Производные сульфонилпирролидина - RU2272026C2

Описание

Настоящее изобретение относится к производным 1-сульфонилпирролидина общей формулы

где R¹ означает арил, необязательно замещенный галогеном,

R² означает арил, необязательно замещенный галогеном или (низш.)алкилом,

R³ означает -OR', циано, галоген, N-гидроксиамидино, -C(O)-OR, -C(O)NR'R'', -N(R')-C(O)-R⁴, -N(R')-S(O)₂-R, -N(R')-C(S)-NR'R или 5- или 6-членные гетероарильные группы, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, которые независимо друг от друга выбирают из N или О, и необязательно замещенные (низш.)алкилом или циклоалкилом,

R⁴ означает циклоалкил, фенил или (низш.)алкил, необязательно замещенный галогеном,

R означает (низш.)алкил,

R' означает водород, (низш.)алкил или циклоалкил(низш.)алкил, независимо друг от друга, если присутствует более одного R',

R'' означает водород, (низш.)алкил или (низш.)алкил, замещенный 5- или 6-членной гетероарильной группой, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, которые независимо друг от друга выбирают из N или О, необязательно замещенной (низш.)алкилом или циклоалкилом,

n означает целое число от 0 до 5,

а также к их фармацевтически приемлемым солям, при условии, что исключен 1-[4-(метилфенил)сульфонил]-5-фенилпирролидинметанол.

Неожиданно было установлено, что соединения общей формулы I обладают сродством к метаботропным глутаматным рецепторам. Соединения формулы I характеризуются ценными терапевтическими свойствами.

В центральной нервной системе (ЦНС) передача сигнала происходит посредством взаимодействия нейромедиатора, секретируемого нейроном, с нейрорецептором.

L-Глутаминовая кислота, наиболее распространенный в ЦНС нейромедиатор, играет решающую роль во многих физиологических процессах. Глутамат-зависимые сигнальные рецепторы подразделяются на две основные группы. Первая основная группа, а именно ионотропные рецепторы, образует лиганд-управляемые ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) относятся ко второй основной группе, и, кроме того, принадлежат к семейству рецепторов, опосредованных G-белком.

В настоящее время известно восемь различных членов группы mGluR, причем для некоторых из них известны подвиды. На основании структурных характеристик, различному влиянию на синтез вторичных метаболитов и различного сродства к низкомолекулярным соединениям эти восемь рецепторов могут быть разделены на три подгруппы: группа I включает mGluRl и mGluR5, группа II включает mGluR2 и mGluR3, группа III включает mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8.

Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, относящихся к первой группе, могут найти применение для лечения и профилактики острых и/или хронических неврологических нарушений, таких, как психоз, шизофрения, болезнь Альцгеймера, расстройство познавательной способности и нарушения памяти, в также хроническая и острая боль.

В этой связи другими показаниями для лечения являются ограниченная функция мозга, наблюдаемая при использовании искусственного кровообращения или трансплантатов, недостаточное кровоснабжение мозга, повреждения спинного мозга, травмы головы, гипоксия, вызванная беременностью, остановка сердца и гипогликемия. Другими показаниями для лечения являются хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS), деменция, вызванная заболеванием СПИДом, повреждения глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм и паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также состояния, которые приводят к развитию глутаматной недостаточности, например, такие, как мышечные спазмы, судороги, мигрень, недержание мочи, привыкание к никотину, привыкание к наркотическим средствам, тревога (страх), рвота, дискинезия и депрессии.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, рацемические смеси и их соответствующие энантиомеры, вышеуказанные соединения в качестве фармацевтически активных соединений, способы их получения, лекарственные средства на основе соединения по настоящему изобретению, и их получение, а также применение соединений по изобретению для лечения или профилактики вышеуказанных заболеваний, и, соответственно, для получения соответствующих лекарственных средств.

В объеме настоящего изобретения предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых R³ означает 5- или 6-членные гетероарильные группы, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, которые независимо друг от друга выбирают из N или О, и необязательно замещенные (низш.)алкилом или циклоалкилом.

Прежде всего, предпочтительны соединения формулы I, в которых гетероарильная группа выбрана из ряда имидазол, пиразол, [1,2,4]триазол, [1,2,4]оксадиазол или тетразол, необязательно замещенный (низш.)алкилом или циклоалкилом.

Примерами таких соединений являются

(2RS, 5RS)-5-{2-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-3-метил-[1,2,4]оксадиазол,

(2RS, 5RS)-5-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-илметил]-2-метил-2Н-тетразол,

(2RS, 5RS)-5-{3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-2-метил-2Н-тетразол,

(2RS, 5RS)-5-{4-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутил}-1-метил-1Н-тетразол,

(2R, 5S)-5-{2-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-2-метил-2Н-тетразол,

(2R,5S)-5-{2-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-1-метил-1Н-тетразол,

(2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-1-метил-1Н-[1,2,4]триазол,

(2RS, 5RS)-5-{2-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-1-метил-1Н-[1,2,4]триазол,

(2RS, 5RS)-3-{2-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-1-метил-1Н-[1,2,4]триазол,

(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-1Н-[1,2, 4]триазол,

(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-1Н-имидазол,

(2RS, 5RS)-1-{3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-1Н-пиразол,

(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-1Н-тетразол,

(2RS,5RS)-3-циклопропил-5-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-илметил]-[1,2,4]оксадиазол,

(2RS, 5RS)-1-{2-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-1Н-[1,2,4]триазол,

(2R,5S)-1-{3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-1Н-[1,2,4]триазол,

(2S,5S)-1-{3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-1Н-имидазол,

(2S, 5S)-1-{3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-1Н-пиразол,

(2S,5S)-5-{3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-1-метил-1Н-[1,2,4]триазол,

(2RS,5RS)-1-{4-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутил}-1Н-[1,2,4]триазол,

(2RS, 5RS)-2-{4-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутил}-2Н-тетразол,

(2S,5S)-1-{4-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутил}-1Н-имидазол или

(2S,5S)-1-{4-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутил}-1Н-[1,2,4]триазол.

Другими предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых гетероарильная группа выбрана из [1,3,4]оксадиазола или оксазола, который необязательно замещен (низш.)алкилом или циклоалкилом.

Примерами таких соединений являются

(2RS, 5SR)-2-{2-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-[1,3,4]оксадиазол,

(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-5-метил-[1,3, 4]оксадиазол,

(2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}оксазол,

(2RS, 5SR)-2-{3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-[1,3,4]оксадиазол или

(2RS,5SR)-2-{3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил] пропил}-5-метил-[1, 3,4]оксадиазол.

Другими предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения, в которых

R³ означает -N(R')-C(O)-R⁴, a

R⁴ означает циклоалкил или (низш.)алкил, необязательно замещенный галогеном.

Примерами таких соединений являются

[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-илметил]амид(2RS,5SR)-циклопропанкарбоновой кислоты,

{3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}амид(2RS, 5SR)-циклопропанкарбоновой кислоты,

{3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}амид

(2S,5S)-циклопропанкарбоновой кислоты,

(2SR, 5SR)-N-{3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}ацетамид,

(2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}пропионамид,

(2RS,5RS)-N-{4-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутил}ацетамид,

(2RS,5RS)-N-{5-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пентил}ацетамид,

(2S,5S)-N-{3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}ацетамид,

(2RS,5RS)-2,2, 2-трифтор-N-{3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}ацетамид или

(2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}изобутирамид.

Кроме того, предпочтительны соединения формулы I, в которых R³ означает -OR', a

R' означает водород или метил.

Примерами таких соединений являются

(2RS,5RS)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропан-1-ол,

(2S,5S)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропан-1-ол,

(2RS,5SR)-2-(4-фторфенил)-5-(2-метоксиэтил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин,

(2RS,5RS)-2-(4-фторфенил)-5-(3-метоксипропил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин,

(2RS,5RS)-4-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутан-1-ол или

(2S,5S)-2-(4-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин.

Кроме того, предпочтительны соединения формулы I, в которых R³ означает -C(O)NR'R'',

R' означает водород или (низш.)алкил, а

R'' означает водород, (низш.)алкил или (низш.)алкил, замещенный 5- или 6-членной гетероарильной группой, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, которые независимо друг от друга выбирают из N или О, и необязательно замещенной (низш.)алкилом или циклоалкилом.

Примерами таких соединений являются

амид(2RS,5RS)-5-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пентановой кислоты или

(2R, 5S)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионамид.

Предпочтительны также соединения формулы I, в которых R³ означает -N(R')-S(O)₂-R,

R означает (низш.)алкил, а

R' означает водород, (низш.)алкил или (низш.)алкил, замещенный 5- или 6-членной гетероарильной группой, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, которые независимо друг от друга выбирают из N или О, и необязательно замещенной (низш.)алкилом или циклоалкилом.

Примером такого соединения является

(2RS, 5RS)-N-{3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}метансульфонамид.

Наряду с рацематами изобретение включает все стереоизомерные формы.

Термин «(низш.)алкил», используемый в настоящем описании, означает остаток насыщенного углеводорода с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такой, как метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил и т.п.

Термин «циклоалкил» означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, предпочтительно циклопропил и циклопентил.

Термин «циклоалкил«(низш.)алкил» означает остаток (низш.)алкил, имеющий значения, указанные выше, который замещен циклоалкильной группой, имеющей значения, указанные выше, предпочтительно циклопропилметил.

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром и иод.

Термин «арил» означает одновалентный ароматический карбоциклический радикал, включающий один цикл, или один или более конденсированных циклов, из которых по меньшей мере один цикл является ароматическим. Предпочтительными арильными группами являются фенил или нафтил.

