Способ синтеза камптотецинсвязанных соединений - RU2308447C2
Код документа: RU2308447C2
Описание
Текст описания приведен в факсимильном виде
Реферат
Изобретение относится к области синтеза аналогов камптотецина из 2'-амино-5'-гидроксипропиофенона, соответствующего АВ-кольцевой части структуры СРТ и трициклического кетона, превращающегося в CDE-кольцевую часть в структуре СРТ. Описан способ получения 2'-амино-5'-гидроксипропиофенона, в котором способ содержит следующие этапы: (1) этап получения соединения (b) путем смешивания соединения (а), бензилирующего агента и основания и перемешивания указанной смеси в растворителе при нагревании с обратным холодильником; (2) этап получения соединения (с) путем добавления по каплям реактива Гриньяра к соединению (b) в атмосфере инертного газа; (3) этап получения соединения (d) путем смешивания соединения (с) с окисляющим агентом и перемешивания смеси; и (4) этап получения соединения (е) путем каталитического восстановления соединения (d) (схема 1). Описаны промежуточные соединения (с') и (d'). Описан также способ получения трициклического кетона для обеспечения эффективного полного синтеза СРТ, являющегося исходным соединением для иринотекана гидрохлорида и различных типов производных камптотецина, а также для стабильного получения СРТ и его производных. 5 н. и 19 з.п. ф-лы, 17 табл.
Формула
1. Способ получения 2'-амино-5'-гидроксипропиофенона для синтеза аналогов
камптотецина, в котором из соединения (а):
получают соединение
(b):
из соединения (b) получают соединение (с):
из соединения (с) получают соединение (d):
а из соединения (d) получают соединение (е):
при этом данный способ содержит следующие этапы:
(1) этап получения
соединения (b) путем смешивания соединения (а), бензилирующего агента и основания и перемешивания указанной смеси в растворителе при нагревании с обратным холодильником;
(2)
этап получения соединения (с) путем добавления по каплям реактива Гриньяра к соединению (b) в атмосфере инертного газа;
(3) этап получения соединения (d) путем смешивания
соединения (с) с окисляющим агентом и перемешивания смеси;
(4) этап получения соединения (е) путем каталитического восстановления соединения (d);
где R
означает одну из защитных групп бензилэфирного типа и защитных групп бензилкарбонатного типа, которую удаляют каталитическим восстановлением.
2. Способ
по п.1, в котором защитной группой, удаляемой каталитическим восстановлением, является бензильная группа.
3. Способ по п.1, в котором на этапе (1)
растворителем является диметилформамид.
4. Способ по п.1, в котором на этапе (2) реактивом Гриньяра является винилмагнийбромид.
5. Способ по п.1, в котором на этапе (3) окисляющим агентом является реагент Джонса, диоксид марганца или ТЕМПО-натрия гипохлорит.
6. Соединение, представляемое формулой (с'):
где
Bn означает бензильную группу.
7. Соединение, представляемое формулой (d'):
где Bn означает бензильную группу.
8. Способ получения
2'-амино-5'-гидроксипропиофенона для синтеза аналогов камптотецина, в котором из соединения (а):
получают соединение (с''):
из соединения (с'') получают соединение (d''):
а из соединения (d'') получают соединение (е):
при
этом данный способ содержит следующие этапы:
(1) этап получения соединения (с'') путем добавления по каплям реактива Гриньяра к соединению (а) в атмосфере инертного газа;
(2) этап получения соединения (d'') путем смешивания соединения (с'') и окисляющего агента и перемешивания смеси; и
(3) этап получения соединения (е)
путем каталитического восстановления соединения (d'').
9. Способ по п.8, в котором на этапе (1) реактивом Гриньяра является
винилмагнийбромид.
10. Способ по п.8, где на этапе (2) окисляющим агентом является реагент Джонса, диоксид марганца или ТЕМРО-натрия
гипохлорит.
