Серозамещенные n-ариламиды сульфониламинокарбоновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения - RU2234497C2
Код документа: RU2234497C2
Описание
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
где А1, A2, R1, R2, R3, Х и n определены как указано ниже, которые являются полезными фармацевтически активными соединениями для лечения и профилактики заболеваний, например сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, стенокардия, сердечная недостаточность, тромбозы или атеросклероз. Соединения формулы I способны модулировать продуцирование организмом циклического гуанозинмонофосфата (cGMP, цГМФ) и в целом пригодны для лечения и профилактики заболеваний, вызванных нарушением баланса цГМФ. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы I, к их применению для лечения и профилактики указанных выше заболеваний и для изготовления предназначенных для этого фармацевтических препаратов и к фармацевтическим препаратам, содержащим соединения формулы I.
цГМФ является важным внутриклеточным мессенджером, который запускает множество различных эффектов через модулирование цГМФ-зависимых протеинкиназ, фосфодиэстераз и ионных каналов. Примерами являются релаксация гладких мышц, ингибирование активации тромбоцитов и ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток и адгезии лейкоцитов. цГМФ продуцируется корпускулярными и растворимыми гуанилатциклазами в ответ на действие ряда внеклеточных и внутриклеточных стимуляторов. В случае корпускулярных гуанилатциклаз стимуляцию вызывают в основном пептидные мессенджеры, такие как предсердный натрийуретический пептид или церебральный натрийуретический пептид. Растворимые гуанилатциклазы (sGC, рГЦ), которые представляют собой цитозольные гетеродимерные гемопротеины, наоборот, регулируются в основном семейством низкомрлекулярных факторов, которые образуются ферментативно. Наиболее важным стимулятором является моноксид азота (NO) или близкородственное ему вещество. Функция других факторов, таких как моноксид углерода или гидроксильный радикал, все еще до конца неясна. Как механизм активации посредством NO обсуждается связывание NO с гемом с образованием гем-нитрозильного комплекса с координационным числом 5. Ассоциированное высвобождение гистидина, связанного в базальном состоянии с железом, преобразует фермент в активную конформацию.
Активные растворимые гуанилатциклазы состоят каждая из α- и β-субъединиц. Уже описаны некоторые подтипы субъединиц, отличающиеся друг от друга по последовательности, тканеспецифическому распределению и экспрессии на различных стадиях развития. Подтипы α1 и β1 в основном экспрессируются в мозге и легком, а β2 находят, в частности, в печени и почках. Подтип α2 находится, как показано, в мозге эмбриона человека. Субъединицы α3 и β3 были извлечены из человеческого мозга и являются гомологами α1 и β1. В более поздних работах описана субъединица α2i, которая содержит вставку в каталитическом домене. Все субъединицы проявляют большую гомологичность в области каталитического домена. Ферменты предположительно содержат один гем на гетеродимер, который присоединен через β1-Cys-78 и/или β1-His-105 и является частью регуляционного центра.
При патологических состояниях образование факторов, активирующих гуанилатциклазы, может быть уменьшено, или увеличенное присутствие свободных радикалов может промотировать их расщепление. Пониженная в результате этого активация рГЦ приводит, вследствие ослабления соответственной цГМФ-опосредованной клеточной реакции, например, к повышению кровяного давления, к активации тромбоцитов или к увеличенной пролиферации и адгезии клеток. А это, в свою очередь, ведет к эндотелиальной дисфункции, атеросклерозу, гипертензии, стабильной или нестабильной стенокардии, тромбозам, инфаркту миокарда, ударам или эректильной дисфункции. Фармакологическая стимуляция рГЦ дает возможность нормализовать продуцирование цГМФ и, следовательно, делает возможным лечение и/или предупреждение таких нарушений.
Для фармакологической стимуляции рГЦ до сих пор применяли почти исключительно соединения, активность которых основана на промежуточном высвобождении NO, например органические нитраты. Недостаток такого лечения заключается в развитии толерантности и снижении активности, что требует применения более высоких доз.
В ряде публикаций, автором которых является Везели (Vesely), описаны различные стимуляторы рГЦ, действующие не через высвобождение NO. Однако эти соединения, большинство из которых являются гормонами, растительными гормонами, витаминами или природными соединениями, такими как, например, яды ящериц, преимущественно оказывают лишь слабые эффекты на образование цГМФ в клеточных лизатах (D. L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest. 15 (1985) 258; D. L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm. 88 (1979) 1244). Стимуляция не имеющей гема гуанилатциклазы протопорфирином IX была показана авторами Ignarro et al. (Adv. Pharmacol. 26 (1994) 35). Pettibone et al. (Eur. J. Pharmacol. 116 (1985) 307) описали антигипертензивное действие дифенилиодонийгексафторфосфата и отнесли это на счет стимуляции рГЦ. Согласно Yu et al. (Brit. J. Pharmacol. 114 (1995) 1587) изоликвиритигенин, который оказывает расслабляющее действие на выделенные аорты крыс, также активирует рГЦ. Ко et al. (Blood 84 (1994) 4226), Yu et al. (Biochem. J. 306 (1995) 787) и Wu et al. (Brit. J. Pharmacol. 116 (1995) 1973) продемонстрировали рГЦ-стимулирующую активность 1-бензил-3-(5-гидроксиметил-2-фурил)индазола и показали антипролиферативное и тромбоцит-ингибирующее действие. Пиразолы и конденсированные пиразолы, проявляющие рГЦ-стимулирующую активность, описаны в ЕР-А-908456 и DE-A-19744027.
Уже был описан в литературе ряд N-ариламидов 2-сульфониламинобензойной кислоты, N-арильная группа которых имеет тиогруппу в качестве заместителя. Эти соединения, в которых N-арильная группа обычно имеет в качестве дополнительных заместителей группы, которые способны легко окисляться, такие как, например, две гидроксигруппы, находящиеся в пара-положении относительно друг друга, и которые в данном случае можно рассматривать как производные гидрохинона, являются вспомогательными веществами для изготовления фотографических материалов (смотри, например, Chemical Abstracts 119, 105757; 120, 41858; 123, 70224 или 126, 257007). Если рассматривать отдельные структурные элементы, то N-арильная группа в этих известных соединениях соответствует группе R1-S(O)n-А1 в формуле I в случае, когда А1представляет 1,4-фениленовую группу, которая в положениях 2 и 5 имеет гидроксигруппы (или заместители в виде оксигруппы), и число n равно 0. В публикации патента Великобритании №876526 (Chemical Abstracts 56, 15432е) раскрыт N-(5-хлор-2-(4-хлорфенилмеркапто)фенил)амид 3,5-дихлор-2-метилсульфониламинобензойной кислоты, который может быть использован для защиты шерсти от моли. Соединения, охваченные патентом GB-A-876526, соответствуют соединениям формулы I, если одновременно кольцо А1, которое содержит углеродные атомы, несущие группы C(=X)-NH- и NH-SO2R2, вместе с группами R3, представляет собой бензольное кольцо, которое несет на себе один-четыре атома галогена из группы, состоящей из хлора и брома, R2 представляет (C1-C4)-алкил, Х представляет кислород и группа R1-S(О)n-А1- представляет фенилмеркаптофенильную группу (=фенилтиофенил-), которая замещена галогеном и/или трифторметилом и которая может также быть замещена метилом или (C1-C4)-алкокси, причем общее число атомов галогена и трифторметильных групп больше чем два. Фармакологические действия этих известных N-ариламидов 2-сульфониламинобензойной кислоты не раскрыты.
В настоящее время неожиданно было найдено, что соединения по настоящему изобретению обеспечивают сильную активацию гуанилатциклазы и потому пригодны для лечения и профилактики расстройств, связанных с низким уровнем цГМФ.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
где А1 представляет двухвалентную группу из ряда, состоящего из фенилена, нафтилена и гетероарилена, которые все могут быть замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями из ряда, состоящего из галогена, (C1 -С5)-алкила, фенила, толила, СF3, NO2, ОН, -О-(C1-C5)-алкила, -О-(С2-С4)-алкил-O-(C1 -С3)-алкила, (C1-C2)-алкилендиокси, NH2, -NН(С1-С3)-алкила, -N((C1-С3)-алкила)2, -NH-CHO, -NH-CO-(C1-C5 )-алкила, -CN, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-С3)-алкила, -CO-N((C1-С3)-алкила)2, -СО-ОН, -СО-O-(C1 -C5)-алкила, гетероциклила, СНО, -СО-(C1-С5)-алкила, -S(О)n-(C1-C4)-алкила, -S(О)n-фенила и -S(O)n-толила;
кольцо А2, которое содержит углеродные атомы, несущие группы С(=Х)-NН- и NH-SO2R2, представляет бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, насыщенный или частично ненасыщенный 3-7-членный карбоцикл, насыщенный или частично ненасыщенный или ароматический моноциклический 5-7-членный гетероцикл, содержащий один или несколько кольцевых гетероатомов из ряда, состоящего из N, О и S, или насыщенный или частично ненасыщенный или ароматический бициклический 8-10-членный гетероцикл, содержащий один или несколько кольцевых гетероатомов из ряда, состоящего из N, О и S;
R1 представляет арил, гетероциклил или (C1-C18)-алкил, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или разными остатками R4, или, если число n в группе R1-S(O)n- равно 2, R1 может также представлять NR5R6, или, если число n в группе R1-S(O)n- равно 0, R1 может также представлять -CN;
R2 представляет арил, гетероциклил, NR5R6 или (C1-C10)-алкил, который может быть замещен одной или несколькими одинаковыми или разными группами R4;
R3 представляет одну или несколько одинаковых или разных групп из ряда, состоящего из водорода, галогена, СF3, ОН, -О-(C1-C7)-алкила, -О-(С2-С4)-алкил-O-(C1-C7)-алкила, -O-арила, (C1-C2 )-алкилендиокси, NO2, -CN, NR7R8, -CO-NR7R8, -CO-ОН, -СО-O-(C1-C5)-алкила, гетероциклила, -S(О)n-(C1 -C5)-алкила и (C1-С5)-алкила, который может быть замещен одной или несколькими одинаковыми или разными группами R4;
R4 представляет фтор, ОН, -О-(C1-C10)-алкил, -О-(С2-C4)-алкил-O-(C1-C7)-алкил, -O-арил, -CN, NR7R8, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-С3)-алкил, -CO-N((C1-С3)-алкил)2, -СО-ОН, -СО-O-(C1-C5)-алкил, гетероциклил или оксо;
R5 представляет водород, (С1-С10)-алкил, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R4 и/или арилом, или представляет арил, гетероциклил, -CO-NR7R8, -СО-арил или -СО-(C1-С10)-алкил, в котором алкильная часть может быть замещена одной или несколькими одинаковыми или разными группами R4;
R6 независимо от R5 имеет одно из значений, указанных для R5, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, которое кроме атома азота, несущего группы R5 и R6, может содержать один или несколько других кольцевых гетероатомов из ряда, состоящего из N, О и S, и которое может быть замещено одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями из ряда, состоящего из фтора, (С1-С5)-алкила, гидрокси-(C1-С3)-алкила-, -(C1-С3)-алкил-O-(C1-C4)-алкила, арила, СF3, ОН, -О-(C1 -C7)-алкила, -O-арила, -О-(С2-С4)-алкил-O-(C1-C7)-алкила, (С2-С3)-алкилендиокси, NR7R8, -CN, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-С3)-алкила, -CO-N((C1-С3)-алкила)2, -СО-ОН, -СО-O-(C1-С5)-алкила, СНО, -CO-(C1 -C5)-алкила, -S(О)n-(C1-C4)-алкила, -S(O)n-NH2, -S(O)n-NH-(C1-С3)-алкила, -S(O)n-N((C1-С3)-алкила)2, оксо, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NH-(C1-C4)-алкила и -(CH2)m -N((C1-C4)-алкила)2, где в заместителе -(СН2)m-N((C1-C4)-алкил)2 две алкильные группы могут быть соединены простой связью, и тогда вместе с несущим их атомом азота они образуют 5-7-членное кольцо, которое кроме указанного атома азота и углеродных атомов может дополнительно содержать в качестве члена кольца атом кислорода, атом серы или группу NR5;
R7 представляет водород или (C1-C7)-алкил, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями из ряда, состоящего из ОН, -O-(C1-C5)-алкила, NH2, -NH-(C1-C4)-алкила и -N((C1-C4 )-алкила)2, где в заместителе -N((C1-C4)-алкил)2 две алкильные группы могут быть соединены простой связью, и тогда вместе с несущим их атомом азота они образуют 5-7-членное кольцо, которое кроме указанного атома азота и углеродных атомов может дополнительно содержать в качестве члена кольца атом кислорода, атом серы или группу NR5;
R8 независимо от R7 имеет одно из значений R7 или представляет -СО-(C1-C4)-алкил;
арил представляет собой фенил, нафтил или гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями из ряда, состоящего из галогена, (C1-C5 )-алкила, фенила, толила, СF3, -O-СF3, NO2, ОН, -О-(C1-С5)-алкила, -О-(C2-C4)-алкил-O-(C1-С3)-алкила, (C1-C2 )-алкилендиокси, NH2, -NH-(C1-С3)-алкила, -N((C1-С3)-алкила)2, -NH-CHO, -NH-CO-(C1-C5)-алкила, -CN, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-С3)-алкила, -CO-N((C1-С3)-алкила)2, -СО-ОН, -СО-O-(C1-C5)-алкила, гетероциклила, СНО, -СО-(C1 -C5)-алкила, -S(О)n-(C1-C4)-алкила, -S(О)n-фенила и -S(О)n-толила;
гетероарил и гетероарилен представляют собой остаток моноциклического 5- или 6-членного ароматического гетероцикла или бициклического 8-10-членного ароматического гетероцикла, каждый из которых содержит один или несколько кольцевых гетероатомов из ряда, состоящего из N, О и S;
гетероциклил представляет собой остаток моноциклического или полициклического 5-11-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, который содержит один или несколько кольцевых гетероатомов из ряда, состоящего из N, О и S, и который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями из ряда, состоящего из фтора, (C1-C5)-алкила, ОН, -О-(C1-C5)-алкила, -O-(C2-С4)-алкил-O-(C1-С3 )-алкила, NH2, -NH-(C1-С3)-алкила, -N((C1-С3)-алкил)2, -CN, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-С3)-алкил, -CO-N((C1-С3)-алкил)2, -СО-ОН и -СО-O-(C1-C5)-алкила;
n представляет 0, 1 или 2;
m представляет 2, 3 или 4;
X представляет О или NH или Х представляет атом азота, который через простую связь присоединен к кольцевому углеродному атому в группе А1, непосредственно соседствующему с углеродным атомом в А1, несущим группу -NH-C(=X)-, в результате чего группа -NH-C(=X)- вместе с несущими ее углеродными атомами в А1 образует аннелированное имидазольное кольцо;
во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей во всех соотношениях и их физиологически приемлемым солям;
причем, однако, исключается соединение формулы I, в котором одновременно кольцо А2, содержащее углеродные атомы, несущие группы C(=X)-NH- и NH-SO2R2, представляет собой бензольное кольцо, замещенное в положениях 3 и 5 хлором, R2представляет метил, Х представляет кислород, и R1-S(O)n-A1 - представляет собой 5-хлор-2-(4-хлорфенилмеркапто)фенильную группу.
