Ингибиторы гистондеацетилазы - RU2501787C2

1. Соединение формулы (I)

и его N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли, где
представляет собой замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из тиенила, тиазолила, оксазолила, пирролила, имидизолила или пиразолила;
где когда представляет собой тиенил, то имеет структуру
, или ;
W выбирают из группы, включающей N и -C=;
M выбирают из группы, включающей -C(O)N(R¹)OR², -C(O)NR¹R² и -C(O)OR¹, или
M представляет собой -C₁-C₂алкил-C(O)N(R¹)OR², при этом представляет собой , ;
R¹ и R² независимо выбирают из группы, включающей -H, C₁-C₃-алкил, C₆-арил и C₁-C₃-алкил-C₆-арил;
R выбирают из группы, включающей H, C₁-C₃алкил, галоген, NR¹R², -OR¹ и C₆-арил;
n представляет собой целое число от 0 до 1;
L выбирают из группы, включающей C₆-арил, гетероарил, выбранный из бензимидазолила, фурила, бензотиенила, пиридинила, бензотиазолила, тиенила и пирролила; гетероциклил, представляющий собой пиперидинил; конденсированный гетероциклил, выбранный из дигидробензофуранила, дигидробензотиенила, бензодиоксола, дибензоазепанила или дигидрохинолинила; -C₆-арил-гетероарил, где гетероарил выбирают из тиенила и пирролила; -гетероарил-C₆-арил, где гетероарил представляет собой тиенил, -C₁-C₃алкинил-арил, -O-C₀-C₄алкил-C₆-арил, -C₁-C₄алкил-C₆-арил, -SO₂NR¹-C₀-C₄алкил-C₆-арил, -NR¹-C₆-арил, -t-Bu и -NR¹SO₂-C₆-арил, где каждый арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещен от 1 до 3 независимо выбранными заместителями: C₆-арил, C₁-C₃алкил, галоген, -NR¹R², -OR¹, -CF₃, -NR¹SO₂-C₆-арил, нитро, оксо и -C(O)NH-C₀-C₃алкил-C₆-арил, где арил необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, которые выбирают из
-NR¹R² и тиенила; где необязательно соединен с гетероциклом арилом или гетероарилом в L посредством связи или мостикового заместителя;
Y выбирают из группы, включающей H, C₆-арил, -C₁-C₄алкил, гетероциклил, представляющий собой пиперидинил; гетероарил, представляющий собой тиенил, пиридинил или бензотиафенил; -C₀-C₃алкил-C₆-арил, -C₀-C₃алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой тиенил; -C₆-арил-гетероциклил, где гетероциклил выбирают из индолинила и морфолинила; -C₆-арил-O-C₀-C₄алкил-C₆-арил, CF₃, -N(R^c)(R^d), -C₀-C₃алкил-гетероциклил, где гетероциклил выбирают из дибензоазепанила и дигидробензофуранила; -C(O)NH-C₀-C₃алкил-C₆-арил, -NHS(O)₂-C₀-C₃алкил-C₆-арил, -NHS(O)₂-C₀-C₃алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой тиенил; -NHC(O)-C₀-C₃алкил-C₆-арил, гетероциклил-C(O)-O-C₁-C₃алкил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-S(O)₂-C₀-C₃алкил-C₆-арил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-S(O)₂-C₀-C₃алкил-гетероарил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил и гетероарил представляет собой индолил; -гетероциклил-C(O)-C₀-C₃алкил-C₆-арил, где гетероциклил представляет собой пиперидинила; гетероциклил -C(O)-C₀-C₃алкил-C₁-C₃алкил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-C₀-C₃алкил-C₆-арил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-C(O)-C₆-арил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -СН(C₆-арил)₂, гетероциклилалкил-гетероциклил-C(O)-гетероциклил, где гетероциклил выбирают из пирролидинила и пиперидинила; -гетероциклил-C(O)-O-C₁-C₃алкил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-SO₂-C₁-C₃алкил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-SO₂-C₆-арил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-C₁-С₄алкил-гетероарил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил и гетероарил представляет собой пиридинил или индолил; -гетероциклил-C₁-C₃алкил-C₆-арил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-SO₂-C₆-арил-N(R¹)-C(O)-C₁-C₃алкил, -C₁-C₃алкил-O-C₆-арил, -C₁-C₃алкил-O-C(O)-N(R¹)-C₁-C₃алкил-C₆-арил, алкилалкиларил-C(O)-N(R¹)-C₆-арил, алкиларил-N(R¹)-SO₂-C₁-C₃алкил-C₆-арил, -N(R¹)-SO₂-C₆-арил, -N(R¹)-SO₂-гетероарил, C₆-арил-O-C₀-C₄алкил-гетероциклил, где гетероциклил представляет собой морфолин; -NHC(O)-C₆-арил, Z¹-Z-Z²-D и -C(O)-N(R¹)-C₀-C₃алкил-C₆-арил-O-C₆-арил, где каждый арил и гетероарил необязательно замещен от 1 до 3 независимо выбранных заместителей: -OR¹, C₁-C₃алкил, галоген, -NR¹R² и CF₃;
где
Z¹ представляет собой химическую связь, C₁-C₃алкил или C₆-арил;
Z представляет собой химическую связь, -O-, -N(R¹)-, N(R¹)C(O)O- или -OC(O)N(R¹)-;
Z² представляет собой химическую связь или C₁-C₃алкил;
D представляет собой H, C₆-арил или гетероциклил, представляющий собой морфолинил; и
каждый из R^c и R^d независимо представляет собой H или -C(O)R¹;
при условии, что из Формулы (I) исключены следующие соединения:
N-гидрокси-4-(нафтален-1-ил)фуран-3-карбоксамид, N-гидрокси-4-(нафтален-2-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид, N-гидрокси-4-(нафтален-1-ил)тиофен-3-карбоксамид, N-гидрокси-4-(нафтален-2-ил)тиофн-3-карбоксамид, 5-(3,4-диметоксифенил)-N-гидроксиоксазол-2-карбоксамид, и при условии, что из Формулы (I) исключены соединения, имеющие формулы
R^r и R^s независимо представляют собой H, низший галогеналкил, -CO₂H, -NO₂, низший алкилкарбоксилат, низшую алкоксигруппу или -CN.

