Композиции для разрушения биопленок - RU2561053C2

Чертежи

Описание

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам разрушения биопленок. В конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к использованию длинноцепочечных ненасыщенных спиртов и/или альдегидов или сочетаний таких соединений в композициях для разрушения биопленок.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Биопленки представляют собой вязкие сообщества микроорганизмов, например бактерий, архебактерий, грибов, плесневых грибов, водорослей, простейших или их комбинаций, растущие на различных поверхностях. Биопленки образуются, когда микроорганизмы поселяются на поверхности, и у них активизируются гены, участвующие в создании матрикса, содержащего полисахариды. Такой матрикс может защищать бактерии, образующие биопленку, от действия антисептиков.

В некоторых ситуациях образование биопленок является нежелательным. Например, биопленки могут приводить к повреждению оборудования, такого как системы охлаждения или оборудование для выращивания аквакультур, из-за коррозии оборудования микроорганизмами биопленки или в результате чрезмерного нарастания покрытия из пленки, нарушающего механическую работу оборудования. Биопленки также могут крайне негативно влиять на здоровье человека. Например, многие внутрибольничные инфекции связаны с биопленками, которые могут загрязнять имплантаты и катетеры, препятствуя удовлетворительной антимикробной обработке таких устройств. Также биопленки могут вызывать различные заболевания - от легочных инфекций, например, фиброзно-кистозной дегенерации, до более распространенных болезней, например кариеса.

Если рассматривать биопленки, образующиеся в ротовой полости, некоторые бактерии способны образовывать сильно разветвленные полисахариды, которые при участии других микроорганизмов ротовой полости способны образовывать клейкий матрикс, ускоряющий распространение зубного налета. В отсутствие лечения такие биопленки в ротовой полости могут вызывать кариес, воспаление десен, заболевания периодонта и потерю зубов. По мере накопления биопленок в ротовой полости на зубах могут образовываться твердые каменистые отложения белого или желтоватого цвета. Такие отложения называют кальцинированным налетом или зубным камнем, и они образуются под действием слюны из веществ зубного налета и неорганических веществ, в частности кальция. Разрушить сформированную в ротовой полости биопленку может быть достаточно сложно как механическим, так и химическим способом. Особенно много проблем возникает в зонах, в которых механическое удаление невозможно (что зависит от инструмента).

Механическое удаление является эффективным способом разрушения биопленок. Применительно к биопленкам в ротовой полости могут использоваться зубные щетки, зубные нити, зубочистки и т.д. Ограничением механического способа является доступ к покрытым биопленкой поверхностям для механического воздействия. Особенно сложно производить удаление пленок между зубами и на границе между зубом и десной.

Другим способом разрушения или предотвращения образования пленки является нарушение дистанционных микроб-микробных взаимодействий. Коммуникативными сигналами являются молекулы, помогающие запускать и отчасти координировать процесс образования биопленки. Бактерии постоянно выделяют небольшие количества сигнальных молекул и воспринимают их с помощью рецепторов, находящихся на поверхности или внутри клеток. Рецепторы переключают поведенческие реакции бактерий, если количество бактерий достаточное, чтобы концентрация сигнальных молекул достигла порогового уровня. В этом случае бактерии реагируют изменением поведения колонии, например образованием биопленки, а в случае патогенных бактерий - выделением вредных веществ, например токсинов. Наряду с взаимодействиями между бактериями одного вида осуществляются и межвидовые взаимодействия, в результате чего биопленка может быть образована и/или может содержать несколько видов бактерий. Были разработаны химические вещества, которые могут связываться с рецепторами коммуникативных сигналов, не активируя их, а также препятствующие синтезу сигнальных молекул. Также были получены ферменты, разрушающие уже синтезированные сигнальные молекулы.

Для уничтожения бактерий в биопленке и для борьбы с их развитием и ростом могут использоваться сильные противомикробные средства. Тем не менее, противомикробные средства не могут разрушить уже образованную живую или мертвую биопленку. Хорошо известно, что, поскольку противомикробные средства с трудом проникают через поверхностный слой биопленки, они менее эффективно действуют на бактерии в сформированной биопленке, чем на планктонные бактерии. Эффективность противомикробных препаратов можно повысить с помощью веществ, улучшающих проникновение антимикробных средств через поверхностный слой биопленки.

Недавно было обнаружено несколько диспергирующих биопленку реагентов, которые можно использовать как сигнал некоторым бактериям покинуть сформированную биопленку. Сигнальные реагенты могут помочь в уничтожении бактерий, однако было показано, что такие соединения действуют не на все виды бактерий в ротовой полости, и часто для получения эффекта необходимы оптимальные условия и более продолжительное время контакта.

Таким образом, в настоящее время существует потребность в выявлении реагентов, которые играют роль соединений, композиций и способов разрушения биопленок. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложены определенные длинноцепочечные ненасыщенные спирты и/или альдегиды, способные разрушать биопленки и вызывать выход из биопленки одного или нескольких видов бактерий.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям и способам разрушения биопленок.

В конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение включает средство разрушения биопленок, содержащее по меньшей мере один длинноцепочечный алифатический спирт и/или альдегид или сочетание таких соединений. В других вариантах осуществления настоящее изобретение также может содержать терапевтически активные вещества, облегчающие снижение количества и/или полное уничтожение бактерий в биопленке после ее разрушения.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию в качестве средства разрушения биопленки по меньшей мере одного длинноцепочечного алифатического спирта и/или альдегида формулы:

R¹(C_nR²_sH_{(2n−2m−s)})R³(C_xR⁴_tH_{(2x−2y−t)})R⁵CH₂R⁶

где R¹ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой H-, HO-, O=CH-, CH₃- или CH₂=CH-, (­OCH₂-)_zR⁷, (-OCH₂CH₂-)_zR⁷, (-OCH₂CH(CH₃)-)_zR⁷; R² и R⁴ независимо от себя самих и друг от друга представляют собой HO-, O=CH-, алкил или алкен C₁-C₄ с разветвленной или неразветвленной углеродной цепью, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH; R³ независимо представляет собой одиночную связь или -O-; R⁵ независимо представляет собой одиночную связь, -O-, (-OCH₂-)_z, (-OCH₂CH₂-)_z, (­OCH₂CH(CH₃)-)_z; R⁷ независимо от себя самого представляет собой H-, HO-, O=CH-, CH₃- или CH₂=CH-; n представляет собой целое число от 1 до 10; m (степень ненасыщенности) представляет собой целое число от 0 до n/2, если n четное, или (n-1)/2, если n нечетное; x представляет собой целое число от 0 до 10; y (степень ненасыщенности) представляет собой целое число от 0 до x/2, если x четное, или (x-1)/2, если x нечетное, и z представляет собой целое число от 0 до 5; s представляет собой целое число ≤n; и t представляет собой целое число ≤x при условии, что:

если ни одна из групп R¹, R², R⁴ или R⁶ не содержит ненасыщенной связи C=C, то m+y равно по меньшей мере 1;

R⁵ и R⁶ представляют собой такие компоненты, в которых R⁵ не является (-OCH₂-)_z, (-OCH₂CH₂-)_z, (­OCH₂CH(CH₃)-)_z и R⁶ не является (­OCH₂-)_zR⁷, (-OCH₂CH₂-)_zR⁷, (-OCH₂CH(CH₃)-)_zR⁷;

длина углерод-углеродной цепи от R¹ до R⁶, непрерывно или с промежутками, составляет от по меньшей мере 7, необязательно от 8 до 13 атомов углерода или необязательно от 9 до 12; и

по меньшей мере любая одна из групп R¹, R², R⁴ и R⁶ содержит HO- или O=CH-.

Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции для разрушения биопленок, содержащей:

i. от приблизительно 0,005% до приблизительно 10% средства разрушения биопленок, содержащего по меньшей мере один ненасыщенный алифатический длинноцепочечный спирт и/или альдегид формулы:

R¹(C_nR²_sH_{(2n−2m−s)})R³(C_xR⁴_tH_{(2x−2y−t)})R⁵CH₂R⁶

где R¹ и R⁶независимо друг от друга представляют собой H-, HO-, O=CH-, CH₃- или CH₂=CH-, (­OCH₂-)_zR⁷, (-OCH₂CH₂-)_zR⁷, (-OCH₂CH(CH₃)-)_zR⁷; R² и R⁴ независимо от себя самих и друг от друга представляют собой HO-, O=CH-, алкил или алкен C₁-C₄ с разветвленной или неразветвленной углеродной цепью, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH; R³ независимо представляет собой одиночную связь или -O-; R⁵ независимо представляет собой одиночную связь, -O-, (-OCH₂-)_z, (-OCH₂CH₂-)_z, (­OCH₂CH(CH₃)-)_z; R⁷ независимо от себя самого представляет собой H-, HO-, O=CH-, CH₃- или CH₂=CH-; n представляет собой целое число от 1 до 10; m (степень ненасыщенности) представляет собой целое число от 0 до n/2, если n четное, или (n-1)/2, если n нечетное; x представляет собой целое число от 0 до 10; y (степень ненасыщенности) представляет собой целое число от 0 до x/2, если x четное, или (x-1)/2, если x нечетное, и z представляет собой целое число от 0 до 5; s представляет собой целое число ≤n; и t представляет собой целое число ≤x, при условии, что:

если ни одна из групп R¹, R², R⁴ или R⁶ не содержит ненасыщенной связи C=C, то m+y равно по меньшей мере 1;

R⁵ и R⁶ представляют собой такие компоненты, в которых R⁵ не является (-OCH₂-)_z, (-OCH₂CH₂-)_z, (­OCH₂CH(CH₃)-)_z и R⁶ не является (­OCH₂-)_zR⁷, (-OCH₂CH₂-)_zR⁷, (-OCH₂CH(CH₃)-)_zR⁷;

длина углерод-углеродной цепи от R¹ до R⁶, непрерывно или с промежутками, составляет от по меньшей мере 7, необязательно от 8 до 13 атомов углерода или необязательно от 9 до 12; и

по меньшей мере один из любого R¹, R², R⁴ и R⁶ содержит HO- или O=CH-;

ii. необязательно терапевтически активное вещество; и

iii. носитель, выбранный из группы, состоящей из носителя, не предназначенного для полости рта, фармацевтически приемлемого носителя, носителя, приемлемого для полости рта, и дерматологически приемлемого носителя.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к изделию или устройству, включающему:

i. изделие или устройство;

ii. от приблизительно 0,005% до приблизительно 10% средства разрушения биопленок, нанесенного на устройство или изделие, при этом средство разрушения биопленок содержит по меньшей мере один ненасыщенный алифатический длинноцепочечный спирт и/или альдегид формулы:

R¹(C_nR²_sH_{(2n−2m−s)})R³(C_xR⁴_tH_{(2x−2y−t)})R⁵CH₂R⁶

где R¹ и R⁶независимо друг от друга представляют собой H-, HO-, O=CH-, CH₃- или CH₂=CH-, (­OCH₂-)_zR⁷, (-OCH₂CH₂-)_zR⁷, (-OCH₂CH(CH₃)-)_zR⁷; R² и R⁴ независимо от себя самих и друг от друга представляют собой HO-, O=CH-, алкил или алкен C₁-C₄ с разветвленной или неразветвленной углеродной цепью, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH; R³ независимо представляет собой одиночную связь или -O-; R⁵ независимо представляет собой одиночную связь, -O-, (-OCH₂-)_z, (-OCH₂CH₂-)_z, (­OCH₂CH(CH₃)-)_z; R⁷ независимо от себя самого представляет собой H-, HO-, O=CH-, CH₃- или CH₂=CH-; n представляет собой целое число от 1 до 10; m (степень ненасыщенности) представляет собой целое число от 0 до n/2, если n четное, или (n-1)/2, если n нечетное; x представляет собой целое число от 0 до 10; y (степень ненасыщенности) представляет собой целое число от 0 до x/2, если x четное, или (x-1)/2, если x нечетное, и z представляет собой целое число от 0 до 5; s представляет собой целое число ≤n; и t представляет собой целое число ≤x, при условии, что:

если ни одна из групп R¹, R², R⁴ или R⁶ не содержит ненасыщенной связи C=C, то m+y равно по меньшей мере 1;

R⁵ и R⁶ представляют собой такие компоненты, в которых R⁵ не является (-OCH₂-)_z, (-OCH₂CH₂-)_z, (­OCH₂CH(CH₃)-)_zи R⁶ не является (­OCH₂-)_zR⁷, (-OCH₂CH₂-)_zR⁷, (-OCH₂CH(CH₃)-)_zR⁷;

длина углерод-углеродной цепи от R¹ до R⁶, непрерывно или с промежутками, составляет от по меньшей мере 7, необязательно от 8 до 13 атомов углерода или необязательно от 9 до 12; и

по меньшей мере один из любого R¹, R², R⁴ и R⁶ содержит HO- или O=CH-; и

iii. необязательно терапевтически активное вещество, нанесенное на устройство или изделие.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу разрушения биопленок, включающему стадии

i. обеспечение поверхности или субстрата, содержащего биопленку; и

ii. нанесение на поверхность или субстрат от приблизительно 0,005% до приблизительно 10% средства разрушения биопленок, содержащего по меньшей мере один ненасыщенный алифатический длинноцепочечный спирт и/или альдегид формулы:

R¹(C_nR²_sH_{(2n−2m−s)})R³(C_xR⁴_tH_{(2x−2y−t)})R⁵CH₂R⁶

где R¹ и R⁶независимо друг от друга представляют собой H-, HO-, O=CH-, CH₃- или CH₂=CH-, (­OCH₂-)_zR⁷, (-OCH₂CH₂-)_zR⁷, (-OCH₂CH(CH₃)-)_zR⁷; R² и R⁴ независимо от себя самих и друг от друга представляют собой HO-, O=CH-, алкил или алкен C₁-C₄ с разветвленной или неразветвленной углеродной цепью, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH; R³ независимо представляет собой одиночную связь, -O-; R⁵ независимо представляет собой одиночную связь, -O-, (-OCH₂-)_z, (-OCH₂CH₂-)_z, (­OCH₂CH(CH₃)-)_z; R⁷ независимо от себя самого представляет собой H-, HO-, O=CH-, CH₃- или CH₂=CH-; n представляет собой целое число от 1 до 10; m (степень ненасыщенности) представляет собой целое число от 0 до n/2, если n четное, или (n-1)/2, если n нечетное; x представляет собой целое число от 0 до 10; y (степень ненасыщенности) представляет собой целое число от 0 до x/2, если x четное, или (x-1)/2, если x нечетное, и z представляет собой целое число от 0 до 5; s представляет собой целое число ≤n; и t представляет собой целое число ≤x, при условии, что:

если ни одна из групп R¹, R², R⁴ или R⁶ не содержит ненасыщенной связи C=C, то m+y равно по меньшей мере 1;

R⁵ и R⁶ представляют собой такие компоненты, в которых R⁵ не является (-OCH₂-)_z, (-OCH₂CH₂-)_z, (­OCH₂CH(CH₃)-)_zи R⁶ не является (­OCH₂-)_zR⁷, (-OCH₂CH₂-)_zR⁷, (-OCH²CH(CH³)-)_zR⁷;

длина углерод-углеродной цепи от R¹ до R⁶, непрерывно или с промежутками, составляет от по меньшей мере 7, необязательно от 8 до 13 атомов углерода или необязательно от 9 до 12; и

по меньшей мере любая одна из групп R¹, R², R⁴ и R⁶ содержит HO- или O=CH-.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение также относится к способам разрушения биопленок на поверхностях живых и/или неживых объектов. В других вариантах осуществления описанные в настоящем документе спирты и/или альдегиды в терапевтически эффективном количестве контактируют с поверхностью биопленки, разрушают биопленку и способствуют снижению количества и/или полному уничтожению бактерий в биопленке после ее разрушения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Композиции согласно настоящему изобретению могут включать, состоять из или по существу состоять из существенных элементов и признаков изобретения, описанных в настоящем документе, а также любых дополнительных или используемых по выбору ингредиентов, компонентов или признаков изобретения, описанных в настоящем документе.

В контексте настоящей публикации термин «содержащий» (и все его грамматические формы) используется в значении, включающем понятия «имеющий в составе» или «включающий», а не в исключающем значении «состоящий только из». В рамках настоящей публикации термины «любой» и «данный» считаются включающими как единственное, так и множественное число.

Все цитируемые документы (в соответствующей части) считаются включенными в настоящий документ путем ссылки. Упоминание любого документа не следует истолковывать как признание его ограничением формулы в отношении настоящего изобретения.

В настоящем изобретении предложены соединения, композиции и способы для разрушения биопленок на поверхностях живых и/или неживых объектов. В изобретении также предложены способы удаления биопленок в ротовой полости с поверхности живых и/или неживых объектов и предотвращения повторного образования биопленок путем снижения количества и/или полного удаления бактерий до повторного образования пленки.