Если в соединениях формулы I группы или заместители, такие как, например, R3, R4, R5, арил, гетероциклил, алкил и т.д., или числа n и m могут появляться несколько раз, то все они могут независимо друг от друга иметь указанные значения и в каждом случае могут быть одинаковыми или разными.
Алкильные группы могут быть неразветвленными или разветвленными. Это относится также к случаям, когда они являются частью других групп, например алкоксигрупп, алкоксикарбонильных групп или аминогрупп, или когда они являются замещенными группами. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, окстил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, н-изомеры указанных групп, изопропил, изобутил, изопентил, втор-бутил, трет-бутил, неопентил, 3,3-диметилбутил. Термин "алкил" в данном описании включает также ненасыщенные алкильные группы, т.е. алкильные группы, которые содержат одну или несколько двойных связей и/или одну или несколько тройных связей, такие как, например, алкенильные и алкинильные группы. Разумеется, ненасыщенная алкильная группа содержит по крайней мере два углеродных атома. Поэтому конкретные алкильные группы, число углеродных атомов которых может изменяться от 1 до заданного верхнего предела, включают также ненасыщенные алкильные группы, число углеродных атомов которых может изменяться от 2 до заданного верхнего предела. Примерами таких групп являются винильная группа, 1-пропенильная группа, 2-пропенильная группа (аллильная группа), 2-бутенильная группа, 2-метил-2-пропенильная группа, 3-метил-2-бутенильная группа, этинильная группа, 2-пропинильная группа (пропаргильная группа), 2-бутинильная группа или 3-бутинильная группа. Кроме того, термин "алкил" в данном описании включает также алкильные группы, в которых путем замыкания внутреннего кольца в алкильной группе образована циклическая система, т.е. термин "алкил" включает также насыщенные и частично ненасыщенные циклоалкильные группы и циклоалкилалкильные группы (алкил, замещенный циклоалкилом). Разумеется, моноциклическая циклоалкильная группа содержит по крайней мере три углеродных атома. Поэтому конкретные алкильные группы, число углеродных атомов которых может изменяться от 1 до заданного верхнего предела, включают также моноциклические циклоалкильные группы, число углеродных атомов которых может изменяться от 3 до заданного верхнего предела, и соответствующие циклоалкилалкильные группы. Примерами таких циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, которые также могут быть замещенными одной или несколькими одинаковыми или разными (C1-C4)-алкильными группами, в частности метилом. Примерами таких замещенных циклоалкильных групп являются 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил или 2, 3-диметилциклопентил. Кроме того, если не указано иное, термин "алкил" включает также незамещенные алкильные группы, а также алкильные группы, замещенные одной или несколькими (например, одной, двумя, тремя или четырьмя) одинаковыми или разными арильными группами. Термин "алкил" в данном описании включает также арилалкильные группы, такие как, например, арил-(C1-C4)-алкил, например, бензильные группы, фенилэтильные группы или инданильные группы. В замещенных алкильных группах, например, арилалкиле, гидроксиалкиле, таком как -(C1-С3)-алкил-ОН, или алкоксиалкиле, таком как -(C1-С3)-алкил-O- (С1-С4)-алкил, заместители могут находиться в любом требуемом положении.
Насыщенный или частично ненасыщенный 3-7-членный карбоцикл, представляющий кольцо А2, может быть произведен от исходных моноциклических систем циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана или циклогептана. Если карбоцикл является ненасыщенным, он может содержать, например, одну двойную связь или, в случае 5-, 6- или 7-членного кольца, также две двойные связи, которые могут быть изолированными или сопряженными. Двойные связи могут находиться в любых положениях относительно групп C(=X)-NH- и NH-S2R2, т.е., например, двойная связь может находиться между двумя кольцевыми углеродными атомами, несущими указанные две группы.
Если не указано иное, фенильные группы, нафтильные группы и гетероциклические группы, например гетероарильные группы, могут быть незамещенными или могут иметь один или несколько (например, один, два, три или четыре) одинаковых или разных заместителей, которые могут находиться в любых требуемых положениях. Если не указано иное, в этих группах, могут присутствовать, например, те заместители, которые указаны в качестве заместителей арильной группы. Предпочтительный ряд заместителей, которые могут присутствовать в арильной группе, состоит из галогена, (C1-C5)-алкила, фенила, толила, СF3, NO2, ОН, -О-(C1-C5)-алкила, -O-(С2-С4)-алкил-O-(C1-С3)-алкила, (C1-C2)-алкилендиокси, NH2, -NH-(C1-С3)-алкила, -N((C1-С3)-алкила)2, -NH-CHO, -NH-CO-(С1-С5)-алкила, -CN, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-С3)-алкила, -CO-N((C1-С3 )-алкила)2, -СО-ОН, -СО-O-(C1-C5)-алкила, гетероциклила, СНО, -СО-(C1-C5)-алкила, -S(О)n-(C1-C4)-алкила, -S(О)n-фенила и -S(О)n-толила. Если в соединениях формулы I в качестве заместителей присутствуют нитрогруппы, то в молекуле может находиться всего лишь до двух нитрогрупп. Если в качестве заместителей, например, в арильных группах, таких как фенильные группы, и/или в гетероциклических группах присутствуют фенильные группы, феноксигруппы, бензильные группы или бензилоксигруппы, то в этих заместителях бензольное кольцо может также быть незамещенным или замещенным одной или несколькими (например, одной, двумя, тремя или четырьмя) одинаковыми или разными группами, например группами из ряда, состоящего из (C1-C4)-алкила, галогена, гидрокси, (C1-C4)-алкокси, трифторметила, циано, гидроксикарбонила, ((C1-C4)- алкокси)карбонила, аминокарбонила, нитро, амино, (C1-C4)-алкиламино, ди-((С1-С4 )-алкил) амино и ((C1-C4 )-алкил) карбониламино.
В монозамещенных фенильных группах заместитель может находиться в 2-положении, 3-положении или 4-положении, в дизамещенных фенильных группах заместители могут находиться в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении. В тризамещенных фенильных группах заместители могут находиться в 2,3,4-положении, 2,3, 5-положении, 2,3,6-положении, 2,4,5-положении, 2,4,6-положении или 3,4,5-положении. Толил (=метил-фенил) может быть 2-толилом, 3-толилом или 4-толилом. Нафтил может быть 1-нафтилом или 2-нафтилом. В монозамещенных 1-нафтильных группах заместитель может находиться в 2-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении, а в монозамещенных 2-нафтильных группах заместитель может находиться в 1-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении.
Данные выше разъяснения, а также следующие ниже разъяснения, касающиеся одновалентных групп, соответственно относятся и к двухвалентным группам: фенилену, нафтилену и гетероарилену. Свободные связи, посредством которых двухвалентные группы присоединены к смежным группам, могут находиться у любых углеродных атомов в кольце. В случае фениленовой группы они могут находиться в 1,2-положении (ортофенилен), 1, 3-положении (мета-фенилен) или 1, 4-положении (пара-фенилен). В случае нафтиленовой группы свободные связи могут находиться в 1,2-положении (=1,2-нафтилен или 1,2-нафталиндиил) или в 1,3-положении, 1, 4-положении, 1,5-положении, 1, 6-положении, 1,7-положении, 1,8-положении, 2,3-положении, 2,6-положении или 2,7-положении. В случае 5-членных циклических ароматических соединений, содержащих один гетероатом, таких как, например, тиофен или фуран, две свободные связи могут находиться в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении или 3,4-положении. Двухвалентная группа, произведенная от пиридина, может быть 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2, 6-, 3,4- или 3,5-пиридиндиильной группой. В случае несимметрических двухвалетных групп настоящее изобретение охватывает все изомеры положения, т.е. в случае, например, 2,3-пиридиндиильной группы оно охватывает соединение, в котором одна смежная группа находится в 2-положении, а другая смежная группа - в 3-положении, а также соединение, в котором одна смежная группа находится в 3-положении, а другая смежная группа - в 2-положении.
Гетероарильные группы, гетероариленовые группы, гетероциклильные группы, гетероциклы, представляющие кольцо А2, и кольца, которые образованы двумя группами, присоединенными к атому азота, вместе с этим атомом азота являются производными предпочтительно от гетероциклов, содержащих один, два, три или четыре одинаковых или разных гетероатома в кольце, более предпочтительно от гетероциклов, содержащих один, два или три, в частности один или два, одинаковых или разных гетероатомов. Если не указано иное, гетероциклы могут быть моноциклическими или полициклическими, например моноциклическими, бициклическими или трициклическими. Предпочтительно они являются моноциклическими или бициклическими. Кольца предпочтительно являются 5-членными, 6-членными или 7-членными кольцами. Примерами моноциклических и бициклических гетероциклических систем, от которых могут быть произведены группы, содержащиеся в соединениях формулы I, являются пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,3-диоксол, 1,3-оксазол (=оксазол), 1,2-оксазол (=изоксазол), 1,3-тиазол (=тиазол), 1,2-тиазол (=изотиазол), тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиран, тиопиран, 1,4-диоксин, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, 1,2, 3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,4, 5-тетразин, азепин, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, 1,3-оксазепин, 1,3-тиазепин, индол, бензотиофен, бензофуран, бензотиазол, бензимидазол, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофены, 1,8-нафтиридин и другие нафтиридины, птеридин или фенотиазин, каждый из них в насыщенной форме (пергидро) или в частично ненасыщенной форме (например, в форме дигидро или тетрагидро) или в максимально ненасыщенной форме, если соответственные формы известны и устойчивы. Таким образом, подходящие гетероциклы включают также, например, насыщенные гетероциклы пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин. Степень насыщения гетероциклических групп показана в их индивидуальных определениях. Ненасыщенные гетероциклы могут содержать, например, одну, две или три двойные связи в кольцевой системе. 5- и 6-членные кольца, в частности, могут быть также ароматическими.
Группы, произведенные от указанных гетероциклов, могут быть присоединены через любой подходящий углеродный атом. Азотные гетероциклы, которые могут иметь атом водорода или заместитель у кольцевого атома азота, например пиррол, имидазол, пирролидин, морфолин, пиперазин и т.д., могут быть также присоединены через кольцевой атом азота, в частности, если гетероциклическая группа, о которой идет речь, присоединена к углеродному атому. Например, тиенильная группа может присутствовать в виде 2-тиенильной группы или 3-тиенильной группы, фурильная группа - в виде 2-фурильной группы или 3-фурильной группы, пиридильная группа - в виде 2-пиридильной группы, 3-пиридильной группы или 4-пиридильной группы, пиперидинильная группа - в виде 1-пиперидинильной группы (=пиперидиногруппа), 2-пиперидинильной группы, 3-пиперидинильной группы или 4-пиперидинильной группы, (тио)морфолинильная группа - в виде 2-(тио)морфолинильной группы, 3-(тио)морфолинильной группы или 4-(тио)морфолинильной группы (=тиоморфолино). Группа, произведенная от 1,3-тиазола или имидазола, которая присоединена через углеродный атом, может быть присоединена в 2-положении, 4-положении или 5-положении.
