Циклоалкильные соединения-ингибиторы функции калиевых каналов - RU2343143C2
Код документа: RU2343143C2
Описание
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Реферат
Соединение формулы I, его диастереомеры или соли, где пунктирная линия представляет собой необязательную двойную связь, m и р независимо обозначают 0, 1, 2 или 3; R1 обозначает Н, -N(R8)-C(O)-NR6R7, -N(R8)-S(O)2-NR6R7, -N(R8)-C(O)-N(R8a)-S(O)2-NR6R7 и т.д.; R1a обозначает H или группу ОН; или R1 или R1а вместе образуют оксо; или R1 и Rla вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную оксо спиро-конденсированную гетероциклическую группу, представляющую собой полностью насыщенную 5-членную моноциклическую группу, содержащую 2 атома азота; R2 обозначает гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 азотный атом и/или 1 атом кислорода и/или серы, и необязательно сконденсированный с арильным кольцом; арил, (арил)алкил, алкил, алкенил или циклоалкил, представляющий собой частично или полностью насыщенную С3-С6 моноциклическую структуру, любой из которых может быть необязательно, независимо, замещен одной или более групп Т1, Т2 или Т3; J обозначает связь, C1-4 алкилен, R3 обозначает -R5, -C(Z1)-R5, -N(R8a1)-C(Z1)-R5, -N(R8a1)-C(Z1)-O-R5, -N(R8a1)-S(O)2-R5; R4обозначает алкил, галогеналкил, циклоалкил, арил, который может быть необязательно сконденсирован с гетероарильным 6-членным кольцом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из группы SO2, N и т.д.; R5обозначает -NR6aR7a или гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, необязательно сконденсированный с гетероарильным кольцом, представляющим собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 атом азота и т.д.; R6a, R7a независимо представляют собой Н, алкил, арил, арил(алкил), гетероарил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-2 азотных атома, необязательно сконденсированный с арильным или гетероарильным кольцом, представляющим собой 6-членное ароматическое кольцо с 1 атомом азота; любой из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп Т1с, Т2с или T3c; R6, R7, R8, R8a, R8a1, R8a2и R9, независимо, обозначают Н, алкил, гидрокси, алкокси, (гидрокси)алкил, (алкокси)алкил, (циано)алкил, (алкенил)алкил, -NR12R13, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, необязательно сконденсированный с арилом; арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, и т.д.; R10, R10a, R11 и R11a, независимо, обозначают Н, алкил, арил, (арил)алкил, гидрокси, (гидрокси)алкил; гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющий собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 2 атома азота, или R11 и R11aмогут вместе образовывать оксогруппу, или R10a может вместе с R11aобразовывать связь, или R10 может вместе с R9 образовывать насыщенный 3-4-членныи цикл; R12 и R13 независимо, обозначают Н, алкил; W обозначает =NR8a2, =N- CO2R8a2, =N- CN; X обозначает C(=O), C=N-CN; Z1 обозначает =O, или =N-CN; RX обозначает один необязательный заместитель, связанный с любым подходящим углеродным атомом в цикле, независимо выбранный из T1g, T2g или T3g. Соединения формулы I применяют для изготовления средства для лечения IKur-обусловленных нарушений. Технический результат - циклоалкильные соединения, полезные в качестве ингибиторов функции калиевых каналов. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл.
