Антимикробная композиция и способ стерилизации - RU2151614C1

Чертежи

Описание

Изобретение относится к антимикробной композиции с низкой токсичностью, содержащей четвертичный аммоний и галогениды. Более конкретно, изобретение относится к новым антимикробным композициям широкого спектра действия с высокой скоростью уничтожения любых бактерий, грибков, спор и вирусов, содержащим полиэтиленамид, оксид аммония и эфир ортофосфорной кислоты.

Предлагаемый продукт предпочтительно содержит в качестве анионов галогена хлорид, иодид, тригалид и их смеси.

Значительная бактерицидная активность композиции обусловлена присутствием метиламинов благодаря тому, что они обладают очень низкой токсичностью и при этом не вызывают снижения эффективности композиции в соответствии с изобретением.

В настоящее время известно большое число антимикробных агентов. Было обнаружено, что четвертичные соли аммония (далее ЧСА) высоко эффективны в качестве биоцидов, в особенности в качестве гермицидов, бактерицидов и фунгицидов, которые в основном применяют в медицинской практике в качестве дезинфицирующих средств. Это соединение легко получить по реакции четвертичного амина с галогеном, описание которой приведено во многих источниках, например в [1, 2]. Эффективность этой антимикробной композиции как биоцида также известна.

В особенности хорошо известны такие соединения, как соли н-алкилтриметиламмония и соли алкилбензилдиметиламмония, общие формулы которых приведены ниже:

где @ - фенильная группа, R¹ - алкил или алкилен, линейный или разветвленный, n - от 1 до 20, A - анион, выбранный из группы, включающей галоген, сульфат, фосфат или ацетат. Эффективность биоцида зависит от длины цепи алкильной группы или подобной ей, что означает, что эффективность композиции зависит от числа углеродных атомов алкильной группы или аналогичной ей и формы этой группы, т.е. линейна эта алкильная группа или она имеет боковые цепи.

Антимикробная активность бромидов четвертичного аммония была широко исследована [3]. Показано, что эффективность максимальна для н-алкильных цепей длиной от 14 до 16 атомов углерода.

Однако для соединений хлорида н-алкилтриметиламмония было обнаружено, что наибольшей чувствительностью обладают алкильные группы длиной 14 атомов углерода, в то время как для хлорида диалкилдиметиламмония наибольшая активность была отмечена у диалкильных групп длиной 10 атомов углерода [4].

Хотя, в принципе, все эти соединения солей четвертичного аммония можно использовать в качестве эффективных гермицидов, однако до сих пор они мало применялись. Причиной является, по видимому, их относительно высокая токсичность, а также то, что для достижения хороших результатов требуется использование больших количеств ЧСА, что неэкономично.

В качестве антимикробных композиций хорошо известно использование только хлорида диметилалкил [четвертичного] аммония и хлорида бензалкония.

До сих пор продолжались попытки разработать бактерицидные композиции, которые были бы стабильны и которые можно легко получить.

Соединения четвертичного аммония широко используются в качестве дезинфицирующих и стерилизующих средств, существует большое количество литературы по их антимикробному действию, однако здесь будет рассмотрена только часть этой литературы, в частности та, которая касается хлоридов бензалкония, представляющих собой смесь разных хлоридов алкилдиметилбензиламмония.

С момента издания в 1949 году Фармакопеи Соединенных Штатов Америки родовое имя смесей хлоридов бензалкония (ХБА) соответствует современному их наименованию, если по меньшей мере 70% молярных компонентов смеси представляют собой н-алкильные заместители с числом атомов углерода 12, 14 и 16, при этом компонента с числом атомов углерода 12 составляет не менее 40% от общего содержания.

В Европейской Фармакопее (1969) ХБА определены другим образом, а именно, как смесь хлоридов алкилдиметилбензиламмония, в которой алкильные группы имеют длину цепи от C₈ до C₁₈, при этом относительное содержание этих составляющих в смеси не оговаривается.

Британская Фармакопея (1980) определяет ХБА как смесь хлоридов алкилдиметилбензиламмония со средней эмпирической формулой C₂₂H₄₀NCl. Этому критерию удовлетворяет индивидуальное соединение, в котором н-алкил равен C₁₁.

Очевидно, что хлорид бензалкония в соответствии с различными стандартами может иметь различный состав. Иными словами, ХБА не имеет точно определенного количественного и качественного состава.

Хорошо известно, что йод и йодофоры являются отличными гермицидами. Йод в растворе, например настойка йода, является обычным медицинским гермицидом, однако такое применение неизменно обладает многими серьезными недостатками. К сожалению, оно раздражает и повреждает кожу человека при концентрациях, достаточных для эффективного воздействия. Кроме того, йод обладает свойством обесцвечивать, а также придавать окраску. Хлориды и бромиды также хорошо известны в качестве гермицидов, однако они вызывают такие проблемы, как коррозия и раздражающий запах. С другой стороны, бактерицидное действие веществ, которые выделяют йод при нормальных условиях, называемых иодофорами, ограничено количеством высвобожденного галогена и галогена, который выделился из композиции и может действовать как биоцид. В бактерицидных композициях другого типа атомы галогена химически связаны, поэтому не все атомы галогена обладают эффективностью в качестве биоцида. В литературе [5, 6] описаны способы получения четвертичных аммониевых солей (ЧСА).