2. Соединение по п.1, имеющее Формулу (Ia)

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что W представляет собой , где * представляет собой место присоединения к группе L.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что n равно 0.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что L представляет собой арил или гетероарил, причем каждый является необязательно замещенным 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями; -OR¹, C₁-C₃алкил, галоген, -NR¹R² или CF₃.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Y выбирают из группы, включающей H, C₆-арил, -C₁-C₄алкил, гетероциклил, представляющий собой пиперидинил; гетероарил, представляющий собой тиенил или бензотиафенил; -C₀-C₃алкил-C₆-арил, -C₀-C₃алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой тиенил; -C₆-арил-гетероциклил, где гетероциклил выбирают из индолила и морфолинила; -гетероциклил-C₀-C₃алкил-C₆-арил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; гетероциклил-C₁-C₄алкил-гетероарил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил и гетероарил представляет собой пиридинил; -гетероциклил-C(O)-C₆-арил, -CH(C₆-арил)₂, -гетероциклил-C(O)-C₁-C₄алкил, -гетероциклил-C(O)-гетероциклил, где гетероциклил выбирают из пирролидинила и пиперидинила; -гетероциклил-C(O)-O-C₁-C₃алкил, -гетероциклил-SO₂-C₁-C₃алкил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-SO₂-C₆-арил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-C₁-C₄алкил-гетероарил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил и гетероарил представляет собой пиридинил; -гетероциклил-SO₂-C₆-арил-M(H¹) -C(O)-C₁-C₃алкил, -C₁-C₃алкил-О-C₆-арил, -C₁-C₃алкил-O-C(O)-N(R¹)-C₁-C₃алкил-C₆-арил, -C(O)-N(R¹)-C₆-арил, -N(R¹)-SO₂-C₁-C₃алкил-C₆-арил, -N(R¹)-SO₂-C₆-арил и -N(R¹)-SO₂-гетероарил, где гетероарил представляет собой тиенил;
где каждый арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещен от 1 до 3 независимо выбранных заместителей: -OR¹, C₁-C₃алкил, галоген, -NR¹R² и CF₃.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой
, , , , , ,
или
M представляет собой -C(O)NHOH;
n равно 1;
R представляет собой H;
L представляет собой C₆-арил или -N(R¹)SO₂-C₆-арил;
Y представляет собой C₆-арил, C₁-C₄алкил, гетероарил, представляющий собой тиенил, бензотиафенил или пиперидинил; и R¹ представляет собой H;
где представляет собой место присоединения к группе M, * представляет собой место присоединения к группе L и ** представляет собой место присоединения к группе У.

