Композиция пищеварительных ферментов, подходящая для энтерального введения - RU2679832C2

Описание

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка заявляет приоритет согласно 35 USC § 1 19(e) предварительной заявки на патент США №: 61/864,314, поданной 9 августа 2013 года, описание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки для всех целей.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на композицию пищеварительных ферментов, содержащую пищеварительный ферментный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой, вводимую питательную среду и фармацевтически приемлемый масляный ингредиент низкой вязкости. Способ получения композиции пищеварительных ферментов включает добавление пищеварительного ферментного продукта, покрытого энтеросолюбильной оболочкой, к вводимой питательной среде и фармацевтически приемлемому масляному ингредиенту низкой вязкости. В изобретении дополнительно предложен способ лечения пациента, страдающего состоянием, связанным с недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективной дозы композиции пищеварительных ферментов с помощью питательного зонда.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В области медицины очень важной проблемой является надлежащее дозирование лекарственных средств пациентам. Введение лекарственных средств и способы дозирования представляют собой существенные проблемы для младенцев, для маленьких детей, и, в особенности, для гериатрических пациентов, а также иногда для взрослых популяций. Как известно в данной области техники, лекарственные средства представлены во многих формах (например, в жидкой, твердой форме и в виде комбинаций твердых веществ в жидкостях), и их доставляют пациентам многочисленными путями (например, перорально, посредством инъекции, трансдермально). Тем не менее, до сих пор существует необходимость в оптимизации дозированных композиций биодобавок панкреатических ферментов как для повышения их эффективности, так и для соблюдения пациентами режима и схемы лечения с их применением. Так, для пациентов, страдающих недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы (НЭФПЖ), вопрос состоит в том, как сделать пищевую добавку панкреатического фермента наиболее эффективной при наиболее низкой дозе, и, чтобы она обладала хорошо выраженным профилем безопасности.

В недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы (НЭФПЖ), от которой по оценкам Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) страдает более 200000 американцев, вовлечено физиологическое расстройство, при котором индивидуумы неспособны правильно переваривать пищу вследствие недостаточности пищеварительных ферментов, вырабатываемых их поджелудочной железой. Эта недостаточность пищеварительных ферментов приводит к расстройствам, таким как недостаточность пищеварения и недостаточность усвоения питательных веществ, что приводит к недостаточности питания и к другим сопутствующим и нежелательным физиологическим состояниям, связанным с ними. Эти расстройства характерны для людей, страдающих муковисцидозом (cystic fibrosis, CF) и другими состояниями, которые нарушают экзокринную функцию поджелудочной железы, такими как рак поджелудочной железы, панкреатэктомия и панкреатит. Нарушение питания может быть угрожающим для жизни, если остается без лечения, особенно в случае младенцев и пациентов с CF. Это расстройство может приводить к ухудшенному росту, сниженному иммунному ответу и сокращению продолжительности жизни.

Чтобы по меньшей мере частично вылечить НЭФПЖ, можно вводить пищеварительные ферменты, такие как панкрелипазные ферменты и другие продукты панкреатических ферментов (PEP; pancreatic enzyme products). Введенные панкреатические ферменты дают возможность пациентам более эффективно переваривать их пищу.

Панрелипазные ферменты, применяемые для лечения НЭФПЖ, в основном, представляют собой комбинацию ферментов трех классов: липазы, амилазы и протеазы, вместе с другими ферментами, включающими среди прочего эластазы, фосфолипазы и холестеразы, а также различных кофакторов и коферментов с другими различными кофакторами и коферментами; их уровни или эффективность указаны в продуктах ферментов. Эти ферменты естественным путем продуцируются в поджелудочной железе и важны при переваривании жиров, белков и углеводов. Эти ферменты катализируют гидролиз жиров до глицерина и жирных кислот, крахмала до декстрина и сахаров, а белков до аминокислот и производных веществ. Пищеварение, однако, является сложным процессом, в который вовлечены многие другие ферменты и субстраты, которые участвуют в корректировании функционирования пищеварения и в продуцировании полного спектра продуктов пищеварения.

Панкрелипазные ферменты обычно получают из свиных поджелудочных желез. Другие источники панкреалипазы включают бычьи поджелудочные железы или панкреатические соки. Из природных источников этих ферментов млекопитающих в результате получают продукт, в котором композиция ферментов подобна композиции ферментов, секретируемой поджелудочной железой человека. Можно также применять другие источники, отличающиеся от млекопитающих, например, описанные в US 6051220, US 2004/0057944, US 2001/0046493 и WO 2006044529.

Панкреатические ферменты проявляют оптимальную активность в условиях, близких к нейтральным, и в слабощелочных условиях. В условиях желудка панкреатические ферменты могут инактивироваться и в результате теряют биологическую активность. Панкреатические липазы, важные в лечении недостаточности абсорбции, особенно чувствительны к инактивации в желудке. Поэтому для определения стабильности ферментной композиции, содержащей липазу, обычно контролируют активность липазы.

Композиция, содержащая пищеварительные ферменты, такие как панкрелипазные ферменты, была разработана для перорального введения в форме капсул (Zenpep^®, Creon^®), таблеток (Viokace™, Viokase^®) и гранулята. Однако, если пациент неспособен глотать капсулы, можно открыть каждую капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество пищи, обычно в мягкий кислый пищевой продукт (такой как имеющееся в продаже яблочное пюре), и вводить пациенту перорально с помощью ложки. Альтернативно, такие лекарственные средства можно вводить перорально младенцам и детям, используя шприцевое устройство, содержимое которого суспендируют в среде, пригодной для введения с помощью этого устройства.

Также известно, что некоторым пациентам, включая педиатрических и взрослых пациентов, страдающих состоянием, обусловленным НЭФПЖ, в особенности, пациентам, неспособным принимать пищеварительные ферменты перорально, необходимо питание через зонды для энтерального кормления, включающие зонды для энтерального кормления с небольшим просветом, такие как желудочные и еюнальные зонды.

Энтеральное кормление можно осуществлять через: рот (орогастральный зонд или OG); нос (назогастральный зонд или NG); желудок (гастростома или GT); кишечник (еюностома или JT). Их можно применять для доставки калорий и питательных веществ во время ночного сна или в дневное время. Назогастральный зонд для кормления или «NG-зонд» пропускают через нос вниз по пищеводу и в желудок. Гастростомические зонды для кормления или «G-зонды», напротив, вводят через небольшой разрез в животе непосредственно над желудком, и их все чаще применяют при стандартном лечении многих пациентов, таких как пациенты с муковисцидозом, у которых проявляется хроническая потеря массы тела и которым необходимо длительное энтеральное кормление. Размещение зонда для кормления зависит от ряда обстоятельств, включающих общее состояние здоровья и возраст пациента, тяжесть состояния, продолжительность размещения, тип зонда, средства для размещения, комфорт пациента, уменьшение осложнений, возможность инфекции, финансовые возможности, наличие, доступ и применение. Таким образом, для таких применений доступны разнообразные зонды различных размеров.

Кратковременные преимущества энтерального кормления включают быстрое прибавление массы тела и повышенную энергию. Долгосрочные преимущества включают увеличение содержания жира в организме, сухой мышечной массы, повышенную сопротивляемость, более сильную иммунную систему, меньшую потерю массы тела при легочных инфекциях, лучшее ощущение контроля над массой тела и множество других преимуществ.

Тем не менее, с энтеральным введением пищеварительных ферментов в форме частиц, даже при добавлении вводимой питательной среды связаны проблемы при получении и введении. Одна из проблем заключается в том, как гарантировать эффективное проявление ферментативной активности пищеварительных ферментов по отношению к чувствительным к ним компонентам при введении в смеси с вводимой питательной средой, и как избежать закупоривания энтерального зонда частицами пищеварительных ферментов. Применение таблеточных форм пищеварительных ферментных продуктов страдает теми же недостатками по тем же причинам. Чтобы гарантировать однородную и полную доставку пищеварительных ферментов путем энтерального введения, например, через выпускное отверстие насадки шприца и через просвет G-зонда без засорения или залипания, также обязательно иметь в наличии стабильную и гомогенную композицию. На такую процедуру введения влияет несколько факторов, в частности, количество пищеварительных ферментов, размеры и форма частиц ферментов. Вводимая питательная среда, характеристики (внутренний диаметр) зонда, методика получения и доставки композиции пищеварительных ферментов также являются важными факторами.

