сушка над сульфатом магния давала 0,37 г (100%) соединения H после выпаривания растворителя.
1. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-гидрокси- 4'-(2-оксазолил) [1,
1'-бифенил]-2-сульфонамид
Треххромистый бор /1 М в дихлорметане, 6,2 мл, 6,2 ммоля/ добавлялся к раствору соединения H /0,33 г, 0,77 ммоля/ и в метиленхлориде /27 мл/ при перемешивании при
-78oC. После перемешивания при -78oC в течение 30 минут холодная баня удалялась. После перемешивания всего в течение 2,5 часов реакционная смесь переносилась в делительную
воронку с дихлорметаном и водой. Величина pH доводилась до 3,5 насыщенным бикарбонатом натрия.
Экстрагирование дихлорметаном /2 х 70 мл/ и сушка над сульфатом магния давали 0,68 г сырого продукта после выпаривания растворителя. Две процедуры флэш-хроматографии /двуокись кремния, 25 мм диаметр, 6% метанол: дихлорметан, и двуокись кремния, 15 мм диаметр, 50% этилацетат /дихлорметан/ давали 60 мг /19%/ целевого соединения. Т. пл. 111.0-115.0oC.
Анализ для C20H17N3O5S•0,15С4
Н8О2•0.40 H2O:
Вычислено: С 57,29, H 4,43, N 9,73, S 7,42.
Найдено: С 57,30, H 58, N 9,37, S 7,18.
Пример 20
В. N-(3,4-Диметил-5-изоксазоил)-4'-(4-формил-2- оксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил][1,
1'-бифенил]- 2-сульфонамид
К
раствору соединения В из примера 1 /772 мг, 2,0 ммоля/, соединения А /390 мг. 1,55 ммоля/ в 15 мл толуола и 12 мл 95% этанола в атмосфере аргона добавлялся
тетракис/трифенилфосфин/палладий /0/ /116 мг,
0,1 ммоля/ с последующим добавлением 9 мл 2 М водного бикарбоната натрия. Реакционная смесь нагревалась при 75oC в течение 1 часа, охлаждалась
и разбавлялась 80 мл этилацетата.
Органическая жидкость отделялась, промывалась 15 мл воды и 15 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с
использованием 3:2 смеси гексан/этилацетат,
давая соединение В /290 кг, 37%/ в виде бесцветной смолы.
C. 2-[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) [(2- метоксиэтокси)метил]амино-сульфонил]
[1,
1'-бифенил]-4- ил]-4-оксазолкарбоксамид
К соединению B /285 мг, 0,56 ммоля/, полученному выше, и сульфаминовой кислоте /108 мг, 1,11 ммоля/ в 5,6 мл тетрагидрофурана при 0oC
добавлялся охлажденный льдом раствор хлорида натрия /101 мг, 1,11 ммоля/ в 5,6 мл воды. Смесь перемешивалась при 0oC в течение 3 минут. Добавлялось 50 мл дихлорметана, и органическая
жидкость промывалась 10 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась, давая 2-[2'-[[(3,4-диметил-5- изоксазолил) [(2-метоксиэтокси)метил] - амино]сульфонил] [1,
1'-бифенил]-4-ил]-4- оксазолкарбоновую кислоту.
К 2-[2'-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил) [(2-метоксиэтокси)метил] -амино] сульфонил] [1,1'-бифенил]-4- ил-4-оксазолкарбоновой кислоте и 0, 014 мл диметилформамида в 5,6 мл дихлорметана добавлялся оксалилхлорид /2 M в дихлорметане, 0,56 мл, 1.11 ммоля/, смесь перемешивалась в течение 0,5 часа и концентрировалась. К данной смеси добавлялись 10 мл тетрагидрофурана и 2 мл концентрированной гидроокиси аммония. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 50 минут и концентрировалась. Органическая жидкость промывалась 15 мл воды и 15 мл солевого раствора, сушилась и выпаривалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 1:4 смеси гексана и этилацетата, давая соединение C /245 мг, 84% в три стадии/ в виде бесцветной смолы.