Термин «биопленка» обозначает вязкое сообщество микроорганизмов, например бактерий, архебактерий, грибов, плесневых грибов, водорослей, простейших или их комбинаций, которые вырастают на различных поверхностях после заселения их микроорганизмами и активации у микроорганизмов генов, связанных с продукцией матрикса, содержащего полисахариды.

Термин «биопленки ротовой полости» обозначает смесь бактерий, эпителиальных клеток, лейкоцитов, макрофагов и других выделяемых веществ, которые образуются на поверхности грязных зубов. Биопленка ротовой полости может содержать один или несколько видов бактерий.

Термином «терапевтически эффективное количество» обозначается концентрация, или количество, или уровень соединения, составляющего предмет настоящего изобретения, способный вызывать определенный медицинский эффект, связанный с разрушением биопленки, например снизить образование биопленок, разрушить биопленку или произвести токсическое воздействие на биопленку.

Термин «носитель, не предназначенный для ротовой полости или дерматологического применения», обозначает, что носитель не подходит для введения в ротовую полость или для нанесения на поверхности ротовой полости, кожи и/или слизистых оболочек живых организмов, включая, помимо прочего, нанесение или пероральное введение млекопитающим и людям вследствие чрезмерной токсичности, несовместимости, нестабильности, аллергенности и т.д.

Термин «фармацевтически приемлемый» обозначает, что лекарства, медицинские препараты или инертные компоненты, к которым относится термин, подходят для применения у людей и низших животных, не вызывая чрезмерной токсичности, несовместимости, нестабильности, раздражения, аллергических реакций и т.д.

Фраза «приемлемый для полости рта» означает, что носитель пригоден для нанесения на поверхности ротовой полости или для приема внутрь живыми организмами, включая, помимо прочего, млекопитающих и человека, и не обладает ненормальной токсичностью, несовместимостью, нестабильностью, не вызывает аллергических реакций и тому подобного.

Термин «дерматологически приемлемый носитель» означает, что носитель пригоден для местного нанесения на ороговевшую ткань, имеет хорошие эстетические свойства, совместим с активными веществами, составляющими предмет настоящего изобретения, и любыми другими компонентами, и не вызывает проблем, связанных с безопасностью или токсичностью.

Термин «средство разрушения», «разрушающий» или «разрушение» относится к частичному или полному удалению биопленки или матрикса биопленки и/или к нарушению целостности биопленки.

Средство разрушения биопленок

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает и/или относится к использованию средства разрушения биопленок. Средства разрушения биопленок, составляющие предмет настоящего изобретения, представляют собой или содержат по меньшей мере один ненасыщенный алифатический длинноцепочечный спирт или альдегид формулы:

R¹(C_nR²_sH_{(2n−2m−s)})R³(C_xR⁴_tH_{(2x−2y−t)})R⁵CH₂R⁶

где R¹ и R⁶независимо друг от друга представляют собой H-, HO-, O=CH-, CH₃- или CH₂=CH-, (­OCH₂-)_zR⁷, (-OCH₂CH₂-)_zR⁷, (-OCH₂CH(CH₃)-)_zR⁷; R² и R⁴ независимо от себя самих и друг от друга представляют собой HO-, O=CH-, алкил или алкен C₁-C₄ с разветвленной или неразветвленной углеродной цепью, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH; R³ независимо представляет собой одиночную связь или -O-; R⁵ независимо представляет собой одиночную связь, -O-, (-OCH₂-)_z, (-OCH₂CH₂-)_z, (­OCH₂CH(CH₃)-)_z; R⁷ независимо от себя самого представляет собой H-, HO-, O=CH-, CH₃- или CH₂=CH-; n представляет собой целое число от 1 до 10; m (степень ненасыщенности) представляет собой целое число от 0 до n/2, если n четное, или (n-1)/2, если n нечетное; x представляет собой целое число от 0 до 10; y (степень ненасыщенности) представляет собой целое число от 0 до x/2, если x четное, или (x-1)/2, если x нечетное, и z представляет собой целое число от 0 до 5; s представляет собой целое число ≤n; и t представляет собой целое число ≤x, при условии, что:

если ни одна из групп R¹, R², R⁴ или R⁶ не содержит ненасыщенной связи C=C, то m+y равно по меньшей мере 1;

R⁵ и R⁶ представляют собой такие компоненты, в которых R⁵ не является (-OCH₂-)_z, (-OCH₂CH₂-)_z, (­OCH₂CH(CH₃)-)_zи R⁶ не является (­OCH₂-)_zR⁷, (-OCH₂CH₂-)_zR⁷, (-OCH₂CH(CH₃)-)_zR⁷;

длина углерод-углеродной цепи от R¹ до R⁶, непрерывно или с промежутками, составляет от по меньшей мере 7, необязательно от 8 до 13 атомов углерода или необязательно от 9 до 12; и

по меньшей мере любая из групп R¹, R², R⁴ и R⁶ содержит HO- или O=CH-.

В некоторых вариантах осуществления R¹, R², R⁴ и R⁶ не предполагают, что одна из групп R¹, R², R⁴ и R⁶ представляет собой O=CH-, а любая другая из групп R¹, R², R⁴ и R⁶ представляет собой HO-.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере два или необязательно по меньшей мере один из R¹, R², R⁴ и R⁶ представляют собой HO- или O=CH-. В других вариантах осуществления R³ и R⁵ представляют собой одинарные связи. В других вариантах осуществления по меньшей мере один из R¹, R², R⁴ и R⁶ представляет собой HO-. В альтернативном варианте осуществления по меньшей мере один из R¹, R², R⁴ и R⁶ представляет собой O=CH-.

В некоторых вариантах осуществления s+t равно по меньшей мере 1. В некоторых других вариантах осуществления средство разрушения биопленок представляет собой линейный ненасыщенный длинноцепочечный спирт или альдегид.

В некоторых вариантах осуществления средство разрушения биопленок содержит соединение, выбранное из группы, состоящей из ненасыщенных длинноцепочечных спиртов и/или альдегидов формул: CH₃(C_nR¹_sH_{(2n−2m−s)})CH₂R², CH₂=CH(C_nR¹_sH_{(2n−2m−s)})CH₂R² и их смеси, в которых каждая группа R¹ и R² представляет собой, независимо от себя самой и от других групп, H-, HO-, O=CH-, алкил или алкен от C₁ до C₄ с разветвленной или неразветвленной цепью, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH; и n представляет собой целое число от 5 до 11; m представляет собой целое число от 1 до 3 и s представляет собой целое число ≤n, при условии, что по меньшей мере любая одна из групп R¹ и R² содержит HO- или O=CH- и при условии, что группы R¹ и R² не являются таковыми, что одна из них содержит O=CH-, а другая содержит HO-.

В некоторых других вариантах осуществления средство разрушения биопленок содержит соединение, выбранное из группы, состоящей из ненасыщенных длинноцепочечных спиртов и/или альдегидов формул: CH₃(C_nR¹_sH_(2n−2−s))CH₂R², CH₂=CH(C_nR¹_sH_(2n−2−s))CH₂R² и их смеси, в которых каждая группа R¹ и R² представляет собой, независимо от себя самой и от других групп, H-, HO-, O=CH-, алкил или алкен от C₁ до C₄ с разветвленной или неразветвленной цепью, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH; и n представляет собой целое число от 5 до 11; и s представляет собой целое число ≤n, при условии, что по меньшей мере любая одна из групп R¹ и R² содержит HO- или O=CH- и при условии, что группы R¹ и R² не являются таковыми, что одна из них содержит O=CH-, а другая содержит HO-.

В некоторых других вариантах осуществления средство разрушения биопленок представляет собой ненасыщенный спирт или альдегид, выбранный из группы, состоящей из 1-децен-3-ола, цис-4-децен-1-ола, транс-2-децен-1-ола, цис-2-нонен-1-ола, цис-4-деценаля, транс-2-деценаля, цис-7-деценаля, цис-5-октен-1-ола, транс-2-октен-1-ола, 1-октен-3-ола, цис-3-нонен-1-ола, транс-2-нонен-1-ола, цис-6-нонен-1-ола, 9-децен-1-ола, транс-2-ундецен-1-ола, транс-2-додецен-1-ола, транс-2-октеналя, транс-2-ноненаля, 6-ноненаля, цис-2-деценаля, транс-2-ундеценаля, транс-2-додеценаля, цис-3-октен-1-ола, 3-октен-2-ола, 10-ундецен-1-ола, транс-2-тридецен-1-ола, их стереоизомеров и смесей.