Во избежание проблем при энтеральном введении низкие дозировки обычно предпочтительны по сравнению с высокими дозировками. Возможности масштабирования не рассматриваются, и предложенные протоколы предпочтительно нацелены на введение частиц панкрелипазы с продуктом детского питания при использовании наименьшего диаметра и наибольшей длины отверстия зонда (внутренний диаметр и длина зонда). Действительно, для введения с помощью зондов для кормления рекомендуются только капсулы, содержащие низкую дозу фермента. Дозу 4000 международных липазных единиц (ME) согласно Фармакопеи США (Pancrecarb^® MS4) вводят в комбинации с яблочным пюре через G-зонды, используя зонды размера 14 Fr (единиц французской шкалы; 4,66 мм). Описано введение содержимого капсулы Creon^®, содержащей 12000 липазных единиц, через G-зонды размером 16 Fr (5,33 мм) или 18 Fr (6 мм) (в зависимости от типов зондов) после смешивания с 15 мл среды, имеющей высокую вязкость (Shlieout et al, Clin Drug Investig, 31, 7, e1-e7, 2011). В некоторых панкрелипазных продуктах размеры/форма и/или количество шариков не дают возможности для надлежащего энтерального введения. Большой проблемой при энтеральном введении, неприемлемой для терапии, все еще остается засорение зонда.

Введение высоких дозировок с использованием зондов для кормления подходящего диаметра не описано, поскольку возможности масштабирования указанных выше низких дозировок проблематичны. Проблемы избегания риска блокирования зонда для кормления (залипания, засорения/закупоривания) и повреждения пеллет (целостность пеллет важна для гарантии гастрорезистентности и активности липазы) не решены для шариков, имеющих более крупные или неоднородные размеры или имеющих широкий диапазон размера частиц.

В свете вышеописанного не существует быстрого, практичного и эффективного способа энтерального введения продукта пищеварительных ферментов, который мог бы применяться различными людьми с помощью различных устройств. Кроме того, не существует протокола, подходящего для энтерального введения высоких дозировок частиц пищеварительных ферментов большого размера путем энтерального введения без какого-либо повреждения активного ингредиента и без закупорки зонда для энтерального питания.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композиции пищеварительных ферментов, содержащей пищеварительный ферментный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой, вводимую питательную среду и фармацевтически приемлемый масляный ингредиент низкой вязкости. Способ получения композиции пищеварительных ферментов включает добавление пищеварительного ферментного продукта, покрытого энтеросолюбильной оболочкой, к вводимой питательной среде и фармацевтически приемлемому масляному ингредиенту низкой вязкости. В изобретении дополнительно предложен способ лечения пациента, страдающего состоянием, обусловленным недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективной дозы композиции пищеварительных ферментов с помощью питательной среды, вводимой через зонд для кормления.

Согласно одному из аспектов изобретения композиция пищеварительных ферментов включает пищеварительный ферментный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой, вводимую питательную среду и фармацевтически приемлемый масляный ингредиент низкой вязкости. В одном воплощении изобретения пищеварительный ферментный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой, имеет слой энтеросолюбильного полимера. В одном воплощении изобретения пищеварительный фермент, покрытый энтеросолюбильной оболочкой, представляет собой панкрелипазный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой. В одном воплощении изобретения панкрелипазный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой, представляет собой продукт в виде множества частиц. Продукт в виде множества частиц имеет форму шариков, порошка, гранул, таблеток, сфер, минитаблеток, микротаблеток, микрочастиц, микросфер, микрокапсул или микропеллет.

В одном воплощении изобретения энтеросолюбильный полимер выбран из группы, состоящей из ацетофталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, шеллака, сополимера метилметакрилата и сополимера метакриловой кислоты/метилметакрилата и сополимера метакриловой кислоты-этилакрилата (1:1). В одном воплощении изобретения пищеварительный ферментный продукт находится в терапевтически эффективном количестве.

В одном воплощении изобретения вводимая питательная среда представляет собой вводимую питательную среду, питательную смесь, мягкий пищевой продукт. В другом воплощении изобретения вводимая питательная среда представляет собой продукт детского питания.

В одном воплощении изобретения масляный ингредиент низкой вязкости выбран из группы, состоящей из растительных масел, синтетических масел и жирных кислот, или их смеси. Растительное масло выбрано из группы, состоящей из подсолнечного масла, оливкового масла, оливкового масла первого холодного отжима экстра класса, масла зародышей пшеницы, рыбьего жира, масла бурачника, кунжутного масла, соевого масла, арахисового масла, кукурузного масла, хлопкового масла, льняного масла, кокосового масла, рапсового масла, кунжутного масла, масла земляного ореха, сафлорового масла, масла сладкого миндаля и масла косточки абрикоса, или их смеси.

В одном воплощении изобретения мягкий пищевой продукт добавляют в количестве от приблизительно 2 мл до приблизительно 20 мл на каждые от приблизительно 5000 до приблизительно 20000 липазных ME (международных единиц) Фарм. США (по Фармакопее США) продукта панкрелипазы. В другом воплощении изобретения мягкий пищевой продукт добавляют в количестве от приблизительно 5 мл до приблизительно 10 мл на каждые от приблизительно 5000 до приблизительно 20000 липазных ME Фарм. США частиц панкрелипазы. В одном воплощении изобретения масляный ингредиент низкой вязкости добавляют в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 25% объем/объем вводимой питательной среды.

Согласно другому аспекту изобретения предложен способ получения композиции пищеварительных ферментов. Способ включает смешивание продукта пищеварительных ферментов, покрытого энтеросолюбильной оболочкой, вводимой питательной среды, фармацевтически приемлемого масляного ингредиента низкой вязкости. Пищеварительный ферментный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой, вводимую питательную среду, фармацевтически приемлемый масляный ингредиент низкой вязкости либо последовательно добавляют и смешивают в контейнере, и затем данную композицию наливают в шприц, либо их частично добавляют и смешивают в контейнере, частично добавляют в шприц и затем смешивают вместе в шприце, либо их добавляют непосредственно в шприц и смешивают в нем. Способ дополнительно включает стадии: 1) добавления в контейнер частиц панкрелипазы, покрытых энтеросолюбильной оболочкой; 2) помещения в цилиндр шприца вводимой питательной среды с последующим добавлением частиц панкрелипазы и затем масляного ингредиента низкой вязкости; 3) энергичного встряхивания шприца вверх-вниз для диспергирования частиц панкрелипазы в полученной композиции; и 4) удаления избытка воздуха из шприца.

Способ дополнительно включает стадии: 1) добавления в шприц вводимой питательной среды; 2) добавления туда же частиц панкрелипазы, покрытых энтеросолюбильной оболочкой;3) добавления туда же масляного ингредиента низкой вязкости; 4) встряхивания шприца для диспергирования частиц панкрелипазы в полученной композиции; и 4) удаления избытка воздуха из шприца.

Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ лечения педиатрического или взрослого пациента, нуждающегося в композиции пищеварительных ферментов. Способ включает энтеральное введение пациенту композиции пищеварительных ферментов, включающей пищеварительный ферментный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой, вводимую питательную среду, фармацевтически приемлемый масляный ингредиент низкой вязкости.

В одном воплощении изобретения пищеварительный ферментный продукт представляет собой панкрелипазный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой, в терапевтически эффективном количестве от приблизительно 5000 липазных ME Фарм. США или более, вводимая питательная среда присутствует в количестве от приблизительно 2 мл до приблизительно 15 мл на каждые от приблизительно 5000 до приблизительно 20000 липазных ME Фарм. США панкрелипазного продукта, масляный ингредиент низкой вязкости присутствует в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 25% объем/объем вводимой питательной среды и G-зонд, используемый для энтерального введения, имеет внутренний диаметр по меньшей мере приблизительно 18 Fr.

В одном воплощении изобретения пищеварительный ферментный продукт представляет собой панкрелипазный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой, в терапевтически эффективном количестве от приблизительно 10000 Липазных ME Фарм. США или более, вводимая питательная среда присутствует в количестве от приблизительно 2 мл до приблизительно 15 мл на каждые от приблизительно 5000 до приблизительно 20000 липазных ME Фарм. США панкрелипазного продукта, масляный ингредиент низкой вязкости присутствует в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 25% объем/объем вводимой питательной среды и и G-зонд, используемый для энтерального введения, имеет внутренний диаметр по меньшей мере приблизительно 18 Fr.

В одном воплощении изобретения вводимая питательная среда представляет собой мягкий пищевой продукт, и масляный ингредиент низкой вязкости представляет собой растительное масло. В другом воплощении изобретения вводимая питательная среда представляет собой продукт детского питания, и масляный ингредиент низкой вязкости представляет собой подсолнечное масло.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Одно из воплощений изобретения представляет собой пищеварительный ферментный продукт, который представляет собой панкрелипазный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой.

Другое воплощение изобретения представляет собой пищеварительный ферментный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой, в форме множества частиц.

В изобретении разработана надежная процедура для непосредственного введения частиц панкрелипазы, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, в присутствии различных вводимых питательных сред, через соответствующий шприц и зонд подходящего размера и типа, с целью обеспечения однородной и полной доставки шариков панкрелипазы через выходное отверстие шприца и через просвет зонда без засорения, залипания и без повреждения шариков или потери целостности энтеросолюбильной оболочки.

Продукты в виде множества частиц могут иметь форму шариков, порошка, гранул, таблеток, сфер, минитаблеток, микротаблеток, микрочастиц, микросфер, микрокапсул или микропеллет.Пищеварительный ферментный продукт, используемый согласно изобретению, может находиться в любых подходящих дозированных формах, включая таблетки, капсулы, гранулы или пакеты-саше.