Д. 2-[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил][1,1'-бифенил]-4-ил]-4-оксазолкарбоксамид
К раствору соединения С /240
мг, 0,46
ммоля/ в 4,6 мл ацетонитрила при 0oC добавлялся триметилкремнийхлорид /297 мг, 2,74 ммоля/, а затем иодид натрия /410 мг, 2,74 ммоля/. Смесь перемешивалась при комнатной
температуре в
течение 1 часа. Добавлялось 6 мл воды, и смесь экстрагировалась 50 мл этилацетата. Органическая жидкость промывалась 5 мл насыщенного водного тиосульфата натрия и 5 мл солевого раствора,
сушилась и
концентрировалась. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ на 30 х 500 мм ОДS S10 колонке с использованием 37% растворителя А /10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/ и
63%
растворителя В /90% метанол, 10% вода, 0,1% тетрагидрофуран/, давая целевое соединение /122 мг, 61%/ в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 195oC разл.
Анализ для C21H18N4O5S • 0,23 H2O:
Вычислено: С 57,00; H 4,20; N 12,66; S 7,24.
Найдено: С 57,01; H 4,10; N 12, 85; S 7,18.
Пример 21
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'- [(формиламино) метил] -4'-(2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2- сульфонамид
В.
2-(4-Бром-3-метилфенил)оксазол
Смесь соединения А /12 г, 56 ммолей/ и виниленкарбоната /6,5 г, 75,5 ммолей/ в 25 г полифосфорной кислоты нагревалась при 170oC в течение 3 часов.
Остаток затем добавлялся к 700 мл воды и
экстрагировался 3 х 250 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались один раз водой, сушились и выпаривались. Остаток хроматографировался
на 200 г силикагеля с использованием
дихлорметана, давая 6,7 г /50%/ соединения В в виде белого твердого вещества.
С. 2-[4-Бром-3-(бромметил)фенил]оксазол
Смесь соединения В
/6,5 г, 27,3 ммоля/,
N-бромсукцинимида /9,72 г, 54,6 ммолей/ и бензоилпероксида /250 мг/ в 250 мл четыреххлористого углерода нагревалась с обратным холодильником в течение 8 часов при освещении
раствора лампой солнечного
света. Смесь затем охлаждалась и фильтровалась. Фильтрат концентрировался, давая 10 г светло-желтого твердого вещества, которое использовалось на следующей стадии без
дальнейшей очистки.
Д. 2-Бром-5-(2 оксазолил)бензальдегид
К раствору 7 г сырого соединения С в 15 мл безводного диметилсульфоксида в атмосфере аргона добавлялось 5,5 г
безводного триметиламин-N-оксида
(полученного, как описано в работе Soderquist и др. Tet. Letters., 27, 3961, /1986/), и смесь перемешивалась при 55oC в течение 6 часов. Смесь затем
охлаждалась, добавлялась к 150 мл смеси
льда и воды и экстрагировалась тремя порциями по 100 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались один раз 100 мл солевого раствора,
сушились и выпаривались. Остаток
хроматографировался на 300 мл силикагеля с использованием смеси гексаны/этилацетат 8: 1, давая 2,2 г /46% в две стадии/ соединения в виде белого твердого вещества.
E. N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-2'- формил-N [(2-метоксиэтокси)метил] -4'-(2-оксазолил)[1,1'- бифенил]-2-сульфонамид
К раствору 2,3 г /6 ммолей/ соединения В из примера 1 и 0,
3 г /0,2/ 0,26
ммоля/ тетракис/трифенилфосфин/палладия /0/ в 40 мл толуола в атмосфера аргона добавлялось 20 мл 2 М водного карбоната натрия, а затем 1,0 г /6,28 ммоля/ соединения Д в 20 мл 95%
этанола. Смесь
нагревалась с обратным холодильником в течение 2 часов, разбавлялась 100 мл воды и экстрагировалась 3 х 50 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались один раз 100
мл солевого
раствора, сушились и выпаривались. Остаток хроматографировался на 200 мл силикагеля с использованием смеси гексаны /этилацетат 1:1, давая 1,69 г /55%/ соединения E в виде бесцветной
смолы.
F. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-формил-4'- (2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору 1,68 г /3,28 ммоля/ соединения E в 30 мл 95% этанола добавлялось
30 мл 6 н.
водной соляной кислоты и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь затем концентрировалась и разбавлялась 250 мл воды и экстрагировалась тремя порциями этилацетата
по 150 мл.
Объединенные органические экстракты затем промывались один раз водой, сушились и выпаривались, давая 1,46 г /90%/ соединения F в виде бесцветной смолы.
G.
2'-(Аминометил)-N-(3,
4-диметил-5-изоксазолил) -4'-(2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору 0,28 г /0,66 ммоля/ соединения F в 25 мл метанола добавлялось 5 г ацетата аммония и 1
г 3A молекулярных сит,
и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавлялся триацетоксиборгидрид натрия /0,42 г, 1,98 ммоля/, и смесь перемешивалась в течение дополнительных
45 минут. Раствор
фильтровался, концентрировался до 10 мл, разбавлялся 25 мл воды и экстрагировался тремя порциями по 25 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты затем промывались один раз
водой, сушились и
выпаривались. Остаток хроматографировался на 15 г силикагеля с использованием 5% метанола в дихлорметане, давая 0,1 г /36%/ соединения С в виде белого твердого вещества
H.
N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-[(формиламино) метил]-4'-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору 0,06 г /0,14 ммоля/ соединения G в 10 мл дихлорметана при 0oC
добавлялось
0,02 г уксусномуравьиного ангидрида и 0,02 г триэтиламина. Смесь медленно подогревалась до комнатной температуры и перемешивалась в течение 1 часа. Смесь разбавлялась 10 мл дихлорметана,
промывалась
20 мл 0,1 н. водной соляной кислоты, а затем 20 мл воды. Органический слой сушился и выпаривался. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой на 30 х 500 мм ОДS S10
колонке с
использованием 56% растворителя В /90% метанол, 10% вода, 0,1% триуксусная кислота/ и 44% растворителя А /10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/.
Соответствующие фракции собирались, нейтрализовались водным бикарбонатом натрия до pH 7 и концентрировались до 10 мл. Раствор затем подкислялся до pH 4 с использованием разбавленной соляной кислоты, и белое твердое вещество отфильтровывалось и сушилось, давая 0,013 г /21%/ целевого соединения.
Т. пл. 105-109oC.
1H ЯМР /CDCl3/: δ 1,87 /c.,3H/, 2,12 /с.,3H/, 3,89 /AB кв., J = 4,1, 15,8 Гц, 1H/, 4,50 /AB кв., J = 7,6, 15,8 Гц, 1H/, 6,63 / шир., с., 1H/, 7,03-7,93 /м., 10H/, 8,14 /с., 1H/.
13C ЯМР: /CDCl3/; δ 6,83, 10,90, 39,80, 108,68, 124,26, 124,95, 127,29, 128,18, 128,79, 129,77, 130,26, 130,26, 130,52, 132,19, 133,58, 137,44, 137,61, 138,42, 138,88, 139,58, 154,57, 161,53, 162,25.
Пример 22
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2'- [[(метоксикарбонил) амино]метил]-4'-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
Анализ для C23H22N4O6S • 0,41 H2O:
Вычислено: С 56,39, H 4,69, N 11,44,
S 6,54.
Найдено: С 56,11, H 4,48, N 11,19, S 6,49.