Формула
1. Соединение формулы I
его диастереомеры или соли, где
пунктирная линия представляет собой необязательную двойную связь, m и р независимо обозначают 0, 1, 2 или 3;
R1 обозначает Н,
R1a обозначает Н или группу ОН;
или R1 или R1a вместе образуют оксо;
или R1 и R1a вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную оксоспироконденсированную гетероциклическую группу, представляющую собой полностью насыщенную 5-членную моноциклическую группу, содержащую 2 атома азота;
R2 обозначает гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 азотный атом и/или 1 атом кислорода и/или серы, и необязательно сконденсированный с арильным кольцом; арил, (арил)алкил, алкил, алкенил или циклоалкил, представляющий собой частично или полностью насыщенную С3-С6 моноциклическую структуру, любой из которых может быть необязательно, независимо, замещен одной или более групп Т1, Т2 или Т3;
J обозначает связь, C1-4 алкилен,
R3 обозначает
R4 обозначает алкил, галогеналкил, циклоалкил, арил, который может быть необязательно сконденсирован с гетероарильным 6-членным кольцом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из группы SO2, N; гетероарил, представляющий 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота и/или 1 атом серы; любой из которых необязательно, независимо, может быть замещен одной или более групп T1b, T2b или Т3b;
R5 обозначает -NR6aR7a или гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, необязательно сконденсированный с гетероарильным кольцом, представляющим собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 атом азота; арил, (арил)алкил, необязательно конденсированный с циклоалкильными, гетероциклоалкильным кольцом, являющимся полностью или частично насыщенным 5-членным кольцом, содержащим 1 атом азота или 1-2 атома кислорода, или гетероарильным кольцом, являющимся 5-6-членным ароматическим кольцом, содержащим 1-2 атома азота и/или атом серы в качестве гетероатома; гетероцикло, представляющий собой полностью насыщенную или частично насыщенную 5-6-членную моноциклическую систему, содержащую 1 атом азота или кислорода; алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, необязательно сконденсированный с арилом, любой из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп Т1с, Т2с или Т3с;
R6a, R7a независимо представляют собой Н; алкил; арил; арил(алкил); гетероарил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-2 азотных атома, необязательно сконденсированный с арильным или гетероарильным кольцом, представляющим собой 6-членное ароматическое кольцо с 1 атомом азота; любой из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп Т1с, Т2с или Т3с;
R6, R7, R8, R8a1, R8al, R8a2, и R9, независимо, обозначают Н, алкил, гидрокси, алкокси, (гидрокси)алкил, (алкокси)алкил, (циано)алкил, (алкенил)алкил, -NR12R13, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, необязательно сконденсированный с арилом; арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, необязательно сконденсированный с арильным или гетероарильным кольцом, представляющим собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 2 атома азота; гетероцикло, (гетероцикло)алкил, представляющие собой полностью насыщенную или частично насыщенную 5-6 членную моноциклическую систему, содержащие 1 атом азота и/или серы; любой из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп Т1d, Т2d или Т3d;
или R6 и R7, или R6a и R7a вместе с атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать насыщенный 4-6 членный цикл, который необязательно содержит 1 дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода, и необязательно, независимо, замещенный одной или более групп T1d, T2d или T3d;
или один из R6 и R7 может соединяться с одним из R8, R8а или R9 с образованием насыщенного или ненасыщенного 5-8-членного цикла, необязательно, независимо, замещенного одной или более групп Т1d, Т2d или T3d;
R10, R10a, R11 и R11a, независимо, обозначают Н, алкил, арил, (арил)алкил, гидрокси, (гидрокси)алкил; гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющий собой 5- членное ароматическое кольцо, содержащее 2 атома азота;
или R11 и R11a могут вместе образовывать оксогруппу;
или R10a может вместе с R11a образовывать связь;
или R10 может вместе с R9 образовывать насыщенный 3-4-членный цикл;
R12 и R13 независимо, обозначают Н, алкил;
W обозначает =NR8a2, =N-CO2R8a2, =N-CN;
X обозначает
,
,
Z1 обозначает =O, или =N-CN;
RX обозначает один необязательный заместитель, связанный с любым подходящим углеродным атомом в цикле, независимо выбранный из T1g, T2g или T3g;