Если не указано иное, гетероциклические группы могут быть ненасыщенными или могут иметь один или несколько, например один, два, три или четыре, одинаковых или разных заместителя. Заместители в гетероциклах могут находиться в любых требуемых положениях, например в 2-тиенильной группе или 2-фурильной группе - в 3-положении, и/или 4-положении, и/или 5-положении, в 3-тиенильной группе или 3-фурильной группе - в 2-положении, и/или 4-положении, и/или 5-положении, в 2-пиридильной группе - в 3-положении, и/или 4-положении, и/или 5-положении, и/или 6-положении, в 3-пиридильной группе - в 2-положении, и/или 4-положении, и/или 5-положении, и/или 6-положении, в 4-пиридильной группе - в 2-положении, и/или 3-положении, и/или 5-положении, и/или 6-положении. Если не указано иное, указанные заместители в гетероциклических группах могут присутствовать, например, в виде заместителей, указанных в определении арильной группы, а в случае насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклов в качестве других заместителей могут также присутствовать оксогруппа и тиоксогруппа. Заместители в гетероцикле, а также заместители в карбоцикле могут также образовывать кольцо, т.е. кольцевая система может быть конденсирована (или аннелирована) с другими кольцами, так что в гетероцикле могут присутствовать также, например, циклопентаконденсированные, циклогексаконденсированные или бензоконденсированные кольца. Подходящими заместителями у замещаемого кольцевого атома азота в гетероцикле являются, в частности, например, незамещенные (C1-C5)-алкильные группы и арилзамещенные алкильные группы, арильные группы, ацильные группы, такие как -СО-(C1-С5)-алкил, или сульфонильные группы, такие как -SO2-(C1-C5)-алкил. Подходящие азотные гетероциклы могут также присутствовать в виде N-оксидов или в виде четвертичных солей, содержащих противоион, произведенный от физиологически приемлемой кислоты. Пиридильные группы, например, могут присутствовать в виде пиридин-N-оксидов.
Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор.
Примеры групп соединений по настоящему изобретению, не ограничивающие изобретение, представлены формулами Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih, где А2, показанный в формуле I, имеет конкретные значения. A1, R1, R2, R3, Х и n в формулах Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih определены как указано выше для формулы I, и число k в формуле Ib равно 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 3 или 4.
В бензольном кольце формулы Iа, которое содержит группы C(=X)-NH- и -NHSO2R2, есть четыре положения, которые могут нести группу R3. Таким образом, соединения формулы Iа могут иметь четыре группы R3, которые в соответствии с определением R3 все могут быть независимо друг от друга водородом или могут иметь значение, отличное от водорода, т.е. в соединениях формулы Iа бензольное кольцо, показанное в формуле Iа, может быть незамещенным или может иметь один, два, три или четыре одинаковых или разных заместителя из ряда, состоящего из галогена, СF3, ОН, -О-(C1-C7)-алкила, -О-(С2-С4)-алкил-O-(C1-C7)-алкила, -O-арила, (C1-С2 )-алкилендиокси, NO2, -CN, NR7R8, -CO-NR7R8, -СО-ОН, -СО-O-(C1-C5)-алкила, гетероциклила, -S(О)n-(C1 -C5)-алкила и (C1-C5)-алкила, который может быть замещен одной или несколькими одинаковыми или разными группами R4. Эти пояснения соответственно относятся и к соединениям формул Ib-Ih.
Соединения формулы I, где Х представляет атом азота, который через одинарную связь присоединен к кольцевому углеродному атому в группе А1, непосредственно соседствующему с углеродным атомом в А1, несущим группу -NH-C(=X)-, в результате чего группа -NH-C(=X)- вместе с несущим ее углеродным атомом в А1 образует аннелированное имидазольное кольцо, представлены формулой Ii.
A2, R1, R2, R3 и n в формуле Ii определены как указано выше для формулы I. Кольцо А3, которое получено из группы А1 путем образования связи с атомом азота, представляющим X, и которое содержит, как показано в формуле Ii, два углеродных атома, несущих атомы азота аннелированного имидазольного кольца, является бензольным кольцом, нафталиновым кольцом или гетероароматическим кольцом, и приведенные выше пояснения, касающиеся А1, относятся также к указанным кольцам.
Настоящее изобретение охватывает все стереоизомерные формы соединений формулы I. Центры асимметрии, присутствующие в соединениях формулы I, могут независимо друг от друга иметь S- или R-конфигурацию. Настоящее изобретение включает все возможные энантиомеры и диастереомеры и смеси двух или более стереоизомеров, например смеси энантиомеров и/или диастереомеров, во всех соотношениях. Таким образом, энантиомеры являются предметом изобретения в энантиомерно чистой форме, как в виде левовращающих, так и в виде правовращающих антиподов, в форме рацематов и в форме смесей двух энантиомеров во всех соотношениях. В случае цис-транс-изомерии настоящее изобретение охватывает как цис-форму, так и транс-форму, а также смеси этих форм во всех соотношениях. Отдельные стереоизомеры могут быть, при необходимости, получены путем разделения смеси традиционными методами, например путем хроматографии или кристаллизации, с использованием стереохимически однородных исходных материалов для синтеза или путем стереоселективного синтеза. Перед разделением стереоизомеров может быть проведено необязательное получение производных. Разделение смеси стереоизомеров может быть произведено на стадии соединений формулы I или на стадии промежуточного соединения в ходе синтеза. Настоящее изобретение охватывает также все таутомерные формы соединений формулы I.
Если соединения формулы I содержат одну или несколько кислотных или основных групп, то настоящее изобретение охватывает также соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, в частности фармацевтически приемлемые соли. Так, соединения формулы I, которые содержат кислотные группы, могут находиться и могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, например, в виде солей щелочных металлов, солей щелочно-земельных металлов или аммонийных солей. Примерами таких солей являются натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли, магниевые соли или соли с аммиаком или органическими аминами, такими как этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения формулы I, которые содержат одну или несколько основных групп, т.е. групп, которые могут быть протонированы, могут находиться и могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением в форме их кислотно-аддитивных солей с неорганическими и органическими кислотами, например в виде солей с хлороводородом, бромоводородом, фосфорной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, нафталиндисульфоновыми кислотами, щавелевой кислотой, уксусной кислотой, винной кислотой, молочной кислотой, салициловой кислотой, бензойной кислотой, муравьиной кислотой, пропионовой кислотой, пиваловой кислотой, диэтилуксусной кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, пимеловой кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой, сульфаминовой кислотой, фенилпропионовой кислотой, глюконовой кислотой, аскорбиновой кислотой, изоникотиновой кислотой, лимонной кислотой, адипиновой кислотой и т.д. Если соединения формулы I одновременно содержат в молекуле кислотные и основные группы, то настоящее изобретение, кроме указанных солей, охватывает также внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соли могут быть получены из соединений формулы I традиционными методами, известными специалисту в данной области техники, например путем смешения с органической(им) или неорганической(им) кислотой или основанием в растворителе или диспергаторе, или путем анионного или катионного обмена из других солей. Настоящее изобретение включает также все соли соединений формулы I, которые из-за их низкой физиологической совместимости не пригодны для непосредственного применения в фармацевтических препаратах, но могут быть использованы, например, в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения физиологически приемлемых солей.
Настоящее изобретение охватывает также все сольваты соединений формулы I, например гидраты или аддукты со спиртами, а также производные соединений формулы I, такие как, например, сложные эфиры, амиды, пролекарства и активные метаболиты.
А1 представляет предпочтительно фениленовую группу или 5- или 6-членную гетероариленовую группу, а более предпочтительно фенилен, причем все указанные группы могут быть незамещенными или замещенными как указано. Если группа А1замещенная, т.е. если она имеет один или несколько других заместителей в дополнение к группе R1-S(O)n, то предпочтительно она замещена одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, указанными выше. Предпочтительно фениленовая группа, представляющая А1, является незамещенной, т.е., кроме групп R1-S(O)n- и С(=Х)-NH, она имеет четыре атома водорода. Группа R1-S(O)n- предпочтительно присоединена к углеродному атому в А1, который непосредственно не соседствует с углеродным атомом, несущим группу C(=X)-NH. Если А1 представляет фенилен, то группа R1-S(О)n расположена предпочтительно в мета- или пара-положении, более предпочтительно в пара-положении, относительно углеродного атома, несущего группу C(=X)-NH.
Кольцо А2, которое содержит два углеродных атома, несущих группы R2 -SO2-NH и (=X)-NH-, предпочтительно представляет собой ароматическое кольцо, более предпочтительно бензольное или тиофеновое кольцо, особенно предпочтительно бензольное кольцо, причем все эти кольца могут быть незамещенными или замещенными одной или несколькими группами R3, отличными от водорода.
R1 представляет предпочтительно (C1-C7)-алкил, NR5R6или арил, более предпочтительно NR5R6, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, особенно предпочтительно NR5 R6, причем все указанные группы могут быть незамещенными или замещенными как указано, и, как указано выше, R1 может представлять NR5R6, если число n в группе R1 -S(O)n- равно 2.
R2 представляет предпочтительно арил, более предпочтительно фенил или 5- или 6-членный гетероарил, в частности, предпочтительно фенил или группу моноциклического 5- или 6-членного ароматического гетероцикла, которая содержит один или два одинаковых или разных гетероатома из ряда, состоящего из N, О и S, такую как, например, фенил, тиенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридил и т.д., в частности фенил или 2-тиенил, причем все указанные группы могут быть незамещенными или замещенными как указано. Предпочтительно арильная группа, представляющая R2, является замещенной. Если арильная группа, представляющая R2, является замещенной, то предпочтительно она замещена одним, двумя или тремя, в частности одним или двумя, одинаковыми или разными заместителями. Заместителями в арильной группе, представляющей R2, предпочтительно являются заместители из ряда, состоящего из галогена, СF3, -О-СF3, NO2, -CN, (C1-C4)-алкила и -О-(C1-C4)-алкила, более предпочтительно - заместители из ряда, состоящего из F, Cl, Br, СF3, -O-CF3, NO2, -CN, СН3 и -ОСН3. Особенно предпочтительной замещенной арильной группой, представляющей R2, является арильная группа, замещенная хлором, например одним или двумя (в частности, одним) атомами хлора.
Кольца, представляющие А2, могут быть незамещенными или замещенными как указано. Когда они незамещенные, они несут лишь группы R3, представляющие собой водород. Когда они замещенные, они имеют одну или несколько групп R3, отличных от водорода. В тех положениях, где нет группы R3, отличной от водорода, находятся атомы водорода. Если кольцо А2 имеет одну или несколько групп R3, отличных от водорода, оно предпочтительно имеет одну или две такие группы R3, в частности одну такую группу R3. Группы R3, отличные от водорода, предпочтительно расположены в положениях кольца А2, непосредственно не соседствующих с группами С(=Х)-NH и R2-SO2-NH. Если А2 представляет насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл, то группы R3, отличные от водорода, предпочтительно представляют собой (C1-C4)-алкил, в частности метил. Если А2 представляет ароматическое кольцо, в частности, если А2 представляет бензольное кольцо, группами R3, отличными от водорода, предпочтительно являются (C1-С3)-алкил, галоген, (C1-С3 )-алкокси или СF3, а более предпочтительно - метил, хлор или метокси. Если А2 представляет ароматическое кольцо, в частности бензольное кольцо, наиболее предпочтительным является случай, когда кольцо имеет в качестве заместителей один атом хлора или две метоксигруппы, т.е. когда присутствует одна группа R3, являющаяся хлором, или когда присутствуют группы R3, представляющие собой метокси, а в других положениях бензольного кольца находятся атомы водорода. Если А2 представляет бензольное кольцо, то группы R3, отличные от водорода, предпочтительно расположены в положениях 4 и/или 5 (по отношению к группе C(=X)-NH в 1-положении и группе R2-SO2-NH в 2-положении).
Если группа замещена одной или несколькими группами R4, то предпочтительно она замещена одной, двумя или тремя, в частности одной или двумя, одинаковыми или разными группами R4. Предпочтительно R4 представляет гидрокси, (C1-C4)-алкилокси, ди-((C1-C4)-алкил)амино или гетероарил.
R5 и R6 предпочтительно представляют независимо друг от друга водород, (C1-C9)-алкил, (C1-C4)-алкил-O-(C1-С3)-алкил- или 5- или 6-членный арил или вместе с атомом азота, несущим R5 и R6, образуют 5-7-членный гетероцикл, который, кроме атома азота, несущего группы R5 и R6, может содержать один дополнительный кольцевой гетероатом из ряда, состоящего из N, О и S, и который может быть замещен одной или несколькими (например, одной, двумя, тремя или четырьмя) одинаковыми или разными группами из ряда, состоящего из (C1-С3)-алкила, гидрокси-(C1-С3)-алкила-, 5- или 6-членного арила, карбамоила, гидрокси и оксо. Является особенно предпочтительным, когда R5 и R6 вместе с атомом азота, несущим эти группы, образуют 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, который, кроме атома азота, несущего группы R5 и R6, может содержать один дополнительный кольцевой гетероатом из ряда, состоящего из N, О и S, и который может быть замещен одной или несколькими (например, одной, двумя, тремя или четырьмя) одинаковыми или разными группами из ряда, состоящего из (C1-С3)-алкила, гидрокси-(C1-С3)-алкила-, 5- или 6-членного арила, карбамоила, гидрокси и оксо, в частности (C1-С3)-алкила, такого как, например, метил. Предпочтительно гетероцикл, образованный из групп R5 и R6 вместе с атомом азота, несущим эти группы, является насыщенным.