Пример 23
N-[[2'-[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) амино]сульфонил]- 4-(2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-ил
-метил-N'-метилмочевина
Анализ для C23H23N5O5S• 0,45 H2O•0,2 CH2
Cl2:
Вычислено: С 55,00, H 4,83, N 13,82, S 6,33.
Найдено: С 54,57, H 4,58, N 13,61, S 5,95.
Пример 24
N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-2'- [[(метилсульфонил)амино]
метил]-4'-(2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
Раствор подкислялся до pH 5 ледяной уксусной кислотой. Смесь экстрагировалась дихлорметаном. Органическая жидкость концентрировалась, и остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ на 30 х 500 мм ОДS S10 колонке с использованием 47% растворителя А /10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/ и 53% растворителя В /90% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/, давая целевое соединение /27 мг, 30%/ в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 110-120oC /аморфное/.
Анализ для C22H22N4O6S•0,1% CH3COOH:
Вычислено: С 52,37,
H 4,45, N 10,96, S 12,56.
Найдено: С 52,43, H 4,37, N 10,76, S 12,11.
Пример 25
N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил]-4-(2- оксазолил)-[1,
1'-бифенил]-2-ил]-метил]-ацетамид
Анализ для С23H22N4O5S• 0.42 H2O:
Вычислено: С 58,27, H 4,86, N 11,82,
S 6,76.
Найдено: С 58, 38, H 4,71, N 11,71, S 6,93.
Пример 26
N-[[2-[[3,4-Диметил-5-изоксазолил] амино] сульфонил]-4-[2-оксазолил[-[1,
1-бифенил]-2- ил]метил]-N-фенилмочевина
1H ЯМР /CDCl3/: δ 1,82 /с., 3H/, 2,16 /с., 3H/, 3,99-4,38 /м., 2H/, 6,06 /с., шир., 1H/, 6,91 - 8,03 /м.,15H/.
13C ЯМР /CDCl3/: δ 7, 60, 11,81, 42,65, 109,39, 119,92, 123,29, 124,13, 127,10, 128,26, 129,61, 130,68, 130,79, 132,96, 134,80, 157,72, 139,56, 140,00, 140,25, 140,43, 155,63, 156,58.
Пример 27
N-[[2'-[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) амино]сульфонил]-4- (2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]-N'- пропилмочевина
1H ЯМР /CD3OD/: δ 0,89 /т., J= 7 Гц, 3H/, 1.46 /м., 2H/, 1,70 /с., 3H/, 2,10 /с., 3H/, 3.06 /т., J= 7 Гц, 2H/; 4,08 /с., 2H/, 7,10 - 8,12 /м., 9H/.
13С ЯМР /CD3OD/: δ 6,57, 10,58, 11,62, 24,37, 42,91, 124,83, 125,06, 127,97, 129,10, 129,62, 130,34, 131,67, 133,11, 133, 74, 139,83, 140,44, 140,87, 141,24, 141,96, 160,91, 162,99, 163, 42.
Пример 28
N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино] - сульфонил] -4-(2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]
метил]-N-метилацетамид
Пример 29
N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) амино] сульфонил] -4- (2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]бензамид
Т. пл. 128-135oC /аморфное/.
1H ЯМР /CDCl3/: δ 1,91 /с., 3H/, 2,18 /с., 3H/, 4,16-4,76 /м., 2H/, 7,13-8,13 /м., 14H/.
Пример 30
N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) амино]
сульфонил]-4-(2-оксазолил)- [1,1'-бифенил]-2- ил]метил]-2,2-диметилпропанамид
Т. пл. 122-128oC.
1H ЯМР /CDCl3/: δ 1,18 /с., 9H/, 1,93 /с., 3H/, 2,18 /с.,3H/, 3,96-4,46 /м., 2H/, 7,24-8, 05 /м., 9H/.