Как правило, обычные галогениды четвертичного аммония, т.е. хлориды, обладают биологическими свойствами, замедляющими рост бактерий. Это замедление объясняют присутствием галогена вблизи положительно заряженного атома азота в тетраэдрической структуре аммония. Однако растворимые соли четвертичного аммония в воде вызывают серьезные проблемы. Галоген сразу же ионизируется в растворе и поэтому его действие является очень быстрым и резко снижается за короткое время. Вследствие этого галоген в индивидуальном виде не вносит вклада в бактерицидное действие. В противоположность этому, в настоящем изобретении показано, что в том случае, когда анион представляет собой тригалоген или его смеси, антимикробные свойства галогенидов четвертичного аммония чрезвычайно возрастают и улучшаются благодаря медленному высвобождению галогена.

Традиционная антимикробная композиция выделяет атомы галогена очень быстро, и давление паров композиции сравнительно низко, вследствие чего продолжительность действия биоцида невелика. Атомы галогена соединений солей четвертичного аммония не вносят вклада в качестве биоцида, однако в том случае, когда анион представляет собой одиночный тригалоген или его смеси, выделение галогена происходит очень медленно и, следовательно, бактерицидное действие становится очень сильным.

Задачей настоящего изобретения является создание продукта, обладающего значительно более длительно сохраняющейся активностью, обусловленной достижением стабильного уровня равновесия свободных атомов галогена, который не изменяется при хранении.

Настоящее изобретение направлено на преодоление проблем и недостатков известных способов путем улучшения состава антимикробныхцидных композиций, содержащих новые вещества на основе солей диалкилбензилцетиламмония (далее ДАБЦАС).

Задачей настоящего изобретения является создание быстродействующих и эффективных стерилизующих смесей, обладающих широким спектром действия в отношении бактерий, спор, грибков и вирусов на любых поверхностях. Эти новые антимикробные композиции можно использовать в различных областях при достижении значительно более постоянной биоцидной активности по сравнению с традиционно применяющимися солями четвертичного аммония, например солями бензалкония, а также при низкой токсичности и поразительно быстрому действию в небольших концентрациях.

Предлагаемые антимикробные составы обладают также значительно более повышенной стабильностью даже после добавления избытка аминов и/или смеси аминов с другими поверхностно-активными агентами, описанными далее. Это позволяет вводить высокоэффективные соли диалкилбензилцетиламмония в различные композиции без снижения их эффективности и стабильности.

Для решения вышеуказанных проблем в настоящем изобретении предложены бактерицидные композиции общей формулы (I):

где R₁ - алкильная группа, имеющая от 6 до 18 атомов углерода, или бензильная группа,
R₂ выбран из группы, включающей алкил, содержащий от 1 до 18 атомов углерода или атом водорода, и алкенил или аралкил, содержащий от 8 до 18 атомов углерода,
R₃ - независимый алкил, содержащий от 12 до 22 атомов углерода, и
R₄ - алкильный остаток, содержащий от 8 до 18 атомов углерода, или соединение общей формулы (II)

где R₅ - алкильный остаток, содержащий от 2 до 22 атомов углерода, n - от 2 до 3,
Y - анион, содержащий от 1 до 3 атомов галогена галогенида,
при выполнении следующих условий (а) и/или (б):
(а) доля числа молекул R₃, содержащих более 16 атомов углерода, составляет более 80% от общего числа молекул композиции,
(б) доля числа ионов галогена, состоящих из трех атомов галогена, составляет более 50% от общего числа анионов композиции.

В настоящем изобретении также предложено применение указанных бактерицидных агентов для замедления роста микроорганизмов при контакте.

Антмикробные составы, удовлетворяющие условиям (а) и/или (б), дополнительно могут удовлетворять условиям (в) и/или (г):
(в) доля числа молекул R₁, содержащих бензильную группу, составляет более 70% от общего числа молекул композиции и/или
(г) доля числа молекул R₂, содержащих от 14 до 16 атомов углерода, составляет более 40% от общего числа молекул композиции,
Предпочтительны антимикробные композиции, удовлетворяющие обоим условиям (а) и (б), и наиболее предпочтительны композиции, удовлетворяющие всем условиям (а), (б), (в) и (г).

Еще более предпочтительны примеры реализации изобретения, удовлетворяющие экстра-условиям (а') и (б'):
(а') доля числа молекул R₃, содержащих более 16 атомов углерода, составляет более 90% от общего числа молекул композиции,
(б') доля числа ионов галогена, состоящих из трех атомов галогена, составляет более 70% от общего числа анионов композиции.

Предпочтительны антимикробные композиции, удовлетворяющие условиям (а') или (б'), или обоим условиям (а') и (б').

Предпочтительны антимикробные композиции, удовлетворяющие обоим условиям (а') и/или (б'), и наиболее предпочтительны композиции, дополнительно удовлетворяющие условиям (в') и/или (г'):
(в') доля числа молекул R₁, содержащих бензильную группу, составляет более 80% от общего числа молекул композиции или
(г') доля числа молекул R₂, содержащих от 14 до 16 атомов углерода, составляет более 50% от общего числа молекул композиции.

Предпочтительны антимикробные композиции, удовлетворяющие условиям (в') или (г') или обоим условиям (в') и (г').

В первую очередь новые композиции устраняют рост микроорганизмов и затем за короткое время убивают их. Эффективное количество каждого компонента молекулярного комплекса может быть легко определено специалистом, хотя эти количества изменяются в зависимости от типа обрабатываемых микроорганизмов. Состав бактерицидной композиции подбирают для каждой области применения с тем, чтобы повысить эффективность предупреждения и замедления роста, а также поражения широкого спектра микробов, включая бактерии, плесень, грибки, все споры и вирусы, в широком интервале значений pH.

