Диализная мембрана и способ её изготовления - RU2731396C2

Чертежи

Описание

Настоящее изобретение относится к диализной мембране согласно родовому понятию пункта 1 формулы изобретения, а также согласно пункту 14 формулы изобретения, к способу получения данной мембраны согласно пункту 9 формулы изобретения, а также к модулю диализных мембран согласно пункту 15 формулы изобретения.

В рамках настоящего изобретения использованы следующие сокращения для названий полимеров:

* В случае PEG и PEO речь идет, в принципе, об одной и той же молекуле. В целях настоящего изобретения под PEG понимается полимер, который имеет молярную массу менее 100 кДа. Полимер с молярной массой от 100 кДа называют PEO.

Диализ для лечения пациента после развития почечной недостаточности был впервые успешно проведен в 1940-х годах. С этого времени диализные мембраны получили быстрое дальнейшее развитие. В частности, удалось добиться миниатюризации аппарата искусственной почки, эволюционировавшего через стадию пластинчатого диализатора к сегодняшним современным половолоконным диализаторам.

Мембраны для половолоконных диализаторов производятся сегодня в промышленном масштабе в большом количестве с воспроизводимо высоким качеством и, как правило, предлагаются в качестве одноразовых систем в форме модулей диализных мембран. При этом в частности, к существенному усовершенствованию привели наноконтролируемые технологии прядения волокна. Между тем, диализные мембраны из полимерных материалов представляют собой стандарт для экономичной терапии. Дальнейшие усовершенствования диализных мембран имеют целью все большее приближение к естественной функции гломерулярной мембраны человеческой почки, чтобы обеспечить оптимальное лечение при почечной недостаточности, полном отказе почки или при обусловленных оперативным вмешательством, либо травмой нарушениях функции почек.

При дальнейшей разработке подходящих для диализа мембран на переднем плане стоят высокая биосовместимость и высокая или соответственно регулируемая водопроницаемость при одновременной реализации терапевтически желаемого разделительного действия. С клинической точки зрения лечение диализом, кроме того, имеет возрастающее значение, поскольку число подлежащих лечению пациентов ежегодно возрастает по всему миру, что, с одно стороны, обусловлено все более стареющим населением, и, с другой стороны, оно будет возрастать в будущем благодаря экономическим возможностям и доступности лечения почечной недостаточности также и в развивающихся странах.

Кроме того, стремятся к так называемому ʺуменьшению размеровʺ диализаторов, что означало бы полную миниатюризацию диализных мембран вплоть до потребляющего мало энергии почечного имплантата в качестве отдаленной цели [сравни Stefan Heinrich, H. Oliver Pfirrmann, Nanotechnologie für die Gesundheit, Gesundheitsvorsorge im Wandel, 2, 12 (2010)].

В уровне техники до настоящего времени описано множество мембран, частично для ультрафильтрации и частично для гемодиализа.

Так, в US 2013/0 277 878 A1 описан способ изготовления половолоконной диализной мембраны посредством способа прядения с фазовой инверсией.

Такие мембраны сформированы из по меньшей мере одного гидрофильного и по меньшей мере одного гидрофобного примера. В качестве подходящих гидрофильных примеров в US 2013/0 277 878 A1 раскрыты поливинилпирролидон (PVP), полиэтиленгликоль, сложный моноэфир полигликоля, водорастворимые производные целлюлозы, полисорбат и сополимеры полиэтиленоксида-полипропиленоксида.

Гидрофобные полимеры могут представлять собой согласно US 2013/0 277 878 A1 следующие: полиамид (PA), полиакриловые кислоты (PAA), полиарилэфирсульфоны (PAES), полиэфирсульфоны (PES), полисульфоны (PSU), полиарилсульфон (PASU), поликарбонаты (PC), полиуретаны (PUR).

Документ DE 10 2004 008 220 B4 раскрывает гидрофильные половолоконные мембраны для гемодиализа. В качестве материала назван первый синтетический полимер, который может представлять собой гидрофобный полимер, среди прочего PSU и/или PES. Описанные в DE 10 2004 008 220 B4 композитные мембраны содержат гидрофильный второй полимер, который может быть выбран из группы PVP, PEG, поливинилового спирта, сложного моноэфира полигликоля, полисорбата, карбоксиметилцеллюлозы или смеси, либо сополимера данных полимеров.

Дополнительно, для так называемых диализных мембран высокого потока, описанных в заявке DE 10 2004 008 220 B4, раскрыты скорость ультрафильтрации в растворе альбумина в диапазоне от 25 до 60 мл/(ч × м² × мм Hg), а также коэффициент просеивания для цитохрома C, равный по меньшей мере 0,8, в сочетании с коэффициентом просеивания для альбумина, составляющим более 0,005, причем половолоконные мембраны заявки DE 10 2004 008 220 B4 не содержат глицерина и других добавок, которые стабилизируют поры в стенке мембраны.

Дополнительно, заявка US 6 042 783 A раскрывает половолоконную мембрану из смолы PSU, у которой более подробно не описанное соотношение проницания для общего белка составляет ≤ 1%.

Дополнительно, документ EP 1 634 611 B1 раскрывает аппарат очистки крови, содержащий половолоконную мембрану из примера полисульфонового типа и PVP, которая среди прочего отличается тем, что из одного грамма половолоконной мембраны водой вымывается не более 10 ч.н.м. (частей на миллион) PVP. В качестве примеров полисульфонового типа описаны полисульфон и полиэфирсульфон.

Дополнительно, в CN 201 669 064 U раскрыта базисная мембрана из полисульфона с дополнительно не характеризуемой ʺполиознойʺ пленкой для медицинских целей.

Дополнительно, заявка WO 2013/156 598 A1 раскрывает, например, мембраны для ультрафильтрации, которые содержат по меньшей мере один подложечный слой на основе частично сульфированного полиэфирсульфона в качестве полимера. Использованные в данном уровне техники полисульфоны представляют собой исключительно полиэфирсульфоны, которые могут быть частично сульфированы.

Дополнительно, заявка WO 2013/156 597 A1 раскрывает мембраны для нанофильтрации из композита, состоящего из подложечного слоя, по меньшей мере частично сульфированного полиэфирсульфона и по меньшей мере одного пленочного слоя из катионного полимера, причем в качестве катионных полимеров раскрыты такие, которые содержат в качестве боковых групп соли триметиламмония.

Помимо вышеперечисленной патентной литературы имеется еще ряд научной литературы, которая посвящена мембранам и, в частности, мембранам, подходящим для гемодиализа.

Так, например, в статье Blanco с соавт. (2002): J Appl Polymer Sci 84, 2461 описано широкое применение полисульфонов для изготовления асимметричных мембран для ультра- и нанофильтрации. Конкретно, описано применение полисульфона в качестве носителя и полиамида в качестве функционального слоя для асимметричных мембран. Blanco с соавт. показывают также, что путем сульфирования может быть повышена гидрофильность гидрофобных самих по себе полимеров PSU.

Дополнительно, Li с соавт. (2008): J Membrane Sci 309, 45 описывают двухслойные половолоконные мембраны для отделения белка на примере BSA/Hb. В качестве пористого внутреннего слоя-носителя служит полиэфирсульфон, а внешний слой состоит из сульфона, причем полиэфирсульфоновый слой был достаточно стабильным, чтобы нести сульфированный слой полиэфирсульфона, так что мембраны можно успешно применять для отделения белка.