Пример 31
Метиловый эфир 2'-[[(3,4-диметил-5- изоксазолил)амино]
сульфонил]-4-(2-оксазолил) [1,1'- бифенил]-2-карбоновой кислоты
К соединению F из примера 21 /2,20 г, 5,20 ммоля/ и сульфаминовой кислоте /1,01 г, 10, 39 ммолей/ в 52 мл ТГФ при 0oC добавлялся охлажденный льдом раствор хлорида натрия /940 мг, 10,39 ммолей/ в 52 мл воды. Смесь перемешивалась при 0oC в течение 2 минут, а затем разбавлялась 150 мл дихлорметана. Органическая жидкость отделялась и промывалась солевым раствором, сушилась и концентрировалась. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ на ОДS S10 колонке с использованием 43% растворителя А /10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/ и 57% растворителя В /90% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/, давая соединение А /503 мг, 22%/ в виде белого твердого вещества.
В. Метиловый эфир 2'-[[(3,
4-диметил-5-изоксазолил) амино]сульфонил]-4-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2- карбоновой кислоты
К соединению А /258 мг,
0,59 ммоля/ в 5,9 мл ТГФ при 0oC добавлялся 1,
1'-карбонилдиимидазол /209 мг, 1,29 ммоля/. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа добавлялся 1 мл метанола, и
реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре на
протяжении ночи. Добавлялось дополнительно 3 мл метанола, и смесь нагревалась при 50oC в течение дополнительного часа. После
охлаждения до комнатной температуры добавлялось 10 мл 0,5 н.
водной HCl, и смесь перемешивалась в течение 10 минут. Добавлялось 60 мл этилацетата, и органическая жидкость отделялась и промывалась
солевым раствором, сушилась и концентрировалась. Остаток
очищался с помощью препаративной ВЭЖХ на ОДS S10 колонке с использованием 34% растворителя А /10% метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная
кислота/ и 66% растворителя В /90% метанол, 10% вода, 0,1%
трифторуксусная кислота/, давая целевое соединение /98 мг, 37%/ в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 106-112oC /аморфное/. Rf = 0,54, силикагель, 20:1 дихлорметан/метанол.
1H ЯМР /CDCl3/: δ 1,84 /с., 3H/, 2,17 /с., 3H/, 3,73 /с., 3H/, 7,27-8,62 /м., 10H/.
Пример 32
N-(3,
4-диметил-5-изоксазолил)-2'- (1-гидрокси-1-метилэтил)-4'- (2-оксазолил) [1,1-бифенил]-2-сульфонамид
Т. пл. 112-118oC /аморфное/. Rf = 0,27, силикагель, 20:1 дихлорметан/метанол.
1H ЯМР /CDCl3/: δ 1,46 /с., 3H/, 1,76 /с., 3H/, 1,91 /с., 3H/, 2,19 /с., 3H/, 7,11-8,08 /м., 10H/.
Пример 33
N-[[2-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]-метил]-2-метилпропанамид
Т. пл. 112-120oC /аморфное/. Rf = 0,31, силикагель, 20:1 дихлорметан/метанол.
1H ЯМР /CDCl3/: δ 1, 13 /м., 6H/, 1,93 /с., 3H/, 2,19 /с., 3H/; 2,42 / м. , 1H/; 4,04-4,43 / м., 2H/; 6,56-8,40 /м., 11H/.
Пример 34
N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) амино] сульфонил]
-4-(2- оксазолил)-[1,
1'-бифенил]-2-ил]метил]-2,2,2-трифторацетамид
1H ЯМР /CDCl3/: δ 1,94 /с., 3H/, 2,19 /с., 3H/, 4,03-4,56 /м., 2H/, 7,06-8,06 /м.,10H/.