11. Способ получения трициклического кетона для синтеза аналогов камптотецина, в котором из соединения (k):
где TMS означает триметилсилильную, a Me - метальную группу, или соединения
(v):
где TMS означает триметилсилильную, a Me - метальную
группу, получают соединение (1):
где TMS означает
триметилсилильную, a Me - метальную группу, из соединения (1) получают соединение (m):
где TMS означает триметилсилильную, a Me - метальную группу, из соединения (m) получают соединение (n):
где TMS означает триметилсилильную, Me - метальную, a Et - этильную группу, а из соединения (n) получают соединение
(о):
где TMS означает триметилсилильную, Me - метальную, а Et
- этильную группу, из соединения (о) получают соединение (р):
где TMS означает триметилсилильную, Me - метальную, а Et - этильную группу, из соединения (р) получают соединение (q):
где Me означает метальную, a Et - этильную группу, из соединения (q) получают соединение (r):
где Me означает метальную, Et - этильную, a Pr - пропильную группу, из соединения (г)
получают соединение (s):
где Et означает этильную, а Pr
- пропильную группу, из соединения (s) получают соединение (t):
где Et означает этильную, a tBu - третбутильную группу, а из соединения (t) получают соединение (h):
где Et означает этильную группу,
причем данный способ содержит следующие этапы:
(1) этап
получения соединения (1) путем смешивания соединения (k), н-бутиллития, формилирующего агента и йодирующего агента, где температура реакции является постоянной и находится в пределах от -30 до
-40°С;
(2) этап получения соединения (т) путем смешивания соединения (1), кротилового спирта, триэтилсилана и кислоты и проведения реакции без использования растворителя;
(3) этап получения соединения (1) путем смешивания соединения (v), побочного продукта этапа (2), с окисляющим агентом и основанием;
(4) этап получения
соединения (n) путем смешивания соединения (m), палладиевого катализатора, основания и катализатора фазового переноса и нагревания указанной смеси в растворителе с обратным холодильником;
(5) этап получения соединения (о) путем смешивания соединения (n), осмиевого катализатора, соокисляющего агента, основания и асимметричного реагента;
(6) этап
получения соединения (р) путем смешивания соединения (о), основания и йода и нагревания указанной смеси с обратным холодильником в жидкой смеси спирта и воды;
(7) этап
получения соединения (q) путем смешивания соединения (р) и десилилирующего-йодирующего реагента;
(8) этап получения соединения (r) путем смешивания соединения (q), палладиевого
катализатора и основания и проведения реакции в 1-пропаноле в атмосфере газообразного монооксида углерода;
(9) этап получения соединения (s) путем смешивания соединения (r) и
деметилирующего реагента и проведения реакции при комнатной температуре;
(10) этап получения Соединения (t) путем введения в реакцию Соединения (s) в присутствии
т-бутилакрилата и основания.
12. Способ по п.11, в котором на этапе (3) окисляющим агентом является ТЕМРО-натрия гипохлорит.
13. Способ по п.11, в котором на этапе (4) основанием является карбонат калия или диизопропилэтиламин.
14. Способ по п.11 или 13, в
котором на этапе (4) растворителем является тетрагидрофуран или жидкая смесь диизопропиловый эфир - ацетонитрил - вода.
15. Способ по п.11, в котором на
этапе (5) осмиевым катализатором является калия осмат (VI).
16. Способ по п.11, в котором на этапе (6) количество йода по отношению к соединению (о)
составляет 4 эквивалента.
17. Способ по п.11, в котором на этапе (7) десилилирующим-йодирующим реагентом является йод-трифторацетат серебра или
N-хлорсукцинимид-йодид натрия.
18. Способ по п.11 или 17, в котором соединение (q) очищают химически посредством этапов очистки, включающих этап
добавления продукта реакции получения соединения (q) из соединения (р) к водному раствору щелочи и перемешивания; этап добавления органического растворителя и перемешивания с последующим удалением
органического слоя; этап подкисления водного слоя и экстрагирования органическим растворителем.
19. Способ по п.18, в котором водным раствором щелочи
является водный раствор гидроксида натрия.
20. Способ по п.18, в котором органическим растворителем является хлороформ.
21. Способ по п.11 или 17, в котором соединение (q) оптически очищают посредством этапов очистки, включающих этап растворения продукта реакции получения соединения (q) из
соединения (р) в высокополярном растворителе с последующим наслаиванием низкополярного растворителя и этап отфильтровывания осадка с последующим концентрирование фильтрата досуха при пониженном
давлении.
22. Способ по п.21, в котором высокополярным растворителем является хлороформ.
23. Способ по
п.21, в котором низкополярным растворителем является н-гексан.
24. Способ по п.11, где на этапе (10) основанием является карбонат калия.
Приоритет по пунктам:
05.10.2001 - пп.1-4, 6 и 7
21.02.2001 - пп.5, 8-24