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
представляет собой тиенил, тиазолил, пиразолил или оксазолил;
M представляет собой -C(O)NHOH;
L представляет собой фенил, тиенил или пиридин, причем каждый является необязательно замещенным; и
Y представляет собой -Z¹-Z-Z²-D;
где
Z¹ представляет собой химическую связь, C₁-C₃алкил или C₆-арил;
Z представляет собой химическую связь, -O-, -NR¹-, -NR¹C(O)O- или -OC(O)NR¹-;
Z² представляет собой химическую связь или C₁-C₃алкил; и
D представляет собой H, C₆-арил или гетероциклил, представляющий собой морфолинил.

9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
представляет собой тиенил, бензофуранил, бензотиенил, тиазолил, пиразолил или оксазолил;
M представляет собой -C(O)NHOH;
L представляет собой фенил, тиенил или пиридин, каждый из которых является необязательно замещенным; и
Y представляет собой -Z¹-Z-Z²-D;
где
Z¹ представляет собой химическую связь,
Z представляет собой -O-, -NR¹-, -NR¹C(O)O- или -OC(O)NR¹-;
Z² представляет собой химическую связь, C₁-C₃алкил;
D представляет собой H, C₆-арил, гетероциклил, представляющий собой морфолинил.

10. Соединение по п.1, имеющее Формулу (In)

где
L представляет собой необязательно замещенный арил; и
Y представляет собой C₆-арил, -C₀-C₃алкил-арил или гетероарил, где указанные арил и гетероарил являются необязательно замещенными от 1 до 3 независимо выбранными заместителями: -OR¹, C₁-C₃алкил, галоген, -NR¹R² и CF₃.

11. Соединение по п.1, имеющее Формулу (Iq)

где
L представляет собой необязательно замещенный арил; и
Y выбирают из группы, включающей C₆-арил, -C₆-арил-гетероциклил, где гетероциклил выбирают из индолила и морфолинила; гетероарил, представляющий собой тиенил или бензотиафенил; -гетероциклил-C₀-C₃алкил-C₆-арил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -C₀-C₃алкил-гетероциклил, где гетероциклил представляет собой дибензоазепанио или дигидробензофуранил; -гетероциклил-C(O)O-C₀-C₃алкил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; гетероциклил-S(O)₂-C₀-C₃алкил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-S(O)₂-C₀-C₃алкил-C₆-арил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-C₁-C₄алкил-гетероарил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил и гетероарил представляет собой пиридинил или индолил; гетероциклил-C(O)-C₀-C₃алкил-C₆-арил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-C(O)-C₁-C₄алкил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; и -CH(C₆-арил)₂, где каждый арил, гетероциклил и гетероарил необязательно замещен 1-3 независимо выбранными заместителями: -OR¹, C₁-C₃алкил, галоген, -NR¹R² и CF₃.

12. Соединение по п.1, имеющее Формулу (Iv)

где
L представляет собой необязательно замещенный фенил;
Y представляет собой C₆-арил, -алкил-O-C₆-арил, -C₀-C₃алкил-C₆-арил, -C₁-C₃алкил-O-C(O)-N(R¹)-C₁-C₃алкил-C₆-арил и -C(O)-N(R¹)-C₆-арил, где каждый арильный фрагмент необязательно замещен 1-3 независимо выбранными заместителями: -OR¹, C₁-C₃алкил, галоген, -NR¹² и CF₃; и
R¹ представляет собой -H, -C₁-C₃алкил, -C₆-арил или -C₁-C₃алкил-C₆-арил.

13. Соединение Формулы (II)

и его N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли, где L² выбирают из группы, включающей H, -C₀-C₃алкил-C₆-арил, -C₀-C₃алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой пиридил; -C₁-C₆алкил, где каждый арил и гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, CF₃ и OCH₃; и
Y и M определены в п.1.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы (HDAC), содержащая соединение по любому из пп.1-13, и фармацевтически приемлемый носитель.

15. Способ ингибирования активности гистондеацетилазы (HDAC), включающий контактирование HDAC или клетки, содержащей HDAC, с эффективным для ингибирования количеством соединения по любому из пп.1-13 или композиции по п.14.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что HDAC представляет собой одну или несколько из HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9 и HDAC11.

17. Способ лечения заболевания, чувствительного к ингибитору активности HDAC, включающий введение нуждающемуся в указанном лечении индивидууму эффективного количества соединения по любому из пп.1-13 или композиции по п.14.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что заболевание является чувствительным к ингибитору одной или нескольких из HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9 и HDAC11.