Mahlicli с соавт. (2013): J Mater Sci: Med 24, 533 раскрывают модификацию поверхности диализных мембран на основе полисульфонов с помощью послойной (LbL) самосборки слоев полиэтиленимина/альгината-гепарина. Согласно публикации Mahlicli с соавт. сначала сульфируют полисульфон, а затем смесь из полисульфона и сульфированного полисульфона отливают на стеклянной пластине в плоскую мембрану-носитель, причем в качестве растворителя указан N-метил-2-пирролидон.

Сборка LbL осуществляется согласно Mahlicli с соавт. на мембране PSU/SPSU, отрицательно заряженной благодаря введенным группам SO₃^ˉ. Для этого мембрану погружали в раствор полиэтиленимина [PEI] и выдерживали в течение 10 минут. После установки значения pH до значения, достаточного для того, чтобы получить протонированную форму PEI, избыточный PEI вымывают и погружают мембрану в раствор альгината и выдерживают в течение 10 минут. Избыточный альгинат удаляли промывкой. Чередующееся погружение в PEI/альгинат повторяют многократно, чтобы добиться получения многослойной сборки. Затем в качестве последнего слоя мембрану-носитель, покрытую таким образом комплексами PEI-альгинат, погружали либо в чистый раствор гепарина, либо в раствор альгината/гепарина, чтобы получить последний чистый гепариновый слой, либо смешанный слой из альгината и гепарина. Согласно Mahlicli с соавт. свойства проницаемости изготовленных авторами мембран по отношению к мочевине, витамину B₁₂ и лизоциму были сравнимы с промышленными диализными мембранами AN69. Адсорбция белка плазмы мембранами была значительно уменьшена. Также была явно понижена активация тромбоцитов как следствие антикоагулянтного покрытия.

Кроме того Malaisamy с соавт. (2005): Langmuir 21, 10587 описывают мембраны для нанофильтрации с простым полиэфирсульфоном в качестве носителя и покрытием LbL с полистиролсульфонатом [PSS] и протонированным поли(аллиламином) [PAH и/или поли(диаллилдиметиламмония хлорид) [PDADMAC].

Kopec с соавт. (2011): J Membrane Sci 369, 59 описывают создание поверхностного заряда на мембране посредством техники LbL на примере мембран-носителей из полиимидов и покрытий из сульфированного поли(эфиркетона) [SPEEK], а также подложки из PSU с покрытием SPEEK. Мембраны выполнены в виде половолоконных мембран для ультрафильтрации.

Наконец, Kochan с соавт. (2010): Desalination 250, 1008 описывают половолоконные мембраны из простых полиэфирсульфонов, поверхность которых модифицируют в способе LbL полиэлектролитом, в частности полиэтиленимином и полистиролсульфонатом. В качестве PEI используют коммерческий PEI с молярной массой 57 кДа. Мембраны данного уровня техники можно применять для очистки сточных вод. При тестировании значения отсечения по молекулярной массе с декстраном согласно работе Kochan с соавт. оказалось, что у имеющих покрытие мембран наблюдалось сильное повышение удержания декстрана при одновременном снижении проницаемости.

Исходя из ближайшего уровня техники, раскрытого в публикации Mahlicli с соавт. (2013), задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить диализную мембрану с улучшенными свойствами и высокой биосовместимостью.

Решение данной задачи осуществляется посредством диализной мембраны по пункту 1 и пункту 14 формулы изобретения. Вышеупомянутая задача технически решается посредством признаков пункта 9 формулы изобретения.

Задача решается также модулем диализных мембран по пункту 15 формулы изобретения.

В частности, настоящее изобретение относится, например, к диализной мембране в форме половолоконной мембраны или плоской мембраны из композита, который сформирован из по меньшей мере одной базисной мембраны на основе по меньшей мере одного полисульфона с по меньшей мере одной порообразующей гидрофильной добавкой и по меньшей мере одним функциональным слоем, размещенным на базисной мембране, причем функциональный слой образован по меньшей мере одним полимерным поликатионным связующим и по меньшей мере одним полимерным полианионом, отличающейся тем, что базисная мембрана образована материалом, который выбран из: полисульфона [PSU], сульфированного полисульфона [SPSU], простого полиэфирсульфона [PES], сульфированного простого полиэфирсульфона [SPES], полифенилсульфона [PPSU], сульфированного полифенилсульфона [SPPSU]; а также их смесей; поликатионное связующее представляет собой полиэтиленимин [PEI], например, с молекулярной массой в диапазоне от 1 кДа до 2 МДа (M_w), в частности приблизительно 2,0 кДа, приблизительно 25 кДа или приблизительно 750 кДа (M_w), хитозан, например, с молекулярной массой в диапазоне от 30 кДа до 750 кДа (M_w), полилизин, например, с молекулярной массой в диапазоне от 15 кДа до 300 кДа (M_w) (например, поли-L-лизин, Sigma), полиаргинин, например, с молекулярной массой в диапазоне от 1,9 кДа до 38,5 кДа (M_w) (например, гидрохлорид н-бутил-поли-L-аргинина), или полиорнитин, например, с молекулярной массой в диапазоне от 1,5 кДа до 30,1 кДа (M_w); полианион представляет собой сульфированный полисахарид, который выбран из: сульфата декстрана [DEXS], например, с молекулярной массой от 15 кДа до 1 МДа (M_w), в частности приблизительно 500 кДа (M_w), сульфированного хитозана, например, с молекулярной массой от 30 кДа до 750 кДа (M_w); сульфата целлюлозы, например, с молекулярной массой в диапазоне от 20 кДа до 1 МДа (M_w), предпочтительно приблизительно 100 кДа (M_w); или их смесей; и причем порообразующая гидрофильная добавка выбрана из: поливинилпирролидона [PVP], например, с молекулярной массой в диапазоне от 1 кДа до 2,2 МДа (M_w), в частности, приблизительно 1,1 МДа (M_w), короткоцепочечного гликоля с 2-10 C-атомами, триэтиленгликоля, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля [PEG]/полиэтиленоксида [PEO], например, с молекулярной массой в диапазоне от 600 Да до 500 кДа (M_w), в частности приблизительно 8 кДа (M_w) или приблизительно 10 кДа (M_n); а также их смесей.

Типично, применяемые по изобретению полисульфоны имеют следующие диапазоны среднечисловых (M_n) и среднемассовых (M_w) молекулярных масс:

Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является такая диализная мембрана, у которой SPSU имеет степень сульфирования от 0,1 до 20 масс. % в выражении на массу несульфированного PSU; и/или SPES имеет степень сульфирования от 0,1 до 20 масс. % в выражении на массу несульфированного PES; и/или SPPSU имеет степень сульфирования от 0,1 до 20 масс. % в выражении на массу несульфированного PPSU.