Особенно предпочтительный гетероцикл, образованный группами R3 и R6 вместе с атомом азота, несущим эти группы, является производным морфолина, тиоморфолина, 1,1-диоксотиоморфолина, 1-оксотиоморфолина, диалкилморфолинов, таких как диметилморфолины, 2,6-диметилморфолина, цис-2,6-диметилморфолина, 3,5-диметилморфолина, цис-3,5-диметилморфолина, 1-(пиримидин-2-ил)пиперазина, пиперидин-4-карбоксамида, 1-(2-гидроксиэтил)-пиперазина, 1-метилпиперазина, 1-этилпиперазина, 1-арилпиперазинов, этил пиперазин-1-карбоксилата, пиперидина, 2-метилпиперидина, 2,6-диметилпиперидина, цис-2,6-диметилпиперидина, 3,5-диметилпиперидина, цис-3,5-диметилпиперидина, 4-гидроксипиперидина, 4-оксопиперидина или его кеталя, такого как 1, 4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан, тетрагидропиридина, тетрагидропиримидина, 1-метилгомопиперазина, тиазолидина, пирролина, пирролидина, 3-гидроксипирролидина, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина или 2, 3-дигидро-1Н-изоиндола, причем эти кольца присоединены через кольцевой атом азота или, в случае производных пиперазина, через незамещенный кольцевой атом азота. Более конкретно, предпочтительный гетероцикл, образованный группами R5 и R6 вместе с атомом азота, несущим эти группы, является производным морфолина, тиоморфолина, 1,1-диоксотиоморфолина, 1-оксотиоморфолина, 2, 6-диметилморфолина, цис-2,6-диметилморфолина, 3, 5-диметилморфолина, цис-3,5-диметилморфолина, 1-(пиримидин-2-ил)пиперазина, пиперидин-4-карбоксамида, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина или 2, 3-дигидро-1H-изоиндола, более предпочтительно морфолина, 2, 6-диметилморфолина или цис-2,6-диметилморфолина, в частности морфолина или цис-2,6-диметилморфолина, причем эти кольца присоединены через кольцевой атом азота или, в случае производного пиперазина, через незамещенный кольцевой атом азота.
R7 предпочтительно представляет водород, (C1-С3 )-алкил, ((C1-C4)-алкил)2 N-(C1-С3)-алкил- или (C1-C4)-алкил-O-(C1-С3)-алкил-.
R8 предпочтительно представляет водород, (C1 -С3)-алкил или ацетил.
Арил предпочтительно представляет собой фенил или гетероарил, в частности фенил или 5- или 6-членный гетероарил. Если не указано иное, предпочтительными заместителями в арильных группах являются галоген, СF3, (C1-С3)-алкил, циано, нитро и (C1 -С3)-алкилокси, а более предпочтительными заместителями являются CF3, хлор, метил и метокси.
Гетероарил и гетероарилен предпочтительно представляют собой группу моноциклического 5- или 6-членного ароматического гетероцикла, в частности группу, произведенную от таких гетероароматических соединений, как тиофен, пиразол, тиазол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиримидин, пиридазин и тетразол.
Гетероциклил предпочтительно представляет собой группу, произведенную от насыщенного гетероцикла, более предпочтительно группу моноциклического 5- или 6-членного насыщенного гетероцикла, в частности группу, произведенную от пирролидина, пиперидина, N-алкилпиперазинов, морфолина, диалкилморфолинов, тиоморфолина или тетрагидрофурана. Кроме того, приведенные выше пояснения, касающиеся предпочтительных гетероциклов, образованных группами R5 и R6 вместе с атомом азота, несущим эти группы, соответственно относятся и к гетероциклильным группам, присоединенным через кольцевой атом азота.
Если группа S(O)n связана с атомом азота, число n для этой группы равняется 1 или 2, более предпочтительно 2. Число n в группе R1 -S(O)n предпочтительно составляет от 0 до 2, особенно предпочтительно 2.
X предпочтительно представляет О или атом азота, который через простую связь присоединен к кольцевому углеродному атому в группе А1, непосредственно соседствующему с углеродным атомом в А1, несущим группу -NH-C(=X)-, в результате чего группа -NH-C(=X)- вместе с несущими ее углеродными атомами в А1 образует аннелированное имидазольное кольцо. Является особенно предпочтительным, когда Х представляет О.
Предпочтительными соединениями формулы I являются те соединения, в которых одна или несколько групп имеют предпочтительные значения, причем все комбинации определений предпочтительных заместителей являются предметом настоящего изобретения. Настоящее изобретение охватывает также все стереизомерные формы, их смеси во всех соотношениях и физиологически приемлемые соли всех предпочтительных соединений формулы I. Соединения, например, формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih, в которых одна или несколько групп имеют предпочтительные значения, составляют также группы предпочтительных соединений в виде всех их стереоизомерных форм и их смесей во всех соотношениях и в виде их физиологически приемлемых солей.
Группу особенно предпочтительных соединений образуют, например, соединения формулы I, в которых:
А1 представляет фенилен или гетероарилен, причем указанные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, СF3, -О-(C1-C4)-алкила и -CN;
кольцо А2, которое содержит два углеродных атома, несущих группы R2-SO2-NH и C(=X)-NH-, представляет ароматическое кольцо;
R1 представляет (C1-C7)-алкил, который может быть замещен одной или несколькими одинаковыми или разными группами R4, или арил или, если число n в группе R1 -S(O)n- равно 2, представляет также группу NR5R6;
R2 представляет арил;
R3 представляет одну или несколько одинаковых или разных групп из ряда, состоящего из водорода, галогена, СF3, ОН, -О-(C1-C4)-алкила, -О-(С2-С4)-алкил-O-(C1-C4)-алкила, -O-арила, NO2, -CN, NR7R8, -CO-NR7 R8, -CO-OH, -CO-O-(C1-C4)-алкила, гетероциклила, -S(О)n -(C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкила, который может быть замещен одной или несколькими одинаковыми или разными группами R4;
R4 представляет фтор, ОН, -О-(C1-С10)-алкил, -O-(С2-С4)-алкил-O-(C1-C7)-алкил, -O-арил, -CN, NR7R8, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-С3)-алкил, -CO-N((C1-С3 )-алкил)2, -CO-OH, -CO-O-(C1-C4)-алкил, гетероциклил или оксо;
R5 и R6 представляют независимо друг от друга водород, (C1-С9)-алкил, (C1-C4)-алкил-O-(C1-С3 )-алкил- или арил или вместе с атомом азота, несущим R5 и R6, образуют 5-7-членный гетероцикл, который, кроме атома азота, несущего группы R5 и R6, может содержать один дополнительный кольцевой гетероатом из ряда, состоящего из N, О и S, и который может быть замещен одной или несколькими одинаковыми или разными группами из ряда, состоящего из (C1-С3)-алкила, гидрокси-(C1-С3)-алкила-, арила, карбамоила, гидрокси и оксо;
R7 представляет водород, (C1-С3 )-алкил, ((C1-C4)-алкил)2N-(C1-С3)-алкил- или (C1-C4)-алкил-O-(C1-С3)-алкил-;
R8 представляет водород, (C1-С3)-алкил или ацетил;
арил представляет собой фенил или гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, фенила, СF3, NO2, -О-(C1-C4)-алкила, -(C1-C2)-алкилендиокси, NH2, -NH-CO-(C1-C4)-алкила, -CN, -CO-NH2, -CO-ОН и -СО-O-(C1-C4)-алкила;
гетероарил и гетероарилен представляют собой остаток моноциклического 5- или 6-членного ароматического гетероцикла, который содержит один или несколько одинаковых или разных кольцевых гетероатомов из ряда, состоящего из N, О и S;
гетероциклил представляет собой остаток моноциклического 5- или 6-членного насыщенного гетероцикла, который содержит один или несколько одинаковых или разных кольцевых гетероатомов из ряда, состоящего из N, О и S, и который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями из ряда, состоящего из фтора, (C1 -C4)-алкила, ОН, -О-(C1-C4)-алкила, NH2, -CN, -CO-NH2, -CO-OH и -СО-O-(C1-C4)-алкила;
n представляет 0, 1 или 2;
Х представляет кислород;
во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей во всех соотношениях и их физиологически приемлемые соли.
Группу еще более предпочтительных соединений образуют, например, соединения формулы I, в которых:
А1 представляет фенилен, незамещенный или замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, СF3, -О-(C1-C4)-алкила и -CN;
кольцо А2, которое содержит два углеродных атома, несущих группы R2-SO2-NH и C(=X)-NH-, представляет бензольное кольцо;
R1 представляет группу NR5R6;
R2 представляет арил;
R3 представляет одну или несколько одинаковых или разных групп из ряда, состоящего из водорода, галогена, СF3, -О-(C1-C4)-алкила, -CN и (C1-C4)-алкила;
R5 и R6 вместе с атомом азота, несущим R5 и R6, образуют 5-7-членный насыщенный гетероцикл, который, кроме атома азота, несущего группы R5 и R6, может содержать один дополнительный кольцевой гетероатом из ряда, состоящего из N, О и S, и который может быть замещен одной или несколькими одинаковыми или разными группами из ряда, состоящего из (C1-С3)-алкила, гидрокси-(C1-С3 )-алкила-, арила, карбамоила, гидрокси и оксо;
арил представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий один или несколько одинаковых или разных кольцевых гетероатомов из ряда, состоящего из N, О и S, которые (указанные группы) могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями из ряда, состоящего из галогена, (C1-C4)-алкила, СF3, NO2, -O-(C1-C4)-алкила, -NH-CO-(C1-C4)-алкила и -CN;
n представляет 2;
Х представляет кислород;
во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей во всех соотношениях и их физиологически приемлемые соли.
Группу особенно предпочтительных соединений образуют, например, соединения формулы I, в которых:
А1 представляет незамещенную двухвалентную фениленовую группу;
кольцо А2, которое содержит два углеродных атома, несущих группы R2-SO2-NH и C(=X)-NH-, представляет бензольное кольцо;
R1 представляет группу NR5R6;
R2 представляет арил;
R3 представляет одну или несколько одинаковых или разных групп из ряда, состоящего из водорода, галогена, -О-(C1 -С4)-алкила и (C1-C4)-алкила;
R5 и R6 вместе с атомом азота, несущим R5 и R6, образуют насыщенный 6-членный гетероцикл, который, кроме атома азота, несущего группы R5 и R6, может содержать один дополнительный кольцевой гетероатом из ряда, состоящего из N, О и S, и который может быть замещен одной или несколькими одинаковыми или разными группами из ряда, состоящего из (C1-С3)-алкила, арила, оксо и карбамоила;
арил представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий один или несколько одинаковых или разных кольцевых гетероатомов из ряда, состоящего из N, О и S, которые (указанные группы) могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями из ряда, состоящего из галогена, (C1 -C4)-алкила, СF3 и -О-(C1-C4)-алкила;
n представляет 2;
Х представляет кислород;
во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей во всех соотношениях и их физиологически приемлемые соли.
Группу наиболее предпочтительных соединений образуют, например, соединения формулы I, в которых:
А1 представляет ненасыщенную двухвалентную 1,4-фениленовую группу;
кольцо А2, которое содержит два углеродных атома, несущих группы R2 -SO2-NH и C(=X)-NH-, вместе с группами R3 представляет бензольное кольцо, имеющее один или два заместителя из ряда, состоящего из хлора и метокси;
R1 представляет группу NR5R6;
R2 представляет фенил или тиенил, замещенные одним или двумя атомами хлора;
R5 и R6 вместе с атомом азота, несущим R5 и R6, образуют насыщенный 6-членный гетероцикл, который, кроме атома азота, несущего группы R5 и R6, может содержать один дополнительный кольцевой гетероатом из ряда, состоящего из О и S, и который является незамещенным или замещенным одной или двумя метильными группами;
n представляет 2;
Х представляет кислород;
во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей во всех соотношениях и их физиологически приемлемые соли.
Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений формулы I, которые описаны ниже и которыми могут быть получены соединения по настоящему изобретению. Согласно Схеме 1 соединения по настоящему изобретению могут быть получены, например, сначала путем осуществления взаимодействия аминокарбоновой кислоты формулы II с сульфонилхлоридом формулы R2-SO2-Cl или ангидридом сульфоновой кислоты в присутствии основания в растворителе, таком как вода, пиридин или эфир. Подходящими основаниями являются неорганические основания, такие как карбонат натрия, или органические основания, такие как, например, пиридин или триэтиламин. Полученную сульфониламинокарбоновую кислоту формулы III можно затем активировать, например, путем осуществления взаимодействия с хлорирующим агентом, таким как пентахлорид фосфора, оксихлорид фосфора или тионилхлорид, в инертном растворителе с получением хлорангидрида кислоты формулы IV, который затем подвергают взаимодействию с ариламином. Но активацию карбоновой кислотной группы в соединениях формулы III можно также осуществлять иначе, например одним из многочисленных хорошо известных специалисту методов образования амидных связей в химии пептидов, например путем преобразования в смешанный ангидрид или активированный сложный эфир или путем использования карбодиимида, подобного дициклогексилкарбодиимиду.
