Производные тетралина и индана и их применения - RU2396255C2

1. Соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль,
где m равно от 0 до 1;
р равно от 1 до 2;
q равно 2;
Ar представляет собой фенил, возможно замещенный заместителем, выбранным из С_1-12-алкокси, галогена, циано, гидрокси и C_1-12-алкилсульфонила, или гетероарил, означающий моноциклический или бициклический одновалентный радикал из 5-9 кольцевых атомов, имеющий ароматические кольца, содержащие один, два атома азота, возможно замещенные C_1-12-алкилом, галогеном;
каждый R¹ независимо представляет собой галогено или C_1-12-алкокси;
;
R² представляет собой
n равно от 1 до 3;
R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород, либо R³ и R⁴ вместе могут образовать =O или =NR^f, где R^f представляет собой водород; и
один из R⁵ и R⁶ представляет собой водород или C_1-12-алкил, а другой представляет собой: водород; С_1-12-алкил; амидинил; аминокарбонил; C_1-12-алкиламинокарбонил; ди(С_1-12-алкил)аминокарбонил; С_1-12-алкилкарбонил; С_1-12-алкоксикарбонил; аминокарбонил-С_1-12-алкил; С_1-12-алкиламинокарбонил-С_1-12-алкил; амино-С_1-12-алкилкарбонил; C_1-12-алкиламино-С_1-12-алкилкарбонил; ди(С_1-12-алкил)амино-С_1-12-алкилкарбонил; С_1-12-алкоксикарбонил-С_1-12-алкил;
имидазолинил; имидазолонил; имидазолилкарбонил; пирролилкарбонил;
пирролидинилкарбонил; N-цианоамидинил; С_1-12-алкилсульфонил; гидрокси-С_1-12-алкилкарбонил; аминосульфонил; гидрокси-С_1-12-алкил;
либо возможно замещенный C_1-12-алкилом гетероарил, означающий моноциклический или бициклический одновалентный радикал из 5-9 кольцевых атомов, имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо или частично насыщенное, содержащее два кольцевых атома, выбранных из N и S, где остальные кольцевые атомы представляют собой углерод;
либо R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать группу амидинил, (С_1-12-алкил)амидинил; три(C_1-12-алкил)амидинил, группу N-алкил-N-фенил-гуанидинил или 5-членное кольцо гетероарил, возможно замещенное С_1-12-алкилом и которое возможно включает дополнительный гетероатом азота; либо
один из R⁵ и R⁶ и один из R³ и R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать 5-членное кольцо, которое включает дополнительный гетероатом N.

2. Соединение по п.1, где R³ и R⁴ представляют собой водород.

3. Соединение по п.2, где R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

4. Соединение по п.2, где один из R⁵ и R⁶ представляет собой водород, а другой представляет собой С_1-12-алкил.

5. Соединение по п.2, где один из R⁵ и R⁶ представляет собой водород или C_1-12-алкил, а другой представляет собой: водород; С_1-12-алкил; амидинил; аминокарбонил; C_1-12-алкилкарбонил; С_1-12-алкоксикарбонил; аминокарбонил-С_1-12-алкил; амино-С_1-12-алкилкарбонил; C_1-12-алкоксикарбонил-С_1-12-алкил; имидазолонил; имидазолилкарбонил; пирролилкарбонил; пирролидинилкарбонил; N-цианоамидинил; C_1-12-алкилсульфонил; гидрокси-С_1-12-алкилкарбонил; аминосульфонил; гидрокси-С_1-12-алкил; или возможно замещенный 5- или 6-членный гетероарил.

6. Соединение по п.2, где один из R⁵ и R⁶ представляет собой водород, а другой представляет собой: водород; С_1-12-алкил; амидинил; аминокарбонил; C_1-12-алкилкарбонил; С_1-12-алкоксикарбонил; аминокарбонил-С_1-12-алкил; амино-С_1-12-алкилкарбонил; C_1-12-алкоксикарбонил-С_1-12-алкил; С_1-12-алкилсульфонил или гидрокси-С_1-12-алкилкарбонил.