Пищеварительный ферментный продукт, используемый согласно изобретению, содержит частицы фермента панкрелипазы, покрытые энтеросолюбильной оболочкой.

Термин «покрытый энтеросолюбильной оболочкой» означает наличие энтеросолюбильного полимерного слоя вокруг частиц фермента. Энтеросолюбильный полимер представляет собой полимер, защищающий пищеварительные ферменты от желудочной среды. Примерами энтеросолюбильных полимеров или рН-зависимых водорастворимых полимеров являются ацетат фталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, и шеллак, сополимеры метилметакрилата и сополимеры метакриловой кислоты/метилметакрилата, и сополимер метакриловой кислоты-этилакрилата (1:1) (такой как Eudragit^® L30D55).

Примеры таких панкрелипазных ферментных продуктов, имеющиеся в продаже, включают Zenpep^® и Ultresa^®.

Термин «пищеварительный фермент» при использовании в настоящей заявке означает фермент в пищеварительном тракте, расщепляющий компоненты пищи таким образом, чтобы они могли поглощаться или абсорбироваться организмом. Неограничивающие примеры пищеварительных ферментов включают панкрелипазные ферменты (также называемые панкрелипазой или панкреатином), липазу, колипазу, трипсин, химотрипсин, химотрипсин В, панкреатопептидазу, карбоксипептидазу А, карбоксипептидазу В, гидролазу сложного эфира глицерина, фосфолипазу, гидролазу сложного эфира стерина, эластазу, кининогеназу, рибонуклеазу, дезоксирибонуклеазу, α-амилазу, папаин, химопапаин, глютеназу, бромелаин, фицин, β-амилазу, целлюлазу, β-галактозидазу, лактазу, сахаразу, изомальтазу и их смеси.

Термин «панкреатический фермент» при использовании в настоящем документе относится к любому из типов ферментов, присутствующих в секрете поджелудочной железы, таких как амилаза, липаза, протеаза или их смеси, либо к любому экстракту панкреатического происхождения, обладающему ферментативной активностью, такому как панкреатин.

Термины «панкрелипазные ферменты», «панкрелипаза» или «панкреатин» означает смесь нескольких типов ферментов, включая ферменты амилазу, липазу, протеазу. Панкрелипазный фермент имеется в продаже, например, от производителей Nordmark Arzneimittel GmbH или Scientific Protein Laboratories LLC.

Термин «активный фармацевтический ингредиент (АФИ)» используют в настоящей заявке для обозначения «пищеварительных ферментов», либо «панкрелипазных ферментов», либо «панкреатина», либо «панкрелипазы».

Термин «липаза» означает фермент, который катализирует гидролиз липидов до глицерина и простых жирных кислот. Примеры липаз, подходящих для настоящего изобретения, включают без ограничений липазу животных (например, свиную липазу), бактериальную липазу (например, липазу Pseudomonas и/или липазу Burkholderia), липазу грибов, липазу растений, рекомбинантную липазу (например, продуцируемую с помощью технологии рекомбинантных ДНК подходящей клеткой-хозяином, выбранной из любой из клеток-хозяев бактерий, дрожжей, грибов, растений, насекомых или млекопитающих в культуре, либо рекомбинантные липазы, включающие аминокислотную последовательность, гомологичную или по существу идентичную встречающейся в природе последовательности, липазы, кодируемые нуклеиновой кислотой, гомологичной или по существу идентичной нуклеиновой кислоте, кодирующей встречающуюся в природе липазу, и т.д.), синтетическую липазу, химически модифицированную липазу и их смеси. Термин «липиды» в широком смысле включает встречающиеся в природе молекулы, включая жиры, воски, стерины, жирорастворимые витамины (такие как витамины A, D, Ε и К), моноглицериды, диглицериды, триглицериды, фосфолипиды и т.д.

Термин «амилаза» относится к ферментам гликозидгидролазам, расщепляющим крахмал, например, к α-амилазам, β-амилазам, γ-амилазам, кислым α-глюкозидазам, амилазам слюны, таким как птиалин, и т.д. Амилазы, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают без ограничений амилазы животных, амилазы бактерий, амилазы грибов (например, амилазу Aspergillus, например, амилазу Aspergillus oryzae), амилазы растений, рекомбинантные амилазы (например, продуцируемые с помощью технологии рекомбинантных ДНК подходящей клеткой-хозяином, выбранной из любой из клеток-хозяев бактерий, дрожжей, грибов, растений, насекомых или млекопитающих в культуре, либо рекомбинантные амилазы, включающие аминокислотную последовательность, гомологичную или по существу идентичную встречающейся в природе последовательности, амилазы, кодируемые нуклеиновой кислотой, гомологичной или по существу идентичной нуклеиновой кислоте, кодирующей встречающуюся в природе амилазу, и т.д.), химически модифицированную амилазу и их смеси.

Термин «протеаза» в целом относится к ферментам (например, протеиназам, пептидазам или протеолитическим ферментам), которые расщепляют пептидные связи между аминокислотами белков. Протеазы обычно идентифицируют по их каталитическому типу, например, аспарагиновокислотные пептидазы, цистеиновые (тиольные) пептидазы, металлопептидазы, сериновые пептидазы, треониновые пептидазы, щелочные или полущелочные протеазы, нейтральные пептидазы и пептидазы с неизвестным каталитическим механизмом. Неограничивающие примеры протеаз, подходящих для применения в настоящем изобретении, включают сериновые протеазы, треониновые протеазы, цистеиновые протеазы, аспарагиновокислотные протеазы (например, плазмепсин), металлопротеазы и глутаминовокислотные протеазы. Кроме того, протеазы, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают без ограничений протеазы животных, протеазы бактерий, протеазы грибов (например, протеазу Aspergillus melleus), протеазы растений, рекомбинантные протеазы (например, продуцируемые с помощью технологии рекомбинантных ДНК подходящей клеткой-хозяином, выбранной из любой из клеток-хозяев бактерий, дрожжей, грибов, растений, насекомых или млекопитающих в культуре, либо рекомбинантные протеазы, включающие аминокислотную последовательность, гомологичную или по существу идентичную встречающейся в природе последовательности, протеазы, кодируемые нуклеиновой кислотой, гомологичной или по существу идентичной нуклеиновой кислоте, кодирующей встречающуюся в природе протеазу, и т.д.), химически модифицированную протеазу и их смеси.

Панкрелипазный фермент, входящий в композицию по настоящему изобретению, может включать в себя одну или более чем одну липазу (т.е., одну липазу или две липазы, или более липаз), одну или более чем одну амилазу (то есть, одну амилазу или две амилазы, или более амилаз), одну или более чем одну протеазу (то есть, одну протеазу или две протеазы, или более протеаз) и смеси этих ферментов в различных комбинациях и соотношениях.

Липазные активности в композициях, пригодных для настоящего изобретения, могут составлять от приблизительно 650 до приблизительно 45000 ME (метод Фарм. США), от приблизительно 675 до приблизительно 825 ME, от приблизительно 2500 до приблизительно 28000 ME (метод Фарм. США), от приблизительно 2700 до приблизительно 3300 ME, от приблизительно 4500 до приблизительно 5500 ME, от приблизительно 8000 до приблизительно 11000 ME, от приблизительно 13500 до приблизительно 16500 ME и от приблизительно 18000 до приблизительно 22000 ME, от приблизительно 22500 до приблизительно 27500 ME, от приблизительно 36000 до приблизительно 44000 ME и все диапазоны и поддиапазоны между этими значениями. Липазная активность также может находиться в диапазоне от приблизительно 5000 липазных единиц по Европейской фармакопее (Евр. Фарм.) до приблизительно 30000 липазных единиц Евр. Фарм., она может составлять приблизительно 5000, либо приблизительно 10000, либо приблизительно 12500, либо приблизительно 15000, либо приблизительно 20000, либо приблизительно 30000, либо приблизительно 40000 липазных единиц Евр. Фарм.

Амилазные активности в композициях могут составлять от приблизительно 1600 до приблизительно 6575 ME (Фарм. США), от приблизительно 6000 до приблизительно 225000 ME, например, от приблизительно 6400 до приблизительно 26300 ME, от приблизительно 10 700 до приблизительно 43800 ME, от приблизительно 21500 до приблизительно 87500 ME, от приблизительно 32100 до приблизительно 131300 ME, от приблизительно 42900 до приблизительно 175000 ME, от приблизительно 53600 до приблизительно 218700 ME и все диапазоны и поддиапазоны между этими значениями.

Протеазные активности в композициях могут составлять от приблизительно 1250 до приблизительно 3850 ME (Фарм. США), от приблизительно 5000 до приблизительно 130000 ME, например, от приблизительно 5000 до приблизительно 15400 ME, от приблизительно 8400 до приблизительно 25700 ME, от приблизительно 16800 до приблизительно 51300 ME, от приблизительно 25000 до приблизительно 77000 ME, от приблизительно 33500 до приблизительно 102800 ME, от приблизительно 41800 ME до приблизительно 128300 ME и все диапазоны и поддиапазоны между этими значениями.