Взаимодействие активированной сульфониламинокарбоновой кислоты с ариламином целесообразно осуществлять в инертном растворителе, таком как, например, пиридин, тетрагидрофуран или толуол, в отсутствие или в присутствии инертного вспомогательного основания, такого как, например, третичный амин или пиридин. Если ариламин, который используют в реакции с активированной карбоновой кислотой, уже содержит требуемый заместитель R1-S(O)n, то реакция сразу же дает целевое соединение формулы I. Соединения формулы I, в которых число n в группе R1-S(O)2 равно 1 или 2, могут быть также получены путем осуществления взаимодействия активированной карбоновой кислоты с меркаптозамещенным ариламином формулы R1-S-A1-NH2 и затем окисления меркаптогруппы в соединении формулы V при стандартных условиях, например, пероксидом, таким как пероксид водорода, или перкислотой, такой как 3-хлорпербензойная кислота или монопероксифталевая кислота, в растворителе, таком как, например, дихлорметан или ацетон. Активированные карбоновые кислоты можно также сначала подвергать взаимодействию с ариламинами формулы A1-NH2. Полученный продукт реакции формулы VI можно затем подвергнуть хлорсульфонированию при стандартных условиях, после чего хлорсульфонильную группу можно преобразовать при стандартных условиях в группу R1-SO2, например, путем осуществления взаимодействия с подходящими аминами в веществе или в растворителе, таком как N-метилпирролидон, диметилформамид, толуол или эфир, необязательно в присутствии вспомогательного основания. Аналогичным образом, активированные карбоновые кислоты можно подвергать взаимодействию с фторсульфонилариламинами формулы F-SО2-А1-NH2 и полученные фторсульфонильные промежуточные соединения формулы VII можно преобразовывать при стандартных условиях в соединения формулы I по настоящему изобретению.
Соединения формулы I по настоящему изобретению можно также получать путем осуществления взаимодействия активированных сульфониламинокарбоновых кислот, например хлорангидридов кислот формулы IV, показанных на Схеме 1, с меркаптоариламином формулы H2N-A1-SH, незамещенным по атому серы. Полученный в результате реакции нуклеофильного замещения продукт формулы VIII можно затем алкилировать или арилировать по атому серы алкилгалогенидом или арилгалогенидом или другим реакционноспособным соединением при стандартных условиях и, если требуется, окислить по сере с получением сульфоксида или сульфона, как описано выше в отношении соединений формулы V (см. Схему 2).
Соединения формулы I могут быть также получены, например, путем вначале активирования походящим образом замещенной нитрокарбоновой кислоты формулы IX, например преобразованием ее в соответственный хлорангидрид формулы Х или другим способом, и затем осуществления взаимодействия ее с замещенным ариламином формулы R1-S(О)n-A1-NH2 так, как описано выше (см. Схему 3).
В данном случае также можно использовать в качестве ариламинов фторсульфонилариламины формулы F-SO2-А1-NH2 и в полученных N-(фторсульфониларил)карбоксамидах формулы XI фторсульфонильную группу можно преобразовывать при стандартных условиях в группу R1-SO2 по настоящему изобретению, например, с помощью амина формулы HNR5R6.
Перед последующим восстановлением в полученных промежуточных нитросоединениях формулы XII нитрогруппы до аминогруппы можно использовать активирующее действие нитрогруппы на кольцо А2 и подходящую группу R3, например атом галогена можно заменить другой группой R3 путем осуществления взаимодействия с нуклеофилом, например амином. Восстановление нитрогруппы с получением аминогруппы можно осуществлять, например, путем каталитического гидрирования в присутствии катализатора из благородного металла или, предпочтительно, в присутствии никеля Ренея в растворителе, таком как этанол, ледяная уксусная кислота или этанольный раствор хлороводорода, или это может быть сделано путем восстановления неблагородным металлом, таким как цинк, олово или железо, в присутствии кислоты. Восстановление может быть также осуществлено, например, хлоридом олова (II) или путем осуществления взаимодействия с дитионитом натрия, предпочтительно в смеси метанола, тетрагидрофурана и воды в качестве растворителя. Сульфонилирование аминогруппы в продукте реакции восстановления, имеющем формулу XIII, с помощью активированного производного сульфоновой кислоты, которое может быть осуществлено так же, как описанные выше реакции, например, хлоридом сульфоновой кислоты в пиридине, дает целевое соединение формулы I.
Соединения формулы I, в которых Х представляет атом азота, присоединенный через простую связь к кольцевому углеродному атому в группе А1, непосредственно примыкающему к углеродному атому в А1, несущему группу -NH-C(=X)-, т.е. производные бензимидазола, имеющие формулу II, могут, например, быть получены путем осуществления взаимодействия активированного производного сульфониламинокарбоновой кислоты, полученного так, как описано выше, согласно Схеме 1, например хлорангидрида карбоновой кислоты формулы IV (или также, по аналогии со Схемой 3, производного нитрокарбоновой кислоты) с 1,2-диаминоареном в присутствии дегидратирующего агента, такого как, например, тионилхлорид или пентахлорид фосфора (смотри Схему 4).
Реакцию обычно проводят в инертном растворителе, например в углеводороде, таком как толуол или ксилол. 1,2-диаминоарен может уже содержать конечную группу R1-S(O)n, или предшествующую ей группу, например R1-S. Затем могут быть осуществлены так, как описано выше, последующие стадии, например, реакции по атому серы. Так, могут быть использованы незамещенные 1,2-диаминоарены и полученные продукты формулы XIV могут быть хлорсульфонированы, например, хлорсерной кислотой, и полученные сульфонилхлориды могут быть преобразованы в целевые соединения, содержащие группу R1-SO2, например, путем осуществления взаимодействия с подходящим амином.
Все реакции синтеза соединений формулы I сами по себе хорошо известны специалисту и могут быть осуществлены при стандартных условиях согласно или аналогично методикам, описанным в литературе, например, в Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии), Thieme-Verlag, Stuttgart, или Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York. В зависимости от конкретного случая, чтобы избежать побочных реакций в ходе синтеза соединения формулы I, может быть необходимым или полезным временно блокировать функциональные группы путем введения защитных групп и разблокировать их на более поздней стадии или ввести функциональные группы в форме предшествующих групп, которые на более поздней стадии реакции преобразуют в требуемые функциональные группы. Такая методика синтеза и защитные и предшествующие группы, пригодные для каждого конкретного случая, известны специалисту. При необходимости соединения формулы I могут быть очищены традиционными методами очистки, например путем перекристаллизации или хроматографии. Исходные соединения для получения соединений формулы I коммерчески доступны или могут быть получены методами, описанными в литературе.
Соединения формулы I по настоящему изобретению повышают концентрацию цГМФ через активацию растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) и поэтому они являются полезными средствами для лечения и профилактики расстройств, которые связаны с низким или пониженным уровнем цГМФ или вызваны таким уровнем цГМФ или для лечения или профилактики которых требуется повышение имеющегося уровня цГМФ. Активацию рГЦ соединениями формулы I можно проверить, например, путем анализа на активность, описанного ниже.
Расстройствами и патологическими состояниями, которые связаны с низким уровнем цГМФ или при которых требуется повышение уровня цГМФ и для лечения и профилактики которых можно применять соединения формулы I, являются, например, сердечно-сосудистые заболевания, такие как эндотелиальная дисфункция, диастолическая дисфункция, атеросклероз, гипертензия, стабильная и нестабильная стенокардия, тромбозы, рестенозы, инфаркт миокарда, удары, сердечная недостаточность или легочная гипертония, или, например, эректильная дисфункция, бронхиальная астма, хроническая почечная недостаточность и диабет. Соединения формулы I могут быть также использованы для лечения цирроза печени и для повышения ограниченной способности к запоминанию или способности к обучению.
Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли могут быть введены животным, предпочтительно млекопитающим, в частности людям, в виде лекарственных средств как таковых, в смесях с чем-либо другим или в форме фармацевтических препаратов. Таким образом, предметом настоящего изобретения являются также соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли для применения в качестве лекарственных средств, их применение для активирования растворимой гуанилатциклазы, для нормализации нарушенного баланса цГМФ и, в частности, для лечения и профилактики указанных выше синдромов, а также их применение для изготовления лекарственных средств для указанных целей. Кроме того, предметом настоящего изобретения являются фармацевтические препараты (или фармацевтические композиции), которые содержат в качестве активного компонента эффективную дозу по крайней мере одного соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли и обычный фармацевтически приемлемый носитель, т.е. одно(у) или несколько фармацевтически приемлемых несущих веществ и/или добавок. Предметом настоящего изобретения являются также те соединения формулы I, которые уже были известны сами по себе и которые введением соответствующего условия исключены из числа определенных выше соединений формулы I, являющихся сами по себе предметом настоящего изобретения, и их физиологически приемлемые соли в качестве активаторов растворимой гуанилатциклазы. Все приведенные выше и ниже утверждения, касающиеся фармакологических эффектов и применений соединений формулы I, относятся, таким образом, и к соединению формулы I, в котором одновременно кольцо А2, которое содержит углеродные атомы, несущие группы C(=X)-NH- и NH-SO2R2, представляет собой бензольное кольцо, замещенное в положениях 3 и 5 хлором, R2 представляет метил, Х представляет кислород и R1-S(O)n-A1 является 5-хлор-2-(4-хлорфенилмеркапто)фенильной группой, и его физиологически приемлемым солям. Таким образом, предметом настоящего изобретения являются, например, указанное соединение и его физиологически приемлемые соли для применения в качестве фармацевтических препаратов, содержащих эффективную дозу указанного соединения и/или его физиологически приемлемой соли в качестве активного компонента и обычный фармацевтически приемлемый носитель, и применения указанного соединения и/или его физиологически приемлемой соли для лечения или профилактики указанных выше синдромов, а также их применение для изготовления лекарственных средств для указанных целей.
Лекарственные средства по настоящему изобретению могут быть введены перорально, например, в форме пилюль, таблеток, таблеток, покрытых глазурью, таблеток, покрытых сахаром, гранул, твердых и мягких желатиновых капсул, водных, спиртовых и масляных растворов, сиропов, эмульсий или суспензий, или ректально, например, в форме суппозиториев. Введение может быть осуществлено также парентерально, например подкожно, внутримышечно или внутривенно, в форме растворов для инъекции или вливания. Другими подходящими способами введения являются, например, чрескожное или местное введение, например, в форме мазей, настоек, аэрозолей или чрескожных терапевтических систем, или ингаляционное введение в форме аэрозолей для носа или аэрозольных смесей, или, например, введение в форме микрокапсул, имплантатов или палочек. Предпочтительный способ введения зависит, например, от болезни, которую нужно лечить, и от ее тяжести.
Количество активного соединения формулы I и/или его физиологически приемлемых солей в фармацевтических препаратах составляет обычно от 0,2 до 500 мг, предпочтительно от 1 до 200 мг на дозу, но в зависимости от типа фармацевтического препарата оно может быть и выше. Фармацевтические препараты обычно содержат 0,5-90% по массе соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей. Фармацевтические препараты могут быть изготовлены известным самим по себе образом. Для этого одно или несколько соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими фармацевтическими веществами-носителями и/или добавками (или вспомогательными веществами), причем, если требуется, в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями, обладающими лечебным или профилактическим действием, подвергают обработке для получения подходящей для введения формы, или лекарственной формы, которая затем может быть использована в качестве фармацевтического препарата в медицине или ветеринарии.
Для изготовления пилюль, таблеток, таблеток с сахарным покрытием и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, крахмал, например маисовый крахмал или производные крахмала, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д. Носителями для мягких желатиновых капсул и суппозиториев являются, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие полиолы, природные или отвержденные масла и т.д. Подходящими носителями для изготовления растворов, например растворов для инъекции, или эмульсий, или сиропов являются, например, вода, физиологический раствор хлорида натрия, спирты, такие как этанол, глицерин, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза, маннит, растительные масла и т.д. Можно также лиофилизировать соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и использовать полученные лиофилизаты, например, для изготовления препаратов для инъекции или вливания. Подходящими носителями для микрокапсул, имплантатов или палочек являются, например, сополимеры гликолевой и молочной кислоты.
Кроме активных соединений и носителей, фармацевтические препараты могут также содержать обычные добавки, например наполнители, разрыхлители, связывающие вещества, смазывающие вещества, увлажняющие вещества, стабилизаторы, эмульгаторы, диспергаторы, консерванты, подсластители, красители, корригенты, ароматизаторы, загустители, разбавители, буферные вещества, растворители, солюбилизаторы, средства для обеспечения депо-эффекта, соли для изменения осмотического давления, вещества для покрытия или антиоксиданты.
Дозирование активного соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли зависит от конкретного случая и обычно его приспосабливают к индивидуальным обстоятельствам, чтобы обеспечить оптимальный эффект. Так, оно зависит от природы и тяжести нарушения, которое нужно лечить, а также от пола, возраста, массы и индивидуальной чувствительности человека или животного, подвергаемого лечению, от эффективности и продолжительности действия используемых соединений, от того, является ли терапия экстренной, длительной или профилактической, или от того, вводятся ли другие активные соединения, кроме соединений формулы I. Как правило, суточная доза приблизительно 0,01-100 мг/кг, предпочтительно 0,1-10 мг/кг, в частности 0,3-5 мг/кг (в каждом случае мг на кг массы тела), является подходящей для взрослого массой примерно 75 кг, чтобы получить желаемые результаты. Суточная доза может быть введена за один раз или, в частности, когда вводится большее количество лекарственного средства, может быть разделена на несколько, например две, три или четыре, отдельных доз. В некоторых случаях, в зависимости от индивидуальной реакции, может быть необходимым увеличивать или уменьшать указанную суточную дозу.
Соединения формулы I активируют растворимую гуанилатциклазу, в основном путем связывания в гемсвязывающем кармане фермента. С учетом этого свойства, кроме применения в качестве фармацевтически активных соединений в медицине и ветеринарии, их можно также использовать в качестве научного инструмента или в качестве вспомогательного средства в биохимических исследованиях, в которых предполагается такое воздействие на гуанилатциклазу, а также для диагностических целей, например в диагностике in vitro образцов клеток или образцов тканей. Соединения формулы I и их соли можно также использовать, как уже было сказано выше, в качестве промежуточных соединений для получения других фармацевтически активных соединений.
Следующие далее примеры соединений формулы I и промежуточных соединений для их получения иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его.
ПРИМЕРЫ
1) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4,5-диметоксибензойная кислота
В 250 мл воды растворяли 33,71 г (0,32 моль) карбоната натрия и раствор нагревали до 60°С. Вводили в раствор 25,00 г (0,13 моль) 2-амино-4,5-диметоксибензойной кислоты и к этому раствору добавляли порциями в течение 15 минут 29,55 г (0,14 моль) 4-хлорбензолсульфонилхлорида. После охлаждения смесь фильтровали с отсасыванием, остаток растворяли в 1%-ном растворе гидрокарбоната натрия, раствор фильтровали и продукт осаждали добавлением 1 н. хлороводородной кислоты. Получили 25,90 г (55%) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4,5-диметоксибензойной кислоты с температурой плавления (т. пл.) 212-214°С.
Аналогичным образом были получены:
2) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)бензойная кислота, т. пл. 210°С;
3) 5-хлор-2-(3, 4-дихлорфенилсульфониламино)бензойная кислота;
5) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)циклопентанкарбоновая кислота, т. пл. 147°С;
6) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-5-метилбензойная кислота, т. пл. 201°С;
7) 3-(4-хлорфенилсульфониламино)тиофен-2-карбоновая кислота, т. пл. 180°С;
8) 3-(4-хлорфенилсульфониламино)пиразол-4-карбоновая кислота, масло;
9) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)пиридин-3-карбоновая кислота, т. пл. >360°С с разложением (разл.);
10) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4,5-диметоксибензоилхлорид.
С 75 мл толуола смешивали 25,90 г (0,07 моль) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4,5-диметоксибензойной кислоты, добавляли 17,30 г (0,08 моль) пентахлорида фосфора и смесь перемешивали при 40-45°С в течение 2,5 часов. Затем смесь концентрировали в вакууме до половины ее объема и выпавший в осадок продукт отфильтровывали с отсасыванием и промывали небольшим количеством толуола. Получали 25,30 г (93%) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4,5-диметоксибензоилхлорида, имеющего температуру плавления 175-177°С.
Аналогичным образом были получены:
11) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)бензоилхлорид, т. пл. 127°С;
12) 5-хлор-2-(3, 4-дихлорфенилсульфониламино)бензоилхлорид, т. пл. 117°С;
13) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)циклопентанкарбоновой кислоты хлорангидрид, т. пл. 107°С;
14) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-5-метилбензоилхлорид, т. пл. 114°С;
15) 3-(4-хлорфенилсульфониламино)тиофен-2-карбоновой кислоты хлорангидрид, т. пл. 122°С;
16) 3-(4-хлорфенилсульфониламино)пиразол-4-карбоновой кислоты хлорангидрид, т. пл. 260°С (разл.);
17) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)пиридин-3-карбоновой кислоты хлорангидрид.
18) 4-((2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4, 5-диметоксибензоил)амино)бензолсульфонилфторид
С 300 мл толуола смешивали 10,00 г (25,6 ммоль) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4, 5-диметоксибензоилхлорида, добавляли 4,49 г (25,6 ммоль) 4-аминобензолсульфонилфторида и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием и промывали толуолом. Получали 11,71 г (87%) указанного в заголовке соединения, имеющего температуру плавления 216-219°С.
Аналогичным образом были получены:
19) 4-((5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)бензоил)амино) бензолсульфонилфторид, т. пл. 242°С;
20) N-(4-аминосульфонилфенил)-5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)бензамид, т. пл. 260°С;
21) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-((4-(4-нитрофенил)меркапто)фенил)бензамид, т. пл. 255°С;
22) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(фенилмеркапто)фенил)бензамид, т. пл. 169°С;
23) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-метилмеркаптофенил)бензамид, т. пл. 220°С;
24) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(2-метилбензотиазол-5-ил)бензамид, т. пл. 251°С;
25) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(3-диэтиламино-2-гидроксипропилмеркапто)фенил)бензамид, т. пл. 102°С;
26) 4-((5-хлор-2-(3, 4-дихлорфенилсульфониламино)бензоил)амино) бензолсульфонилфторид, т. пл. 232°С;
27) 4-(2-(4-хлорфенилсульфониламино)циклопентанкарбониламино) бензолсульфонилфторид, т. пл. 211°С;
28) 4-((2-(4-хлорфенилсульфониламино)-5-метилбензоил)амино)бензолсульфонилфторид, т. пл. 224°С;
29) 4-((3-(4-хлорфенилсульфониламино)тиофен-2-карбонил)амино)бензолсульфонилфторид, т. пл. 255°С;
30) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-меркаптофенил)бензамид, т. пл. 202°С;
31) 4-((3-(4-хлорфенилсульфониламино)пиразол-4-карбонил) амино)бензолсульфонилфторид, т. пл. 251°С;
32) 3-((5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино) бензоил)амино)бензолсульфонилфторид, т. пл. 224°С;
33) 4-(2-(4-хлорфенилсульфониламино)пиридин-3-карбонил)амино)бензолсульфонилфторид, т. пл. 263-265°С;
34) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-метил-5-(тиоморфолин-4-сульфонил)тиазол-2-ил)бензамид, т. пл. 265-267°С;
35) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(2-метилмеркаптофенил)бензамид;
36) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(3-метилмеркаптофенил)бензамид;
37) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(5-метилизоксазол-3-илсульфамоил)фенил)бензамид;
38) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(4-нитрофенилсульфонил)фенил)бензамид;
39) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(5-этилсульфонил-2-гидроксифенил)бензамид;
40) N-(3-бутилсульфамоилфенил)-5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)бензамид;
41) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(2-нитро-5-пропилмеркаптофенил)бензамид;
42) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-тиоцианатофенил)бензамид;
43) N-(4-ацетилсульфамоилфенил)-5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)бензамид;
44) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(2-фенилмеркаптофенил)бензамид;
45) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(2-хлор-5-(2-цианэтилсульфамоил)фенил)бензамид;
46) N-(5-бутилсульфамоил-2-метоксифенил)-5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)бензамид;
47) N-(4-бензоилсульфамоилфенил)-5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)бензамид;
48) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(2-хлор-4-метилсульфонилфенил)бензамид;
49) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(гексадецилсульфонил)фенил)бензамид;
50) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(бутиламинокарбониламиносульфонил)фенил)бензамид;
51) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(2-сульфамоилфенил)бензамид;
52) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(2-метилмеркапто-5-трифторметилфенил)бензамид;
53) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(3-метилсульфонилфенил)бензамид;
54) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(3-(2-гидроксиэтилсульфонил)фенил)бензамид;
55) (4-(5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)бензоиламино)фенилмеркапто)уксусная кислота;
56) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(3,4-диметилизоксазол-5-илсульфамоил)фенил)бензамид;
57) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(тиазол-2-илсульфамоил)фенил)бензамид;
58) 5-хлор-2-(3,4-дихлорфенилсульфониламино)-N-(4-этилмеркаптофенил)бензамид, т. пл. 171°С;
59) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4,5-диметокси-N-(4-(тиоморфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид.
В 1 мл тиоморфолина растворяли 500 мг (0,95 ммоль) 4-((2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4,5-диметоксибензоил)амино)бензолсульфонилфторида и раствор нагревали до 90°С в течение 30 минут. Для обработки смесь выливали на 50 мл смеси льда и 1 н. хлороводородной кислоты, осадок отфильтровывали с отсасыванием, высушивали в вакуумной сушильной камере над пятиокисью фосфора и перекристаллизовывали из смеси гексан-этилацетат. Получали 378 мг (65%) указанного в заголовке соединения, имеющего температуру плавления 241°С.
Аналогичным образом были получены:
60) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(цис-2, 6-диметилморфолин-4-сульфонил)фенил)пиридин-3-карбоксамид, т. пл. 256-258°С;
61) N-(4-(4-карбамоилпиперидин-1-сульфонил)фенил)-2-(4-хлорфенилсульфониламино)пиридин-3-карбоксамид, т. пл. 273-276°С;
62) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(пиперидин-1- сульфонил)фенил)пиридин-3-карбоксамид, т. пл. 180-183°С;
63) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(тиоморфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 246°С;
64) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 219°С;
65) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(2, 6-диметилморфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 259°С;
66) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(цис-2,6-диметилморфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 251° С;
67) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(4-гидроксипиперидин-1-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 255°С;
68) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(1, 4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 256°С;
69) 5-хлор-2-(3,4-дихлорфенилсульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 253° С;
70) 5-хлор-2-(3,4-дихлорфенилсульфониламино)-N-(4-(тиоморфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 222°С;
71) 5-хлор-2-(3, 4-дихлорфенилсульфониламино)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 246°С;
72) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4, 5-диметокси-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 172°С;
73) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 277°С;
74) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)циклопентанкарбоксамид, т. пл. 180°С;
75) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(диэтилсульфамоил)фенил)бензамид, т. пл. 226°С;
76) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 240°С;
77) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(2-метоксиэтилсульфамоил)фенил)бензамид, т. пл. 209°С;
78) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-5-метил-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 203°С;
79) 3-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)тиофен-2-карбоксамид, т. пл. 220°С;
80) 3-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, масло;
81) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(3-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 238°С;
82) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(3-(тиоморфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 202°С;
83) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(3-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил)бензамид гидрохлорид, т. пл. 245°С;
84) 3-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(тиоморфолин-4-сульфонил)фенил)тиофен-2-карбоксамид, т. пл. 229°С;
85) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(морфолин-4- сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 228°С;
86) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-5-метил-N-(4-(тиоморфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 234°С;
87) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4, 5-диметокси-N-(4-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 172°С;
88) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(цис-2,6-диметилморфолин-4-сульфонил)фенил)-4, 5-диметоксибензамид, т. пл. 208°С;
89) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(4-гидроксипиперидин-1-сульфонил)фенил)-4,5-диметоксибензамид, т. пл. 224°С;
90) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4,5-диметокси-N-(4-пиперидин-3-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 258°С;
91) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4, 5-диметокси-N-(4-(тиазолидин-3-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 261°С;
92) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-сульфонил)фенил)-4,5-диметоксибензамид, т. пл. 262°С;
93) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-сульфонил)фенил)-4,5-диметоксибензамид, т. пл. 252°С;
94) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4,5-диметокси-N-(4-(2-метилпиперидин-1-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 227°С;
95) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4, 5-диметокси-N-(4-(пиперазин-1-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 243°С;
96) 4-(4-(2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4,5-диметоксибензоиламино)фенилсульфонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты этиловый эфир, т. пл. 245°С;
97) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4,5-диметокси-N-(4-(4-метилпиперидин-1-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 267°С;
98) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4,5-диметокси-N-(4-(4-метилпергидро[1,4]диазепин-1-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 274°С;
99) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил)-4,5-диметоксибензамид, т. пл. 191°С;
100) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-((2-диметиламиноэтил)этилсульфамоил)фенил)-4,5-диметоксибензамид, т. пл. >119°С (разл.);
101) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(1,4, 5, 6-тетрагидропиримидин-1-сульфонил)фенил)-4,5-диметоксибензамид, т. пл. >237°С (разл.);
102) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4, 5-диметокси-N-(4-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. >194°С (разл.);
103) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(4-(4-хлорфенил)-пиперазин-1-сульфонил)фенил)-4,5-диметоксибензамид, т. пл. >243°С (разл.);
104) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(индан-1-илсульфамоил)фенил)-4,5-диметоксибензамид, т. пл. 161°С;
105) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-((2-(1H-индол-3-ил)этил)метилсульфамоил)фенил)-4,5-диметоксибензамид, т. пл. 182°С;
106) 1-(4-((2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4, 5-диметоксибензоил)амино)фенилсульфонил)пиперидин-4-карбоксамид, т. пл. 252°С;
107) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-циклопропилсульфамоилфенил)-4,5-диметоксибензамид, т. пл. 222°С;
108) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(3-гидроксипирролидин-1-сульфонил)фенил)-4,5-диметоксибензамид, т. пл. 272°С;
109) N-(4-(аллилциклогексилсульфамоил)фенил-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4,5-диметоксибензамид, т. пл. 182°С;
110) 1-(4-((2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4, 5-диметоксибензоил)амино)фенилсульфонил)пирролидин-2-карбоновая кислота, т. пл. 240°С (спекание);
111) 5-хлор-2-нитробензоилхлорид.
С 72,20 г (0,61 моль) тионилхлорида смешивали 100,00 г (0,50 моль) 5-хлор-2-нитробезойной кислоты и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Избыточный тионилхлорид удаляли в вакууме. Получали 106,50 г (около 98%) неочищенного 5-хлор-2-нитробензоилхлорида в виде масла.
Аналогичным образом получали:
112) 5-метил-2-нитробензоилхлорид, масло;
113) 4-(5-хлор-2-нитробензоиламино)бензолсульфонилфторид.