Пример 35
N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-2'- [(метиламино) карбонил] -4'-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К соединению А из примера 31 /124 мг, 0,28 ммоля/ в 2,8 мл ТГФ при 0oC добавлялся 1,1'-карбонилдиимидазол /101 мг, 0,62 ммоля/. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов добавлялся 1 мл метиламина /40% в воде/, и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавлялось 10 мл 1 н. HCl и смесь перемешивалась в течение 3 минут. Смесь экстрагировалась 50 мл этилацетата, и органический экстракт промывался водой и солевым раствором, сушился и концентрировался. Остаток растворялся в 3 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и фильтровался. Фильтрат подкислялся до pH менее 5 бисульфатом натрия, и смесь фильтровалась затем, давая целевое соединение в виде белого твердого вещества /80 мг, 63%/.
Т. пл. 122-131oC.
Rf = 0, 11, силькагель, 20:1 дихлорметан/метанол.
1H ЯМР /CDCl3/: δ 1,89 /с., 3H/, 2,20 /с., 3H/, 3,73 /с., 3H/, 2,76 /д., f = 3,5 Гц, 3H/, 6,53-8,16 /м., 11H/.
Пример 36
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2', 4'-бис(2- оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К соединению E из примера 21 /525 мг, 1,03 ммоля/ и сульфаминовой кислоте /199 мг, 2,05 ммоля/ в 14,7 мл ТГФ при 0oC добавлялся охлажденный льдом раствор хлорида натрия /186 мг, 2,05 ммоля/ в 14,7 мл воды. Смесь перемешивалась при 0oC в течение 2 минут, а затем разбавлялась 100 мл дихлорметана. Органическая жидкость отделялась и промывалась солевым раствором, сушилась и концентрировалась, давая соединение А в виде смолы, которая использовалась без дальнейшей очистки.
В. 2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) [(2-метилэтокси)
метил]амино]-сульфонил]-4-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил] -2-карбонилхлорид
К соединению А и 0,026 мл ДМФ в дихлорметане добавлялся оксалилхлорид /2 М в дихлорметане, 1,3 мл, 2,6 ммоля/.
Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировалась, давая соединение В.
С. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-N-[(2- метилэтокси)метил] -2',
4'-бис(2-оксазолил) [1,1'- бифенил]-2-сульфонамид
Смесь соединения В, 1H-1,2,3-триазола /71 мг, 1,03 ммоля/ и карбоната калия /936 мг, 6,8 ммоля/ в 4,1 мл сульфолана нагревалась при 140oC в течение 3 часов. Смесь разбавлялась 100 мл этилацетата, промывалась водой и солевым раствором, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием
50:70:0,1 смеси гексана, этилацетата и триэтиламина, давая соединение С.
Д. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2', 4'-бис(2- оксазолил) [1,1'-бифенил] -2-сульфонамид
К соединению
С в 10 мл 95% этанола добавлялось 10 мл 6 н. HCl. Смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа и концентрировалась. Остаток нейтрализовался до pH 5 бикарбонатом натрия и
экстрагировался
этилацетатом. Органические экстракты промывались солевым раствором, сушились и концентрировались. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ на ОДS S10 колонке с использованием 35%
растворителя А
/10%метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/ и 65% растворителя B /90% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/, давая целевое соединение /56 мг, 12% в четыре стадии/ в
виде белого
твердого вещества. Т. пл. 108-113oC /аморфное/. Rf = 0,30, силикагель, 20:1 дихлорметан/метанол.
1H ЯМР /CDCl3/ δ 1,90 /с., 3H/, 2,19 /с., 3H/, 7,02-9,61 /м., 12H/.
Примеры 37 и 38
(Z)-N-(3,4 -Диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-оксазолил)-2'-(2- фенилэтенил)-[1,1'-бифенил]- 2-сульфонамид
С. (Z)-N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(2- оксазолил)-2'-(2-фенилэтенил) [1,
1'-бифенил]-2- сульфонамид
и
Д. (E)-N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(2- оксазолил)-2'-(2-фенилэтенил)-[1,1'-бифенил]-2- сульфонамид
К раствору соединений А и В в 6 мл 95%
этанола добавлялось 6 мл 6 н. водной соляной кислоты, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционная смесь концентрировалась, и добавлялось 80 мл этилацетата. Органическая
жидкость отделялась и промывалась солевым рассолом, сушилась и концентрировалась. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ на ОДS S10 колонке с использованием 22% растворителя
A /10%
метанол, 90% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/ и 78% растворителя В /90% метанол, 10% вода, 0,1% трифторуксусная кислота/, давая соединение С, целевое соединение примера 37 /73 мг, 19% для двух
стадий/ в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 102-109oC /аморфное/, Rf = 0,32 /силикагель, 20:1 дихлорметан/метанол/.