7. Соединение по п.2, где R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу амидинил.

8. Соединение по п.1, где R³ и R⁴ вместе образуют: =NR^f, где R^fпредставляет собой водород, и где R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

9. Соединение по п.1, где R³ и R⁴ вместе образуют =O.

10. Соединение по п.1, где один из R⁵ и R⁶ и один из R³ и R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо имидазолинил.

11. Соединение по п.2, где Ar представляет собой фенил, возможно замещений заместителем, выбранным из С_1-12-алкокси, галогена, циано, гидрокси и С_1-12-алкилсульфонила.

12. Соединение по п.2, где Ar представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из индолила, пирролила, имидазолила, пиразолила, бензимидазолила, каждый из которых возможно замещен С_1-12-алкилом, галогеном.

13. Соединение по п.1, где один из R⁵ и R⁶ и один из R³ и R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо имидазолинил.

14. Соединение по п.1, где R² представляет собой амино-С_1-3-алкил, С_1-12-алкиламино-С_1-3-алкил, ди(С_1-12-)алкиламино-С_1-3-алкил, имидазолиниламино-С_1-3-алкил, имидазолинил-С_1-3-алкил, гуанидинил-C_1-3-алкил, тетрагидропиримидиниламино-С_1-3-алкил, амидинил-С_1-3-алкил, уре-С_1-3-алкил, пиримидинил-амино-С_1-3-алкил, имидазолиламино-С_1-3-алкил, гуанидинилкарбонил-C_1-3-алкил, имидазолониламино-C_1-3-алкил, имидазолинилкарбониламино-C_1-3-алкил, аминокарбонил-С_1-3-алкил, пирролилкарбониламино-С_1-3-алкил, амино-С_1-12-алкилкарбониламино-С_1-3-алкил, С_1-12-алкоксикарбонил-С_1-12-алкиламино-С_1-3-алкил, N-цианогуанидинил-С_1-3-алкил, С_1-12-алкилкарбониламино-С_1-3-алкил, аминокарбонил-С_1-12-алкиламино-С_1-3-алкил,
пирролидинилкарбониламино-С_1-3-алкил, С_1-12-алкилсульфонамидо-С_1-3-алкил, аминосульфонамидо-С_1-3-алкил, С_1-12-алкоксикарбониламино-С_1-3-алкил, гидрокси-С_1-12-алкилкарбониламино-С_1-3-алкил, гидрокси-С_1-12-алкиламино-C_1-3-алкил.

15. Соединение по п.1, где R² представляет собой амино-С_1-12-алкил, С_1-12-алкиламино-С_1-12-алкил, ди(С_1-12-)алкиламино-С_1-12-алкил, гуанидинил-С_1-12-алкил, амидинил-С_1-12-алкил, уре-С_1-12-алкил, амидинил, гуанидинилкарбонил-С_1-12-алкил, аминокарбонил-С_1-12-алкил, амино-С_1-12-алкилкарбониламино-С_1-12-алкил, С_1-12-алкилкарбониламино-С_1-12-алкил, аминокарбонил-С_1-12-алкиламино-С_1-12-алкил или С_1-12-алкоксикарбониламино-С_1-12-алкил.

16. Соединение по п.1, где R² представляет собой:
; ; ; ; ; ;
; ; ; ; ; ;
; ; ; ; ; ;
; ; ; ; ;
; ; ; ; или
где R^g представляет собой водород, С_1-12-алкил, фенил или пиримидинил, R^h, Rⁱ, R^j и R^k независимо в каждом случае представляют собой водород или С_1-12-алкил и R^m представляет собой водород, алкил или -NR^hRⁱ.

17. Соединение по п.1, где R² представляет собой:
; ; ; ; или
где R^g, R^h, Rⁱ и R^j каждый независимо представляет собой водород или метил.

18. Соединение по п.1, где R³ и R⁴ представляют собой водород, R⁵ представляет собой водород или метил и R⁶ представляет собой:
; ; ; ; ; ;
; ; ; ; ;
; ; ; ; или ;
где R^g представляет собой водород, С_1-12-алкил, фенил или пиримидинил, R^h, Rⁱ, R^j и R^k независимо в каждом случае представляют собой водород или С_1-12-алкил и R^m представляет собой водород, алкил или -NR^hRⁱ.