Липазная активность может находиться в диапазоне от приблизительно 675 до приблизительно 825 ME (Фарм. США), амилазная активность от приблизительно 1600 до приблизительно 6575 ME и протеазная активность от приблизительно 1250 до приблизительно 3850 ME (Фарм. США). Липазная активность может находиться от приблизительно 2700 до приблизительно 3300 ME, амилазная активность от приблизительно 6400 до приблизительно 26300 ME и протеазная активность от приблизительно 5000 до приблизительно 15400 ME (Фарм. США). Липазная активность может находиться в диапазоне от приблизительно 4500 до приблизительно 5500 ME, амилазная активность от приблизительно 10700 до приблизительно 43800 ME и протеазная активность от приблизительно 8400 до приблизительно 25700 ME (Фарм. США). Липазная активность может находиться в диапазоне от приблизительно 9000 до приблизительно 11000 ME, амилазная активность от приблизительно 21500 до приблизительно 87500 ME и протеазная активность от приблизительно 16800 до приблизительно 51300 ME (Фарм. США). Липазная активность может находиться в диапазоне от приблизительно 13500 до приблизительно 16500 ME, амилазная активность от приблизительно 32100 до приблизительно 131300 ME и протеазная активность от приблизительно 25000 до приблизительно 77000 ME (Фарм. США). Липазная активность может находиться в диапазоне от приблизительно 18000 до приблизительно 22000 ME, амилазная активность от приблизительно 42900 до приблизительно 175000 ME и протеазная активность от приблизительно 33500 до приблизительно 102600 ME (Фарм. США). Липазная активность может находиться в диапазоне от приблизительно 22000 до приблизительно 27500 ME, амилазная активность от приблизительно 53600 до приблизительно 218700 ME и протеазная активность от приблизительно 41800 ME до приблизительно 128300 ME (Фарм. США).

В одном воплощении настоящего изобретения можно применять отдельные единицы, содержащие часть перечисленных выше активностей. В изобретении для получения композиции используют эффективное количество ферментов панкрелипазы, где эффективное количество ферментов может составлять суммарно приблизительно 3000, приблизительно 4000, приблизительно 4200, приблизительно 5000, приблизительно 6000, приблизительно 8000, приблизительно 10000, приблизительно 10440, приблизительно 10500, приблизительно 13800, приблизительно 15000, приблизительно 16000, приблизительно 16800, приблизительно 20000, приблизительно 20880, приблизительно 21000, приблизительно 24000 или 25000 ME (Фарм. США) липазных единиц либо их множество, или приблизительно 5000, или приблизительно 12500, или приблизительно 30000 липазных единиц Евр. Фарм. либо их множество.

Одно из воплощений настоящего изобретения представляет собой композицию пищеварительных ферментов, содержащую частицы панкрелипазы, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, вводимую питательную среду и фармацевтически приемлемый масляный ингредиент низкой вязкости.

Другое воплощение согласно изобретению относится к вводимой питательной среде с высокой вязкостью. Такая среда может обеспечить надлежащее суспендирование шариков, гарантируя таким образом прохождение через весь G-зонд до достижения предназначенного места действия без отложения осадка, которое может привести к засорению зонда.

Другое воплощение согласно изобретению представляет собой вводимую питательную среду, которая является слабокислой. Она имеет рН менее 5 во избежание возможного нарушения энтеросолюбильной оболочки, преждевременного высвобождения ферментов и/или потери ферментативной активности. Эта среда совместима с пищеварительным ферментным продуктом. Ее вязкость подходит как для обеспечения суспензии частиц панкрелипазы, так и для набора в шприц и выпуска из шприца. Она подходит для введения любому типу пациентов, включая младенцев и детей младшего возраста, и не влияет на проходимость G-зонда.

Вводимая питательная среда согласно изобретению может представлять собой питательную смесь или мягкий пищевой продукт, такой как продукт детского питания.

Питательная смесь может представлять собой смесь, подходящую либо для взрослого, либо для детей, либо для младенца. Она содержит определенное количество питательных веществ, которые представляют собой смесь углеводов, липидов, белков; полимерные компоненты, которые могут находиться в гидролизованной форме. Питательная смесь может дополнительно содержать другие ингредиенты, такие как микроэлементы и волокна. Обычно применяемые энтеральные смеси включают полимерные или другие специализированные смеси. Полимерные смеси, включающие имеющиеся в продаже молочные или безлактозные смеси, как правило, обеспечивают полноценный сбалансированный рацион. Специализированные смеси включают гидролизованный белок или, в некоторых случаях, аминокислотные смеси, которые применяют для пациентов, имеющих затруднения с перевариванием сложных белков.

Примерами имеющейся в продаже взрослой/детской энтеральной смеси являются Peptamen® Junior 1, Peptamen® Junior 1.5, Ensure^® Plus. Примерами имеющихся в продаже смесей для младенцев являются Humana^® 1, Neolatte^® 1 и Neolatte^® 2.

Мягкий пищевой продукт является подходящей вводимой питательной средой. Он обладает преимуществом, состоящим в том, что он легкодоступен в продаже и обычно применяется (в частности, яблочное пюре) для введения средств заместительной терапии ферментов поджелудочной железы (PERT; Pancreatic Enzyme Replacement Therapy) младенцам и детям младшего возраста. При хранении мягкий пищевой продукт не должен разделяться на две или более фаз (такие как верхняя жидкая фаза и нижняя вязкая фаза). Он также должна быть гомогенным, то есть не должен содержать никаких кусочков фруктов (яблок), которые могли бы засорять G-зонд. Вязкость, текучесть и гомогенность являются важными характеристиками. Мягкий пищевой продукт обладает высокой вязкостью и является слабокислым.

В одном воплощении изобретения вводимая питательная среда представляет собой мягкий пищевой продукт. В одном воплощении изобретения мягкий пищевой продукт присутствует в количестве от приблизительно 2 мл до приблизительно 20 мл (например, приблизительно 2 мл, приблизительно 5 мл, приблизительно 10 мл, приблизительно 15 мл или приблизительно 20 мл) на каждые от приблизительно 5000 до приблизительно 20000 липазных ME Фарм. США, более конкретно от приблизительно 2 мл до приблизительно 15 мл, более конкретно от приблизительно 2 мл до приблизительно 10 мл. В одном воплощении изобретения мягкий пищевой продукт присутствует в количестве от приблизительно 2 мл до приблизительно 15 мл (например, приблизительно 2 мл, приблизительно 5 мл, приблизительно 10 мл, приблизительно 15 мл на каждые 20000-40000 липазных ME согласно Международной Фармацевтической Федерации (МФФ)).

Примерами мягких пищевых продуктов являются фруктовые пюре на основе плодово-ягодной пасты. Другие примеры мягких пищевых продуктов выбраны из яблочного пюре, детского питания 3 «Яблочное пюре», детского питания 3 «Яблоко-банан», детского питания 3 «Персик», стандартного яблочного пюре, бананового пюре, детского питания 1 «Банан», детского питания 1 «Груша», детского питания 1 «Яблочное пюре»; детского питания 3 «Яблоко, банан и персик».

Масляный ингредиент низкой вязкости выбран из группы растительных масел, синтетических масел и жирной кислоты или их смесей.

Растительное масло выбрано из подсолнечного масла, оливкового масла, оливкового масла первого холодного отжима экстра класса, масла зародышей пшеницы, рыбьего жира, масла бурачника, кунжутного масла, соевого масла, арахисового масла, кукурузного масла, хлопкового масла, льняного масла, кокосового масла, рапсового масла, кунжутного масла, масла земляного ореха, сафлорового масла, масла сладкого миндаля и масла косточки абрикоса, или их смесей.

Синтетическое масло выбрано из триглицеридов с цепью средней длины (МСТ; medium-chain triglyceride), пропиленгликольдикаприлокапрата, глицерилбегената, глицерилмонолинолеата, глицерилолеата, глицерилкаприлата/капрата, кококаприлата/капрата, глицериллаурата, глицерилмиристата, глицерилкокоата, бутиленгликольдикаприлатакапрата, гидрогенизированного растительного масла, и рафинированного растительного масла, или их смеси.

Жирная кислота выбрана из С8-, С9-, С10-, С11-, С12-, С13-, С14-, С15-, С16-, С17-, С-18-, C19-, С20-, С21- и С22- жирной кислоты, или их смесей.

Масляный ингредиент низкой вязкости присутствует вместе с мягкими пищевыми продуктами в количестве, гарантирующем, что подходящая терапевтическая доза вводится без каких-либо рисков. Масляный ингредиент низкой вязкости присутствует в количестве от приблизительно 1,2 мл до приблизительно 10 мл (от приблизительно 1/4 до приблизительно 1 чайной ложки) на каждые приблизительно 5 мл мягкого пищевого продукта. Предпочтительное количество масляного ингредиента низкой вязкости составляет от приблизительно 1,2 мл до приблизительно 5 мл, более конкретно приблизительно 5 мл.

В одном воплощении изобретения масляный ингредиент низкой вязкости представляет собой растительное масло.