В других вариантах осуществления средство разрушения биопленок представляет собой ненасыщенный спирт, выбранный из группы, состоящей из цис-2-нонен-1-ола, 1-децен-3-ола, их стереоизомеров и смесей. В других вариантах осуществления средство разрушения биопленок представляет собой 1-децен-3-ол.

В альтернативных вариантах осуществления средство разрушения биопленок представляет собой ненасыщенный альдегид, выбранный из группы, состоящей из транс-2-додеценаля, цис-4-деценаля, транс-2-деценаля, транс-2-ноненаля, транс-2-ундеценаля, их стереоизомеров и смесей. В некоторых вариантах осуществления средство разрушения биопленок представляет собой ненасыщенный альдегид, выбранный из группы, состоящей из транс-2-додеценаля, цис-4-деценаля, транс-2-деценаля, транс-2-ноненаля, их стереоизомеров и смесей. В других вариантах осуществления средство разрушения биопленок представляет собой ненасыщенный альдегид, выбранный из группы, состоящей из транс-2-додеценаля, цис-4-деценаля, транс-2-деценаля, транс-2-ноненаля, их стереоизомеров и смесей. В других вариантах осуществления средство разрушения биопленок представляет собой ненасыщенный альдегид, выбранный из группы, состоящей из транс-2-додеценаля, цис-4-деценаля, транс-2-деценаля, их стереоизомеров и смесей.

В некоторых других вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложены способы разрушения биопленок. В таких неограничивающих изобретение вариантах осуществления способ включает соприкосновение поверхности или субстрата с терапевтически эффективным количеством средств разрушения биопленок или указанных выше композиций. В некоторых вариантах осуществления изобретения поверхность или субстрат обрабатывают средствами разрушения биопленок, составляющими предмет изобретения, путем нанесения средства разрушения биопленок на поверхность или субстрат, чтобы средство разрушения биопленок находилось на поверхности или субстрате не менее чем приблизительно 1 (или приблизительно 1), необязательно 4 (или приблизительно 4), необязательно 10 (или приблизительно 10), необязательно 30 (или приблизительно 30), необязательно 60 (или приблизительно 60) или необязательно 120 (или приблизительно 120) секунд. В некоторых вариантах осуществления средством разрушения биопленок пропитывают поверхность с целью торможения образования биопленки на этой поверхности. В альтернативных вариантах осуществления средство разрушения биопленок может представлять собой сополимерное или гелевое покрытие на поверхности.

В некоторых вариантах осуществления композиций для ухода за ротовой полостью или перорального введения средство разрушения биопленок, составляющее предмет настоящего изобретения, присутствует в концентрации от 0,005% (или приблизительно 0,005%) до 0,5% (или приблизительно 0,5%), необязательно от 0,01% (или приблизительно 0,01%) до 0,3% (или приблизительно 0,3%), необязательно от 0,025% (или приблизительно 0,025%) до 0,2% (или приблизительно 0,2%) или необязательно от 0,05% (или приблизительно 0,05%) до менее чем 0,1 (или приблизительно 0,1%).

В некоторых вариантах осуществления композиций для дерматологического применения или разрушения биопленок на поверхностях, не относящихся к ротовой полости или дерматологии, средство разрушения биопленок, составляющее предмет настоящего изобретения, присутствует в концентрации от 0,005% (или приблизительно 0,005%) до 10% (или приблизительно 10%), необязательно от 0,01% (или приблизительно 0,01%) до 8 (или приблизительно 8%), необязательно от 0,025% (или приблизительно 0,025%) до 6 (или приблизительно 6%) или необязательно от 0,05% (или приблизительно 0,05%) до менее 4 (или приблизительно 4%).

Терапевтически активные вещества

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение дополнительно включает или предусматривает использование в сочетании со средством разрушения биопленок дополнительного терапевтически активного вещества. В некоторых вариантах осуществления к таким активным веществам относятся, помимо прочего, диффузионные сигнальные вещества, активные антимикробные компоненты, активные противовоспалительные компоненты, активные компоненты для ухода за полостью рта, активные компоненты для ухода за кожей, а также их смеси.

Способные к диффузии сигнальные вещества

Способные к диффузии сигнальные вещества представляют собой молекулы, синтезируемые, высвобождаемые или определяемые микробными клетками и являющиеся механизмами межклеточной коммуникации. К способным к диффузии сигнальным веществам, которые могут использоваться в композициях, составляющих предмет настоящего изобретения, относятся, помимо прочего, по меньшей мере один N-ацилгомосерин лактон формулы

, в котором R представляет собой (V. fischeri [LuxI]), (V. Harveyi [LuxM]), (P. aeruginosa [RhII], (P. aeruginosa [LasI]); по меньшей мере один олигопептид-аутоиндуктор, например, (AIP-I [S. aureus]), (AIP-II [S. aureus]), (AIP-III [S. aureus]), (AIP-IV [S. aureus]), ADITROWGD (ComX [B. subtilis]), ERGMT (CSF [B. subtilis]), EMRLSKFFRDFILQRKK (CSP [S. pneumonia]); по меньшей мере одно соединение аутоиндуктор-2, например, (V. harveyi, молекула AI-2) и (S. typhimurium, молекула AI-2); по меньшей мере один стрептомицетовый бутиролактон, например, (A-фактор [S. griseus]); по меньшей мере один (индол); по меньшей мере один дикетопиперзин, например, (цикло(L-Phe-L-Pro) [P. putida]) и (цикло(L-Leu-L_Val) [P.putida]); по меньшей мере один способный к диффузии сигнальный фактор (DSF), например, помимо прочего, цис-2-додеценовая кислота (BDSF B. cenocepacia]), цис-11-метил-2-додеценовая кислота (DSF [X. campestris]), 12-метилтетрадеценовая кислота (Xf DSF [X fastidiosa]); по меньшей мере одно производное DSF, включая, помимо прочего, цис- или транс-2-деценовую кислоту, цис- или транс-2-гексеновую кислоту, цис- или транс-2-гептеновую кислоту, цис- или транс-2-октеновую кислоту, цис- или транс-2-ноненовую кислоту, цис- или транс-2-ундеценовую кислоту, цис- или транс-2-додеценовую кислоту, цис- или транс-2-тридеценовую кислоту, цис- или транс-2-тетрадеценовую кислоту, цис- или транс-2-пентадеценовую кислоту, цис- или транс-2-гексадеценовую кислоту, цис- или транс-2-гептадеценовую кислоту, цис- или транс-2-октадеценовую кислоту, цис- или транс-2-нонадеценовую кислоту. Организмы, указанные выше в скобках, способны синтезировать, выделять и/или обнаруживать указанную сигнальную молекулу. Более подробное обсуждение DSF и DSF-подобных соединений можно найти в патентных публикациях США US20060260007, автор Wang et al., и US20080317815, автор Davies, которые полностью включены в настоящий документ путем ссылки. Более подробное общее описание способных к диффузии сигнальных факторов можно найти в публикации RP Ryan and JM Dow (2008), Diffusable signals and interspecies communication in bacteria, Microbiology, 154, 1845-1858.

Активные антимикробные компоненты

К антимикробным активным веществам, подходящим для использования в настоящем изобретении, относятся, помимо прочего, триклозан, метронидазол, тетрациклины, хинолоны, растительные эфирные масла, камфора, тимол, карвакрол, ментол, эвкалиптол, метилсалицилат, тобрамицин, хлорид цетилпиридиния, неомицин, полимиксин, бацитрацин, клиндамицин, ципрофлоксацин, рифампин, оксфлоксацин, макролиды, пенициллины, цефалоспорины, амоксициллин/клавуланат, хинупристин/далфопристин, амоксициллин/сульбактум, фторхинолоны, кетолиды, аминогликозиды и их смеси.