Термин «гетероарил» означает одновалентный ароматический циклический радикал, включающий один или более гетероатомов. Термин «5- или 6-членные гетероарильные группы, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N или О», означает фурил, пирролил, 1H-имидазолил, 2Н-имидазолил, 4Н-имидазолил, 1H-пиразолил, 3Н-пиразолил, 4Н-пиразолил, 1,2-оксазолил, 1,3-оксазолил, 1Н-[1,2,4]триазолил, 4Н-[1,2,4]триазолил, 1Н-[1,2,3]триазолил, 2Н-[1,2,3]триазолил, 4Н-[1,2,3]триазолил, [1,2,4]оксадиазолил, [1,3,4]оксадиазолил, [1,2,3]оксадиазолил, 1Н-тетразолил, 2Н-тетразолил, [1, 2,3,4]оксатриазолил, [1,2,3,5]оксатриазолил, 1H-пентазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и их дигидропроизводные. Гетероарильная группа необязательно замещена (низш.)алкилом или циклоалкилом.

Предпочтительными являются следующие 5-членные гетероарильные группы: 1H-имидазолил, 1H-пиразолил, 1Н-[1,2,4]триазолил, [1,2,4]оксадиазолил, 4,5-дигидро-[1,2, 4]оксадиазолил, [1,3,4]оксадиазолил, оксазолил, 1Н-тетразолил и 2Н-тетразолил.

Предпочтительными 6-членными гетероарильными группами являются пиридил или пиримидил.

Соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены взаимодействием соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы

и, если необходимо, превращением функциональной группы R в соединении формулы I в другую функциональную группу, и, если необходимо, превращением соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль.

Соединения формулы I могут быть также получены простой заменой функциональной группы в положении R³ на другую функциональную группу.

Согласно изобретению, соответственно замещенное соединение формулы II, например, метиловый эфир (2RS,5SR)-5-(4-фторфенил)-1-пирролидин-2-карбоновой кислоты, взаимодействует с соответствующим соединением формулы III, например, толуол-4-сульфонилхлоридом и триэтиламином (см. схему 1). R¹, R² и n имеют значения, указанные выше. Реакцию проводят известным способом, при комнатной температуре в течение 16 ч и в инертном растворителе, например, в дихлорметане.

Схема 1

Соединение формулы II получают взаимодействием соответствующего соединения формулы V с диэтиловым эфиром ацетаминомалоновой кислоты (IV) и последующим гидрированием в присутствии оксида платины, как показано на схеме 2.

Схема 2

Стереоселективный синтез соединения формулы II можно проводить взаимодействием оптически чистого N-Boc-пироглутамата с (4-фторфенил)магнийбромидом по методам, описанным в статьях Tetrahedron Letters, 34, 6317-6320 (1999), J. Med. Chem., 39, 2594-2608 (1996) и Tetrahedron: Asymmetry, 10, 2245-2303 (1999).

На схеме 3 показано удлинение боковой цепи в исходном соединении формулы Ia, например, метиловой эфире (2RS,5SR)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 1). Например, после восстановления алюмогидридом лития в соответствующий спирт, мезилирования и нуклеофильного замещения цианидом образуются соединения формулы Iв, содержащие боковую цепь из двух атомов углерода. Соединения формулы Ia1, содержащие боковую цепь из трех атомов углерода, получают окислением спирта в альдегид VII с последующим проведением реакции Виттига и гидрирования.

Схема 3

Тетразолил-производные формулы Ie (например, примеры 27, 39, 40, 49, 50) могут быть получены 1,3-диполярным присодинением азида натрия к нитрилу формулы Iв1. Нитрил предпочтительно получают превращением сложноэфирной группы соединения Ia2 в амид и дегидратацией амида оксихлоридом фосфора. Метил-1,2,4-триазолилпроизводные формулы Iж (например, примеры 26, 69,70) могут быть получены присоединением к нитрилу метилгидразина. Затем цианогруппу в соединении Iв1 можно гидрированием перевести в соответствующий амин, который может быть ацилирован соответствующим ацилхлоридом с образованием соединения формулы Iд (например, примеры 9, 15, 16). Ацилирование предпочтительно проводят в дихлорметане в присутствии пиридина. Эти реакции показаны ниже на схеме 4. R⁴ имеет значения, указанные выше.

Схема 4

1,2,4-Оксадиазолильный цикл может быть получен конденсацией кислоты формулы VIII с N-гидроксиацетамидином. Например, раствор кислоты и 1,1'-карбонилдиимидазола в ДМФ перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют N-гидроксиацетамидин и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь упаривают, растворяют в уксусной кислоте и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После очистки известными способами получают соединение формулы I_з (например, пример 25) (см. схему 5).

1,2, 4-Оксадиазолилпроизводные формулы Iк (например, пример 13) могут быть получены из нитрила формулы Iв1 взаимодействием с гидрохлоридом гидроксиламина с образованием карбоксиамидина 1и, который конденсируют с уксусной кислотой в ДМФ в присутствии 1,1'-карбонилдиимидазола с образованием 1,2,4-оксадиазолильного цикла.

Схема 5

Гидроксильная группа в соединении формулы Iб1 может быть метилирована известными способами с образованием соединения формулы Iн или соединения, замещенного атомом галогена. Например, взаимодействие с тионилхлоридом приводит к образованию соответствующего хлоралкилпроизводного (Iл). Затем атом галогена может быть замещен циклическим амином, например 1,2,4-триазолом (см. пример 82), с использованием гидрида натрия при 0°С. Продукт, соединение формулы II, очищают известными способами. На схеме 6 атом Х независимо друг от друга означает атом азота (N) или атом кислорода (О).

Схема 6

Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены известными способами в соответствии с природой соединения, которое необходимо првратить в соль. Для получения фармацевтически приемлемых солей основных соединений формулы I пригодными являются неорганические и органические кислоты, например, такие, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и т.п. Для получения фармацевтически приемлемых солей кислотных соединений пригодными являются соединения, которые содержат щелочные или щелочноземельные металлы, например, натрий, калий, кальций, магний и т.п., или пригодными также являются основные амины или основные аминокислоты.

Как отмечалось выше, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли обладают сродством к метаботропным глутаматным рецепторам (mGlu рецепторам группы 1) и могут найти применение для лечения и профилактики острых и/или хронических неврологических нарушений, таких, как психоз, шизофрения, болезнь Альгеймера, расстройство познавательной способности и нарушения памяти, в также хроническая и острая боль. Другими показаниями для лечения являются ограниченная функция мозга, наблюдаемая при использовании искусственного кровообращения или трансплантатов, недостаточное кровоснабжение мозга, повреждения спинного мозга, травмы головы, гипоксия, вызванная беременностью, остановка сердца и гипогликемия. Другими показаниями для лечения являются болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS), деменция, вызванная заболеванием СПИДом, повреждения глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм и паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также состояния, которые приводят к развитию глутаматной недостаточности, например, такие, как мышечные спазмы, судороги, мигрень, недержание мочи, привыкание к никотину, психозы, привыкание к наркотическим средствам, тревога (страх), рвота, дискинезия и депрессии.

Фармакологическую активность соединений определяют следующим способом.

кДНК, кодирующую mGlu1a рецептор крысы, временно вводят в клетки EBNA трансфекцией по методике, описанной в статье E.-J.Schlaeger и K.Christensen, Transient gene expression in mammalian cells grown in serum-free suspension culture, Cytotechnology, 30, 71-83 (1999). Определение [Са²⁺]_i проводят после инкубации трансфектных клеток EBNA в присутствии реактива Fluo-3 AM (при конечной концентрации 0,5 мкМ) при 37°С в течение 1 ч с последующим 4-кратным промывании буферным раствором для анализа (среда DMEM, содержащая дополнительно соль Хэнкса и 20 мМ HEPES). Определение [Са⁺²]_i проводят с использованием ридера флуоресценции (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, Са, США). Если соединения являются антагонистами, они могут быть проанализированы в присутствии 10 мкМ глутамата в качестве агонистов.

По графикам ингибирования (антагонисты) или активации (агонисты), полученным с использованием логистического уравнения с четырьмя параметрами и итеративного нелинейного графика, построенного с использованием программы Origin (Microcal Software Inc., Northampton, MA, США), определяют величины ЕС₅₀, IC₅₀ и коэффициент Хилла.

Соединения по настоящему изобретению являются агонистами mGlu рецептора группы 1. Соединения обладают активностью, которую определяли, как описано выше, от 10 мкМ или менее, обычно 1 мкМ или менее, в наилучшем варианте от 0,3 мкМ или менее. Некоторые данные по активности приведены в таблице.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение можно также проводить ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме растворов для инъекции.

Для получения фармацевтических препаратов соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть переработаны с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями. В качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.п. Пригодными носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.; однако в зависимости от природы активного соединения в случае мягких желатиновых капсул обычно нет необходимости в использовании носителя. Пригодными носителями для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и т.п. Для водных растворов для инъекции водорастворимых солей соединений формулы I можно использовать адьюванты, такие, как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., но обычно в этом нет необходимости. Пригодными носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солибилизирующие агенты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для регуляции осмотического давления, буферные вещества, маскирующие агенты или антиоксиданты. Кроме того, они могут содержать другие терапевтически ценные соединения.

Как отмечалось выше, лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный эксципиент, также являются объектом настоящего изобретения. Объектом изобретения является также способ получения таких лекаственных средств, который включает переработку одного или более соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и, при необходимости, одного или более других терапевтически ценных соединений в галеновую готовую форму в смеси с одним или более терапевтически инертных носителей.

Дозировки могут варьировать в широком интервале и должны соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. Обычно при пероральном или паретеральном введении эффективная доза составляет 0,01-20 мг/кг/сут, причем для всех описанных показаний предпочтительной является доза 0,1-10 мг/кг/сут. Суточная доза для взрослого пациента массой 70 кг находится в интервале 0,7-1400 мг/сут, предпочтительно в интервале 7-700 мг/сут.

Наконец, как указано выше, объектом изобретения является также применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств, презназначенных для лечения или профилактики острых и/или хронических неврологичеких нарушений, описанных выше.

Пример 1

Метиловый эфир (2RS, 5SR)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты

А) Диэтиловый эфир ацетамидо[2-(4-фторбензоил)этил]малоновой кислоты

К раствору диэтилацетаминомалоната (4,34 г, 0,02 моля) в EtOH (30 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляли этанолят натрия (1,46 г, 20,4 ммоля), а затем 3-хлор-4'-фторпропиофенон (3,73 г, 0,02 моля).

Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, выливали в воду со льдом (70 мл), подкисляли (25 мл 3 н. серной кислоты) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (70 мл), сушили (MgSO₄) и упаривали, при этом получали масло коричневого цвета (7,95 г). После кристаллизации из этилацетата/гексана получали диэтиловый эфир ацетамидо[2-(4-фторбензоил)этил]малоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета (5,72 г, выход 78%), t_пл 73°С

б) Метиловый эфир (RS)-2-(4-фторфенил)-1-пирролин-5-карбоновой кислоты

Раствор диэтилового эфира ацетамидо-[2-(4-фторбензоил)этил]малоновой кислоты (5,72 г, 15,6 ммоля) в конц.соляной кислоте (45 мл) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 15 ч, фильтровали и упаривали. Затем добавляли 3 н.соляную кислоту в МеОН (30 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь упаривали, добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ (50 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (70 мл), сушили (MgSO₄) и упаривали, при этом получали метиловый эфир (RS)-2-(4-фторфенил)-1-пирролин-5-карбоновой кислоты в виде масла бледно-коричневого цвета (2,3 г, выход 67%), МС: m/е 221 (М⁺).

в) Метиловый эфир (2RS,5SR)-5-(4-фторфенил)-1-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Метиловый эфир (RS)-2-(4-фторфенил)-1-пирролин-5-карбоновой кислоты (2,3 г, 10,4 ммоля) в МеОН (120 мл) гидрировали в присутствии оксида платины (260 мг) при комнатной температуре в течение 3 ч. Метиловый эфир (2RS, 5SR)-5-(4-фторфенил)-1-пирролидин-2-карбоновой кислоты получали в виде масла светло-коричневого цвета (2,27 г, выход 98%), МС: m/е 224,2 (М+Н⁺).

г) Метиловый эфир (2RS, 5SR)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты

К раствору метилового эфира (2RS,5SR)-5-(4-фторфенил)-1-пирролидин-2-карбоновой кислоты (2,27 г, 10,2 ммоля) и триэтиламина (2,13 мл, 15,3 ммоля) в дихлорметане (60 мл) при перемешивании при 0°С добавляли толуол-4-сульфонилхлорид (2,32 г, 12,2 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, упаривали, растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×40 мл). Объединенные органические слои промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили (MgSO₄) и упаривали. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из диэтилового эфира/гексана, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета, t_пл 91°С, МС: m/е 378,3 (М+Н⁺).

Пример 2

(2RS,5SR)-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]метанол

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 82°С, МС: m/е 350 (М+Н⁺), восстановлением метилового эфира (2RS, 5SR)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты в присутствии алюмогидрида лития (1,5 экв.) в ТГФ при КТ с последующей обработкой водой и кристаллизацией из диэтилового эфира/гексана.

Пример 3

Амид (2RS,5SR)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты

Раствор метилового эфира (2RS, 5SR)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1,3 г, 3,44 ммоля) в МеОН (75 мл) и раствор гидроксида аммония (50 мл, 25%) перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Раствор концентрировали до 50 мл и добавляли воду (150 мл). Указанное в заголовке соединение выпадало в осадок в виде твердого вещества белого цвета (0,95 г, выход 76%), t_пл 137°C, МС: m/e 363,1 (М+Н⁺).

Пример 4

(2RS,5SR)-5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбонитрил

Смесь амида (2RS, 5SR)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1,15 г, 3,17 ммоля) и хлорокиси фосфора (8 мл) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 мин. После обработки водой и кристаллизации из этилацетата/гексана получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,9 г, выход 82%), t_пл 128°C, MC: m/e 344 (М⁺).

Пример 5

(2RS,5SR)-2-Хлорметил-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

Смесь (2RS, 5SR)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]метанола (1,25 г, 3,58 ммоля) и тионилхлорида (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 ч. После обработки водой и кристаллизации из этилацетата/гексана получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета (1,12 г, выход 85%), t_пл 130°С, MC: m/e 367 (М⁺).

Пример 6

Гидрохлорид (пиридин-3-илметил)амида (2RS,5SR)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) (2RS, 5SR)-5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновая кислота

Раствор метилового эфира (2RS,5SR)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (4, 35 г, 11,5 ммоля) в 1 н. гидроксиде калия (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. После обработки водой получали (2RS, 5SR)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновую кислоту в виде твердого вещества белого цвета (4,05 г, выход 97%), t_пл 166°С.

б) Хлорангидрид (2RS, 5SR)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты

К перемешиваемой суспензии (2RS,5SR)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (4, 05 г, 11,1 ммоля) в толуоле (60 мл) добавляли тионилхлорид (1,21 мл, 16,7 ммоля) и смесь перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч. После выпаривания растворителя получали хлорангидрид (2RS, 5SR)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.

в) Гидрохлорид (пиридин-3-илметил)амида (2RS, 5SR)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты

К перемешиваемому и охлаждаемому (0°С) раствору хлорангидрида (2RS, 5SR)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (764 мг, 2 ммоля) в дихлорметане (30 мл) добавляли пиридин (0,16 мл, 2 ммоля) и 3-пиколиламин (0,18 мл, 1,8 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. После обработки водой, получения гидрохлорида (3 н. HCl/МеОН) и кристаллизации (диэтиловый эфир) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,69 г, выход 70%), t_пл 186°C, MC: m/e 454,5 (М+Н⁺).

Пример 7

(2RS, 5SR)-5-(4-Фторфенил)-N-гидрокси-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоксамидин

К перемешиваемой суспензии (2RS,5SR)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбонитрила (0, 74 г, 2,15 ммоля) в EtOH (25 мл) добавляли карбонат калия (0,89 г, 6,45 ммоля) и гидрохлорид гидроксиламина (0,30 г, 4,30 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч, образующийся осадок собирали и промывали дихлорметаном/метанолом. Органические растворители выпаривали, неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан 3:2). После кристаллизации из диэтилового эфира/метанола получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,31 г, выход 38%), t_пл 217°С, MC: m/e 378,3 (М+Н⁺).

Пример 8

(2RS,5SR)-2-(4-Фторфенил)-5-метоксиметил-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

К перемешиваемому и охлаждаемому (0°С) раствору (2RS,5SR)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]метанола в ТГФ (10 мл) добавляли гидрид натрия (147 мг, 3,66 ммоля, 60%) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем при 0°С добавляли метилиодид (0,34 мл, 5,5 ммоля) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 3 ч. После обработки водой и кристаллизации из этилацетата/гексана получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,53 г, выход 79%), t_пл 152°C, MC: m/e 364,3 (М+Н⁺).

Пример 9

(2RS,5SR)-N-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-илметил]ацетамид

а) (2RS, 5SR)-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]метиламин

(2RS,5SR)-5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбонитрил (1,22 г, 3,54 ммоля) в 7 н. NH₃ /МеОН при КТ гидрировали в присутствии Ni-Ra (никеля Ренея) в качестве катализатора, при этом получали (2RS,5SR)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]метиламин в виде масла светло-желтого цвета (1,06 г, выход 86%).

б) (2RS,5SR)-N-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-илметил]ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 117°С, МС: m/е 391,2 (М+Н⁺), ацетилированием (2RS,5SR)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]метиламина по общему методу, описанному в примере 6в, с последующей кристаллизацией из этилацетата/гексана.

Пример 10

(2RS, 5SR)-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]ацетонитрил

При взаимодействии (2RS,5SR)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]метанола (2,15 г, 6,15 ммоля) и метансульфонилхлорида (0,57 мл, 7,38 ммоля) по общему методу, описанному в примере 1 г, получали соответствующий (2RS, 5SR)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]метансульфонат (2,60 г, 99%), который затем кипятили с обратным холодильником в присутствии цианида калия (0,61 г, 9,43 ммоля) в EtOH/воде (95:5, 130 мл) в течение 24 ч. После обработки водой и хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан, 2:3) получали исходный материал (1,02 г, выход 47%) и указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,64 г, выход 29%), t_пл 116°С, МС: m/е 359,2 (М+Н⁺).

Пример 11

(2RS, 5SR)-[1-(4-Этилбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]метанол

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла бледно-желтого цвета, МС: m/е 363 (М⁺), по общему методу, описанному в примере 1 г, из метилового эфира (2RS,5SR)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-карбоновой кислоты и 4-этилбензолсульфонилхлорида с последующим восстановлением метилового эфира (2RS, 5SR)-5-(4-фторфенил)-1-(4-этилбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты в присутствии алюмогидрида лития по общему методу, описанному в примере 2.

Пример 12

(2RS, 5SR)-2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-]N-гидроксиацетамидин

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета, t_пл 84°С, МС: т/е 390,3 (М+Н⁺), из (2RS,5SR)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]ацетонитрила по общему методу, описанному в примере 7.

Пример 13

(2RS,5SR)-3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-5-метил[1,2,4]оксадиазол

Раствор уксусной кислоты (0,11 мл, 1,99 ммоля), 1,1'-карбонилдиимидазола (0,32 г, 1,99 ммоля) в ДМФ (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем добавляли (2RS,5SR)-5-(4-фторфенил)-N-гидрокси-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоксамидин (0,50 г, 1,32 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч и упаривали. Затем добавляли уксусную кислоту (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. После обработки водой, хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан, 1:1) и кристаллизации из этилацетата/гексана получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,36 г, выход 68%), t_пл 115°С, МС: m/е 246,1 (М+Н⁺).

Пример 14

(2RS, 5SR)-3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил][1,2,4]оксадиазол

Перемешиваемый раствор (2RS, 5SR)-5-(4-фторфенил)-N-гидрокси-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоксамидина (0,49 г, 1,3 ммоля) в триэтилортоформиате (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После обработки водой, хроматографии на колонке с силикагелем (толуол/этилацетат 4:1) и кристаллизации из этилацетата/гексана получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,11 г, выход 22%), t_пл 165°С, МС: m/е 387 (М⁺).