Т1-1g, Т2-2g и Т3-3g, каждый независимо, обозначают
(1) водород или Т6, где Т6 обозначает
(i) алкил, (гидрокси)алкил, (алкокси)алкил,
циклоалкил, (циклоалкил)алкил, арил, (арил)алкил, необязательно сконденсированный с 5-членным полностью насыщенным гетероциклоалкилом, содержащим 2 атома кислорода; гетероарил, или (гетероарил)алкил, представляющим собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода; или
(iii) группу (i), которая, независимо, замещена одной или более (предпочтительно 1-3) следующих групп (2)-(9) для определения T1-1g, T2-2g и Т3-3g
(2) -ОН или -ОТ6,
(3) -SH или ST6,
(4) -C(O)tT6 или -О-С(O)Т6, где t обозначает 1 или 2;
(5) -S(O)tT6,
(6) галоген,
(7) циано,
-Т4-NT7T8,
-Т4-N(T10)-Т5-Т6,
(10) оксо,
Т4 и Т5, каждый независимо, обозначают одинарную связь, -Т11-С(О)-Т12-,
Т7, Т8 и Т10, каждый независимо, обозначают водород, алкил или арил;
Т11 и Т12, каждый независимо, обозначают одинарную связь,
при условии, что
(i) R2 является иным, нежели
, когда одновременно соблюдаются оба условия, (а) и (b):
(a) -J-R3 обозначает
; и
(b) R1 обозначает H, -OC(=O)NR6*R7*, -N(R8)C(O)NR6*R7*, -OC(=O)R4, или R1 и R1a вместе образуют оксогруппу; или R1 и R1a, вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют спиро-конденсированную гетероциклогруппу,
где R6* и R7*, каждый независимо, обозначают Н, арил, алкил, или гетероцикло, представляющий собой полностью насыщенную или частично насыщенную 5-6 членную моноциклическую систему, содержащие 1 атом азота и/или серы;
R5 обозначает
;
R8a1 обозначает Н или алкил; и
u обозначает 0, 1, 2 или 3;
(vi) R2 имеет иное значение, нежели необязательно замещенный фенил или пиридил, когда одновременно соблюдаются оба условия, (j) и (k)
(j) R1a обозначает Н, гидрокси, a R1 обозначает Н;
или R1a и R1 вместе образуют оксо,
(k) -J-R3 обозначает группу -(CR15R16)-NR8a1-C(O)-R5*, -(CR15R16)-(CR17R18)-(CR19R20)- R5*, - (CR15R16)-(CR17R18)-C(O)-R5*,
где
R5* обозначает
, где
T1c* обозначает гидрокси, алкил, фторалкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, алкокси, фторалкокси, (алкокси)алкил, (алкокси)алкокси, (фторалкокси)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, фенокси, циано, галоген, -NT7T8, где Т7 и Т8 имеют значение по определению выше, -SH, -ST6, где Т6 имеет значение по определению выше, -S(O)tT6, где t имеет значение по определению выше, -C(O)tT6;
Т2с* обозначает Н, галоген, алкил или алкокси;
Т3с* обозначает Н, галоген, алкил, фторалкил, алкокси, фторалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циано, гетероарил, -NT7Т8, -SH, -ST6, -S(O)tT6, -C(O)tT6 или алкил, замещенный цианогруппой, CO2Т;
и
R15, R16, R17, R18, R19 и R20, независимо, обозначают Н;
или R15 и R16 вместе образуют -СН2СН2-;
или вместе образуют -СН2СН2-;
или R19 и R20 вместе образуют -СН2СН2-.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 обозначает
где R7 обозначает гетероарил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
J обозначает связь или С1-4 алкилен
R1 обозначает
H,
,
,
,
R1a обозначает гидрокси;
R2 обозначает алкил, алкенил, бензил, фенил, тиенил или бензотиенил, любой из которых может быть необязательно, независимо, замещен одной или более групп Т1, Т2 или Т3;
R3 обозначает
и, R5 обозначает алкил, циклоалкил, необязательно замещенный арил, гетероарил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, NR6aR7a, любой из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп Т1с, Т2с или Т3с.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
R1 обозначает
(a)-N(R8)-SO2-NR6R7 или -N(R8)-C(W)-NR6R7,
где
R6 и R7, независимо, обозначают
(i) Н или
(ii) алкил, циклоалкил, NR12R13, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, гетероцикло, (гетероцикло)алкил, представляющие собой полностью насыщенную или частично насыщенную 5-6 членную моноциклическую систему, содержащие 1 атом азота и/или серы, алкокси, (арил)алкил, (циклоалкил)алкил, (алкокси)алкил, каждый из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп из ряда: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, циано, галоген, оксо, алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода; (ОН)алкил, (SH)алкил, (ОТ6)алкил, (ST6)алкил, (С(O)tТ6)алкил, (NT7Т8)алкил, (циано)алкил, (арил)алкил,
или R6 и R7 объединяются вместе с атомом азота, с которым они соединены, с образованием насыщенного 4-6-членного цикла, который необязательно содержит 1 дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода, необязательно замещенного одной или более групп из ряда: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, циано, галоген, оксо, алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода; (ОН)алкил, (SH)алкил, (ОТ6)алкил, (ST6)алкил, (С(O)4Т6)алкил, (NT7Т8)алкил, (циано)алкил, (арил)алкил; и
R8 обозначает
(i) Н или
(ii) алкил, циклоалкил, арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, (циклоалкил)алкил, гетероцикло, (гетероцикло)алкил, представляющие собой полностью насыщенную или частично насыщенную 5-6 членную моноциклическую систему, содержащие 1 атом азота и/или серы, каждый из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп из ряда: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, циано, галоген, оксо, алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода; (ОН)алкил, (SH)алкил, (ОТ6)алкил, (ST6)алкил, (С(O)tТ6)алкил, (NT7Т8)алкил, (циано)алкил, (арил)алкил,
(b) -N(R8)-C(Z)-N(R8a)-SO2-OH,
где
R4 обозначает
(ii) алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, представляющий 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота и/или 1 атом серы, каждый из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп из ряда: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, циано, галоген, оксо, алкил, галогеналкил, арил, (арил)алкил, необязательно сконденсированный с 5-членным полностью насыщенным гетероциклоалкилом, содержащим 2 атома кислорода; (ОН)алкил, (SH)алкил, (ОТ6)алкил, (ST6)алкил, (С(O)tТ6)алкил, (NT7Т8)алкил, (циано)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода; и
R8, R8a обозначают, независимо,
(i) H; или
(ii) алкил, циклоалкил, арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, (гетероцикло)алкил, гетероцикло, представляющие собой полностью насыщенную или частично насыщенную 5-6 членную моноциклическую систему, содержащие 1 атом азота и/или серы, (циклоалкил)алкил, каждый из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп из ряда: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, циано, галоген, оксо, алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода; (ОН)алкил, (SH)алкил, (ОТ6)алкил, (ST6)алкил, (C(O)tT6)алкил, (NT7Т8)алкил, (циано)алкил, (арил)алкил; или
(с) или группу
R1a обозначает Н;
R2 обозначает фенил, (фенил)алкил, нафтил, тиенил, бензотиенил, алкил или алкенил, каждый из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп из ряда: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, циано, галоген, оксо, алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода; (ОН)алкил, (SH)алкил, (ОТ6)алкил, (ST6)алкил, (С(O)tТ6)алкил, (NT7Т8)алкил, (циано)алкил, (арил)алкил; J обозначает связь, метилен или этилен;
R3 обозначает
(a) -R5, где R5 обозначает гетероарил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, гетероцикло, представляющий собой полностью насыщенную или частично насыщенную 5-6-членную моноциклическую систему, содержащую 1 атом азота или кислорода; или -NR6aR7a, каждый из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп из ряда: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, циано, галоген, оксо, алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода; (ОН)алкил, (SH)алкил, (ОТ6)алкил, (ST6)алкил, (С(O)tТ6)алкил, (NT7Т8)алкил, (циано)алкил, (арил)алкил;
(b) -C(Z1)-R5,
где
R5 обозначает арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, или -NR6aR7a; и R6a и R7a, независимо, обозначают
(i) H; или
(ii) алкил, арил, (арил)алкил, гетероарил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-2 азотных атома, необязательно сконденсированный с арильным или гетероарильным кольцом, представляющим собой 6-членное ароматическое кольцо с 1 атомом азота; каждый из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп из ряда: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, циано, галоген, оксо, алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода; (ОН)алкил, (SH)алкил, (ОТ6)алкил, (ST6)алкил, (С(O)4Т6)алкил, (NT7Т8)алкил, (циано)алкил, (арил)алкил; или
(с) -N(R8a1)-C(Z1)-R5 или -N(R8a1)-SO2-R5,
где
R5 обозначает арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, гетероцикло, представляющий собой полностью насыщенную или частично насыщенную 5-6-членную моноциклическую систему, содержащую 1 атом азота или кислорода; алкил, циклоалкил, каждый из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп из ряда: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, циано, галоген, оксо, алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода; (ОН)алкил, (SH)алкил, (ОТ6)алкил, (ST6)алкил, (С(O)tТ6)алкил, (NT7Т8)алкил, (циано)алкил, (арил)алкил; и
R8a1 обозначает
(i) H; или
(ii) алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, необязательно сконденсированный с арильным или гетероарильным кольцом, представляющим собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 2 атома азота; гетероцикло, (гетероцикло)алкил, представляющие собой полностью насыщенную или частично насыщенную 5-6 членную моноциклическую систему, содержащие 1 атом азота и/или серы; (циклоалкил)алкил, (арил)алкил, каждый из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп из ряда: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, циано, галоген, оксо, алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода; (ОН)алкил, (SH)алкил, (ОТ6)алкил, (ST6)алкил, (С(O)tТ6)алкил, (NT7Т8)алкил, (циано)алкил, (арил)алкил,
R5 обозначает алкил, циклоалкил, гетероарил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, или -NR6aR7a, любой из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп Т1с, Т2с или Т3с; R6a, R7a независимо, обозначают Н, арил, гетероарил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-2 азотных атома, (арил)алкил, алкил, любой из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп Т1с, Т2с или Т3с;
R6, R7 независимо, обозначают Н, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, необязательно сконденсированный с арильным или гетероарильным кольцом, представляющим собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 2 атома азота; циклоалкил, гетероцикло, (гетероцикло)алкил, представляющие собой полностью насыщенную или частично насыщенную 5-6 членную моноциклическую систему, содержащие 1 атом азота и/или серы; (арил)алкил, алкил, любой из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп Т1d, Т2c или Т3c,
или R6 и R7, или R6a и R7a вместе с атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать насыщенный 4-6 членный цикл.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
R1 обозначает
(a) водород;
(b) -O-C(O)-NR6R7, -N(R8)-SO2-NR6R7 или -N(R8)-C(W)-NR6R7,
где R6 и R7, независимо, обозначают
(i) Н или
(ii) алкил, циклоалкил, алкенил, арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, необязательно сконденсированный с арильным или гетероарильным кольцом, представляющим собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 2 атома азота; циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероцикло, (гетероцикло)алкил, представляющие собой полностью насыщенную или частично насыщенную 5-6 членную моноциклическую систему, содержащие 1 атом азота и/или серы; алкокси, (алкокси)алкил или NR12R13, каждый из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп из ряда: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NR12R13, циано, галоген, оксо, алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода; (ОН)алкил, (SH)алкил, (ОТ6)алкил, (ST6)алкил, (С(O)tТ6)алкил, (NT7Т8)алкил, (циано)алкил, (арил)алкил,
или R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать насыщенный 4-6 членный цикл, который необязательно содержит 1 дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода, необязательно замещенного одной или более групп из ряда: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, циано, галоген, оксо, алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода; (ОН)алкил, (SH)алкил, (ОТ6)алкил, (ST6)алкил, (С(O)tТ6)алкил, (NT7Т8)алкил, (циано)алкил, (арил)алкил; и
R8 обозначает
(i) Н или
(ii) алкил, циклоалкил, арил, (циклоалкил)алкил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, необязательно сконденсированный с арильным или гетероарильным кольцом, представляющим собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 2 атома азота; гетероцикло, (гетероцикло)алкил, представляющие собой полностью насыщенную или частично насыщенную 5-6 членную моноциклическую систему, содержащие 1 атом азота и/или серы; каждый из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп из ряда: ОН, SH, ОТ6, ST6, С(O)tТ6, NT7T8, циано, галоген, оксо, алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода, (ОН)алкил, (SH)алкил, (ОТ6)алкил, (ST6)алкил, (С(O)tТ6)алкил, (NT7Т8)алкил, (циано)алкил, (арил)алкил,
(с) или группа
R1a обозначает Н;
R2 обозначает фенил, (фенил)алкил, нафтил, тиенил, бензотиенил, алкил или алкенил, каждый из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп из ряда: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, циано, галоген, оксо, алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода, (ОН)алкил, (SH)алкил, (ОТ6)алкил, (ST6)алкил, (С(О)tT6)алкил, (NT7Т8)алкил, (циано)алкил, (арил)алкил;
J обозначает связь, метилен или этилен;
R3 обозначает
(a) -R5, где R5 обозначает гетероарил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, необязательно сконденсированный с гетероарильным кольцом, представляющим собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 атом азота; гетероцикло, представляющий собой полностью насыщенную или частично насыщенную 5-6-членную моноциклическую систему, содержащую 1 атом азота или кислорода; каждый из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп из ряда: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, циано, галоген, оксо, алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода, (ОН)алкил, (SH)алкил, (ОТ6)алкил, (ST6)алкил, (С(O)tТ6)алкил, (NT7Т8)алкил, (циано)алкил, (арил)алкил;
(b) -C(Z1)-R5,
где Z1 обозначает =N-CN;
R5 обозначает арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, необязательно сконденсированный с гетероарильным кольцом, представляющим собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 атом азота; или -NR6aR7a; и
R6a и R7a, независимо, обозначают
(i) H; или
(ii) алкил, арил, (арил)алкил, гетероарил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-2 азотных атома, необязательно сконденсированный с арильным или гетероарильным кольцом, представляющим собой 6-членное ароматическое кольцо с 1 атомом азота; каждый из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп из ряда: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, циано, галоген, оксо, алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода, (ОН)алкил, (SH)алкил, (ОТ6)алкил, (ST6)алкил, (С(О)tТ6)алкил, (NT7Т8)алкил, (циано)алкил, (арил)алкил; или (c)-N(R8a1)-C(Z1)-R5 или -N(R8a1)-SO2-R5,
где Z1 обозначает =N-CN;
R5 обозначает арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, необязательно сконденсированный с гетероарильным кольцом, представляющим собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 атом азота; гетероцикло, представляющий собой полностью насыщенную или частично насыщенную 5-6-членную моноциклическую систему, содержащую 1 атом азота или кислорода; алкил, циклоалкил, каждый из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп из ряда: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, циано, галоген, оксо, алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода, (ОН)алкил, (SH)алкил, (ОТ6)алкил, (ST6)алкил, (С(O)tТ6)алкил, (NT7Т8)алкил, (циано)алкил, (арил)алкил; и
R8a1 обозначает
(i) H; или
(ii) алкил, циклоалкил, арил, (циклоалкил)алкил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, необязательно сконденсированный с арильным или гетероарильным кольцом, представляющим собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 2 атома азота; гетероцикло, (гетероцикло)алкил, представляющие собой полностью насыщенную или частично насыщенную 5-6 членную моноциклическую систему, содержащие 1 атом азота и/или серы; каждый из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп из ряда: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, циано, галоген, оксо, алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода, (ОН)алкил, (SH)алкил, (ОТ6)алкил, (ST6)алкил, (С(O)tT6)алкил, (NT7Т8)алкил, (циано)алкил, (арил)алкил,
R5 обозначает алкил, циклоалкил, гетероарил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, необязательно сконденсированный с гетероарильным кольцом, представляющим собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 атом азота; арил или -NR6aR7a, каждый из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп Т1с, Т2с или T3с.
R6a, R7a независимо, обозначают Н, арил, гетероарил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-2 азотных атома, (арил)алкил, алкил, любой из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп Т1с, Т2с или Т3с;
R6, R7 независимо, обозначают Н, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, необязательно сконденсированный с арильным или гетероарильным кольцом, представляющим собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 2 атома азота; циклоалкил, гетероцикло, (гетероцикло)алкил, представляющие собой полностью насыщенную или частично насыщенную 5-6 членную моноциклическую систему, содержащие 1 атом азота и/или серы; (арил)алкил, алкил, любой из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп T1d, T2d или T3d,
или R6 и R7, или R6а и R7а вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный 4-6 членный цикл, который необязательно содержит 1 дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода, необязательно, независимо, замещенный одной или более групп Т1d, Т2d или Т3d.