Данные по массовым процентам для сульфированных SPES и SPSU рассчитывают из анализов ЯМР. Для этого образцы растворяли в дейтерированном диметилсульфоксиде или дейтерированном хлороформе и измеряли спектры ЯМР с помощью ЯМР-спектрометра 300 МГц или 500 МГц (Bruker). Из результатов, то есть молярных соотношений между несульфированными и сульфированными повторяющимися звеньями (M_PES=232 г/моль; M_SPES=312 г/моль), определяли степени сульфирования SPES3, SPES2 и SPES4, равные в каждом случае 1,1; 3,6 и 14,1 масс. % (диапазон данных от 0,1 до 20 масс. %).

SPSUA, SPSUB с 9,3 и 13,4 масс. % (звено: M_PSU=442 г/моль; M_SPSU=522 г/моль); диапазон данных от 0,1 до 20 масс. %

Далее, данные для SPPSU выражены на массовое содержание сульфированного мономера, то есть 4,4ʹ-дихлордифенилсульфона [SDCDPS].

В рамках настоящего изобретения могут быть изготовлены обеспечивающие преимущество диализные мембраны, причем SPSU имеет степень сульфирования 9,3 или 13,4 масс. % в выражении на массу несульфированного PSU.

Также предпочтительными являются такие диализные мембраны, у которых SPES имеет степень сульфирования 1,1; 3,6 или 14,1 масс. % в выражении на массу несульфированного PES.

Что касается диализных мембран, которые содержат SPPSU, предпочтительными являются такие, которые имеют степень сульфирования 1,0, 2,0, 10,1 или 14,7 масс. % в выражении на массу несульфированного PPSU.

Предпочтительными добавками оказались полиэтиленгликоль с молекулярной массой от 600 Да до 500 кДа (M_w), в частности приблизительно 8 кДа (M_w) или 10 кДа (M_n) и/или PVP с молекулярной массой от 1 кДа до 2,2 МДа (M_w), в частности приблизительно 1,1 МДа (M_w).

В качестве предпочтительного связующего в рамках настоящего изобретения можно использовать PEI с молекулярной массой в диапазоне от 1 кДа до 2 МДа (M_w), в частности приблизительно 2 кДа, предпочтительно приблизительно 25 кДа, предпочтительно приблизительно 750 кДа (M_w) или сшитый C2-C8-диалканалем, в частности сшитый 1,5-пентандиалем, высокомолекулярный PEI. В частности, коммерчески доступен PEI с молярной массой 750 кДа, в то время как в случае специально синтезированных сшитых полимеров PEI можно регулировать их свойства, в частности размер их молекул, например, за счет степени полимеризации и выбора сшивающего агента.

Для покрытия LbL в качестве полисахарида в рамках настоящего изобретения предпочтительно используют декстрансульфат с молекулярной массой (M_w) от 15 кДа до 1 МДа, в частности приблизительно 500 кДа и/или сульфированный хитозан с молекулярной массой от 30 кДа до 750 кДа; или их смеси.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения применяют такие диализные мембраны, у которых порообразующая добавка выбрана из: PVP с молекулярной массой приблизительно 1,1 МДа, глицерина, PEG/полиэтиленоксида [PEO] с молекулярной массой от 600 Да до 500 кДа (M_w), в частности приблизительно 10 кДа (M_n) или 8 КДа (M_w), либо из их 3-компонентной смеси.

Предпочтительные диализные мембраны имеют водопроницаемость от 10 до 2000 л/бар×ч×м² и коэффициент просеивания (при 22±2°C) для бычьего сывороточного альбумина [BSA] в диапазоне от 0,5 до 0,0001, а также значение отсечения по молекулярной массе от 20 до 50 кДа.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления диализной мембраны по изобретению отличается тем, что полиэтиленгликоль/полиэтиленоксид имеет молекулярную массу от 600 Да до 500 кДа (M_w), в частности приблизительно 8 кДа (M_w) или приблизительно 10 кДа (M_n) и/или тем, что PVP имеет молекулярную массу от 1 кДа до 2,2 МДа (M_w), в частности приблизительно 1,1 МДа (M_w).

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления диализной мембраны по изобретению отличается тем, что связкющее представляет собой:

полиэтиленимин [PEI] с молекулярной массой (M_w) от 1 кДа до 2 МДа, хитозан с молекулярной массой (M_w) от 40 до 220 кДа,

полилизин с молекулярной массой (M_w) от 15 до 300 кДа,

полиаргинин с молекулярной массой (M_w) от 1,9 до 38,5 кДа,

полиорнитин с молекулярной массой (M_w) от 1,5 кДа до 30,1 кДа, или их смесь.

Дополнительно, вышеупомянутая диализная мембрана предпочтительно отличается тем, что связующее PEI имеет молекулярную массу (M_w) приблизительно 2 кДа, в частности приблизительно 25 кДа, предпочтительно приблизительно 750 кДа, или представляет собой сшитый C2-C8-диалканалем, в частности сшитый 1,5-пентандиалем, высокомолекулярный PEI.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления диализной мембраны по изобретению отличается тем, что полисахарид представляет собой сульфат декстрана с молекулярной массой (M_w) приблизительно 500 кДа и/или сульфированный хитозан с молекулярной массой (M_w) от 30 кДа до 750 кДа.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления диализной мембраны по изобретению отличается тем, что порообразующая добавка выбрана из: PVP с молекулярной массой (M_w) от 1 кДа до 2,2 МДа, в частности приблизительно 1,1 МДа, глицерина, пропиленгликоля, триэтиленгликоля, PEG/PEO с молекулярной массой (M_w) от 600 Да до 500 кДа, в частности от 8 до 10 кДа, либо их многокомпонентной смеси.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления диализной мембраны по изобретению отличается тем, что краевой угол имеет значение от 20° до 70°и тем самым обеспечивается весьма хорошая смачиваемость мембран (гидрофильность).

Настоящее изобретение также раскрывает способ получения диализной мембраны в форме половолоконной мембраны или плоской мембраны, причем

a) для получения базисной мембраны для диализной мембраны получают раствор для литья или прядения из по меньшей мере одного полисульфона, который выбран из: полисульфона [PSU], сульфированного полисульфона [SPSU], простого полиэфирсульфона [PES], сульфированного простого полиэфирсульфона [SPES], полифенилсульфона [PPSU], сульфированного полифенилсульфона [SPPSU]; а также их смесей; и из по меньшей мере одной порообразующей гидрофильной добавки в по меньшей мере одном органическом растворителе, выбранном из N,N-диметилацетамида, диметилсульфоксида, N-метил-2-пирролидона или N-этил-2-пирролидона; и

b) полученный таким образом раствор полимерной смеси приводят в контакт с осадителем для формирования базисной мембраны, и после осаждения полимерной смеси в плоской или половолоконной форме органический растворитель отмывают; и

c) полученную на стадии b) базисную мембрану подвергают для создания на ней функциональной поверхности, проводя по меньшей мере одно осаждение слой за слоем [послойное осаждение, LbL] на поверхности базисной мембраны для того, чтобы сформировать диализную мембрану, причем в качестве первого слоя на поверхности базисной мембраны наносят по меньшей мере одино полимерное поликатионное связующее и на поликатионный слой в качестве второго слоя наносят. по меньшей мере, один полимерный полианион; и причем

d) поликатионное связующеевыбирают из группы, состоящей из полиэтиленимина [PEI], хитозана, полилизина, полиаргинина, полиорнитина, а также их смесей; и

в качестве полианиона используют карбоксилированный полисахарид или сульфированный полисахарид, который выбирают из группы, состоящей из: сульфата декстрана с молекулярной массой (M_w) от 15 кДа до 300 МДа, сульфированного хитозана с молекулярной массой (M_w) от 30 кДа до 750 кДа; сульфата целлюлозы с молекулярной массой (M_w) в диапазоне от 20 кДа до 1 МДа, предпочтительно приблизительно 100 кДа; или их смесей; и

причем порообразующая гидрофильная добавка выбрана из: поливинилпирролидона [PVP], короткоцепочечного гликоля с 2-10 C-атомами, триэтиленгликоля, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля [PEG]/полиэтиленоксида [PEO], а также их смесей.