Пример 15

(2RS,5SR)-N-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-илметил]пропионамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 142°C, МС: m/е 405,4 (М+Н⁺), ацилированием (2RS, 5SR)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]метиламина по общему методу, описанному в примере 6в, с последующей кристаллизацией из этилацетата/гексана.

Пример 16

[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-илметил]амид (2RS,5SR)-циклопропанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 154°С, МС: m/е 417,3 (М+Н⁺), ацилированием (2RS,5SR)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]метиламина по общему методу, описанному в примере 6в, с последующей кристаллизацией из этилацетата/гексана.

Пример 17

(2RS,5SR)-N-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}пропионамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 419,4 (М+Н⁺), гидрированием (2RS, 5SR)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]ацетонитрила по общему методу, описанному в примере 9а, с последующим ацилированием соответствующего (2RS, 5SR)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этиламина по общему методу, описанному в примере 6в.

Пример 18

(2RS, 5SR)-N-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, t_пл 60°С, МС: m/е 467,3 (М+Н⁺), ацилированием (2RS,5SR)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этиламина по общему методу, описанному в примере 6в, с последующей кристаллизацией из этилацетата/гексана.

Пример 19

{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}амид(2RS,5SR)-циклопропанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 431,5 (М+Н⁺), ацилированием (2RS,5SR)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этиламина по общему методу, описанному в примере 6в, с последующей хроматографией на колонке с силикагелем.

Пример 20

(2RS, 5SR)-N-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 124°С, МС: m/е 405,4 (М+Н⁺), ацетилированием (2RS,5SR)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этиламина по общему методу, описанному в примере 6в, с последующей кристаллизацией из этилацетата/гексана.

Пример 21

(2RS,5SR)-3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-илметил]-5-метил[1,2,4]оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е 416,3 (М+Н⁺), из (2RS, 5SR)-2-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-N-гидроксиацетамидина и уксусной кислоты по общему методу, описанному в примере 13.

Пример 22

(2RS, 5SR)-5-Циклопропил-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-илметил][1,2,4]оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е 442,3 (М+H⁺), из (2RS,5SR)-2-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-N-гидроксиацетамидина и циклопропилкарбоновой кислоты по общему методу, описанному в примере 13.

Пример 23

(2RS,5SR)-3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-илметил][1,2,4]оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 402,0 (М+Н⁺), из (2RS,5SR)-2-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-N-гидроксиацетамидина по общему методу, описанному в примере 14.

Пример 24

Амид (2RS,5SR)-5-фенил-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 130°С, МС: m/е 300,1 (М+Н⁺), по общему методу, описанному в примере 3, из метилового эфира (2RS, 5SR)-5-фенил-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты, который получали из метилового эфира (2RS,5SR)-5-фенилпирролидин-2-карбоновой кислоты и толуол-4-сульфонилхлорида по общему методу, описанному в примере 1г.

Пример 25

(2RS,5SR)-5-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-3-метил[1,2,4]оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета, t_пл 128°С. МС: m/е 401,2 (М⁺), из (2RS,5SR)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты и N-гидроксиацетамидина по общему методу, описанному в примере 13.

Пример 26

(2RS,5SR)-3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-1-метил-1Н-[1,2, 4]триазол

К свежеприготовленному раствору хлористоводородной кислоты в EtOH (10 мл) при 0°С добавляли (2RS,5SR)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбонитрил (0, 50 г, 1,45 ммоля), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и упаривали. Твердое вещество светло-коричневого цвета (0,65 г) растворяли в EtOH (10 мл), добавляли метилгидразин (86,9 мг, 1,89 ммоля) и триэтиламин (0,51 мл, 3,63 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали, остаток растворяли в муравьиной кислоте (10 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч и кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После упаривания, обработки водой, хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат) и кристаллизации из этилацетата/гексана получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,37 г, выход 64%), t_пл 160°C, MC: m/e 400 (М⁺).

Пример 27

(2RS,5SR)-5-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-2-метил-2Н-тетразол

а) (2RS, 5SR)-5-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-2Н-тетразол

К раствору (2RS,5SR)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбонитрила (0,70 г, 2,03 ммоля) в ДМФ (25 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляли азид натрия (0,40 г, 6,10 ммоля) и гидрохлорид триэтиламина (0,42 г, 3,05 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 6 ч. Затем смесь выливали в воду (100 мл), подкисляли (2 н. HCl) и отделяли твердое вещество. (2RS,5SR)-5-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-2Н-тетразол получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,73 г, выход 93%), t_пл 150°С.

б) (2RS,5SR)-5-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-2-метил-2Н-тетразол

К раствору (2RS,5SR)-5-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-2Н-тетразола (0,72 г, 1,86 ммоля) в ацетоне (30 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляли карбонат калия (0,51 г, 3,72 ммоля) и метилиодид (0,23 мл, 3,72 ммоля) реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После обработки водой, хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан, 2:3) и кристаллизации из этилацетата/гексана получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,44 г, выход 59%), t_пл 150°С, МС: m/е 402,4 (М+Н⁺). В качестве второго продукта реакции получали (2RS,5SR)-5-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-1-метил-1Н-тетразол (0,26 г, выход 35%) в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 186°С, МС: m/е 402,4 (М+Н⁺).

Пример 28

3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-5-метил-4, 5-дигидро[1,2,4]оксадиазол (смесь диастереоизомеров: 2,5-цис)

К суспензии (2RS,5SR)-2-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-N-гидроксиацетамидина (0,4 г, 1,06 ммоля) в EtOH (12,5 мл)/воде (10 мл) при перемешивании добавляли ацетальдегид (4,2 мл, 74,4 ммоля) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. После упаривания растворителя и обработки водой получали неочищенный продукт (0,5 г) в виде бесцветного масла. После хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан, 3:2) и кристаллизации из этилацетата/гексана получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 68°С, МС: m/е 404,4 (М+Н⁺).

Пример 29

(2RS, 5SR)-3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионамид

a) (2RS,5SR)-5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоксальдегид

К раствору (2RS,5SR)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]метанола (8,12 г, 32,2 ммоля) в дихлорметане (150 мл) при перемешивании добавляли триэтиламин (16,2 мл, 116 ммолей). К охлажденному раствору (0°С) по каплям в течение 15 мин добавляли комплекс пиридин-SO₃ (18,3 г, 116 ммолей), растворенный в ДМСО (75 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После обработки водой получали (2RS,5SR)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоксальдегид в виде масла светло-коричневого цвета (8,0 г, выход 99%).

б) Метиловый эфир (2RS,5SR)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионовой кислоты

К охлажденной (0°С) суспензии гидрида натрия (1,29 г, 32,2 ммоля, 60%) в ТГФ (60 мл) при перемешивании в течение 20 мин добавляли триметилфосфоноацетат (5,31 мл, 36,8 ммоля) в ТГФ (40 мл). Через 30 мин по каплям в течение 25 мин добавляли раствор (2RS, 5SR)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоксальдегида (8,0 г, 23,0 ммоля) в ТГФ (40 мл), а затем реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 2 ч. После обработки водой и последующей очистки хроматографией на колонке с силикагелем (толуол/этилацетат, 9:1), получали продукт в виде бесцветного масла (5,77 г, выход 62%), которое растворяли в МеОН (200 мл) и гидрировали при комнатной температуре в присутствии Pd-C (10%, 0,6 г) в течение 1,5 ч, при этом получали метиловый эфир (2RS,5SR)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионовой кислоты в виде бесцветного масла (5,35 г, выход 92%).

в) (2RS,5SR)-3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета, t_пл 136°C, MC: m/e 391,2 (М+Н⁺), из метилового эфира (2RS, 5SR)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионовой кислоты по общему методу, описанному в примере 3.

Пример 30

(2RS, 5SR)-5-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-3-метил[1,2,4]оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 91°С, MC: m/e 430,5 (М⁺), по общему методу, описанному в примере 13, из N-гидроксиацетамидина и (2RS, 5SR)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионовой кислоты, которую получали из метилового эфира (2RS,5SR)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионовой кислоты по общему методу, описанному в примере 6а.

Пример 31

(2RS,5SR)-3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионитрил

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 86°С, МС: m/е 373,1 (М+Н⁺), из (2RS, 5SR)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионамида по общему методу, описанному в примере 4.

Пример 32

(2SR, 5SR)-N-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 419,3 (М+Н⁺), гидрированием (2RS,5SR)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионитрила по общему методу, описанному в примере 9а, и последующим ацетилированием соответствующего (2SR, 5SR)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропиламина по общему методу, описанному в примере 6в.

Пример 33

{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}амид(2SR,5SR)-циклопропанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 445,5 (М+Н⁺), ацилированием (2SR,5SR)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропиламина по общему методу, описанному в примере 6в.

Пример 34

(2RS,5SR)-3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-N-гидроксипропионамидин

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета, t_пл 134°С, МС: m/е 406,4 (М+Н⁺), из (2RS,5SR)[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионитрила по общему методу, описанному в примере 7.

Пример 35

(2RS,5SR)-5-Циклопропил-3-{2-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}[1,2,4]оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-коричневого цвета, МС: m/е 455 (М⁺), из (2RS,5SR)-2-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-N-гидроксипропионамидина и циклопропилкарбоновой кислоты по общему методу, описанному в примере 13.

Пример 36

(2RS,5SR)-3-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-5-метил[1,2,4]оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-коричневого цвета, МС: m/е 430,1 (М+Н⁺), из (2RS, 5SR)-2-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-N-гидроксипропионамидина и уксусной кислоты по общему методу, описанному в примере 13.

Пример 37

[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-илметил]амид (2RS,5SR)-циклопентанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета, t_пл 147°С, МС: m/е 445,3 (М+Н⁺), ацилированием (2RS,5SR)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]метиламина по общему методу, описанному в примере 6в, и кристаллизацией из этилацетата/гексана.

Пример 38

(2RS,5SR)-N-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-илметил]-2, 2-диметилпропионамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 128°С, МС: m/е 433,4 (М+Н⁺), ацилированием (2RS, 5SR)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]метиламина по общему методу, описанному в примере 6в, и кристаллизацией из гексана.