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
m обозначает 1;
р обозначает 1 или 2;
R1 обозначает Н,
R1a обозначает Н или группу ОН;
или R1 или R1a вместе образуют оксо;
или R1 и R1a вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную оксоспироконденсированную гетероциклическую группу, представляющую собой полностью насыщенную 5-членную моноциклическую группу, содержащую 2 атома азота;
R2 обозначает гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 азотный атом и/или 1 атом кислорода и/или серы, и необязательно сконденсированный с арильным кольцом; арил, (арил)алкил, алкил или циклоалкил, представляющий собой частично или полностью насыщенную С3-С6 моноциклическую структуру, любой из которых может быть необязательно, независимо, замещен одной или более групп Т1, Т2 или Т3;
J обозначает связь, C1-4 алкилен;
R3 обозначает
R4 обозначает алкил, галогеналкил, циклоалкил, арил, который может быть необязательно сконденсирован с гетероарильным 6-членным кольцом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из группы SO2, N; или гетероарил, представляющий 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота и/или 1 атом серы; любой из которых, необязательно, независимо, может быть замещен одной или более групп Т1b, Т2b или Т3b;
R5 обозначает - NR6aR7a или гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, необязательно сконденсированный с гетероарильным кольцом, представляющим собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 атом азота; арил, (арил)алкил, необязательно конденсированный с циклоалкильными, гетероциклоалкильным кольцом, являющимся полностью или частично насыщенным 5-членным кольцом, содержащим 1 атом азота или 1-2 атома кислорода, или гетероарильным кольцом, являющимся 5-6-членным ароматическим кольцом, содержащим 1-2 атома азота и/или атом серы в качестве гетероатома; гетероцикло, представляющий собой полностью насыщенную или частично насыщенную 5-6-членную моноциклическую систему, содержащую 1 атом азота или кислорода; алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, любой из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп Т1с, Т2с или T3c;
R6a, R7a независимо представляют собой Н; алкил; арил; арил(алкил); гетероарил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-2 азотных атома, необязательно сконденсированный с арильным или гетероарильным кольцом, представляющим собой 6-членное ароматическое кольцо с 1 атомом азота; любой из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп Т1с, Т2с или Т3c;
R6, R7, R8, R8a, R8a1, R8a2 и R9, независимо, обозначают Н, алкил, гидрокси, алкокси, (гидрокси)алкил, (алкокси)алкил, (алкенил)алкил, -NR12R13, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, необязательно сконденсированный с арильным или гетероарильным кольцом, представляющим собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 2 атома азота; гетероцикло, (гетероцикло)алкил, представляющие собой полностью насыщенную или частично насыщенную 5-6 членную моноциклическую систему, содержащие 1 атом азота и/или серы, любой из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп Т1d, Т2d или Т3d;
или R6 и R7, или R6a и R7a вместе с атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать насыщенный 4-6-членный цикл, необязательно, независимо, замещенный одной или более групп Т1d, Т2d или Т3d;
или один из R6 или R7 может соединяться с одним из R8, R8a или R9 с образованием насыщенного или ненасыщенного 5-8-членного цикла, необязательно, независимо, замещенного одной или более групп Т1d, Т2d или T3d.