В целях настоящего изобретения под термином ʺповерхность базисной мембраныʺ понимают то, что подразумевается как внешняя поверхность, так и внутренняя поверхность.

Подходящий осадитель для стадии b) в вышеописанном способе представляет собой смесь органического растворителя и воды с долей растворителя от 5 до 85 масс. %.

Для изготовления способом по настоящему изобретению полиэтиленгликоль/полиэтиленоксид может иметь молекулярную массу (M_w) от 600 Да до 500 кДа, в частности от приблизительно 8 до 10 кДа и/или PVP имеет молекулярную массу (M_w) от 1 кДа до 2,2 МДа.

В способе по изобретению в качестве связующее применяют PEI, причем предпочтительным является PEI с молекулярной массой 1 кДа - 2 МДа, в частности приблизительно 750 кДа, или который представляет собой сшитый C2-C8-диалканалем, в частности сшитый 1,5-пентандиалем, высокомолекулярный PEI, предпочтительно такой, который может быть получен из PEI с молекулярной массой приблизительно 1,8 кДа путем сшивки 1,5-пентандиалем.

Применяемые в способе по изобретению полисахариды представляют собой предпочтительно сульфат декстрана с молекулярной массой (M_w) от 15 кДа до 1 МДа, в частности приблизительно 500 кДа и/или сульфированный хитозан с молекулярной массой (M_w) от 30 кДа до 750 кДа; или их смеси.

В описанном способе порообразующую добавку выбирают из: PVP с молекулярной массой приблизительно 1,1 МДа, глицерина, PEG/PEO с молекулярной массой от 600 Да до 500 кДа, в частности от 8 до 10 кДа, или их 3-компонентной смеси.

Дополнительно, предпочтительно, чтобы полимерное поликатионное связующее, в частности PEI, наносили путем распыления на готовую базисную мембрану или путем добавления к осадителю на поверхность базисной мембраны.

Как поликатионное связующее, так и полианионный функциональный слой могут быть нанесены особо предпочтительным образом во внутреннее пространство капиллярной мембраны путем промывки в аппарате промывке.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления способа по изобретению отличается тем, что компоненты раствора для литья или прядения полностью растворяют при 20-70°C в течение от 2 до 18 ч, и гомогенный раствор для литья или прядения вакуумируют при 100-800 мбар в течение 5-45 мин для удаления воздушных пузырьков.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления способа по изобретению отличается тем, что раствор для литья или прядения имеет вязкость от 0,2 до 5,0 Па•с (при 20°C).

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления способа по изобретению отличается тем, что порообразующая добавка выбрана из: PVP с молекулярной массой (M_w) от 1,1 кДа до 2,2 МДа, глицерина, PEG/PEO с молекулярной массой от 600 Да до 500 кДа (M_w), в частности приблизительно 8 кДа (M_w) или из их 3-компонентной смеси.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления способа по изобретению отличается тем, что полимерное поликатионное связующее, в частности PEI, наносят на готовую базисную мембрану путем распыления или на поверхность базисной мембраны путем добавления к осаждающему агенту или путем промывки на поверхности базисной мембраны в аппарате промывки.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления способа по изобретению отличается тем, что полимерное поликатионное связующее, в частности PEI, наносят в соответствии с соотношением от 1 до 4000 мкг/см² поверхности мембраны.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления способа по изобретению отличается тем, что полимерный полианионный полисахарид, в частности DEXS, наносят в соответствии с соотношением от 1 до 1500 мкг/см² поверхности мембраны.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления способа по изобретению отличается тем, что полимерный полианионный полисахарид, в частности DEXS, наносят в растворе NaCl, имеющем концентрацию от 0,01 до 1 M.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления способа по изобретению отличается тем, что полимерный полианионный полисахарид, в частности DEXS, наносят путем промывки на внутреннюю поверхность базисной мембраны в аппарате промывки и, тем самым, целевым образом регулируют разделительные свойства получаемой в результате композитной мембраны.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления способа по изобретению отличается тем, что полимерное поликатионное связующее, в частности PEI, а также полимерный полианионный полисахарид, в частности DEXS, наносят с трансмембранным давлением (TMP) от 10 до 250 мбар и со временем нанесения, соответственно, от 2 до 900 с.

Дополнительные преимущества и признаки следуют из описания вариантов осуществления, а также из чертежей.

Иллюстрируется:

на Фиг. 1 водопроницаемость и коэффициент просеивания 5 разных комплектов базисных мембран до их модификации способом LbL;

на Фиг. 2 влияние осаждения LbL на водопроницаемость и коэффициент просеивания в отношении BSA при 22±2°C для полимеров 5 разных комплектов мембран;

на Фиг. 3 краевой угол немодифицированных мембран комплекта 1 в качестве меры смачиваемости;

на Фиг. 4 дзета-потенциал для мембран комплекта 1 до и после нанесения покрытия LbL;

на Фиг. 5 граница отсечения по размеру молекул для комплекта 3, пример P25, до и после модификации LbL относительно коммерческой мембраны высокого потока Xevonta B. Braun;

на Фиг. 6 молекулярно-массовое распределение полимерного связующего PEI, 2 кДа, а также 750 кДа (M_w), и полисахарида DEXS, 15 кДа и 500 кДа, определенное посредством гельпроникающей хроматографии.

I. Общее описание изготовления базисной мембраны с различными полимерами.

Растворы для литья или соответственно прядения, состоящие из полимера базисной мембраны/добавки/растворителя, получали следующим образом: сначала выбранную добавку и желаемый полимер/смесь полимеров медленно растворяли в N,N-диметилацетамиде [DMAc] и соответствующем количестве воды (раствор 1).

В качестве мембранных полимеров использовали следующие соединения: полисульфон [PSU] (M_n 16-22 кДа, M_w 40-85 кДа), сульфированный полисульфон [SPSU] (M_w 50-55 кДа, M_n 27-32 кДа), простой полиэфирсульфон [PES] (M_w 30-75 кДа, M_n 16-22 кДа), сульфированный простой полиэфирсульфон [SPES] (M_w 30-35 кДа, M_n 18-22 кДа), полифенилсульфон [PPSU] (M_w 52-55 кДа, M_n 22 кДа), сульфированный полифенилсульфон [SPPSU] (M_w 47-53 кДа, M_n 17-21 кДа); а также их смеси (сочетания).