Активные противовоспалительные компоненты

В некоторых вариантах осуществления композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, дополнительно содержат активные противовоспалительные компоненты. К активным противовоспалительным компонентам, которые могут применяться в настоящем изобретении, относятся стероидные противовоспалительные средства, нестероидные противовоспалительные средства и их смеси. К подходящим стероидным противовоспалительным средствам относятся, помимо прочего, гидрокортизон, флуоцинолон ацетонид, галцинонид, галобетазол пропионат, кробетазол пропионат, бетаметазон дипропионат, бетаметазон валерат, триамцинолон ацетонид и их смеси. К подходящим нестероидным противовоспалительным средствам относятся, помимо прочего, производные салициловой кислоты, такие как аспирин, салицилат натрия, салицилат холина магния, салсалат, дифлунизал, салицил-салициловая кислота, сульфасалазин и олсалазин; производные парааминофенола, такие как ацетаминофен; индол и инденускусные кислоты, такие как индометацин, сулиндак и этодолак; гетероарилуксусные кислоты, такие как толметин, диклофенак и кеторолак; арилпропионовые кислоты, такие как ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен, фенопрофен и оксапрозин; антраниловые кислоты (фенаматы), такие как оксикамы (пироксикам, теноксикам), пиразолидиноны (фенилбутазон, оксифентатразон); алканоны, такие как набуметон; апазон (азапропазон); нимесулид; а также их смеси.

Активные компоненты для ухода за полостью рта

В некоторых вариантах осуществления композиции в соответствии с настоящим изобретением также содержат активные компоненты для ухода за полостью рта. В некоторых вариантах осуществления активные компоненты для ухода за полостью рта включают, помимо прочего, эфирные масла (например, ментол, метилсалицилат, эвкалиптол, тимол и их смеси), средства, защищающие от образования налета, источники ионов фторидов, такие как фторид натрия, монофторфосфат натрия, двуфтористое олово и фториды аминов (обеспечивающие, например, приблизительно 1-5000 ч/млн ионов фторидов, при необходимости приблизительно 200-1150 ч/млн ионов фторидов); средства против образования зубного камня, такие как водорастворимые пирофосфаты, предпочтительно пирофосфаты щелочных металлов; хелатирующие средства; средства для снижения чувствительности зубов, включая соли калия, такие как нитрат калия и хлорид калия (например, от приблизительно 1 до приблизительно 5% вес.) и соли стронция, такие как хлорид стронция и ацетат стронция (например, от приблизительно 2 до приблизительно 10% вес.); средства для отбеливания зубов, а также витамины, например витамин A.

В некоторых вариантах осуществления соответствующие средства, защищающие от налета, включают, помимо прочего, неионогенные антибактериальные средства, такие как бромхлорофен и триклозан, и катионные средства, такие как цетилпиридиния хлорид и соли хлоргексидина, а также их смеси. Как правило, неионогенные антибактериальные средства имеют очень низкую растворимость в воде, поэтому их не используют в составе жидкостей для полоскания рта, за исключением тех, которые имеют высокое содержание спирта. Кроме того, известно, что некоторые водорастворимые ароматические масла, такие как анетол и ментол, в высоких концентрациях обладают антибактериальным действием. В других вариантах осуществления главное преимущество средств для ухода за полостью рта, являющихся предметом настоящего изобретения, состоит в том, что они позволяют вводить в неспиртовые композиции нерастворимые в воде антибактериальные средства и/или нерастворимые в воде средства от зубного камня в эффективных концентрациях, в виде эмульсий или суспензий. В некоторых вариантах осуществления композиции для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением содержат неионогенный антибактериальный препарат в концентрации от приблизительно 0,001% до приблизительно 1%, при необходимости от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5% вес. В некоторых вариантах осуществления нерастворимые в воде добавки против образования зубного камня представляют собой соли цинка, такие как цитрат цинка. В некоторых вариантах осуществления композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать от приблизительно 0,1% до приблизительно 1% нерастворимой в воде добавки против образования зубного камня.

Более подробное описание абразивов, ПАВ, активных компонентов для ухода за полостью рта и/или других компонентов, которые могут использоваться в композициях, составляющих предмет настоящего изобретения, можно найти в патенте США № 7025950, автор Majeti et al., патенте США № 6682722, автор Majeti et al., патенте США № 6782307, автор Wilmott et al., и патенте США № 6121315, автор Nair et al., которые полностью включены в настоящий документ путем ссылки.

Активные компоненты для ухода за кожей

В некоторых вариантах осуществления композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, дополнительно содержат активные компоненты для ухода за кожей. В некоторых вариантах осуществления к компонентам для ухода за полостью рта относятся, помимо прочего, альфа- и бета-оксикислоты и их производные, соли, изомеры и таутомеры. К неограничивающим настоящее изобретение примерам альфа- и бета-оксикислот относятся салициловая кислота, альфа-оксимасляная кислота, альфа-оксиизомасляная кислота, альфа-оксиизокапроновая кислота, альфа-оксиизовалериановая кислота, атролактиновая кислота, бета-оксимасляная кислота, бета-фенилмолочная кислота, бета-фенилпировиноградная кислота, лимонной кислоты этилпируват, галактуроновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюкогептоно 1,4-лактон, глюконовая кислота, глюколактон-глюкуроновая кислота, глюкуронолактон, гликолевая кислота, изопропил-пируват, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, метилпируват, муциновая кислота, пировиноградная кислота, сахарная кислота, 1,4-лактон сахарной кислоты, винная кислота и тартроновая кислота, а также их смеси.

Носители

В некоторых вариантах осуществления жирные спирты, составляющие предмет настоящего изобретения, дополнительно смешивают с подходящими материалами или ингредиентами-носителями с получением необходимых лекарственных форм. В некоторых вариантах осуществления жирные спирты и композиции, описанные в настоящем документе, могут изготавливать в виде разовых доз, подходящих для введения пероральным, подкожным, парентеральным способом (в том числе подкожно, внутримышечно, внутривенно и внутрикожно), местно, интраназально, путем ингаляции или путем нанесения на медицинское устройство, такое как имплантат, катетер или иное устройство.

Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для интраназального введения, часто содержат стерильную воду, в которую могут быть введены различные добавки, например, для повышения растворимости. Могут также изготавливать растворы для инъекций, в которых фармацевтически приемлемый носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или их смесь, и включает некоторые хорошо известные антиоксиданты, буферы, бактериостатики или иные растворенные вещества, обеспечивающие изотоничность состава с кровью предполагаемого пациента.

Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для интраназального введения, часто содержат полиакриловые кислоты, такие как Carbopol® 940, гидрогенизированное касторовое масло, например Cremophor® RH40, глицерин, винилпирролидоны, например PVP-K90® или PVP K30®, полиэтиленгликоли, такие как PEG 1450®, бензиловый спирт, эдетат натрия, гидроксицеллюлозу, хлорид калия, фосфат калия и фосфат натрия. В некоторых вариантах осуществления композиции, используемые для интраназального введения, также обычно включают хлорид бензалкония в качестве противомикробного консерванта.

Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для интраназального введения, часто содержат смеси растворитель/носитель/вода, легко распыляемые и вводимые в дыхательные пути с помощью аэрозольного аппарата или ингалятора. Например, в некоторых вариантах осуществления для введения соединений и композиций, составляющих предмет изобретения, может использоваться смесь этанол/пропиленгликоль/вода в соотношении приблизительно 85:10:5 (количество частей этанола:пропиленгликоля:воды).

Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для перорального введения, могут быть изготовлены в виде жидкости для полоскания рта, зубной пасты, зубного геля, зубного порошка, вдыхаемого аэрозоля и профилактической пасты, и могут содержать по меньшей мере приблизительно 24%, необязательно по меньшей мере приблизительно 60%, необязательно по меньшей мере от приблизительно 80 до приблизительно 99% или необязательно по меньшей мере от приблизительно 80 до приблизительно 90% вес. жидкого носителя. В некоторых вариантах осуществления жидкий носитель может присутствовать в виде раствора, эмульсии или микроэмульсии компонентов, а в некоторых вариантах осуществления носитель может содержать воду в количестве по меньшей мере приблизительно 5% вес., необязательно по меньшей мере приблизительно 10% вес. В некоторых вариантах осуществления часть жидкого носителя (при необходимости) может состоять из спирта, такого как этанол, например, от приблизительно 5% до приблизительно 35% вес. жидкого носителя, а в некоторых вариантах осуществления спирт особенно полезен в составе композиций для ухода за полостью рта, обладающих сильным ароматизирующим эффектом, придающих свежесть дыханию и/или обладающих антисептическими свойствами.

В некоторых вариантах осуществления композиция для перорального введения также может быть изготовлена в виде жевательной резинки, пластинок для освежения дыхания, пастилок или мятных таблеток, содержащих композицию для разрушения биопленок или имеющих покрытие из такой композиции.

В других вариантах осуществления носители, пригодные для перорального введения, представляют собой суспензии, сиропы, эликсиры и растворы. В альтернативных вариантах осуществления носители, пригодные для перорального введения, представляют собой твердые носители, включающие или имеющие покрытие из длинноцепочечных спиртов, альдегидов или их сочетаний, включая, помимо прочего, зубные порошки, пластинки для отбеливания зубов, пластинки для освежения дыхания, пастилки, пилюли, капсулы, суппозитории и таблетки. В других вариантах осуществления могут быть изготовлены твердые носители, пригодные для ректального или вагинального введения.

В некоторых вариантах осуществления уровень pH композиций для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением, как правило, находится в диапазоне от приблизительно 3,5 до приблизительно 9,0, необязательно от приблизительно 4,0 до приблизительно 8,0 или необязательно от приблизительно 4,0 до приблизительно 7,0. В других вариантах осуществления, при необходимости, уровень pH можно регулировать путем добавления кислоты, например лимонной кислоты, или основания, например гидроксида натрия, или буфера, например таких буферных солей, как цитраты, фосфаты, бензоаты или бикарбонаты.

В некоторых вариантах осуществления, предназначенных для перорального введения, могут использоваться подсластители, включая, помимо прочего, сукралозу, аспартам, ацесульфам K, сахарин, цикламат и их смеси.

Способы использования средств разрушения биопленок

В некоторых вариантах осуществления средства разрушения биопленок применяются для обработки изделий, устройств, субстратов и поверхностей (относящихся к организму млекопитающих или к неживым объектам) для предотвращения образования биопленок или разрушения уже имеющихся биопленок.

В некоторых вариантах осуществления к поверхностям, которые обрабатывают средствами разрушения биопленок, относятся медицинские устройства, такие как катетеры, респираторы и аппараты ИВЛ. В других вариантах осуществления такие поверхности могут относиться к медицинским устройствам, включая стенты, искусственные клапаны, суставы, штифты, костные имплантаты, шовные нити, скобы, кардиостимуляторы и другие медицинские устройства временного или постоянного использования.

В других вариантах осуществления к поверхностям, которые обрабатывают средствами разрушения биопленок, относятся изделия, такие как сточные трубы, баки, кухонные устройства, кухонные столы, занавески для душа, цементные стяжки, туалеты, сооружения, используемые в производстве пищевых продуктов и напитков, полы и оборудование для переработки пищевых продуктов.

В других вариантах осуществления к поверхностям, которые обрабатывают средствами разрушения биопленок, относятся поверхности таких изделий, как фильтры и теплообменники, что позволяет снизить и/или предотвратить их биологическое обрастание.

Другие варианты осуществления настоящего изобретения относятся к использованию или нанесению средств разрушения биопленок на изделия, устройства, субстраты и поверхности, относящиеся к морским сооружениям, включая, помимо прочего, корабли, дамбы, нефтедобывающие платформы, отверстия водоприемников, решетки и смотровые люки.

В некоторых вариантах осуществления поверхность изделия, субстрата или устройства, которое обрабатывают средством разрушения биопленок, может относиться к системе водоподготовки или водораспределения (например, системы очистки и/или распределения питьевой воды, системы обработки воды для бассейнов и спа, системы подготовки и/или распределения воды, используемой в производстве и системы подготовки и/или распределения воды, используемой в стоматологии). В некоторых вариантах осуществления поверхность изделия, субстрата или устройства, которую обрабатывают средством разрушения биопленок, также может относиться к добыче, хранению, сепарации, переработке и/или распределению нефти (например, сепараторы, контейнеры для нефти, распределительные трубы для нефти и буровое оборудование). В других вариантах осуществления средство разрушения биопленок также может быть включено в составы, предназначенные для полного или частичного уничтожения отложений биопленок или биологических загрязнений в пористых средах, например в нефте- и газоносных геологических формациях. В конкретных вариантах осуществления для обработки средством разрушения биопленок покрытие из средства наносят, например путем окрашивания, на поверхность изделия, субстрата или устройства.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение также относится к способу использования средств разрушения биопленок для лечения и/или профилактики образования зубного налета, кариеса, заболеваний десны, заболеваний периодонта и инфекций ротовой полости. В таких неограничивающих изобретение вариантах осуществления способ включает обработку поверхностей ротовой полости пациента средством разрушения биопленок в соответствии с настоящим изобретением. В конкретных вариантах осуществления лечение может осуществляться с использованием зубного порошка, жидкости для полоскания рта, зубного эликсира, зубной нити, жевательной резинки, пластинки, зубной пасты, зубной щетки, содержащей средство разрушения биопленок, а также других препаратов, содержащих средство разрушения биопленок. В некоторых других вариантах осуществления композиция также может содержать другие соединения, известные стоматологам, которые обычно добавляют в стоматологические композиции. Например, в некоторых вариантах осуществления композиция со средством разрушения биопленок также может содержать такие активные компоненты для ухода за полостью рта, как фторид, десенсибилизирующие средства, средства против отложений зубного камня, антибактериальные средства, средства для реминерализации, отбеливающие компоненты, абразивы и средства против кариеса.

В других вариантах осуществления средство разрушения биопленок используется в сочетании со стоматологическим устройством или изделием, устанавливаемым в полость рта. На стоматологическое изделие/устройство может быть нанесено покрытие из средства разрушения биопленок, средство может быть заключено в изделие/устройство или может пропитывать его. К подходящим стоматологическим изделиям/устройствам относятся, помимо прочего, зубные протезы, зубные защитные прокладки и некоторые типы ортодонтических брекетов. В средство разрушения биопленок могут вводиться (или использоваться вместе с ним) дополнительные компоненты и ингредиенты.

В некоторых других вариантах осуществления стоматологическое изделие представляет собой зубную нить. Для изготовления зубной нити могут использоваться любые волокна, известные специалистам в данной области. К подходящим волокнам относятся полиамидные (например, нейлон), полиэфирные, полипропиленовые, политетрафторэтиленовые, целлюлозные и хлопковые. Волокна можно пропитать или покрыть средством разрушения биопленок или же иным образом ввести средство в зубную нить. В некоторых вариантах осуществления зубная нить может быть покрыта или пропитана воском или другим гидрофобным веществом для удобства чистки зубов нитью. К подходящим воскам относятся микрокристаллические воски, пчелиный воск, парафиновый воск, карнаубский воск или полиэтиленовые воски. В некоторых вариантах осуществления композиция со средством разрушения биопленок может быть нанесена на зубную нить в составе воскового слоя, в виде второго или дополнительного слоя в сочетании со слоем воска или может быть нанесена на волокна, как описано выше.

В некоторых вариантах осуществления стоматологическое изделие может представлять собой зубочистку, покрытую или пропитанную композицией со средством разрушения биопленок. В некоторых вариантах осуществления зубочистки могут быть изготовлены из природных материалов, таких как древесина, или из искусственных компонентов, в том числе различных пластиков.

В некоторых вариантах осуществления стоматологическое изделие может представлять собой стоматологический инструмент, например зубоврачебный аспиратор, прикусной шаблон, зубную защитная прокладку, стабилизатор языка, отклонитель языка или любой другой инструмент стоматологического оборудования, который стоматолог или его ассистент может размещать во рту пациента. Часть стоматологического инструмента, соприкасающаяся с ротовой полостью пациента, может иметь покрытие из композиции со средством разрушения биопленок.

Стоматологическое изделие также может представлять собой устанавливаемую на зубы стоматологическую конструкцию, такую как виниры, коронки, вкладки, накладки или мосты. Как правило, стоматологические конструкции изготавливают из металлических сплавов, фарфора, амальгамы, акрилатных полимеров или сочетания этих материалов. Композиция со средством разрушения биопленок может включаться в состав, из которого изготавливается стоматологическая конструкция. В другом варианте осуществления композиция со средством разрушения биопленок может быть нанесена поверх стоматологической конструкции после ее изготовления.

В некоторых вариантах осуществления средство разрушения биопленок может быть внедрено в различные части зубной щетки с помощью известных специалистам способов. Например, в конкретных вариантах осуществления композиция со средством разрушения биопленок может находиться в отверстиях для щетины зубной щетки. В других вариантах осуществления композиция со средством разрушения биопленок может быть нанесена на поверхность или внедрена в волоски щетины зубной щетки. При необходимости композиция со средством разрушения биопленок может быть нанесена или внедрена в другие части зубной щетки, включая любые части, дополняющие щетину и предназначенные для контакта с ротовой полостью. В некоторых вариантах осуществления зубные щетки могут иметь резиновые пластины, очистители языка или другие компоненты, отходящие от головки щетки и предполагающие соприкосновение с зубами, языком, деснами и другими зонами ротовой полости. В таких вариантах осуществления в эти детали может быть внедрена композиция со средством разрушения биопленок и, при необходимости, ПАВ, антисептик и/или другая добавка.

В некоторых вариантах осуществления средство разрушения биопленок также может быть встроено в инкапсулированную систему, обеспечивающую контролируемое высвобождение, или использовано для создания такой системы. В таких вариантах осуществления композиция со средством разрушения биопленок может, при необходимости, иметь форму множества мелких микросфер, содержащих средство разрушения биопленок. Такие микросферы, при необходимости, могут иметь внешнее покрытие из растворимого материала, позволяющего средству разрушения биопленок медленно высвобождаться по мере чистки зубов.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение также относится к способу очистки и/или дезинфекции изделий, например контактных линз. Способ, соответствующий этим вариантам осуществления, заключается в обработке контактных линз чистящим и/или дезинфицирующим раствором, содержащим средство разрушения биопленок, которое является предметом настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления контактные линзы могут проходить подобную обработку в процессе хранения в растворе или в процессе использования in vivo. В альтернативных вариантах осуществления средство разрушения биопленок может входить в состав глазных капель.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики угревой сыпи или других инфекций, вызываемых биопленками, на коже человека. Способы, соответствующие этим вариантам осуществления, заключаются в лечении кожи пациента путем системного или местного нанесения на поверхность кожи средства разрушения биопленок, которое является предметом настоящего изобретения, в условиях, способствующих эффективному лечению и/или профилактике угревой сыпи или других кожных инфекций, вызываемых биопленками. В некоторых вариантах осуществления средство разрушения биопленок может входить в состав притираний, кремов, линиментов, мазей, средств для бритья и лосьонов после бритья. В таких вариантах осуществления средство разрушения биопленок также может входить в состав порошков, косметических средств, притираний, кремов, жидкостей, мыла, гелей, суспензий, лосьонов, растворов, паст, спреев, аэрозолей, масел, косметических аппликаторов и/или твердых, тканых или нетканых материалов, которые должны соприкасаться или располагаться в непосредственной близости от кожи. В других вариантах осуществления средство разрушения биопленок может входить в состав суспензий, сиропов, эликсиров, растворов, пилюль, капсул, суппозиториев и таблеток для перорального или системного применения.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики у пациентов хронических заболеваний, вызываемых биопленками. Способы, соответствующие таким вариантам осуществления, заключаются во введении пациенту средства разрушения биопленок, которое соответствует настоящему изобретению, в условиях, способствующих эффективному лечению и/или профилактике хронических заболеваний, вызываемых биопленками. К излечиваемым и/или предотвращаемым хроническим заболеваниям, вызываемым биопленками, относятся, помимо прочего, инфекции среднего уха, остеомиелит, простатит, колит, вагинит, уретрит, артериальные бляшки, синовиальные инфекции, инфекции тканевых оболочек, инфекции дыхательных путей (например, инфекции, сопутствующие легочным инфекциям у больных с фиброзно-кистозной дегенерацией, пневмонией, плевритом, инфекциями перикарда), инфекции мочеполовой системы и инфекции, связанные с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки. В некоторых вариантах осуществления средство разрушения биопленок может применяться в сочетании с противомикробными средствами, описанными выше. В одном варианте осуществления средство разрушения биопленок и противомикробный препарат вводятся одновременно. В другом варианте осуществления средство разрушения биопленок и противомикробный препарат вводятся по отдельности. При лечении желудка могут использоваться компоненты, активные в отношении желудочно-кишечного тракта, описанные в патенте США № 6986901, автор Meisel et al., который полностью включен в настоящий документ путем ссылки.

Средством разрушения биопленок можно пропитать поверхность для торможения образования биопленки на этой поверхности. В другом варианте осуществления средство разрушения биопленок может входить в состав сополимера или геля, наносимого на поверхность.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение дополнительно относится к наборам, содержащим средство разрушения биопленок и инструкцию по использованию, заключенную в упаковке со средством разрушения биопленок, или иные формы рекламной информации, связанные с продажей или использованием средства разрушения биопленок. В некоторых вариантах осуществления инструкции могут быть предложены любым способом, обычно используемым производителями и поставщиками потребительских товаров. К неограничивающим изобретение примерам относятся размещение инструкций на этикетке, прикрепляемой к контейнеру, содержащему соединения и/или композиции, на листок, прикрепляемый или прилагаемый к приобретаемому контейнеру, или в рекламных материалах, демонстрационных материалах и/или других письменных или устных инструкций, которые могут сопровождать покупку или использование соединений и/или составов.

В конкретных вариантах осуществления инструкции должны включать описание процесса использования средств разрушения биопленок. В таких вариантах осуществления инструкции могут, например, дополнительно содержать информацию о рекомендуемом количестве соединений и/или композиций при нанесении на субстрат.

Соединения и композиции, описанные в настоящем документе, могут быть получены традиционными способами органического синтеза, доступными среднему специалисту в данной области без излишней экспериментальной работы. Конкретные примеры приведены в настоящем документе ниже.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1

Скрининговый тест реагентов, разрушающих биопленки

Составы, содержащие ненасыщенные длинноцепочечные спирты, которые являются средствами разрушения биопленок, получили в соответствии со следующей рецептурой:

Исходный материал% (масса/объем)Вода77,75Этанол (190 proof)22Ненасыщенный длинноцепочечный спирт0,05Pluronic F-1270,2

Из вышеописанных ингредиентов были приготовлены отдельные составы, каждый из которых содержал один из ненасыщенных длинноцепочечных спиртов, указанных в таблице 1. Затем составы были протестированы, как описано ниже. Кроме того, были приготовлены описанные ниже образцы в качестве негативного контроля, не содержащие ненасыщенного длинноцепочечного спирта.

Исходный материал% (масса/объем)Вода77,80Этанол (190 proof)22Pluronic F-1270,2

48-часовую биопленку на основе слюны выращивали на полистирольной пластинке со стержнями (96 стержней, N=8 на каждую испытуемую группу). Затем стержни обрабатывали в течение двадцати минут каждым из вышеописанных составов на основе длинноцепочечных спиртов, а также составом, который использовали в качестве образца, используемого для негативного контроля. После обработки жизнеспособные бактерии, оставшиеся на субстрате, извлекали ультразвуковой обработкой аппаратом Ultrasonic processor XL производства Misonix (Фармингдейл, штат Нью-Йорк, США), лизировали с помощью Celsis Luminex (Celsis Rapid Detection Rapiscreen (Celsis International PLC, Чикаго, США)), после чего содержание бактериального АТФ измерили с помощью биолюминисцентного маркера Celsis LuminATE (Celsis Rapid Detection Rapiscreen (Celsis International PLC, Чикаго, США)). Данные выражали в log RLU (относительных световых единиц), при этом снижение значения log RLU свидетельствовало об уменьшении количества бактерий, остающихся на субстрате, и в единицах фактора М, при этом фактор M отражал разницу между значениями log RLU испытуемой композиции и негативного контроля. Результаты испытаний приведены в таблице 1.

Таблица 1
Результаты испытаний по обработке биопленкиНенасыщенный длинноцепочечный спиртИнформация о поставщикеlog RLU, соединениеlog RLU, негативный контрольФактор Мцис-2-гексен-1-олSigma-Aldrich
г. Сент-Луис, штат Миссури, 631035,215,320,11цис-3-гексен-1-олTCI America
г. Портленд, штат Орегон, 972035,225,280,06транс-2-гексен-1-олSAFC (Sigma Aldrich)
г. Сент-Луис, штат Миссури, 631035,205,320,12цис-3-гептен-1-олSAFC (Sigma Aldrich)
г. Сент-Луис, штат Миссури, 631035,075,320,25цис-5-октен-1-ол,SAFC (Sigma Aldrich)
г. Сент-Луис, штат Миссури, 631035,015,320,31транс-2-октен-1-олSigma-Aldrich
г. Сент-Луис, штат Миссури, 63103
Alfa Aesar
г. Уорд Хилл, штат Массачусетс, 018354,895,580,691-октен-3-олAcros Organics
Дистрибьютор в США:
Моррис Плейнс, штат Нью-Джерси, 079504,995,320,33цис-2-нонен-1-олSAFC (Sigma Aldrich)
г. Сент-Луис, штат Миссури, 631034,575,330,76цис-3-нонен-1-олSigma-Aldrich
г. Сент-Луис, штат Миссури, 631034,565,320,76цис-6-нонен-1-олSAFC (Sigma Aldrich)
г. Сент-Луис, штат Миссури, 631034,605,320,72транс-2-нонен-1-олSAFC (Sigma Aldrich)
г. Сент-Луис, штат Миссури, 631034,835,280,45цис-4-децен-1-олSigma-Aldrich
г. Сент-Луис, штат Миссури, 631034,715,330,62транс-2-децен-1-олSigma-Aldrich
г. Сент-Луис, штат Миссури, 631034,135,581,459-децен-1-олSigma-Aldrich
г. Сент-Луис, штат Миссури, 631034,355,320,971-децен-3-олSAFC (Sigma Aldrich)
г. Сент-Луис, штат Миссури, 631034,465,320,86транс-2-додецен-1-олFluka (Sigma-Aldrich)
г. Сент-Луис, штат Миссури, 631034,445,320,88транс-2-ундецен-1-олAlfa Aesar
г. Уорд Хилл, штат Массачусетс, 018354,725,280,56

В таблице 1 показано, что ненасыщенные спирты с длиной цепи не менее 7 атомов углерода отличались активностью от образца, используемого в качестве негативного контроля (фактор М), более чем на 0,21.

