Производные замещенного дибензоазепина и бензодиазепина, полезные в качестве ингибиторов γ-секретазы - RU2356895C2

1. Соединения общей формулы

где R¹ означает -(CHR')_q-арил или -(CHR')_q-тиофен, которые являются незамещенным или моно-, ди- либо тризамещенными (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, CF₃ или галоидом, или означает (низш.)алкил, (низш.)алкенил, -(СН₂)_n-Si(СН₃)₃, -(СН₂)_n-O-(низш.)алкил, -(CH₂)_n-S- (низш.)алкил, -(СН₂)_q-циклоалкил, -(CH₂)_n-[CH(OH)]_m-(CF₂)_p-CH_qF_(3-q), или означает -(СН₂)_n-CR₂-CF₃, где два радикала R образуют вместе с атомом углерода циклоалкильное кольцо;
R' означает водород или (низш.)алкил;
n означает 1, 2 или 3;
m означает 0 или 1;
р означает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
q означает 0, 1, 2 или 3;
R² означает водород или (низш.)алкил;
R³ означает водород, (низш.)алкил, CH₂F, арил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галоидом, или означает -(CH₂)_nNR⁵R⁶,
где R⁵ и R⁶ означают независимо друг от друга водород или (низш.)алкил;
R⁴ означает одну из следующих групп:
или
где R⁷ означает (низш.)алкил или -(СН₂)_n-циклоалкил;
R⁸ и R⁹ означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, -(СН₂)_n-циклоалкил или -С(O)-фенил;
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, оптически чистые энантиомеры, рацематы или диастереомерные смеси.

2. Соединения общей формулы

где R¹ означает -(CH₂)_n-арил или -(СН₂)_n-тиофен, которые являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, CF₃ или галоидом, или означает (низш.)алкил, -(СН₂)_n-О-(низш.)алкил, -(СН₂)_n-S-(низш.)алкил, -(СН₂)_n-циклоалкил, -(CH₂)_n-СН₂F, -(CH₂)_n-CF₃, -(СН₂)_n-CF₂-CF₃, -(CH₂)_n-CF₂-CHF₂, -(СН₂)_n-CR₂-CF₃, и где два радикала R образуют вместе с атомом углерода циклоалкильное кольцо;
R² означает водород или (низш.)алкил;
R³ означает водород, (низш.)алкил, -CH₂F, арил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галоидом, или означает -(CH₂)_nNR⁵R⁶,
где R⁵ и R⁶ означают независимо друг от друга водород или (низш.)алкил;
R⁴ означает одну из следующих групп:
или
где R⁷ означает (низш.)алкил или -(СН)₂-циклоалкил;
R⁸, R⁹ означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, -(СН₂)_n-циклоалкил или -С(O)-фенил;
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддтивные соли, оптически чистые энантиомеры, рацематы или диастереомерные смеси.

3. Соединения формулы I по п.1, где R⁴ означает группу а).

4. Соединения формулы I по п.3, где R¹ означает -СН₂-фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, CF₃ или галоидом.

5. Соединения формулы I по п.4, в котором соединения представляют собой
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(2,3-дифторбензил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир (2-трифторметилбензил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(2-метилбензил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(2,4-дифторбензил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(3,4-дифторбензил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(2,3,5-трифторбензил)карбаминовой кислоты или
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(2,3,6-трифторбензил)карбаминовой кислоты.

6. Соединения формулы I по п.3, где R¹ означает -(CH₂)_n-[CH(OH)]_m-(CF₂)_p-CH_qF_(3-q).

7. Соединения формулы I по п.6, в котором соединения представляют собой
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
2-фтор-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)-этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)пропиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)пропиловый эфир(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты,
2-фтор-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(3,3,3-трифторпропил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(3,3,4,4,4-пентафторбутил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((5)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-пентадекафтороктил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(3,3,3-трифторпропил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-циклопропилметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил-карбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты или
(S)-1-[(S)-6-оксо-5-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил-карбамоил]этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты.

8. Соединения формулы I по п.3, где R¹ означает -(CH₂)_n-циклоалкил.

9. Соединения формулы I по п.8, в котором соединением является 3-метил-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)-бутиловый эфир циклопропилметилкарбаминовой кислоты.

10. Соединения формулы I по п.3, где R¹ означает -(СН₂)_n-CF₂-CF₃, где два радикала R образуют вместе с атомом углерода циклоалкильное кольцо.

11. Соединения формулы I по п.10, в котором соединением является (S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(1-трифторметилциклопропилметил)карбаминовой кислоты.

12. Соединения формулы I по п.3, где R¹ означает (низш.)алкил.

13. Соединения формулы I по п.12, в котором соединением является (S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(3,3-диметилбутил)карбаминовой кислоты.

14. Соединения формулы I по п.1, где R⁴ означает группу б).

15. Соединения формулы I по п.14, в котором соединениями являются
(S)-1-((S)-5-бензоил-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-илкарбамоил)этиловыйэфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-ацетил-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
циклопропилметиловый эфир (S)-5-метил-4-оксо-3-[(S)-2-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропилкарбамоилокси)пропиониламино]-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты или
(S)-1-[(S)-5-(циклопропилметилкарбамоил)-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-илкарбамоил]этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты.

16. Лекарственное средство для лечения болезни Альцгеймера, содержащее одно или несколько соединений по любому из пп.1-15, и фармацевтически приемлемые наполнители.