Модификацию полимеров PSU и PES осуществляли путем последующего сульфирования. Полимер растворяли под атмосферой защитного газа в дихлорметане (концентрация от 3 до 10 масс. %). В качестве реагента использовали хлорсульфоновую кислоту. Использовали от 3 до 10 г полимера (PSU или PES). Количество хлорсульфоновой кислоты (от 0,1 до 20 мл) и время реакции (добавление в течение от 5 до 45 минут; затем время реакции от 1 до 5 часов) варьировали, чтобы регулировать степень сульфирования. Реакцию проводили при комнатной температуре. Затем раствор полимера переносили в ледяную воду в качестве осадительной ванны и промывали твердый полимер до тех пор, пока не достигалось значение, равное pH 6-7. В конце модифицированный полимер сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°C.

Сульфированный полифенилсульфон [SPPSU] может быть получен сополимеризацией согласно данным литературы, например, Wang et al.: Macromol. Symp. 175, 387-395 (2001) и/или диссертации Jeffrey B. Mecham, Химический факультет Политехнического Института и Государственного Университета Виргинии, Блэксберг, Виргиния, США, 23 апреля 2001.

При этом в качестве мономеров использовали коммерчески доступный 4,4ʹ-дигидроксибифенил (BP), 4,4ʹ-дихлордифенилсульфон (DCDPS), а также динатрий-3,3ʹ-дисульфонат-4,4ʹ-дихлордифенилсульфон (sDCDPS). Все реакции проводили в N-метилпирролидоне (NMP). В качестве основания использовали карбонат калия.

Ниже в качестве иллюстрации описан путь получения sPPSU:

В колбе на 2 л от фирмы HWS, снабженной мешалкой, водоотделителем Дина-Старка, вводом азота и терморегулятором, суспендировали 258,37 г 4,4ʹ-дихлордифенилсульфона (DCDPS), 186,21 г 4,4ʹ-дигидроксибифенила (BP), 49,12 г 3,3ʹ-динатрийдисульфат-4,4ʹ-дихлордифенилсульфона и 146,5 г карбоната калия (средний размер частиц 50 мкм) под атмосферой азота в 1000 мл NMP. Смесь при перемешивании нагревали до 190°C. Смесь выдерживали в токе азота 20 л/ч в течение 6 ч при 190°C. Затем прибавляли 500 мл NMP, чтобы охладить смесь. Смеси позволяли охладиться под азотом ниже 60°C. После фильтрования смесь осаждали в воде, которая содержала 50 мл 2 М HCl. Осажденный продукт экстрагировали в течение 20 ч при 85°C горячей водой и сушили в течение 24 ч при пониженном давлении при 120°C.

Определение молекулярно-массового распределения осуществлялось посредством ГПХ (гельпроникающей хроматографии) с использованием DMAc/LiBr в качестве растворителя и образцов PMMA с узким молекулярно-массовым распределением в качестве стандартов для калибровки системы.

Как описано выше, затем желаемый полимер/смесь полимеров медленно растворяли в N,N-диметилацетамиде [DMAc] и соответствующем количестве воды (раствор 1). Данный раствор 1 непрерывно перемешивали при 40°C при введении полиэтиленгликоля с M_n 10000 Да. Если использовали PVP, перемешивали при 70°C, причем применяли поли(винилпирролидон) со среднемассовой молярной массой M_w приблизительно 1,1 МДа. Чтобы добиться полного растворения полимерных компонентов, смеси перемешивали в течение по меньшей мере от 3 до 12 ч. Если к данному моменту времени еще не достигалось полное растворение, в течение нескольких часов проводили дальнейшее перемешивание.

Готовый гомогенный раствор для литья или соответственно прядения дегазировали при 100 мбар в течение 15 мин, чтобы удалить воздушные пузырьки.

Если не указано иное, все данные в % приведены в масс. %, и под термином ʺмолярная массаʺ, если не указано иное, понимается среднемассовая молярная масса M_w или среднечисловая молярная масса M_n, которые обе могут быть измерены посредством гельпроникающей хроматографии с соответствующими стандартами молекулярной массы. Причина этого лежит в том, что среднемассовая молярная масса на практике более важна для корреляций свойств полимеров, чем среднечисловые и средневязкостные значения (ср. Saechtling, Kunststofftaschenbuch, издание 31, Carl Hanser Verlag, Мюнхен 2013).

Таблица 1: Параметры для характеризации молярных масс посредством ГПХ

В случае изготовления плоских мембран их изготавливают согласно способу индуцированного ʺнерастворителемʺ разделения фаз [NIPS]. Раствор полимера вытягивают в аппарате Coatmaster 509 MC (Erichsen GmbH & CO. KG, Хемер) на стеклянной пластине при постоянной скорости ракли, составляющей 25 мм/с, с помощью ракли из нержавеющей стали при высоте зазора, составляющей 200 мкм, в первичную мембрану в контролируемой атмосфере с относительной влажностью воздуха <30% при комнатной температуре. Температуру при изготовлении мембраны, то есть температуру раствора для литья, стеклянной пластины, ракли из нержавеющей стали, осадительной ванны, варьировали от комнатной температуры до 60°C.

Полученную таким образом отлитую пленку впоследствии погружают на 5 мин в осадительную ванну, которая содержит в качестве осадителя 500 мл смеси 50 об. % DMAc/50 об. % H₂O.

После осаждения мембрану переносят в воду, причем воду меняют 3 раза, в каждом случае спустя 20 мин. В случае так называемых ʺвлажныхʺ вариантов (ср. Таблицу 2) мембраны нарезают до получения конечных размеров, и образцы хранят при комнатной температуре в водном растворе азида натрия с концентрацией 10 мМ до их характеризации или соответственно модификации методом LbL. В случае высушенных вариантов (ʺсухихʺ) мембраны после промывки перед дальнейшими стадиями сушат при 100°C в течение 6 мин.

Для изготовления половолоконных мембран вышеописанный готовый раствор полимера для прядения подают в кольцевую щель фильеры для изготовления полой нити, температуру которой устанавливают равной приблизительно 60°C. Одновременно для формирования просвета и для индукции процесса осаждения через иглу фильеры для изготовления полой нити пропускают смесь из 50 об. % DMAc/50 об. % H₂O в качестве осадителя. Сформированную половолоконную мембрану пропускают через канал, в котором температура составляла 50°C, а относительная влажность воздуха составляла 90%, осаждают в нагретом осадителе с температурой приблизительно 70°C (50 об. % DMAc/50 об. % H₂O), фиксируют, а также впоследствии промывают и хранят, как описано для плоских мембран.

После сушки получались половолоконные мембраны с диаметром просвета 200 мкм и толщиной стенки 30 мкм.

I.1. Модификация базисной мембраны: послойное осаждение

Модификацию поверхности плоских мембран, изготовленных согласно вышеописанной методике, проводили посредством измерительной ультрафильтрационной ячейки Amicon^® или посредством ячейки, изготовленной по ее подобию в аналогичной форме и с аналогичными размерами. Сначала раствор коммерчески доступного полиэтиленимина (750 кДа), взятый в соответствии с соотношением 3,7 мг/см² поверхности мембраны, фильтровали через мембрану в течение 5 мин при 50 мбар, чтобы нанести на поверхность мембраны первый слой полимерного катионного связующего. Затем поверхность мембраны промывали водой и после этого через мембрану в течение 5 мин при 50 мбар фильтровали воду. В заключение через мембрану фильтровали 1 M раствор NaCl в течение 2 мин при 50 мбар. После этого на мембрану наносили покрытие посредством фильтрации в течение 5 мин при 50 мбар раствора сульфата декстрана (раствор DEXS, 500 кДа в 1 M NaCl), взятого в соответствии с соотношением 1,5 мг/см² поверхности мембраны, в качестве второго слоя, который содержит полимерный полианион. В заключение мембрану промывали, как описано выше, чтобы удалить избыточный сульфат декстрана.