Еще одной задачей изобретения является создание стерилизующего средства широкого спектра действия, которое сохраняло бы постоянную активность в растворе в течение по меньшей мере нескольких недель, другая задача заключается в том, чтобы обеспечить несколько областей применения этого стерилизующего средства, которое может проявлять высокую эффективность на твердых неадсорбирующих поверхностях, например, раковин, плавательных бассейнов, санитарной посуды, посуды для приготовления пищи, полов и стен жилых домов, офисов и ресторанов, ванных комнат и туалетов, а кроме того, при использовании этого средства в санитарии на критических поверхностях в хирургии, в особенности для стерилизации медицинских инструментов в хирургии, ветеринарии и стоматологии, а также на любых поверхностях в чистых комнатах, в том числе в воздушном транспорте, в частности, в системах кондиционирования воздуха, устройствах, трубопроводах и/или фильтрах, в уничтожении грибков на волокнистых материалах, природных, синтетических и/или смешанных, в сельскохозяйственных областях, таких как фитосанитария.

Важным аспектом изобретения является то, что в нем предложен способ синтеза солей диалкилбензилцетиламмония, ДАБЦАС, и любых других четвертичных аминов, полученных совместно в качестве продуктов реакции. В соответствии с этим в изобретении предложен способ синтеза, в чистом виде и с примесями, ДАБЦАС и антимикробных композиций на их основе.

Способ синтеза включает несколько стадий, подробное описание которых и их взаимная зависимость будут приведены далее. Примеры составов композиции и соотношений компонентов будут представлены в подробном описании, а область изобретения будет указана в формуле изобретения.

Еще одной задачей изобретения является создание различных антимикробных композиций, эффективных при уничтожении индивидуальных микроорганизмов или комбинации различных типов микроорганизмов, дополнительные преимущества изобретения будут рассмотрены далее в последующей части описания или станут очевидны при использовании изобретения на практике.

Таким образом, в настоящем изобретении на основе солей диалкилбензилцетиламмония ДАБЦАС предложен способ получения молекулярного комплекса и различных антимикробных композиций, обладающих очень низкой токсичностью и превосходными стерилизующими свойствами за короткий период времени. Синтез включает по существу три стадии для получения основного молекулярного комплекса в виде смешанной соли алкилметиламинов, четвертичных алкилбензиламинов и диалкилбензилцетиламмония.

Полученный продукт обладает бактерицидной активностью, при этом его свойства будут усилены "a posteriori" в оптимальных композициях, подробно описанных далее.

Настоящее изобретение включает множество антимикробных композиций общей формулы (I). Общая формула (I) описывает различные варианты таких композиций.

В соответствии с изобретением предпочтительны антимикробные композиции, удовлетворяющие условиям (а) или (б). Далее, более предпочтительны композиции, удовлетворяющие обоим условиям (а) и (б).

В том случае, если композиция удовлетворяет условию (а), это означает, что доля числа молекул R₃, содержащих более 16 атомов углерода, например, цетильных групп, составляет более 80% от общего числа молекул композиции, описываемой общей формулой (I). Соответственно такое же значение имеют условия (б), (в), (г) и (а'), (б'), (в'), (г').

Верхний предел этих условий составляет 100%, т.е. в случае условия (а) все молекулярные группы, составляющие R₃, являются цетильными.

Синтезированный продукт представляет собой смесь молекул, содержащих несколько способных к замещению групп. Если R₃ состоит только из цетильных групп, в процессе очистки будет получена молекулярная группа, состоящая только из цетила. Однако в соответствии с настоящим изобретением бактерицидная композиция необязательно должна быть очищена, она может содержать несколько групп, поскольку стоимость очистки достаточно высока и соотношение затрат и эффекта окажется невыгодным. В результате процентное содержание композиции необязательно должно составлять 100%.

Предпочтительно доля числа молекул алкильных групп, содержащих 16 атомов углерода (цетильных групп), составляет более 80% (условие а), более предпочтительно выше 85%, еще более предпочтительно выше 90% (условие а'), наилучшее соотношение - выше 95%.

Анион, обозначенный Y в общей формуле (I), имеющий ионное число 1, представляет собой три атома галогена, и отношение числа ионов галогена, состоящих из трех атомов галогена, к общему числу анионов в композиции выше 50%, предпочтительно выше 60% (условие б), более предпочтительно выше 70%, еще более предпочтительно выше 80% (условие б'), наилучшее соотношение - выше 90%.

Предпочтительно доля числа молекул бензильных групп в группе R₁ к общему числу молекул в композиции составляет более 70% (условие в), более предпочтительно выше 80% (условие в'), еще более предпочтительно выше 90%.

Предпочтительно доля числа молекул R₂, содержащих от 14 до 16 атомов углерода, к общему числу молекул в композиции общей формулы (I) составляет более 40% (условие г), более предпочтительно выше 50% (условие г'), еще более предпочтительно выше 60%, наилучшее соотношение - выше 70%.

Чем больше вышеуказанных условий выполняется и чем выше соотношение определенных молекулярных групп, тем ниже токсичность композиции и шире спектр ее бактерицидного действия.

В отношении алкильных групп следует отметить, что линейные и разветвленные алкилы дают одинаковый эффект, однако учитывая осуществимость коммерческого производства, предпочтительны линейные алкильные группы.

В отношении аниона Y, атом галогена выбирают из группы, включающей фторид-ион (F), хлорид-ион (Cl), бромид-ион (Br) и иодид-ион (I), предпочтительным атомом галогена является хлорид и иодид. Анион, состоящий из одной молекулы галогена, выбирают из группы, включающей Cl, Br и I, предпочтительно Cl и I, еще более предпочтительно I.