ВЭЖХ колонка элюировалась теми же растворителями дополнительно, давая смесь, которая хлороматографировалась на силикагеле с использованием смеси 100:2 дихлорметан/метанол, давая соединение Д, целевое соединение примера 38 /27 мг, 7% для двух стадий/ в виде светло-желтого твердого вещества.
Т. пл. 109 -116oC /аморфное/, Rf = 0,32 /силикагель, 20:1 дихлорметан /метанол/.
1H ЯМР /CDCl3/ целевого соединения примера 37:
1,86 /с., 3H/, 2,16 /с., 3H/, 6,38-6,51 /м., J= 12,3 Гц, 2H/, 6,60-7,98 /м., 15H/.
1H ЯМР /CDCl3/ целевого соединения примера 38: δ 1,74 /с., 3H/, 2,01 /с. , 3H/, 6,72-7,10 /м., J= 16,4 Гц, 2H/, 7,17-7,98 /м., 15H/.
Пример
39
4-Хлор-N-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил]-4-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-ил]метил] фенилацетамид
Пример 40
N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)-[1,
1'-бифенил]-2-ил] метил]-N, 2,2-триметилпропанамид
Т. пл. 125-130oC.
Пример 41
N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил) амино] сульфонил] -4-(2- оксазолил)-[1,
1'-бифенил]-2-ил]метил]-N-метилбензамид
Т. пл. 132-140oC.
Пример 42
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'- оксазолил-5- ил-4'-оксазол-2-ил-[1,1'-бифенил]-2- сульфонамид
В. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-оксазолил-5 -ил-4'-оксазол-2-ил [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
Смесь соединения А /90 мг, 0,16 ммоля/, 6 н. HCl /1,6
мл/ и этанола /1,6 мл/ нагревалась с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удалялся в вакууме, и остаток распределялся между этилацетатом
/75 мл/ и насыщенным раствором хлористого аммония /50 мл/. Органический слои промывался водой /50 мл/ и солевым раствором /50 мл/. Сушка (сульфатом магния) и концентрирование давали розовое твердое
вещество, попытки растворить данное твердое вещество в насыщенном бикарбонате натрия были безуспешными и получающаяся в результате суспензия фильтровалась и промывалась тщательно водой. Сушка под
глубоким вакуумом давала 30 мг /41%/ целевого соединения в виде светло-розового твердого вещества.
Т. пл. 212-218oC /разл./.
1H ЯМР /DMCO-d6/: δ 1,56 /с., 3Н/, 2,06 /с., 3H/, 5,82 /с., 1H/, 7,21 /д., J= 8 Гц, 1H/, 7,36 /м., 1H/, 7,47 /с., 1H/, 7,79 /м., 2H/, 7,92 /д., J= 8 Гц, 1H/, 8,13 /м., 1H/, 8,32 /с., 2H/, 8,34 /с., 1H/.