При необходимости вышеописанные нанесения покрытия способом LbL могут быть повторены многократно, чтобы в конце концов получить функциональный слой с желаемыми свойствами.

Для нанесения покрытия способом LbL на изготовленные в рамках настоящего изобретения половолоконные мембраны сначала диализный модуль наполняли полыми волокнами, которые были неплотно упакованы, а затем производили нанесение покрытия методом LbL, как описано для плоских мембран.

I.2. Исследования проницаемости и удерживающей способности

I.2.1. Характеризация базисных мембран

Эксперименты по фильтрации проводили в так называемом режиме тупиковой конфигурации, применяя ультрафильтрационную ячейку Amicon^® или ячейку собственного изготовления с перемешивающим устройством. Во всех экспериментах под подлежащие испытанию мембраны подкладывали ворс из PP, чтобы предотвратить механическое изменение ячеистого основания мембраны.

Сначала мембраны подвергали уплотнению. Это представляет собой обусловленную изменением давления нагрузку, эффекты которой приводят к изменениям структуры мембраны и вследствие этого к потере водопроницаемости. Сначала мембраны уплотняли путем фильтрований сверхчистой воды при 0,5 бар в течение по меньшей мере 30 мин до достижения квазипостоянного потока. Затем давление сбрасывали на 10 мин и измеряли водопроницаемость для перепада давления от 0,1 до 0,5 бар. Полученную водопроницаемость Lp, выраженную в л*ч^-1*м^-2*бар^-1, приводили к температуре 20°C.

Из данных экспериментов согласно следующему уравнению 1 определяли возникающую в результате уплотнения потерю проницаемости:

(1)

Изготовленные мембраны испытывали посредством ультрафильтрации с бычьим сывороточным альбумином (BSA, Probumin, Millipore). Сначала подлежащие испытанию мембраны в течение 2 минут кондиционировали путем фильтрации фосфатного буферного раствора (8 г/л NaCl, 1,182 г/л Na₂HPO₄•2H₂O, 0,9 г/л KH₂PO₄) при 50 мбар. После этого известный объем раствора BSA фильтровали в качестве подаваемого материала с концентрацией 30 г/л BSA в фосфатном буфере - в соответствии с соотношением 2,4 мл/см² поверхности мембраны - через мембрану при 30 мбар, и собирали образцы прошедшей и удержанной фракции в соотношении 1:5. Концентрации в подаваемом растворе, удержанной фракции (ретентат) и прошедшей фракции (фильтрат) измеряли при 278,5-279,5 нм (после соответствующей калибровки). Коэффициент просеивания S для BSA рассчитывали по уравнению 2:

(2)

C_{фильтрат}, C_{подаваемый раствор} и C_{ретентат} представляют собой соответственно концентрации BSA в фильтрате, подаваемом растворе и ретентате.

После этого мембраны тщательно промывали свежей сверхчистой водой в течение 15 минут при перемешивании в ячейке Amicon^®, чтобы удалить слабосвязанный загрязняющий слой. Затем снова измеряли проницаемость и следующим образом рассчитывали устойчивость к загрязнению R_f:

(3),

где Lp и Lp* представляют собой проницаемости до и после фильтрации BSA.

В целях настоящей заявки под термином ʺграница отсечения по размеру молекулʺ (MWCO, отсечение по молекулярной массе) понимают такую молекулярную массу, которая удерживается мембраной на 90%. Единицей измерения является Да.

Определение границы отсечения по размеру молекул осуществлялось с помощью разнородной декстрановой смеси (подаваемый материал) с концентрацией 1,1 г/л (массовое распределение/литр: 0,20 г 1 кДа, 0,25 г 4 кДа, 15 г 8 кДа, 0,07 г 15 кДа, 0,10 г 35 кДа, 0,15 г 70 кДа, 0,05 г 110 кДа, 0,13 г 250 кДа) в воде с 0,01% азида натрия. Подаваемый материал согласно соотношению 2,4 мл/см² поверхности мембраны фильтровали через мембрану при 30 мбар при комнатной температуре и собирали образцы прошедшей и удержанной фракции в соотношении 1:5. Затем посредством гельпроникающей хроматографии (PL-ГПХ 50 Plus, Varian) анализировали концентрации в растворе подаваемого материала, удержанной фракции (ретентат) и прошедшей фракции (фильтрат). В качестве колонки использовали PROTTEMA 300A (PSS), PL aquagel-OH Mixed 8 мкм (Agilent), а в качестве элюента применяли 0,01% NaN₃ в H₂O со скоростью потока 1 мл/мин. В каждом случае инжектировали 100 мкл проб. Оценка результатов осуществлялась при этом на основе калибровки посредством полисахаридного стандарта.

Посредством программного обеспечения из данных рассчитывают коэффициент просеивания для каждой молярной массы по следующей формуле:

(4)

Строя зависимость коэффициентов просеивания от молярной массы (логарифмическое представление), получают кривую просеивания для каждой мембраны. Затем из кривой просеивания находят отсечение для коэффициента просеивания, равного 0,1. Под термином ʺграница отсечения по размеру молекулʺ (MWCO, отсечение по молекулярной массе) понимают такую молекулярную массу, которая удерживается мембраной на 90%. Единицей измерения является дальтон [Да].

I.2.2. Характеристика мембран, модифицированных способом LbL

Для характеристики мембран, модифицированных способом LbL, проводили вышеописанные для базисных мембран измерения аналогичным образом. Сначала немодифицированные мембраны уплотняли и измеряли проницаемость (при перепаде давления от 0,1 до 0,5 бар). Впоследствии осуществляли нанесение LbL-покрытия, как описано в разделе I.2. После нанесения LbL-покрытия измеряли новую проницаемость и рассчитывали согласно уравнению 4 обусловленную LbL-осаждением потерю проницаемости Lp_{LbL-потеря}:

(5)

Новые рабочие характеристики мембраны также измеряли по удержанию BSA, используя тот же самый способ, что и для базисных мембран. В заключение мембраны снова тщательно промывали сверхчистой водой в течение 15 минут при перемешивании, а затем в течение 5 минут снова промывали при давлении 0,1 бар. После этого снова измеряли проницаемость и определяли MWCO или соответственно устойчивость к загрязнению R_f-LbL.

I.3. Измерения краевого угла

Краевой угол в ʺ°ʺ определяли, используя оптическое устройство измерения краевого угла. Измерения проводили с использованием статического способа ʺприлипшего пузырькаʺ (объем воздушного пузырька: 5 мкл). Для каждого образца проводили по меньшей мере 5 измерений в различных положениях, а затем рассчитывали среднее значение.