Пример 39

(2RS, 5SR)-5-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-илметил]-2-метил-2Н-тетразол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 416,1 (М+Н⁺), из (2RS,5SR) [5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]ацетонитрила по общему методу, описанному в примере 27а/б.

В качестве второго продукта реакции получали (2RS,5SR)-5-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-илметил]-1-метил-1Н-тетразол в виде бесцветного масла, МС: m/е 416,3 (М+Н⁺).

Пример 40

(2RS, 5SR)-5-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-2-метил-2Н-тетразол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 430,4 (М+Н⁺), из (2RS,5SR)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионитрила по общему методу, описанному в примере 27а/б.

В качестве второго продукта реакции получали (2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-1-метил-1Н-тетразол в виде бесцветного масла, МС: m/е 430,1 (М+Н⁺).

Пример 41

(2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}пропионамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 433,4 (М+Н⁺), ацилированием (2RS,5RS)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропиламина по общему методу, описанному в примере 6в.

Пример 42

(2RS, 5RS)-N-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-2,2-диметилпропионамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 461,3 (М+Н⁺), ацилированием (2RS,5RS)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропиламина по общему методу, описанному в примере 6в.

Пример 43

{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}амид (2RS,5RS)-циклопентанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 473,3 (М+Н⁺), ацилированием (2RS,5SR)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропиламина по общему методу, описанному в примере 6в.

Пример 44

(2RS,5RS)-3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропан-1-ол

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 93°С, МС: m/е 378,2 (М+Н⁺), восстановлением метилового эфира (2RS,5SR)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионовой кислоты в присутствии алюмогидрида лития (1,5 экв.) в ТГФ при КТ с последующей обработкой водой и кристаллизацией из этилового эфира/гексана.

Пример 45

(2RS, 5RS)-4-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутиронитрил

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета, t_пл 74°С, МС: m/е 386 (М⁺), из (2RS,5RS)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропан-1-ола по общему методу, описанному в примере 10.

Пример 46

(2RS,5RS)-N-{4-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутил}ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 433,4 (М+Н⁺), гидрированием (2RS,5RS)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутиронитрила по общему методу, описанному в примере 9а, и последующим ацетилированием соответствующего (2RS,5RS)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутиламина по общему методу, описанному в примере 6в.

Пример 47

{4-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутил}амид (2RS,5RS)-циклопропанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 459,5 (М+Н⁺), ацилированием (2RS,5RS)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутиламина по общему методу, описанному в примере 6в.

Пример 48

Амид (2RS,5RS)-5-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пентановой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде полутвердого вещества грязно-белого цвета, МС: m/е 419,3 (М+Н⁺), из (2RS,5SR)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропан-1-ола по общему методу, описанному в примере 29а-в.

Пример 49

(2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-2-метил-2Н-тетразол

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета, t_пл 107°С, МС: m/е 444,3 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутиронитрила по общему методу, описанному в примере 27а/б.

Пример 50

(2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-1-метил-1Н-тетразол

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 153°С, МС: m/е 444,3 (М+Н⁺), из (2RS, 5RS)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутиронитрила по общему методу, описанному в примере 27а/б.

Пример 51

(2RS, 5RS)-5-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пентаннитрил

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 79°С, МС: m/е 401,2 (М+Н⁺), из амида (2RS,5RS)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пентановой кислоты по общему методу, описанному в примере 4.

Пример 52

(2RS,5RS)-4-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-N-гидроксибутирамидин

Указанное в заголовке соединение получали в виде пены белого цвета, МС: m/е 420,3 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутиронитрила по общему методу, описанному в примере 7.

Пример 53

(2RS, 5RS)-N-{5-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пентил}ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 447,4 (М+Н⁺), гидрированием (2RS,5RS)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пентаннитрила по общему методу, описанному в примере 9а, и последующим ацетилированием соответствующего (2RS, 5RS)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пентиламина по общему методу, описанному в примере 6в.

Пример 54

(2RS, 5RS)-5-{4-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутил}-1-метил-1Н-тетразол

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 120°C, МС: m/е 458,4 (М+Н⁺), из (2RS,5RS) [5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пентанонитрила по общему методу, описанному в примере 27а/б.

В качестве второго продукта реакции получали (2RS,5RS)-5-{4-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутил}-2-метил-2Н-тетразол в виде твердого вещества светло-желтого цвета, t_пл 77°С, МС: m/е 458,4 (М+Н⁺).

Пример 55

(2RS,5RS)-5-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-N-гидроксипентанамидин

Указанное в заголовке соединение получали в виде пены белого цвета, МС: m/е 434,5 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пентаннитрила по общему методу, описанному в примере 7.

Пример 56

(2RS,5SR)-N-{2-[1-(4-Хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]этил}ацетамид

а) Метиловый эфир (2RS,5SR)-1-(4-хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-карбоновой кислоты

Метиловый эфир (2RS,5SR)-1-(4-хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-карбоновой кислоты получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета, МС: m/е 398 (М⁺), взаимодействием (2RS,5SR)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-карбоксилата с 4-хлорбензолсульфонилхлоридом по общему методу, описанному в примере 1г.

б) (2RS,5SR)-[1-(4-Хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]метанол

(2RS, 5SR)-[1-(4-Хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]метанол получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 370 (М⁺), восстановлением метилового эфира (2RS, 5SR)-1-(4-хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-карбоновой кислоты в присутствии LiAlH₄ по общему методу, описанному в примере 2.

в) (2RS, 5SR)-[1-(4-Хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]ацетонитрил

(2RS,5SR)-[1-(4-Хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]ацетонитрил получали в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е 379 (М⁺), из (2RS,5SR)-[1-(4-хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]метанола по общему методу, описанному в примере 10.

г) (2RS, 5SR)-N-{2-[1-(4-Хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]этил}ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 103°C, MC: m/e 425,3 (М+Н⁺), гидрированием (2RS,5SR)-[1-(4-хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]ацетонитрила по общему методу, описанному в примере 9а, и последующим ацетилированием соответствующего (2RS,5SR)-[1-(4-хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]этиламина по общему методу, описанному в примере 6в.

Пример 57

{2-[1-(4-Хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]этил}амид (2RS,5SR)-циклопропанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 80°С, MC: m/e 451,3 (М+Н⁺), ацилированием (2RS,5SR)-[1-(4-хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]этиламина по общему методу, описанному в примере 6в.

Пример 58

(2R,5S)-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил] метанол

а) Этиловый эфир (2R, 5S)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты

Этиловый эфир (2R,5S)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 78°С, [α]_D²⁰ - 36,9° (с 1,0151, хлороформ), MC: m/e 392,2 (М+Н⁺), при взаимодействии этилового эфира (2R,5S)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (полученного из (S)-этилового эфира N-BOC-пироглутаминовой кислоты и (4-фторфенил)бромида магния по методу, описанному в статьях: a) Tetrahedron Letters, 34, 6317-6320 (1993); б) Journal of Medicinal Chemistry, 39, 2594-2608 (1996) и в) Tetrahedron: Asymmetry, 10, 2245-2303 (1999) и толул-4-сульфонилхлорида по общему методу, описанному в примере 1 г.

Этиловый эфир (2S,5R)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 78°C, [α]_D²⁰ + 34,7° (с 1,0709, хлороформ), MC: m/e 392,2 (М+Н⁺), из этилового эфира (2S,5R)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.

б) (2R,5S)-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]метанол

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 140°С, [α]_D²⁰- 135,3° (с 1,0642, хлороформ), МС: m/е 350,2 (М+Н⁺), восстановлением этилового эфира (2R, 5S)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты по общему методу, описанному в примере 2.

(2S, 5R)-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]метанол получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 140°C, [α]_D²⁰ + 135, 9° (с 1,0789, хлороформ), МС: m/е 350,1 (М+Н⁺).

Пример 59

(2R,5S)-3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде пены светло-желтого цвета, [α]_D²⁰- 124,4° (с 1,0865, хлороформ), МС: m/е 391,1 (М+Н⁺), из (2R, 5S)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]метанола по общему методу, описанному в примере 29.

(2S, 5R)-3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионамид получали в виде пены светло-желтого цвета, [α]_D²⁰ +124,2° (с 1,1010. хлороформ), МС: m/е 391,2 (М+Н⁺).

Пример 60

(2S,5S)-N-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}ацетамид

а) (2R, 5S)-3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионитрил

(2R,5S)-3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионитрил получали в виде масла светло-коричневого цвета, [α]_D²⁰ - 95,0° (с 1,0972, хлороформ), МС: m/е 372 (М⁺) из (2R, 5S)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионамида по общему методу, описанному в примере 4.

(2S, 5R)-3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионитрил получали в виде масла светло-коричневого цвета, [α]_D²⁰ +94,4° (с 1,0955, хлороформ), МС: m/е 372 (М⁺).

б) (2S,5S)-N-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде полутвердого бесцветного вещества, [α]_D²⁰ -70,7° (с 1,1206, хлороформ), МС: m/е 419,3 (М+Н⁺), из (2R, 5S)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионитрила по методу, описанному для рацемического соединения в примере 32.

(2R, 5R)-N-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}ацетамид получали в виде полутвердого бесцветного вещества, [α]_D²⁰ +71,6° (с 1,1446, хлороформ), МС: m/е 419,3 (М+Н⁺).

Пример 61

{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}амид(2S,5S)-циклопропанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение (крист. из масла, белого цвета), [α]_D²⁰ -61,7° (с 1,0926, хлороформ), МС: m/е 445,4 (М+Н⁺), получали из (2R,5S)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионитрила по методу, описанному для рацемического соединения в примере 33.

{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}амид(2R,5R)-циклопропанкарбоновой кислоты кристаллизовали из масла, белого цвета), [α]_D²⁰ +60, 2° (с 1,0764, хлороформ), МС: m/е 445,3 (М+Н⁺).

Пример 62

(2R, 5S)-5-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-2-метил-2Н-тетразол

Указанное в заголовке соединение, крист. из масла, белого цвета, [α]_D²⁰ -58,6° (с 1,0632, хлороформ), МС: m/е 430,2 (М+Н⁺), получали из (2R,5S)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионитрила по общему методу, описанному в примере 27.