В конкретном воплощении изобретения растительное масло представляет собой подсолнечное масло.

Одно воплощение изобретения представляет собой композицию пищеварительных ферментов, где пищеварительный ферментный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой, представляет собой панкрелипазный продукт в виде множества частиц, покрытый энтеросолюбильной оболочкой, вводимая питательная среда присутствует в количестве от приблизительно 2 мл до приблизительно 20 мл на каждые от приблизительно 5000 до приблизительно 20000 липазных ME Фарм. США панкрелипазного продукта, и масляный ингредиент низкой вязкости присутствует в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 25% объем/объем вводимой питательной среды.

Другое воплощение изобретения представляет собой композицию пищеварительных ферментов, где пищеварительный ферментный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой, представляет собой панкрелипазный продукт в виде множества частиц, покрытый энтеросолюбильной оболочкой, вводимая питательная среда присутствует в количестве от приблизительно 10 мл до приблизительно 20 мл на каждые от приблизительно 5000 до приблизительно 20000 липазных ME Фарм. США панкрелипазного продукта, и масляный ингредиент низкой вязкости присутствует в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 25% объем/объем вводимой питательной среды.

Еще одно другое воплощение изобретения представляет собой композицию пищеварительных ферментов, где пищеварительный ферментный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой, представляет собой панкрелипазный продукт в виде множества частиц, покрытый энтеросолюбильной оболочкой, вводимая питательная среда присутствует в количестве от приблизительно 2 мл до приблизительно 10 мл на каждые от приблизительно 5000 до приблизительно 20000 липазных ME Фарм. США панкрелипазного продукта, и масляный ингредиент низкой вязкости присутствует в количестве приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 20 или приблизительно 25% объем/объем вводимой питательной среды.

Предпочтительное конкретное воплощение изобретения представляет собой композицию пищеварительных ферментов, где пищеварительный ферментный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой, представляет собой панкрелипазный продукт в виде множества частиц, покрытый энтеросолюбильной оболочкой, вводимая питательная среда представляет собой мягкий пищевой продукт (такой как продукт детского питания) в количестве от приблизительно 5 мл до приблизительно 10 мл на каждые от приблизительно 5000 до приблизительно 20000 липазных ME Фарм. США панкрелипазного продукта, и масляный ингредиент низкой вязкости представляет собой растительное масло (такое как подсолнечное масло) в количестве приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 20% или приблизительно 25% объем/объем вводимой питательной среды.

Другое воплощение изобретения представляет собой способ получения композиции пищеварительных ферментов, включающий смешивание ферментного панкрелипазного продукта, покрытого энтеросолюбильной оболочкой, вводимой питательной среды и масляного ингредиента низкой вязкости с получением композиции пищеварительных ферментов.

Еще одно другое воплощение изобретения представляет собой способ получения композиции пищеварительных ферментов, представляющей собой гомогенную дисперсию, включающий смешивание ферментного панкрелипазного продукта, покрытого энтеросолюбильной оболочкой, вводимой питательной среды и масляного ингредиента низкой вязкости с получением композиции пищеварительных ферментов в виде гомогенной дисперсии.

Способ получения композиции пищеварительных ферментов, содержащей частицы панкрелипазы, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, в виде множества частиц, выполняют без определенного порядка смешивания ингредиентов. Пищеварительный ферментный продукт (такой как частицы панкрелипазы) можно смешивать с вводимой питательной средой, более конкретно с образованием гомогенной смеси, а затем с ними смешивают масляный ингредиент низкой вязкости, либо вводимую питательную среду смешивают с масляным ингредиентом низкой вязкости, более конкретно с образованием эмульсии, а затем с ними смешивают пищеварительный ферментный продукт (такой как частицы панкрелипазы).

Количество композиции пищеварительных ферментов, доставляемое энтерально через шприц и зонд, всегда постоянно независимо от порядка добавления. В одном воплощении изобретения объединение ингредиентов композиции пищеварительных ферментов и их смешивание выполняют в отдельной чашке или контейнере, а затем эту смесь можно вводить энтерально.

В другом воплощении изобретения объединение ингредиентов композиции пищеварительных ферментов и их смешивание частично проводят (на первой стадии) в отдельной чашке или контейнере и частично (на второй стадии) в шприце. Затем смесь с первой стадии наливают в шприц и смешивают вместе со смесью со 2 стадии, уже приготовленной в шприце.

В еще одном воплощении изобретения все стадии объединения ингредиентов композиции пищеварительных ферментов и их смешивание осуществляют непосредственно в шприце. Соответственно, стадии смешивания осуществляют вручную путем энергичного встряхивания шприца. В любом случае важно, чтобы на стадиях добавления и смешивания не происходила потеря дозы.

В одном воплощении изобретения получение композиции пищеварительных ферментов по изобретению включает следующие стадии:

Способ А: 1) вскрытие лекарственной формы, содержащей частицы панкрелипазы, покрытые энтеросолюбильной оболочкой (такой как капсула), и высыпание гранул в контейнер; 2) высыпание частиц панкрелипазы в цилиндр шприца; 3) добавление в шприц путем всасывания соответствующего объема вводимой питательной среды; 4) добавление путем всасывания масляного ингредиента низкой вязкости; и 5) закрывание кончика шприца (например, пальцем) и встряхивание указанного шприца для гомогенизации композиции.

Способ Б: 1) помещение вводимой питательной среды в контейнер (такой как медицинская чашка или небольшая миска); 2) добавление в вводимую питательную среду частиц панкрелипазы, покрытых энтеросолюбильной оболочкой; 3) перемешивание вручную смеси частиц и вводимой питательной среды, более конкретно, для получения гомогенной суспензии; и 4) добавление масляного ингредиента низкой вязкости и перемешивание смеси вручную для получения композиции.

Способ В: 1) добавление частиц панкрелипазы, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, в контейнер (такой как небольшая чашка или миска); 2) помещение вводимой питательной среды в цилиндр шприца с последующим добавлением частиц панкрелипазы, и затем масляного ингредиента низкой вязкости; 3) энергичное встряхивание шприца вверх-вниз для диспергирования частиц панкрелипазы в полученной композиции; и 4) удаление избытка воздуха из шприца.

Более конкретно, способ В включает следующие стадии: 1) вскрытие лекарственной формы панкрелипазного продукта, покрытого энтеросолюбильной оболочкой, и высыпание частиц панкрелипазы в контейнер (такой как небольшая чашка или миска); 2) извлечение поршня из шприца, закрывание кончика шприца (например, пальцем) и помещение в цилиндр шприца вводимой питательной среды с последующим добавлением частиц панкрелипазы и затем масляного ингредиента низкой вязкости; 3) присоединение поршня и переворачивание шприца кончиком вверх; 4) закрывание кончика (например, пальцем), энергичное встряхивание шприца вверх-вниз для диспергирования частиц панкрелипазы; и 5) удаление избытка воздуха из шприца.

Альтернативно, способ В включает следующие стадии: 1) помещение в шприц вводимой питательной среды; 2) добавление туда же частиц панкрелипазы, покрытых энтеросолюбильной оболочкой; 3) добавление масляного ингредиента низкой вязкости; 4) встряхивание шприца для диспергирования частиц панкрелипазы в полученной композиции; и 5) удаление избытка воздуха из шприца.

Более конкретно, альтернативный способ В включает следующие стадии: 1) извлечение поршня из шприца, закрывание кончика шприца и помещение в цилиндр шприца вводимой питательной среды; 2) добавление частиц панкрелипазы из одного панкрелипазного продукта; 3) добавление масляного ингредиента низкой вязкости; 4) присоединение поршня и переворачивание шприца кончиком вверх; 5) закрывание кончика (например, пальцем), энергичное встряхивание шприца вверх-вниз для диспергирования частиц панкрелипазы; и 6) удаление избытка воздуха из шприца.

В одном воплощении способа получения композиции пищеварительных ферментов ингредиенты добавляют в следующей последовательности: вводимая питательная среда, пищеварительный ферментный продукт (например, частицы панкрелипазы, покрытые энтеросолюбильной оболочкой) и затем масляный ингредиент низкой вязкости. Добавление и смешивание предпочтительно осуществляют непосредственно в шприце (способ В). Этот способ является простым и легко воспроизводимым, и риск потери дозы значительно снижен.

Гомогенная дисперсия ферментов панкрелипазы в вводимой питательной среде и масляном ингредиенте низкой вязкости представляет собой стабильную композицию, в которой ферменты сохраняют свою активность, и во время введения не происходит распада ферментов.

Этот панкрелипазный фермент применяют для диетотерапии нарушенной функции желудочно-кишечного тракта у детей и взрослых пациентов, и он подходит для введения посредством шприца в G-зонд для кормления без явно выраженного разделения фаз в течение периода введения. При данном подходе можно применять широкий спектр панкрелипазных продуктов, имеющих различные дозировки, а также размеры и форму частиц.