В 300 мл толуола растворяли 86,00 г (0,39 моль) 5-хлор-2-нитробензоилхлорида, добавляли по каплям раствор 62,00 г (0,35 моль) 4-аминобензолсульфонилфторида и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем ее охлаждали, концентрировали в вакууме до половины объема, охлаждали и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием. Получали 121,60 г (86%) указанного в заголовке соединения, имеющего температуру плавления 182-184°С.
Аналогичным образом были получены:
114) 4-(5-метил-2-нитробензоиламино)бензолсульфонилфторид; т. пл. 179°С;
115) 5-хлор-N-(4-этилмеркаптофенил)-2-нитробензамид.
116) 5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)-2-нитробензамид
В 1200 мл толуола перемешивали при 60°С в течение 2 дней 120,00 г (0,33 моль) 4-(5-хлор-2-нитробензоиламино)бензолсульфонилфторида, 29,10 г (0,33 моль) морфолина и 33,85 г (0,33 моль) триэтиламина. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием и перекристаллизовывали из смеси ацетон-н-гексан. Получали 102,10 г (71%) указанного в заголовке соединения, имеющего температуру плавления 243-245°С.
Аналогичным образом были получены:
117) 5-хлор-2-нитро-N-(4-(тиоморфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 120°С;
118) 5-метил-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил-2-нитробензамид, т. пл. 249°С.
119) N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)-5-(морфолин-4-ил)-2-нитробензамид.
20,00 г (0,56 моль) 4-(5-хлор-2-нитробензоиламино)бензолсульфонилфторида в 48,5 г (0,557 моль) морфолина нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем смесь охлаждали, выливали на смесь льда и хлороводородной кислоты и фильтровали с отсасыванием. Получали 26,0 г (98%) указанного в заголовке соединения, имеющего температуру плавления 252°С.
120) 2-амино-5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид
В 440 мл смеси тетрагидрофуран-метанол (1:1) растворяли 11,10 г (26,1 ммоль) 5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)-2-нитробензамид и к полученному раствору добавляли по каплям раствор 27,23 (156,4 ммоль) дитионита натрия в 330 мл воды. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре органические растворители удаляли в роторном испарителе, и выпавший в осадок продукт отфильтровывали с отсасыванием и очищали путем хроматографии на диоксиде кремния с использованием смеси метиленхлорид-метанол (9:1). Получали 5,68 г (55%) указанного в заголовке соединения, имеющего температуру плавления 229-231°С.
Аналогичным образом были получены:
121) 2-амино-5-хлор-N-(4-(тиоморфолин-4-сульфонил)фенил) бензамид, т. пл. 177°С;
122) 2-амино-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)-(5-морфолин-4-ил)бензамид, т. пл. 228°С;
123) 2-амино-5-хлор-N-(4-этилсульфонилфенил)бензамид, т. пл. 159-161°С.
124) 5-хлор-2-(5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфониламино)-N-(4-(тиоморфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид.
В 10 мл безводного пиридина растворяли 250 мг (0,60 ммоль) 2-амино-5-хлор-N-(4-(тиоморфолин-4-сульфонил)фенил)бензамида и к полученному раствору добавляли по каплям при 0°С раствор 195 мг (0,85 ммоль) 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфонилхлорида в 5 мл пиридина. Через 2 часа смесь выливали на лед, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием и очищали путем хроматографии на диоксиде кремния с использованием смеси метиленхлорид-метанол (98:2). Получали 250 мг (69%) указанного в заголовке соединения, имеющего температуру плавления 215-216°С.
Аналогичным образом были получены:
125) 5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)-2-(4-метилфенилсульфониламино)бензамид, т. пл. 214°С;
126) 5-хлор-2-(3, 4-диметоксифенилсульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 245°С;
127) 5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)-2-(4-трифторметоксифенилсульфониламино)бензамид, т. пл. 195°С;
128) 2-((4-ацетиламинофенил)сульфониламино)-5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 198°С;
129) 5-хлор-2-(5-хлортиофен-2-сульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 112°С;
130) 5-хлор-2-(5-хлор-1, 3-диметилпиразол-4-сульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 161°С;
131) 5-хлор-2-((1-метилимидазол-4-сульфонил)амино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 141°С;
132) 5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)-2-(пиридин-3-сульфониламино)бензамид, т. пл. 222°С;
133) 2-(4-бензоилоксифенилсульфониламино)-5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 245°С;
134) 5-хлор-2-(этилсульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 274-276°С;
135) 2-((2-ацетамидо-4-метилтиазол-5-сульфонил)амино)-5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 257°С;
136) 5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)-2-(тиофен-2-сульфониламино)бензамид, т. пл. 216°С;
137) 5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)-2-(4-трифторметилфенилсульфониламино)бензамид, т. пл. 264°С;
138) 2-(4-бромфенилсульфониламино)-5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 232°С;
139) 2-(3, 5-бис-трифторметилфенилсульфониламино)-5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 209°С;
140) 5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)-2-(4-нитрофенилсульфониламино)бензамид, т. пл. 239°С;
141) 5-хлор-2-(4-цианофенилсульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 238°С;
142) 5-хлор-2-(4-метилсульфонилфенилсульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 181°С;
143) 5-хлор-2-(4-изопропилфенилсульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 105°С;
144) 5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)-2-((2-фенилэтенил)сульфониламино)бензамид, т. пл. 278°С;
145) 5-хлор-2-(4, 5-дибромтиофен-2-сульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 232°С;
146) 5-хлор-2-(4-фторфенилсульфониламино)-N-(4-морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 245°С;
147) 5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)-2-(5-фенилсульфонилтиофен-2-сульфониламино)бензамид, т. пл. 103°С;
148) 5-хлор-2-(3-хлор-4-метоксифенилсульфониламино)-N-(4-морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 274°С;
149) 5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид, т. пл. 262°С;
150) 5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)-2-(2,4, 6-триметилфенилсульфониламино)бензамид, т. пл. 240°С;
151) 5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)-2-(3-нитрофенилсульфониламино)бензамид, т. пл. 220°С;
152) 5-хлор-2-(4-метоксифенилсульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 269°С;
153) 5-хлор-2-метилсульфониламино-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 248°С;
154) 5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)-2-фенилметилсульфониламинобензамид, т. пл. 106°С;
155) 5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)-2-(2,2,2-трифторэтилсульфониламино)бензамид, т. пл. 208°С;
156) 2-(бутилсульфониламино)-5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 102°С;
157) 5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)-2-(3-трифторметилфенилсульфониламино)бензамид, т. пл. 212°С;
158) 2-(4-бром-2, 5-дихлортиофен-3-сульфониламино)-5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 267°С;
159) 5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)-2-(2-трифторметилфенилсульфониламино)бензамид, т. пл. 234°С;
160) 5-хлор-2-(3-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 206°С;
161) 2-(4-бром-2-метоксифенилсульфониламино)-5-хлор-N-(4- (морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 260°С;
162) 5-хлор-2-(2, 6-дихлорфенилсульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 244°С;
163) 5-хлор-2-(2-цианофенилсульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 200°С;
164) 2-(4-бутоксифенилсульфониламино)-5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 225°С;
165) 5-хлор-2-(7, 7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан-1-сульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 120°С;
166) 5-хлор-2-(3-фторфенилсульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 204°С;
167) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)-5-(морфолин-4-ил)бензамид, т. пл. 264°С;
168) 5-хлор-N-(4-этилсульфонилфенил)-2-(4-метилфенилсульфониламино)бензамид, т. пл. 188-192°С;
169) 5-хлор-2-(5-хлортиофен-2-сульфониламино)-N-(4-этилсульфонилфенил)бензамид, т. пл. 195-197°С;
170) 5-хлор-2-(4-хлор-3-нитрофенилсульфониламино)-N-(4-этилсульфонилфенил)бензамид, т. пл. 196-198°С;
171) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-этилсульфонилфенил)бензамид, т. пл. 180-185°С;
172) 5-хлор-2-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфониламино)-N-(4-этилсульфонилфенил)бензамид, т. пл. >249°С (разл.);
173) 5-хлор-2-этилсульфониламино-N-(4-этилсульфонилфенил)- бензамид, т. пл. 103°С.
174) 4-хлор-N-(2-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-хлорфенил)бензолсульфонамид
1,00 г (2,7 ммоль) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)бензоилхлорида и 296 мг (2,7 ммоль) о-фенилендиамина в 150 мл толуола нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Небольшое количество твердого вещества отфильтровывали с отсасыванием и фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в 50 мл толуола, добавляли 600 мг тионилхлорида и смесь опять нагревали с обратным холодильником в течение 10 часов. Затем ее охлаждали и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием. Получали 280 мг (25%) указанного в заголовке соединения, имеющего температуру плавления 225-228°С.
175) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4,5-диметокси-N-(4-(1, 1-диоксотиоморфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид и
176) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4,5-диметокси-N-(4-(1-оксотиоморфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид
500 мг (0,82 ммоль) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4,5-диметокси-N-(4-тиоморфолин-4-сульфонил)фенил)бензамида в 50 мл ацетона охлаждали до 0°С. Добавляли раствор 371 мг (1,23 ммоль) 57%-ной м-хлорпербензойной кислоты в 20 мл ацетона и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Для обработки выливали ее в воду со льдом и осадок отфильтровывали с отсасыванием. Два продукта, полученные в виде смеси, разделяли путем хроматографии на диоксиде кремния, пользуясь смесью дихлорметан-метанол (97:3).
Аналогичным образом были получены;
177) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(1,1-диоксотиоморфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 182°С;
178) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(1-оксотиоморфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 233°С;
179) 5-хлор-2-(3, 4-дихлорфенилсульфониламино)-N-(4-этилсульфонилфенил)бензамид, т. пл. 240°С;
180) 5-хлор-N-(4-этилсульфонилфенил)-2-нитробензамид.
181) 4-хлор-N-(4-хлор-2-(6-(морфолин-4-сульфонил)-1H-бензимидазол-2-ил)фенил)бензолсульфонамид
К 1 мл хлорсерной кислоты добавляли при 0°С 200 мг (0,5 ммоль) 4-хлор-N-(2-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-хлорфенил)бензолсульфонамида и смесь нагревали до 60°С в течение 30 минут. Затем смесь выливали в воду со льдом и твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, высушивали и добавляли при 0°С к 1 мл морфолина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь выливали в хлороводородную кислоту со льдом и экстрагировали этилацетатом. Экстракты выпаривали и остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния, пользуясь смесью гексан-этилацетат (1:1). Получали 20 мг (7%) указанного в заголовке соединения, имеющего температуру плавления 225-228°С.
1H-ЯМР (D6-ДМСО): δ (м. д.)=2,9 (м, 4Н, морфолин-Н), 3,6 (м, 4Н, морфолин-Н), 7,5 (дд, 4Н, фенилен-Н), 7, 4-8,2 (м, 6Н, бензо-Н, фенил-Н).
182) 5-хлор-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)-2-(2-(пирролидин-1-ил)этилсульфониламино)бензамид
Соединение получали, используя 2-хлор-этилсульфонилхлорид. Выделенный в качестве промежуточного соединения 1-(2-(4-хлор-2-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенилкарбамоил)фенилсульфамоил)этил) пиридинийхлорид подвергали взаимодействию с пирролидином, получив в результате указанное в заголовке соединение.
1Н-ЯМР (D6-ДМСО): δ (м. д.)=1,8 (м, 4Н, пирролидин-Н), 2,65 (м, 4Н, пирролидин-Н), 3,0 (м, 4Н, морфолин-Н), 3,1 (т, 2Н, этилен-Н), 3,35 (т, 2Н, этилен-Н), 3,75 (м, 4Н, морфолин-Н), 7,50 (дд, 1Н, Н-4), 7,7 (д, 1Н, Н-3), 7,75 (дд, 1Н, Н-6), 7,85 ("дд", 4Н, фенилен-Н).
183) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-изопропилмеркаптофенил)бензамид
В 25 мл диметилформамида растворяли 1,00 г (2,21 ммоль) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-меркаптофенил)бензамида и добавляли 0,25 г (2,21 ммоль) трет-бутилата калия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, после чего добавляли по каплям 0,27 г (2,21 ммоль) изопропилбромида и смесь нагревали до 60°С в течение 8 часов. Для обработки ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты выпаривали и остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния, пользуясь смесью гексан-этилацетат (3:1). Получали 420 мг (39%) указанного в заголовке соединения, имеющего температуру плавления 168-169°С.
Аналогичным образом были получены:
184) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-цианометилмеркаптофенил)бензамид, т. пл. 104°С;
185) 4-((5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)бензоил)амино)фенилмеркапто)уксусной кислоты этиловый эфир, т. пл. 133°С;
186) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(2-морфолин-4-ил)этилмеркапто)фенил)бензамид, т. пл. 95°С;
187) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(2-(2-метоксиэтокси)этилмеркапто)фенил)бензамид, масло;
188) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(проп-2-инил)меркапто)фенил)бензамид, т. пл. 185°С;
189) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-изопропилмеркапто)фенил)бензамид, т. пл. 169°С.
190) 5-хлор-2-(5-хлортиофен-2-сульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамида натриевая соль
Смесь 0,48 г измельченного в тонкий порошок гидроксида натрия и 7 г 5-хлор-2-(5-хлортиофен-2-сульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамида в 250 мл этанола переводили в раствор путем кратковременного нагревания. Затем смесь выпаривали в вакууме, добавляли 50 мл воды и опять выпаривали в вакууме досуха. Эту процедуру повторяли два раза. Полученный продукт высушивали в вакууме при 50°С, Т. пл. 343°С (разл.).