(2S,5R)-5-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-2-метил-2Н-тетразол кристаллизовали из масла белого цвета, [α]_D²⁰ +59,3° (с 1,0812, хлороформ), МС: m/е 430,3 (М+Н⁺).

Пример 63

(2R, 5S)-5-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-1-метил-1Н-тетразол

Указанное в заголовке соединение, крист. из масла, светло-желтого цвета, [α]_D²⁰ -97,6° (с 1,0795, хлороформ), МС: m/е 430,2 (М+Н⁺), получали из (2R,5S)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионитрила (см. пример 62, региоизомер) по общему методу, описанному в примере 27.

(2S,5R)-5-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-1-метил-1Н-тетразол кристаллизовали из масла светло-желтого цвета, [α]_D²⁰ +100,7° (с 1,0749, хлороформ), МС: m/е 430,1 (М+Н⁺).

Пример 64

(2S, 5S)-3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропан-1-ол

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 96°С, [α]_D²⁰ -97,1° (с 1,0723, хлороформ), МС: m/е 378,2 (М+Н⁺), из метилового эфира (2S, 5R)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионовой кислоты (см. пример 59, бесцветное масло, [α]_D²⁰ -96,4° (с 1,0992, хлороформ), МС: m/е 406,1 (М+Н⁺)) по общему методу, описанному в примере 44.

(2R,5R)-3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропан-1-ол: твердое вещество белого цвета, t_пл 96°C, [α]_D²⁰ +97,5° (с 1,1287, хлороформ), МС: m/е 378,2 (М+Н⁺); метиловый эфир (2R, 5S)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионовой кислоты: бесцветное масло, [α]_D²⁰ +94,0° (с 1,0868, хлороформ), МС: m/е 406,1 (М+Н⁺).

Пример 65

(2RS,5SR)-3-[1-(4-Хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]пропионамид

а) Метиловый эфир (2RS, 5SR)-3-[1-(4-хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]пропионовой кислоты

Метиловый эфир (2RS,5SR)-3-[1-(4-хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]пропионовой кислоты получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 426,1 (М+Н⁺), из (2RS,5SR)-[1-(4-хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]метанола по общему методу, описанному в примере 29а/б.

б) (2RS,5SR)-3-[1-(4-Хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]пропионамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, t_пл 114°С, МС: m/е 411 (М⁺), из метилового эфира (2RS,5SR)-3-[1-(4-хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]пропионовой кислоты по общему методу, описанному в примере 3.

Пример 66

(2RS,5RS)-N-{3-[1-(4-Хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]пропил}ацетамид

а) (2RS, 5SR)-3-[1-(4-Хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]пропионитрил

(2RS,5SR)-3-[1-(4-Хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]пропионитрил получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 108°C, МС: m/е 393 (М⁺), из (2RS,5SR)-3-[1-(4-хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]пропионамида по общему методу, описанному в примере 4.

б) (2RS,5RS)-N-{3-[1-(4-Хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]пропил}ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 49°С, МС: m/е 439,3 (М+Н⁺), гидрированием (2RS,5SR)-[1-(4-хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]пропионитрила по общему методу, описанному в примере 9а, и последующим ацетилированием соответствующего (2RS,5SR)-[1-(4-хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]пропиламина по общему методу, описанному в примере 6в.

Пример 67

(2RS,5SR)-3-[1-(4-Хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]пропан-1-ол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 498 (М⁺), восстановлением метилового эфира (2RS,5SR)-3-[1-(4-хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]пропионовой кислоты по общему методу, описанному в примере 2.

Пример 68

(2RS,5RS)-4-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутирамид

Смесь (2RS, 5RS)-4-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутиронитрила (2,0 г, 5,17 ммоля) и конц. серной кислоты (20 мл) перемешивали при КТ в течение 17 ч, выливали в 150 мл воды со льдом и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), сушили (MgSO₄) и упаривали, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде пены белого цвета, МС: m/е 404 (М⁺).

Пример 69

(2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-1-метил-1Н-[1,2,4]триазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 443,2 (M+H⁺), из (2RS,5RS)-4-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутиронитрила и метилгидразина по общему методу, описанному в примере 26.

Пример 70

(2RS,5RS)-3-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-1-метил-1Н-[1,2, 4]триазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 443,2 (М+Н⁺), из (2RS, 5RS)-4-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутиронитрила и метилгидразина по общему методу, описанному в примере 26.

Пример 71

(2RS, 5RS)-5-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-3-метил[1,2,4]оксадиазол

а) (2RS,5RS)-4-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]масляная кислота

Смесь (2RS,5RS)-4-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутирамида (1,57 г, 3,88 ммоля) и конц. соляной кислоты (30 мл) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч, выливали в воду со льдом (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×80 мл), сушили (MgSO₄) и упаривали. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата/гексана, при этом получали (2RS,5RS)-4-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]масляную кислоту в виде твердого вещества грязно-белого цвета (1,45 г, выход 92%), t_пл 87°С, МС: m/е 404,4 (М-Н⁺)

б) (2RS, 5RS)-5-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-3-метил[1,2,4]оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 91°C, МС: m/е 443 (М⁺), из N-гидроксиацетамидина и (2RS,5RS)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]масляной кислоты по общему методу, описанному в примере 13.

Пример 72

(2RS,5RS)-3-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-[1,2,4]оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 430,3 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-2-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-N-гидроксибутирамидина по общему методу, описанному в примере 14.

Пример 73

(2RS,5SR)-5-{2-[1-(4-Хлорбензолсульфонил)-5-(4-фторфенил)-пирролидин-2-ил]этил}-2-метил-2Н-тетразол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветной смолы, МС: m/е 450,2 (M+H⁺), из (2RS,5RS)-[5-(4-фторфенил)-1-(4-хлорбензолсульфонил)пирролидин-2-ил]пропионитрила по общему методу, описанному в примере 27а/б.

В качестве второго продукта реакции получали (2RS,5RS)-5-{4-[5-(4-фторфенил)-1-(4-хлорбензолсульфонил)пирролидин-2-ил]бутил}-2-метил-2Н-тетразол в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 122°C, MC: m/e 450,2 (М+Н⁺).

Пример 74

(2RS,5SR)-2-(4-Фторфенил)-5-(2-метоксиэтил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, MC: m/e 378,2 (М+Н⁺), метилированием (2RS,5RS)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этан-1-ола по общему методу, описанному в примере 8.

Пример 75

(2RS,5SR)-3-Циклопропил-5-{2-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-[1,2,4]оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 129°C, MC: m/e 456,4 (М⁺), из N-гидроксициклопропанкарбоксамидина и (2RS, 5SR)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионовой кислоты по общему методу, описанному в примере 13.

Пример 76

(2RS, 5RS)-N-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, MC: m/e 481,4 (М+Н⁺), ацилированием (2RS,5RS)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропиламина по общему методу, описанному в примере 6в.

Пример 77

(2RS, 5RS)-N-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}метансульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 123°C, MC: m/e 455,3 (М+Н⁺), при взаимодействии (2RS,5RS)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропиламина с метансульфонилхлоридом по общему методу, описанному в примере 1г.

Пример 78

(2RS,5RS)-5-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-1-метил-1Н-[1,2,4]триазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 145°C, MC: m/e 429,5 (М+Н⁺), из (2RS, 5RS)-4-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионитрила и метилгидразина по общему методу, описанному в примере 26.

Пример 79

(2RS, 5SR)-3-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-1-метил-1Н-[1,2,4]триазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, MC: m/e 429,5 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-4-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионитрила и метилгидразина по общему методу, описанному в примере 26.

Пример 80

(2RS,5RS)-2,2,2-Трифтор-N-{3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, MC: m/e 473,1 (М+Н⁺), ацилированием (2RS,5RS)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропиламина по общему методу, описанному в примере 6в.

Пример 81

(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-3-метилтиомочевина

Указанное в заголовке соединение получали в виде пены белого цвета (0,48 г, выход 80%), MC: m/e 450,4 (М+Н⁺), по реакции (2RS,5RS)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропиламина (0,5 г, 1,33 ммоля) с метилизотиоцианатом (117 мг, 1,59 ммоля) в дихлорметане (10 мл) при КТ, с последующей очисткой неочищенного продукта хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат).

Пример 82

(2RS, 5RS)-1-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-1Н-[1,2,4]триазол

а) (2RS,5RS)-2-(3-Хлорпропил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

(2RS,5RS)-2-(3-Хлорпропил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, t_пл 81°С, MC: m/e 396,3 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропан-1-ола по общему методу, описанному в примере 5.

б) (2RS, 5RS)-1-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-1Н-[1,2,4]триазол

К раствору 1,2,4-триазола (105 мг, 1,52 ммоля) в ДМФ (15 мл) при перемешивании при 0°С добавляли гидрид натрия (61 мг, 1,52 ммоля, 60%-ная дисперсия). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, охлаждали до 0°С и добавляли (2RS, 5RS)-2-(3-хлорпропил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин (0,50 г, 1,26 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч и при 50°С в течение 16 ч, выливали в воду со льдом (70 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (70 мл) и солевым раствором (70 мл), сушили (MgSO₄) и упаривали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,47 г, выход 87%), MC: m/e 429,5 (М+Н⁺ ).

Пример 83

(2RS,5RS)-2-(4-Фторфенил)-5-(3-метоксипропил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-желтого цвета, MC: m/e 392,2 (М+Н⁺), метилированием (2RS,5RS)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропан-1-ола по общему методу, описанному в примере 8.

Пример 84

(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-1H-имидазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 428,5 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-2-(3-хлорпропил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 1H-имидазола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 85

(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-1Н-пиразол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 428,5 (М+H⁺), из (2RS,5RS)-2-(3-хлорпропил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 1H-пиразола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 86

(2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-2Н-тетразол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 430,5 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-2-(3-хлорпропил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 1H-тетразола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 87

(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-1H-тетразол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 430,5 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-2-(3-хлорпропил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 1H-тетразола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 88

(2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}изобутирамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 447,4 (М+Н⁺), ацилированием (2RS,5RS)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропиламина по общему методу, описанному в примере 6в.