Другие соединения, охватываемые настоящим изобретением, включают следующие соединения:
1. N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил]-4-(2-оксазолил) [1,
1'-бифенил]-2-ил] метил]-N-метилциклопропанамид,
2. N-[[2'-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил]-4-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-ил] метил]-2,2-диметил-N-(1-метилэтил)пропанамид,
3. N-Циклопропил-N-[[2'-[[(3,4-диметил-5- изоксазолил)амино]сульфонил] -4- (2-оксазолил), [1,1'- бифенил]-2-ил]метил]-2,2- диметилпропанамид,
4. N-[[2'-[[(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)амино] сульфонил]-4-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-ил] метил]-2,2-диметил-N-(2,2,2-трифторэтил)-пропанамид,
5. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-[2-(1
-метилэтил)-5-оксазолил]-4'-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил] -2-сульфонамид,
6. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-(4-оксазолил)-4'-(2- оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид,
7. N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-[2-(1-метилэтил)-4- оксазолил]-4'-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид,
8. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-оксазолил)-2'-(2- оксазолил - метил)-[1,
1'-бифенил]-2-сульфонамид,
9. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-оксазолил)-2'- [[5-(1-метилэтил)-2-оксазолил]метил] [1,1'- бифенил]-2-сульфонамид,
10. N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-оксазолил)-2'- [[4-(1-метилэтил)-2-оксазолил]метил] [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид,
11. (E)-N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-(4-метил-2-пентенил)-4'-(2- оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид,
12. (Z)-N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-(4-метил-2- пентенил)-4'-(2-оксазолил) [1,
1'-бифенил]-2-сульфонамид,
13. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-(4- метилпентил)-4'-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид,
14. транс-N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-[[2-(1-метилэтил) циклопропил]метил]-4'-(2-оксазолил) [1,1'- бифенил]-2-сульфонамид,
15. цис-N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-[[2-(1- метилэтил)циклопропил]
метил]-4'-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2- сульфонамид,
16. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-оксазолил) [1,1':2',1''-терфенил]-2- сульфонамид,
17. N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-3''-(1-метилэтил)-4'- (2-оксазолил) [1,1':2',1''-терфенил]-2-сульфонамид,
18. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4''-(1-метилэтил)-4'-(2- оксазолил)-[1,1':2',
1'']-терфенил]-2- сульфонамид,
19. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-[(2-метилпропокси) метил]-4'-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2- сульфонамид,
20. N-(3,
4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-[2-(1-метилэтокси)этил] - 4'-(2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид и
21. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2'-[2-[(1-метилэтил)сульфонил]- этил] -4-(2-оксазолил)
[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид.
Приведенные выше соединения соответствуют (по номерам) структурам 1-21 (см. в конце описания).
Пример 43. Испытание соединений на биологическую активность.
Методика, использованная для получения этих данных, описана в статье Stein et al. Discovery and Structure - Activity Relationships of Sulfonamide ETA - Selective Antagonists (J. Med. Chem. vol 38, N 8, 1995, 1344-1354). Результаты испытаний:
Пример N - ETA Ki (нм)
1 - 1,4
5 - 0,5
19
- 1,1
22 - 0,2
23 - 0,15
25 - 0,2
26 - 0,2
27 - 0,1
28 - 0,2
29 - 0,4
31 - 3,3
32 - 1,2
35 - 3,7
36
- 22
38 - 2,5
42 - 32-
Описываются новые соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, где Х - О; Y - N; J - О, S, N - R15; K и L - C или N при условии,
что один из них С; р = 0, 1; R - водород, низший алкил, группа Z4-NR6R7, где Z4 представляет группу Z9COZ10 и Z4, Z9, Z10 каждый означает одинарную связь; R6 - водород, алкил; R7 - водород, R2 - водород или низший алкил; R3 и R4 каждый
- низший алкил; R12, R13, R14 каждый - водород; R15 - водород, алкил, гидроксиэтоксиметил, метоксиэтоксиметил; R11 - водород, гидроксил, CO2R5, где R5 - алкил, оксазолил, алкенил, замещенный фенилом; Z4-NR6R7, где Z4 представляет Z9COZ10, где
Z9 и Z10 каждый представляет одинарную связь; R6 и R7 определены выше; алкил, замещенный группой Z2, где Z2 - гидроксил, группа
Сульфонамидное производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль