Производные 3-карбокси-4-аминохинолина, полезные как модификаторы сладкого вкуса - RU2605549C2

Описание

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка заявляет о приоритете предварительной заявки на патент США №61/320528, поданной 2 апреля 2010 года и озаглавленной «МОДИФИКАТОР СЛАДКОГО ВКУСА» и предварительной заявки на патент США №61/422341, поданной 13 декабря 2010 года и озаглавленной «МОДИФИКАТОР СЛАДКОГО ВКУСА». Содержание этих заявок включено в настоящий документ путем ссылки в полном объеме для всех целей.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к соединениям, используемым в качестве модификаторов сладкого вкуса и/или усилителей вкуса.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Вкусовая система предоставляет сенсорную информацию о химическом составе внешнего мира. Передача вкуса является одной из наиболее сложных форм восприятия у животных, запускаемой химическими веществами. Сигналинг вкуса встречается в мире животных повсеместно, у простых многоклеточных и у наиболее сложных позвоночных. Предположительно, млекопитающие имеют пять основных видов вкусового ощущения: сладкий, горький, кислый, соленый и умами (вкус глутамата мононатрия, известный также как острый вкус).

Ожирение, диабет и сердечнососудистые заболевания становятся все большей проблемой для здоровья во всем мире, и с угрожающей скоростью растут в Соединенных Штатах. Сахар и калории являются основными компонентами, которые можно ограничить для оказания положительного влияния на здоровье, обусловленного питанием. Высокоинтенсивные подсластители могут передавать сладость сахара с различными вкусовыми характеристиками. Поскольку они во много раз слаще сахара, то вместо сахара нужно гораздо меньше подсластителя.

Высокоинтенсивные подсластители имеют широкий ряд различных химических структур, и поэтому обладают разнообразными свойствами, такими как, без ограничения, запах, вкус, привкус и послевкусие. Хорошо известно, что эти свойства, в частности, вкус и послевкусие, изменяются в течение времени дегустации, поэтому каждый временной профиль является специфическим для конкретного подсластителя (Tunaley, A., "Perceptual Characteristics of Sweeteners", Progress in Sweeteners, Т. Н. Grenby, Ed. Elsevier Applied Science, 1989).

Подсластители, такие как сахарин и 6-метил-1,2,3-оксатиазин-4(ЗН)-он-2,2-диоксида калиевая соль (ацесульфам калия) обычно характеризуются как обладающие горьким и/или металлическим послевкусием. Продукты, полученные с 2,4-дигидроксибензойной кислотой, заявлены как продукты с уменьшенным нежелательным послевкусием, связанным с подсластителями, и это происходит при более низких концентрациях, чем концентрации, при которых ощущается их собственный вкус. Также, высокоэффективные подсластители, такие как сукралоза и аспартам описаны как подсластители, имеющие проблемы с доставкой сладости, то есть замедленное начало и затяжную сладость (S. G. Wiet, et al., J. Food Sci., 58(3):599-602, 666 (1993)).

Было описано, что внеклеточный домен, например, домен венериной мухоловки хемосенсорного рецептора, особенно один или несколько взаимодействующих сайтов домена венериной мухоловки, является подходящей мишенью для соединений или других частиц для модулирования хемосенсорного рецептора и/или его лигандов. Некоторые соединения были описаны как соединения, обладающие превосходными свойствами усиления сладкого вкуса, и были описаны в четырех заявках на патент, перечисленных ниже.

(1) Заявка на патент США, серийный номер 11/760592, озаглавленная как «Модулирование хемосенсорных рецепторов и связанных с ними лигандов», поданная 8 июня 2007 года; (2) заявка на патент США, серийный номер 11/836074, озаглавленная как «Модулирование хемосенсорных рецепторов и связанных с ними лигандов», поданная 8 августа 2007 года; (3) заявка на патент США, серийный номер 61/027410, озаглавленная как «Модулирование хемосенсорных рецепторов и связанных с ними лигандов», поданная 8 февраля 2008 года; и (4) международная заявка №PCT/US2008/065650, озаглавленная как «Модулирование хемосенсорных рецепторов и связанных с ними лигандов», поданная 3 июля 2008 года. Содержание этих заявок включено в настоящий документ путем ссылки в полном объеме для всех целей.

В настоящем изобретении представлены новые, патентоспособные усилители сладкого вкуса с заданными характеристиками.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте воплощения настоящего изобретения представлено соединение, имеющее структурную формулу (I) или (I'):

или таутомеры, соли и/или сольваты, где:

А является -OR¹, -NR¹C(O)R², -NHOR¹, -NR¹R², -NR¹CO₂R², -NR¹C(O)NR²R³, -NR¹C(S)NR²R³ или -NR¹C(=NH)NR²R³;

В является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом, замещенным гетероарилалкилом, -CN, -OR⁴, -S(O)_aR⁴, -NR⁴R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -CO²R⁴, -NR⁴CO₂R⁵, -NR⁴C(O)NR⁵NR⁶, -NR⁴C(S)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=NH)NR⁵R⁶, -SO₂NR⁴R⁵, -NR⁴SO₂R⁵, -NR⁴SO₂NR⁵R⁶, -B(OR⁴)(OR⁵), -P(O)(OR⁴)(OR⁵) или -P(O)(R⁴)(OR⁵);

С является -OR⁷,-S(O)_bR⁷, SO₃R⁷, -С(O)NR⁷R⁸, -CO₂R⁷, -NR⁷CO₂R⁸, -NR⁷C(O)NR⁸R⁹, -NR⁷C(=NH)NR⁸R⁹, -SO₂NR⁷R⁸, -NR⁷SO₂R⁸; -NR⁷SO₂NR⁸R⁹, -B(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(R⁷)(OR⁸) или гетероарилом (например, тетразолом);

D является ариловым, замещенным ариловым, гетероариловым, замещенным гетероариловым, циклоалкиловым, замещенным циклоалкиловым, циклогетероалкиловым или замещенным циклогетероалкиловым кольцом, где это кольцо необязательно является конденсированным с другим ариловым, замещенным ариловым, гетероариловым, замещенным гетероариловым, циклоалкиловым, замещенным циклоалкиловым, циклогетероалкиловым или замещенным циклогетероалкиловым кольцом;

а и b независимо равны 0, 1 или 2; и

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом; или альтернативно, R¹ и R², R² и R³, R⁴ и R⁵, R⁵ и R⁶, R⁷ и R⁸ или R⁸ и R⁹, вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют циклогетероалкиловое или замещенное циклогетероалкиловое кольцо.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлена пригодная для проглатывания композиция, включающая соединение настоящего изобретения и приемлемое для проглатывания формообразующее средство.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлена композиция вкусового концентрата, включающая соединение настоящего изобретения и носитель.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлен способ модулирования сладкого вкуса пригодной для проглатывания композиции, включающий взаимодействие пригодной для проглатывания композиции или ее промежуточного соединения с соединением настоящего изобретения с образованием модифицированной пригодной для проглатывания композиции.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлен способ получения соединения настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Эти и другие варианты, преимущества и особенности настоящего изобретения представлены в разделах ниже. Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно подразумевается специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение.

Определения

«Алкил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу прямого, разветвленного или циклического строения, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Термин «алкил» включает «циклоалкил», как определено ниже в настоящем документе. Типичные алкиловые группы включают, но не ограничиваются этим, метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и так далее; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, 2-метил-пропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и так далее; и тому подобное. Термин «алкил» специально предназначен для включения групп, имеющих любую степень или уровень насыщенности, то есть групп, имеющих только одинарные углерод-углеродные связи, групп, имеющих одну или несколько двойных углерод-углеродных связей, групп, имеющих одну или несколько тройных углерод-углеродных связей, и групп, имеющих смеси одинарной, двойной и тройной углерод-углеродных связей. Если подразумевается конкретная степень насыщенности, то используются выражения «алканил», «алкенил» и «алкинил». В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа включает от 1 до 20 атомов углерода (C₁-C₂₀ алкил). В других вариантах воплощения изобретения алкиловая группа включает от 1 до 10 атомов углерода (С₁-С₁₀ алкил). В других вариантах воплощения изобретения алкиловая группа включает от 1 до 6 атомов углерода (C₁-C₆ алкил). Отмечается, что если алкиловая группа дополнительно связана с другим атомом, то она становится «алкиленовой» группой. Другими словами, термин «алкилен» относится к двухвалентному алкилу. Например, -СН₂СН₃ является этилом, тогда как -CH₂CH₂- является этиленом. То есть «алкилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному двухвалентному углеводородному радикалу прямого, разветвленного или циклического строения, полученному путем удаления двух атомов водорода от одного атома углерода или двух различных атомов углерода исходного алкана, алкена или алкина. Термин «алкилен» включает «циклоалкилен», как определено ниже в настоящем документе. Термин «алкилен» специально предназначен для включения групп, имеющих любую степень или уровень ненасыщенности, то есть групп, имеющих только одинарные углерод-углеродные связи, групп, имеющих одну или несколько двойных углерод-углеродных связей, групп, имеющих одну или несколько тройных углерод-углеродных связей и групп, имеющих смеси одинарной, двойной и тройной углерод-углеродных связей. Если подразумевается конкретная степень насыщенности, то используются выражения «алканилен», «алкенилен» и «алкинилен». В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиленовая группа включает от 1 до 20 атомов углерода (С₁-С₂₀ алкилен). В других вариантах воплощения изобретения алкиленовая группа включает от 1 до 10 атомов углерода (C₁-С₁₀ алкилен). В других вариантах воплощения изобретения алкиленовая группа включает от 1 до 6 атомов углерода (C₁-C₆ алкилен).

«Алканил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному алкиловому радикалу прямого, разветвленного или циклического строения, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. Термин «алканил» включает «циклоалканил», как определено ниже в настоящем документе. Типичные алканиловые группы включают, но не ограничиваются этим, метанил; этанил; пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил и так далее; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метил-пропан-1-ил (изобутил), 2-метил-пропан-2-ил (трет-бутил), циклобутан-1-ил и так далее; и тому подобное.

«Алкенил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к ненасыщенному алкиловому радикалу прямого, разветвленного или циклического строения, имеющему, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкена. Термин «алкенил» включает «циклоалкенил», как определено ниже в настоящем документе. Эта группа может быть как цис-, так и транс-конформации у двойной связи(-ей). Типичные алкениловые группы включают, но не ограничиваются этим, этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-еи-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и так далее; и тому подобное.

«Алкинил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к ненасыщенному алкиловому радикалу прямого, разветвленного или циклического строения, имеющему, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкина. Типичные алкиниловые группы включают, но не ограничиваются этим, этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и так далее; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и так далее; и тому подобные.

«Алкокси», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к радикалу формулы -O-R¹⁹⁹, где R¹⁹⁹ является алкилом или замещенным алкилом, как определено в настоящем документе.

«Ацил» самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к радикалу -C(O)R²⁰⁰, где R²⁰⁰ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом, как определено в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются этим, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и тому подобное.

«Арил» самостоятельно или как часть другого заместителя, относится а одновалентной ароматической углеводородной группе, полученной путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы, как определено в настоящем документе. Типичные ариловые группы включают, но не ограничиваются этим, группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, ac-индацена, c-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеядена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и подобные. В некоторых вариантах воплощения изобретения ариловая группа включает от 6 до 20 атомов углерода (С₆-C₂₀ арил). В других вариантах воплощения изобретения ариловая группа включает от 6 до 15 атомов углерода (C₆-C₁₅ арил). В других вариантах воплощения изобретения ариловая группа включает от 6 до 15 атомов углерода (С₆-С₁₀ арил).

«Арилалкил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к ациклической алкиловой группе, в которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым sp³ атомом углерода, замещен ариловой группой так, как определено в настоящем документе. Типичные арилалкиловые группы включают, но не ограничиваются этим, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и тому подобное. Если подразумеваются конкретные алкиловые группы, то используется номенклатура арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. В некоторых вариантах воплощения изобретения арилалкиловой группой является (С₆-С₃₀) арилалкил, например, алканиловой, алкениловой или алкиниловой группой арилалкиловой группы является (C₁-С₁₀) алкил, а ариловой группой является (С₆-С₂₀) арил. В других вариантах воплощения изобретения арилалкиловой группой является (С₆-С₂₀) арилалкил, например, алканиловой, алкениловой или алкиниловой группой арилалкиловой группы является (C₁-C₈) алкил, а ариловой группой является (С₆-С₁₂) арил. В других вариантах воплощения изобретения арилалкиловой группой является (C₆-C₁₅) арилалкил, например, алканиловой, алкениловой или алкиниловой группой арилалкиловой группы является (С₁-С₅) алкил, а ариловой группой является (С₆-С₁₀) арил.

«Циклоалкил» или «карбоциклил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкиловому радикалу, как определено в настоящем документе. Точно так же, «циклоалкилен» или «карбоциклилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкиленовому радикалу, как определено в настоящем документе. Если подразумевается конкретная степень насыщенности, то используется номенклатура «циклоалканил», «циклоалкенил» и «циклоалкинил». Типичные циклоалкиловые группы включают, но не ограничиваются этим, группы, полученные из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и тому подобное. В некоторых вариантах воплощения изобретения циклоалкиловая группа включает от 3 до 10 кольцевых атомов (С₃-С₁₀ циклоалкил). В других вариантах воплощения изобретения циклоалкиловая группа включает от 3 до 7 кольцевых атомов (С₃-С₇ циклоалкил). Циклоалкил может быть дополнительно замещен одним или несколькими гетероатомами, включая, но, не ограничиваясь этим, N, P, О, S и Si, которые присоединяются к атомам углерода циклоалкила одновалентной или поливалентной связью.

«Гетероалкил», «гетероалканил», «гетероалкенил» и «гетероалкинил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относятся к алкиловым, алканиловым, алкениловым и алкиниловым группам, соответственно, в которых один или несколько атомов углерода (и необязательно любых связанных атомов водорода), каждый, независимо друг от друга, замещены одинаковыми или различными гетероатомами или гетероатомными группами. Точно так же, «гетероалкилен», «гетероалканилен», «гетероалкенилен» и «гетероалкинилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относятся к алкиленовым, алканиленовым, алкениленовым и алкиниленовым группам, соответственно, в которых один или несколько атомов углерода (и необязательно любых связанных атомов водорода), каждый, независимо друг от друга, замещены одинаковыми или различными гетероатомами или гетероатомными группами. Типичные гетероатомы или гетероатомные группы, которые могут замещать атомы углерода, включают, но не ограничиваются этим, -O-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)NH-, -S(O)₂NH- и тому подобное, а также их комбинации. Гетероатомы или гетероатомные группы могут быть помещены в любое внутреннее положение алкиловой, алкениловой или алкиниловой группы. Типичные гетероатомные группы, которые могут быть включены в эти группы, включают, но не ограничиваются этим, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR²⁰¹R²⁰²-,=N-N=, -N=N-, -N=N-NR²⁰³R²⁰⁴, -PR²⁰⁵-, -P(O)₂-, -POR²⁰⁶-, -O-P(O)₂-, -SO-, -SO₂-, -SnR²⁰⁷R²⁰⁸- и тому подобное, где R²⁰¹, R²⁰², R²⁰³, R²⁰⁴, R²⁰⁵, R²⁰⁶, R²⁰⁷ и R²⁰⁸ независимо являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом, циклогетероалкилом, замещенным циклогетероалкилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом.

«Циклогетероалкил» или «гетероциклил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкиловому радикалу, в котором один или несколько атомов углерода (и необязательно любых связанных атомов водорода) независимо замещены одинаковыми или различными гетероатомами. Точно так же, «циклогетероалкилен» или «гетероциклилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкиленовому радикалу, в котором один или несколько атомов углерода (и необязательно любых связанных атомов водорода) независимо замещены одинаковыми или различными гетероатомами. Циклогетероалкил может быть дополнительно замещен одним или несколькими гетероатомами, включая, но, не ограничиваясь этим, N, P, O, S и Si, которые присоединяются к атомам углерода циклогетероалкила одновалентной или поливалентной связью. Типичные гетероатомы для замещения атома(-ов) углерода включают, но не ограничиваются этим, N, P, O, S, Si и тому подобное. Если подразумевается конкретная степень насыщенности, то используется номенклатура «циклогетероалканил» или «циклогетероалкенил». Типичные циклогетероалкиловые группы включают, но не ограничиваются этим, группы, полученные из эпоксидов, азиринов, тииранов, имидазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пиразолидина, пирролидона, хинуклидина и тому подобное. В некоторых вариантах воплощения изобретения циклогетероалкиловая группа включает от 3 до 10 кольцевых атомов (3-10-членный Циклогетероалкил). В некоторых вариантах воплощения изобретения циклоалкиловая группа включает от 5 до 7 кольцевых атомов (5-7-членный Циклогетероалкил). Циклогетероалкиловая группа может быть замещена по гетероатому, например, по атому азота, (C₁-С₆) алкиловой группой. В качестве отдельных примеров, в определение «циклогетероалкила» включены N-метил-имидазолидинил, N-метил-морфолинил, N-метил-пиперазинил, N-метил-пиперидинил, N-метил-пиразолидинил и N-метил-пирролидинил. Циклогетероалкиловая группа может быть присоединена к остальной молекуле через кольцевой атом углерода или кольцевой гетероатом.

«Соединения» относятся к соединениям, охваченным структурными формулами, описанными в настоящем документе, такими как (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc) и IIId), и включают все конкретные соединения в рамках этих формул, структура которых описана в настоящем документе. Соединения могут идентифицироваться по их химической структуре и/или химическому названию. Если химическая структура и химическое название не согласуются, то химическая структура является определяющей для идентификации соединения. Соединения, описанные в настоящем документе, могут содержать один или несколько хиральных центров и/или двойных связей и поэтому могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры двойной связи (то есть, геометрические изомеры), энантиомеры или диастереомеры. Соответственно, химические структуры, изображенные в настоящем документе, охватывают все возможные энантиомеры и стереоизомеры изображенных соединений, включая стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереомерно чистую) и энантиомерные и стереоизомерные смеси. Энантиомерные и стереоизомерные смеси могут быть разделены на составляющие их энантиомеры или стереоизомеры с использованием способов разделения или способов хирального синтеза, хорошо известных специалистам в данной области. Соединения могут также существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную форму, кето-форму и их смеси. Соответственно, химические структуры, изображенные в настоящем документе, охватывают все возможные таутомерные формы изображенных соединений. Термин «таутомер», используемый в настоящем документе, относится к изомерам, которые очень легко превращаются друг в друга и могут существовать вместе в состоянии равновесия. Как правило, соединения могут быть гидратированы, сольватированы или быть N-оксидами. Некоторые соединения могут существовать в различных кристаллических или аморфных формах. Как правило, все физические формы и эквиваленты для применения предполагаются настоящим изобретением и подразумеваются входящими в рамки настоящего изобретения. Кроме того, следует понимать, что если изображены частичные структуры соединений, то скобки показывают точку присоединения частичной структуры к остальной молекуле.

«Гало», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к радикалу -F, -Cl, -Br или -I.

«Гетероарил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к одновалентному ароматическому радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома исходной гетероароматической кольцевой системы, как определено в настоящем документе. Типичные гетероариловые группы включают, но не ограничиваются этим, группы, полученные из акридина, β-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и тому подобного. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероариловая группа включает от 5 до 20 кольцевых атомов (5-20-членный гетероарил). В других вариантах воплощения изобретения гетероариловая группа включает от 5 до 10 кольцевых атомов (5-10-членный гетероарил). Типичные гетероариловые группы включают группы, полученные из фурана, тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, бензимидазола, индола, пиридина, пиразола, хинолина, имидазола, оксазола, изоксазола и пиразина.

«Гетероарилалкил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к ациклической алкиловой группе, в которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым sp³ атомом углерода, замещен гетероариловой группой. Если подразумеваются конкретные алкиловые группы, то используется номенклатура гетероарилалканил, гетероарилалкенил и/или гетероарилалкинил. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероарилалкиловая группа является 6-21-членным гетероарилалкилом, например, алканиловой, алкениловой или алкиниловой группой гетероарилалкила является (C₁-С₆) алкил, а гетероариловой группой является 5-15-членный гетероарил. В других вариантах воплощения изобретения гетероарилалкил является 6-13-членным гетероарилалкилом, например, алканиловой, алкениловой или алкиниловой группой гетероарилалкила является (C₁-С₃) алкил, а гетероариловой группой является 5-10-членный гетероарил.

«Защитная группа» относится к группе атомов, которая при присоединении к активной функциональной группе в молекуле маскирует, снижает или предотвращает активность функциональной группы. Примеры защитных групп можно найти в книге Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2^е изд. 1991) и Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", т.1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Типичные защитные группы для аминогрупп включают, но не ограничиваются этим, формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил ("CBZ"), трет-бутоксикарбонил ("Boc"), триметилсилил ("TMS"), 2-триметилсилил-этансульфонил ("SES"), тритиловую и замещенную тритиловую группу, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил ("FMOC"), нитро-вератрилоксикарбонил ("NVOC") и тому подобное. Типичные защитные группы для гидрокси-групп включают, но не ограничиваются этим, те, в которых гидроксильная группа является ацилированной или алкилированной, такие как бензиловые и тритиловые эфиры, а также алкиловые эфиры, тетрагидропираниловые эфиры, триалкилсилиловые эфиры и аллиловые эфиры.

«Соль» относится к соли соединения, которая обладает заданной фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислоты и тому подобное; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и тому подобное; или (2) соли, образованные при замене кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и тому подобное.

«Сольват» означает соединение, образованное при сольватации (объединении молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества), или агрегат, состоящий из иона или молекулы растворенного вещества, то есть соединения настоящего изобретения, с одной или несколькими молекулами растворителя. Если растворителем является вода, то соответствующий сольват является «гидратом».

«N-оксид», известный также как аминоксид или амин-N-оксид, означает соединение, которое получено из соединения настоящего изобретения путем окисления аминогруппы соединения настоящего изобретения. N-оксид обычно содержит функциональную группу R₃N⁺-O^- (иногда записываемую как R₃N=O или R₃N→O).

Термин «замещенный», используемый для модификации конкретной группы или радикала, означает, что один или несколько атомов водорода конкретной группы или радикала, каждый, независимо друг от друга, является замещенным одинаковым или различным заместителем(-ями). Замещающие группы, пригодные для замещения насыщенных атомов углерода в конкретной группе или радикале, включают, но не ограничиваются этим, -R³, галоген, -О^-, =O, -OR^b, -SR^b, -S^-, =S, -NR^cR^c, =NR^b,=N-OR^b, тригалометил, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂NR^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R⁸ выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероалкила, циклогетероалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила; каждый R^b независимо является водородом или R^a; и каждый R^c независимо является R^b, или альтернативно, два R^c могут, будучи взяты с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-, 5-, 6- или 7-членный циклогетероалкил, который может необязательно включать от 1 до 4 одинаковых или различных дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В качестве конкретных примеров, -NR^cR^c включает -NH₂, -NH-алкил, N-пирролидинил и N-морфолинил. В качестве другого конкретного примера, замещенный алкил включает -алкилен-O-алкил, -алкилен-гетероарил, -алкилен-циклогетероалкил, -алкилен-С(O)OR^b, -алкилен-C(O)NR^bR^b и-СН₂-СН₂-С(O)-СН₃. Одна или несколько замещающих групп, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать циклическое кольцо, включая циклоалкил и циклогетероалкил.

Аналогично, замещающие группы, пригодные для замещения ненасыщенных атомов углерода в конкретной группе или радикале, включают, но не ограничиваются этим, -R^a, галоген, -О^-, -OR^b, -SR^b, -S^-, -NR^cR^c, тригалометил, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -ОС(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -ОС(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a, R^b и R^c являются такими, как определено ранее.

Замещающие группы, пригодные для замещения атомов азота в гетероалкиловых и циклогетероалкиловых группах, включают, но не ограничиваются этим, -R^a, -О^-, -OR^b, -SR^b, -S^-, -NR^cR^c, тригалометил, -CF₃, -CN, -NO, -NO₂, -S(O)₂R^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -Р(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(О)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a, R^b и R^c являются такими, как определено ранее.

Специалисту в данной области очевидны замещающие группы из представленных выше списков, пригодные для замещения других конкретных групп или атомов.

Заместители, используемые для замещения конкретной группы, могут быть дополнительно замещены, обычно одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из различных групп, указанных выше.

«Среда» относится к разбавителю, адъюванту, формообразующему средству или носителю, с которым вводится соединение.

При использовании в настоящем документе, термин «пригодная для проглатывания композиция» включает любое вещество, которое, самостоятельно или вместе с другим веществом, можно принимать через рот, независимо от того, предназначено оно для потребления или нет. Пригодная для проглатывания композиция включает как «пищевые продукты или напитки», так и «несъедобные продукты». Под «пищевыми продуктами или напитками» подразумеваются любые съедобные продукты, предназначенные для потребления людьми или животными, включая твердые, полутвердые или жидкие (например, напитки), продукты, Термин «несъедобные продукты» или «не пригодные в пищу композиции» включает любые продукты или композиции, которые могут быть использованы людьми или животными для других целей, кроме употребления в качестве пищевого продукта или напитка. Например, несъедобные продукты или не пригодные в пищу композиции включают добавки, нутрицевтики, функциональные пищевые продукты (например, любая свежая или готовая пища, обладающая свойствами, которые способствуют укреплению здоровья и/или предотвращению заболеваний, выходящими за рамки основной питательной функции доставки питательных веществ), фармацевтические и продаваемые без рецепта лекарственные средства, средства ухода за полостью рта, такие как зубные пасты и средства для полоскания рта, косметические продукты, такие как подслащенные бальзамы для губ и другие средства личной гигиены, которые могут содержать подсластители или не содержать их.

«Приемлемый для проглатывания носитель или формообразующее средство» является средой и/или композицией, которая используется для приготовления заданной диспергированной лекарственной формы изобретенного соединения, для введения изобретенного соединения в диспергированной/разбавленной форме, так что биологическая эффективность изобретенного соединения является максимальной. Среда и/или композиция может быть в любой форме, в зависимости от предполагаемого применения продукта, например, в форме твердого, полутвердого, жидкого вещества, в форме пасты, геля, лосьона, крема, пенистого материала, суспензии, раствора или любой их комбинации (такой как жидкость, содержащая твердые компоненты). Приемлемые для проглатывания носители включают многие обычные пищевые компоненты, такие как вода с нейтральным, кислотным или щелочным рН, фруктовые или овощные соки, уксус, маринады, пиво, вино, природные эмульсии вода/жир, такие как молоко или сгущенное молоко, съедобные масла и шортенинги, жирные кислоты и их алкиловые эфиры, олигомеры пропиленгликоля с низким молекулярным весом, глицериловые эфиры жирных кислот и дисперсии или эмульсии таких гидрофобных веществ в водной среде; соли, такие как хлорид натрия, крупитчатую муку, растворители, такие как этанол, твердые съедобные разбавители, такие как растительные порошки или мука, или другие жидкие среды; диспергирующие или суспендирующие добавки; поверхностно-активные агенты; изотонические агенты; загустители или эмульгаторы, консерванты; твердые связующие вещества; смазки и тому подобное.

«Усилитель» в настоящем документе относится к соединению или его приемлемой для проглатывания соли или сольвату, которое модулирует (увеличивает) активацию конкретного рецептора, предпочтительно хемосенсорного, например, T1R2/T1R3 рецептора. В настоящем документе такие усилители усиливают активацию хемосенсорного рецептора за счет его лиганда. Как правило, «усилитель» является специфичным для конкретного лиганда, то есть он не усиливает активацию хемосенсорного рецептора за счет других хемосенсорных лигандов, за исключением конкретного хемосенсорного лиганда или близко родственных с ним лигандов. Большинство усилителей, при усиливающей концентрации лиганда сами не приводят к существенной активации конкретного рецептора. Обычно усиливающие концентрации лиганда усилителя являются таким уровнем концентрации усилителя, которая увеличивает или усиливает активацию конкретного рецептора за счет лиганда без существенной активации конкретного рецептора самим усилителем. В некоторых вариантах воплощения изобретения определенные усилители, при использовании в концентрации выше, чем усиливающая концентрация лиганда, могут также сами активировать определенный рецептор, помимо модулирования (например, увеличения или усиления) активации этого рецептора. Например, некоторые усилители, при использовании в концентрации выше, чем усиливающая концентрация лиганда, могут быть также подсластителями (то есть агентом/веществом сладкого вкуса).

«Вкус» в настоящем документе относится к восприятию вкуса у субъекта, который включает сладкий, кислый, соленый, горький или острый вкус. Субъектом может быть человек или животное.

«Вкусовое вещество» в настоящем документе относится к соединению или его приемлемой для проглатывания соли и сольвату, которое индуцирует привкус или вкус у животного или человека. Вкусовой агент может быть природным, полусинтетическим или синтетическим.

«Модификатор вкуса» или «агент модификации вкуса» в настоящем документе относится к соединению или его приемлемой для проглатывания соли или сольвату, которое модулирует, включая усиление или потенцирование, и/или индуцирует восприятие вкуса вкусового агента у животного или человека.

«Усилитель вкуса» в настоящем документе относится к соединению или его приемлемой для проглатывания соли, которое усиливает и/или умножает восприятие вкуса вкусового агента или пригодной для проглатывания композиции, включающей вкусовой агент.

«Сладкий вкус» относится к сладкому вкусу, который обычно индуцируется сахаром, таким как сахароза, у животного или человека.

«Агент сладкого вкуса», «вещество сладкого вкуса», «подсластитель», «сладкое соединение» или «соединение, активирующее рецептор сладкого вкуса» в настоящем документе относится к соединению или его приемлемой для проглатывания соли, которое вызывает обнаруживаемый сладкий вкус у субъекта, например, сахароза или соединение, активирующее рецептор T1R2/T1R3 in vitro. Субъектом может быть человек или животное.

«Модификатор сладкого вкуса» или «агент модификации сладкого вкуса» в настоящем документе относится к соединению или его приемлемой для проглатывания соли или сольвату, которое модулирует, включая усиление или потенцирование, индуцирует или блокирует сладкий вкус агентов сладкого вкуса у животного или человека. Модификаторы сладкого вкуса включают как усилители сладкого вкуса, так и агенты сладкого вкуса.

«Усилитель сладкого вкуса» или «агент усиления сладкого вкуса» в настоящем документе относится к усилителю сладкого вкуса, где термин «усилитель» является таким, как определено выше.

«Соединение, активирующее рецептор сладкого вкуса» в настоящем документе относится к соединению, которое активирует рецептор сладкого вкуса, такой как рецептор T1R2/T1R3. Одним из примеров соединения, активирующего рецептор сладкого вкуса, является подсластитель, такой как сахароза.

«Соединение, модулирующее рецептор сладкого вкуса» в настоящем документе относится к соединению, которое модулирует (активирует, блокирует или усиливает/снижает активацию) рецептор сладкого вкуса, такой как рецептор T1R2/T1R3.

«Соединение, усиливающее рецептор сладкого вкуса» в настоящем документе относится к соединению, которое усиливает или потенцирует эффект соединения, активирующего рецептор сладкого вкуса, например, сахарозы.

Хотя большинство соединений, усиливающих рецептор сладкого вкуса, или усилителей сладкого вкуса при применении их в усиливающей концентрации лиганда сами не приводят к существенной активации конкретного рецептора, некоторые из соединений, усиливающих рецептор сладкого вкуса, или усилителей сладкого вкуса, при применении их более высокой концентрации, чем усиливающая концентрация лиганда, также могут сами активировать конкретный рецептор, помимо модулирования (увеличения) активации этого рецептора. Например, некоторые соединения, усиливающие рецептор сладкого вкуса, или усилители сладкого вкуса, при использовании их более высокой концентрации, чем их усиливающие концентрации лиганда, также могут активировать рецептор сладкого вкуса, такой как рецептор T1R2/T1R3, действуя как агонисты рецептора.

«Количество, модулирующее сладкий вкус» в настоящем документе относится к такому количеству соединения Формулы (I), которого достаточно для изменения (увеличения или уменьшения) сладкого вкуса в пригодной для проглатывания композиции, или ее промежуточном соединении, достаточного для восприятия человеком. Во многих вариантах воплощения настоящего изобретения необходимо присутствие, по меньшей мере, около 0,001 м.д. соединения настоящего изобретения для того, чтобы большинство людей восприняли модулирование сладкого вкуса пригодной для проглатывания композиции, включающей соединение настоящего изобретения. Широкий диапазон концентраций, который обычно используется для экономичного обеспечения заданного уровня модулирования сладкого вкуса, может составлять от около 0,001 м.д. до 100 м.д., или узкий диапазон от около 0,1 м.д. до около 10 м.д. Альтернативные диапазоны модулирующих количеств сладкого вкуса могут составлять от около 0,01 м.д. до около 30 м.д., от около 0,05 м.д. до около 15 м.д., от около 0,1 м.д. до около 5 м.д., или от около 0,1 м.д. до около 3 м.д.

«Количество, усиливающее сладкий вкус» в настоящем документе относится к такому количеству соединения, которого достаточно для усиления вкуса вкусовых агентов, например, сахарозы, в пригодной для проглатывания композиции, что воспринимается животным или человеком. Широкий диапазон количеств, усиливающих сладкий вкус, может составлять от около 0,001 м.д. до 100 м.д., или узкий диапазон от около 0,1 м.д. до около 10 м.д. Альтернативные диапазоны усиливающих количеств сладкого вкуса могут составлять от около 0,01 м.д. до около 30 м.д., от около 0,05 м.д. до около 15 м.д., от около 0,1 м.д. до около 5 м.д., или от около 0,1 м.д. до около 3 м.д. В некоторых вариантах воплощения изобретения количество, усиливающее сладкий вкус, является количеством, соответствующим усиливающей концентрации(-ям) лиганда усилителя сладкого вкуса настоящего изобретения.

«Количество, модулирующее рецептор сладкого вкуса» в настоящем документе относится к такому количеству соединения, которого достаточно для модулирования (активации, усиления или блокирования) белка рецептора сладкого вкуса. Во многих вариантах воплощения настоящего изобретения количество, модулирующее рецептор сладкого вкуса, составляет, по меньшей мере, около 1 пМ или, по меньшей мере, около 1 нМ, или, по меньшей мере, около 10 нМ, или, по меньшей мере, около 100 нМ (то есть около 0,1 мкМ). «Количество, модулирующее или активирующее рецептор T1R2/T1R3» является количеством соединения, которого достаточно для модулирования или активации рецептора T1R2/T1R3. «Рецептор сладкого вкуса» является вкусовым рецептором, который может модулироваться сладким соединением. Предпочтительно, рецептором сладкого вкуса является рецептор, сопряженный с G-белком, и более предпочтительно, рецептором сладкого вкуса является рецептор T1R2/T1R3.

Соединения

В одном варианте воплощения настоящего изобретения представлено соединение, имеющее структурную формулу (I) или (I'):

или таутомеры, соли и/или сольваты, где:

А является -OR¹, -NR¹C(O)R², -NHOR¹, -NR¹R², -NR¹CO₂R², -NR¹C(O)NR²R³, -NR¹C(S)NR²R³ или -NR¹C(=NH)NR²R³;

В является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом, замещенным гетероарилалкилом, -CN, -OR⁴, -S(O)_aR⁴, -NR⁴R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -CO₂R⁴, -NR⁴CO₂R⁵, -NR⁴C(O)NR⁵R⁶, -NR⁴C(S)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=NH)NR⁵R⁶, -SO₂NR⁴R⁵, -NR⁴SO₂R⁵, -NR⁴SO₂NR⁵R⁶, -B(OR⁴)(OR⁵), -P(O)(OR⁴)(OR⁵) или -P(O)(R⁴)(OR⁵);

С является -OR⁷, -S(O)_bR⁷, SO₃R⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -CO₂R⁷, -NR⁷CO₂R⁸, -NR⁷C(O)NR⁸R⁹, -NR⁷C(=NH)NR⁸R⁹, -SO₂NR⁷R⁸, -NR⁷SO₂R⁸, -NR⁷SO₂NR⁸R⁹, -B(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(R⁷)(OR⁸) или гетероарилом (например, тетразолом);

D является ариловым, замещенным ариловым, гетероариловым, замещенным гетероариловым, циклоалкиловым, замещенным циклоалкиловым, циклогетероалкиловым или замещенным циклогетероалкиловым кольцом, где это кольцо необязательно является конденсированным с другим ариловым, замещенным ариловым, гетероариловым, замещенным гетероариловым, циклоалкиловым, замещенным циклоалкиловым, циклогетероалкиловым или замещенным циклогетероалкиловым кольцом;

а и b независимо равны 0, 1 или 2; и

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом; или альтернативно, R¹ и R², R² и R³, R⁴ и R⁵, R⁵ и R⁶, R⁷ и R⁸ или R⁸ и R⁹, вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют циклогетероалкиловое или замещенное циклогетероалкиловое кольцо.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения Формула (I) зависит от следующих условий:

(a) если D является замещенным фенилом; В является водородом; С является -CO₂R⁷; R⁷ является водородом или алкилом; A является -NR¹R²; и один из R¹ и R²является водородом; то другой из R¹ и R² не является замещенным арилалкилом; и

(b) если D является фенилом или замещенным фенилом; С является -CO₂R⁷; R⁷ является алкилом; A является -NR¹R²; и оба R¹ и R² являются водородом; то B не является -CO₂R⁴; где R⁴ является алкилом.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения Формула (I) не включает следующие соединения:

8-Бром-4-(4-метоксибензил)амино-5-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты этиловый эфир;

4-(4-Метоксибензил)амино-5-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты этиловый эфир;

4-(4-Метоксибензил)амино-5-метоксихинолин-3-карбоновую кислоту;

4-(4-Метоксибензил)амино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты этиловый эфир;

4-(4-Метоксибензил)амино-8-метоксихинолин-3-карбоновую кислоту;

4-Амино-3-этоксикарбонил2-этоксикарбонилметилхинолин; и

4-Амино-3-этоксикарбонил2-этоксикарбонилметил-5-метилхинолин.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (I), R¹ и R² независимо являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом; или альтернативно, R¹ и R², R² и R³, R⁴ и R⁵, R⁵ и R⁶, R⁷ и R⁸ или R⁸ и R⁹, вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют циклогетероалкиловое или замещенное циклогетероалкиловое кольцо.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (I), если B является замещенным алкилом, то заместитель у алкила не является -C(O)OR^b; где R^b является алкилом.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (I), если B является замещенным алкилом, то заместитель у алкила выбран из группы, состоящей из -R^a, галогена, -O^-, =О, -OR^b, -SR^b, -S^-, =S, -NR^cR^c, =NR^b, =N-OR^b, тригалометила, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂NR^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -Р(О)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(P)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероалкила, циклогетероалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила; каждый R^b независимо является водородом или R^a; каждый R^cнезависимо является R^b, или альтернативно два R^c могут быть взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного циклогетероалкила, который может необязательно включать от 1 до 4 одинаковых или различных дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N, и S.

В одном варианте воплощения изобретения настоящего изобретения соединения Формулы (I) или (I') имеют структурную Формулу (II) или (II'),

или таутомеры, соли и/или сольваты, где:

Y образует одинарную связь с W или Z и двойную связь с другим W или Z;

W является -C(R¹⁰)-, -S-, -N-, -N(R¹¹)- или -O-;

Y является -C(R¹²)- или -N-;

Z является -C(R¹³)-, -S-, -N-, -N(R¹⁴)- или -O-;

R¹⁰ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом, замещенным гетероарилалкилом, галогеном, -CN, -OR¹⁵, -S(O)_cR¹⁵, -NR¹⁵R¹⁶, -C(O)NR¹⁵R¹⁶, -CO₂R¹⁵, -SO₂NR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵SO₂R¹⁶, -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶) или -P(O)(R¹⁵)(OR¹⁶);

R¹² является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом, замещенным гетероарилалкилом, галогеном, -CN, -OR¹⁷, -S(O)_dR¹⁷, -OC(O)R¹⁷, -NR¹⁷R¹⁸, -C(O)NR¹⁷R¹⁸, -CO₂R¹⁷, -SO₂NR¹⁷R¹⁸, -NR¹⁷SO₂R¹⁸, -P(O)(OR¹⁷)(OR¹⁸) или -P(O)(R¹⁷)(OR¹⁸);

R¹³ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом, замещенным гетероарилалкилом, галогеном, -CN, -OR¹⁹, -S(O)_eR¹⁹, -OC(O)R¹⁹, -NR¹⁹R²⁰, -C(O)NR¹⁹R²⁰, -C(O)R¹⁹, -CO₂R¹⁹, -SO₂NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹SO₂R²⁰, -P(O)(OR¹⁹)(OR²⁰) или -P(O)(R¹⁹)(OR²⁰); или альтернативно R¹⁰ и R¹² или R¹² и R¹³, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклоалкиловое, замещенное циклоалкиловое, циклогетероалкиловое или замещенное циклогетероалкиловое кольцо;

c, d и e независимо равны 0, 1 или 2;

R¹¹ и R¹⁴ независимо являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом; и

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ независимо являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом; или альтернативно, R¹⁵ и R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸, или R¹⁹ и R²⁰, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкиловое или замещенное циклогетероалкиловое кольцо; и

при следующих условиях:

(a) если W является -О- или -S-, или -NR¹¹-, то Z является -C(R¹³)- или -N-;

(b) если Z является -О- или -S-, или -NR¹⁴-, то W является -C(R¹⁰)- или -N-; и

(c) если W является -C(R¹⁰)- или -N-, то Z не может быть -C(R¹³)- или -N-.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения соединения Формулы (II) или (II') имеют структурную Формулу (IIa) или (IIa'),

или таутомеры, соли и/или сольваты, где W является -C(R¹⁰)- или -N-; Y является -C(R¹²)- или -N-; и Z является -S-, -N(R¹⁴)- или -O-.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения соединения Формулы (II) или (II') имеют структурную Формулу (IIb) или (IIb'),

или таутомеры, соли и/или сольваты, где W является -S-, -N(R¹¹)- или -O-; Y является -C(R¹²)- или -N-; и Z является -C(R¹³)- или -N-.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения соединения

Формулы (I) или (I') имеют структурную Формулу (III) или (III'),

или их таутомеры, соли и/или сольваты, где:

Н является -C(R²¹)- или -N-;

I является -C(R²²) или -N-;

J является -C(R²³)- или -N-;

K является -C(R²⁴)- или -N-;

R²¹ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, галогеном, -CN, -OR²⁵;

R²² является водородом, алкилом, замещенным алкилом, галогеном, -CN, -OR²⁷;

R²³ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, галогеном, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом, замещенным гетероарилалкилом, -CN, -OR²⁹, -S(O)_fR²⁹, -OC(O)R²⁹, -NR²⁹R³⁰, -C(O)NR²⁹R³⁰, -CO₂R²⁹, -SO₂NR²⁹R³⁰, -NR²⁹SO₂R³⁰, -B(OR²⁹)(OR³⁰), -P(O)(OR²⁹)(OR³⁰) или -P(O)(R²⁹)(OR³⁰);

R²⁴ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, галогеном, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом, замещенным гетероарилалкилом, -CN, -OR³¹, -S(O)_gR³¹, -OC(O)R³¹, -NR³¹R³², -C(O)NR³¹R³², -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -SO₂NR³¹R³², -NR³¹SO₂R³², -B(OR³¹)(OR³²), -P(O)(OR³¹)(OR³²) или -P(O)(R³¹)(OR³²); или альтернативно R²³ и R²⁴, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклоалкиловое, замещенное циклоалкиловое, циклогетероалкиловое или замещенное циклогетероалкиловое кольцо;

f и g независимо равны 0, 1 или 2; и

R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³¹ и R³² независимо являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом; или альтернативно, R²⁵ и R²⁶, R²⁷ и R²⁸, R²⁹ и R³⁰, или R³¹ и R³², вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкиловое или замещенное циклогетероалкиловое кольцо;

при условии, что не более двух из Н, I, J и K являются -N-.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (III) один или два из Н, I, J и K являются -N-.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (III) Н является -N-, I является -C(R²²)-, J является -C(R²³)-, и K является -C(R²⁴)-.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (III) Н является -C(R²¹)-, I является -N-, J является -C(R²³)-, и K является -C(R²⁴)-.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (III) Н является -C(R²¹)-, I является -C(R²²)-, J является -N-, и K является -C(R²⁴)-.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (III) Н является -C(R²¹)-, I является -C(R²²), J является -C(R²³)-, и K является -N-.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (III), Н и I являются -N-.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (III), Н и J являются -N-.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (III), Н и K являются -N-.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (III), I и J являются -N-.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (III), I и K являются -N-.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (III), J и K являются -N-.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения соединения Формулы (III) или (III') имеют структурную Формулу (IIIa) или (IIIa'),

или их таутомеры, соли и/или сольваты, где:

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (IIIa) два или три из R²¹, R²², R²³ и R²⁴ являются водородом.

В одном варианте воплощения изобретения формулы (IIIa) R²¹ является водородом, R²² является водородом, алкилом, замещенным алкилом, галогеном, -CN или -OR²⁷; R²³ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, -CN, -OR²⁹, -S(O)_fR²⁹, -OC(O)R²⁹, -NR²⁹R³⁰, -C(O)NR²⁹R³⁰, -C(O)R²⁹, -CO₂R²⁹, -SO₂NR²⁹R³⁰ или -NR²⁹SO₂R³⁰; R²⁴ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, -CN, -OR³¹, -S(O)_gR³¹, -OC(O)R³¹, -NR³¹R³², -C(O)NR³¹R³², -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -SO₂NR³¹R³² или -NR³¹SO₂R³²; или альтернативно R²³ и R²⁴, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклоалкиловое, замещенное циклоалкиловое, циклогетероалкиловое или замещенное циклогетероалкиловое кольцо; и R²⁷, R²⁹, R³⁰, R³¹ и R³² независимо являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом; или альтернативно R²⁵ и R²⁶, R²⁷ и R²⁸, R²⁹ и R³⁰ или R³¹ и R³², вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкиловое или замещенное циклогетероалкиловое кольцо.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (IIIa), все R²¹ и R²²являются водородом.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (IIIa) R²³ и R²⁴, взятые вместе атомом, к которому они присоединены, образуют циклоалкиловое, замещенное циклоалкиловое, циклогетероалкиловое или замещенное циклогетероалкиловое кольцо.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (IIIa) R²³ и R²⁴, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют замещенное циклогетероалкиловое кольцо, содержащее один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из -R^a, галогена, -О^-, =O, -OR^b, -SR^b, -S^-, =S, -NR^cR^c, =NR^b, =N-OR^b, тригалометила, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂NR^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O^-)₂, -P(О)(OR^b)(О^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -С(O)OR^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероалкила, циклогетероалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила, каждый R^b независимо является водородом или R^a; и каждый R^c независимо является R^b, или альтернативно два R^c могут быть взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного циклогетероалкила, который может необязательно включать от 1 до 4 одинаковых или различных дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; или альтернативно два из заместителей циклогетероалкилового кольца, вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют циклоалкиловое, замещенное циклоалкиловое, циклогетероалкиловое или замещенное циклогетероалкиловое кольцо.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (IIIa), все R²¹, R²², R²³и R²⁴ являются водородом.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (IIIa) А является -OR¹, -NR¹C(O)R², -NHOR¹, -NR¹R², -NOR¹, -NR¹CO₂R², -NR¹C(O)NR²R³, -NR¹CSNR²R³или -NR¹C(=NH)NR²R³.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (IIIa) С является -S(O)_bR⁷, SO₃R⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -CO₂R⁷, -NR⁷CO₂R⁸, -NR⁷C(O)NR⁸R⁹, -NR⁷C(S)NR⁸R⁹, -NR⁷C(=NH)NR⁸R⁹, -SO₂NR⁷R⁸, -NR⁷SO₂R⁸, -NR⁷SO₂NR⁸R⁹, -B(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(OR⁷)(OR⁸) или -P(O)(R⁷)(OR⁸).

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (IIIa) B является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (IIIa) три из R²¹, R²², R²³ и R²⁴ являются водородом; A является -OR¹, -NR¹C(O)R², -NHOR¹, -NR¹R², -NR¹CO₂R², -NR¹C(O)NR²R³, -NR¹C(S)NR²R³ или -NR¹C(=NH)NR²R³; С является -S(O)_bR⁷, SO₃R⁷, --C(O)NR⁷R⁸, -CO₂R⁷, -NR⁷CO₂R⁸, NR⁷C(O)NR⁸R⁹, -NR⁷C(S)NR⁸R⁹, -NR⁷C(=NH)NR⁸R⁹, -SO₂NR⁷R⁸, -NR⁷SO₂R⁸, -NR⁷SO₂NR⁸R⁹, -B(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(OR⁷)(OR⁸) или -P(O)(R⁷)(OR⁸), или тетразолом; B является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения соединения

Формулы (IIIa) или (IIIa') имеют структурную Формулу (IIIb) или (IIIb'),

или их таутомеры, соли и/или сольваты, где:

L¹ является алкиленом или замещенным алкиленом;

L² является -NR³⁴-, -O-, -S-, -NR³⁴-C(O)-, -C(O)-NR³⁴-, -О-С(О)-, -С(O)-O-, -NR³⁴-C(O)-O-, -O-C(O)-NR³⁴-, -NR³⁴-C(O)-NR³⁵-, -O-C(O)-O-, -гетероциклилен-С(O)- или -(замещенный гетероциклилен)-С(О)-;

R³³ является алкилом, замещенным алкилом, карбоциклилом, замещенным карбоциклилом; арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, гетероциклилом, замещенным гетероциклилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом; и

R³⁴ и R³⁵ независимо являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, карбоциклилом, замещенным карбоциклилом; арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, гетероциклилом, замещенным гетероциклилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения соединения Формулы (IIIb) или (IIIb') имеют структурную Формулу (IIIc), (IIIc'), (IIId) или (IIId'),

или их таутомеры, соли и/или сольваты; где R³³ является алкилом, замещенным алкилом, карбоциклилом, замещенным карбоциклилом; арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, гетероциклилом, замещенным гетероциклилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом.

В некоторых вариантах воплощения изобретения Формулы (IIIc) или (IIId) R³³ является алкилом, замещенным алкилом, карбоциклилом, замещенным карбоциклилом; гетероциклилом, замещенным гетероциклилом, гетероалкилом или замещенным гетероалкилом.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (IIIb), (IIIc) или (IIId), А является -OR¹, -NR¹C(O)R², -NHOR¹, -NR¹R², -NR¹R², -NR¹CO₂R², -NR¹C(O)NR²R³, -NR¹CSNR²R³ или -NR¹C(=NH)NR²R³.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (IIIb), (IIIc) или (IIId), С является -S(O)_bR⁷, SO₃R⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -CO₂R⁷, -NR⁷CO₂R⁸, -NR⁷C(O)NR⁸R⁹, -NR⁷C(S)NR⁸R⁹, -NR⁷C(=NH)NR⁸R⁹, -SO₂NR⁷R⁸, -NR⁷SO₂R⁸, -NR⁷SO₂NR⁸R⁹, -B(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(OR⁷)(OR⁸) или -P(O)(R⁷)(OR⁸).

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (IIIb), (IIIc) или (IIId) В является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (IIIb) А является -OR¹, -NHOR¹ или -NR¹R²; В является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом или замещенным арилом; С является -SO₃R⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -CO₂R⁷, -SO₂NR⁷R⁸, -B(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(OR⁷)(OR⁸) или -P(O)(R⁷)(OR⁸); L¹ является алкиленом или замещенным алкиленом; L² является -NR³⁴-, -O-, -NR³⁴-C(O)-, -C(O)-NR³⁴-, -О-С(О)-, -С(O)-O-, -гетероциклилен-С(О)- или -(замещенный гетероциклилен)-С(О)-; R³³ является алкилом, замещенным алкилом, карбоциклилом, замещенным карбоциклилом; арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, гетероциклилом, замещенным гетероциклилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом; и R³⁴ и R³⁵ независимо являются водородом, алкилом или замещенным алкилом.

В некоторых вариантах воплощения изобретения Формулы (IIIc) или (IIId), А является -OR¹, -NHOR¹ или -NR¹R²; В является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом или замещенным арилом; С является -SO₃R⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -CO₂R⁷, -SO₂NR⁷R⁸, -B(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(OR⁷)(OR⁸) или -P(O)(R⁷)(OR⁸); R³³ является алкилом, замещенным алкилом, карбоциклилом, замещенным карбоциклилом; гетероциклилом, замещенным гетероциклилом, гетероалкилом или замещенным гетероалкилом.

В некоторых конкретных вариантах воплощения настоящего изобретения соединение выбрано из группы, состоящей из

В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлен способ получения соединения Формулы (IV):

где

В является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом, замещенным гетероарилалкилом;

R¹, R² и R⁷ независимо являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом; или альтернативно, R¹ и R², вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкиловое или замещенное циклогетероалкиловое кольцо;

R²¹ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, галогеном, -CN, -OR²⁵;

R²² является водородом, алкилом, замещенным алкилом, галогеном, -CN, -OR²⁷;

R²³ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, галогеном, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом, замещенным гетероарилалкилом, -OR²⁹, -S(O)_fR²⁹, -OC(O)R²⁹, -NR²⁹R³⁰, -C(O)NR²⁹R³⁰, -CO₂R²⁹, -SO₂NR²⁹R³⁰, -NR²⁹SO₂R³⁰, -B(OR²⁹)(OR³⁰), -P(O)(OR²⁹)(OR³⁰) или -P(O)(R²⁹)(OR³⁰);

R²⁴ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, галогеном, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом, замещенным гетероарилалкилом, -OR³¹, -S(O)_gR³¹, -OC(O)R³¹, -NR³¹R³², -C(O)NR³¹R³², -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -SO₂NR³¹R³², -NR³¹SO₂R³², -B(OR³¹)(OR³²), -P(O)(OR³¹)(OR³²) или -P(O)(R³¹)(OR³²); или альтернативно R²³ и R²⁴, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклоалкиловое, замещенное циклоалкиловое, циклогетероалкиловое или замещенное циклогетероалкиловое кольцо;

f и g независимо равны 0, 1 или 2; и

R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³¹ и R³² независимо являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом; или альтернативно, R²⁵ и R²⁶, R²⁷ и R²⁸, R²⁹ и R³⁰, или R³¹ и R³², вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкиловое или замещенное циклогетероалкиловое кольцо.

Способ включает взаимодействие соединения Формулы (IVa):

с соединением Формулы (IVb):

в присутствии кислоты Льюиса в безводном и неполярном растворителе; где R⁷⁶является алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом; и R²¹, R²², R²³ и R²⁴ являются такими же, как определено в Формуле (IV).

Если R⁷ в Формуле (IV) является водородом, то это соединение может быть получено гидролизом соответствующего соединения, где R⁷ является алкилом или замещенным алкилом, которое, в свою очередь, может быть получено взаимодействием соединений Формул (IVa) и (IVb). Условия такого гидролиза могут быть щелочными, кислотными или другими условиями, известными специалистам в данной области.

Под «кислотой Льюиса» подразумевается соединение, которое является акцептором электронной пары и поэтому способно реагировать с основанием Льюиса с образованием аддукта Льюиса, путем распределения электронной пары, имеющейся у основания Льюиса. Одним иллюстративным примером является взаимодействие триметилбора (кислота Льюиса) и аммиака (основание Льюиса) с образованием аддукта Me₃BNH₃. Кислота Льюиса, пригодная для реакции соединений Формул (IVa) и (IVb) может быть любой кислотой Льюиса, известной специалисту в данной области. В одном конкретном варианте воплощения изобретения кислотой Льюиса является галогенид металла, например, хлорид олова (IV), тригалогениды бора или хлорид алюминия.

Растворители для выполнения химических реакций можно приблизительно разделить на две категории: полярные и неполярные. Вообще, грубую оценку полярности растворителя дает диэлектрическая постоянная растворителя.

Растворители с диэлектрической постоянной менее 15, в основном, считаются неполярными. Примеры неполярных растворителей включают, но не ограничиваются этим, пентан, циклопентан, гексан, циклогексан, бензол, толуол, 1,4-диоксан, хлороформ, диэтиловый эфир и их комбинации.

В одном варианте способа настоящего изобретения реакция соединения Формулы (IVa) и соединения Формулы (IVb) выполняется, по меньшей мере, частично, при температуре около 60°С или выше. Например, реакция может частично выполняться при комнатной температуре, и частично при температуре около 60°С или выше. В одном варианте воплощения изобретения температурой около 60°С или выше является температура около 70°С или выше; в другом варианте воплощения изобретения температурой около 60°С или выше является температура около 80°С или выше; в другом варианте температурой около 60°С или выше является температура около 90°С или выше; в другом варианте воплощения изобретения температурой около 60°С или выше является температура около 100°С или выше; в другом варианте воплощения изобретения температурой около 60°С или выше является температура ниже, чем около 130°С.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (IV), R¹, R² и R⁷являются водородом.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (IV) B является алкилом или замещенным алкилом.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (IV) R²⁴ является -OR³¹, и R³¹ является алкилом, замещенным алкилом, карбоциклилом, замещенным карбоциклилом; арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, гетероциклилом, замещенным гетероциклилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения соединение Формулы (IV) представлено Формулой (IVc):

где B является алкилом или замещенным алкилом; и R³¹ является алкилом, замещенным алкилом, карбоциклилом и замещенным карбоциклилом.

Композиции

Соединения настоящего изобретения могут использоваться в одном или нескольких способах настоящего изобретения, например, например, при модулировании или усилении сладкого вкуса. В целом, соединения настоящего изобретения, отдельно или в комбинации, могут быть представлены в виде композиции, такой как, например, пригодная для проглатывания композиция.

Соединения Формулы (I) и их различные подроды, и их соли и/или сольваты, предпочтительно являются съедобными, например, считаются пригодными для употребления в пищевых продуктах или напитках с точки зрения сообщения немодифицированным съедобным композициям улучшенного и/или приятного сладкого вкуса, и, не будучи существенно токсичными или вызывающими неприятные или нежелательные фармакологические или токсикологические последствия у животных или человека при стандартных концентрациях, они используются в качестве вкусовых агентов для съедобных композиций.

Типичным способом демонстрации того, что вкусовое соединение является съедобным, является тестирование и/или оценка соединения группой экспертов ассоциации производителей пищевых добавок (FEMA) и подтверждение его как «общепризнанно безопасного» («GRAS»), Процесс оценки FEMA/GRAS для вкусовых добавок является сложным, но хорошо известным специалистам в области приготовления пищевых продуктов, как описано в статье Smith, et al., озаглавленной «GRAS Flavoring Substances 21», Food Technology, 57(5), с.46-59, май 2003 года, полное содержание которой включено в настоящий документ путем ссылки.

В одном варианте воплощения соединения настоящего изобретения могут использоваться в их усиливающей концентрации лиганда, например, в очень низких концентрациях порядка нескольких миллионных долей, в комбинации с одним или несколькими известными подсластителями, природными или искусственными, для снижения концентрации известного подсластителя, необходимой для получения пригодной для проглатывания композиции, обладающей заданной степенью сладости.

Известные широко применяемые или искусственные подсластители для использования в таких комбинациях подсластителей, включают, но не ограничиваются этим, обычные сахаридные подсластители, например, сахарозу, фруктозу, глюкозу и композиции подсластителей, включающие природные сахара, такие как кукурузный сироп (включая кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы) или другие сиропы или концентраты подсластителей, полученные из природного фруктового или овощного сырья, полусинтетические подсластители на основе «сахарных спиртов», такие как эритрит, изомальт, лактит, маннит, сорбит, ксилит, мальтодекстрин и тому подобные, а также искусственные подсластители, такие как аспартам, сахарин, ацесульфам-К, цикламат, сукралозу и алитам. Подсластители включают также цикламиновую кислоту, могрозид, тагатозу, мальтозу, галактозу, маннозу, сахарозу, фруктозу, лактозу, неотам и другие производные аспартама, глюкозу, D-триптофан, глицин, мальтит, лактит, изомальт, гидрогенизированный сироп глюкозы (HGS), гидрогенизированный гидролизат крахмала (HSH), стевиозид, ребаудиозид A и другие сладкие гликозиды на основе стевии, каррелам и другие подсластители на основе гуанидина и так далее. Термин «подсластители» также включает комбинации подсластителей, как описано в настоящем документе.

В одном варианте настоящего изобретения соединение добавлено в несъедобную композицию или несъедобный продукт, такой как добавки, нутрицевтики, функциональные пищевые продукты (например, любая свежая или готовая пища, обладающая свойствами укрепления здоровья и/или предотвращения заболеваний, выходящими за рамки основной питательной функции доставки питательных веществ), фармацевтические и продаваемые без рецепта лекарственные средства, средства ухода за полостью рта, такие как зубные пасты и средства для полоскания рта, косметические продукты, такие как подслащенные бальзамы для губ и другие средства личной гигиены, в которых используется сахароза, сукралоза и/или другие подсластители.

В целом, безрецептурные средства (ОТС) и средства ухода за полостью рта обычно относятся к продуктам для домашнего и/или персонального применения, которые могут продаваться без предписания и/или без посещения врача. Примеры продуктов ОТС включают, но, не ограничиваясь этим, витамины и добавки к рациону; местные анальгетики и/или анестетики; лекарства от кашля, простуды и аллергии; антигистамины и/или лекарства от аллергии; и их комбинации. Витамины и добавки к рациону включают, но не ограничиваются этим, витамины, добавки к рациону, тонизирующие напитки/бутылочные питательные напитки, детские витамины, добавки к рациону, любые другие продукты, имеющие отношение к питанию, или питательные продукты, а также их комбинации. Местные анальгетики и/или анестетики включают все местные кремы/мази/гели, используемые для облегчения поверхностной или глубоко расположенной ломоты и боли, например, мышечной боли; гели от боли при прорезывании зубов; пластыри с анальгезирующим компонентом; и их комбинации. Лекарства от кашля, простуды и аллергии включают, но не ограничиваются этим, противоотечные средства, лекарства от кашля, фарингеальные препараты, лекарственные конфеты, антигистамины и детские средства от кашля, простуды и аллергии; и комбинации этих продуктов. Антигистамины и/или лекарства от аллергии, включают, но не ограничиваются этим, все системные средства лечения сенной лихорадки, носовых аллергий, укусов и ужалений насекомых. Примеры средств по уходу за полостью рта включают, но не ограничиваются этим, полоски для чистки рта, зубные пасты, средства для полоскания рта/зубные эликсиры, средства по уходу за искусственными зубами, освежители рта, домашние отбеливатели зубов и межзубные нити.

В другом варианте воплощения соединения настоящего изобретения добавляются в пищевые продукты, напитки или композиции. Примеры пищевых продуктов, напитков или композиций включают, но не ограничиваются этим, сладкие покрытия, матовые покрытия или глазури для съедобных продуктов или любого объекта, включенного в категорию супов, категорию сушеных готовых продуктов питания, категорию напитков, категорию готовой еды, категорию консервированных продуктов питания, категорию замороженных готовых продуктов питания, категорию охлажденных готовых продуктов питания, категорию закусок, категорию выпечки, категорию кондитерских изделий, категорию молочных продуктов, категорию мороженого, категорию заменителей пищи, категорию макаронных изделий и лапши, и категорию соусов, приправ, специй, категорию детского питания и/или категорию спредов.

В целом, категория супов относится к консервированным, обезвоженным, моментальным, охлажденным, пастеризованным и замороженным супам. В контексте этого определения суп(-ы) означает продукт питания, приготовленный из мяса, птицы, рыбы, овощей, зерна, фруктов и других компонентов, сваренный в жидкости, который может включать видимые кусочки некоторых или всех этих компонентов. Он может быть прозрачным (как бульон) или густым (как густая похлебка), пюреобразным или содержащим кусочки, готовым к употреблению, полуконцентрированным или концентрированным, и может употребляться горячим или холодным, на первое блюдо или на горячее, или между закусками (подаваться в виде напитка). Суп может использоваться как ингредиент для приготовления других пищевых компонентов и может варьироваться от бульонов (консоме) до соусов (крем-супы или супы на сырной основе).

«Категория обезвоженных и кулинарных пищевых продуктов» обычно означает: (i) вспомогательные продукты для кулинарии, такие как: порошки, гранулы, пасты, концентрированные жидкие продукты, включая концентрированный бульон, бульон и бульоноподобные продукты в прессованных кубиках, таблетках или порошках, или в гранулированной форме, которые продаются отдельно как готовый продукт или как ингредиент в составе продукта, соуса и рецептурных смесей (независимо от технологии); (ii) пищевые продукты в виде раствора, такие как: обезвоженные и замороженные сухие супы, включая обезвоженные суповые смеси, обезвоженные супы быстрого приготовления, обезвоженные готовые к приготовлению супы, обезвоженные или незамороженные составы готовых блюд, пищевых продуктов и порционных горячих блюд, включая макаронные, картофельные и рисовые блюда; и (iii) пищевые продукты для украшения, такие как: приправы, маринады, салаты, гарниры салатов, соусы, панировка, смеси для теста, пригодные для длительного хранения спреды, соусы для барбекю, жидкие рецептурные смеси, концентраты, соусы или смеси соусов, в том числе рецептурные смеси для салатов, которые продаются в готовом виде или в качестве ингредиента в составе продукта, будь то обезвоженного, жидкого или замороженного.

Категория напитков обычно означает напитки, смеси напитков и концентраты, включая, но не ограничиваясь этим, газированные и негазированные напитки, алкогольные и безалкогольные напитки, готовые к употреблению напитки, жидкие композиции концентратов для приготовления напитков, таких как содовые воды, и сухие порошковые смеси для приготовления напитков. Категория напитков также включает алкогольные напитки, безалкогольные напитки, спортивные напитки, изотоничные напитки и горячие напитки. Алкогольные напитки включают, но не ограничиваются этим, пиво, сидр/перри, коктейли, вино и крепкие спиртные напитки. Безалкогольные напитки включают, но не ограничиваются этим, газированные напитки, такие как газированные напитки с содержанием колы и без нее; фруктовые соки, такие как соки, нектары, сокосодержащие напитки и напитки с фруктовым запахом; бутилированная вода, которая включает газированную воду, родниковую воду и очищенную/столовую воду; функциональные напитки, которые могут быть газированными или дистиллированными, и включают спортивные, энергетические или эликсирные напитки; концентраты, такие как жидкие и порошковые концентраты в готовом к употреблению количестве. Напитки, горячие или холодные, включают, но не ограничиваются этим, кофе или айс-кофе, такой как свежий, быстрорастворимый или комбинированный кофе; чай или айс-чай, такой как черный, зеленый, белый, улун и ароматизированный чай; и другие напитки, включая порошки на основе ароматизаторов, солода или на растительной основе, гранулы, блоки или таблетки, смешанные с молоком или водой.

К пищевой категории легких закусок обычно относятся любые продукты, которые могут быть легкой неформальной едой, включая, но не ограничиваясь этим, сладкие и острые легкие закуски и закусочные батончики. Примеры легких закусок включают, но не ограничиваются этим, фруктовые закуски, чипсы/криспсы, экструдированные закуски, тортильи/кукурузные чипсы, попкорн, претцели, орешки и другие сладкие и острые закуски. Примеры закусочных батончики включают, но не ограничиваются этим, батончики с гранола/мюсли, закусочные батончики, энергетические батончики, фруктовые батончики и другие закусочные батончики.

К категории выпечки обычно относится любая съедобная продукция, процесс приготовления которой включает выдержку при нагревании или избыточном солнечном освещении. Примеры выпечки включают, но не ограничиваются этим, хлеб, булочки, печенья, маффины, сухие завтраки, выпечку для тостеров, пирожные, вафли, лепешки, бисквит, пироги, рогалики, тортильи, киш, торты, любые запеченные продукты, и любые их комбинации.

К категории мороженого обычно относится замороженный десерт, содержащий крем, сахар и ароматизаторы. Примеры мороженого включают, но не ограничиваются этим: импульсное мороженое; домашнее мороженое; замороженный йогурт и фермерское мороженое; мороженое на основе сои, овса, бобов (например, красной фасоли и золотистой фасоли), а также мороженое на рисовой основе.

К категории кондитерских изделий, в основном, относятся съедобные продукты сладкого вкуса. Примеры кондитерских изделий включают, но не ограничиваются этим, конфеты, желе, шоколадные кондитерские изделия, кондитерские изделия из сахара, жевательную резинку и тому подобное, а также любые комбинации этих продуктов.

К категории заменителей пищи, в основном, относится любая пища, предназначенная для замены обычной пищи, в частности, для людей, имеющих проблемы со здоровьем или фигурой. Примеры заменителей пищи включают, но не ограничиваются этим, продукты для похудения и продукты в период выздоровления.

В категорию готовых пищевых продуктов, в основном, входят любые продукты, которые можно использовать в качестве пищи без длительного приготовления или переработки. Готовые пищевые продукты включают продукты, рецептура которых «квалифицировано» составлена производителем, в результате чего они имеют высокую степень готовности, полноты и удобства. Примеры готовой пищи включают, но не ограничиваются этим, консервированные, замороженные, сушеные, охлажденные готовые пищевые продукты; смеси для обедов; замороженную пиццу; охлажденную пиццу; и готовые салаты.

В категорию макаронных изделий и лапши входят любые макаронные изделия и/или лапша, включая, но не ограничиваясь этим, консервированные, сушеные и охлажденные/свежие макаронные изделия; и простую, быстрого приготовления, охлажденную, замороженную и закусочную лапшу.

Категория консервированных продуктов включает, но не ограничивается этим, консервированное мясо и мясные продукты, рыбу/морепродукты, овощи, томаты, бобы, фрукты, готовую пищу, супы, макароны и другие консервированные пищевые продукты.

Категория замороженных готовых пищевых продуктов включает, но не ограничивается этим, замороженное готовое красное мясо, готовое мясо домашних птиц, готовую рыбу/морепродукты, готовые овощи, заменители мяса, готовый картофель, выпечку, десерты, готовую пищу, пиццу, супы, лапшу и другие замороженные продукты.

Категория сушеных готовых продуктов включает, но не ограничивается этим, рис, десертные смеси, сушеную готовую пищу, обезвоженные супы, супы быстрого приготовления, сушеные макароны, простую лапшу и лапшу быстрого приготовления.

Категория охлажденных готовых продуктов включает, но не ограничивается этим, охлажденное готовое мясо, готовые рыбные/морепродукты, наборы для завтрака, свеженарезанные фрукты, готовую пищу, пиццу, готовые салаты, супы, свежие макаронные изделия и лапшу.

Категория соусов, заправок и приправ включает, но не ограничивается этим, томатные пасты и пюре, бульонные кубики, травы и специи, мононатрия глютамат (MSG), столовые соусы, соевые соусы, соусы для макаронных изделий, жидкие/кулинарные соусы, сухие соусы/порошковые смеси, кетчуп, майонез, горчицу, заправки для салатов, прованскую заправку, подливы, маринованные продукты и другие соусы, заправки и приправы.

Категория детского питания включает, но не ограничивается этим, композиции на основе молока или соевых бобов; и готовые, сушеные и другие продукты детского питания.

Категория спредов включает, но не ограничивается этим, джемы и консервы, мед, шоколадные спреды, ореховые спреды и спреды на дрожжевой основе.

Категория молочных продуктов, в общем, относится к съедобным продуктам, полученным из молока млекопитающих. Примеры молочных продуктов включают, но не ограничиваются этим, питьевые молочные продукты, сыр, йогурт и кисломолочные напитки, а также другие молочные продукты.

Дополнительные примеры съедобной композиции, в частности, пищевых продуктов, напитков или композиций, представлены ниже. Иллюстративные съедобные композиции включают одно или несколько кондитерских изделий, шоколадных кондитерских изделий, таблеток, батончиков, конфет/мягких конфет в обертках, шоколадных конфет в коробках, шоколадных конфет в стандартных коробках, завернутых вперекрутку миниатюрных конфет, сезонного шоколада, шоколада с игрушками, альфахореса, других шоколадных кондитерских изделий, мятных конфет, обычных мятных конфет, мятных конфет с сильным вкусом мяты, леденцов, пастилок, жевательных резинок, желе и жевательных резинок, ириса, карамели и нуги, лечебных кондитерских изделий, леденцов на палочке, лакрицы, других кондитерских изделий из сахара, резинок, жевательных резинок, жевательных резинок с сахаром, жевательных резинок без сахара, функциональных жевательных резинок, надувающихся жевательных резинок, хлеба, упакованного/промышленного хлеба, неупакованного/непромышленного хлеба, сдобной выпечки, тортов, упакованных/промышленных тортов, неупакованных/непромышленных тортов, печенья, шоколадного печенья, сэндвич-печенья, печенья с наполнителем, острого печенья и крекеров, заменителей хлеба, злаков для завтраков, готовых к употреблению злаков, семейных злаков для завтраков, хлопьев, мюсли, других злаков, круп для детских завтраков, каш, мороженого, импульсного мороженого, порционного молочного мороженого, порционного мороженого на воде, наборов молочного мороженого, наборов мороженого на воде, домашнего мороженого, домашнего молочного мороженого, десертов из мороженого, развесного мороженого, домашнего мороженого на воде, замороженного йогурта, непромышленного мороженого, молочных продуктов, молока, свежего/пастеризованного молока, цельного свежего/пастеризованного молока, полуобезжиренного свежего/пастеризованного молока, молока длительного хранения/ УВТ-молока, цельного молока длительного хранения/УВТ-молока, обезжиренного молока длительного хранения/УВТ-молока, обезжиренного молока длительного хранения/УВТ-молока, козьего молока, сгущенного молока, простого сгущенного молока, ароматизированного, функционального и другого сгущенного молока, ароматизированных молочных напитков, молочных ароматизированных напитков, ароматизированных молочных напитков с фруктовыми соками, соевого молока, кисломолочных напитков, ферментированных молочных напитков, разбеливателей кофе, сухого молока, ароматизированных напитков из сухого молока, сливок, сыра, плавленого сыра, легко намазывающегося плавленого сыра, твердого плавленого сыра, неприготовленного сыра, легко намазывающегося неприготовленного сыра, упакованного твердого сыра, неупакованного твердого сыра, йогурта, простого/натурального йогурта, ароматизированного йогурта, фруктового йогурта, йогурта с пробиотиками, питьевого йогурта, йогурта для постоянного употребления, питьевого йогурта с пробиотиками, охлажденных и стойких при хранении десертов, молочных десертов, соевых десертов, охлажденных закусок, творога и кварка, обычного творога и кварка, приправленного творога и кварка, острого творога и кварка, сладких и острых закусок, фруктовых закусок, чипсов/скриспсов, экструдированных закусок, тортилья/кукурузных чипсов, попкорна, соленых крендельков, орешков, других сладких и острых закусок, закусочных батончиков, батончиков гранолы, батончиков для завтрака, энергетических батончиков, фруктовых батончиков, других закусочных батончиков, заменителей пищевых продуктов, продуктов для похудения, напитков для оздоровления, готовых блюд, консервированных готовых блюд, замороженных готовых блюд, сухих готовых блюд, охлажденных готовых блюд, обеденных смесей, замороженной пиццы, охлажденной пиццы, супов, консервированных супов, обезвоженных супов, супов быстрого приготовления, охлажденных супов, горячих супов, замороженных супов, макаронных изделий, консервированных макаронных изделий, сухих макаронных изделий, охлажденных/свежих макаронных изделий, лапши, простой лапши, лапши быстрого приготовления, лапши быстрого приготовления в чашках/мисках, пакетов с лапшой быстрого приготовления, охлажденной лапши, закусочной лапши, консервов, мясных консервов и консервов мясопродуктов, рыбных консервов/консервов морепродуктов, консервированных овощей, консервированных помидоров, консервированных бобов, консервированных фруктов, консервированных готовых блюд, консервированных супов, консервированных макаронных изделий, других консервов, замороженных продуктов, замороженного приготовленного красного мяса, замороженного приготовленного мяса домашней птицы, замороженной готовой рыбы/морепродуктов, замороженных готовых овощей, замороженных заменителей мяса, замороженного картофеля, запеченных в духовке картофельных чипсов, других запеченных в духовке продуктов из картофеля, незапеченных замороженных продуктов из картофеля, замороженных хлебобулочных изделий, замороженных десертов, замороженных готовых блюд, замороженной пиццы, замороженных супов, замороженной лапши, другой замороженной пищи, сухих пищевых продуктов, десертных смесей, сухих готовых блюд, обезвоженных супов, супов быстрого приготовления, сухих макарон, простой лапши, лапши быстрого приготовления, лапши быстрого приготовления в чашках/мисках, лапши быстрого приготовления в пакетах, охлажденных пищевых продуктов, охлажденного готового мяса, охлажденной рыбы/морепродуктов, охлажденной готовой рыбы, охлажденной глазурованной рыбы, охлажденной копченой рыбы, охлажденных наборов для завтрака, охлажденных готовых к употреблению продуктов, охлажденной пиццы, охлажденного супа, охлажденных/свежих макаронных изделий, охлажденной лапши, масел и жиров, оливкового масла, растительного масла, кулинарных жиров, масла, маргарина, легко намазывающихся масел и жиров, функциональных легко намазывающихся масел и жиров, соусов, заправок и приправ, томатных паст и пюре, бульонных кубиков, соусных гранул, жидких составов и основ, растений и специй, ферментированных соусов, соевых соусов, соусов для макарон, жидких соусов, сухих соусов/порошковых смесей, кетчупа, майонеза, обычного майонеза, горчицы, заправок для салатов, обычных заправок для салата, заправок для салата с низким содержанием жира, прованской заправки, подлив, маринованных продуктов, других соусов, заправок и приправ, детского питания, молочных смесей, стандартных молочных смесей, смесей, следующих после молочных смесей, молочных смесей для детей, начинающих ходить, гипоаллергенных молочных смесей, готового детского питания, сухого детского питания, другого детского питания, спредов, джемов и консервов, меда, шоколадных спредов, ореховых спредов и спредов на дрожжевой основе. Иллюстративные съедобные композиции включают также кондитерские изделия, хлебобулочные изделия, мороженое, молочные продукты, сладкие и острые закуски, закусочные батончики, заменители пищи, готовую к употреблению пищу, супы, макаронные изделия, лапшу, консервированные продукты, замороженные продукты, сушеные продукты, охлажденные продукты, масла и жиры, детское питание или спреды, или их смеси. Иллюстративные съедобные композиции включают также злаки для завтраков, сладкие напитки или твердые или жидкие композиции концентратов для приготовления напитков, идеально подходящие для снижения концентрации известных ранее сахаридных подсластителей или искусственных подсластителей.

Обычно, к пригодной для проглатывания композиции добавляется, по меньшей мере, такое количество одного или более соединений настоящего изобретения, модулирующее рецептор сладкого вкуса, такое его количество, модулирующее лиганд рецептора сладкого вкуса, такое количество, модулирующее сладкий вкус, такое количество агента сладкого вкуса, или такое его количество, усиливающее сладкий вкус, необязательно в присутствии известных подсластителей, например, чтобы пригодная для проглатывания композиция с модифицированным сладким вкусом обладала усиленным сладким вкусом по сравнению с пригодной для проглатывания композицией, приготовленной без соединений настоящего изобретения, по оценке людей или животных в целом, или в случае тестирования композиций, по оценке большинства групп, состоящих, по меньшей мере, из восьми дегустаторов, являющихся людьми, с помощью способов, общеизвестных в данной области.

Концентрация агента сладкого вкуса, необходимая для модулирования или усиления вкуса пригодной для проглатывания композиции, конечно, зависит от многих переменных, включая конкретный тип пригодной для проглатывания композиции и ее других различных ингредиентов, особенно присутствие других известных агентов сладкого вкуса и их концентрации, природной генетической изменчивости и индивидуальных предпочтений, состояния здоровья различных людей, дегустирующих эти композиции, и субъективного действия конкретного соединения на вкус таких хемосенсорных соединений.

Одним применением настоящих соединений является модулирование (инициация, усиление или ингибирование) сладкого вкуса или прочих вкусовых характеристик других природных или синтетических сладких вкусовых агентов и пригодных для проглатывания композиций, полученных из них. В одном варианте воплощения изобретения соединения настоящего изобретения используются или предоставляются в усиливающей концентрации(-ях) лиганда. Например, обычно требуется широкий, а также узкий ряд концентраций соединений или объектов настоящего изобретения, то есть от около 0,001 м.д. до 100 м.д., или в более узких альтернативных диапазонах от около 0,1 м.д. до около 10 м.д., от около 0,01 м.д. до около 30 м.д., от около 0,05 м.д. до около 10 м.д., от около 0,01 м.д. до около 5 м.д., или от около 0,02 м.д. до около 2 м.д., или от около 0,01 м.д. до около 1 м.д.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения представлена композиция, усиливающая сладкий вкус. Эта композиция, усиливающая сладкий вкус, включает соединение настоящего изобретения в количестве, эффективном для обеспечения подслащивания, например в количестве, усиливающем сладкий вкус, в комбинации с первым количеством подсластителя, где подслащивание является большим, чем подслащивание, обеспечиваемое первым количеством подсластителя без этого соединения.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения представлена пригодная для проглатывания композиция, которая включает усиливающую сладкий вкус композицию настоящего изобретения. В некоторых вариантах воплощения изобретения данная пригодная для проглатывания композиция присутствует в форме пищевого продукта или напитка, фармацевтической композиции, питательного продукта, добавки к рациону, безрецептурного лекарственного средства или средства по уходу за полостью рта.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения представлена композиция, заменяющая подсластитель, которая включает одно или несколько соединений настоящего изобретения в количестве, эффективном для обеспечения подслащивания, например, в концентрации выше, чем его усиливающая концентрация лиганда в отсутствие подсластителя, например, сахара, отличного от соединения(-ий) настоящего изобретения.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, соединения настоящего изобретения представлены в композиции вкусового концентрата, например, пригодного для последующей переработки с получением готового к использованию (то есть готового к употреблению) продукта. Под «композицией вкусового концентрата» подразумевается композиция, которая восстанавливается в одной или нескольких разбавляющих средах и становится готовой к применению композицией. Термин «готовая к применению композиция» используется в настоящем документе взаимозаменяемо с «пригодной для проглатывания композицией», которая обозначает любое вещество, которое отдельно или вместе с другим веществом можно принимать через рот, независимо от того, предназначена она для употребления или нет. В одном варианте воплощения изобретения готовая к применению композиция включает композицию, которую можно напрямую употреблять людям или животным. Композиция вкусового концентрата обычно применяется при смешивании или разбавлении одной или несколькими разбавляющими средами, например, любым пригодным к употреблению или пригодным для проглатывания ингредиентом или продуктом, для сообщения одного или нескольких вкусов разбавляющей среде или их модификации. Такой способ применения часто упоминается как восстановление. Восстановление может быть выполнено в домашних условиях или в промышленных установках. Например, замороженный концентрат фруктового сока может быть восстановлен водой или другой водной средой потребителем на кухне для получения готового к применению напитка из фруктового сока. В другом примере, концентрат сиропа безалкогольного напитка может быть восстановлен водой или другой водной средой производителем в больших промышленных масштабах для получения готовых к применению безалкогольных напитков. Поскольку композиция вкусового концентрата содержит вкусовой агент или агент модификации вкуса в концентрации выше, чем готовая к применению композиция, то композиция вкусового концентрата обычно не пригодна для непосредственного применения без восстановления. Существует много преимуществ использования и производства композиций вкусовых концентратов. Например, одним преимуществом является снижение веса и объема для транспортировки, поскольку композиция вкусового концентрата может быть восстановлена во время применения путем добавления подходящего растворителя, твердого или жидкого.

В одном варианте воплощения изобретения композиция вкусового концентрата включает: i) соединение настоящего изобретения в качестве компонента, модифицирующего вкус; ii) носитель; и iii) необязательно, по меньшей мере, один адъювант. Термин «в качестве компонента, модифицирующего вкус» обозначает, что соединение настоящего изобретения действует как вкусовой агент или агент, модифицирующий вкус (такой как усилитель вкуса) в данной композиции. Термин «носитель» обозначает обычно неактивное вспомогательное вещество, такое как растворители, связующие вещества или другая инертная среда, которые используются в комбинации с соединением настоящего изобретения и одним или несколькими дополнительными адъювантами для получения композиции. Например, носителем для композиции вкусового концентрата может быть вода или крахмал. В некоторых вариантах воплощения изобретения носитель одновременно является разбавляющей средой для восстановления композиции вкусового концентрата; а в других вариантах воплощения изобретения носитель является отличным от разбавляющей среды. Термин «носитель», используемый в настоящем документе, включает, но не ограничивается этим, пригодный для проглатывания носитель.

Термин «адъювант» обозначает добавку, которая дополняет, стабилизирует, поддерживает или усиливает заданную функцию или эффективность активного компонента, такого как соединение настоящего изобретения. В одном варианте воплощения изобретения, по меньшей мере, один адъювант включает один или несколько вкусовых агентов. Вкусовой агент может быть любым вкусом, известным специалистам в данной области или потребителями, таким как вкус шоколада, кофе, чая, мокко, французской ванили, арахисового масла, чая со специями или их комбинациями. В другом варианте воплощения изобретения, по меньшей мере, один адъювант включает один или несколько подсластителей. Один или несколько подсластителей могут быть любыми подсластителями, описанными в настоящей заявке. В другом варианте воплощения изобретения, по меньшей мере, один адъювант включает один или несколько компонентов, выбранных из группы, состоящей из эмульгатора, стабилизатора, антимикробного консерванта, антиоксиданта, витаминов, минералов, жиров, крахмалов, белковых концентратов и изолятов, солей и их комбинаций. Примеры эмульгаторов, стабилизаторов, антимикробных консервантов, антиоксидантов, витаминов, минералов, жиров, крахмалов, белковых концентратов и изолятов, а также солей описаны в публикации США 6468576, содержание которой включено в настоящий документ путем ссылки в полном объеме для всех целей.

В одном варианте воплощения изобретения композиция вкусового концентрата настоящего изобретения может быть в форме, выбранной из группы, состоящей из жидкости, включая растворы и суспензии, твердого вещества, пенистого материала, пасты, геля, крема и их комбинаций, таких как жидкость, содержащая определенное количество твердых веществ. В одном варианте воплощения изобретения композиция вкусового концентрата существует в форме жидкости, включающей жидкости на водной и неводной основе. Композиция вкусового концентрата настоящего изобретения может быть газированной или негазированной.

Композиция вкусового концентрата может дополнительно включать средство понижения точки замерзания, нуклеирующий агент или их обоих в качестве, по меньшей мере, одного адъюванта. Средство понижения точки замерзания является пригодным для проглатывания соединением или агентом, которое может понижать точку замерзания жидкости или растворителя, в который добавляется это соединение или агент. То есть жидкость или раствор, содержащий средство понижения точки замерзания, имеет более низкую точку замерзания, чем жидкость или растворитель без средства понижения точки замерзания. Помимо понижения начала температуры замерзания, средство понижения точки замерзания может также понижать активность воды в композиции вкусового концентрата. Примеры средств понижения точки замерзания включают, но не ограничиваются этим, углеводы, масла, этиловый спирт, полиолы, например, глицерин, и их комбинации. Нуклеирующий агент обозначает пригодное для проглатывания соединение или агент, которое может облегчать нуклеацию. Присутствие нуклеирующего агента в композиции вкусового концентрата может усиливать привкус замороженной кашицы и способствовать сохранению физических свойств и характеристик этой кашицы при температурах замерзания путем увеличения количества заданных центров кристаллизации льда. Примеры нуклеирующих агентов включают, но не ограничиваются этим, силикат кальция, карбонат кальция, диоксид титана и их комбинации.

В одном варианте воплощения изобретения композиция вкусового концентрата составлена так, чтобы иметь низкую активность воды для более продолжительного срока годности. Активность воды является отношением давления паров воды в композиции к давлению паров чистой воды при той же температуре. В одном варианте воплощения изобретения композиция вкусового концентрата имеет активность воды менее, чем около 0,85. В другом варианте воплощения изобретения композиция вкусового концентрата имеет активность воды менее, чем около 0,80. В другом варианте воплощения изобретения композиция вкусового концентрата имеет активность воды менее, чем около 0,75.

В одном варианте воплощения изобретения композиция вкусового концентрата содержит данное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, в 2 раза выше концентрации этого соединения в готовой к применению композиции. В одном варианте воплощения изобретения композиция вкусового концентрата содержит соединение настоящего изобретения в концентрации, которая, по меньшей мере, в 5 раз выше концентрации этого соединения в готовой к применению композиции. В одном варианте воплощения изобретения композиция вкусового концентрата содержит данное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, в 10 раз выше концентрации этого соединения в готовой к применению композиции. В одном варианте воплощения изобретения композиция вкусового концентрата содержит данное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, в 15 раз выше концентрации этого соединения в готовой к применению композиции. В одном варианте воплощения изобретения композиция вкусового концентрата содержит данное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, в 20 раз выше концентрации этого соединения в готовой к применению композиции. В одном варианте воплощения изобретения композиция вкусового концентрата содержит данное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, в 30 раз выше концентрации этого соединения в готовой к применению композиции. В одном варианте воплощения изобретения композиция вкусового концентрата содержит данное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, в 40 раз выше концентрации этого соединения в готовой к применению композиции. В одном варианте воплощения изобретения композиция вкусового концентрата содержит данное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, в 50 раз выше концентрации этого соединения в готовой к применению композиции. В одном варианте воплощения изобретения композиция вкусового концентрата содержит данное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, в 60 раз выше концентрации этого соединения в готовой к применению композиции. В одном варианте воплощения изобретения композиция вкусового концентрата содержит данное соединение в концентрации, которая до 100 раз выше концентрации этого соединения в готовой к применению композиции.

Получение

Исходные материалы, используемые при получении соединений настоящего изобретения, то есть различные структурные подклассы и виды соединений синтетических полупродуктов соединений настоящего изобретения Формулы (I) являются во многих случаях известными соединениями или могут быть синтезированы известными способами, описанными в литературе, или имеются в продаже из различных источников, хорошо известных специалистам в данной области, таких как, например, корпорация Sigma-Aldrich в городе Сент-Луис, Миссури, США и ее подразделения Fluka и Riedel-de Haen, расположенные в различных офисах повсюду в мире, а также другие хорошо известные поставщики химических соединений, такие как Fisher Scientific, TCI America в Филадельфии, Пенсильвания, ChemDiv в Сан-Диего, Калифорния, Chembridge в Сан-Диего, Калифорния, Asinex в Москве, Россия, SPECS/BIOSPECS в Нидерландах, Maybridge в Корнуолле, Англия, Acros, TimTec в России, Comgenex в Южном Сан-Франциско, Калифорния, и ASDI Biosciences в Ньюарке, Делавер.

Очевидно, что специалист в области органической химии может легко выполнить синтез различных исходных материалов и последующие действия без дополнительного руководства, то есть выполнение многих заданных действий входит в рамки и опыт квалифицированных специалистов. Они включают восстановление карбонильных соединений до их соответствующих спиртов, окисление, ацилирование, электрофильное и нуклеофильное ароматическое замещение, этерификацию, эстерификацию, омыление, нитрование, гидрогенирование, восстановительное аминирование и тому подобные. Эти действия рассмотрены в обычных книгах, таких как March's Advanced Organic Chemistry автора March (3е издание, 1985, Wiley-Interscience, Нью-Йорк), Reagents for Organic Synthesis авторов Feiser и Feiser, и в различных томах и изданиях книги oїMethoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), и тому подобное. Многие общие способы получения исходных материалов, включающие различным образом замещенные гетероциклические, гетероариловые и ариловые кольца (промежуточные соединения Ar, hAr¹ и/или hAr²), можно найти в книге Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), различные тома и издания которой есть в издательстве Georg Thieme Verlag, Штутгард. Полное описание научных трудов, цитируемых выше, включены в настоящий документ путем ссылки в полном объеме в отношении их руководств, относительно способов синтезирования органических соединений и их промежуточных соединений.

Квалифицированному специалисту также понятно, что некоторые реакции выполняются наилучшим образом, если другая функциональность в молекуле маскирована или защищена, что позволяет избежать нежелательных побочных реакций и/или достичь увеличения выхода реакции. Квалифицированные специалисты часто используют защитные группы для достижения таких повышенных выходов или во избежание нежелательных реакций. Эти реакции содержатся в литературе, а также известны специалистам в данной области. Примеры многих таких действий можно найти, например, в книге Т.Greene и Р.Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^е Изд., John Wiley & Sons (1999).

Некоторые иллюстративные синтетические способы получения соединений настоящего изобретения представлены на Схемах 1-4 ниже.

Схема 1; Получение замещенных 4-аминохинолин-3-карбоксилатных производных (VI) из замещенных анилинов (I)

Как показано на Схеме 1 замещенные 4-аминохинолин-3-карбоксилатные производные (VI) могут быть получены взаимодействием соответствующих анилинов I с 2-(алкоксиметилен)малонатами II с последующей циклизацией промежуточных соединений III при повышенной температуре с получением гидроксильных промежуточных соединений IV, которые могут быть обработаны POCl₃ или SO₂Cl₂ с получением соответствующих хлоридных производных V, которые могут быть затем обработаны аммиаком или аминами с получением заданных аминохинолинов VI. (Kamal, A. et al. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2021-2029; Fryer, R. I. et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 1669-1673; Bi, Y. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1577-1580; Li, S. Y. et al. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 7370-7376. Koga, H. et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 1358-1363).

Схема 2: Получение замещенных 4-аминохинолин-3-карбоксилатных производных (VI) из замещенных производных 2-аминобензойной кислоты (VIII)

Замещенные производные 4-аминохинолин-3-карбоксилата (VI) также могут быть получены взаимодействием соответствующей 2-аминобензойной кислоты VIII с фосгеном или его эквивалентом с получением изатоевых ангидридов IX, которые могут затем взаимодействовать с Х для получения производных IV (Mai, A. et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 6897-6907. Beutner, G. L. et al. J. Org. Chem. 2007, 72,7058-7061, и ссылки, цитируемые в них), которые могут быть превращены в VI, как описано на Схеме 1.

Схема 3: Получение замещенных 4-аминохинолин-3-карбоксилатных производных (VI) из замещенных производных 2-аминобензонитрила (XI)

Альтернативно, замещенные производные 4-аминохинолин-3-карбоксилата (VI) могут быть получены взаимодействием соответствующих аминобензонитрилов XI с Х с получением аминопроизводных XII (Sestili, I. et al. Eur. J. Med. Chem. 2004, 39, 1047-1057. Doucet-Personeni, С.et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 3203-3215. Veronese, А. С.

Схема 4: Получение замещенных 4-аминохинолин-3-карбоновых кислот (XVII, XX) и амидов (XVIII и XXI)

Как описано на Схеме 4, гидролиз 4-аминохинолин-3-карбоксилатных производных VI или XII в присутствии NaOH дает 4-аминохинолин-3-карбоновые кислоты XVII (Zhao, Y. L. et al. Eur. J. Med. Chem. 2005, 40, 792-797), которые могут затем связываться с аминами XXII при стандартных условиях с получением 4-аминохинолин-3-карбоксамидных производных XVIII. Если R³ и/или R⁴=Н, то 4-аминохинолин-3-карбоксилаты VI или XII могут быть дополнительно функционализованы связыванием с кислотами XXIII с получением 4-карбоксамидохинолин-3-карбоксилатов XIX. Соединения XIX могут быть затем гидролизованы до кислот XX, которые могут быть дополнительно связаны с аминами XXII с получением амидных производных XXI.

Примеры

Описание настоящего изобретения в общих чертах делает его более понятным при ссылке на следующие примеры, которые представлены в качестве иллюстрации и не являются ограничивающими. Следует понимать, что могут быть сделаны различные модификации и изменения вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящем документе, без отклонения от общей идеи и рамок настоящего изобретения.

Пример 1: 4-амино-6-метоксихинолин-3-карбоновая кислота

К перемешанному раствору этил 4-амино-6-метоксихинолин-3-карбоксилата (Пример 1а, 1,23 г, 5,0 ммоль) в EtOH (20,0 мл) добавили водный NaOH (2,0 н., 5,0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем нагревали с дефлегматором в течение 3 часов. Затем раствор отфильтровали и промыли водой. Фильтрат охладили до 0°С и осторожно нейтрализовали 1 н. HCl до рН 7. Большую часть EtOH удалили под пониженным давлением, а осадок собрали фильтрацией, промыли холодной водой и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,01 г, 93%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.89 (s, 3H), 7.40 (dd, J=2.8, 9.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H). MS 219 (MH⁺).

Пример 1a: этил 4-амино-6-метоксихинолин-3-карбоксилат

Смесь этил 4-хлор-6-метоксихинолин-3-карбоксилата (Пример 1b, 796 мг, 3,0 ммоль) и аммиака (25% водный раствор, 10 мл) в изопропаноле (40 мл) перемешивали при 110°С в реакторе под давлением в течение ночи. Большую часть растворителя затем удалили под пониженным давлением, а реакционную смесь разбавили водой. Осадок собрали фильтрацией, промыли холодной водой и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (680 мг, 92%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.32 (q, J=7.0 Hz, 2H), 7.36 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.23 (bs, 2H), 8.77 (s, 1H). MS 247 (MH⁺).

Пример 1b: этил 4-хлор-6-метоксихинолин-3-карбоксилат

Раствор этил 4-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбоксилата (Пример 1c, 1,24 г, 5,0 ммоль) в POCl₃ нагревали с дефлегматором под азотом в течение 3 часов. Раствор охладили до комнатной температуры и выпарили под пониженным давлением. Остаток осторожно погасили льдом и нейтрализовали 2,0 н. NaOH до рН 7. Осадок собрали фильтрацией, промыли холодной водой и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (1,29 г, 97%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3Н), 3.96 (s, 3Н), 4.41 (q, J=7.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H). MS 266, 268 (MH⁺).

Пример 1c: этил 4-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбоксилат

Смесь 4-метоксианилина (12,3 г, 100 ммоль) и диэтил 2-(этоксиметилен)малоната (21,6 г, 100 ммоль) перемешивали при 120°С под азотом в течение 4 часов. Раствор охладили до комнатной температуры и добавили Ph₂O (100 мл). Реакционную смесь нагревали с дефлегматором при 260°С под азотом в течение 8 часов. Раствор охладили до комнатной температуры и разбавили гексанами. Полученный осадок собрали фильтрацией, промыли 25% этилацетатом в гексанах и высушили под вакуумом для получения этил 4-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого вещества (4,21 г, 17%).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.26 (t, J=7.0 Hz, 3Н), 3.83 (s, 3Н), 4.19 (q, J=7.0 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=3.2, 9.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 12.27 (s, 1H). MS 248 (MH⁺).

Пример 2: 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пропиламино)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пропиламино)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 2а) в виде грязновато-белого твердого вещества (41%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.73 (t, J=7.6 Hz, 3Н), 1.25 (s, 6H), 1.33-1.42 (m, 2H), 2.76 (s, 3Н), 3.00-3.05 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.85 (bs, 1H), 12.28 (bs, 1H), 12.78 (bs, 1H). MS 360 (MH⁺).

Пример 2а: этил 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пропиламино)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

К раствору 3-(3-амино-2-цианофенокси)-2,2-диметил-N-пропилпропанамида (Tachdjian, С.et al. РСТ Int. Appl. 2008, WO 2008154221, 1,38 г, 5,0 ммоль) и этил ацетоацетата (0,66 г, 5,0 ммоль) в сухом толуоле (150 мл) по каплям через шприц добавили SnCl₄ (2,61 г, 10,0 ммоль) при комнатной температуре под азотом. Через 1 час при комнатной температуре реакционную смесь нагревали с дефлегматором еще 5 часов. Раствор охладили до комнатной температуры и удалили растворитель под пониженным давлением. Остаток разбавили EtOAc и добавили водный NaOH (2 н.) при комнатной температуре до рН>8. Раствор отфильтровали и отделили органический слой. Водный слой экстрагировали EtOAc (5X). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором и высушили над Na₂SO₄. После выпаривания растворителя остаток очистили хроматографией на силикагеле (0,5% МеОН в EtOAc) для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,63 г, 84%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 5 0.73 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.32 (t, J=7.4 Hz, 3Н), 1.35-1.42 (m, 2H), 2.54 (s, 3Н), 3.00-3.05 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.31 (q, J=7.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H). MS 388 (MH⁺).

Пример 3: 4-амино-6-метокси-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-6-метокси-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 3а) в виде твердого белого вещества (87%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.83 (s, 3Н), 3.90 (s, 3Н), 7.57 (dd, J=2.4, 8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.4 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.67 (s, 1H). MS 233 (MH⁺).

Пример 3а: этил 4-амино-6-метокси-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-5-метоксибензонитрила (Campbell, J. В. et al. Synth. Commun. 1989, 19, 2255-2263) и этил ацетоацетата в виде грязновато-белого твердого вещества (92%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.33 (t, J=6.8 Hz, 3Н), 2.57 (s, 3Н), 3.86 (s, 3Н), 4.33 (q, J=6.8 Hz, 2H), 7.28 (dd, J=2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.60 (bs, 2H), 7.63 (d, J=2.8 Hz, 1H). MS 261 (MH⁺).

Пример 4: 4-амино-2-фенилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-2-фенилхинолин-3-карбоксилата (Пример 4а) в виде твердого грязновато-белого вещества (33%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.39-7.52 (m, 7H), 7.79 (m, 3H), 8.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 12.63 (bs, 1H). MS 265 (MH⁺).

Пример 4а: этил 4-амино-2-фенилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-аминобензонитрила и этил 3-оксо-3-фенилпропаноата в виде твердого желтого вещества (45%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.72 (t, J=8.0 Hz, 3H), 3.92 (q, J=8.0 Hz, 2H), 7.44 (m, 5H), 7.50 (m, 1H), 7.61 (bs, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J=8.0 Hz, 1H). MS 293 (MH⁺).

Пример 5: 4-амино-2-этилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 2 из метил 4-амино-2-этилхинолин-3-карбоксилата (Пример 5а) в виде твердого белого вещества (26%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆ + 1 капля D₂O) δ 1.24 (t, J=8.0 Hz, 3H), 3.28 (q, J=8.0 Hz, 2H), 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1H).). MS217(MH⁺).

Пример 5а: этил 4-амино-2-этилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-аминобензонитрила и метил 3-оксопентаноата в виде твердого вещества (27%).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.18 (t, J=8.0 Hz, 3H), 2.88 (q, J=8.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.44 (bs, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 1H). MS 231 (MH⁺).

Пример 6: 4-амино-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 6а) в виде твердого грязновато-белого вещества (41%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.05 (t, J=8.0 Hz, 3H), 2.84 (s, 3H), 7.56 (bs, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.82 (bs, 1H), 8.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.99 (bs, 1H), 12.00 (bs, 1H), 12.98 (bs, 1H). MS 203 (MH⁺).

Пример 6а: этил 4-амино-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-аминобензонитрила и этил 3-оксобутаноата в виде твердого желтого вещества (32%).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.33 (t, J=8.0 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 4.34 (q, J=8.0 Hz, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.74 (bs, 2H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H). MS 231 (MH⁺).

Пример 7: 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пропиламино)пропокси)-2-этил-хинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из метил 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пропиламино)пропокси)-2-этилхинолин-3-карбоксилата (Пример 7а) в виде твердого вещества (75%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.75 (t, J=8.0 Hz, 3H), 1.03 (t, J=8.0 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.39 (m, 2H), 3.04 (q, J=4.0 Hz, 2H), 3.45 (q, J=4.0 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.90 (t, J=4.0 Hz, 1H), 8.89 (bs, 1H), 12.75 (bs, 1H). MS 374 (MH⁺).

Пример 7а: метил 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пропиламино)пропокси)-2-этилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 3-(3-амино-2-цианофенокси)-2,2-диметил-N-пропилпропанамида (Tachdjian, С.et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) и метил 3-оксопентаноата в виде твердого желтого вещества (17%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.75 (t, J=8.0 Hz, 3H), 1.17 (t, J=8.0 Hz, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.40 (m, 2H), 2.84 (q, J=8.0 Hz, 2H), 3.04 (q, J=8.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.81 (m,3H). MS 388 (MH⁺).

Пример 8: 4-амино-6-феноксихинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-6-феноксихинолин-3-карбоксилата (Пример 8а) в виде твердого грязновато-белого вещества (50%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.07 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.16 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.49 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H). MS 281 (MH⁺).

Пример 8а: этил 4-амино-6-феноксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1а из этил 4-хлор-6-феноксихинолин-3-карбоксилата (Пример 8b) и аммиака в виде твердого грязновато-белого вещества (82%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.35 (t, J=8.0 Hz, 3H), 4.35 (q, J=8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.15 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (m, d, 2H), 7.46 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.27 (bs, 2H), 8.87 (s, 1H). MS 309 (MH⁺).

Пример 8b: этил 4-хлор-6-феноксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1b из этил 4-гидрокси-6-феноксихинолин-3-карбоксилата (Пример 8c) и POCl₂ в виде твердого светло-коричневого вещества (96%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.36 (t, J=8.0 Hz, 3H), 4.40 (q, J=8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H). MS 328, 330 (MH⁺).

Пример 8c: этил 4-гидрокси-6-феноксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1c из 4-феноксианилина и диэтил 2-(этоксиметилен)малоната в виде твердого белого вещества (41%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.24 (t, J=8.0 Hz, 3H), 4.18 (q, J=8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.69 (d, J=12.0 Hz, 1H), 12.39 (bs, 1H). MS 310 (MH⁺).

Пример 9: 4-амино-7-фторхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-7-фтохинолин-3-карбоксилата (Пример 9а) в виде твердого грязновато-белого вещества (66%).¹Н NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ 7.49 (m, 2H), 8.50 (dd, J=10.0, 5.2 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H). MS 207 (MH⁺).

Пример 9а: этил 4-амино-7-фторхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1а из этил 4-хлор-7-фторхинолин-3-карбоксилата (Пример 9b) и аммиака в виде твердого грязновато-белого вещества (99%). MS 235 (МН⁺).

Пример 9b: этил 4-хлор-7-фторхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1b из этил 7-фтор-4-гидроксихинолин-3-карбоксилата (Пример 9с) и POCl₃ в виде твердого грязновато-белого вещества (96%). MS 254, 256 (MH⁺).

Пример 9c: этил 7-фтор-4-гидроксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1с из 3-фторанилина и диэтил 2-(этоксиметилен)малоната в виде твердого коричневого вещества (51%). MS 236 (МН⁺).

Пример 10: 4-амино-6-изопропоксихинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-6-изопропоксихинолин-3-карбоксилата (Пример 10а) в виде твердого грязновато-белого вещества (94%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.30 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 7.37 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.75 (s, 1H). MS 247 (MH⁺).

Пример 10а: этил 4-амино-6-изопропоксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1а из этил 4-хлор-6-изопропоксихинолин-3-карбоксилата (Пример 10b) и аммиака в виде твердого грязновато-белого вещества (75%). MS 275 (МН⁺).

Пример 10b: 4-хлор-6-изопропоксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1b из этил 4-гидрокси-6-изопропоксихинолин-3-карбоксилата (Пример 10с) и POCl₃ в виде твердого бледно-желтого вещества (93%). MS 294, 296 (MH⁺).

Пример 10c: этил 4-гидрокси-6-изопропоксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1с из 4-изопропоксианилина и диэтил 2-(этоксиметилен)малоната в виде твердого желтого вещества (20%). MS 276 (МН⁺).

Пример 11: 4-амино-6-метокси-2-метил-1,5-нафтиридин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-6-метокси-2-метил-1,5-нафтиридин-3-карбоксилата (Пример 11а) в виде твердого грязновато-белого вещества (56%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.68 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=9.2 Hz, 1H). MS 234 (MH⁺).

Пример 11а: этил 4-амино-6-метокси-2-метил-1,5-нафтиридин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 3-амино-6-метоксипиколинонитрила (Пример 11b) и этил 3-оксобутаноата в виде грязновато-белого твердого вещества (45%). MS 262 (МН⁺).

Пример 11b: 3-амино-6-метоксипиколинонитрил

К раствору 6-метокси-3-нитропиколинонитрила (Piersanti, G. et al. Org. Biomolecular Chem. 2007, 5, 2567-2571) (2,0 г, 11,1 ммоль) в диглиме (52 мл) по каплям добавили раствор SnCl₂ (6,35 г, 33,5 ммоль) в концентрированном растворе HCl (26 мл) при 0°С. Раствор перемешивали при 0°С в течение 1 часа, затем реакционную смесь нейтрализовали концентрированным раствором NaOH и экстрагировали EtOAc (2X). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором и высушили над Na₂SO₄. После выпаривания растворителя остаток очистили хроматографией на силикагеле (50% EtOAc в гексанах) для получения 3-амино-6-метоксипиколинонитрила (966 мг, 58%) в виде коричневого твердого вещества.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.81 (s, 3H), 4.10 (bs, 2H), 6.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H). MS 150 (MH⁺).

Пример 12: 4-амино-2,5-диметилхинолин-3-карбоновая кислота

Этил 4-(4-метоксибензиламино)-2,5-диметилхинолин-3-карбоксилат (Пример 12а, 0,563 г, 1,54 ммоль) растворили в ТФК (8 мл) и перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 15 минут, затем ТФК удалили под вакуумом для получения неочищенного продукта, этил 4-амино-2,5-диметилхинолин-3-карбоксилата, который растворили в EtOH (4 мл). К этому раствору добавили NaOH (4,0 н., 3,86 мл) и перемешивали реакционную смесь при 100°С в течение 1 часа. Добавили воду (25 мл) и декантировали растворитель из нерастворимого материала, затем его подкислили АсОН до рН 5,5. Осадок собрали фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (300 мг, 90%) в виде твердого белого вещества.¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.78 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 7.30 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.8-8.0 (br, 1H), 12.2-12.9 (br, 2H). MS 217 (MH⁺).

Пример 12а: этил 4-(4-метоксибензиламино)-2,5-диметилхинолин-3-карбоксилат

Раствор этил 4-хлор-2,5-диметилхинолин-3-карбоксилата (Пример 12b, 0,518 г, 1,96 ммоль) и (4-метоксифенил)метанамина (1,15 мл, 8,86 ммоль) в толуоле (10 мл) и ДМФ (5 мл) перемешивали при 115°С под азотом в течение 12 часов. Растворитель удалили под вакуумом, а остаток очистили хроматографией на силикагеле (от 0% до 50% EtOAc в гексанах) для получения указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества (563 мг, 79%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.24 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.2-4.3 (m, 4H), 6.27 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H). MS 365 (MH⁺).

Пример 12b: этил 4-хлор-2,5-диметилхинолин-3-карбоксилат

Раствор 5-метил-1Н-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-диона (Пример 12c) (1,36 г, 7,68 ммоль), этил 3-оксобутаноата (1,46 мл, 11,5 ммоль) и NaOH (0,046 г, 1,15 ммоль) в безводном диоксане (10 мл) нагревали с дефлегматором под азотом в течение 15 часов. Растворитель затем удалили под вакуумом, а остаток повторно растворили в ДМФ (15 мл). К этому раствору добавили POCl₃ (1,41 мл, 15,4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 45 минут. Реакционную смесь осторожно погасили ледяной водой (150 мл) и экстрагировали ДХМ (2×75 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором и высушили над Na₂SO₄. После выпаривания растворителя остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 50% EtOAc в гексанах для получения указанного в заголовке соединения в виде красного маслянистого вещества (520 мг, 26%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.36 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 4.46 (q, J=7.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.87 (d, J=7.6 Hz, 1H). MS 264, 266 (MH⁺).

Пример 12c: 5-метил-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион

Трихлорметил карбонохлоридат (2,04 мл, 16,9 ммоль) добавили к 2-амино-6-метилбензойной кислоте (2,13 г, 14,1 ммоль) в безводном диоксане (32 мл) под азотом, затем нагревали с дефлегматором в течение 30 минут. Добавили диэтиловый эфир (100 мл) и собрали выпавшее в осадок твердое вещество фильтрацией для получения 5-метил-1Н-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-диона (1,4 г, 56%), который использовали без дополнительной очистки.

Пример 13: 4-амино-6-этоксихинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-6-этоксихинолин-3-карбоксилата (Пример 13а) в виде твердого грязновато-белого вещества (76%).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.26 (bs, 1H), 9.86 (bs, 1H). MS 233 (MH⁺).

Пример 13а: этил 4-амино-6-этоксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1а из этил 4-хлор-6-этоксихинолин-3-карбоксилата (Пример 13b) и аммиака в виде твердого грязновато-белого вещества (77%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.31-1.40 (m, 6H), 4.15 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.31 (q, J=6.8 Hz, 2H), 7.34 (q, J=6.4 Hz, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 8.21 (bs, 2H), 8.77 (s, 1H). MS 261 (MH⁺).

Пример 13b: этил 4-хлор-6-этоксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1b из этил 6-этокси-4-гидроксихинолин-3-карбоксилата (Пример 13c) и POCl₃ в виде твердого бледно-желтого вещества (100%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.34-1.42 (m, 6H), 4.21 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H). MS 280, 282 (MH⁺).

Пример 13c: этил 6-этокси-4-гидроксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1с из 4-этоксианилина и диэтил 2-(этоксиметилен)малоната в виде твердого белого вещества (26%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.24-1.37 (m, 6H), 4.09 (q, J=6.8 Hz, 2H), 4.19 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 12.27 (s, 1H). MS 262 (MH⁺).

Пример 14: 4-амино-6-пропоксихинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-6-пропоксихинолин-3-карбоксилата (Пример 14а) в виде твердого белого вещества (56%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.01 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.77-1.82 (m, 2H), 4.06 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 8.77 (s, 1H). MS 247 (MH⁺).

Пример 14а: 4-амино-6-пропоксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1а из этил 4-хлор-6-пропоксихинолин-3-карбоксилата (Пример 14b) и аммиака в виде твердого белого вещества. MS 275 (МН⁺).

Пример 14b: этил 4-хлор-6-пропоксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1b из этил 4-гидрокси-6-пропоксихинолин-3-карбоксилата (Пример 14c) и POCl₃ в виде твердого бледно-желтого вещества. MS 294, 296 (МН⁺).

Пример 14c: этил 4-гидрокси-6-пропоксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1c из 4-пропоксианилина и диэтил 2-(этоксиметилен)малоната в виде твердого белого вещества (65%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3Н), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.72-1.77 (m, 2H), 3.98 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.16-4.21 (m, 2H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 2H), 8.47 (d, J=5.2 Hz, 1H), 12.27 (s, 1H). MS 276 (MH⁺).

Пример 15: 4-амино-5-метокси-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-метокси-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 15а) в виде твердого грязновато-белого вещества.¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.49 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7.19 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J=8.0 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.85 (s, 1H). MS 233 (MH⁺).

Пример 15а: этил 4-амино-5-метокси-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-метоксибензонитрила и этил 3-оксобутаноата в виде твердого бледно-желтого вещества.¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3Н), 2.55 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.30 (q, J=7.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H). MS 261 (MH⁺).

Пример 16: 4-амино-2-метил-5-(неопентилокси)хинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-2-метил-5-(неопентилокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 16а) в виде твердого белого вещества.¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.06 (s, 9H), 2.76 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J=8.0 Hz, 1H). MS 289 (MH⁺).

Пример 16а: этил 4-амино-2-метил-5-(неопентилокси)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(неопентилокси)бензонитрила (Tachdjian, С.et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) и этил 3-оксобутаноата в виде твердого белого вещества (64%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.06 (s, 9H), 1.32 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 4.31 (q, J=6.8 Hz, 2H). 6.88-6.91 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.50 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H). MS 317 (MH⁺).

Пример 17: 4-амино-2-(карбоксиметил)хинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-2-(2-этокси-2-оксоэтил)хинолин-3-карбоксилата (Пример 17а) в виде твердого белого вещества (26%).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.76 (s, 2H), 7.36 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.87 (bs, 2H), 8.17 (d, J=8.0 Hz, 1H). MS 188 (MH⁺-CH₂CO₂H).

Пример 17а: этил 4-амино-2-(2-этокси-2-оксоэтил)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-аминобензонитрила и диэтил 3-оксопентадиоата в виде твердого бледно-желтого вещества (25%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.19 (t, J=8.0 Hz, 3H), 1.30 (t, J=8.0 Hz, 3H),4.08 (m, 4H), 4.28 (q, J=8.0 Hz, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 8.10 (bs, 2H), 8.53 (d, J=8.0 Hz, 1H). MS 303 (MH⁺).

Пример 18: 4-амино-5-(циклопентилметокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

К раствору этил 4-амино-5-(циклопентилметокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 18а, 16,8 г, 51,2 ммоль) в EtOH (100 мл) добавили NaOH (2 н., 64 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 4 часов. После ее охлаждения до комнатной температуры, реакционный раствор отфильтровали для удаления всех возможных твердых остатков. Фильтрат осторожно нейтрализовали 2 н. HCl до рН 7 при 0°С. Полученный осадок собрали фильтрацией, промыли водой, повторно растворили в EtOH (500 мл) и воде (30 мл) и обрабатывали активированным углем (650 мг) при 70°С в течение 0,5 часа. Уголь удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали и выдерживали при 4°С в течение ночи. Полученный осадок собрали фильтрацией, промыли холодным 25% EtOH в H₂O и высушили под вакуумом при 60°С в течение ночи для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (7,5 г, 49%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.31-1.37 (m, 2H), 1.53-1.64 (m, 4H), 1.79-1.85 (m, 2H), 2.47-2.50 (m, 1H), 2.75 (s, 3Н), 4.11 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.77 (brs, 1H), 12.26 (brs, 1H), 12.75 (brs, 1H).¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.39-1.49 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, 4H), 1.91-1.98 (m, 2H), 2.51-2.61 (m, 1H), 2.78 (s, 3Н), 4.16 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J=8.0 Hz, 1H). MS 301 (MH⁺).

Пример 18a: этил 4-амино-5-(циклопентилметокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

К раствору 2-амино-6-(циклопентилметокси)бензонитрила (Tachdjian, С.et а1. РСТ Int. Appl. 2008, WO 2008154221) (21,63 г, 100,0 ммоль) и этил ацетоацетата (12,6 мл, 100,0 ммоль) в безводном толуоле (300 мл) добавили SnCl₄ (23,1 мл, 200,0 ммоль) за период 25 минут при комнатной температуре под азотом. Перемешанную реакционную смесь затем нагревали с дефлегматором в течение 5 часов под азотом. После ее охлаждения до комнатной температуры, реакционный раствор концентрировали для удаления большей части растворителя под пониженным давлением. Остаток повторно растворили в EtOAc (3,5 л) и осторожно нейтрализовали до рН 8 при помощи водного раствора NaOH (6,0 н., ~130 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровали, а органический слой отделили и промыли насыщенным солевым раствором (400 мл), высушили над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 30% EtOAc в гексанах для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (24,6 г, 75%).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.30-1.36 (m, 5H), 1.53-1.65 (m, 4H), 1.81-1.86 (m, 2H), 2.42-2.45 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 4.05 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.31 (q, J=7.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.50 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H). MS 329 (MH⁺).

Пример 19: 4-амино-5(циклопентилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(циклопентилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 19а) в виде твердого грязновато-белого вещества (83%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.56-1.60 (m, 2H), 1.67-1.70 (m, 2H), 1.83-1.87 (m, 2H), 1.92-1.96 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 5.05-5.07 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J=8.4 Hz, 1H). MS 287 (MH⁺).

Пример 19а: этил 4-амино-5-(циклопентилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(циклопентилокси)бензонитрила (Tachdjian, С.et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) и этил 3-оксобутаноата в виде твердого желтого вещества (40%). MS 315 (MH⁺).

Пример 20: 4-амино-2,3-бутилен-6-метилтиено[2,3-b]пиридин-5-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-2,3-бутилен-6-метилтиено[2,3-b]пиридин-5-карбоксилата (Пример 20а) в виде твердого вещества.¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.78-1.79 (m, 4H), 2.53 (s, 3Н), 2.71-2.72 (m, 2H), 2.94-2.96 (m, 2H), 6.86 (s, 2H). MS 263 (MH⁺).

Пример 20а: этил 4-амино-2,3-бутилен-6-метилтиено[2,3-b]пиридин-5-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила (Tachdjian, С. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) и этил 3-оксобутаноата в виде твердого желтого вещества. MS 291 (МН⁺).

Пример 21: 4-амино-5-(3,3-диметилбутил)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3,3-диметилбутил)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 21а) в виде твердого белого вещества (88%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.93 (s, 9H), 1.40 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3Н), 3.17 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J=8.0 Hz, 1H), 12.78 (s, 1H). MS 287 (MH⁺).

Пример 21a: этил 4-амино-5-(3,3-диметилбутил)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(3,3-диметилбутил)бензонитрила (Пример 21b) и этил 3-оксобутаноата в виде белого твердого вещества (95%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 5 0.93 (s, 9H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3Н), 1.42-1.46 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 3.11-3.15 (m, 2H), 4.33 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.12 (s, 2H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H). MS 315 (MH⁺).

Пример 21b: 2-амино-6-(3,3-диметилбутил)бензонитрил

Суспензию 2-амино-6-(3,3-диметилбут-1-инил)бензонитрила (Пример 21c, 690 мг, 3,48 ммоль) и 10% Pd/C (100 мг) в EtOAc/EtOH (1:1, 20 мл) перемешивали под атмосферой H₂ с баллоном при комнатной температуре в течение ночи. Pd/C удалили фильтрацией, фильтрат концентрировали и очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 20% EtOAc в гексанах для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого маслянистого вещества (620 мг, 88%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.92 (s, 9H), 1.36-1.40 (m, 2H), 2.52-2.56 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 6.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.0 Hz, 1H). MS 203 (MH⁺).

Пример 21c: 2-амино-6-(3,3-диметилбут-1-инил)бензонитрил

К раствору 2-амино-6-бромбензонитрила (1,97 г, 10,0 ммоль), 3,3-диметилбут-1-ина (2,46 г, 30 ммоль), K₂CO₃ (2,76 г, 20,0 ммоль) и CuI (191 мг, 0,1 ммоль) в DME/H₂O (4:1, 50 мл) добавили Pd(PPh₃)₄ (1,16 г, 0,1 ммоль) при комнатной температуре под азотом. Реакционную смесь нагревали с дефлегматором под азотом в течение ночи. После ее охлаждения до комнатной температуры, реакцию погасили насыщенным солевым раствором, экстрагировали EtOAc. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 20% EtOAc в гексанах для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества (1,84 г, 93%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.27 (s, 9H), 6.10 (s, 2H), 6.59 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H). MS 199 (MH⁺).

Пример 22: 4-амино-5-(2-этилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и Пример 1 из этил 4-амино-5-(2-этилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 22а) в виде твердого белого вещества (45%). Т.пл.: 145-151°C.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.90 (t, J=8 Hz, 6H), 1.48-1.41, (m, 4H), 1.84-1.78 (m, 1H), 2.73 (s, 3Н), 4.11 (d, J=8 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8 Hz, 1H), 7.59 (t, J=8 Hz, 1H), 8.40 (brs, 1H), 11.09 (brs, 1H), 13.91 (brs, 1H). MS 303 (MH⁺).

Пример 22а: этил 4-амино-5-(2-этилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(2-этилбутокси)бензонитрила (Пример 22b) и этил 3-оксобутаноата в виде белого твердого вещества (89%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.90 (t, J=8 Hz, 6H), 1.32 (t, J=8 Hz, ЗН), 1.48-1.41 (m, 4H), 1.79-1.73 (m, 1H), 2.54 (s, 3Н), 4.08 (d, J=4 Hz, 2H), 4.31 (q, J=8 Hz, 2H), 6.92 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8 Hz, 1H), 8.04 (brs, 1H). MS 331 (MH⁺).

Пример 22b: 2-амино-6-(2-этилбутокси)бензонитрил

К раствору 2-этилбутан-1-ола (1,02 г, 10,0 ммоль) в сухом ТГФ (60 мл) осторожно добавили NaH (60% в минеральном масле, 480 мг, 12,0 ммоль), небольшими частями при 0°С под азотом. Реакционную смесь перемешивали при 0°С под азотом в течение 2 часов. К этому раствору добавили 2-амино-6-фторбензонитрил (1,36 г, 10,0 ммоль) и перемешивали реакционный раствор при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 2 часов, а затем при 65°С в течение ночи под азотом. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, затем погасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали EtOAc (3X). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄. Отфильтровали и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (элюент: 20% EtOAc в гексанах) для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (1,29 г, 59%).¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.93 (t, J=8 Hz, 6H), 1.55-1.43 (m, 4H), 1.73- 1.65 (m, 1H), 3.90 (d, J=4 Hz, 2H), 4.10 (brs, 2H), 6.25 (d, J=8 Hz, 1H), 6.34 (d, J=8 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8 Hz, 1H).

Пример 23: 4-амино-5-(гептан-4-илокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(гептан-4-илокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 23а) в виде твердого белого вещества (59%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.87 (t, J=7.2 Hz, 6H), 1.49-1.25 (m, 4H), 1.84-1.60 (m 4H), 2.74 (s, 3Н), 4.74-4.71 (m, 1H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J=8.4 Hz, 1H), 8.82 (brs, 1H). MS 317 (MH⁺).

Пример 23а: этил 4-амино-5-(гептан-4-илокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(гептан-4-илокси)бензонитрила (Пример 23b) и этил 3-оксобутаноата в виде бледно-желтого твердого вещества (65%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.87 (t, J=7.2 Hz, 6H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.47-1.33 (m, 4H), 1.77-1.59 (m, 4H), 2.54 (s, 3Н), 4.30 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.67-4.64 (m, 1H), 6.92 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=0.8, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.13 (brs, 2H). MS 345 (MH⁺).

Пример 23b: 2-амино-6-(гептан-4-илокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 22b из гептан-4-ола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого белого вещества (24%).¹Н NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.92 (t, J=7.2 Hz, 6H), 1.55-1.31 (m, 8H), 3.88 (s, br, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 6.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.0 Hz, 1H).

Пример 24: 4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24а) в виде твердого белого вещества (67%). Т.пл.: 195-198°С.¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.51 (s, 6Н), 2.75 (s, 3Н), 4.48 (s, 2H), 7.07 (d, J=8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8 Hz, 1H), 7.67 (t, J=8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=1, 8 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.67 (dd, J=1,8 Hz, 2H), 8.76 (brs, 1H), 12.19 (brs, 1H), 12.85 (brs, 1H). MS 395 (MH⁺).

Пример 24а: этил 4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

К раствору этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b, 1,0 г, 3,15 ммоль) в сухом ДМФ (20 мл) добавили изоникотиновую кислоту (504 мг, 4,10 ммоль), а затем EDCI (783 мг, 4,10 ммоль), HOBt (554 мг, 4,10 ммоль) и триэтиламин (414 мг, 4,10 ммоль) при комнатной температуре под азотом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавили водой и экстрагировали EtOAc (3X). Водный слой подщелочили 2 н. NaOH до рН 8 и экстрагировали EtOAc (3X). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO₄, отфильтровали, концентрировали и очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 10% МеОН в дихлорметане для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (1,1 г, 83%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.29 (t, J=4 Hz, ЗН), 1.51 (s, 6Н), 2.94 (s, 3Н), 4.28 (q, J=4 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.93 (dd, J=1, 8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=1, 8 Hz, 2H), 7.52 (t, J=8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=2, 4 Hz, 2H), 8.14 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.67 (dd, J=2, 4 Hz, 2H). MS 423 (MH⁺).

Пример 24b: этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из бензил 1-(3-амино-2-цианофенокси)-2-метилпропан-2-илкарбамата (Пример 24с) и этил 3-оксобутаноата в виде желто-коричневого твердого вещества (91%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.15 (s, 6Н), 1.31 (t, J=4 Hz, 3Н), 2.54 (s, 3Н), 3.87 (s, 2H), 4.31 (q, J=4 Hz, 2H), 6.85 (d, J=4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=4 Hz, 1H), 7.49 (t, J=8 Hz, 1H), 8.38 (brs, 2H). MS 318 (MH⁺).

Пример 24c: бензил 1-(3-амино-2-цианофенокси)-2-метилпропан-2-илкарбамат

К раствору 2-амино-6-(2-амино-2-метилпропокси)бензонитрила (Пример 24d, 30,5 г, 148,6 ммоль) в ТГФ/H₂O (1:1, 400 мл) добавили NaHCO₃ (24,7 г, 294 ммоль), а затем бензил (2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбонат (44,0 г, 176 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем органический слой отделили, а водный слой экстрагировали EtOAc (2X). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором и высушили над MgSO₄. После фильтрации растворитель выпарили, а неочищенное маслянистое вещество очистили хроматографией на силикагеле (элюент: 0-60% EtOAc в гексанах) для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (44,8 мг, 89%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.30 (s, 6H), 4.02 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=0.8, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 6H). MS 340 (MH⁺).

Пример 24d: 2-амино-6-(2-амино-2-метилпропокси)бензонитрил

К раствору 2-амино-2-метилпропан-1-ола (14,4 г, 161 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) небольшими частями добавили NaH (6,8 г, 161 ммоль, 60% в минеральном масле) при 0°С под азотом. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, а затем перемешивали при комнатной температуре еще 30 минут. Раствор снова охладили до 0°С, и к этому раствору по каплям добавили раствор 2-амино-6-фторбензонитрила (20,0 г, 147 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл). Реакционную смесь затем нагревали с дефлегматором в течение ночи под азотом. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и осторожно погасили водным раствором NH₄Cl и экстрагировали этилацетатом (3Х). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO₄, отфильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 10% МеОН в ДХМ для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (23,4 г, 71%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.08 (s, 6H), 3.15 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.4 Hz, 1H). MS 236 (MH⁺).

Пример 25: 4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и Пример 1 из этил 4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 25а) в виде твердого белого вещества (65%). Т.пл.: 195-198°С.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.48 (s, 6H), 2.75 (s, 3Н), 4.47 (s, 2H), 6.87 (dt, J=8, 4 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 3H), 7.06 (d, J=8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8 Hz, 1H), 7.67 (t, J=8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.84 (brs, 1H), 9.69 (s, 1H), 12.12 (brs, 1H), 12.78 (brs, 1H). MS 410 (MH⁺).

Пример 25а: этил 4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3-гидроксибензойной кислоты в виде желто-коричневого твердого вещества (64%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.30 (t, J=4 Hz, 3Н), 1.48 (s, 6H), 2.55 (s, 3H), 4.30 (q, J=4 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.85-6.88 (m, 1H), 6.92 (d, J=8 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 4H), 7.52 (t, J=8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 9.59 (s, 1H). MS 438 (MH⁺).

Пример 26: (S)-4-амино-5-(2-(циклогексанкарбоксамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(циклогексанкарбоксамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 26а) в виде твердого белого вещества (53%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.25-1.10 (m, 5H), 1.34-1.31 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 5H), 2.11-2.05 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 3.93 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.13 (dd, J=4, 9.6 Hz, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H). MS 386 (MH⁺).

Пример 26а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(циклогексанкарбоксамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 26b) и циклогексанкарбоновой кислоты в виде твердого коричневого вещества (28%). MS 414 (MH⁺).

Пример 26b: (S)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из (S)-бензил 1-(3-амино-2-цианофенокси)пропан-2-ил)карбамата (Пример 26c) и этил 3-оксобутаноата в виде коричневого твердого вещества. MS 304 (МН⁺).

Пример 26c: (S)-бензил (1-(3-амино-2-цианофенокси)пропан-2-ил)карбамат

Получили так, как и в Примере 24с из (S)-2-амино-6-(2-аминопропокси)бензонитрила (Пример 26d) в виде твердого коричневого вещества (86%).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3H), 3.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 5H). MS 326 (MH⁺).

Пример 26d: (S)-2-амино-6-(2-аминопропокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 24d из (S)-2-аминопропан-1-ола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого коричневого вещества (73%).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.71 (d, J=6.1 Hz, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.2 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.3 Hz, 1H). MS 192 (MH⁺).

Пример 27: (S)-4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 27а) в виде твердого грязновато-белого вещества (42%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 4.14 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=3.6, 9.6 Hz, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=1.2, 6.0 Hz, 2H), 8.71 (dd, J=1.2, 6.0 Hz, 2H), 8.95 (d, J=8.0 Hz, 1H). MS 409 (MH⁺).

Пример 27а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 26b) и изоникотиновой кислоты в виде твердого коричневого вещества (36%). MS 409 (МН⁺).

Пример 28: (S)-4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 28а) в виде твердого белого вещества (58%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 5 1.28 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 4.11 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=4.0, 10 Hz, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.0, 2H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.48 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=8.0, 1H), 9.93 (brs, 1H). MS 396 (MH⁺).

Пример 28а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 26b) и 3-гидроксибензойной кислоты в виде твердого коричневого вещества (41%). MS 424 (МН⁺).

Пример 29: 4-амино-5-(3-(циклопентиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-(циклопентиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 29а) в виде белого порошка (74%);¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.27 (s, 6H), 1.36-1.46 (m, 4H), 1.57-1.59 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 2H), 2.78 (s, 3Н), 4.04 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 8.83 (brs, 1H), 12.25 (brs, 1H), 12.93 (brs, 1H). MS 386 (MH⁺).

Пример 29а: этил 4-амино-5-(3-(циклопентиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N-циклопентил-2,2-диметилпропанамида (Пример 29b) и этил 3-оксобутаноата в виде ярко-желтого твердого вещества (62%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.26 (s, 6H), 1.34 (t, J=8.0 Hz, 3Н), 1.40-1.46 (m, 4H), 1.57-1.59 (m, 2H), 1.74-1.77 (m, 2H), 2.57 (s, 3Н), 4.09 (q, J=4.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.33 (q, J=8.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.09 (brs, 2H). MS 414 (MH⁺).

Пример 29b: 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N-циклопентил-2,2-диметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 22b из N-циклопентил-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамида (Пример 29c) и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого белого вещества (45%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.19 (s, 6H), 1.40-1.49 (m, 4H), 1.61-1.63 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H). MS 302 (MH⁺).

Пример 29c: N-циклопентил-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 24а из гидрокситриметилуксусной кислоты и циклопентиламина в виде оранжевого маслянистого вещества (32%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.00 (s, 6H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1.43-1.49 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H), 3.34 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.87 (t, J=4.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=4.0 Hz, 1H). MS 186 (MH⁺).

Пример 30: 4-Амино-5-(циклобутилметокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(циклобутилметокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 30а) в виде белого порошка (51%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.84-1.99 (m, 4H), 2.10-2.15 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 4.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.71 (brs, 1H), 12.23 (brs, 1H), 12.81 (brs, 1H). MS 287 (MH⁺).

Пример 30а: этил 4-амино-5-(циклобутилметокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(циклобутилметокси)бензонитрила (Tachdjian, С.et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) и этил 3-оксобутаноата в виде твердого оранжевого вещества (26%).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.32 (t, J=8.0 Hz, 3H), 1.83-1.90 (m, 4H), 2.10-2.13 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 4.16 (d, J=4.0 Hz, 2H), 4.32 (q, J=8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.05 (brs, 2H). MS 315 (MH⁺).

Пример 31: 4-амино-5-(2-(циклопентанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(циклопентанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 31а) в виде твердого грязновато-белого вещества (68%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.36 (s, 6H), 1.43-1.51 (m, 6H), 1.65-1.69 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.78 (m, 3Н), 4.37 (s, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.84 (brs, 1H), 12.42 (brs, 1H), 12.73 (brs, 1H). MS 386 (MH⁺).

Пример 31а: этил 4-амино-5-(2-(циклопентанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и циклопентанкарбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (33%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.34 (t, J=4.0 Hz, 3Н), 1.37 (s, 6H), 1.42-1.53 (m, 6H), 1.64-1.69 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.62 (s, ЗН), 4.32 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.41 (d, 2H). MS 414 (MH⁺).

Пример 32: 4-Амино-5-(циклогептилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(циклогептилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 32а) в виде твердого светло-желтого вещества (34%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.49-1.65 (m, 8H), 1.83-1.89 (m, 2H), 2.04-2.09 (m, 2H), 2.74 (s, ЗН), 4.85 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.82 (brs, 1H), 12.24 (brs, 1H), 12.64 (brs, 1H). MS 315 (MH⁺).

Пример 32а: этил 4-амино-5-(циклогептилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(циклогептилокси)бензонитрила (Пример 32b) и этил 3-оксобутаноата в виде ярко-желтого твердого вещества (72%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.32 (t, J=8.0 Hz, 3Н), 1.49-1.65 (m, 8H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.04-2.10 (m, 2H), 2.53 (s, 3Н). 4.31 (q, J=8.0 Hz, 2H), 4.79 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.14 (brs, 2H). MS 343 (MH⁺).

Пример 32b: 2-амино-6-(циклогептилокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 22b из циклогептанола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде желтого маслянистого вещества (11%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.42-1.71 (m, 10Н), 1.88-1.93 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.0 Hz, 1H). MS 231 (MH⁺).

Пример 33: 4-Амино-2-метил-5-(3-феноксипропокси)хинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-2-метил-5-(3-феноксипропокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 33 а) в виде твердого желтого вещества (90%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.35 (m, 2H), 2.77 (s, 3Н), 4.19 (t, J=4.0 Hz, 2H), 4.42 (t, J=4.0 Hz, 2H), 6.91-6.96 (m, 3Н), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 3Н), 7.70 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.96 (brs, 1H), 12.24 (brs, 1H), 12.75 (brs, 1H). MS 353 (MH⁺).

Пример 33а: этил 4-амино-2-метил-5-(3-феноксипропокси)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(3-феноксипропокси)бензонитрила (Пример 33b) и этил 3-оксобутаноата в виде желтого твердого вещества (47%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.33 (t, J=8.0 Hz, 3Н), 2.34 (m, 2H), 2.57 (s, 3Н), 4.19 (t, J=4.0 Hz, 2H), 4.33 (q, J=8.0 Hz, 2H), 4.37 (t, J=4.0 Hz, 2H), 6.91-6.97 (m, 4H), 7.24-7.29 (m, 3Н), 7.53 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H). MS 381 (MH⁺).

Пример 33b: 2-амино-6-(3 -феноксипропокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 22b из 3-фенокси-1-пропанола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде желтого маслянистого вещества (93%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.14 (m, 2H), 4.10-4.16 (m, 4H), 5.98 (s, 2H), 6.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89-6.94 (m, 5H), 7.16 (t, J=8.0 Hz, 1H).

Пример 34: 44-Амино-5-((1-(3-гидроксибензоил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((1-(3-гидроксибензоил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 34а) в виде оранжевого порошка (23%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.24 (brs, 2H), 1.79-1.88 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 3.07 (brs, 2H), 3.65 (brs, 1H), 4.17 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.50 (brs, 1H), 6.74-6.83 (m, 3H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.74 (brs, 1H), 9.75 (s, 1H), 12.25 (brs, 1H), 12.71 (brs, 1H). MS 436 (MH⁺).

Пример 34а: этил 4-амино-5-((1-(3-гидроксибензоил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-((1-(3-гидроксибензоил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрила (Пример 34b) и этил 3-оксобутаноата в виде желтого твердого вещества (49%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.24 (m, 2H), 1.31 (t, J=4.0 Hz, 3H), 1.77-1.89 (m, 2H), 2.22 (brs, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.79 (brs, 1H), 3.04 (brs, 1H), 3.64 (brs, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.32 (q, J=8.0 Hz, 2H), 4.49 (brs, 1H), 6.71-6.82 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.52 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.06 (brs, 2H), 9.64 (s, 1H). MS 464 (MH⁺).

Пример 34b: 2-амино-6-((1-(3-гидроксибензоил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 24а из 2-амино-6-(пиперидин-4-илметокси)бензонитрила (Пример 34c) и 3-гидроксибензойной кислоты в виде оранжевого стекловидного вещества (66%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.29 (m, 2H), 1.66-1.92 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.80 (brs, 1H), 3.05 (brs, 1H), 3.62 (brs, 1H), 3.91 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.49 (brs, 1H), 5.99 (s, 2H), 6.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.72-6.83 (m, 3H), 7.15-7.24 (m, 2H), 9.65 (s, 1H). MS 352 (MH⁺).

Пример 34с: 2-амино-6-(пиперидин-4-илметокси)бензонитрил

К раствору трет-бутил 4-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 34d, 1,33 г, 4,0 ммоль) в EtOAc (20 мл) по каплям добавили водный раствор HCl (12 н., 6,6 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удалили под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения (100%) в виде коричневого твердого вещества, которое было достаточно чистым и использовалось напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки. MS 232 (МН⁺).

Пример 34d: 2 трет-бутил 4-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 22b из N-Boc-4-пиперидинметанола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде грязновато-белого твердого вещества (37%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.15-1.21 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.74 (m, 2H), 1.99 (brs, 1H), 2.74 (brs, 2H), 3.87 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 6.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1H). MS 232 (MH⁺-Boc).

Пример 35: 4-Амино-5-((1-бутирилпиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((1-бутирилпиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 35а) в виде твердого белого вещества (61%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.87 (t, J=8.0 Hz, 3H), 1.05-1.22 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.24-2.31 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.02 (2H), 3.88-3.92 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.76 (brs, 1H), 12.33 (brs, 1H), 12.65 (brs, 1H). MS 386 (MH⁺).

Пример 35а: этил 4-амино-5-((1-бутирилпиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из этил 4-амино-2-метил-5-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 35b) и масляной кислоты в виде желтого маслянистого вещества (50%). MS 414 (МН⁺).

Пример 35b: этил 4-амино-2-метил-5-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из бензил 4-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 35c) и этил 3-оксобутаноата в виде оранжевого твердого вещества (25%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.29-1.37 (m, 5H), 1.77-1.80 (m, 2H), 2.07 (brs, 1H), 2.53 (s, 3Н), 2.55-2.65 (m, 3Н), 3.06-3.09 (m, 2H), 4.06 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.32 (q, J=8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H). MS 344 (MH⁺).

Пример 35c: 4-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 22b из 1-N-Cbz-4-(гидроксиметил)пиперидина 2-амино-6-фторбензонитрила в виде желтого маслянистого вещества (18%).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.20-1.25 (m, 2H), 1.75-1.78 (m, 2H), 1.96 (brs, 1H), 3.88 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.99-4.04 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 5.99 (s, 2H), 6.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.29-7.40 (m, 5H). MS 366 (MH⁺).

Пример 36: 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

К раствору этил 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 36а, 110 г, 0,335 моль) в EtOH (450 мл) добавили раствор NaOH (33,5 г, 0,837 моль) в воде (200 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем нагревали с дефлегматором в течение ночи. Реакционный раствор охладили до 0°С и осторожно нейтрализовали 4 н. HCl до рН 7. Полученный раствор концентрировали под пониженным давлением для удаления большей части EtOH. Осадок собрали фильтрацией и повторно растворили в EtOH (4 л) при 65°С и обрабатывали активированным углем (5 г) в течение 0,5 часа. Уголь удалили фильтрацией через целит, а фильтрат концентрировали. Осадок собрали фильтрацией, промыли холодной водой и высушили под вакуумом при 60°С в течение ночи для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (100 г, 99%). Т.пл.: 220.0-221.5°С.¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.28-1.72 (m, 8H), 2.00-2.04 (m, 2H), 2.75 (s, 3Н), 4.69-4.71 (m, 1H), 7.10-7.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24-7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1H), 12.80 (brs, 1H). MS 301 (MH⁺). Элементный анализ расчетный (Найдено) для C₁₇H₂₀N₂O₃: С, 67.98% (67.74%); Н, 6.71% (7.01%); N, 9.33% (9.40%).

Пример 36а: этил 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Раствор этил 3-оксобутаноата (29,9 г, 0,230 моль) в безводном толуоле (200 мл) добавили к раствору 2-амино-6-(циклогексилокси)бензонитрила (Пример 36b, 49,8 г, 0,230 моль) в безводном толуоле (1000 мл) под азотом в 3 л круглодонной колбе, помещенной на масляную баню при комнатной температуре. Медленно, в течение около 1 часа добавили SnCl₄ (53,9 мл, 0,461 моль). Температуру масляной бани затем увеличили до 110°С, и перемешивали реакционную смесь при этой температуре в течение 2,5 часов. Затем ее охладили до 5°С, все еще под азотом, и декантировали толуол от несмешивающегося вязкого маслянистого вещества в нижней части колбы. Вязкое маслянистое вещество дополнительно концентрировали при 60°С, повторно растворили в кипящем этилацетате (1 л) и перенесли в 4-литровую колбу Эрленмейера. Раствор разбавили дополнительным количеством EtOAc (1,5 л), охладили до -15°С и нейтрализовали NaOH (3 н., 500 мл). Органический слой отделили, а водный слой еще раз экстрагировали этилацетатом. Нерастворимые соли олова отфильтровали из водного слоя, затем эти соли и водный фильтрат еще раз промыли этилацетатом. Объединенные органические слои высушили над MgSO₄, концентрировали и пропустили через колонку с диоксидом кремния, используя от 0% до 60% этилацетата в гексанах. Продукт очистили перекристаллизацией из EtOAc для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого грязновато-белого вещества (64,3 г, 85%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.28-1.34 (m, 1H), 1.32 (t, 3Н), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.51-1.63 (m, 3Н), 1.67-1.71 (m, 2H), 1.99-2.03 (m, 2H), 2.54 (s, 3Н), 4.28-4.33(q, J=6.8 Hz, 2H), 4.64 (m, 1H), 6.95-6.97 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.19-7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J=8.4 Hz, 1H), 8.15 (brs, 2H). MS 329 (MH⁺).

Пример 36b: 2-амино-6-(циклогексилокси)бензонитрил

К раствору циклогексанола (19,1 г, 0,191 моль) в безводном ТГФ (500 мл) небольшими частями добавили NaH (7,6 г, 40% в минеральном масле, 0,191 моль) при 0°С под азотом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и по каплям добавили раствор 2-амино-6-фторбензонитрила (20,0 г, 0,15 моль) в безводном ТГФ (150 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение ночи, затем охладили до комнатной температуры и удалили большую часть ТГФ под пониженным давлением. К концентрированной реакционной смеси добавили ледяную воду (100 мл), а затем EtOAc (500 мл). Органический слой отделили и последовательно промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 25-30% EtOAc в гексанах для получения 2-амино-6-(циклогексилокси)бензонитрила в виде светло-желтого маслянистого вещества (17,9 г, 56%).¹H NMR (400 MHz, CDCl³) δ 1.32-1.43 (m, 3H), 1.51-1.55 (m, 1H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 4H), 4.31-4.36 (m, 3H), 6.23-6.27 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H). MS 329 (MH⁺).

Пример 36b: 2-амино-6-(циклогексилокси)бензонитрил

Альтернативный способ а); К раствору 2-(циклогексилокси)-6-нитробензонитрила (Пример 36с, 50,0 г, 0,20 моль) в ТГФ/АсОН (1:1 по объему, 500 мл) одной порцией добавили порошок железа (34,0 г, 0,61 моль) при комнатной температуре под азотом. Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 40 минут под азотом и охладили до комнатной температуры, добавили EtOAc (2 л). Осадок, который образовался, отфильтровали и промыли EtOAc. Органический слой отделили и промыли последовательно водой (2×300 мл), водным NaOH (1,0 н., 2×300 мл), насыщенным раствором Na₂CO₃ (300 мл), насыщенным солевым раствором (300 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 25% EtOAc в гексанах для получения 2-амино-6-(циклогексилокси)бензонитрила в виде бледно-желтого маслянистого вещества (45,0 г, 94%), которое затвердело после стояния при комнатной температуре в течение ночи.

Альтернативный способ b); 3-литровую 3-горлую круглодонную колбу сначала продули азотом. Затем добавили 10% Pd/C (2,81 г) под азотом, а затем последовательно добавили 2-(циклогексилокси)-6-нитробензонитрил (Пример 36c, 43,2 г, 0,175 моль), безводный метанол (389 мл) и уксусную кислоту (80,4 мл). Присоединили дефлегматор, капельную воронку, содержащую раствор формиата аммония (49,8 г, 0,790 моль) в безводном метаноле (498 мл), термометр, подачу азота и выпуск азота. Добавили раствор формиата аммония (75 мл) при комнатной температуре, затем реакционную смесь медленно нагрели до температуры не более 42°С. Смесь тщательно контролировали, пока не начала наблюдаться инициация реакции (началось выделение газа с экзотермой около 10°С). Инициация реакции часто занимает до 40 минут до начала. Затем добавили оставшееся количество раствора формиата аммония с такой скоростью, чтобы внутренняя температура реакции сохранялась от 40°С до 48°С. Завершив добавление, реакционную смесь перемешивали еще 10 минут при 45°С, затем охладили до комнатной температуры. Pd/C отфильтровали с использованием тефлонового фильтра, и выпарили растворитель. К остатку добавили ледяную воду (1 л), затем воду декантировали и отбросили. Остаток растворили в диэтиловом эфире, промыли водой, затем насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем высушили сульфатом магния и концентрировали. Затем продукт очистили на силикагеле, используя изократический ДХМ для получения продукта в виде желтого маслянистого вещества (31,5 г, 83%).

Пример 36c: 2-(циклогексилокси)-6-нитробензонитрил

К раствору циклогексанола (46,8 грамм, 0,467 моль) в безводном ТГФ (1 л) добавили гидрид натрия (20,3 грамм, 0,508 моль) при -40°С под азотом. Реакционную смесь оставили медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали еще 1 час. Затем ее охладили до -55°С и добавили 2,6-динитробензонитрил (78,4 г, 0,406 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем охладили до -20°С и добавили лимонную кислоту (23,4 грамм, 0,122 моль). Затем смесь вылили в ледяную воду (5 л), которая содержала лимонную кислоту (7,8 г, 0,041 моль), перемешивали в течение 15 минут, и собрали осажденный продукт фильтрацией. Неочищенный продукт перекристаллизовали из изопропанола (750 мл, нагретого до кипения, затем охлажденного до 0°С), отфильтровали, промыли изопропанолом (300 мл), затем высушили на воздухе для получения 84,4 г твердого желтого вещества. Твердое вещество растворили в дихлорметане (169 мл) и отфильтровали через слой оксида алюминия для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (83,2 г, 83,2%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.4 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 7.79 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.91 (m, 2H).

Пример 37: 4-амино-5-(2-(циклогексанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(циклогексанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 37а) в виде белого порошка (78%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.11-1.22 (m, 5H), 1.33 (s, 6H), 1.56-1.62 (m, 5H), 2.14 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H). MS 400 (MH⁺).

Пример 37а: этил 4-амино-5-(2-(циклогексанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из N-1-(3-амино-2-цианофенокси)-2-метилпропан-2-ил)циклогексанкарбоксамида (Пример 37b) и этил 3-оксобутаноата в виде ярко-желтого твердого вещества (55%). MS 428 (МН⁺).

Пример 37b: N-1-(3 -амино-2-цианофенокси)-2-метилпропан-2-ил)циклогексанкарбоксамид

Получили так, как и в Примере 22b из N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)циклогексанкарбоксамида (Пример 37c) и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого грязновато-белого вещества (29%). MS 316 (МН⁺).

Пример 37c: N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)циклогексанкарбоксамид

Получили так, как и в Примере 24а из циклогексанкарбоновой кислоты и 2-амино-2-метилпропан-1-ола в виде бесцветного маслянистого вещества (15%). MS 200 (МН⁺).

Пример 38: 4-амино-5-(2-(3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

К раствору 4-амино-5-(2-(3-(2-(бензилокси)этокси)-5-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (Пример 38а, 237 мг, 0,5 ммоль) в EtOH/EtOAc (1:1, 20 мл) добавили 10% Pd/C (влажный, 50 мг). Затем суспензию перемешивали под атмосферой водорода при комнатной температуре в течение ночи. Pd/C отфильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток очистили при помощи ВЭЖХ (элюент: 10-100% МеОН в H₂O) для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (152 мг, 63%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.49 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 3.68 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.99 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.06 (d, J - 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8 Hz, 1H), 7.67 (t, J=8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H). MS 484 (MH⁺).

Пример 38а: 4-амино-5-(2-(3-(2-(бензилокси)этокси)-5-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(3-(3-гидроксиэтокси)-5-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 38b) в виде белого порошка (95%). MS 574 (МН⁺).

Пример 38b: этил 4-амино-5-(2-(3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3-(2-(бензилокси)этокси)-5-метоксибензойной кислоты (Пример 39с) в виде бледно-коричневого твердого вещества (90%). MS 602 (МН⁺).

Пример 38c: 3-(2-(бензилокси)этокси)-5-метоксибензойная

Получили так, как и в Примере 1 из метил 3-(2-(бензилокси)этокси)-5-метоксибензоата (Пример 38d) в виде твердого белого вещества (64%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.83 (s, 3Н), 3.84 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.25-7.37 (m, 7H).

Пример 38d: метил 3-(2-(бензилокси)этокси)-5-метоксибензоат

К раствору метил 3-гидрокси-5-метоксибензоата (Chakraporty, Т.К. and Reddy, G.V. J. Org. Chem, 57, 1992, 5462) (3,3 г, 18,1 ммоль) в сухом ДМФ (30 мл) добавили K₂CO₃ (6,3 г, 45,3 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавили ((2-бромэтокси)метил)бензол (3,4 мл, 21,7 ммоль) и перемешивали смесь при 160°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили EtOAc, промыли водой и насыщенным солевым раствором, и высушили над MgSO₄, отфильтровали и концентрировали для получения неочищенного продукта (90%), который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

Пример 39: 4-амино-5-((2-изобутирамидоциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((2-изобутирамидоциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 39а) в виде белого порошка (90%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (d, J=6.4 Hz, 3Н), 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3Н), 1.42 (m, 3Н), 1.65 (m, 4H), 1.96 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.76 (s, 3Н), 4.13 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J=8 hz, 1H), 7.93 (d, J=7.6 Hz, 1H). MS 386 (MH⁺).

Пример 39а: этил 4-амино-5-((2-изобутирамидоциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из N-(2-(3-амино-2-цианофенокси)циклогексил)изобутирамида (Пример 39b) и этил 3-оксобутаноата в виде желтого твердого вещества (63%). MS 414 (МН⁺).

Пример 39b: N-(2-(3-амино-2-цианофенокси)циклогексил)изобутирамид

Получили так, как и в Примере 22b из N-(2-гидроксициклогексил)изобутирамида (Пример 39c) и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого коричневого вещества (70%). MS 302 (МН⁺).

Пример 39c: N-(2-гидроксициклогексил)изобутирамид

Получили так, как и в Примере 24а из изомасляной кислоты и 2-аминоциклогексанола в виде бесцветного маслянистого вещества (53%). MS 186 (МН⁺).

Пример 40: 4-амино-5-((4-изобутирамидоциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((4-изобутирамидоциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 40а) в виде белого порошка (87%).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.97 (d, J=7.2 Hz, 6H), 1.34-1.37 (m, 2H), 1.65-1.68 (m, 2H), 1.81-1.84 (m, 2H), 2.13-2.16 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.6 Hz, 2H). MS 386 (МН⁺).

Пример 40а: этил 4-амино-5-((4-изобутирамидоциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из N-(4-(3-амино-2-цианофенокси)циклогексил)изобутирамида (Пример 40b) и этил 3-оксобутаноата в виде желтого твердого вещества (57%). MS 414 (МН⁺).

Пример 40b: N-(4-(3-амино-2-цианофенокси)циклогексил)изобутирамид

Получили так, как и в Примере 22b из N-(4-гидроксициклогексил)изобутирамида (Пример 40c) и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого грязновато-белого вещества (99%). MS 302 (МН⁺).

Пример 40c: N-(4-гидроксициклогексил)изобутирамид

Получили так, как и в Примере 24а из изомасляной кислоты и 4-аминоциклогексанола в виде бесцветного маслянистого вещества (44%). MS 186 (МН⁺).

Пример 41: 4-амино-5-изобутокси-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

К раствору этил 4-амино-5-изобутокси-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 41 а, 18,0 г, 59,53 ммоль) в EtOH (150 мл) добавили водный раствор NaOH (3 н., 50 мл) и нагревали реакционную смесь с дефлегматором в течение ночи. Затем ее охладили до комнатной температуры и отфильтровали раствор для удаления всех возможных твердых остатков. Фильтрат осторожно нейтрализовали 6 н. HCl до рН 7 при 0°С. Полученный осадок собрали фильтрацией, промыли водой, повторно растворили в EtOH (700 мл) и воде (20 мл) и обрабатывали активированным углем (650 мг) при 70°С в течение 0,5 часа. Уголь удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали и выдерживали при 4°С в течение ночи. Полученный осадок собрали фильтрацией, промыли холодной H₂O и высушили под вакуумом при 60°С в течение ночи для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,24 г, 26%). Т.пл.: 203.7°С.¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.01-1.02 (m, 6H), 2.19-2.24 (m, 1H), 2.77 (s, 3Н), 4.05 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.9 (brs, 1H), 11.45 (brs, 1H), 13.2 (brs, 1H). MS 275 (MH⁺). Элементный анализ расчетный (Найдено) для C₁₅H₁₈N₂O₃·0.75H₂O: С, 62.59% (62.23%); Н, 6.83% (7.25%); N, 9.76% (9.73%).

Пример 41a: этил 4-амино-5-изобутокси-2-метилхинолин-3-карбоксилат

К раствору 2-амино-6-изобутоксибензонитрила (Пример 41b, 16,4 г, 86,32 ммоль) и этил ацетоацетата (10,9 мл, 86,32 ммоль) в безводном толуоле (200 мл) добавили SnCl₄ (19,9 мл, 172,63 ммоль) за период 15 минут при комнатной температуре под азотом. Перемешанную реакционную смесь затем нагревали с дефлегматором в течение 3,5 часов под азотом. После охлаждения до комнатной температуры, реакционный раствор концентрировали для удаления большей части растворителя под пониженным давлением. Остаток повторно растворили в EtOAc (3 л) и осторожно нейтрализовали до рН 8 при помощи водного раствора NaOH (6,0 н., ~110 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровали, а органический слой отделили и промыли насыщенным солевым раствором (400 мл), высушили над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 50% EtOAc в гексанах для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (18,0 г, 69%). MS 303 (МН⁺).

Пример 41b: 2-амино-6-изобутоксибензонитрил

К раствору 2-изобутокси-6-нитробензонитрила (Пример 41c, 34,3 г, 0,156 моль) в АсОН/ТГФ (1:1 по объему, 250 мл) одной порцией добавили порошок железа (17,36 г, 0,311 моль). Перемешанную суспензию нагревали с дефлегматором в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры, реакционный раствор разбавили EtOAc (1 л). Твердое вещество удалили фильтрацией, а фильтрат последовательно промыли водой (300 мл×2), 1 н. NaOH (300 мл), насыщенным водным раствором Na₂CO₃ (300 мл), насыщенным солевым раствором (300 мл) и высушили над Na₂SO₄. После выпаривания растворителя остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 20% EtOAc в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (16,4 г, 83%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.96 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.96-2.02 (m, 1H), 3.75 (d, J=6.4 Hz, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.8 Hz, 1H). MS 191 (MH⁺).

Альтернативный способ для Примера 41b: 2-амино-6-изобутоксибензонитрил

Гидрид натрия (60% суспензия в масле, 25,0 г, 0,625 моль) суспендировали в безводном ТГФ (1000 мл) под азотом и нагревали до внутренней температуры 40-45°С. Затем медленно и частями добавили 2-метилпропан-1-ол (61,2 мл, 0,661 моль). Смесь нагревали при температуре 40-45°С в течение 1 часа, затем охладили до 35°С. Добавили 2-амино-6-фторбензонитрил (50,0 г, 0,367 моль) и нагревали с дефлегматором в течение 21 часа. Смесь охладили до комнатной температуры, затем добавили лед (250 г), ледяную воду (750 мл) и гексаны (1000 мл). Нерастворимые твердые вещества отфильтровали и отделили органический слой. Водный слой еще раз экстрагировали смесью диэтилового эфира (250 мл) и гексанов (250 мл). Объединенный органический слой промыли дважды раствором лимонной кислоты (53 г) в воде (500 мл), затем промыли 80% солевым раствором (300 мл), затем высушили сульфатом магния, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворили в метаноле (500 мл), а несмешивающееся маслянистое вещество, оставшееся от суспензии гидрида натрия, отделили в делительной воронке. Растворитель выпарили под вакуумом, а остаток промыли гексанами (250 мл), после чего получили продукт, 2-амино-6-изобутоксибензонитрил в виде вязкого маслянистого вещества (46 грамм, выход: 66%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.16 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.75 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.00 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.8 Hz, 6H) ppm. MS 191 (MH⁺).

Пример 41c: 2-изобутокси-6-нитробензонитрил

К раствору 2-метилпропан-1-ола (9,6 мл, 0,104 моль) в безводном ТГФ (200 мл) небольшими частями добавили NaH (60% в минеральном масле, 4,565 г, 0,114 моль), при 0°С под N₂. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, реакционную смесь охладили до -70°С и частями добавили 2,6-динитробензонитрил (20,0 г, 0,104 моль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при температуре от -70°С до комнатной температуры в течение ночи, затем вылили в ледяную воду (600 мл). Полученный осадок собрали фильтрацией и промыли водой, гексаном и высушили на воздухе для получения 2-изобутокси-6-нитробензонитрила в виде светло-желтого твердого вещества (34,3 г, 100%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.0 (d, J=6.8 Hz, 6H), 2.04-2.11 (m, 1H), 4.02 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 2H). MS 221 (MH⁺).

Пример 42: 4-амино-5-изопропокси-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-изопропокси-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 42а) в виде твердого белого вещества (71%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.4 (d, J=6.4 Hz, 6H), 2.73 (s, 3H), 4.87-4.93 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J=8.4 Hz, 1H). MS 261 (MH⁺).

Пример 42а: этил 4-амино-5-изопропокси-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили, так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-изопропоксибензонитрила (Tachdjian, С.et al. РСТ Int. Appl. 2008, WO 2008154221) и этил 3-оксобутаноата в виде твердого грязновато-белого вещества (32%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.32(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.3 8(d, J=6.0 Hz, 6H), 2.54 (s, 3H), 4.3 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.83-4.89 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H). MS 289 (MH⁺).

Пример 43: 4-амино-5-((1-(гидроксиметил)циклогексил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((1-(гидроксиметил)циклогексил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 43а) в виде твердого грязновато-белого вещества (49%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.37-1.48 (m, 10Н), 2.75 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 5.08 (brs, 1H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J=8.4 Hz, 1H), 9.39 (brs, 1H), 12.17 (brs, 1H), 12.74 (brs, 1H). MS 345 (MH⁺).

Пример 43а: этил 4-амино-5-((1-(гидроксиметил)циклогексил)метокси)-2-метилхинолин-3 -карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из (1-((3-амино-2-цианофенокси)метил)циклогексил)метилацетата (Tachdjian, С.et al. РСТ Int. Appl. 2008, WO 2008154221) и этил 3-оксобутаноата в виде твердого грязновато-белого вещества (60%). MS 373 (МН⁺).

Пример 44: 4-амино-5-(2-(3,5-дигидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(3,5-дигидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 44а) в виде твердого белого вещества (73%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.46 (s, 6H), 2.75 (s, 3Н), 4.44 (s, 2H), 6.3-6.31 (m, 1H), 6.61 (s, 2H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.79 (brs, 1H), 9.48 (s, 2H). MS 426 (MH⁺).

Пример 44а: этил 4-амино-5-(2-(3,5-дигидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3,5-дигидроксибензойной кислоты в виде желто-коричневого твердого вещества (15%). MS 454 (МН⁺).

Пример 45: 4-амино-5-((4-(изопропилкарбамоил)циклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((4-(изопропилкарбамоил)циклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 45а) в виде белого порошка (71%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.01(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.59-1.68 (m, 6H), 2.06-2.09 (m, 2H), 2.2-2.22 (m, 1H), 2.76 (s, 3Н), 3.77-3.83 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J=8.4 Hz, 1H), 8.79 (brs, 1H), 12.84 (brs, 2H). MS 386 (MH⁺).

Пример 45а: этил 4-амино-5-((4-(изопропилкарбамоил)циклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 4-(3-амино-2-цианофенокси)-N-изопропилциклогексанкарбоксамида (Пример 45b) и этил 3-оксобутаноата в виде желтого твердого вещества (56%). MS 414 (МН⁺).

Пример 45b: 4-(3-амино-2-цианофенокси)-N-изопропилциклогексанкарбоксамид

Получили так, как и в Примере 22b из 4-гидрокси-N-изопропилциклогексанкарбоксамида (Пример 45c) и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого грязновато-белого вещества (17%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.01(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.47-1.57 (m, 4H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.89-1.93 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 1H), 3.75-3.84 (m, 1H), 4.57 (brs, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H). MS 302 (MH⁺).

Пример 45c: 4-гидрокси-N-изопропилциклогексанкарбоксамид

Получили так, как и в Примере 24а из 4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты и пропан-2-амина в виде бесцветного маслянистого вещества (68%). MS 186 (МН⁺).

Пример 46: 4-амино-5-(3-((3-метоксибензил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-((3-метоксибензил)амино-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 46а) в виде белого порошка (58%). Т.пл.: 172~174°С.¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.31 (s, 6H), 2.76 (s, 3Н), 3.53 (s, 3Н), 4.21 (s, 2H), 4.27 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98-7.10 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.47 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.77 (brs, 1H), 12.26 (brs, 1H), 12.79 (brs, 1H). MS 438 (MH⁺).

Пример 46а: этил 4-амино-5-(3-((3-метоксибензил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N-(3-метоксибензил)-2,2-диметилпропанамида (Пример 46b) и этил 3-оксобутаноата в виде желтого твердого вещества (42%). MS 466 (МН⁺).

Пример 46b: 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N-(3-метоксибензил)-2,2-диметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 22b из 3-гидрокси-N-(3-метоксибензил)-2,2-диметилпропанамида (Пример 46c) и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого белого вещества (41%). MS 354 (МН⁺).

Пример 46c: 3-гидрокси-N-(3-метоксибензил)-2,2-диметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 24а из 3-гидрокси-2,2-диметилпропановой кислоты и (3-метоксифенил)метанамина в виде оранжевого маслянистого вещества (41%). MS 238 (MH⁺).

Пример 47: 4-амино-5-(3-(циклогексиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-(циклогексиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 47а) в виде грязновато-белого твердого вещества (13%). MS 400 (МН⁺).

Пример 47а: этил 4-амино-5-(3-(циклогексиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и циклогексанамина в виде желто-коричневого твердого вещества (46%). MS 428 (МН⁺).

Пример 47b: 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановая кислота

Получили так, как и в Примере 2а из бензил 3-(3-амино-2-цианофенокси)-2,2-диметилпропаноата (Пример 47c) и этил 3-оксобутаноата в виде коричневого твердого вещества (80%). MS 192 (МН⁺).

Пример 47c: 3-(3-амино-2-цианофенокси)-2,2-диметилпропаноат

К раствору бензил 3-(2-циано-3-нитрофенокси)-2,2-диметилпропаноата (Пример 47d, 200 мг, 0,56 ммоль) в АсОН (5 мл) добавили порошок железа (158 мг, 2,82 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, затем разбавили AcOEt. Осадок отфильтровали, а фильтрат последовательно промыли 1 н. NaOH и насыщенным солевым раствором, затем высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и выпарили. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (элюент: 40% EtOAc в гексанах) для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (187 мг, 100%). MS 325 (МН⁺).

Пример 47d: бензил 3-(2-циано-3-нитрофенокси)-2,2-диметилпропаноат

К раствору бензил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноата (Yang, D. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 9966, 6,68 г, 32,1 ммоль) в сухом ТГФ (200 мл) осторожно, небольшими частями добавили NaH (60% в минеральном масле, 3,5 г, 87,5 ммоль) при 0°С под азотом. Реакционную смесь перемешивали при 0°С под азотом в течение 2 часов. К этому раствору добавили 2,6-динитробензонитрил (6,19 г, 32,1 ммоль) и перемешивали реакционный раствор при температуре от 0°С до комнатной температуры под азотом в течение ночи. Реакционную смесь погасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали EtOAc (3X). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄. После выпаривания растворителя остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя (элюентом: 20% EtOAc в гексанах) для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (10,0 мг, 87%). MS 355 (МН⁺).

Пример 48: 4-амино-5-(3-(циклогептиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-(циклогептиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 48а) в виде грязновато-белого твердого вещества (12%). MS 414 (МН⁺).

Пример 48а: этил 4-амино-5-(3-(циклогептиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и циклогептанамина в виде коричневого твердого вещества (43%). MS 456 (МН⁺).

Пример 49: 4-амино-5-(3-(циклооктиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-(циклооктиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 49а) в виде грязновато-белого твердого вещества (11%). MS 428 (MH⁺).

Пример 49а: этил 4-амино-5-(3-(циклооктиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и циклооктанамина в виде коричневого твердого вещества (46%). MS 456 (МН⁺).

Пример 50: 4-амино-5-(3-((3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-((3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 50а) в виде грязновато-белого твердого вещества (87%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.71 (s, 6H), 1.28 (s, 6H), 2.74 (s, 3H), 2.97 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.0 (s, 2H), 4.57 (brs, 1H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.77 (t, J=6.4 Hz, 1H), 8.78 (brs, 1H), 12.04 (brs, 1H), 12.82 (brs, 1H). MS 404 (MH⁺).

Пример 50а: этил 4-амино-5-(3-((3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и 3-амино-2,2-диметилпропан-1-ола в виде коричневого твердого вещества (40%). MS 432 (МН⁺).

Пример 51: 4-амино-5-(3-(хроман-4-иламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-(хроман-4-иламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 51 а) в виде грязновато-белого твердого вещества (80%).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.31 (d, J=4.0 Hz, 6H), 1.80-2.00 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 4.05-4.19 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 5.10 (q, J=6.8 Hz, 1H), 6.51 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=15.0, 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.77 (brs, 1H), 12.31 (brs, 1H), 12.86 (brs, 1H). MS 450 (MH⁺).

Пример 51a: этил 4-амино-5-(3-(хроман-4-иламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и хроман-4-амина (Lu, Y. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008043019) в виде твердого коричневого вещества (37%). MS 478 (МН⁺).

Пример 52: 4-амино-5-(3-((5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-((5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 52а) в виде грязновато-белого твердого вещества (69%).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.30 (d, J=4.0 Hz, 6H), 1.52-1.87 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 4.95-5.05 (m, 1H), 6.59 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.67-6.75 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.64 (t, J=8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.74 (brs, 1H), 12.22 (brs, 1H), 12.80 (brs, 1H). MS 478 (MH⁺).

Пример 52а: этил 4-амино-5-(3-((5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и 5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амина в виде коричневого твердого вещества (40%). MS 506 (МН⁺).

Пример 53: 4-амино-5-(2-(4-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(4-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 53а) в виде твердого белого вещества. MS 424 (MH⁺).

Пример 53а: этил 4-амино-5-(2-(4-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 4-метоксибензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 452 (МН⁺).

Пример 54: 4-амино-5-(2-(2-гидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(2-гидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 54а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 410 (МН⁺).

Пример 54а: этил 4-амино-5-(2-(2-гидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и Пример 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 2-гидроксибензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 438 (MH⁺).

Пример 55: 4-амино-5-(2-(3-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(3-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 55а) в виде твердого белого вещества. MS 424 (МН⁺).

Пример 55а: этил 4-амино-5-(2-(3-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3-метоксибензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 452 (МН⁺).

Пример 56: 4-амино-5-(2-бензамидо-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и Пример 1 из этил 4-амино-5-(2-бензамидо-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 56а) в виде твердого белого вещества. MS 394 (MH⁺).

Пример 56а: этил 4-амино-5-(2-бензамидо-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и бензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 422 (МН⁺).

Пример 57: 4-амино-5-(2-(4-гидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(4-гидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 57а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 410 (МН⁺).

Пример 57а: этил 4-амино-5-(2-(4-гидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 4-гидроксибензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 438 (МН⁺).

Пример 58: 4-амино-5-(2-(2-фторбензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(2-фторбензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 58а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 412 (MH⁺).

Пример 58а: этил 4-амино-5-(2-(2-фторбензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 2-фторбензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 440 (МН⁺).

Пример 59: 4-амино-5-(2-(3-фторбензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(3-фторбензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 59а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 412 (МН⁺).

Пример 59а: этил 4-амино-5-(2-(3-фторбензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3-фторбензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 440 (МН⁺).

Пример 60: 4-амино-5-(2-(3-гидрокси-4-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(3-гидрокси-4-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 60а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 440 (MH⁺).

Пример 60а: этил 4-амино-5-(2-(3-гидрокси-4-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3-гидрокси-4-метоксибензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 468 (MH⁺).

Пример 61: 4-амино-5-(2-(3-карбамоилбензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(3-карбамоилбензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 61а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 437 (МН⁺).

Пример 61а: этил 4-амино-5-(2-(3-карбамоилбензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и Пример 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3-карбамоилбензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 465 (МН⁺).

Пример 62: 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-4-карбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 62а) в виде твердого бледно-желтого вещества (18%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.49 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 4.25 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 3H), 7.67 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.83 (brs, 1H), 12.31 (brs, 1H), 12.71 (brs, 1H). MS 452 (MH⁺).

Пример 62а: этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксамид

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества (60%). MS 480 (МН⁺).

Пример 63: 4-амино-5-(2-(2-этилбутанамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(2-этилбутанамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 63 а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 388 (МН⁺).

Пример 63а: этил 4-амино-5-(2-(2-этилбутанамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 2-этилбутановой кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 416 (МН⁺).

Пример 64: 4-амино-5-(2-(3-метоксипропанамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(3-метоксипропанамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 64а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 376 (МН⁺).

Пример 64а: этил 4-амино-5-(2-(3-метоксипропанамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3-метоксипропановой кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 404 (МН⁺).

Пример 65: 4-амино-5-(2-бутирамидо-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-бутирамидо-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 65а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 360 (МН⁺).

Пример 65а: этил 4-амино-5-(2-бутирамидо-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и масляной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 388 (МН⁺).

Пример 66: 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(тетрагидрофуран-3-карбоксамидо)пропокси)хинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(тетрагидрофуран-3-карбоксамидо)пропокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 66а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 388 (MH⁺).

Пример 66а: этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(тетрагидрофуран-3-карбоксамидо)пропокси)-хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 416 (МН⁺).

Пример 67: 4-амино-5-(2-(4-(гидроксиметил)бензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(4-(гидроксиметил)бензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 67а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 424 (МН⁺).

Пример 67а: этил 4-амино-5-(2-(4-гидроксиметил)бензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 4-(гидроксиметил)бензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 452 (МН⁺).

Пример 68: 4-амино-5-(2-(2-метоксиацетамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(2-метоксиацетамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 68а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 362 (МН⁺).

Пример 68а: этил 4-амино-5-(2-(2-метоксиацетамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 2-метоксиуксусной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 390 (МН⁺).

Пример 69: 5-(2-ацетамидо-2-метилпропокси)-4-амино-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 5-(2-ацетамидо-2-метилпропокси)-4-амино-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 69а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 332 (МН⁺).

Пример 69а: этил 5-(2-ацетамидо-2-метилпропокси)-4-амино-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и уксусной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 390 (МН⁺).

Пример 70: 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 70а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 452 (МН⁺).

Пример 70а: этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксамид

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 480 (МН⁺).

Пример 71: 4-амино-5-(2-(3,5-диметоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(3,5-диметоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 71а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 454 (МН⁺).

Пример 71a: этил 4-амино-5-(2-(3,5-диметоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3,5-диметоксибензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 482 (МН⁺).

Пример 72: 4-амино-5-(2-(3,4-диметоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(3,4-диметоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 72а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 454 (МН⁺).

Пример 72а: этил 4-амино-5-(2-(3,4-диметоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3,4-диметоксибензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 482 (МН⁺).

Пример 73: 4-амино-5-(2-(2-(4-метоксифенил)ацетамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(2-(4-метоксифенил)ацетамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 73а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 438 (MH⁺).

Пример 73а: этил 4-амино-5-(2-(2-(4-метоксифенил)ацетамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 2-(3,4-диметоксифенил)уксусной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 466 (МН⁺).

Пример 74: 4-амино-5-(2-(4-фтор-3-гидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(4-фтор-3-гидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 74а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 428 (МН⁺).

Пример 74а: этил 4-амино-5-(2-(4-фтор-3-гидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 4-фтор-3-гидроксибензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 456 (МН⁺).

Пример 75: 4-амино-5-(2-(3-гидрокси-5-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(3-гидрокси-5-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 75а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 440 (МН⁺).

Пример 75а: этил 4-амино-5-(2-(3-гидрокси-5-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3-гидрокси-5-метоксибензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 468 (МН⁺).

Пример 76: 4-амино-5-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 76а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 484 (МН⁺).

Пример 76а: этил 4-амино-5-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксибензойной кислоты (Uto, Y. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4151) в виде коричневого твердого вещества. MS 512 (МН⁺).

Пример 77: 4-амино-5-(2-(3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 77а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 484 (МН⁺).

Пример 77а: этил 4-амино-5-(2-(3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксибензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 512 (МН⁺).

Пример 78: 4-амино-5-(2-(3-(3-гидроксипропокси)-4-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Подучили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(3-(3-гидроксипропокси)-4-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 78а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 498 (МН⁺).

Пример 78а: этил 4-амино-5-(2-(3-(3-гидроксипропокси)-4-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3-(3-гидроксипропокси)-4-метоксибензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 526 (MH⁺).

Пример 79: 4-амино-5-(2-(4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 79а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 498 (МН⁺).

Пример 79а: этил 4-амино-5-(2-(4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензойной кислоты (Baraldi, P. G. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 5131) в виде коричневого твердого вещества. MS 526 (MH⁺).

Пример 80: (S)-4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 80а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 438 (МН⁺).

Пример 80а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 26b) и 2,3-дигидроксибензо[b][1,4]диоксин-6-карбоновой кислоты в виде твердого коричневого вещества. MS 466 (МН⁺).

Пример 81: (S)-4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 81а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 438 (МН⁺).

Пример 81а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 26b) и 2,3-дигидроксибензо[b][1,4]диоксин-5-карбоновой кислоты в виде твердого коричневого вещества. MS 466 (МН⁺).

Пример 82: (S)-4-амино-5-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 82а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 470 (MH⁺).

Пример 82а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 26b) и 4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксибензойной кислоты (Uto, Y. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4151) в виде коричневого твердого вещества. MS 498 (МН⁺).

Пример 83: (S)-4-амино-5-(2-(3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 83а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 470 (МН⁺).

Пример 83а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксибензамидо)пропокси-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 26b) и 3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксибензойной кислоты в виде твердого коричневого вещества. MS 498 (МН⁺).

Пример 84: (S)-4-амино-5-(2-(3-(3-гидроксипропокси)-4-метоксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(3-(3-гидроксипропокси)-4-метоксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 84а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 484 (МН⁺).

Пример 84а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(3-(3-гидроксипропокси)-4-метоксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 26b) и 3-(3-гидроксипропокси)-4-метоксибензойной кислоты в виде твердого коричневого вещества. MS 512 (МН⁺).

Пример 85: (S)-4-амино-5-(2-(4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и Пример 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 85а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 484 (МН⁺).

Пример 85а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и Пример 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 26b) и 4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензойной кислоты (Baraldi, P. G. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 5131) в виде коричневого твердого вещества. MS 512 (MH⁺).

Пример 86: (R)-4-амино-5-(2-(циклогексанкарбоксамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота (SID 47687595)

Получили так, как и в Примере 1 из (R)-этил 4-амино-5-(2-(циклогексанкарбоксамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 86а) в виде твердого белого вещества (43%).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.25-1.10 (m, 5H), 1.34-1.31 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 5H), 2.11-2.05 (m, 1H), 2.69 (s, 3Н), 3.93 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.13 (dd, J=4, 9.6 Hz, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H). MS 386 (MH⁺).

Пример 86а: (R)-этил 4-амино-5-(2-(циклогексанкарбоксамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (R)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 86b) и циклогексанкарбоновой кислоты в виде твердого коричневого вещества (31%). MS 414(MH⁺).

Пример 86b: (R)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из (R)-бензил (1-(3-амино-2-цианофенокси)пропан-2-ил)карбамата (Пример 86c) и этил 3-оксобутаноата в виде коричневого твердого вещества. MS 304 (МН⁺).

Пример 86c: (R)-бензил (1-(3-амино-2-цианофенокси)пропан-2-ил)карбамат

Получили так, как и в Примере 24с из (R)-2-амино-6-(2-аминопропокси)бензонитрила (Пример 86d) в виде твердого коричневого вещества (79%).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3H), 3.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 5H). MS 326 (MH⁺).

Пример 86d: (R)-2-амино-6-(2-аминопропокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 24d из (R)-2-аминопропан-1-ола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого коричневого вещества (81%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.71 (d, J=6.1 Hz, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.2 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.3 Hz, 1H). MS 192 (MH⁺).

Пример 87: (R)-4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (R)-этил 4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 87а) в виде твердого грязновато-белого вещества (32%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 4.14 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=3.6, 9.6 Hz, 1H), 4.70- 4.55 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=1.2, 6.0 Hz, 2H), 8.71 (dd, J=1.2, 6.0 Hz, 2H), 8.95 (d, J=8.0 Hz, 1H). MS 409 (MH⁺).

Пример 87а: (R)-этил 4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (R)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 86b) и изоникотиновой кислоты в виде твердого коричневого вещества (41%). MS 409 (МН⁺).

Пример 88: (R)-4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (R)-этил 4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 88а) в виде твердого белого вещества (51%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.28 (d, J=7.2 Hz, 3Н), 2.65 (s, 3Н), 4.11 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=4.0, 10 Hz, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.0, 2H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.48 (t, J=8,0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=8.0, 1H), 9.93 (brs, 1H). MS 396 (MH⁺).

Пример 88а: (R)-этил 4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (R)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 86b) и 3-гидроксибензойной кислоты в виде твердого коричневого вещества (36%). MS 424 (МН⁺).

Пример 89: (S)-4-амино-5-((1-(циклогексанкарбонил)пирролидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота (SID 47039333)

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-((1-(циклогексанкарбонил)пирролидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 89а) в виде твердого грязновато-белого вещества (31%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.34-1.11 (m, 5H), 1.72-1.51 (m, 5H), 2.08-1.79 (m, 5H), 2.44-2.35 (m 1H), 2.52 (s, 3Н), 3.55-3.45 (m, 2H), 4.02 (dd, J=6.8, 9.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=4.8, 10.0 Hz, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 6.75 (d, J=7.2 Hz), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J=8.0 Hz, 1H). MS 412 (MH⁺).

Пример 89а: (S)-этил 4-амино-5-((1-(циклогексанкарбонил)пирролидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-2-метил-5-(пирролидин-2-илметокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 89b) и циклогексанкарбоновой кислоты в виде твердого коричневого вещества (46%). MS 440 (МН⁺).

Пример 89b: (S)-этил 4-амино-2-метил-5-(пирролидин-2-илметокси)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из (S)-бензил 2-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (Пример 89c) и этил 3-оксобутаноата в виде коричневого твердого вещества. MS 330 (МН⁺).

Пример 89c: (S)-бензил 2-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24с из (S)-2-амино-6-(пирролидин-2-илметокси)бензонитрила (Пример 89d) в виде твердого коричневого вещества (79%). MS 351 (MH⁺).

Пример 89d: (S)-2-амино-6-(пирролидин-2-илметокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 24d из (S)-2-пирролидин-2-илметанола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого коричневого вещества (51%). MS 218 (МН⁺).

Пример 90: (S)-4-амино-5-((1-изобутирилпирролидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и Пример 1 из (S)-этил 4-амино-5-((1-изобутирилпирролидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 90а) в виде твердого грязновато-белого вещества (39%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.99 (dd, J=2.0, 6.8 Hz, 6H), 2.05-1.83 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 3.53 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.08 (dd, J=6.8, 10.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=6.0, 10.0 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.0 Hz, 1H). MS 344 (MH⁺).

Пример 90а: (S)-этил 4-амино-5-((1-изобутирилпирролидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-2-метил-5-(пирролидин-2-илметокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 89b) и изомасляной кислоты в виде твердого коричневого вещества (46%). MS 400 (МН⁺).

Пример 91: (S)-5-((1-ацетилпирролидин-2-ил)метокси)-4-амино-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 5-((1-ацетилпирролидин-2-ил)метокси)-4-амино-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 91а) в виде твердого грязновато-белого вещества (23%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.98 (s, 3H), 2.03-1.82 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 3.48 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.05 (dd, J=6.4, 10.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=6.8, 10.0 Hz, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J=10.0 Hz, 1H). MS 344 (MH⁺).

Пример 91a: (S)-этил 5-((1-ацетилпирролидин-2-ил)метокси)-4-амино-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-2-метил-5-(пирролидин-2-илметокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 89b) и уксусного ангидрида в виде твердого коричневого вещества (31%). MS 372 (МН⁺).

Пример 92: (R)-4-амино-5-((1-(циклогексанкарбонил)пирролидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (R)-этил 4-амино-5-((1-(циклогексанкарбонил)пирролидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 92а) в виде твердого грязновато-белого вещества (37%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.34-1.11 (m, 5H), 1.72-1.51 (m, 5H), 2.08-1.79 (m, 5H), 2.44-2.35 (m 1H), 2.52 (s, 3Н), 3.55-3.45 (m, 2H), 4.02 (dd, J=6.8, 9.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=4.8, 10.0 Hz, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 6.75 (d, J=7.2 Hz), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J=8.0 Hz, 1H). MS 412 (MH⁺).

Пример 92а: (R)-этил 4-амино-5-((1-(циклогексанкарбонил)пирролидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (R)-этил 4-амино-2-метил-5-(пирролидин-2-илметокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 92b) и циклогексанкарбоновой кислоты в виде твердого коричневого вещества (39%). MS 440 (МН⁺).

Пример 92b: (R)-этил 4-амино-2-метил-5-(пирролидин-2-илметокси)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из (R)-бензил 2-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (Пример 92c) и этил 3-оксобутаноата в виде коричневого твердого вещества. MS 330 (МН⁺).

Пример 92c: (R)-бензил 2-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24c из (R)-2-амино-6-(пирролидин-2-илметокси)бензонитрила (Пример 92d) в виде твердого коричневого вещества (71%). MS 351 (MH⁺).

Пример 92d: (R)-2-амино-6-(пирролидин-2-илметокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 24d из (R)-2-пирролидин-2-илметанола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого коричневого вещества (57%). MS 218 (МН⁺).

Пример 93: (R)-4-амино-5-((1-изобутирилпирролидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (R)-этил 4-амино-5-((1-изобутирилпирролидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 93а) в виде твердого грязновато-белого вещества (44%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.99 (dd, J=2.0, 6.8 Hz, 6H), 2.05-1.83 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 3.53 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.08 (dd, J=6.8, 10.0 Hz; 1H), 4.20 (dd, J=6.0, 10.0 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.0 Hz, 1H). MS 344 (MH⁺).

Пример 93а: (R)-этил 4-амино-5-((1-изобутирилпирролидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (R)-этил 4-амино-2-метил-5-(пирролидин-2-илметокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 92b) и изомасляной кислоты в виде твердого коричневого вещества (39%). MS 400 (МН⁺).

Пример 94: (R)-5-((1-ацетилпирролидин-2-ил)метокси)-4-амино-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (R)-этил 5-((1-ацетилпирролидин-2-ил)метокси)-4-амино-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 94а) в виде твердого грязновато-белого вещества (19%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.98 (s, 3H), 2.03-1.82 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 3.48 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.05 (dd, J=6.4, 10.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=6.8, 10.0 Hz, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J=10.0 Hz, 1H). MS 344 (MH⁺).

Пример 94а: (R)-этил 5-((1-ацетилпирролидин-2-ил)метокси)-4-амино-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (R)-этил 4-амино-2-метил-5-(пирролидин-2-илметокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 92b) и уксусного ангидрида в виде твердого коричневого вещества (28%). MS 372 (МН⁺).

Пример 95: (S)-4-амино-5-(2-(2-гидроксибензамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(2-гидроксибензамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 95а) в виде твердого белого вещества (82%). MS 424 (MH⁺).

Пример 95а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(2-гидроксибензамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-амино-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 95b) и 2-гидроксибензойной кислоты в виде твердого коричневого вещества (56%). MS 452 (МН⁺).

Пример 95b: (S)-этил 4-амино-5-(2-амино-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из (S)-бензил 1-(3-амино-2-цианофенокси)-3-метилбутан-2-илкарбамата (Пример 95c) и этил 3-оксобутаноата в виде коричневого твердого вещества (79%). MS 332 (MH⁺).

Пример 95c: (S)-бензил 1-(3-амино-2-цианофенокси)-3-метилбутан-2-илкарбамат

Получили так, как и в Примере 24c из (S)-2-амино-6-(2-амино-3-метилбутокси)бензонитрила (Пример 95d) в виде твердого коричневого вещества (82%). MS 354 (МН⁺).

Пример 95d: (S)-2-амино-6-(2-амино-3-метилбутокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 24d из (S)-2-амино-3-метилбутан-1-ола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого коричневого вещества (71%). MS 220 (МН⁺).

Пример 96: (S)-4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 96а) в виде твердого белого вещества (83%). MS 424 (MH⁺).

Пример 96а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-амино-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 95b) и 3-гидроксибензойной кислоты в виде твердого коричневого вещества (35%). MS 452 (МН⁺).

Пример 97: (S)-4-амино-5-(2-(2-гидроксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(2-гидроксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 97а) в виде твердого грязновато-белого вещества (78%). MS 410 (МН⁺).

Пример 97а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(2-гидроксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминобутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 97b) и 2-гидроксибензойной кислоты в виде твердого коричневого вещества (46%). MS 438 (МН⁺).

Пример 97b: (S)-этил 4-амино-5-(2-аминобутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из (S)-бензил 1-(3-амино-2-цианофенокси)бутан-2-илкарбамата (Пример 97c) и этил 3-оксобутаноата в виде коричневого твердого вещества (75%). MS 318 (МН⁺).

Пример 97c: (S)-бензил 1-(3-амино-2-цианофенокси)бутан-2-илкарбамат

Получили так, как и в Примере 24c из (S)-2-амино-6-(2-аминобутокси)бензонитрила (Пример 97d) в виде твердого коричневого вещества (87%). MS 340 (МН⁺).

Пример 97d: (S)-2-амино-6-(2-аминобутокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 24d из (S)-2-аминобутан-1-ола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого коричневого вещества (73%). MS 206 (МН⁺).

Пример 98: (S)-4-амино-5-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 98а) в виде твердого грязновато-белого вещества (83%). MS 484 (МН⁺).

Пример 98а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминобутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 97b) и 4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксибензойной кислоты (Uto, Y. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4151) в виде коричневого твердого вещества (38%). MS 512 (MH⁺).

Пример 99: (S)-4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 99а) в виде твердого грязновато-белого вещества (78%). MS 452 (МН⁺).

Пример 99а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминобутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 97b) и 2,3-дигидроксибензо[b][1,4]диоксин-5-карбоновой кислоты в виде твердого коричневого вещества (40%). MS 480 (МН⁺).

Пример 100: (S)-4-амино-5-(2-(4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 100а) в виде твердого грязновато-белого вещества (79%). MS 498 (MH⁺).

Пример 100а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминобутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 97b) и 4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензойной кислоты (Baraldi, P. G. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 5131) в виде коричневого твердого вещества (41%). MS 526 (MH⁺).

Пример 101: (S)-4-амино-5-(2-(3,5-дигидроксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(3,5-дигидроксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 101а) в виде твердого грязновато-белого вещества (69%). MS 426 (МН⁺).

Пример 101a: (S)-этил 4-амино-5-(2-(3,5-дигидроксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминобутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 97b) и 3,5-дигидроксибензойной кислоты в виде твердого коричневого вещества (37%). MS 454 (МН⁺).

Пример 102: (S)-4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 102а) в виде твердого грязновато-белого вещества (71%). MS 452 (МН⁺).

Пример 102а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и Пример 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминобутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 97b) и 2,3-дигидроксибензо[b][1,4]диоксин-6-карбоновой кислоты в виде твердого коричневого вещества (46%). MS 480 (МН⁺).

Пример 103: (S)-4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 103а) в виде твердого грязновато-белого вещества (72%). MS 410 (МН⁺).

Пример 103а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминобутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 97b) и 3-гидроксибензойной кислоты в виде твердого коричневого вещества (49%). MS 438 (МН⁺).

Пример 104: (S)-4-амино-5-(2-(4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 104а) в виде твердого грязновато-белого вещества (69%). MS 512 (MH⁺).

Пример 104а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-амино-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 95b) и 4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензойной кислоты (Baraldi, P. G. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 5131) в виде коричневого твердого вещества (29%). MS 540 (МН⁺).

Пример 105: (S)-4-амино-5-(2-(3,5-дигидроксибензамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(3,5-дигидроксибензамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 105а) в виде твердого белого вещества (72%). MS 440 (MH⁺).

Пример 105а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(3,5-дигидроксибензамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-амино-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 95b) и 3,5-дигидроксибензойной кислоты в виде твердого коричневого вещества (29%). MS 468 (МН⁺).

Пример 106: (S)-4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 106а) в виде твердого белого вещества (81%). MS 466 (МН⁺).

Пример 106а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-амино-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 95b) и 2,3-дигидроксибензо[b][1,4]диоксин-5-карбоновой кислоты в виде твердого коричневого вещества (36%). MS 494 (МН⁺).

Пример 107: (S)-4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 107а) в виде твердого грязновато-белого вещества (76%). MS 466 (МН⁺).

Пример 107а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-амино-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 95b) и 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоновой кислоты в виде твердого коричневого вещества (29%). MS 494 (МН⁺).

Пример 108: 4-амино-5-((4-(изоникотинамидо)циклогексил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и Пример 1 из этил 4-амино-5-((4-(изоникотинамидо)циклогексил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 108а) в виде твердого грязновато-белого вещества (43%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.52-2.01 (m, 8H), 2.13 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 4.18 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.40 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J=6.0 Hz, 2H), 12.70 (brs, 1H). MS 435 (MH⁺).

Пример 108а: этил 4-амино-5-((4-(изоникотинамидо)циклогексил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из N-(4-((3-амино-2-цианофенокси)метил)циклогексил)изоникотинамида (Пример 108b) и этил 3-оксобутаноата в виде желтого твердого вещества (25%). MS 463 (МН⁺).

Пример 108b: N-(4-((3-Амино-2-цианофенокси)метил)циклогексил)изоникотинамид

Получили так, как и в Примере 22b из N-(4-(гидроксиметил)циклогексил)изоникотинамида (Пример 108c) и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде бесцветного маслянистого вещества (6%). MS 351 (МН⁺).

Пример 108c: N-(4-(Гидроксиметил)циклопропил)изоникотинамид

Получили так, как и в Примере 24а из (4-аминоциклогексил)метанола и изоникотиновой кислоты в виде желтого маслянистого вещества (100%). MS 235 (МН⁺).

Пример 109: 4-амино-5-((2-метоксициклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((2-метоксициклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 109а) в виде твердого белого вещества (79%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.20-1.68 (m, 6H), 2.16 (m, 2H), 2.78 (s, 3Н), 3.34 (s, ЗН), 3.58 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J=8.8 Hz, 1H), 8.92 (brs, 1H), 12.14 (brs, 1H), 12.86 (brs, 1H). MS 331 (MH⁺).

Пример 109а: этил 4-амино-5-((2-метоксициклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(2-метилциклогексилокси)бензонитрила (Пример 109b) и этил 3-оксобутаноата в виде бледно-желтого маслянистого вещества (16%). MS 359 (МН⁺).

Пример 109b: 2-Амино-6-(2-метоксициклогексилокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 22b из 2-метоксициклогексанола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде желтого маслянистого вещества (34%). MS 247 (МН⁺).

Пример 110: 4-Амино-5-((1-(3-гидроксибензоил)пиперидин-3-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((1-(3-гидроксибензоил)пиперидин-3-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 110а) в виде твердого белого вещества (35%). MS 436 (MH⁺).

Пример 110а: этил 4-амино-5-((1-(3-гидроксибензоил)пиперидин-3-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из этил 4-амино-2-метил-5-(пиперидин-3-илметокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 110b) и 3-гидроксибензойной кислоты в виде твердого белого вещества (34%). MS 464 (MH⁺).

Пример 110b: этил 4-амино-2-метил-5-(пиперидин-3-илметокси)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из бензил 3-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 110c) и этил 3-оксобутаноата в виде желтого маслянистого вещества (21%). MS 344 (МН⁺).

Пример 110c: бензил 3-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24c из 2-амино-6-(пиперидин-3-илметокси)бензонитрила (Пример 110d) в виде твердого желтого вещества (70%).

Пример 110d: 2-амино-6-(пиперидин-3-илметокси)бензонитрил

Получили так, как и Пример 24d из 3-пиперидинметанола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде светло-желтого твердого вещества (27%). MS 232 (МН⁺).

Пример 111: 4-амино-5-((1-(3-гидроксибензоил)пиперидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((1-(3-гидроксибензоил)пиперидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата

(Пример 111a) в виде твердого грязновато-белого вещества (35%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.25-1.89 (m, 6H), 2.74 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 5.29 (m, 1H), 6.64-6.73 (m, 2H), 6.78 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.87 (brs, 1H), 9.73 (brs, 1H), 11.96 (brs, 1H), 12.70 (brs, 1H). MS 436 (MH⁺).

Пример 111a: этил 4-амино-5-((1-(3-гидроксибензоил)пиперидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из этил 4-амино-2-метил-5-(пиперидин-2-илметокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 111b) и 3-гидроксибензойной кислоты в виде твердого белого вещества (28%). MS 464 (МН⁺).

Пример 111b: этил 4-амино-2-метил-5-(пиперидин-2-илметокси)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из бензил 2-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 111c) и этил 3-оксобутаноата в виде бесцветного маслянистого вещества (13%). MS 344 (МН⁺).

Пример 111c: бензил 2-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24c из 2-амино-6-(пиперидин-2-илметокси)бензонитрила (Пример 111d) в виде твердого желтого вещества (100%). MS 366 (МН⁺).

Пример 111d: 2-Амино-6-(пиперидин-2-илметокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 24d из 2-пиперидинметанола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде светло-желтого твердого вещества (64%). MS 232 (МН⁺).

Пример 112: 4-амино-5-циклопропил-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-циклопропил-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 112а) в виде твердого белого вещества (85%).¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 1.03 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.73 (m, 1H). MS 243 (MH⁺).

Пример 112а: этил 4-амино-5-циклопропил-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-циклопропилбензонитрила (Tachdjian, С.et al. РСТ Int. Appl. 2008, WO 2008154221) и этил 3-оксобутаноата в виде твердого бледно-желтого вещества (80%). MS 271 (МН⁺).

Пример 113: 4-амино-2-(карбоксиметил)-5-(2-циклогексилэтил)хинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-циклогексилэтил)-2-(2-этокси-2-оксоэтил)хинолин-3-карбоксилата (Пример 113а) в виде твердого оранжевого вещества (69%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.89-0.92 (m, 2H), 1.14-1.29 (m, 4H), 1.44-1.49 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 4H), 1.73-1.76 (m, 1H), 3.15 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H). MS 338 (MH⁺-H₂O).

Пример 113а: этил 4-амино-5-(2-циклогексилэтил)-2-(2-этокси-2-оксоэтил)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(2-циклогексилэтил)бензонитрила (Пример 113b) и диэтил 3-оксопентандиоата в виде оранжевого твердого вещества (33%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.87-0.96 (m, 2H), 1.14-1.22 (m, 7H), 1.27-1.32 (m, 4H), 1.47-1.52 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 4H), 1.74-1.77 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.09 (q, J=8.0 Hz, 2H), 4.27 (q, J=8.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J=4.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.63 (brs, 2H). MS 413 (MH⁺).

Пример 113b: 2-амино-6-(2-циклогексилэтил)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 21b из 2-амино-6-(циклогексилэтинил)бензонитрила (Пример 113c) в виде твердого оранжевого вещества (36%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.90-0.95 (m, 2H), 1.16-1.24 (m, 4H), 1.41-1.46 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 5H), 2.58-2.62 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J=4.0 Hz, 1H). MS 229 (MH⁺).

Пример 113c: 2-амино-6-(циклогексилэтинил)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 21с из этинилциклогексана и 2-амино-6-бромбензонитрила в виде коричневого маслянистого вещества (100%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.24-1.77 (m, 10Н), 2.70 (m, 1H), 6.13 (s, 2H), 6.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J - 8.0 Hz, 1H). MS 225 (MH⁺).

Пример 114: 4-амино-5-(3-метоксифенил)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-(метоксифенил)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 114а) в виде твердого грязновато-белого вещества (38%). MS 309 (МН⁺).

Пример 114а: этил 4-амино-5-(3-метоксифенил)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 3-амино-3'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (Пример 114b) и этил 3-оксобутаноата в виде бледно-желтого твердого вещества (55%). MS 337 (МН⁺).

Пример 114b: 3-амино-3'-метокси-[1,1'-бифенил1-2-карбонитрил

К перемешанному раствору 2-амино-6-бромбензонитрила (195 мг, 1,0 ммоль) и (3-метоксифенил)бороновой кислоты (300 мг, 2 ммоль) в диоксане (2 мл) добавили водный раствор карбоната калия (2,0 ммоль, 0,7 мл). Реакционный раствор дегазировали продуванием N₂ в течение 2 минут. К реакционной смеси добавили тетракистрифенилфосфин палладий (5% моль) и поместили реакционную колбу в микроволновый реактор, облучали при 165°С в течение 20 минут. Осадок удалили фильтрацией, и концентрировали фильтрат. Остаток очистили ВЭЖХ (ацетонитрил/вода; градиент 10-90%, 25 минут) для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (180 мг, 80%). MS 225 (MH⁺).

Пример 115: 4-амино-5-(циклогексилметокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(циклогексилметокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 115а) в виде твердого белого вещества (84%).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.03-1.29 (m, 5H), 1.63-1.82(m, 5H), 1.94 (m, 1H), 2.75 (s, 3Н), 4.06 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.66 (t, J=8.4 Hz, 1H). MS 315 (MH⁺).

Пример 115а: этил 4-амино-5-(циклогексилметокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(циклогексилметокси)бензонитрила (Пример 115b) и этил 3-оксобутаноата в виде бледно-желтого твердого вещества (47%).¹Н NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.12-1.37 (m, 6H), 1.42 (t, J=4.0 Hz, 3Н), 1.73-2.01 (m, 5H), 2.68 (s, 3Н), 4.06 (d, J=4.0 Hz, 2H), 4.42 (q, J=8.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J=8.0 Hz, 1H). MS 343 (MH⁺).

Пример 115b: 2-амино-6-(циклогексилметокси)бензонитрил

Получили так, как и Пример 22b из циклогексилметанола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде бесцветного маслянистого вещества (50%).¹Н NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.07-1.09 (m, 2H), 1.28-1.32(m, 3Н), 1.75-1.90 (m, 6H), 3.79 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.4 Hz, 1H). MS 231 (MH⁺).

Пример 116: 4-амино-5-(циклогексилметокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-2-метил-5-феноксихинолин-3-карбоксилата (Пример 116а) в виде твердого грязновато-белого вещества (47%).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (2.77 (s, 3H), 6.60 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.60 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.81 (brs, 1H), 12.20 (brs, 1H), 12.81 (brs, 1H). MS 295 (MH⁺).

Пример 116а: этил 4-амино-2-метил-5-феноксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-феноксибензонитрила и этил 3-оксобутаноата в виде желтого маслянистого вещества (72%).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1.32 (t, J=8.0 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.33 (q, J=8.0 Hz, 2H), 6.61 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.52 (m, 4H), 7.93 (brs, 2H). MS 323 (MH⁺).

Пример 117: 4-амино-5-(3-((4-метоксибензил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-((4-метоксибензил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 117а) в виде грязновато-белого твердого вещества (38%). MS 438 (МН⁺).

Пример 117а: этил 4-амино-5-(3-((4-метоксибензил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и (4-метоксифенил)метанамина в виде желтого твердого вещества (100%). MS 466 (MH⁺).

Пример 118: 4-амино-2-метил-5-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)хинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-2-метил-5-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 118а) в виде твердого грязновато-белого вещества (80%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1.81 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.75 (s, 3Н), 3.87 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1H). MS 303 (MH⁺).

Пример 118а: этил 4-амино-2-метил-5-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (Пример 118b) и этил 3-оксобутаноата в виде бледно-желтого твердого вещества (51%). MS 331 (МН⁺).

Пример 118b: 2-амино-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 22b из тетрагидро-2Н-пиран-4-ола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде бесцветного маслянистого вещества (48%).¹Н NMR (400 MHz, CDCl₃) (1.87 (m, 2H), 2.00(m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 6.23 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.4 Hz, 1H). MS 219 (MH⁺).

Пример 119: 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-((пиридин-4-илметил)амино)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-((пиридин-4-илметил)амино)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 119а) в виде грязновато-белого твердого вещества (44%). MS 409 (МН⁺).

Пример 119а: этил 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-((пиридин-4-илметил)амино)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и пиридин-4-илметанамина в виде коричневого твердого вещества (43%). MS 437 (МН⁺).

Пример 120: 4-амино-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 120а) в виде твердого грязновато-белого вещества (33%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (0.98 (s, 6H), 2.75 (s, 3Н), 3.37 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 5.12 (brs, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J=8.0 Hz, 1H), 9.27 (brs, 1H), 12.23 (brs, 1H), 12.73 (brs, 1H). MS 305 (MH⁺).

Пример 120а: этил 4-амино-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 3-(3-амино-2-цианофенокси)-2,2-диметилпропилацетата (Tachdjian, С.et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) и этил 3-оксобутаноата в виде твердого бледно-желтого вещества (26%). MS 333 (МН⁺).

Пример 121: 4-амино-5-((1-изобутирилпиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((1-изобутирилпиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 121 а) в виде твердого белого вещества (38%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (0.99 (m, 6H), 1.13-1.23 (m, 2H), 1.78-1.89 (m, 2H), 2.26 (brs, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.78 (brs, 3H), 2.88 (m, 1H), 3.06 (t, J=12.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.44 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.07 (brs, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (brs, 1H), 8.76 (brs, 1H), 12.37 (brs, 1H), 12.67 (brs, 1H). MS 386 (MH⁺).

Пример 121a: этил 4-амино-5-((1-изобутирилпиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-((1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрила (Пример 121b) и этил 3-оксобутаноата в виде желтого маслянистого вещества (36%).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (0.97 (m, 6H), 1.32 (t, J=8.0 Hz, 3H), 1.79-1.88 (m, 3H), 2.15-2.18 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 4.07 (d, J=4.0 Hz, 2H), 4.32 (q, J=8.0 Hz, 2H), 4.46 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.07 (brs, 2H). MS 414 (MH⁺).

Пример 121b: 2-амино-6-((1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 22b из 1-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она (Пример 121c) и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого бледно-желтого вещества (21%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (0.99 (m, 6H), 1.13-1.24 (m, 2H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 6.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1H). MS 302 (MH⁺).

Пример 121c: 1-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он

Получили так, как и в Примере 24а из изомасляной кислоты и пиперидин-4-илметанола в виде бесцветного маслянистого вещества (36%). MS 186 (МН⁺).

Пример 122: 4-амино-5-(((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 122а) в виде твердого белого вещества (64%).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (0.70 (d, J=6.8 Hz, 3Н), 0.89 (t, J=7.6 Hz, 6H), 0.9-1.0 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 1.50-1.82 (m, 5H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 1H), 2.72 (s, 3Н), 4.52 (t-d, J=10.4, 4.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.68 (brs, 1H), 11.72 (brs, 1H), 12.73 (brs, 1H). MS 357 (MH⁺).

Пример 122а: этил 4-амино-5-(((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)бензонитрила (Пример 122b) и этил 3-оксобутаноата в виде бледно-желтого твердого вещества (43%). MS 385 (МН⁺).

Пример 122b: 2-амино-6-(((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 22b из (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого белого вещества (51%). MS 273 (МН⁺).

Пример 123: 4-амино-5-(2-(3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид

К перемешанной суспензии 4-амино-5-(2-(3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (Пример 38, 263 мг, 0,544 ммоль) в EtOH (2 мл) добавили HCl в EtOH (1,25 н., 479 мкл, 1,1 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре, пока она не стала прозрачным раствором (0,5 часа). Раствор концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества, которое дополнительно очистили перекристаллизацией из EtOH/H₂O и высушили под вакуумом в течение ночи (248 мг, 87%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1.51 (s, 6H), 2.80 (s, 3Н), 3.68 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.97 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.98 (s, 1H). 484 (MH⁺-HCl).

Пример 124: 4-амино-5(циклопентилметокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид

Получили так, как и в Примере 123 из 4-амино-5-(циклопентилметокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (Пример 18) в виде твердого белого вещества (100%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1.29-1.37 (m, 2H), 1.51-1.66 (m, 4H), 1.82-1.90 (m, 2H), 2.43-2.51 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 4.18 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84 (t, J=8.4 Hz, 1H), 9.25 (brs, 1H), 9.86 (brs, 1H). MS 301 (MH⁺-HCl).

Пример 125: 4-амино-5-((1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 125а) в виде твердого белого вещества (23%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1.67 (brs, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.31 (brs, 1H), 2.92 (brs, 2H), 3.48 (brs, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.15 (brs, 2H), 4.25 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.76 (t, J=8.0 Hz, 1H). MS 436 (MH⁺).

Пример 125а: этил 4-амино-5-((1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-((1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрила (Пример 125b) и этил 3-оксобутаноата в виде грязновато-белого твердого вещества (30%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1.29-1.33 (m, 5H), 1.74 (m, 2H), 1.92 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.04 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.31 (q, J=8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.04 (brs, 2H). MS 464 (MH⁺).

Пример 125b: 2-амино-6-((1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 22b из (1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил)метанола (Пример 125с) и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого оранжевого вещества (19%). MS 352 (МН⁺).

Пример 125c: (1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил)метанол

К раствору 4-пиперидинметанола (2,28 г, 19,78 ммоль) и 4-метоксибензальдегида (2,30 мл, 19,77 ммоль) в ДГФ/DCE (1:1 по объему, 100 мл) добавили уксусную кислоту (1 мл), а затем небольшими частями NaBH(OAc)₃ (16,76 г, 79,08 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи под N₂. Реакционную смесь разбавили ДХМ и подщелочили до рН=10 при помощи 2 н. раствора NaOH. Органический слой отделили, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (элюент: 60% EtOAc в гексанах) для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества (2,13 г, 46%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1.04-1.13 (m, 2H), 1.28-1.32 (m, 1H), 1.58-1.61 (m, 2H), 1.79-1.86 (m, 2H), 2.75-2.77 (m, 2H), 3.22 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.38 (t, J=4.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 2H). MS 236 (MH⁺).

Пример 126: 4-амино-5-((4-(изопропилкарбамоил)циклогексил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((4-(изопропилкарбамоил)циклогексил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 126а) в виде твердого белого вещества (76%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1.00 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.15 - 2.32 (m, 10Н), 2.75 (s, 3H), 3.82 (о, J=7.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.07 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 (br t, 1H), 8.77 (s, 1H), 12.23 (s, 1H), 12.66 (s, 1H). MS 400 (MH⁺).

Пример 126а: этил 4-амино-5-((4-(изопропилкарбамоил)циклогексил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 4-((3-амино-2-цианофенокси)метил)-N-изопропилциклогексанкарбоксамида (Пример 126b) и этил 3-оксобутаноата в виде бледно-желтого твердого вещества (37%).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1.01 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.38-1.81 (m, 8H), 1.88 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 3.82 (bro, J=7.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.31 (q, J=7.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 8.09 (s, 2H). MS 428 (MH⁺).

Пример 126b: 4-((3 -амино-2-цианофенокси)метил)-N-изопропилциклогексанкарбоксамид

Получили так, как и в Примере 21b из 4-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)-N-изопропилциклогексанкарбоксамида (Пример 126с) в виде твердого желтого вещества (81%).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (0.99 (d, J=5.6 Hz, 6H), 1.22-1.99 (m, 9H), 2.17 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.88 (d, J=7.2 Hz, 2H), 5.94 (brs, 2H), 6.18 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H). MS 316 (H⁺).

Пример 126c: 4-((2-циано-3 -нитрофенокси)метил-N-изопропилциклогексанкарбоксамид

К раствору 4-(гидроксиметил)-N-изопропилциклогексанкарбоксамида (Пример 126d, 480 мг, 2,41 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) небольшими частями добавили NaH (60% в минеральном масле, 116 мг, 4,82 ммоль), при 0°С под N₂. Реакционную смесь перемешивали при 0°С под N₂ в течение 2 часов. К этому раствору добавили 2,6-динитробензонитрил (465 мг, 2,41 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 2 часов, а затем при 60°С в течение ночи под N₂ и охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь погасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали EtOAc (3X). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (элюент: 50% EtOAc в гексанах) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (594 мг, 71%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1.00 (d, J=7.6 Hz, 6H), 1.22-2.08 (m, 9H), 2.19 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.15 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.45 (brs, 1H), 7.78 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H). MS 346 (H⁺).

Пример 126d: 4-(гидроксиметил)-N-изопропилциклогексанкарбоксамид

Получили так, как и в Примере 24а из 4-(гидроксиметил)циклогексанкарбоновой кислоты и пропан-2-амина в виде бесцветного маслянистого вещества (57%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1.00 (d, J=7.6 Hz, 6H), 1.22-2.08 (m, 9H), 2.12 (m, 1H), 3.28 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.79 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 7.43 (s, 1H). MS 200 (MH⁺).

Пример 127: 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид

К суспензии 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (Пример 36, 1,0 г, 3,33 ммоль) в этаноле (10 мл) добавили 1,25 М раствор HCl в этаноле (2,93 мл, 3,66 ммоль). Прозрачный раствор перемешивали в течение 30 минут и выпарили до сухости для получения 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорида (1,12 г, 100%) в виде белого твердого вещества.¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1.30 (m, 1H), 1.39-1.47 (m, 2H), 1.53-1.72 (m, 5H), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 4.78-4.82 (m, 1H), 7.29-7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61-7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J=8.4 Hz, 1H), 9.30 (bs, 1H), 9.93 (bs, 1H). MS 301 (MH⁺-HCl).

Пример 128: натрия 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

К раствору 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (Пример 36, 1,0 г, 3,33 ммоль) в этаноле (20 мл) добавили раствор NaHCO₃ (294 мг, 3,50 ммоль) в воде (15 мл). Смесь перемешивали и нагревали до 60°С, пока раствор не стал прозрачным, затем выпарили до сухости для получения натрия 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (1,07 г, 100%) в виде твердого белого вещества.¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1.25-1.45 (m, 3H), 1.50-1.70 (m, 5H), 1.53-1.72 (m, 5H), 1.98-2.00 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 4.59-4.63 (m, 1H), 6.87-6.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20-7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1H). MS 301 (MH⁺-H-Na).

Пример 129: (±)-4-амино-5-((2-(5-(изопропилкарбамоил)-2-метоксифенокси)циклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (±)-этил 4-амино-5-((2-(5-изопропилкарбамоил)-2-метоксифенокси)циклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 129а) в виде твердого белого вещества (34%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1.15 (d, J=8.0 Hz, 6H), 1.35-1.51 (m, 3H), 1.63-1.73 (m, 3H), 2.09 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.24 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 1H), 4.71-4.78 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=12.0 Hz, 2H), 7.42 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.64 (brs, 1H), 12.00 (brs, 1H), 12.61 (brs, 1H). MS 508 (MH⁺).

Пример 129а: (±)-этил 4-амино-5-((2-(5-(изопропилкарбамоил)-2-метоксифенокси)циклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из (±)-3-((2-(3-амино-2-цианофенокси)циклогексил)окси)-N-изопропил-4-метоксибензамида (Пример 129b) и этил 3-оксобутаноата в виде желтого твердого вещества (78%). MS 536 (МН⁺).

Пример 129b: (±)-3-((2-(3-амино-2-цианофенокси)циклогексил)окси)-N-изопропил-4-метоксибензамид

Получили так, как и в Примере 21b из (±)-3-((2-(2-циано-3-нитрофенокси)циклогексил)окси)-N-изопропил-4-метоксибензамида (Пример 129c) в виде коричневого маслянистого вещества (29%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1.13-1.19 (m, 6H), 1.42-1.66 (m, 6H), 2.02-2.07 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 5.93 (brs, 2H), 6.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1H). MS 424 (MH⁺).

Пример 129c: (±)-3-((2-(2-циано-3-нитрофенокси)циклогексил)окси)-N-изопропил-4-метоксибензамид

Получили так, как и в Примере 126c из (±)-3-((2-гидроксициклогексил)окси)-N-изопропил-4-метоксибензамида (Пример 129d) и 2,6-динитробензонитрила в виде коричневого твердого вещества (100%). MS 454 (МН⁺).

Пример 129d: (±)-3-((2-гидроксициклогексил)окси)-N-изопропил-4-метоксибензамид

Получили так, как и в Примере 24а из (±)-3-((2-гидроксициклогексил)окси)-N-метоксибензойной кислоты (Пример 129е) и пропан-2-амина в виде белого твердого вещества (80%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1.14 (d, J=8.0 Hz, 6H), 1.25-1.30 (m, 4H), 1.61 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.03-4.12 (m, 2Н), 4.81 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H). MS 308 (MH⁺).

Пример 129е: (±)-3-((2-гидроксициклогексил)окси)-4-метоксибензойная кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил (±)-этил 3-((2-гидроксициклогексил)окси)-4-метоксибензоата (Пример 129f) в виде твердого белого вещества (100%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1.23-1.25 (m, 4H), 1.59 (brs, 2H), 1.88 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.73 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=4.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=4.0 Hz, 1H).

Пример 129f: (±)-этил 3-((2-гидроксициклогексил)окси)-4-метоксибензоат

К раствору метил 3-гидрокси-4-метоксибензоата (210 мг, 1,15 ммоль) и циклогексаноксида (466 мкл, 4,61 ммоль) в этаноле (11 мл) добавили K₂CO₃ (637 мг, 4,61 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем нагревали с дефлегматором в течение ночи, затем охладили до комнатной температуры и выпарили под пониженным давлением, оставив небольшое количество этанола. Раствор разбавили ДХМ и последовательно промыли 1 н. HCl и насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (элюент: 0-20% EtOAc/гексаны) для получения (±)-этил 3-((2-гидроксициклогексил)окси)-4-метоксибензоата в виде бесцветного маслянистого вещества (307 мг, 91%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1.16-1.34 (m, 7H), 1.61 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.03 (m, 1H), 4.28 (q, J=8.0 Hz, 2H), 4.85 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.55-7.58 (m, 2H).

Пример 130: 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-(гидроксиметил)хинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из 9-амино-8-(циклогексилокси)фуро[3,4-b]хинолин-1(3Н)-она (Пример 130а) в виде светло-коричневого порошка (44%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1.27-1.46 (m, 2H), 1.53-1.71 (m, 6H), 2.00-2.04 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.74 (brs, 1H), 11.90 (brs, 1H). MS 317 (MH⁺).

Пример 130а: 9-амино-8-(циклогексилокси)фуро[3,4-b]хинолин-1(3Н)-он

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(циклогексилокси)бензонитрила (Пример 36b) и этил 4-хлор-3-оксобутаноата в виде оранжевого твердого вещества (29%).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1.30-1.72 (m, 8H), 2.04-2.08 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 8.14 (brs, 1H). MS 299 (MH⁺).

Пример 131: 1-амино-3-метил-6b,7,8,9,10,10а-гексагидробензофуро[2,3-f]хинолин-2-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 1-амино-3-метил-6b,7,8,9,10,10а-гексагидробензофуро[2,3-f]хинолин-2-карбоксилата (Пример 131а) в виде твердого грязновато-белого вещества (28%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1.35-1.48 (m, 4H), 1.87-1.97 (m, 4H), 2.76 (s, 3Н), 3.38 (m 1H), 5.03 (m 1H), 7.20 (d, J=8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8 Hz, 1H). MS 299 (MH⁺).

Пример 131а: этил 1-амино-3-метил-6b,7,8,9,10,10а-гексагидробензофуро[2,3-f]хинолин-2-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(циклогекс-2-ен-1-илокси)бензонитрила (Пример 131b) и этил 3-оксобутаноата в виде бледно-желтого твердого вещества (11%). MS 327 (MH⁺).

Пример 131b: 2-амино-6-(циклогекс-2-ен-1-илокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 22b из циклогекс-2-енола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде бесцветного маслянистого вещества (78%).¹Н NMR (400 MHz, CDCl₃) (1.64 (m, 1H), 1.96 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 6.30 (d, 2H), 7.20 (t, 1H). MS 215 (MH⁺).

Пример 132: 4-амино-3-карбокси-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-1-оксид

Получили так, как и в Примере 1 из 4-(N-ацетилацетамидо)-5-(циклогексилокси)-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-1-оксида (Пример 132а) в виде твердого белого вещества (38%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1.31-1.68 (m, 8H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.69 (s, 3Н), 4.71 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.75 (brs, 2H). MS 317 (MH⁺).

Пример 132а: 4-(N-ацетилацетамидо)-5-(циклогексилокси)-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-1-оксид

К раствору этил 4-(N-ацетилацетамидо)-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 132b, 100 мг, 0,24 ммоль) в DCE (5 мл) добавили mCPBA (163 мг, 0,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи под N₂. Растворитель удалили под пониженным давлением и очистили остаток хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-100% EtOAc/гексаны для получения указанного в заголовке соединения в виде оранжевого маслянистого вещества (100 мг, 97%). MS 429 (МН⁺).

Пример 132b: этил 4-N-ацетилацетамидо)-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

К раствору этил 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 36а, 700 мг, 2,13 ммоль) и Et₃N (891 мкл, 6,39 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавили ацетилхлорид (455 мкл, 6,39 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь разбавили ДХМ и последовательно промыли 10% лимонной кислотой, насыщенным NaHCO₃, Н₂О и насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-40% EtOAc/гексаны для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (100 мг, 11%). MS 413 (МН⁺).

Пример 133: 4-амино-5-((2,3-дигидроксициклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)циклогексан-1,2-диил диацетата (Пример 133а) в виде белого твердого вещества (74%).¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1.42-1.50 (m, 3H), 1.66-1.70 (m, 2H), 2.12-2.15 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.71-3.73 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 4.60-4.62 (m, 1H), 4.71 (brs, 1H), 5.18 (brs, 1H), 7.06 (d, J=8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8 Hz, 1H), 7.60 (t, J - 8.4 Hz, 1H). MS 333 (MH⁺).

Пример 133а: 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)циклогексан-1,2-диил диацетат

Получили так, как и в Примере 2а из 3-(3-амино-2-цианофенокси)циклогексан-1,2-диил диацетата (Пример 133b) и этил 3-оксобутаноата в виде бледно-желтого твердого вещества (32%). MS 445 (МН⁺).

Пример 133b: 3-(3-амино-2-цианофенокси)циклогексан-1,2-диил диацетат

Получили так, как и в Примере 21b из 3-(2-циано-3-нитрофенокси)циклогексан-1,2-диил диацетата (Пример 133c) в виде твердого белого вещества (84%). MS 333 (МН⁺).

Пример 133c: 3-(2-циано-3-нитрофенокси)циклогексан-1,2-диил диацетат

Получили так, как и в Примере 132b из 2-((2,3-дигидроксициклогексил)окси)-6-нитробензонитрила (Пример 133d) и ацетилхлорида в виде твердого белого вещества (19%). MS 363 (МН⁺).

Пример 133d: 2-((2,3-дигироксициклогексил)окси)-6-нитробензонитрил

К раствору 2-(циклогекс-2-ен-1-илокси)-6-нитробензонитрила (Пример 133е, 5,3 г, 21,7 ммоль) в ТГФ/H₂O (1:1 по объему, 110 мл) добавили OsO₄ (110,3 мг, 0,434 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 минут небольшими частями добавили NaClO₃ (2,71 г, 26,04 ммоль) за период 1 час, и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь осторожно погасили водным раствором бисульфита натрия и экстрагировали EtOAc (3X). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO₄, отфильтровали и выпарили. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 80-100% EtOAc в гексанах для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (3,88 г, 64%). MS 279 (МН⁺).

Пример 133е: 2-(циклогекс-2-ен-1-илокси)-6-нитробензонитрил

Получили так, как и Пример 126c из циклогекс-2-енола и 2,6-динитробензонитрила в виде твердого коричневого вещества (90%). MS 245 (МН⁺).

Биологические испытания

ЭКСПЕРИМЕНТ 1: Скрининг усилителей сладкого вкуса

Клетки hT1R2/R3-HEK293 Ga15 высеяли в 384-луночные планшеты с прозрачным дном (Fisher) при плотности ~32000 клеток на лунку и выращивали в течение ночи. В день эксперимента hT1R2/R3-HEK293 Ga15 обработали кальциевым индикатором Fluo3AM (4 мМ) (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния) в D-PBS (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния) с использованием автоматического дозатора Multidrop.Клетки инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре, а избыток красителя смыли D-PBS, используя промыватель клеток EMBLA (Molecular Devices, Саннивейл, Калифорния), оставив остаточный объем 25 мл на лунку. Подсластители и исследуемые соединения приготовили в 4Х конечной концентрации и смешали 1:1 в 384-луночном планшете Greiner (понизив концентрацию подсластителей и исследуемых соединений до 2Х конечной концентрации). Через 30 минут выстаивания при комнатной температуре, клеточные планшеты, содержащие Fluo3AM, и планшетную смесь подсластителя/соединения загрузили в спектрофотометр для считывания планшетов для визуализации флуоресценции (FLIRP) (Molecular Devices, Саннивейл, Калифорния). Визуализацию осуществили с использованием 480 нм возбуждения и 535 эмиссии, и ее инициировали поглощением базовой флуоресценции в течение 7 секунд. Затем клетки стимулировали непрерывным добавлением 25 мл раздражителя на лунку. Последующие изображения получали каждую секунду в течение 2 минут. Необработанное значение флуоресценции затем нормализовали в каждой лунке (используя сделанное под заказ программное обеспечение импорта данных) расчетом значений дельта F/f (максимальное значение флуоресценции, полученное после стимуляции, - минимальное значение флуоресценции, полученное до стимуляции, / минимальное значение флуоресценции, полученное до стимуляции). EC₅₀ определили с использованием алгоритма нелинейной регрессии (GraphPad PRISM, Сан-Диего, Калифорния), где варьировались угловой коэффициент, нижние асимптоты и верхние асимптоты. Усиливающие свойства исследуемых соединений количественно оценили определением величины левого сдвига значений EC₅₀ подсластителей (или отношения EC₅₀): значение EC₅₀, измеренное без усилителя, деленное на значение EC₅₀, измеренное в присутствии усилителя). Были испытаны соединения настоящего изобретения, и они продемонстрировали способность усиливать сладкий вкус сахарозы, как показано в Таблице A, Таблице B и C ниже. В частности, отношение EC₅₀ всех исследуемых соединений для усиления вкуса сахарозы составили больше, чем около 2 при концентрации около 50 мкМ. Соединения, перечисленные в Таблице A, Таблице B и C ниже являются Примерами, описанными выше. Например, соединение Q в Таблице А является Примером 7.

Были испытаны соединения настоящего изобретения, и они продемонстрировали способность усиливать сладкий вкус сукралозы, как показано в Таблице D ниже. В частности, отношение ЕС50 всех исследуемых соединений для усиления вкуса 5 сукралозы составили больше, чем около 2 при концентрации около 10 мкМ.

ЭКСПЕРИМЕНТ 2: Измерение сладкого вкуса и усиления сладкого вкуса с использованием групп людей, выполняющих оценочное испытание

Исследуемые образцы, содержащие экспериментальные соединения, были сопоставлены с доза-зависимой кривой для воспринимаемой интенсивности сладкого вкуса концентрации подсластителей (сукралозы, сахарозы, фруктозы и других подсластителей) для определения эквивалентной интенсивности сладкого вкуса.

Группа из восьми или более участников дегустировала растворы, содержащие подсластители в различных концентрациях, а также экспериментальное соединение с добавлением подсластителя или без него. Группы затем оценили интенсивность сладкого вкуса всех образцов на структурированной шкале с горизонтальными линиями, выставив оценки от 0 до 15, где 0 эквивалентен отсутствию сладкого вкуса, а 15 эквивалентно сладкому вкусу 15% образца сахарозы. Оценки интенсивности сладкого вкуса были усреднены между участниками групп. Затем, используя средние оценки и/или выравнивание линии для кривой зависимости от концентрации подсластителя, были определены эквивалентные концентрации сладкого вкуса для образцов, содержащих экспериментальные соединения.

Субъектов сначала ознакомили с основным характерным вкусом и научили использовать линейную штриховую шкалу от 0 до 15. Субъекты воздерживались от приема пищи и питья (кроме воды), по меньшей мере, за 1 час до дегустации. Субъекты ели крекер и несколько раз промывали рот водой для очистки рта.

Растворы подсластителей были представлены в широком диапазоне концентраций, таких как 100 м.д., 200 м.д., 300 м.д., 400 м.д. и 500 м.д. для сукралозы, или от 0% до 12% для сахарозы или фруктозы, для построения доза-зависимой кривой. Образцы, содержащие экспериментальное соединение, приготовили отдельно или в 100 м.д. растворе сукралозы, или в 6% растворе сахарозы или фруктозы. Все образцы были приготовлены в буфере с низким содержанием натрия, рН 7,1. Для получения дисперсии, растворы могут быть приготовлены в растворе этанола концентрацией до 0,1%.

Растворы были распределены по 20 мл в чашках для образцов емкостью по 1 унции, и подавались субъектам при комнатной температуре. Все образцы были представлены в рандомизированном уравновешенном порядке для уменьшения систематической ошибки. Кроме того, для проверки точности группы можно использовать два сеанса дегустирования.

Субъекты дегустировали каждый образец индивидуально и оценивали интенсивность сладкого вкуса на штриховой шкале перед дегустированием следующего образца. Все образцы сплевывались. Субъекты могли повторить дегустирование образцов, но могли использовать лишь предоставленный объем образца. Субъекты должны были полоскать рот водой между образцами. Может потребоваться употребление несоленого крекера между образцами, в зависимости от дегустируемых образцов.

Оценки для каждого образца были усреднены между субъектами, и была рассчитана стандартная ошибка. Графически построили доза-зависимую кривую, и ее можно использовать для проверки точности оценивания данной группой; то есть, увеличение концентрации сукралозы должно соответствовать увеличению средних оценок сладкого вкуса. Для определения разницы между образцами и/или участниками группы могут использоваться 2-проходный ANOVA-анализ (факторами являются образцы и участники группы) и критерии множественного сравнения (такие как критерий подлинной значимости Тьюки). Можно использовать 3-проходный ANOVA-анализ, с использованием сеансов в качестве третьего фактора, чтобы определить существуют ли какие-либо различия в оценках между сеансами.

Результаты испытаний вкуса у людей с Соединением J представлены ниже. Соединение J является одним из примеров, описанных выше. Таблица 1 показывает, что 45 мкМ Соединения J в 6% сахарозе имеет сладкий вкус, эквивалентный примерно 9-10% сахарозы.

Результаты испытаний вкуса у людей с Соединением C представлены ниже. Соединение C является одним из примеров, описанных выше. Таблица 1_1 показывает, что 25 мкМ Соединения C в 6% сахарозе имеет сладкий вкус, эквивалентный примерно 9-10% сахарозы.

Результаты испытаний вкуса у людей с Соединением O1 представлены ниже. Соединение O1 является одним из примеров, описанных выше. Таблица 1_2 показывает, что 25 мкМ Соединения O1 в 6% сахарозе имеет сладкий вкус, эквивалентный примерно 10% сахарозы.

Результаты испытаний вкуса у людей с Соединением W представлены ниже. Соединение W является одним из примеров, описанных выше. Таблица 1_3 показывает, что 25 мкМ Соединения W в 6% сахарозе имеет сладкий вкус, эквивалентный примерно 10% сахарозы.

Результаты испытаний вкуса у людей с Соединением I3 представлены ниже. Соединение I3 является одним из примеров, описанных выше. Таблица 1_4 показывает, что 21 мкМ Соединения I3 в 6% сахарозе имеет сладкий вкус, эквивалентный примерно 10% сахарозы.

Результаты испытаний вкуса у людей с Соединением С1 представлены ниже. Соединение С1 является одним из примеров, описанных выше. Таблица 1_5 показывает, что 13 мкМ Соединения С1 в 6% сахарозе имеет сладкий вкус, эквивалентный около 10% сахарозы, и что 33 мкМ Соединения С1 в 6% сахарозе имеет сладкий вкус, эквивалентный около 12% сахарозы. Таблица 1_6 показывает, что 33 мкМ Соединения С1 в 50 м.д. сукралозе имеет сладкий вкус, эквивалентный от 100 м.д. сукралозы до 200 м.д. сукралозы.

Результаты испытаний вкуса у людей с Соединением В4 представлены ниже. Соединение В4 является одним из примеров, описанных выше. Таблица 1_7 показывает, что 36,5 мкМ Соединения В4 в 6% сахарозе имеет сладкий вкус, эквивалентный примерно 10-12% сахарозы. Таблица 1_8 показывает, что 36,5 мкМ Соединения В4 в 50 м.д. сукралозе имеет сладкий вкус, эквивалентный примерно 100 м.д.

ЭКСПЕРИМЕНТ 3: Измерение сладкого вкуса и усиления сладкого вкуса с использованием групп людей, выполняющих парное сравнительное испытание

Опытные образцы, содержащие экспериментальные соединения, были представлены участникам групп парами, и они должны были определить, какой из образцов слаще. В каждом испытании участвовали группы по 10-16 или более участников. Субъекты воздерживались от приема пищи и питья (кроме воды), по меньшей мере. За 1 час до дегустации. Субъекты промывали рот водой несколько раз, чтобы очистить рот.

Все образцы были приготовлены с этанолом для обеспечения диспергирования соединения в растворе. Сюда входили образцы без соединения; все растворы содержали одинаковое количество, 0,1% этанола.

Образцы были также приготовлены в буфере с низким содержанием натрия (рН 7,1) вместо воды. Буфер содержал 0,952 г KCl, 5,444 г Na₂HPO₄ и 0,952 г KH₂PO₄ в 40 л воды DIUF. Объем образцов обычно составлял 20 мл.

В одном парном сравнительном испытании, группы участников получали два различных образца и должны были определить, какой из образцов слаще. Образцы в парном сравнительном испытании представлялись в рандомизированном, уравновешенном порядке. Участники группы имели до 1 минуты паузы между вкусовыми образцами, чтобы очистить рот от какого-либо вкуса.

Использовалась таблица биномиального распределения вероятностей для определения вероятности правильного количества ответов для каждого испытания при альфа=0,05.

Результаты испытаний вкуса у людей с Соединением J представлены ниже. Таблица 2 показывает, что участники воспринимали 6% сахарозу + 45 мкМ соединения J как существенно неразличимые по сладкому вкусу, по сравнению с раствором 10% сахарозы (p>0,05). Таблица 3 показывает, что 45 мМ Соединения J отдельно имело само по себе слабый сладкий вкус или не имело сладкого вкуса.

Результаты испытаний вкуса у людей с Соединением A представлены ниже. Таблица 2_1 показывает, что участники воспринимали 6% сахарозу + 25 мкМ соединения A как существенно неразличимые по сладкому вкусу, по сравнению с раствором 10% сахарозы (p>0,05). Таблица 3_1 показывает, что 25 мМ Соединения A отдельно имело само по себе слабый сладкий вкус или не имело сладкого вкуса.

Результаты испытаний вкуса у людей с Соединением С1 представлены ниже. Таблица 2_2 показывает, что участники воспринимали 6% сахарозу + 33 мкМ соединения С1 как существенно неразличимые по сладкому вкусу, по сравнению с раствором 12% сахарозы (p>0,05). Таблица 3_2 показывает, что 33 мМ Соединения С1 отдельно имело само по себе слабый сладкий вкус или не имело сладкого вкуса.

Результаты испытаний вкуса у людей с Соединением I3 представлены ниже. Таблица 2_3 показывает, что участники воспринимали 6% сахарозу + 25 мкМ соединения I3 как существенно неразличимые по сладкому вкусу, по сравнению с раствором 12% сахарозы (p>0,05). Таблица 3_3 показывает, что 25 мМ Соединения I3 отдельно имело само по себе слабый сладкий вкус или не имело сладкого вкуса.

Результаты испытаний вкуса у людей с Соединением В4 представлены ниже. Таблица 2_4 показывает, что участники воспринимали 6% сахарозу + 36,5 мкМ соединения В4 как существенно неразличимые по сладкому вкусу, по сравнению с раствором 10% сахарозы (p>0,05). Таблица 3_4 показывает, что 36,5 мМ Соединения В4 отдельно имело само по себе слабый сладкий вкус или не имело сладкого вкуса.

Все публикации и патентные заявки в настоящем документе включены путем ссылки в том же объеме, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка были бы указаны конкретно и отдельно для включения путем ссылки.

Изложенное выше подробное описание дано лишь для ясности понимания, и его не следует понимать как ненужное ограничение, поскольку модификации являются очевидными для специалистов в данной области. Оно не является допущением того, что какая-либо информация, представленная в настоящем документе, является ограничительной частью патентной формулы или релевантной заявленным в настоящее время изобретениям, или что любая публикация, указанная специально или неявно, является ограничительной частью патентной формулы.

В настоящем документе описаны варианты воплощения настоящего изобретения, включая наилучший способ, известный авторам изобретения для осуществления настоящего изобретения. Варианты этих предпочтительных вариантов воплощения изобретения могут стать понятными специалистам в данной области при чтении представленного выше описания. Авторы изобретения ожидают, что опытные специалисты осуществят такие варианты надлежащим образом, и авторы изобретения полагают, что настоящее изобретение может быть осуществлено на практике другим способом, чем конкретно описано в настоящем документе. Соответственно, настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты предмета обсуждения, изложенного в формуле изобретения, приложенной к этому документу, как допускается применяемыми правовыми нормами. Более того, любые комбинации описанных выше элементов во всех возможных вариациях являются включенными в настоящее изобретение, если в настоящем документе не указано иное, или если это очевидно не опровергается контекстом.

Реферат

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным хинолина общей формулы (IIIb) или к его приемлемой для проглатывания соли, где А является NH; В является C-Cалкилом; С является -COR; Rявляется водородом; Lявляется С-Салкиленом, С-циклоалкиленом или -СН-С-циклоалкиленом; Lявляется -О-, NR-C(O)-, -C(O)-NR-, -(3-6-членной гетероциклилен-С(О))-группой, где гетероциклилен содержит один атом азота; Rявляется С-Салкилом, необязательно замещенным С-Салкокси или гидрокси, С-Скарбоциклилом, необязательно замещенным одним C-Салкокси, С-Сарилом, необязательно замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из -ОН, галогена, -C(=O)NH, -С(=O)NHCалкил, С-Салкокси, C-Cалкил-ОН и O-C-Cалкил-ОН, С-Сарил С-Салкилом, необязательно замещенным С-Салкокси, 5-10-членным гетероциклилом, содержащим 1 или 2 атома кислорода, пиридином или пиридин-С-Салкилом; и Rявляется водородом. Также изобретение относится к производным хинолина формул (IIIc) и (IIIc'), конкретным производным хинолина, пригодной для проглатывания композиции на основе соединения формул (IIIb), (IIIc) и (IIIc'), способу усиления сладкого вкуса пригодной для проглатывания композиции, способу получения промежуточных соединений формул (IV) и (IVc). Технический результат: получены новые производные хинолина, полезные как модификаторы сладкого вкуса. 11 н. и 12 з.п. ф-лы, 23 табл., 133 пр.,,,

Формула

1. Соединение, имеющее структурную Формулу (IIIb)

или его приемлемая для проглатывания соль, где:
А является NH₂;
В является C₁-C₄ алкилом;
С является -CO₂R⁷;
R⁷ является водородом;
L¹ является С₁-С₈ алкиленом, С₆-циклоалкиленом или -СН₂-С₆-циклоалкиленом;
L² является -О-, NR³⁴-C(O)-, -C(O)-NR³⁴-, -(3-6-членной гетероциклилен-С(О))-группой, где гетероциклилен содержит один атом азота;
R³³ является С₁-С₆ алкилом, необязательно замещенным С₁-С₆ алкокси или гидрокси, С₃-С₁₀ карбоциклилом, необязательно замещенным одним C₁-С₆ алкокси, С₆-С₁₀ арилом, необязательно замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из -ОН, галогена, -C(=O)NH₂, -С(=O)NHC_1-6 алкил, С₁-С₆ алкокси, C₁-C₆ алкил-ОН и O-C₁-C₆ алкил-ОН, С₆-С₁₀ арил С₁-С₄ алкилом, необязательно замещенным С₁-С₆ алкокси, 5-10-членным гетероциклилом, содержащим 1 или 2 атома кислорода, пиридином или пиридин-С₁-С₄ алкилом; и
R³⁴ является водородом.

2. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:

,

,

,

и

или его приемлемая для проглатывания соль.

3. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:

,

,

,
или его приемлемая для проглатывания соль.

5. Соединение, имеющее структурную Формулу (IIIc) или (IIIc′)

или

или его приемлемая для проглатывания соль, где:
А является -NH₂;
В является С₁-С₄ алкилом;
С является -CO₂R⁷;
R⁷ является водородом; и
R³³ является С₁-С₇ алкилом, необязательно замещенным -ОН, С₅-С₇ насыщенным карбоциклилом, необязательно замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из С₁-С₆ алкокси, С₁-С₆ алкила, С₁-С₆ алкил-ОН, -ОН, -NHC(=O)-(С₁-С₈)-алкила и -С(=O)NH-(С₁-С₈)-алкила; С₆-С₁₀ арилом; гетероциклилом, выбранным из оксана и тетрагидрофурана; (CH₂)_1-8-(C₃-C₆) насыщенным карбоциклилом, необязательно замещенным -С(=O)NH-(С₃-С₇)алкилом, -NHC(=O)-пиридином, (С₁-С₆)алкил-ОН; или (СН₂)_1-4-пиперидин-(СН₂)_1-4-фенил-(С₁-С₄)алкокси.

6. Соединение по п.5, выбранное из группы, состоящей из:

,

,

,

,

,

,

,
или его приемлемая для проглатывания соль.

7. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,
или его приемлемая для проглатывания соль.

19. Способ получения соединения Формулы (IV):

,
включающий взаимодействие соединения Формулы (IVa):

с соединением Формулы (IVb):

в присутствии кислоты Льюиса в безводном и неполярном растворителе;
где
В является С₁-С₄ алкилом, необязательно замещенным одним -ОН;
R¹ и R² каждый является водородом;
R⁷ является C₁-C₆ алкилом;
R^7b является C₁-C₆ алкилом;
R²¹ является водородом;
R²² является водородом;
R²³ является водородом или -OR²⁹;
R²⁴ является -OR³¹; и
R²⁹ и R³¹ независимо выбирают из С₁-С₇ алкила, необязательно замещенного одним -ОН, С₃-С₈ карбоциклила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из -ОН, C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ алкокси; C₁-C₆ алкил-С₃-С₆ карбоциклила, необязательно замещенного одним С₁-С₆ алкил-ОН; С₁-С₆ алкил-О-фенила; фенила; 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1 атом кислорода; -С₁-С₆ алкил-С(O)NH-С₁-С₆ алкил; -С₁-С₆ алкил-С(O)NH-С₃-С₆ карбоциклил; -С₁-С₆ алкил-(5-6-членный гетероциклил, содержащий один атом N)-С(O)-фенил-ОН; -С₁-С₆ алкил-NHC(O)-С₃-С₈ карбоциклил; -С₃-С₆ карбоциклил-NHC(O)-С₁-С₆ алкил; -С₃-С₆ карбоциклил-С(O)NH-С₁-С₆ алкил; -С₁-С₆ алкил-С(O)NH-С₁-С₆ алкил-фенил-С₁-С₆ алкокси; -С₁-С₆ алкил-С₃-С₆ карбоциклил-NHC(O)-пиридин; -С₁-С₆ алкил-(5-6-членный гетероциклил, содержащий один атом N)-C(O)-C₁-С₆ алкил; -С₁-С₆ алкил-(5-6-членный гетероциклил, содержащий один атом N)-С₁-С₆ алкил-фенил-С₁-С₆ алкокси; или -С₃-С₆ карбоциклил-O-фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными С_1-6 алкокси и С(O)NH-С₁-С₆ алкила.

22. Способ получения соединения Формулы (IVc):

где
В является С₁-С₄ алкилом, необязательно замещенным одним -ОН; и
R³¹ является C₁-С₇алкилом, необязательно замещенным одним -ОН;
включающий получение соединения формулы (IV) способом по любому из пп.19-21, где R²³ является водородом и R³¹ является С₁-С₇алкилом, необязательно замещенным одним -ОН, и дополнительно включающий взаимодействие соединения формулы (IV) с NaOH с образованием соединения формулы (IVc).

23. Способ получения соединения Формулы (IV):

где
В является С₁-С₄ алкилом, необязательно замещенным одним -ОН;
R²³ является водородом или -OR²⁹;
R²⁴ является -OR³¹; и
R²⁹ и R³¹ независимо выбирают из С₁-С₇ алкила, необязательно замещенного одним -ОН, С₃-С₈ карбоциклила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из -ОН, С₁-С₆ алкила и C₁-C₆ алкокси; С₁-С₆ алкил-С₃-С₆ карбоциклила, необязательно замещенного одним C₁-C₆ алкил-ОН; C₁-C₆ алкил-О-фенила; фенила; 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1 атом кислорода; -С₁-С₆ алкил-С(O)NH-С₁-С₆ алкил; -С₁-С₆ алкил-С(O)NH-С₃-С₆ карбоциклил; -С₁-С₆ алкил-(5-6-членный гетероциклил, содержащий один атом N)-С(O)-фенил-ОН; -С₁-С₆ алкил-NHC(O)-С₃-С₈ карбоциклил; -С₃-С₆ карбоциклил-NHC(O)-С₁-С₆ алкил; -С₃-С₆ карбоциклил-С(O)NH-С₁-С₆ алкил; -С₁-С₆ алкил-С(O)NH-С₁-С₆ алкил-фенил-С₁-С₆ алкокси; -С₁-С₆ алкил-С₃-С₆ карбоциклил-NHC(O)-пиридин; -С₁-С₆ алкил-(5-6-членный гетероциклил, содержащий один атом N)-C(O)-C₁-С₆ алкил; -С₁-С₆ алкил-(5-6-членный гетероциклил, содержащий один атом N)-С₁-С₆ алкил-фенил-С₁-С₆ алкокси; или -С₃-С₆ карбоциклил-O-фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными С_1-6 алкокси и С(O)NH-С₁-С₆ алкила;
включающий получение соединения формулы (IV) способом по любому из пп.19-21 и дополнительно включающий взаимодействие соединения формулы (IV) с NaOH.