Анион (моноанион), представляющий собой три атома галогена, может состоять из одинаковых атомов или разных. Предпочтительными примерами тригалоидного аниона являются I₂I l₂Cl ICl₂.

Антимикробные композиции в соответствии с изобретением могут содержать дополнительный агент, представляющий собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей соединения общих формул (III), (IV) и (V).

(1) Соединение эфира фосфорной кислоты общей формулы (III)

где x + y = 3 и R₆ - органическая группа, содержащая от 3 до 20 атомов углерода, p составляет от 8 до 14.

(2) Полиэтаноламин общей формулы (IV), где z - от 2 до 10 и R₇ - алкил, содержащий от 2 до 22 атомов углерода:

(3) Оксид аммония общей формулы (V):

где R₈ - алкил, содержащий от 4 до 18 атомов углерода.

Эфир фосфорной кислоты общей формулы (III) является поверхностно-активным агентом и выступает в качестве катализатора, промотирующего химическую реакцию в процессе получения композиции общей формулы (I).

Полиэтаноламин общей формулы (IV) обеспечивает стабильность бактерицидной композиции в соответствии с изобретением.

Оксид аммония общей формулы (V) вызывает образование пены для придания гладкости поверхности кожи.

Антимикробная композиция в соответствии с изобретением содержит от 70 до 90 мас. % соли четвертичного аммония и от 30 до 10 мас. ч. дополнительных агентов.

В частности, композиция содержит от 70 до 90 мас.% соли четвертичного аммония и от 3 до 7 мас. ч. эфира фосфорной кислоты общей формулы (III), являющегося поверхностно-активным агентом, от 5 до 15 мас. ч. полиэтаноламина общей формулы (IV) и от 5 до 10 мас. ч. оксида аммония общей формулы (V).

Предпочтительно антимикробная композиция содержит соль четвертичного аммония общей формулы (I) и все дополнительные агенты, определяемые общими формулами (III), (IV) и (V).

Антимикробная композиция содержит соль четвертичного аммония общей формулы (I) и все дополнительные агенты, определяемые общими формулами (III), (IV) и (V), в частности от 68 до 72 мас. ч. четвертичной аммониевой соли, содержащей анион, состоящий из трех атомов галогена, от 6 до 10 мас. ч. аниона, состоящего из одного атома галогена, от 3 до 7 мас. ч. эфира фосфорной кислоты общей формулы (III), от 8 до 12 мас. ч. полиэтаноламина общей формулы (IV) и от 5 до 9 мас. ч. оксида аммония общей формулы (V).

Более предпочтительно, антимикробная композиция содержит соль четвертичного аммония общей формулы (I) и все дополнительные агенты, определяемые общими формулами (III), (IV) и (V), в частности 70 мас. ч. четвертичной аммониевой соли, содержащей анион, состоящий из трех атомов галогена, 8 мас. ч. аниона, состоящего из одного атома галогена, 5 мас. ч. эфира фосфорной кислоты общей формулы (III), 10 мас. ч. полиэтаноламина общей формулы (IV) и 8 мас. ч оксида аммония общей формулы (V).

На практике антимикробная композиция в соответствии с изобретением и дополнительные агенты применяют в виде раствора в какой-либо среде. Концентрация композиции составляет от 0,0001 до 100 мас.%.

В качестве среды можно использовать воду или органическую среду. Величина pH водной среды составляет от 2 до 12, предпочтительно рекомендуется использование раствора фосфатного буфера или карбонатного буфера с pH от 5 до 8,5.

При использовании органической среды рекомендуется водорастворимая среда, например метанол, этанол, ацетон.

Композиции в соответствии с изобретением можно использовать в сочетании с различными антимикробными композициями.

Композиция в соответствии с изобретением имеет широкий спектр действия против бацилл грибков, дрожжей, кандида, грам-положительных палочек, Bacillus subtilus, и палочковидных кислотостойких бактерий: Mycobacterium tuberculosis.

Более подробно, состав можно использовать против бацилл, таких как Bacillus subtilus, Bacillus anthrcis, микобактерий, таких как Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasil, Pseudomonas, таких как Pseudomonas aeruginosa, Escherichia, таких как Escherichia coil, стафилококков, таких как Staphylococcus aureus, стрептококков, таких как Streptococcus pyogenes, сальмонелл, таких как Salmonella paratyphi A, Salmonella paratyphi B, Klebsiella, таких как Klebsiella pneumoniae, Proteus, таких как Proteus vulgaris, Vibrio, таких как Vibrio cholae, Shigella, таких как Shigella flexner, Shigella desinteriae, Shigella sonnel.

Кроме того, композиция в соответствии с изобретением эффективна против следующих бацилл: Aspergillus, таких как Aspergillus niger, Pennicillum, Cladoporum, Arternaria, Fusarium. Композиция в соответствии с изобретением также эффективна против дрожжеподобных грибков, например Candida Albicans. Композиция в соответствии с изобретением обладает также эффективным антивирусным действием по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), чумы при обыкновенном распространении, когда не были приняты соответствующие меры предосторожности.

Предложенные антимикробные композиции обладают широкой областью применения в качестве дизинфицирующих средств на любых неадсорбирующих поверхностях: как средство специальной санитарии для дезинфекции и стерилизации критических поверхностей в хирургии, в общей медицине и для хирургических инструментов, медицинских ветеринарных и стоматологических средств, в сельском хозяйстве для фитосанитарии, в качестве фунгицидов и фунгистатиков для нанесения на любые поверхности, волокнистые материалы из природных, синтетических и смешанных волокон, систем кондиционирования воздуха, средств и фильтров, а также для обеззараживания воды.

Антимикробную композицию в соответствии с изобретением можно также использовать для стерилизации и замедления роста бацилл в пище, полученной с использованием микроорганизмов, молочных продуктах, пище и напитках, полученных путем ферментации, сельскохозяйственных продуктов, относящихся к агрохимии, съедобных растений и тому подобное, а также для регулирования роста микроорганизмов или ферментативных процессов.

Синтез четвертичных аммониевых солей общей формулы (I).

Соединение хлорид алкилбензилдиметиламмония может быть по существу легко получено по стандартной хорошо известной методике с низкими затратами.

На первой стадии осуществляют эквимолярную реакцию диметилалкиламина кокосового масла с бензилхлоридом, промотируя ее легким нагревом при перемешивании реакционной среды.

Эта реакция является экзотермической, поэтому температуру в реакционном сосуде следует поддерживать путем внешнего охлаждения в интервале от 80 до 90^oC в течение 1-2 ч.

Полученный продукт охлаждают до 20-30^oC, а затем температуру вновь повышают до 65-85^oC в течение 1-2 ч, после чего продукт снова охлаждают, получая в результате раствор.

Полученный продукт, называемый на рынке хлоридом бензалкония, ХБА, является продуктом присоединения бензилхлорида и алкилдиметиламина, полученного из средней фракции нефтяного дистиллята, алкильные группы содержат от 10 до 16 атомов углерода, что является оптимальным с точки зрения эффективности этого типа четвертичных аминов. При использовании этой методики можно избежать впоследствии стадии очистки конечной смеси. Синтез начинается с реакции обмена диметилалкиламина на другой диметилалкиламин с повышенной долей н-алкильных цепей C₁₂ (лаурилдиметиламин) и бензилхлорид. Эквимолярные количества реагентов могут быть растворены в низшем спирте, например изопропаноле (от 10 до 15% от массы реагентов). Реакцию проводят предпочтительно при температуре, соответствующей дистилляции с обратным холодильником, до по существу полного завершения реакции.

В результате этой процедуры получают в качестве основного продукта хлорид лаурилдиметилбензиламмония.

На второй стадии реакции н-алкильные цепи обмениваются, в соотношении моль на моль, на очень длинные н-алкильные цепи, которые, как правило, получают из жирных спиртов с числом атомов углерода от C₁₆ до C₁₈, которые полиоксиэтилируют 5-6 (пятью-шестью) оксиэтиленовыми звеньями. Эту реакцию можно провести путем смешения реагентов в сосуде, снабженном мешалкой, при подъеме температуры примерно на 40^oC в течение реакции, на которую потребуется примерно 1-2 ч. Для облегчения реакции замещения следует добавить неионный агент, однако это не является необходимым. Можно использовать различные неионные поверхностно-активные агенты в сочетании с лаурилдиметиламином, в частности, в настоящем изобретении различные неионные агенты выбирали в зависимости от конкретной области применения бактерицидной композиции.

Хорошими примерами более подходящих неионных поверхностно-активных агентов являются неионные этиленоксиды конденсированного типа, например полиэтоксилаты алкилфенола, в которых алкильная группа содержит от 7 до 11 атомов углерода, а конденсированная структура содержит от 9 до 17 этиленоксидных звеньев. В особенности подходящим является диметилнонилполиэтоксилат.

На третьей стадии для обеспечения замещения хлоридов на специфические галогениды добавляют элементарные галогены в молекулярной форме. На этой стадии следует поддерживать оптимальные условия. Особое внимание должно быть уделено поддержанию равновесия галогенид-свободный галоген в сторону преобладания смешанных галогенидов в редокс-реакции. Важно отметить, что там, где это необходимо, существуют жесткие границы количества и типа кислоты. Если додецилбензиламин взаимодействует с получением четвертичных солей алкилбензиламина в смеси с тригалидами, в качестве ДАБЦАС для снижения величины pH ниже 3,0 в качестве кислоты используют ортофосфорную кислоту.

Этоксилированные амины и четвертичные этоксилированные амины используются независимо и в смеси с упомянутыми неионными поверхностно-активными агентами для комплексных галогенных образований. Эти амины и четвертичные соединения содержат по меньшей мере 15 этиленоксидных групп, так что конденсированные этиленоксидные структуры составляют существенную долю в смеси.

Как уже было показано, производство новых молекулярных комплексов в соответствии с изобретением чрезвычайно просто. Получаемый при этом конечный продукт содержит смесь солей алкилбензиламина и диалкилбензилцетиламмония, в которых анионами являются галогениды и смешанные тригалогениды. Важно отметить, что активные молекулярные комплексы низкой токсичности уже присутствуют в виде продуктов реакции при следовании вышеописанной подробно методике.

Тем не менее, был определен конкретный состав, включающий активные ДАБЦАС, обеспечивающий повышение его эффективности в каждой из возможных областей применения.

Были проведены исследования острой токсичности новой композиции сравнительным способом путем графического логистического метода. Токсичность определяли при оральном введении хлорида бензалкония и нового продукта мышам, при этом в результате LD₅₀ хлорида бензалкония составила 569 мг/кг, в то время как LD₅₀ для композиции в соответствии с изобретением составила 1300 мг/кг.

Следующие примеры иллюстрируют получение и применение различных композиций. Кроме того, для каждой области применения были определены по различным независимым методикам эффективность и стабильность.

В данном примере приведена композиция, особенно эффективная против образования грам-положительных палочек, Bacillus subtilus, и палочковидных кислотостойких бактерий: Mycobacterium tuberculosis.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЙ ВАРИАНТ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ПРИМЕР 1
На первой стадии осуществляют эквимолярную реакцию диметилалкиламина кокосового масла с бензилхлоридом, промотируя ее легким нагревом при перемешивании реакционной среды.

Эта реакция является экзотермической, поэтому температуру в реакционном сосуде следует поддерживать путем внешнего охлаждения примерно около 85^oC в течение 2 ч.

Полученный продукт охлаждают до 20-30^oC, а затем температуру вновь повышают до 45^oC в течение 2 ч, после чего продукт снова охлаждают, получая в результате раствор.

Полученный продукт, называемый на рынке хлоридом бензалкония, ХБА, является соединением бензилхлорида и алкилдиметиламина, полученного из средней фракции нефтяного дистиллята, алкильные группы содержат большей частью от 10 до 16 атомов углерода, что является оптимальным с точки зрения эффективности этого типа четвертичных аминов. При использовании этой методики можно избежать впоследствии стадии очистки конечной смеси. Синтез начинается с реакции обмена диметилалкиламина на другой диметилалкиламин с повышенной долей н-алкильных цепей C₁₂ (лаурилдиметиламин) и бензилхлорид. Эквимолярные количества реагентов могут быть растворены в низшем спирте, например изопропаноле (от 5 до 10% от массы реагентов). Реакцию проводят предпочтительно при температуре, соответствующей дистилляции с обратным холодильником, до по существу полного завершения реакции.

В результате этой процедуры получают в качестве основного продукта хлорид лаурилдиметилбензиламмония.

Затем проводят реакцию обмена н-алкильных цепей, в соотношении моль на моль, на очень длинные н-алкильные цепи, которые, как правило, получают из жирных спиртов с цетиловым спиртом. Эту реакцию можно провести путем смешения реагентов в сосуде, снабженном мешалкой, при подъеме температуры примерно на 45^oC в течение реакции, на которую потребуется примерно 2 ч. Для обеспечения замещения хлоридов на специфические галогениды добавляют элементарные галогены в молекулярной форме. Особое внимание должно быть уделено поддержанию равновесия галогенид-свободный галоген в сторону преобладания смешанных галогенидов в редокс-реакции. Для снижения величины pH ниже 3,0 и получения ионов I₂Cl^- в систему добавляют ортофосфорную кислоту.

Как уже было показано, производство новых молекулярных комплексов в соответствии с изобретением чрезвычайно просто. Получаемый при этом конечный продукт содержит смесь солей алкилбензиламина и диалкилбензилцетиламмония, в которых анионами являются галогениды и смешанные тригалогениды. Важно отметить, что активные молекулярные комплексы низкой токсичности уже присутствуют в виде продуктов реакции при следовании вышеописанной подробно методике.

Тем не менее, был определен конкретный состав, включающий активные ДАБЦАС, обеспечивающий повышение его эффективности в каждой из возможных областей применения.

Были проведены исследования острой токсичности новой композиции сравнительным способом путем графического логистического метода.

Полученная в этом примере композиция содержала следующие компоненты:
Цетильные группы - 90%
Алкильные группы с 14 атомами углерода - 50%
Бензильные группы - 80%
Анионы I₂Cl^- - 70%
ПРИМЕР 2
Соли диалкилбензилцетиламмония (ДАБЦАС) - 45% (мас.)
Полиэтиленгликоль - 8%
Этаноламид кокосового масла - 12%
Полиэтоксилированный глицерид жирной кислоты - 10%
Алкилдиметиламинооксид - 12%
Эфир жирной кислоты аминотриглицерола - 4%
Полиэтиламин или эфир жирной кислоты - 5%
Эфир ортофосфорной кислоты - 2%
Буферный раствор с pH 8,0 - 2%
При оценке эффективности было обнаружено, что 2%-ный раствор полученной композиции при времени контакта, составившем 1 минуту, позволил уничтожить Bacillus subtilus в концентрации 2,0•10⁸ колониеобразующих единиц (клеток)/мл (далее к.о. е./мл) и Mycobacterium tuberculosis, 1,0•10⁸ к.о.е. /мл.

Были получены результаты, представленные в табл. 1.

БАКТЕРИЦИДНАЯ АКТИВНОСТЬ
Раствор с концентрацией 2% композиции, представленной в этом примере, обнаружил особенное действие в качестве бактерицидного средства, уничтожающего в течение одной минуты контакта широкий спектр бактерий, таких как грам-отрицательные: Pseudomonas aeruginosa, 3,7•10⁸ к.о.е./мл с повышенным патогенным потенциалом, и Escherichia coil, 1,0•10⁸ к.о.e./мл, а также грам-положительные: Staphylococcus aureus, 1,5•10⁸ к.о.е./мл, Streptococcus pyogenes, 1,0•10⁸ к. о. е./мл, возбудители "тифа": Salmonella paratyphi A, 2,6• 10⁸ к.о.е. /мл, и Salmonella paratyphi В, 1,7•10⁸ к.о.е./мл, патогенные бактерии: Klebsiella pneumoniae, 1,9•10⁸ к. о. е. /мл, Proteus vulgaris, 1, 5•10⁸ к.о.е./мл, возбудитель холеры: Vibrio cholerae, 1,9•10⁸ к.о.e./мл, а также Shigella flexneri, 4,7•10⁷ к.о.e./мл, и Shigella dysenteriae, 7, 3•10⁷ к.о.е./мл.

ПРИМЕР 3
ФУНГИЦИДНАЯ АКТИВНОСТЬ
Следующая композиция показала свою эффективность в качестве фунгицидного средства, при этом испытания проводили в соответствии с правилами Промышленного Стандарта Японии (JIS) Z 2911.

Исследовали следующие плесневые:
1. Penicillum sp.

2. Fusarium sp.

3. Pnecillium sp.

4. Alternarium sp.

5. Aspergillus niger,
которые, как правило, присутствуют на стенах, в системах кондиционирования воздуха, преобразователях, фильтрах, воздухопроводах, а также растут на материалах из природных синтетических и смешанных волокон.

Культивирование проводят при температуре 27± 2^oC в течение одной, двух и трех недель.

Оценку проводили по системе, соответствующей Промышленному Стандарту Японии.

1. Грибки покрывают более 2/3 культурной среды.

2. Грибки покрывают менее 2/3 культурной среды.

3. Грибков не обнаружено.

Были получены результаты, представленные в табл. 2.

Наиболее эффективная комбинация с точки зрения фунгицидной активности состоит из 0,1% - 0,5% состава 3, разбавленного в равных долях водой и изопропанолом. При этом активный комплекс проявляет наилучшую фунгицидную активность в концентрации 0,2%.

ПРИМЕР 4
Композицию, полученную в ПРИМЕРЕ 1, исследовали на активность по отношению к Bacillus subtilus при использовании в качестве контрольного средства свежеприготовленного йодоформа. Были получены результаты, представленные в табл. 3.

ПРИМЕР 5
Соли диалкилбензилцетиламмония (ДАБЦАС) - 45% (мас.)
Глицерол, пропанотриол - 14%
Полиэтоксилированный глицерид жирной кислоты - 20%
Эфир ортофосфорной кислоты - 5%
Полиоксиэтилированный аминоксид - 14%
Буферный раствор с pH 8,0 - 2%
При оценке эффективности было обнаружено, что 2%-ный раствор полученной композиции при времени контакта, составившем 1 минуту, позволили уничтожить Bacillus subtilus, 2,0•10⁸ к.о.е./мл, и Mycobacterium tuberculosis, 1,0•10⁸ к.о.е./мл.

ПРИМЕР 6
Соли диалкилбензилцетиламмония (ДАБЦАС) - 44% (мас.)
Глицерол - 13%
Полиэтоксилированный аминоксид - 15%
Полиэтоксилированный первичный спирт - 21%
Ортофосфорная кислота и ее эфиры - 5%
Буферный раствор с pH 7,0 - 2%
При оценке эффективности было обнаружено, что 2%-ный раствор полученной композиции при времени контакта, составившем 1 минуту, позволил полностью уничтожить Pseudomonas aeruginosa, 3,7•10⁸ к. о.е./мл, Escherichia coil, 1,0•10⁸ к. о.е./мл, Staphylococcus aureus, 1,5•10⁸ к.о.е./мл, Streptococcus pyogenes, 1,0•10⁸ к.о.е./мл, Salmonella paratyphi A, 2,6•10⁸ к.о.е./мл, Salmonella paratyphi B, 1,7 •10⁸ к.о.е./мл, Klebsiella pneumoniae, 1,9•10⁸ к. о. е./мл, Proteus vulgaris, 1,5•10⁸ к.о.е./мл. Vibrio cholerae, 1,9•10⁸ к.о. е. /мл, Shigella flexneri, 4,7•10⁷ к.о.е./мл, Shigella dysenteriae, 7,3•10⁷ к.о.е./мл.

ПРИМЕР 7
Следующий состав эффективен против Aspergillus niger, Penicillum sp., Cladosporium sp. , Alternarium sp. и Fusarium sp., которые можно обнаружить на стенах, в системах кондиционирования воздуха, преобразователях, фильтрах, воздухопроводах, а также на материалах из природных или синтетических волокон.

Соли диалкилбензилцетиламмония (ДАБЦАС) - 40% (мас.)
Этаноламид кокосового масла - 10%
Полиэтиленгликоль - 12%
Полиэтоксилированный предельно насыщенный спирт - 14%
Глицероловый эфир жирной кислоты - 22%
Ортофосфорная кислота и ее эфиры - 2%
Композицию растворяли в смеси воды с изопропанолом при концентрации от 0,1% до 0,5%, и обнаружили, что композиция обладает наивысшей эффективностью в концентрации 0,2%.

ПРИМЕР 8
СПОРИЦИДНАЯ АКТИВНОСТЬ
Композиция, указанная в этом примере, оказалась наиболее эффективной в качестве стерилизующего агента против бактерий и спор грибковых плесеней. В данном случае эффективность строго определяется pH. Наилучшие значения получены при pH от 3,0 до 3,6.

Соли диалкилбензилцетиламмония (ДАБЦАС) - 50% (мас.)
Этаноламид кокосового масла - 11%
Полиэтоксилированный жирный спирт - 15%
Глицероловый эфир жирной кислоты - 7%
Ортофосфорная кислота - 3%
Рекомендуемой основной областью применения следующей композиции является ее использование в качестве общего антисептического гермицида. Рецептура составлена оптимально для ухода за кожей, включая дермопротекторные вещества и гидрофильные продукты для поддержания естественной гидратации кожных покровов человека.

ПРИМЕР 9
Указанная композиция может быть применена на коже и содержит наряду с другими компонентами защищающий кожу агент и увлажняющий агент.

Соли диалкилбензилцетиламмония (ДАБЦАС) - 40% (мас.)
Лаурилсульфат натрия - 23%
Этаноламид кокосового масла - 7%
Глицероловый эфир жирной кислоты - 12%
Алкилдиметиламиноксид - 13%
Амидобетаин кокосового масла - 5%
Настоящая композиция специально предназначена для использования в санитарных целях медиками-хирургами и всеми другими работниками здравоохранения, которые испытывают потребность в средстве для очистки рук с быстрым дезинфицирующим действием и остаточной защитой против мгновенной повторной инфекции. В этом составе имеется неионный поверхностно-активный агент с высоким сродством к коже, что позволяет обеспечить эффективную остаточную бактериостатическую активность и получить хорошую профилактическую защиту от широкого спектра бактерий.