R10, R10a, R11 и R11a, независимо, обозначают Н, алкил, арил, (арил)алкил, гидрокси, (гидрокси)алкил; гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющий собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 2 атома азота;
или R10a может вместе с R11a образовывать связь;
или R10 может вместе с R9 образовывать насыщенный 3-4-членный цикл;
R12 и R13, независимо, обозначают Н, алкил,
W обозначает =NR8a2, =N-CO2R8a2, =N-CN;
X обозначает
Z1 обозначает =O, =N-CN;
RX обозначает один необязательный заместитель, связанный с любым подходящим углеродным атомом в цикле, независимо выбранный из T1g, T2g или T3g;
T1-1g, T2-2g и T3-3g, каждый независимо, обозначают
(1) водород или Т6, где Т6 обозначает
(i) алкил, (гидрокси)алкил, (алкокси)алкил,
циклоалкил, (циклоалкил)алкил, арил, (арил)алкил, необязательно сконденсированный с 5-членным полностью насыщенным гетероциклоалкилом, содержащим 2 атома кислорода; гетероарил или (гетероарил)алкил, представляющим собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода;
или
(iii) группу (i), которая, независимо, замещена одной или более (предпочтительно 1-3) следующих групп (2)-(9) для определения T1-1g, Т2-2g и Т3-3g
(2) -ОН или -ОТ6,
(3) -SH или -ST6,
(4) -C(O)tT6 или -О-С(O)Т6, где t обозначает 1 или 2;
(5) -S(O)tT6,
(6) галоген,
(7) циано,
-Т4-NT7T8,
-Т4-N(T10)-Т5-Т6,
(10) оксо,
Т4 и Т5, каждый независимо, обозначают одинарную связь, -Т11-С(О)-Т12-,
Т7, Т8 и Т10 каждый независимо, обозначают водород, алкил или арил;
Т11 и Т12, каждый независимо, обозначают одинарную связь, при условии, что
(i) R2 является иным, нежели
, когда одновременно соблюдаются оба условия, (а) и (b):
(a) -J-R3 обозначает
; и
(b) R1 обозначает H, -OC(=O)NR6*R7*, - N(R8)C(O)NR6*R7*, -OC(=O)R4, или R1 и R1a вместе образуют оксогруппу; или R1 и R1a, вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют спиро-конденсированную гетероциклогруппу,
где
R6* и R7*, каждый независимо, обозначают Н, арил, алкил, или гетероцикло, представляющий собой полностью насыщенную или частично насыщенную 5-6 членную моноциклическую систему, содержащие 1 атом азота и/или серы;
R5 обозначает
;
R8 обозначает Н или алкил; и
u обозначает 0, 1, 2 или 3;
(vi) R2 имеет иное значение, нежели необязательно замещенный фенил или пиридил, когда одновременно соблюдаются оба условия, (j) и (k)
(j) R1a обозначает Н, гидрокси, a R1 обозначает Н;
или R1a и R1 вместе образуют оксо,
(k) -J-R3 обозначает группу -(CR15R16)-NR8a1-C(O)-R5*, -(CR15R16)-(CR17R18)-(CR19R20)-R5*, -(CR15R16)-(CR17R18)-C(O)-R5*,
где
R5* обозначает
, где
T1с* обозначает гидрокси, алкил, фторалкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, алкокси, фторалкокси, (алкокси)алкил, (алкокси)алкокси, (фторалкокси)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, фенокси, циано, галоген, -NT7T8, где Т7 и Т8 имеют значение по определению выше, -SH, -ST6, где Т6 имеет значение по определению выше, -S(O)tT6, где t имеет значение по определению выше, -C(O)tT6;
Т2с* обозначает Н, галоген, алкил или алкокси;
Т3с* обозначает Н, галоген, алкил, фторалкил, алкокси, фторалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циано, гетероарил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода; -NT7T8, -SH, -ST6, -S(O)tT6, -C(O)tT6 или алкил, замещенный цианогруппой, CO2Т6;
и
R15, R16, R17, R18, R19 и R20, независимо, обозначают Н;
или R15 и R16 вместе образуют -СН2СН2-;
или R17 и R18 вместе образуют -СН2СН2-;
или R19 и R20 вместе образуют -СН2СН2-.
7. Применение, по меньшей мере, одного соединения по п.1 для изготовления средства для лечения IKur-обусловленных нарушений.
8. Применение по п.7, отличающееся тем, что IKur-обусловленное состояние представляет собой аритмию, желудочно-кишечное нарушение или воспалительное или иммунологическое заболевание.
9. Применение по п.8, отличающееся тем, что аритмия является суправентрикулярной экстрасистолией.
10. Применение по п.9, отличающееся тем, что суправентрикулярная экстрасистолия представляет собой мерцательную аритмию или трепетание предсердий.
11. Применение по п.7, отличающееся тем, что желудочно-кишечное нарушение представляет собой рефлюксный эзофагит или нарушение перистальтики.
12. Применение по п.7, отличающееся тем, что воспалительное заболевание представляет собой хроническое обструктивное легочное заболевание.
13. Применение, по меньшей мере, одного соединения по п.1 для изготовления средства для лечения диабета, когнитивных нарушений или эпилепсии.