Композиция пищеварительных ферментов по изобретению, содержащая панкрелипазный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой, вводимую питательную среду и фармацевтически приемлемый масляный ингредиент низкой вязкости, подходит для введения младенцам, детям, взрослым, пожилым пациентам или другим пациентам, страдающим НЭФПЖ, и дает возможность аккуратно приготовлять лекарственное средство с контролируемым дозированием.

Настоящее изобретение также охватывает способ энтерального введения педиатрическим или взрослым пациентам композиции пищеварительных ферментов по настоящему изобретению. Этот способ включает получение композиции, как описано выше (либо непосредственно в шприце, либо в отдельном контейнере с последующей заливкой в цилиндр шприца), и затем инъецирование композиции (частиц ферментов, вводимой питательной среды и масляного ингредиента низкой вязкости) при постоянном давлении до тех пор, пока вся смесь не будет доставлена в зонд для кормления. После введения подходящий объем вводимой питательной среды (например, такой же объем вводимой питательной среды) или воды можно дополнительно использовать для "промывания" зонда и гарантирования того, что все шарики панкрелипазы вымыты и вся доза введена. Этот способ включает стадии: 1) смешивание панкрелипазного продукта, покрытого энтеросолюбильной оболочкой, вводимой питательной среды и масляного ингредиента низкой вязкости либо путем добавления и смешивания этих ингредиентов в контейнере с последующей их заливкой в шприц, либо путем добавления и смешивания этих ингредиентов непосредственно в шприце; 2) инъецирование композиции панкрелипазы (частиц ферментов, вводимой питательной среды и масляного ингредиента низкой вязкости) из шприца при постоянном давлении в зонд для кормления; и 3) промывание шприца и зонда питательной средой или водой.

В одном воплощении способа введения согласно изобретению композиция содержит панкрелипазный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой (который находится в виде множества частиц), вводимую питательную среду и масляный ингредиент низкой вязкости, где панкрелипазный продукт присутствует в терапевтически эффективном количестве приблизительно 5000 липазных ME Фарм. США или более, вводимая питательная среда присутствует в количестве от приблизительно 2 мл до приблизительно 15 мл на каждые от приблизительно 5000 до приблизительно 20000 липазных ME Фарм. США панкрелипазного продукта, масляный ингредиент низкой вязкости присутствует в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 25% объем/объем вводимой питательной среды и G-зонд имеет внутренний диаметр приблизительно 18 Fr или более.

В одном воплощении способа введения согласно изобретению композиция содержит панкрелипазный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой (который находится в виде множества частиц), вводимую питательную среду и масляный ингредиент низкой вязкости, где панкрелипазный продукт присутствует в терапевтически эффективном количестве приблизительно 10000 липазных ME Фарм. США или более (более высокая ферментативная активность), вводимая питательная среда присутствует в количестве от приблизительно 2 мл до приблизительно 15 мл на каждые от приблизительно 5000 до приблизительно 20000 липазных ME Фарм. США панкрелипазного продукта, масляный ингредиент низкой вязкости присутствует в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 25% объем/объем вводимой питательной среды и G-зонд имеет внутренний диаметр приблизительно 18 Fr или более.

В другом воплощении способа введения согласно изобретению композиция пищеварительных ферментов содержит панкрелипазный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой (который находится в виде множества частиц), вводимую питательную среду и масляный ингредиент низкой вязкости, где панкрелипазный продукт присутствует в терапевтически эффективном количестве приблизительно 5000 липазных ME Фарм. США или более (большее число липазных единиц), вводимая питательная среда присутствует в количестве от приблизительно 2 мл до приблизительно 10 мл на каждые от приблизительно 5000 до приблизительно 20000 липазных ME Фарм. США панкрелипазного продукта, масляный ингредиент низкой вязкости присутствует в количестве приблизительно 5%, приблизительно 10% или приблизительно 25% объем/объем вводимой питательной среды и G-зонд имеет внутренний диаметр приблизительно 18 Fr или более.

В другом воплощении способа введения согласно изобретению композиция пищеварительных ферментов содержит панкрелипазный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой (который находится в виде множества частиц), вводимую питательную среду и масляный ингредиент низкой вязкости, где панкрелипазный продукт присутствует в терапевтически эффективном количестве приблизительно 10000 липазных ME Фарм. США или более, вводимая питательная среда присутствует в количестве от приблизительно 2 мл до приблизительно 10 мл на каждые от приблизительно 5000 до приблизительно 20000 липазных ME Фарм. США панкрелипазного продукта, масляный ингредиент низкой вязкости присутствует в количестве приблизительно 5%, приблизительно 10% или приблизительно 25% объем/объем вводимой питательной среды и G-зонд имеет внутренний диаметр приблизительно 18 Fr или более.

В другом воплощении способа введения согласно изобретению композиция пищеварительных ферментов содержит панкрелипазный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой (который находится в виде множества частиц), мягкий пищевой продукт (такой как продукт детского питания) и растительное масло (такое как подсолнечное масло), где панкрелипазный продукт находится в терапевтически эффективном количестве от приблизительно 5000 липазных ME Фарм. США или более, мягкий пищевой продукт присутствует в количестве от приблизительно 2 мл до приблизительно 10 мл на каждые от приблизительно 5000 до приблизительно 20000 липазных ME Фарм. США панкрелипазного продукта, растительное масло присутствует в количестве приблизительно 5%, приблизительно 10% или приблизительно 25% объем/объем вводимой питательной среды и G-зонд имеет внутренний диаметр приблизительно 18 Fr или более.

В другом воплощении способа введения согласно изобретению композиция содержит панкрелипазный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой (который находится в виде множества частиц), мягкий пищевой продукт (такой как продукт детского питания) и растительное масло (такое как подсолнечное масло), где панкрелипазный продукт находится в терапевтически эффективном количестве более, чем приблизительно 10000 липазных ME Фарм. США, мягкий пищевой продукт присутствует в количестве от приблизительно 2 мл до приблизительно 10 мл на каждые от приблизительно 5000 до приблизительно 20000 липазных ME Фарм. США панкрелипазного продукта, растительное масло присутствует в количестве приблизительно 5%, приблизительно 10% или приблизительно 25% объем/объем вводимой питательной среды и G-зонд имеет внутренний диаметр приблизительно 18 Fr или более.

В настоящем изобретении описан надежный способ, подходящий для введения частиц панкрелипазы, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, через G-зонд или назогастральный зонд, и обеспечивающий однородную доставку дозы через просвет зонда без засорения, залипания, и сохраняющий проходимость зонда. Введение осуществляют через различные зонды, которые выбирают в зависимости от пациентов, начиная от новорожденных пациентов до педиатрических и взрослых пациентов. Успешное тестирование диаметров, показанное в настоящем документе, указывает на то, что с описанным способом введения совместимо использование зондов различных диаметров и/или от различных производителей.

При осуществлении способа по настоящему изобретению композиция пищеварительных ферментов, содержащая панкрелипазный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой, вводимую питательную среду и масляный ингредиент низкой вязкости, очень стабильна в отношении ее ферментативной активности.

Из приведенного выше описания и экспериментального раздела видно, что настоящее изобретение обеспечивает несколько важных преимуществ. В изобретении предложен простой и быстрый способ полного введения терапевтической дозы панкрелипазного продукта в виде множества частиц посредством калиброванного зонда. Он позволяет избежать засорения зондов при введении композиции пищеварительных ферментов, залипания композиции пищеварительных ферментов в процессе введения, повреждения или утраты целостности энтеросолюбильной оболочки компонента композиции пищеварительных ферментов в пищеварительном ферментном продукте при введении таким способом. Липазная активность сохраняется и остается стабильной в композиции после добавления панкрелипазных ферментов в вводимую питательную среду, и липолиз эффективно достигается.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ РАЗДЕЛ

МАТЕРИАЛЫ

Панкрелипазные ферментные продукты: микротаблетки Zenpep^® 5000 липазных ME Фарм. США/капсула (размер: 94,8% имеет размер более 1,18 мм, менее 2,36 мм); минитаблетки Zenpep^® 10000 липазных ME Фарм. США/капсула; микротаблетки Zenpep^® 10000 липазных ME Фарм. США/ капсула; Kreon^® 40000 ΜΕ МФФ липазы/капсула и Creon^® 24000 липазных ME Фарм. США/ капсула, Panzytrat^® 40000 ME согласно Международной Фармацевтической Федерации (МФФ) липазы/ капсула; минитаблетки Ultresa^® 13800 липазных ME Фарм. США/ капсула (размеры: приблизительно 2,0 мм × 2,0 мм).