I.4. Измерения дзета-потенциала

Для измерения поверхностного заряда внутренней поверхности изготовленных мембран с помощью коммерческого электрокинетического измерительного устройства SurPASS (Anton Paar) определяли дзета-потенциал. Перед соответствующим опытом подлежащие измерению мембраны в течение 1 часа уравновешивали в растворе электролита, состоящем из 1 мM KCl. Затем опыты проводили при комнатной температуре от значения pH, равного 3, установленного с помощью раствора HCl, постадийно повышая значение pH путем добавления раствора KOH до конечного значения pH 11,5.

I.5. Реологические измерения

Вязкость полученных растворов для литья или соответственно прядения измеряли, используя реометр, который снабжен элементом Пельтье для управления температурой. Опыты проводили при постоянной скорости сдвига (125 1/с) при снижении температуры (в диапазоне от 20°C до 60°C), используя измерительную систему со скошенной пластиной (CP25-2/TG).

II. Результаты

Композиция растворов для литья для изготовления плоских мембран в качестве модельных мембран, а также температура изготовления представлены в Таблице 2.

В Таблице PSU обозначает полисульфон, SPPSU1, SPPSU2, SPPSU10, SPPSU14 соответствуют соответствующим указанным степеням сульфирования использованных сульфированных полисульфонов в масс. %, в соответствии с чем для вышеупомянутых сульфированных полисульфонов имеются следующие степени сульфирования: 1,1; 3,6 и 14,1 масс. %.

В случае использованных сульфированных простых полисульфонэфиров в отношении их соответствующих степеней сульфирования по аналогии с номенклатурой, изложенной выше для сульфированных полифенилсульфонов, соответственно, справедливо то же самое для использованных сульфированных простых полиэфирсульфонов SPES3, SPES2 и SPES4. Данные сульфированные простые полиэфирсульфоны имеют также, соответственно, степень сульфирования, составляющую 1,1; 3,6 и 14,1 масс. %.

Для экспериментов выбирали 5 разных комплектов растворов для литья:

- Комплект 1: содержание полимеров 15% в растворе для литья с использованием разных долей SPPSU и PVP в качестве добавки.

- Комплект 2: содержание полимеров 17% в растворе для литья с использованием разных долей SPPSU и PVP в качестве добавки.

- Комплект 3: содержание полимеров 16% в растворе для литья с использованием разных долей SPPSU и PEG/PEO в качестве добавки.

- Комплект 4: содержание полимеров 15% в растворе для литья с использованием разных долей SPES и PVP в качестве добавки.

В Таблице 3 представлена сводка экспериментальных данных, полученных для протестированных мембран.

Таблица 2: Композиции растворов, использованных для изготовления мембран, и условия отливки

*Использованные сульфированные полимеры содержаться в наименовании раствора полимеров; S1, S2, S10 и S14 соответствуют SPPSU1, SPPSU2, SPPSU10, SPPSU14, соответственно.

Таблица 2 (продолжение)

Таблица 3: Сводка экспериментальных данных для протестированных мембран

**Использованные сульфированные полимеры содержаться в наименовании раствора полимеров; S1, S2, S10 и S14 соответствуют SPPSU1, SPPSU2, SPPSU10, SPPSU14, соответственно.

Таблица 3 (продолжение)

**Использованные сульфированные полимеры содержаться в наименовании раствора полимеров; S1, S2, S10 и S14 соответствуют SPPSU1, SPPSU2, SPPSU10, SPPSU14, соответственно.

Таблица 3 (продолжение)

Таблица 3 (продолжение)

* LbL-модификация осуществлялась согласно I.1

** LbL-модификация ограниченными количествами полиэлектролита: 112 мкг/см² PEI (750 кДа, 50 мбар, 5 мин), 21 мкг/см² DEXS (500 кДа, 50 мбар, 5 мин) для limA; 3,7 мг/см² PEI (750 кДа, 50 мбар, 5 мин), 21 мкг/см² DEXS (500 кДа, 50 мбар, 5 мин) для limB

Для лучшей наглядности представления свойств мембран по изобретению на Фиг. 1 показаны измеренные водопроницаемости и коэффициенты просеивания до модификации 5 различных типов мембран (сравни Таблицы 2 и 3). Гидравлические проницаемости базисных мембран лежат в диапазоне от 10 до 5000 л/бар*ч*м², и мембраны имеют коэффициент просеивания (при 22±2°C) для BSA в диапазоне от 0,9 до 0,001, а также MWCO от 3 кДа до 250 кДа. В случае мембран со средним потоком, которые соответствуют мембранам с PVP в качестве добавки, результаты ясно показывают, что применение сульфированных полимеров ведет к сильному повышению водопроницаемости, что предположительно может объясняться главным образом более высокой гидрофильностью таких мембран.

Для мембран высокого потока - соответствующим мембранам с PEG/PEO в качестве добавки - эффект, однако, менее выражен. Тем не менее, во всех случаях высокие проницаемости достигаются за счет свойств удержания по размеру. Предположительное увеличение размеров пор, вероятно, является причиной этого. Низкие вязкости получают для таких растворов для литья, которые были получены с полимерами, имеющими более высокую степень сульфирования. Это вызывает изменение в формировании мембраны в ходе процесса инверсии фаз.

На Фиг. 2 проиллюстрировано влияние LbL-осаждения на водопроницаемость и коэффициенты просеивания BSA для 4 разных комплектов мембран, а также вызванное LbL-осаждением снижение проницаемости.

После нанесения покрытия из полиэлектролитов способом LbL наблюдают падение проницаемости на вплоть до 84%. В частности, для комплекта 1 с PVP в качестве добавки наблюдается прямая корреляция между степенью сульфирования полимера и проницаемостью; применение сульфированного полимера с более высокой степенью сульфирования в растворе смеси ведет к большему снижению проницаемости через покрытие.

Не ограничиваясь следующими рассуждениями, можно полагать, что, с одной стороны, присутствие более высокой плотности заряда на поверхности мембраны могло бы приводить к лучшему сцеплению полиэлектролитов в ходе осаждения. С другой стороны, могло бы быть осаждено то же самое количество полиэлектролитов и большее снижение проницаемости могло бы вызываться из-за наличия пор большего размера в начале процесса LbL, причем поры в ходе осаждения полиэлектролитов могли бы сужаться или блокироваться из-за модификации.

Кроме того, Фиг. 2 иллюстрирует, что после модификации получают высокие проницаемости и низкие коэффициенты просеивания для мембран, изготовленных с PEG/PEO в качестве добавки.

S2-PEG-A, S2-PEG-A25, S10-PEG-A и P25 показывают водопроницаемости, составляющие, соответственно, 1102±144 л*бар*ч^-1*м^-2, 974 л*бар*ч^-1*м^-2, 793±26 л*бар*ч^-1*м^-2, 720±193 л*бар*ч^-1*м^-2, и коэффициенты просеивания для BSA при 22±2°C, составляющие 0,012±0,004, 0,007, 0,006±0,003 и 0,0013±0,0005.

Модифицированные согласно изобретению мембраны из комплекта 2, которые получают из полимерного раствора, который содержит 17% полимера и PVP в качестве добавки, показывают высокую эффективность. Достигались значения водопроницаемости, составляющие 266±72 л*бар*ч^-1*м^-2 и 457 л*бар*ч^-1*м^-2, и получались коэффициенты просеивания BSA, составляющие, соответственно, 0,002 для S2-PVP-D и S10-PVP-5D.