19. Соединение по п.1, где R³ и R⁴ представляют собой водород, R⁵представляет собой водород или метил и R⁶ представляет собой:
; ; ; или ;
где R^g, R^h, Rⁱ и R^j каждый независимо представляет собой водород или метил.

20. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу II:
;
где m, Ar, R¹ и R² являются такими, как изложено в п.1.

21. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу IIIa:
;
где s равно от 0 до 1;
каждый R⁷ независимо представляет собой галогено, С_1-12-алкокси, циано, -S(O)_rR^a, где r равно 2, R³ представляет собой С_1-12-алкил; и
m, n, R¹, R³, R⁴, R⁵ и R⁶ являются такими, как изложено в п.1.

22. Соединение по п.21, где указанное соединение имеет формулу IVa:
;
и где m, n, s, R¹, R⁵, R⁶ и R⁷ являются такими, как изложено в п.21.

23. Соединение по п.22, где m равно 0 или 1, s равно 0 или 1 и R¹ и R⁷ представляют собой галогено.

24. Соединение по п.23, где один из R⁵ и R⁶ представляет собой водород, а другой представляет собой: водород; С_1-12-алкил; амидинил; аминокарбонил; С_1-12-алкилкарбонил; С_1-12-алкоксикарбонил; аминокарбонил-С_1-12-алкил; амино-С_1-12-алкилкарбонил; С_1-12-алкоксикарбонил-С_1-12-алкил; С_1-12-алкилсульфонил или гидрокси-С_1-12-алкилкарбонил.

25. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из:
2-(5-Бензолсульфонил-индан-1-ил)-этиламина;
[2-(5-Бензолсульфонил-индан-1-ил)-этил]-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-амина;
1-[2-(5-Бензолсульфонил-индан-1-ил)-этил]-1-метил-1Н-пирролия йодида;
[2-(5-Бензолсульфонил-индан-1-ил)-этил]-метиламина;
3-(5-Бензолсульфонил-индан-1-ил)-пропиламина;
С-(7-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-метиламина;
N-[2-(7-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-этил]-гуанидина;
С-[7-(4-Фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-метиламина;
(7-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил)-(5,5-диметил-1,4,5,6-тетрагидро-пиримидин-2-ил)-амина;
2-(7-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-ацетамидина;
2-(7-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-этиламина;
(6-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил)-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-амина;
N-(7-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил)-N'-метил-N''-фенил-гуанидина;
N-(6-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил)-гуанидина;
N-(7-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил)-гуанидина;
1-[2-(7-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-этил]-1Н-имидазола;
[2-(7-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-этил]-пиримидин-2-ил-амина;
N'-[2-(7-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-этил]-N,N-диметил-ацетамидина;
3-(6-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-пропионамидина;
[2-(6-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-этил]-диметил-амина;
С-(6-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-метиламина;
С-[6-(3-Хлор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-метиламина;
(6-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил)-метил-амина;
(6-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил)-пиримидин-2-ил-амина;
N-(6-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил)-ацетамидина;
2-(6-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-этиламина и
2-[6-(2-Фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-этиламина,
[6-(3-Хлор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-метиламина;
С-[6-(2-Фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-метиламина;
1-[2-(6-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-этил]-1Н-имидазола;
3-[6-(3-Фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-пропиламина;
С-(6-Бензолсульфонил-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-метиламина;
(6-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил)-диметил-амина;
(6-Бензолсульфонил-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил)-метиламина;
[2-(6-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-этил]-диметил-амина;
(R)-(6-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил)-метил-амина;
(S)-(6-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил)-метил-амина;
(6-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил)-мочевины;
2-(6-Бензолсульфонил-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-этиламина;
С-[6-(3-Фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-метиламина;
[2-(6-Бензолсульфонил-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-этил]-метиламина;
N-[2-(6-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-ацетил]-гуанидина;
[6-(3-Фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-метиламина;
Этил-[6-(3-фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-амина;
(R)-С-(6-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-метиламина;
(R)-С-[6-(3-Метокси-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-метиламина;
(R)-[6-(3-Метокси-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-метиламина;
(R)-С-[6-(3-Фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-метиламина;
(R)-3-(5-Аминометил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-сульфонил)-бензонитрила;
(R)-[6-(3-Фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-мочевины;
(R)-С-[6-(1Н-Индол-3-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-метиламина;
(R)-2-{[6-(3-Фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-амино}-3,5-дигидро-имидазол-4-она;
(R)-С-(6-Бензолсульфонил-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-метиламина;
(R)-N-{2-[6-(3-Фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-ацетил}-гуанидина;
(R)-(6-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил)-мочевины;
(R)-С-[6-(1Н-Пиррол-3-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-метиламина;
(R)-(6-Бензолсульфонил-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил)-метиламина;
(R)-1Н-Имидазол-2-карбоновой кислоты [6-(3-фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-амида;
(R)-2-(6-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-ацетамида;
(R)-1Н-Пиррол-2-карбоновой кислоты [6-(3-фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-амида;
(R)-С-(6-Бензолсульфонил-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-метиламина;
(R)-С-[6-(3-Метансульфонил-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-метиламина;
(R)-2-Амино-N-[6-(3-фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-ацетамида;
(R)-С-[6-(1Н-Пиразол-4-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-метиламина;
(R)-С-[6-(6-Фтор-3Н-бензимидазол-4-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-метиламина;
(R)-C-[6-(1-Метил-1Н-имидазол-2-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-метиламина;
(R)-N-[6-(3-Фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-2-метиламино-ацетамида;
(R)-1-[6-(3-Фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-3-метил-мочевины;
(R)-{[6-(2-Фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-амино}-уксусной кислоты этилового эфира;
(R)-Метил-[6-(1Н-пиррол-3-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-амина;
(R)-N-[6-(2-Фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-N'-циано-гуанидина;
(R)-N-[6-(1Н-Индол-3-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1илметил]-ацетамида;
(R)-N-(6-Бензолсульфонил-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил)-ацетамида;
(R)-2-{[6-(3-Фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-амино}-ацетамида;
(R)-2-Диметиламино-N-[6-(3-фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-ацетамида;
(R)-С-[6-(5-Фтор-1Н-индол-3-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-метиламина;
(R)-Пирролидин-2-карбоновой кислоты (6-бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил)-амида;
(R)-2-{[6-(3-Фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-амино}-N-метил-ацетамида;
(R)-Пирролидин-2-карбоновой кислоты [6-(3-фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-амида;
(R)-2-{[6-(3-Фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-метиламино}-ацетамида;
(R)-N-[6-(3-Фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-метансульфонамида;
(R)-3-[6-(3-Фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-1,1-диметил-мочевины;
(R)-N-[6-(3-Фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-ацетамида;
(R)-1-[6-(3-Фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-1-метил-мочевины;
(R)-[6-(3-Фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-карбаминовой кислоты метилового эфира;
(R)-Метил-[6-(1-метил-lH-пиррол-3-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-амина;
(R)-3-(5-Аминометил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-сульфонил)-фенола;
(R)-N-[6-(3-Фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-2-гидрокси-ацетамида;
(R)-N-[6-(3-Фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-N-метил-ацетамида;
6-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-карбоновой кислоты амида;
(R)-6-Бензолсульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-карбоновой кислоты амида
и
(R)-2-{[6-(3-Фтор-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илметил]-амино}-этанола.

26. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью селективного антагониста 5-НТ₆ и/или 5-НТ_2А, содержащая эффективное количество соединения по п.1 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.

27. Применение соединения формулы 1 по любому из пп.1-25 в изготовлении лекарства, полезного для лечения болезненного состояния центральной нервной системы, выбранного из психозов, шизофрении, маниакальных депрессий, неврологических расстройств, нарушений памяти, синдрома дефицита внимания, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, нарушений питания и болезни Хантингтона.