Пример 89

(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-4-метил-1Н-имидазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 442,2 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-2-(3-хлорпропил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 4-метил-1H-имидазола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 90

(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-2-метил-1Н-имидазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 442,2 (М+H⁺), из (2RS,5RS)-2-(3-хлорпропил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 2-метил-1H-имидазола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 91

(2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-5-метил-2Н-тетразол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 444,4 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-2-(3-хлорпропил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 5-метил-1Н-тетразола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 92

(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-5-метил-1Н-тетразол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 444,4 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-2-(3-хлорпропил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 5-метил-1Н-тетразола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 93

(2RS,5SR)-3-Циклопропил-5-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-илметил]-[1,2,4]оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 102°С, МС: m/е 442,2 (М⁺), по общему методу, описанному в примере 13, из N-гидроксициклопропанкарбоксамидина и (2RS,5SR)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]уксусной кислоты, которую получали гидролизом (2RS, 5SR)-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]ацетонитрила.

Пример 94

(2RS,5SR)-5-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-илметил]-3-метил[1,2, 4]оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 103°C, МС: m/е 416,2 (М⁺), из N-гидроксиацетамидина и (2RS,5SR)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]уксусной кислоты по общему методу, описанному в примере 13.

Пример 95

(2RS, 5SR)-3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-илметил]-1-метил-1Н-[1,2,4]триазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е 415,1 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-4-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]ацетонитрила и метилгидразина по общему методу, описанному в примере 26.

Пример 96

(2RS,5SR)-2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этанол

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 129°С, МС: m/е 364,1 (М+Н⁺), восстановлением метилового эфира (2RS,5SR)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]уксусной кислоты (полученного этерификацией-(2RS, 5SR)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]уксусной кислоты) в присутствии алюмогидрида лития (1,5 экв.) в ТГФ при КТ с последующей обработкой водой и кристаллизацией из ЕЕ/гексана.

Пример 97

(2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-1H-имидазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 414,1 (М+Н⁺), по общему методу, описанному в примере 82б, из 1Н-имидазола и (2RS,5RS)-2-(2-хлорэтил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина, который получали из (2RS,5SR)-2-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этанола по общему методу, описанному в примере 5.

Пример 98

(2RS, 5SR)-1-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-1Н-пиразол

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 121°C, МС: m/е 414,2 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-2-(2-хлорэтил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 1H-пиразола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 99

(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-2Н-тетразол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 416,2 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-2-(2-хлорэтил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 1H-тетразола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 100

(2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-1Н-тетразол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 416,1 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-2-(2-хлорэтил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 1H-тетразола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 101

(2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-1Н-[1,2,4]триазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 415,1 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-2-(2-хлорэтил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 1H-триазола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 102

(2RS, 5SR)-2-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-5-метил-2Н-тетразол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 430,4 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-2-(2-хлорэтил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 5-метил-1Н-тетразола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 103

(2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-5-метил-1Н-тетразол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 430,4 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-2-(2-хлорэтил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 5-метил-1H-тетразола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 104

(2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-4-метил-1Н-имидазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е 428,5 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-2-(2-хлорэтил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 4-метил-1H-имидазола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 105

(2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-2-метил-1Н-имидазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е 428,5 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-2-(2-хлорэтил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 4-метил-1Н-имидазола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 106

(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-1Н-имидазол

а) (2RS, 5SR)-2-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}карбоксальдегид

(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}карбоксальдегид получали в виде масла светло-желтого цвета окислением (2RS,5SR)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропан-1-ола по общему методу, описанному в примере 29а, с последующей очисткой неочищенного продукта хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан, 1:1).

б) (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-1Н-имидазол

К охлажденному (0°С) раствору (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}карбоксальдегида (1,30 г, 3,46 ммоля) при перемешивании добавляли глиоксаль (0, 8 мл, 40%-ный водный раствор), а затем гидроксид аммония (1,15 мл, 25%-ный водный раствор). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при КТ в течение 15 ч, выливали в воду (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO₄) и упаривали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан/метанол, 19:1), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде пены белого цвета (1,18 г, выход 82%), МС: m/e 414,3 (M+H⁺ ).

Пример 107

(2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-1H-имидазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде пены белого цвета, МС: m/е 428,5 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутан-1-ола по общему методу, описанному в примере 106.

Пример 108

(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-1-метил-1Н-имидазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е 428,5 (М+Н⁺), метилированием (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-1Н-имидазола по общему методу, описанному в примере 8 (метилиодид и гидрид натрия).

Пример 109

(2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-1-метил-1Н-имидазол

Указанное в заголовке соединение в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е 442,2 (М+Н⁺), получали метилированием (2RS, 5SR)-2-{2-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-1Н-имидазола по общему методу, описанному в примере 8 (метилиодид, гидрид натрия).

Пример 110

(2R,5S)-2-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-1Н-имидазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде пены белого цвета, МС: m/е 414,1 (М+Н⁺ ), [α]_D²⁰ -96,93° (с 1.0399, хлороформ), из (2R,5S)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропан-1-ола по общему методу, описанному в примере 106.

Пример 111

(2R,5S)-2-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-1-метил-1Н-имидазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е 428,2 (М+Н⁺), [α]_D²⁰ -69,7° (с 0,2770, хлороформ), метилированием (2R, 5S)-2-{2-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-1Н-имидазола по общему методу, описанному в примере 8 (метилиодид, гидрид натрия).

Пример 112

(2R, 5S)-1-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-1Н-[1,2,4]триазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 429,2 (М+Н⁺), [α]_D²⁰ -73,1° (с 0,3011, хлороформ), по общему методу, описанному в примере 82б, из 1H-триазола и (2R, 5S)-2-(3-хлорпропил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина, который получали из (2R,5S)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропанола по общему методу, описанному в примере 5.

Пример 113

(2S,5S)-1-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-1H-имидазола

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 428,5 (М+Н⁺), [α]_D²⁰ -68,5° (с 0,3050, хлороформ), из (2R, 5S)-2-(3-хлорпропил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 1Н-имидазола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 114

(2S, 5S)-1-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-1Н-пиразол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 428,5 (М+Н⁺), [α]_D²⁰ -67,7° (с 0,2955, хлороформ), из (2R,5S)-2-(3-хлорпропил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 1Н-пиразола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 115

(2R,5S)-2-(4-Фторфенил)-5-(3-метоксипропил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 392,1 (М+Н⁺), [α]_D²⁰ -82,7° (с 0,2682, хлороформ), из (2S, 5S)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропан-1-ола по общему методу, описанному в примере 8.

Пример 116

(2RS, 5SR)-2-(2-Этоксиэтил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е 392,1 (М+Н⁺), из (2RS,5SR)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этан-1-ола и этилиодида по общему методу, описанному в примере 8.

Пример 117

(2RS, 5SR)-2-(2-Циклопропилметоксиэтил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е 418,3 (М+Н⁺), из (2RS,5SR)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этан-1-ола и циклопропилметилбромида по общему методу, описанному в примере 8.

Пример 118

(2S,5S)-5-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-1 метил-1Н-[1,2,4]триазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 443,2 (М+Н⁺), [α]_D²⁰ -68,8° (с 0,3443, хлороформ), из (2S,5S)-4-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутиронитрила и метилгидразина по общему методу, описанному в примере 26.

Пример 119

(2S,5R)-3-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-1 метил-1Н-[1,2, 4]триазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 443,2 (М+Н⁺), [α]_D²⁰ -53,7° (с 0,3929, хлороформ), из (2S,5S)-4-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутиронитрила и метилгидразина по общему методу, описанному в примере 26.

Пример 120

(2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-4,6-диметилпиримидин

а) (2RS, 5RS)-4-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-N-бутирамидин

(2RS,5RS)-4-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-N-гидроксибутирамидин (1,1 г, 2,62 ммоля) растворяли в EtOH (50 мл) и уксусной кислоте (5 мл) и гидрировали в присутствии Ni-Ra (никеля Ренея) при комнатной температуре в течение 2 ч. Катализатор отделяли фильтрованием, фильтрат упаривали, неочищенный продукт кристаллизовали из насыщенного раствора NaHCO₃, при этом получали (2RS,5RS)-4-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-N-бутирамидин в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (0,81 г, выход 76%).

б) (2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-4,6-диметилпиримидин

Раствор (2RS,5RS)-4-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-N-бутирамидина (0,35 г, 0,87 ммоля) в пентан-2,4-дионе (7 мл) при перемешивании нагревали при 125°С в течение 3 ч. Затем смесь упаривали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде масла светло-желтого цвета (0,15 г, выход 38%), МС: m/е 468,3 (М+Н⁺).

Пример 121

(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-4,6-диметилпиримидин

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е 454,3 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-4-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-N-пропионамидина по общему методу, описанному в примере 120б.

Пример 122

(2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}пиримидин

Раствор (2RS, 5RS)-4-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-N-бутирамидина (0,33 г, 0,82 ммоля) в 1,1,3,3-тетраэтоксипропане (7 мл) и ДМФ (1,5 мл) нагревали при 150°С при перемешивании в течение 1 ч. Затем смесь упаривали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан/МеОН, 98:2), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде масла светло-желтого цвета (73 мг, выход 20%), МС: m/е 440,2 (М+Н⁺).

Пример 123

(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}пиримидин

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-оранжевого цвета, МС: m/е 426,3 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-4-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-N-пропионамидина по общему методу, описанному в примере 125.

Пример 124

(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-[1,3,4]оксадиазол

а) Гидразид (2RS,5SR)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионовой кислоты

К раствору метилового эфира (2RS, 5SR)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионовой кислоты (1,5 г, 3,7 ммоля) в МеОН (15 мл) при перемешивании добавляли гидразингидрат (0,54 мл, 11,1 ммоля) и пара-TsOH (10 мг) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем смесь упаривали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан/МеОН, 19:1), при этом получали гидразид (2RS, 5SR)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета (1,25 г, выход 83%).