Вводимая питательная среда: «Яблочное пюре» (Beech-Nut), «Яблочное пюре», детское питание 3 (Gerber^®), «Яблоко-банан», детское питание 3 (Gerber^®); «Персик», детское питание 3 (Gerber^®); стандартное яблочное пюре (Mott's^®); «Банан» (Beech-Nut); яблочное пюре с ароматом Гренни Смит (Mott's^®); «Банан», детское питание 1 (Gerber^®); «Груша» детское питание 1 (Gerber^®); «Яблочное пюре» детское питание 1 (Gerber^®); «Яблоко, банан и персик» детское питание 3 (Gerber^®). «Яблочное пюре» (Beech-Nut), «Яблочное пюре», детское питание 3 (Gerber^®), «Яблоко, банан и персик» детское питание 3 (Gerber^®), «Банан», детское питание 3 (Gerber^®) обладают средней вязкостью, очень высокой гомогенностью и высокой текучестью. «Яблочное пюре» (Beech-Nut), «Банан» (Beech-Nut), «Банан» детское питание 1 (Gerber^®), «Груша» детское питание 1 (Gerber^®), «Яблочное пюре» детское питание 1 (Gerber^®) обладают высокой вязкостью, очень высокой гомогенностью и высокой текучестью. Стандартное яблочное пюре (Mott's^®), «Банан» (Beech-Nut); яблочное пюре с ароматом Гренни Смит (Mott's^®) обладают очень высокой вязкостью, средней гомогенностью с крупными остатками фруктов и средней текучестью.

Масляные ингредиенты низкой вязкости: подсолнечное масло, оливковое масло первого холодного отжима экстра класса или рапсовое масло.

СПОСОБЫ

Липолитическая активность. Измерение осуществляют способом, основанным на кратком руководстве по методике количественного определения липазной активности, описанной в статье Фарм. США о панкрелипазных ферментах, которая основана на титровании рН-статным способом свободных жирных кислот, образующихся в результате гидролиза этерифицированных жирных кислот в используемом субстрате (оливковом масле). Этот способ основан на следующем принципе: липаза катализирует гидролиз триглицеридов, что приводит к образованию свободных жирных кислот (СЖК). Титрование образовавшихся СЖК по времени позволяет определить ферментативную активность липазы, которая может быть выражена в единицах: 1 ед. = 1 мкмоль образовавшихся СЖК за минуту. Реакция проявляется за счет поддержания стабильного значения рН в экспериментальной системе, которое обеспечивается добавлением NaOH (титранта), когда значение рН изменяется по сравнению с фиксированным значением (рН-статный способ). Количество добавленного титранта в зависимости от времени соответствует количеству СЖК, образовавшихся за счет действия липазы на триглицериды. Наклон кривой {добавленный титрант = f(объем (мл)/время (минуты))} соответствует ферментативной активности липазы.

Тесты на растворение осуществляют с использованием растворения в две стадии: 1 ч кислотная стадия в 800 мл буфера с рН 1,2 без фермента и 30 минут в 800 мл буфера с рН 6,0, где теоретическая концентрация липазы равна 14 ME Фарм. США/мл. Активность липазы измеряют с помощью вышеописанного теста.

Оценка метода приготовления образца включает следующие тесты:

- оценку засорения, залипания G-зонда проводят путем визуального наблюдения;

- оценку проходимости проводят путем проверки отсутствия остаточных частиц панкрелипазы и полноты удаления введенного материала путем визуального осмотра;

- оценку скорости тока проводят путем регистрации времени прохождения болюса через весь зонд после приложения стабильного давления на поршень, которое сравнивают с пустым контролем;

-- оценку полноты доставки проводят путем измерения числа частиц панкрелипазы, прошедших через G-зонд;

- целостность энтеросолюбильной оболочки оценивают на извлеченных шариках путем визуального осмотра и на основании % высвобожденной липазной активности согласно тесту на растворение (см. выше).

ИНСТРУМЕНТЫ

Выбранные G-зонды представляют собой зонды, имеющиеся в продаже и обычно применяемые в клинической практике, и используют зонды различных типов, с различными длинами стомы и внешними диаметрами. Эти зонды представляют собой: Kimberly-Clark^® MIC^® Bolus с внешним диаметром: 16-18-20 Fr; Bard^® Tri-Funnel, внешний диаметр: 16-18-20 Fr; Kimberly-Clark^®MIC-KEY^® с длиной стомы: 1,7-3,0-5,0 см, внешним диаметром: 16, 18, 20 Fr (18 Fr=6 мм, то есть 1 Fr точно равен 1/3 миллиметра. В единицах СИ 1 Fr равен 3,333×10^-4 метра; Bard^® Tri-Funnel, внешний диаметр: 16, 18, 20 Fr; MiniONE^® с длиной стомы: 1,7-3,0-4,4 (для 16 Fr) и 1,7-3,0-5,0 см (для 18 Fr), внешний диаметр: 16, 18 Fr; Bard^® Button: 1,7-3,4-4,4 (для 18 и 24 Fr), 1,5-2,7-4,3 (для 28 Fr); внешний диаметр: 18 Fr.

Используемые шприцы: 35 мл шприц с наконечником для катетера Kimberly-Clark^® в комплекте с G-зондом MIC-KEY^® и скользящим кончиком на 10 мл Terumo^®.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1. Стабильность частиц панкрелипазы в присутствии мягких пищевых продуктов

Стабильность частиц панкрелипазы (Ultresa^® 13800 ME Фарм. США/капсула) в присутствии мягкого пищевого продукта оценивают, чтобы гарантировать, что контакт с вводимой питательной средой не разрушает энтеросолюбильную оболочку (целостность). Одну капсулу Ultresa (13800 ME Фарм. США/капсула) суспендируют в течение 60 минут в 20 мл мягкого пищевого продукта. Проводят тесты на растворение на образцах, и результаты (% липазы, высвобождаемой из таблеток Ultresa^®/активность липазы) представлены ниже.

Мягкие пищевые продукты не взаимодействуют с энтеросолюбильной оболочкой (то же подтверждено для частиц панкрелипазы Zenpep). Действительно, данные по растворению согласуются с пределами растворения, приведенными в главе <711>, таблица 4, Фармакопеи США, для дозированной формы с задержкой высвобождения. Таким образом, эти мягкие пищевые продукты можно безопасно использовать в комбинации с частицами панкрелипазы, имеющими энтеросолюбильную оболочку.

ПРИМЕР 2. Приготовление композиций, содержащих частицы панкрелипазы, и введение через G-зонд

Композицию для введения частиц панкрелипазы через G-зонд приготавливают с количеством, соответствующим двум капсулам дозировки 5000 ME Фарм. США (микротаблетки Zenpep^®) (образцы С1-С5, С8-С9, А1-А3), и с Creon^® в количестве, соответствующем 24000 ME Фарм. США (образец С6-С7). Эти композиции готовят следующим способом (способ В): берут количество шариков панкрелипазы, соответствующее вышеуказанным дозам, и высыпают частицы в небольшую чашку, извлекают поршень из выбранного шприца; закрывают наконечник шприца пальцем и наливают подходящий объем вводимой питательной среды в цилиндр шприца, а затем добавляют частицы панкрелипазы и масляный ингредиент низкой вязкости, если тест требует его присутствия; повторно присоединяют поршень и поворачивают шприц наконечником вверх; закрывают наконечник пальцем, энергично встряхивают шприц вверх-вниз в течение времени, подходящего для диспергирования частиц; удаляют избыток воздуха из шприца, вводят смесь панкрелипаза/вводимая питательная среда в зонд для кормления при постоянном давлении до тех пор, пока не будет доставлена вся смесь.

Образцы А1-А3 приготавливают в присутствии масляного ингредиента низкой вязкости. Подсолнечное масло добавляют в количестве: 5%, 10% и 25% об./об. масла к объему продукта детского питания (объем/объем) «Яблочное пюре», детское питание 3 (Gerber^®). Образцы С1-С5 приготавливают для сравнительных целей: образцы С1-С4 не содержат масляный ингредиент низкой вязкости, в то время как образцы С8 и С9 содержат ингредиент высокой вязкости (майонез, Hellmann®'s Light) в таком же количестве, что и масляный ингредиент низкой вязкости (5, 10, 25% объем майонеза/объем мягкого пищевого продукта); в С9 продукт детского питания не содержится.

Тесты проводят на конечных смесях (частиц панкрелипазы и продукта детского питания и масляного ингредиента низкой вязкости) с использованием системы G-зонда Kimberly-Clark^® MIC-KEY^®, комбинированного с Secure Lok (14, 16 и 20 Fr), или Kimberly-Clark^® MIC^® Bolus (16, 18 и 20 Fr).

Длина стомы равна 1,7 см; 35 мл шприц с наконечником для катетера; мягкий пищевой продукт 1 (SF1): «Яблочное пюре» детское питание 3 (Gerber^®); Мягкий пищевой продукт 2 (SF2): «Яблочное пюре» детское питание 1 (Gerber^®); Мягкий пищевой продукт 3 (SF3): Яблочное пюре (Mott's^®);^* высокое давление прикладывается во время введения через шприц; С1-С5 содержат частицы Zenpep^®; С6-С7 содержат гранулы Creon®.

Образцы С1-С4 (без добавления масляного ингредиента низкой вязкости) образуют засорение в G-зондах, имеющих различные диаметры, вероятно, за счет явления агрегации. В отличие от майонеза, подсолнечное масло дает хорошие результаты для проходимости G-зонда и подходящую вязкость среды. В присутствии майонеза композиция является очень вязкой и очень трудно всасывается шприцом. Это происходит независимо от типа продукта детского питания или относительного количества майонеза. Кроме того, майонез остается прилипшим к стенкам зонда, что, следовательно, отрицательно влияет на проходимость; поэтому он не подходит для применения при введении через питательные зонды.