ПРИМЕР 10
АНТИВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ
Композиция, представленная в этом примере, обладает эффективным антивирусным действием против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), чумы при простом распространении в отсутствии соответствующих мер предосторожности. Раствор с концентрацией 0,1% за 30 секунд эффективно инактивирует 1•10⁷ вирусов/мл патогенов СПИД.

Соли диалкилбензилцетиламмония (ДАБЦАС) - 45% (мас.)
Глицерол, пропантриол - 12%
Глицеридэфир жирных аминов - 14%
Этаноламид кокосового масла - 16%
Гликоль, пентандиол - 10%
Ортофосфорная кислота и ее эфиры - 3%
Этот пример иллюстрирует гермицидный состав общего назначения для очистки и уничтожения инфекции на всех твердых неадсорбирующих поверхностях в окружающей среде. Состав в соответствии с изобретением можно использовать для дезинфекции и уничтожения вредных микроорганизмов на диализных трубках, средствах для эндоскопирования, респираторах и отводящих трубках и таких медицинских инструментах, где стерилизация паром или этиленоксидом либо непрактична, либо нежелательна с физиологической точки зрения.

ПРИМЕР 11
Соли диалкилбензилцетиламмония (ДАБЦАС) - 46% (мас.)
Алкилдиметиламиноксид - 14%
Пропиленгликоль - 16%
Глицерол, пропантриол - 3%
Глицеридэфир жирной кислоты - 11%
Ортофосфорная кислота и ее эфиры - 2%
Этаноламид кокосового масла - 8%
Композиция, приведенная в этом примере, полностью ингибирует рост и уничтожает бактерии, грибы, вирусы и споры в концентрациях, значительно меньших, чем известные средства. Композиция обладает ярко выраженным синергическим действием, проявляя способность к подавлению микробной активности при более низких концентрациях, чем половинная концентрация известных средств, применяемых индивидуально. Например, 2%-ный раствор этой композиции за 1 мин контакта уничтожает: Mycobacterium smegmatis, 1,0•10⁸ к.о.е./мл, Mycobacterium kansasil, 2,4 •10⁸ к.о.е./мл, Saccharomices cerevisiae, 8,0 •10⁸ к.о. е. /мл, Candida albicans, 1,0 •10⁸ к.о.е./мл, Bacillus anthracis, 2,5•10⁸ к. о.е./мл.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Как уже было проиллюстрировано в каждом примере, эффективность низких концентраций активных ингредиентов была ясно продемонстрирована для каждой конкретной стерилизующей композиции. Были показаны также преимущества уничтожения широкого спектра микроорганизмов за короткое время. Область правовой защиты очерчена далее в приведенных пунктах формулы изобретения.

Указанные антимикробные композиции характеризуются широкой областью применения в качестве дезинфицирующего средства на всех неадсорбирующих поверхностях: в особенности в санитарии для дезинфекции и стерилизации критических поверхностей в хирургии, в общей медицине и для стерилизации хирургических инструментов, медицинских, ветеринарных и стоматологических средств, в сельскохозяйственных областях, таких как фитосанитария, в качестве фунгицидных и фунгистатических средств при нанесении на любые поверхности и волокнистые материалы из природных, синтетических и/или смешанных волокон, в системах кондиционирования воздуха, устройствах и фильтрах, а также в качестве дезинфицирующего средства.

Антимикробную композицию в соответствии с изобретением можно также использовать для стерилизации и замедления роста бацилл в пище, полученной с использованием микроорганизмов, молочных продуктах, пище и напитках, полученных путем ферментации, сельскохозяйственных продуктов, относящихся к агрохимии, съедобных растений и тому подобное, а также для регулирования роста микроорганизмов или ферментативных процессов.

ЛИТЕРАТУРА
1. Патент США 4668273 (Hasse J. May 26, 1987).

2. Публикация международной заявки WO 91/15120 (Damotoft et al. Oct.17, 1991).

3. Letters in Applied Microbiology, 1 (1985), pp.101.

4. Hueck et al. Applied Microbiology, 14 (1966), p. 308.

5. Патент США 4824867.

6. Патент США 4883917.

Реферат

Предложена бактерицидная композиция на основе диалкилбензилцетиламмониевых солей, характеризующихся быстрым и стойким биоцидным действием. Смеси соединений содержат амины, которые обладают стойкостью и гермицидной активностью. Композиция характеризуется широкой областью применения в качестве дезинфицирующего средства на всех неадсорбирующих поверхностях: в особенности в санитарии для дезинфекции и стерилизации критических поверхностей в хирургии, в общей медицине и для стерилизации хирургических инструментов, и стоматологических средств, в сельскохозяйственных областях, в качестве фунгицидных и фунгистатических средств при нанесении на любые поверхности и волокнистые материалы, системах кондиционирования воздуха, а также в качестве дезинфицирующего средства. Бактерицидную композицию можно также использовать для стерилизации и замедления роста бацилл в пище, полученной с использованием микроорганизмов, молочных продуктах, пище и напитках, полученных путем ферментации, сельскохозяйственных продуктов, относящихся к агрохимии, съедобных растений, а также для регулирования роста микроорганизмов или ферментативных процессов. 8 с. и 13 з.п. ф-лы, 3 табл.

Формула