Аналогично вышеописанным соединениям были получены соединения следующих примеров:
191) 4, 5-диметокси-2-(5-хлортиофен-2-сульфониламино)-N-(4-(N-метил-N-(пиридин-3-илметил)аминосульфонил)фенил)-бензамидгидрохлорид, т. пл. 214°С;
192) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)-3-метилфенил)бензамид, т. пл. 192°С;
193) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(цис-2, 6-диметилморфолин-4-сульфонил)-3-метилфенил)бензамид, т. пл. 254°С;
194) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(3,5-диметилпиперидин-1-сульфонил)-3-метилфенил)бензамид, т. пл. 242°С;
195) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(пиперидин-1-сульфонил)-3-метилфенил)бензамид, т. пл. 189°С;
196) 4,5-диметокси-2-(3, 5-диметилизоксазол-4-сульфониламино)-N-(4-(N-метил-N-(пиридин-3-илметил)аминосульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 213°С;
197) 4,5-диметокси-2-(3, 5-диметилизоксазол-4-сульфониламино)-N-(4-(N-(пиридин-3-илметил)аминосульфонил)фенил)-бензамид, т. пл. 216°С;
198) 5-хлор-2-(2, 4-диметилтиазол-5-сульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 190°С;
199) 4,5-диметокси-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(3, 5-диметилпиперидин-1-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 249°С (разл.);
200) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(N-метил-N-(пиридин-3-илметил)аминосульфонил)фенил)бензамид, смола;
201) 3,4-диметокси-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(N-метил-N-(пиридин-3-илметил)аминосульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 241°С;
202) 5-бром-2-(5-хлортиофен-2-сульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)-3-метилфенил)бензамид, т. пл. 249°С;
203) 5-бром-2-(5-хлортиофен-2-сульфониламино)-N-(4-(цис-2, 6-диметилморфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 244°С;
204) 5-бром-2-(5-хлортиофен-2-сульфониламино)-N-(4-(тиоморфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 197°С;
205) 4,5-диметокси-2-(5-хлортиофен-2-сульфониламино)-N-(4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 213°С;
206) 4, 5-диметокси-2-(5-хлортиофен-2-сульфониламино)-N-(4-(тиоморфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 232°С;
207) 4,5-диметокси-2-(5-хлортиофен-2-сульфониламино)-N-(4-(цис-2, 6-диметилпиперидин-1-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 213°С;
208) 5-хлор-2-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфониламино)-N-(4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 260°С;
209) 5-хлор-2-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфониламино)-N-(4-(N-метил-N-(пиридин-3-илметил)аминосульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 65°С (спекание);
210) 6-метил-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(пергидроазепин-1-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 151°С;
211) 6-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(пирролидин-1-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 217°С;
212) 6-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(4-гидроксибутиламино)сульфонил)фенил)бензамид, смола;
213) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(N-этил-N-(пиридин-4-илметил)аминосульфонил)фенил)бензамид, смола;
214) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(тиоморфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 209°С;
215) 3-метил-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(N-метил-N-(2-(пиридин-2-ил)этил)аминосульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 193°С;
216) 4, 5-дифтор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(4-аминокарбонилпиперидин-1-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 227°С;
217) 4, 5-дифтор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-сульфонил)фенил)бензамид, смола;
218) 5-хлор-4-метокси-2-(5-хлортиофен-2-сульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, масло;
219) 5-хлор-4-метокси-2-(5-хлортиофен-2-сульфониламино)-N-(4-(цис-2, 6-диметилморфолин-1-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 89°С;
220) 5-хлор-4-метокси-2-(5-хлортиофен-2-сульфониламино)-N-(4-(N-(пиридин-3-ил)-N-метиламиносульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 135°С;
221) 4,5-диметокси-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(цис-2,6-диметилморфолин-4-сульфонил)фенил)бензамида натриевая соль, т. пл. 330°С (разл.);
222) 5-хлор-2-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфониламино)-N-(4-(цис-2,6-диметилморфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 230°С;
223) 5-хлор-2-(3, 5-диметилизоксазол-4-сульфониламино)-N-(4-(3,5-диметилпиперидин-1-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 61°С;
224) 5-хлор-2-(3, 5-диметилизоксазол-4-сульфониламино)-N-(4-(морфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 286°С;
225) 5-хлор-2-(5-хлортиофен-2-сульфониламино)-N-(4-фенилсульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 227°С;
226) 4-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(цис-2,6-диметилморфолин-4-сульфонил)фенил)бензамид, т. пл. 103°С.
Дополнительные примеры соединений
По методикам, аналогичным тем, которые описаны выше в примерах настоящей заявки, были дополнительно получены следующие соединения.
227) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-6-метил-N-(4-(тиоморфолино-4-сульфонил)фенил)бензамид;
228) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-6-метил-N-(4-(пиридин-3-илметиламино-4-сульфонил)фенил)бензамид;
229) 6-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(тиоморфолино-4-сульфонил)фенил)бензамид;
230) 6-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(2, 6-диметилморфолино-4-сульфонил)фенил)бензамид;
231) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-5-метокси-N-(4-(тиоморфолино-4-сульфонил)фенил)бензамид;
232) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-5-метокси-N-(4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил)бензамид;
233) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4,5-метилендиокси-N-(4-(тиоморфолино-4-сульфонил)фенил)бензамид;
234) 5-хлор-2-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфониламино)-N-(4-(цис-2,6-диметилморфолино-4-сульфонил)фенил)бензамид, натриевая соль;
235) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(3-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-сульфонил)фенил)бензамид;
236) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(3-метил-4-(2, 3-дигидро-1Н-изоиндол-2-сульфонил)фенил)бензамид;
237) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(циклопентилсульфамоил)фенил)бензамид;
238) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(бензилсульфамоил)фенил)бензамид;
239) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(N-метил-N-(2-фенилэтил)аминосульфонил)фенил)бензамид;
240) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4,5-дифтор-N-(4-(пиридин-3-илметиламиносульфонил)фенил)бензамид;
241) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(дипропилсульфамоил)фенил)бензамид;
242) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-4,6-диметокси-N-(4-(пергидроазепин-1-илсульфонил)фенил)бензамид;
243) 5-хлор-2-(5-хлортиофен-2-сульфониламино)-N-(4-(4-пиримидин-2-ил)пиперазин-1-сульфонил)фенил)бензамид;
244) 5-хлор-2-(5-хлортиофен-2-сульфониламино)-N-(4-(4-аминокарбонилпиперидин-1-сульфонил)фенил)бензамид;
245) 2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(3-диэтиламинокарбонилпиперидин-1-сульфонил)фенил)-5-метилбензамид;
246) 5-хлор-2-(4-хлорфенилсульфониламино)-N-(4-(4-оксопиперидин-1-сульфонил)фенил)бензамид.
Для указанных соединений проведены испытания на активацию растворимой гуанилатциклазы (см. ниже).
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
1) Активация растворимой гуанилатциклазы
Активацию растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), которая катализирует превращение гуанозинтрифосфата (GTP, ГТФ) в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) и пирофосфат, с помощью соединений по настоящему изобретению определяли количественно путем иммуноферментативного анализа (EIA, ИФА) по Амершаму (Amersham). Для этой цели испытуемые вещества сначала инкубируют с рГЦ в титровальных микропланшетах и затем определяют количество образовавшегося цГМФ.
Применявшаяся рГЦ была выделена из бычьего легкого (смотри Methods in Enzymology, том 195, стр.377). Растворы для испытания (100 мкл на ячейку) содержали 50 мМ триэтаноламинового (TEA, ТЭА) буфера (рН 7,5), 3 мМ MgCl2, 3 мМ восстановленного глутатиона (GSH), 0,1 мМ ГТФ, 1 мМ 3-изобутил-1-метилксантина (IBMX), надлежащим образом разведенный ферментный раствор и испытуемое вещество или, в контрольных опытах, растворитель. Испытуемые вещества растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) и раствор разбавляли смесью ДМСО-вода так, что конечная концентрация с испытуемого вещества в растворе для испытания имела значение, указанное в таблице. Концентрация ДМСО в растворе для испытания составляла 5% (об/об). Реакцию инициировали добавлением рГЦ. Реакционную смесь инкубировали при 37°С в течение 15-20 минут, после чего реакцию прекращали путем охлаждения льдом и добавления ингибитора реакции (50 мМ ЭДТА, рН 8,0). Брали аликвоту 50 мкл и использовали для определения содержания цГМФ с использованием методики ацетилирования из набора Амершама для иммуноферментативного анализа цГМФ. С помощью ридера титрационных микропланшетов определяли абсорбцию образцов при 450 нм (эталонная длина волны 620 нм). Определяли концентрацию цГМФ по стандартной кривой, которая была получена при тех же условиях испытания. Активация рГЦ испытуемым веществом дается в виде n-кратной стимуляции базальной активности фермента, определенной в контрольных опытах (с применением растворителя вместо испытуемого вещества) (вычислена по формуле
n-кратная стимуляция=[цГМФ]испыт.вещество/[цГМФ]контр.).
Были получены следующие результаты:
2) Релаксация аорты крысы
Для испытания были умерщвлены путем удара по шее крысы-самцы Wistar-Kyoto с нормальным кровяным давлением. Путем срединной стернотомии были вскрыты брюшная полость и грудная клетка. Затем удаляли нисходящую аорту, освобождали ее от соединительной ткани и разделяли на 8 колец длиною приблизительно 4 мм. В просвет 4-х из 8 колец вводили кончики пары пинцетов. Осторожно проворачивая кольца по кончикам пинцетов, удаляли эндотелий. Все 8 колец аорты (4 с эндотелием и 4 без эндотелия) подвешивали в органической ванне (Schuler-Organbad; Hugo Sachs Elektronik) при постоянной температуре 37°С для изометрического определения сократительного тонуса. В течение 30 минут кольца калибровали при напряжении в покое 1 г в карбонизированном (95% O2; 5% CO2) растворе Кребса-Хенселайта (Krebs-Henseleit) (состав: Na+144,0 мМ; К+ 5,9 мМ; Сl- 126,9 мМ; Са2+ 1,6 мМ; Mg2+ 1,2 мМ; H2 PO 1,2 мМ; SO 1,2 мМ; НСО 25,0 мМ; D-глюкоза 11,1 мМ) с рН 7,4. Кроме того, в раствор Кребса-Хенселайта добавляли 1 мкмоль/л индометацина, чтобы ингибировать биосинтез простагландинов. Затем кольца подвергали предварительному сокращению путем добавления фенилэфрина (концентрация в растворе: 1 мкМ) и проверяли эндотелийзависимую релаксацию или функциональную потерю эндотелия путем добавления ацетилхолина (концентрация в растворе: 1 мкМ). После 30-минутной промывки кольца опять подвергали предварительному сокращению добавлением фенилэфрина (1 мкМ) и определяли расслабляющее действие испытуемых веществ формулы I путем введения кумулятивных доз последних. Данные оценивали стандартными методами. Данные представляют собой концентрацию IC50, при которой сокращение ингибируется на 50% (50%-ная релаксация).
Были получены следующие результаты:
3) Гемодинамический эффект у свиньи
Трех свиней (германский ландрас) анестезировали (Кетамин 20 мг/кг в.м., Метомидат 8 мг/кг в.б., Ксилазин 2,5 мг/кг в.м. и Пентобарбитал 25 мг/кг в.в. плюс в виде болюса 0,16 мг/кг в минуту). Интубировали трахею и обеспечивали животным искусственное дыхание воздухом. Добавляли кислород, чтобы поддерживать в нормальных пределах параметры содержания газа в крови. Для регистрации кровяного давления [КД (ВР); КД(с)(ВР(s))=систолическое кровяное давление, КД(д)(ВР(d))=диастолическое кровяное давление] посредством датчика давления Statham 23Db вставляли катетер в правую бедренную артерию. Левое вентрикулярное давление (ЛВД, LVD), левое вентрикулярное конечно-диастолическое давление (ЛВКДД, LVEDP), сократимость (dP/dt) и частоту сердечных сокращений (ЧСС, HR) определяли с помощью катетерного "манометра с наконечником" Millar PC 350, который вставляли в правый желудочек. После 30-минутного периода стабилизации гемодинамических параметров вводили испытуемое вещество с указанной дозой в обнаженную двенадцатиперстную кишку посредством катетера. Полученные данные оценивали стандартными методами. Данные представляют собой средние значения и стандартные отклонения (M±SEM) исходных значений и максимальных изменений отдельных параметров (=максимальные эффекты).
Были получены следующие результаты:
Реферат
Настоящее изобретение относится к серозамещенным N-ариламидам сульфониламинокарбоновой кислоты формулы I
где А1 - фенилен, тиазолилен и бензотиазолилен, причем фенилен может быть замещенным; кольцо А2, которое содержит углеродные атомы, представляет бензольное кольцо или ароматический моноциклический 5-6-членный гетероцикл, содержащий один или два кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S. Соединения являются ценными фармацевтически активными соединениями для лечения и профилактики заболеваний, например сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (I), к их применению для лечения и профилактики указанных выше заболеваний и для изготовления предназначенных для этого фармацевтических препаратов и к фармацевтическим препаратам, содержащим соединения формулы (I). 5 н. и 15 з.п. ф-лы.
Формула
Документы, цитированные в отчёте о поиске
Производные сульфонамида