Доставку всей дозы осуществляют с композицией, содержащей масляный ингредиент низкой вязкости, для всех протестированных соотношений (об/об) с использованием G-зонда диаметром 18 Fr (MIC^® Bolus). Некоторые системы введения, имеющие особую форму (такие как система Secur-Lok^®), могут быть не всегда оптимальны для доставки микротаблеток с использованием масляной добавки в связи с возможным вихревым движением частиц у входного отверстия G-зонда, которое может вызывать некоторое неупорядоченное движение частиц и, следовательно, засорение в G-зонде. Сильное обратное давление в G-зондах может вызывать засорение также в адаптере Secur-Lok^®.

ПРИМЕР 3. Приготовление композиции, содержащей частицы панкрелипазы, и введение через G-зонд

В отличие от предыдущего примера, перед введением микротаблеток панкрелипазы (Zenpep^®), смешанных с мягким пищевым продуктом самим по себе (10 мл), выполняют промывание G-зонда 1 мл подсолнечного масла. Полученные результаты являются такими же, как А2 и A3.

ПРИМЕР 4. Приготовление композиций, содержащих частицы панкрелипазы, и введение через G-зонд

Образцы композиций согласно изобретению (А4-А6) и сравнительные образцы (С10-С13) готовят способом С, как в примере 2. Частицы панкрелипазы представляют собой дозированную форму минитаблетки Ultresa^®, содержащие 13800 липазных ME Фарм. США. Тестирование введения проводят с использованием частиц панкрелипазы, представляющих собой минитаблетки Ultresa^®, с помощью 35 мл шприца с наконечником для катетера, объединенного с G-зондами MIC^® Bolus или Bard^® Tri-Funnel. Используют «Яблочное пюре», детское питание 3 (Gerber^®), и «Банан», детское питание 3 (Gerber^®).

Минитаблетки Ultresa в количестве 13800 ME Фарм. США сами по себе (без масляного ингредиента низкой вязкости, образцы С10-12) можно доставлять посредством G-зонда 20 Fr (6,66 мм), тогда как минитаблетки в присутствии 5% (объем/объем) подсолнечного масла (образцы А4-А6), добавленные к мягкому пищевому продукту, можно доставлять с помощью G-зондов 18 Fr и более. За счет использования масляного ингредиента низкой вязкости доставку можно осуществлять при меньшем диаметре, то есть при 18 Fr, чем приходится использовать без добавления масляного ингредиента низкой вязкости к мягкому пищевому продукту, то есть 20 Fr.

ПРИМЕР 5. Приготовление композиций, содержащих частицы панкрелипазы, и введение через G-зонд

Приготовление различных композиций осуществляют с использованием способа В, как описано выше. Образцы готовят путем добавления заданного количества частиц панкреатина (минитаблеток, микротаблеток, гранул; Zenpep^®: 5000 ME Фарм. США/капсула (микротаблетки) и 10000 ME Фарм. США/ капсула(минитаблетки) Creon^® 24000 или Kreon^® 40000 ME Фарм. США/капсула; Panzytrat^®: 40000 ME МФФ/капсула) в шприц вместе с масляным ингредиентом низкой вязкости и 5 мл продукта детского питания («Яблочное пюре», детское питание 3 Gerber^®).

Затем шприц встряхивают и его содержимое вводят внутрь G-зонда (Kimberly-Clark^® MIC^® Bolus 16 и 18 Fr и Bard^® Tri-Funnel с 18 Fr). После введения 5 мл продукта детского питания и 10 мл дистиллированной воды наливают в шприц и G-зонд, чтобы гарантировать полное введение дозы, с последующим промыванием, чтобы собрать остаточное вещество. Добавляют различные масляные ингредиенты низкой вязкости (подсолнечное масло, оливковое масло первого холодного отжима экстра класса, рапсовое масло) в различных количествах (от

Для продукта Zenpep® добавление данного масляного ингредиента низкой вязкости дает возможность полного введения всех различных типов продукта (минитаблетки 10000 ед. Фарм. США/капсула, микротаблетки 5000-10000 ед. Фарм. США/капсула) с помощью G-зондов, имеющих диаметр 18 Fr, при введении вместе с детским питанием без какого-либо риска засорения.

Половинную дозировку Kreon^® (40000 ME МФФ/капсула) (гранулы которого имеют меньший размер, чем Zenpep^® или Panzytrat^®) можно транспортировать через зонды 16 Fr (Kimberly-Clark^® MIC^® Bolus и Bard^® Tri-Funnel) при добавлении масляного носителя к композиции перед введением ее в G-зонд. Эффект засорения не встречается для Creon^® 24000 ME Фарм. США/капсула (средневесовое содержание составляет 450 мг): ни засорения, ни залипания не наблюдают при использовании зондов 16 Fr; все типы масляных ингредиентов низкой вязкости работают одинаково хорошо. Для продуктов Kreon^®/Creon использование масляных ингредиентов низкой вязкости дает преимущество, состоящее в возможности введения более высокой дозы (двойного количества) с меньшим количеством продукта детского питания по сравнению с количеством, описанным в Shlieout 2011.

Panzytrat® 40000 ME МФФ/капсула также имеет высокое средневесовое содержание (приблизительно 400 мг) и, в отличие от Kreon^®, частицы имеют больший размер и неправильную форму. Соответственно, в основном, закупоривание зондов в данном случае наблюдают вероятнее, чем засорение (в отсутствие масляного ингредиента низкой вязкости). Это подтверждается визуальной проверкой. Введение количества, соответствующего 20000 ME МФФ, в присутствии масляного ингредиента низкой вязкости (1/2 чайной ложки) дает возможность высвобождения дозы и гарантирует, что засорение не происходит.

Для минитаблеток Ultresa^® добавление масляного ингредиента низкой вязкости также дает возможность введения композиции через G-зонд, имеющий меньший диаметр (18 вместо 20 Fr).

Из описанного выше в настоящем описании четко видно преимущество энтерального введения частиц панкрелипазы (из различных имеющихся в продаже пищеварительных ферментных продуктов) в присутствии вводимой питательной среды и масляного ингредиента низкой вязкости. Различные имеющиеся в продаже продукты имеют различные массы, и частицы/гранулы имеют различные размеры и формы, делающие энтеральное введение затруднительным в клинической практике. Композиция по изобретению дает возможность решить проблему, связанную с этой высокой вариабельностью имеющихся в продаже продуктов, а также вводить более высокие дозировки.

В данном документе также показано, что энтеральное введение различных имеющихся в продаже панкрелипазных продуктов в виде множества частиц, покрытых энтеросолюбильной оболочкой (независимо от размера и формы их частиц), всегда можно безопасно осуществлять при дозировках, составляющих приблизительно 10000 липазных ME Фарм. США или при более высоких дозировках с помощью G-зондов размера приблизительно 18 Fr в присутствии вводимой питательной среды и масляного ингредиента низкой вязкости.

Реферат

Группа изобретений относится к композиции пищеварительных ферментов, способу получения такой композиции и способу лечения педиатрического или взрослого пациента. Композиция пищеварительных ферментов содержит панкрелипазный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой, в терапевтически эффективном количестве, вводимую питательную среду, фармацевтически приемлемый масляный ингредиент низкой вязкости для энтерального введения. Указанный масляный ингредиент низкой вязкости выбран из группы, состоящей из растительных масел, синтетических масел, жирных кислот или их смеси, и указанная питательная среда представляет собой питательную смесь или мягкий пищевой продукт. При этом панкрелипазный продукт представляет собой панкрелипазный продукт, покрытый энтеросолюбильной оболочкой, в терапевтически эффективном количестве приблизительно 10000 липазных ME (международных единиц) Фарм. США (по Фармакопее США) или более, вводимая питательная среда присутствует в количестве от приблизительно 2 мл до приблизительно 15 мл на каждые от приблизительно 5000 до приблизительно 20000 липазных ME Фарм. США панкрелипазного продукта, масляный ингредиент низкой вязкости присутствует в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 25% объем/объем вводимой питательной среды, а G-зонд, используемый для энтерального введения, имеет внутренний диаметр по меньшей мере приблизительно 18 Fr (единиц французской шкалы; 6 мм). Предложен также способ получения композиции пищеварительных ферментов, включающий смешивание панкрелипазного продукта, покрытого энтеросолюбильной оболочкой, вводимой питательной среды, фармацевтически приемлемого масляного ингредиента низкой вязкости. Предложен также способ лечения педиатрического или взрослого пациента, нуждающегося в указанной композиции пищеварительных ферментов, включающий энтеральное введение пациенту указанной композиции пищеварительных ферментов. Группа изобретений обеспечивает эффективное энтеральное введение высоких дозировок частиц пищеварительных ферментов большого размера без повреждения активного ингредиента. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 7 табл., 5 пр.

Формула