б) (2RS, 5SR)-2-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-[1,3,4]оксадиазол

Раствор гидразида (2RS, 5SR)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионовой кислоты (0,4 г, 0,99 ммоля) в триэтилортоформиате (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 13 ч. Затем смесь упаривали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан/МеОН, 98:2), продукт кристаллизовали из этилацетата/гексана, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета (276 мг, выход 67%), t_пл 138°C, МС: m/e 416,3 (М+Н⁺).

Пример 125

(2RS, 5SR)-2-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-5-метил[1,3,4]оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е 430, 2 (M+H⁺), из гидразида (2RS,5SR)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-пропионовой кислоты и триэтилортоацетата по общему методу, описанному в примере 124.

Пример 126

(2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}оксазол

Смесь (2RS, 5S)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропиональдегида (375 мг, 1,0 ммоля) (полученного из соответствующего спирта окислением по общему методу, описанному в примере 29а), тозилметилизоцианата (199 мг, 1,0 ммоля), карбоната калия (207 мг, 1,5 ммоля) и МеОН (10 мл) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 35 ч, упаривали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан, 4:1), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде масла светло-желтого цвета (100 мг, выход 24%), МС: m/е 415,3 (М+Н⁺).

Пример 127

(2RS,5RS)-2-(4-Фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е 406,3 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутан-1-ола и метилиодида по общему методу, описанному в примере 8.

Пример 128

(2RS,5RS)-2-(4-Этоксибутил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е 420,4 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутан-1-ола и этилиодида по общему методу, описанному в примере 8.

Пример 129

(2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-[1,3,4]оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е 430,1 (М+Н⁺), из гидразида (2RS,5SR)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]масляной кислоты и триэтилортоформиата по общему методу, описанному в примере 124.

Пример 130

(2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропил}-5-метил[1,3,4]оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е 444,2 (М+Н⁺), из гидразида (2RS,5SR)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]масляной кислоты и триэтилортоацетата по общему методу, описанному в примере 124.

Пример 131

(2RS,5RS)-1-{4-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутил}-1Н-[1,2,4]триазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 443,3 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-2-(4-хлорбутил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 1H-триазола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 132

(2RS,5SR)-5-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-илметил]оксазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е 401,4 (М+Н⁺), из (2RS,5S)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]ацетальдегида и тозилметилизоцината по общему методу, описанному в примере 126.

Пример 133

(2RS,5RS)-1-{4-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутил}-1Н-пиразол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 442,4 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-2-(4-хлорбутил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 1H-пиразола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 134

(2RS,5SR)-2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е 388,2 (М+Н⁺), из гидразида (2RS,5SR)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты и триэтилортоформиата по общему методу, описанному в примере 124.

Пример 135

(2RS,5SR)-2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-илметил]-[1,3,4]оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е 402,4 (М+Н⁺), из гидразида (2RS,5SR)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]уксусной кислоты и триэтилортоформиата по общему методу, описанному в примере 124.

Пример 136

(2RS,5RS)-1-{4-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутил}-1H-имидазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 442,4 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-2-(4-хлорбутил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 1H-имидазола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 137

(2RS,5RS)-1-{4-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутил}-4-метил-1Н-имидазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 456,5 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-2-(4-хлорбутил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 4-метил-1Н-имидазола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 138

(2RS,5SR)-2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-илметил]-5-метил[1,3, 4]оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е 416,3 (М+Н⁺), из гидразида (2RS, 5SR)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]уксусной кислоты и триэтилортоацетата по общему методу, описанному в примере 124.

Пример 139

(2RS, 5RS)-4-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутан-1-ол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 392,2 (М+Н⁺), восстановлением метилового эфира (2RS,5RS)-4-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]масляной кислоты в присутствии алюмогидрида лития (1,5 экв.) в ТГФ при КТ с последующей обработкой водой и очисткой хроматографией на колонке.

Пример 140

(2RS,5RS)-2-{4-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутил}-2Н-тетразол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 444,3 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-2-(4-хлорбутил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 1H-тетразола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 141

(2RS,5RS)-1-{4-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутил}-2Н-тетразол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 444,4 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-2-(4-хлорбутил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 1H-тетразола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 142

(2RS,5RS)-2-{4-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутил}-5-метил-1Н-тетразол

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е 458,4 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-2-(4-хлорбутил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 5-метил-1Н-тетразола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 143

(2RS,5RS)-1-{4-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутил}-5-метил-1Н-тетразол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 458,4 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-2-(4-хлорбутил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 5-метил-1Н-тетразола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 144

(2RS,5RS)-5-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пентан-1-ол

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-оранжевого цвета, МС: m/е 406,2 (М+Н⁺), восстановлением метилового эфира (2RS, 5RS)-5-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пентановой кислоты в присутствии алюмогидрида лития (1,5 экв.) в ТГФ при КТ с последующей обработкой водой и очисткой хроматографией на колонке.

Пример 145

(2RS,5RS)-1-{5-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пентил}-1Н-имидазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 456,5 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-2-(4-хлорпентил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 1H-имидазола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 146

(2RS,5RS)-1-{5-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пентил}-1Н-[1,2,4]триазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 457,1 (М+Н⁺), из (2RS,5RS)-2-(4-хлорпентил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 1H-триазола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 147

(2S,5S)-4-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутан-1-ол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 392,3 (М+Н⁺), [α]_D²⁰ -80,1° (с 1,0870, хлороформ), восстановлением метилового эфира (2S, 5S)-4-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]масляной кислоты в присутствии алюмогидрида лития (1,5 экв.) в ТГФ при КТ с последующей обработкой водой и очисткой хроматографией на колонке.

Пример 148

(2S,5S)-2-(4-Фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 406,1 (М+Н⁺), [α]_D²⁰ -76,2° (с 0,2558, хлороформ), из (2S, 5S)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутан-1-ола и метилиодида по общей методике, описанной в примере 8.

Пример 149

(2S, 5S)-1-{4-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутил}-1Н-имидазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 442,3 (М+Н⁺), [α]_D²⁰ -64,3° (с 0,2673, хлороформ), из (2S,5S)-2-(4-хлорбутил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 1Н-имидазола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 150

(2S,5S)-1-{4-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]бутил}-1Н-[1,2,4]триазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е 443,3 (М+Н⁺), [α]_D²⁰ -72,5° (с 0,2358, хлороформ), из (2S, 5S)-2-(4-хлорбутил)-5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина и 1Н-тетразола по общему методу, описанному в примере 82б.

Пример 151

(2R, 5S)-2-{2-[5-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]этил}-[1,3,4]оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е 416,1 (М+Н⁺), [α]_D²⁰ -80,1° (с 0,2211, хлороформ), из гидразида (2R,5S)-3-[5-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пропионовой кислоты и триэтилортоформиата по общему методу, описанному в примере 124.

Пример А

Таблетки, указанного состава, получали обычным способом, мг на таблетку

Пример Б

Таблетки, указанного состава получали обычным способом, мг на таблетку

Пример В

Капсулы получают следующего состава, мг на капсулу

Активное вещество в виде частиц соответствующего размера, кристаллическую лактозу и микрокристаллическую целлюлозу перемешивают до гомогенного состояния, просеивают, а затем при перемешивании добавляют тальк и стеарат магния. Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы соответствующего размера.

Реферат

Изобретение относится к новым производным сульфонилпирролидина формулы I:

где R¹ означает арил, необязательно замещенный галогеном; R² означает арил, необязательно замещенный галогеном или (низш.)алкилом; R³ означает -OR', циано, галоген, N-гидроксиамидино, -C(O)-OR, -C(O)NR'R'', -N(R')-C(O)-R⁴, -N(R')-S(O)₂-R, -N(R')-C(S)-NR'R или 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, один из которых представляет собой кислород, а остальные представляют собой азот, или все гетероатомы представляют собой только азот, и необязательно замещенные (низш.)алкилом или С₃-С₇циклоалкилом; R⁴ означает С₃-С₇циклоалкил, фенил или (низш.)алкил, необязательно замещены галогеном; R означает (низш.)алкил; R' означает Н, (низш.)алкил или С₃-С₇ циклоалкил(низш.)алкил, независимо друг от друга, если присутствует более одного R'; R'' означает Н, (низш.)алкил, и n означает целое число от 0 до 5; и их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что исключен 1-[4-(метилфенил)сульфонил]-5-фенилпирролидинметанол. Соединения I обладают сродством к метаботропным глутаматным рецепторам группы I, что позволяет использовать их в качестве лекарственного средства для лечения, профилактики острых и/или хронических неврологических нарушений и состояний, которые приводят к развитию глутаматной недостаточности, выбранных из: повреждения спинного мозга, травмы головы, гипоксия, вызванная беременностью, гипогликемия, болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS), расстройство познавательной способности, нарушения памяти, а также хроническая и острая боль, шизофрения, идиопатический паркинсонизм и паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, судороги, тревога (страх) и депрессии. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула

1. Производные сульфонилпирролидина общей формулы

где R¹ означает арил, необязательно замещенный галогеном;

R² означает арил, необязательно замещенный галогеном или (низш.)алкилом;

R³ означает -OR', циано, галоген, N-гидроксиамидино, -C(O)-OR, -C(O)NR'R'', -N(R')-C(O)-R⁴, -N(R')-S(O)₂-R, -N(R')-C(S)-NR'R или 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, один из которых представляет собой кислород, а остальные представляют собой азот, или все гетероатомы представляют собой только азот, и необязательно замещенные (низш.)алкилом или С₃-С₇ циклоалкилом;

R⁴ означает С₃-С₇циклоалкил, фенил или (низш.)алкил, необязательно замещенный галогеном;

R означает (низш.)алкил;

R' означает водород, (низш.)алкил или С₃-С₇циклоалкил(низш.)алкил, независимо друг от друга, если присутствует более одного R';

R'' означает водород или (низш.)алкил;

n означает целое число от 0 до 5;

и их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что исключен 1-[4-(метилфенил)сульфонил]-5-фенилпирролидинметанол.