Композитные мембраны из комплекта 4, которые получены из полимерного раствора с 14,3% полимера и PEG в качестве добавки, показывают в зависимости от количества покрытия и использованных при модификации условий значения водопроницаемости, составляющие от 65±22 до 456 л*бар*ч^-1*м^-2 и коэффициенты просеивания BSA, составляющие от 0,0083 до 0,01215.

В результате получали широкий набор мембран, которые обладают от средней до высокой водопроницаемостью. Кроме того, результаты показывают, что LbL-покрытие оказывает доминирующее влияние на водопроницаемость и коэффициенты просеивания в отношении BSA, так что мембраны, полученные нанесение LbL-покрытия, подходят для применения в диализе.

В частности, в рамках настоящего изобретения путем регулирования содержания и степени сульфирования использованного полимера можно было достичь контроля поверхностного заряда мембраны.

В рамках настоящего изобретения можно изготавливать, таким образом, подходящие для очистки крови мембраны (или, соответственно, диализа), которые имеют водопроницаемость в диапазоне от 10 до 2000 л*бар*ч^-1*м^-2 и коэффициент просеивания при 22±2°C для BSA в диапазоне от 0,0001 до 0,5.

Дополнительный анализ в отношении гидрофильности мембран (в частности, комплекта 1) проиллюстрирован на Фиг. 3: Она иллюстрирует измерения краевого угла на базисной мембране PSU/PVP (S0-PVP-B) и на мембранах, которые были изготовлены из сульфированных полимерных композиций (смесей). Как показано на Фиг. 3, введение сульфированных групп в полисульфон также приводит к уменьшению краевого угла и, тем самым, к лучшей смачиваемости мембран.

Мембраны по изобретению также дополнительно характеризовали путем анализа поверхностного заряда (в частности, комплекта 1) посредством измерений дзета-потенциала, как проиллюстрировано на Фиг. 4. На Фиг. 4 показано, что мембрана из полимера, который имеет более высокую степень сульфирования, также имеет, как следствие, повышение абсолютного значения дзета-потенциала по сравнению с мембранами сравнения без сульфированного полимера или с долей полимера с меньшей степенью сульфирования. Более высокая степень сульфирования вызывает повышение отрицательного чистого заряда поверхности. Тем самым естественно, что наличие более высокой плотности заряда на поверхности мембраны ведет также к осаждению более высокого количества полиэлектролита (по меньшей мере, в случае PEI, как показано на Фиг. 4). Альтернативно, более высокое - на единицу поверхности с более высокой плотностью групп сульфоновой кислоты - адсорбированное количество PEI также содействует более высокой доле несвязанных аминогрупп (больше петель).

На Фиг. 5 дополнительно показана кривая просеивания декстрана до и после LbL-модификации мембраны P25 из комплекта 4. Вследствие LbL-модификации кривая просеивания явно смещается в область малых молярных масс. Ход кривой становится заметно более крутым, доходя до резкой границы раздела. Из этого можно сделать вывод, что размеры пор после модификации распределены теснее. Имея значение MWCO, составляющее 35±6 кДа, данная мембрана показывает по сравнению с составляющей уровень техники мембраной Xevonta Hi лучшие рабочие характеристики при применении в диализе, также в плане водопроницаемости (720±193 л*бар*ч^-1*м^-2 против 163±4 л*бар*ч^-1*м^-2) и коэффициента просеивания относительно BSA при 22±2°C (0,0013±0,0005 против <0,006). Базисная мембрана, напротив, не подходит для применения в диализе (сравни Фиг. 5).

Дополнительно, на Фиг. 6 проиллюстрировано распределение по молярной массе для PEI с 2,0 кДа и 750 кДа, а также DEXS с 15 кДа и 500 кДа, которые используют для LbL-модификации. Для PEI с 2,0 кДа молярная масса показывает относительно узкое распределение. В отличие от этого для PEI с 750 кДа молярная масса имеет весьма широкое распределение с фракциями почти по всему диапазону, так что кривые распределения PEI для 750 кДа перекрываются с кривыми для 2,0 кДа. Это означает, что содержались большие доли малых фракций. В случае DEXS распределение для 15 кДа является относительно узким. В случае 500 кДа обнаруживается схожая картина, молярные массы также относительно узко распределены. В целом, перекрывание, однако, мало в сравнении с PEI.

Кроме того, результаты показывают, что водопроницаемость, MWCO и коэффициент просеивания для BSA у композитных мембран можно целенаправленно регулировать путем нанесения LbL-покрытия. Мембраны, получаемые согласно изобретению путем нанесения LbL-покрытия, таким образом, подходят для очистки крови или, соответственно, диализа.

В целях настоящего изобретения можно еще отметить, что определенные молекулярные массы калибровали путем гельпроникающей хроматографии [ГПХ] посредством стандартов PMMA для диапазона молярных масс от 0,1 до 1200 кДа. С использованными колонками ГПХ получают приблизительно линейную калибровочную функцию в диапазоне молярных масс от 0,5 до 1000 кДа, и она также весьма хорошо подходит для анализа олигомеров.

Реферат

Изобретение относится к диализным мембранам. Диализная мембрана в форме половолоконной мембраны или плоской мембраны, выполненная из композита, который сформирован из по меньшей мере одной базисной мембраны на основе по меньшей мере одного полисульфона с по меньшей мере одной порообразующей гидрофильной добавкой, и по меньшей мере одного функционального слоя, размещенного на базисной мембране, причем функциональный слой образован по меньшей мере одним полимерным поликатионным связующим и по меньшей мере одним дополнительным слоем из полимерного полианиона, при этом базисная мембрана образована материалом, выбранным из: полисульфона [PSU], сульфированного полисульфона [SPSU], простого полиэфирсульфона [PES], сульфированного простого полиэфирсульфона [SPES], полифенилсульфона [PPSU], сульфированного полифенилсульфона [SPPSU]; а также их смесей и смеси их с полиамидом [PA], полиакрилонитрилом [PAN], полиметилметакрилатом [PMMA], полиакриловой кислотой [PAA], поликарбонатом [PC], полиуретаном [PUR]; поликатионное связующее выбрано из группы, состоящей из: полиэтиленимина [PEI], хитозана, полилизина, полиаргинина, полиорнитина или их смеси; полианион представляет собой карбоксилированный полисахарид или сульфированный полисахарид, который выбран из: сульфата декстрана [DEXS] с молекулярной массой (M) от 15 кДа до 1 МДа, сульфированного хитозана с молекулярной массой (M) от 30 кДа до 750 кДа; сульфата целлюлозы с молекулярной массой (M) в диапазоне от 20 кДа до 1 МДа, предпочтительно приблизительно 100 кДа; или их смесей; и причем порообразующая гидрофильная добавка выбрана из: поливинилпирролидона [PVP], короткоцепочечного гликоля с 2-10 C-атомами, триэтиленгликоля, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля [PEG]/полиэтиленоксида [PEO], а также их смесей. Технический результат – повышение водопроницаемости и коэффициента просеивания мембраны. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 6 ил.

Формула