ПРИМЕР 2

Скрининговый тест реагентов, разрушающих биопленки

Составы, содержащие длинноцепочечные альдегиды, которые являются средствами разрушения биопленок, получили в соответствии со следующей рецептурой:

Исходный материал% (масса/объем)Вода77,75Этанол (190 proof)22Ненасыщенный длинноцепочечный альдегид0,05Pluronic F-1270,2

Из вышеописанных ингредиентов приготовили отдельные составы, каждый из которых содержал один из ненасыщенных длинноцепочечных альдегидов, указанных в таблице 2. Затем составы протестировали, как описано ниже. Кроме того, были приготовлены описанные ниже образцы в качестве негативного контроля, не содержащие ненасыщенного длинноцепочечного альдегида.

Исходный материал% (масса/объем)Вода77,80Этанол (190 proof)22Pluronic F-1270,2

48-часовую биопленку на основе слюны выращивали на полистирольной пластинке со стержнями (96 стержней, N=8 на каждую испытуемую группу). Затем стержни обрабатывали в течение двадцати минут каждым из вышеописанных составов на основе длинноцепочечных спиртов, а также составом, который использовали в качестве образца, используемого для негативного контроля. После обработки жизнеспособные бактерии, оставшиеся на субстрате, извлекли ультразвуковой обработкой аппаратом Ultrasonic processor XL производства Misonix (Фармингдейл, штат Нью-Йорк, США), лизировали с помощью Celsis Luminex (Celsis Rapid Detection Rapiscreen (Celsis International PLC, Чикаго, США)), а содержание бактериального АТФ измерили с помощью биолюминисцентного маркера. Комплект реагентов Rapiscreen для быстрого обнаружения Celsis LuminATE (компания Celsis International PLC, г. Чикаго). Данные выражали в log RLU (относительных световых единиц), при этом снижение значения log RLU свидетельствовало об уменьшении количества бактерий, остающихся на субстрате, и в единицах фактора М, при этом фактор M отражал разницу между значениями log RLU испытуемой композиции и негативного контроля. Результаты испытаний приведены в таблице 2.

Таблица 2
Результаты испытаний с обработкой биопленкиНенасыщенный длинноцепочечный альдегидИнформация о поставщикеlog RLU, соединениеlog RLU, негативный контрольФактор Мтранс-2-гексеналSAFC (Sigma Aldrich)
г. Сент-Луис, штат Миссури, 631035,395,580,19транс-2-гептеналSAFC (Sigma Aldrich)
г. Сент-Луис, штат Миссури, 631035,525,580,06цис-4-гептен-1-алTCI America
г. Портленд, штат Орегон, 972035,145,10-0,042,6-диметил-5-гептен-1-алTCI America
г. Портленд, штат Орегон, 972035,075,280,21транс-2-октеналSAFC (Sigma Aldrich)
г. Сент-Луис, штат Миссури, 631035,265,580,32транс-2-ноненалSAFC (Sigma Aldrich)
г. Сент-Луис, штат Миссури, 631034,665,580,92цис-6-ноненалAlfa Aesar
г. Уорд Хилл, штат Массачусетс, 018354,845,280,44цис-4-деценалSAFC (Sigma Aldrich)
г. Сент-Луис, штат Миссури, 631034,595,580,99цис-7-деценалSigma Aldrich
г. Сент-Луис, штат Миссури, 631035,255,580,33транс-2-деценалFluka (Sigma Aldrich)
г. Сент-Луис, штат Миссури, 631034,635,580,95транс-2-ундеценалSAFC (Sigma Aldrich)
г. Сент-Луис, штат Миссури, 631034,495,320,83транс-2-додеценалSAFC (Sigma Aldrich)
г. Сент-Луис, штат Миссури, 631034,585,581,00

В таблице 2 показано, что ненасыщенные альдегиды с длиной цепи не менее 7 атомов углерода отличались активностью от образца, используемого в качестве негативного контроля (фактор M), более чем на 0,21.

ПРИМЕР 3

Зависимость активности средства разрушения биопленок от концентрации

Для определения зависимости активности средства разрушения биопленок от концентрации приготовили серию составов, содержащих цис-2-нонен-1-ол в концентрациях от 0,0005% до 0,1%. Эти составы испытывали в сравнении с образцами, используемыми в качестве негативного контроля, в скрининговом тесте на разрушение биопленки, описанном в примерах 1 и 2. Данные выражали в log RLU (относительных световых единиц), при этом снижение значения log RLU свидетельствовало об уменьшении количества бактерий, остающихся на субстрате, и в единицах фактора М, при этом фактор M отражал разницу между значениями log RLU испытуемой композиции и образца, используемого для негативного контроля. Результаты испытаний приведены в таблице 3.

Таблица 3
Результаты обработки биопленки в зависимости от концентрации цис-2-нонен-1-олаИсходный материалA% (масса/объем)B% (масса/объем)C% (масса/объем)D% (масса/объем)E% (масса/объем)F% (масса/объем)G% (масса/объем)Негативный контроль, % (масса/объем)Вода77,777,7577,77577,7977,79577,79977,799577,8Этанол (190 proof)2222222222222222цис-2-нонен-1-ол0,10,050,0250,010,0050,0010,00050Pluronic F-1270,20,20,20,20,20,20,20,2log RLU4,814,825,285,595,695,705,725,63Фактор М0,820,820,350,04-0,06-0,07-0,09нет

Результаты показывают, что разрушение биопленки усиливается (то есть фактор M увеличивается) при увеличении концентрации средства разрушения биопленки.

ПРИМЕР 4

Комбинации длинноцепочечных спиртов

Для дальнейшей оценки потенциала комбинации двух средств разрушения биопленок приготовили следующие составы, содержащие цис-2-нонен-1-ол и цис-6-нонен-1-ол. Эти составы испытывали в сравнении с образцом негативного контроля в скрининговом тесте на разрушение биопленки, описанном в примерах 1 и 2. Данные указаны в log RLU (относительных световых единицах), при этом значения log RLU являются показателем количества бактерий, оставшихся на субстрате. Результаты испытаний приведены в таблице 4.

Таблица 4
Результаты обработки биопленок смесями цис-2-нонен-1-ола и цис-6-нонен-1-олаИсходный материалA% (масса/объем)B% (масса/объем)C% (масса/объем)D% (масса/объем)E% (масса/объем)Вода77,7577,7577,7577,7577,75Этанол (190 proof)2222222222цис-2-нонен-1-ол0,050,0100,040,025цис-6-нонен-1-ол00,040,050,010,025Pluronic F-1270,20,20,20,20,2log RLU4,754,864,784,94,81

В таблице 4 показана эффективность (то есть аналогичное уменьшение значений log RLU) использования как отдельных средств разрушения биопленок, так и их комбинаций.

ПРИМЕР 5

Комбинации средств разрушения биопленок и противомикробных препаратов

Приготовили описанные ниже составы, содержащие активные противомикробные компоненты (ментол, тимол, эвкалиптол и метилсалицилат), и проведен их анализ в проточной модели с биопленкой при 30-секундной обработке для оценки потенциала составов для разрушения зубного налета.

Микроорганизмы дикого типа, полученные из слюны человека, вводили в среду, охватывающую стержни 96-стержневой планшеты из полистирола. Микроорганизмы прикреплялись к этим стержням, образуя биопленки. Биопленки обрабатывали дважды в сутки в течение 60 часов (всего пять обработок).

Данные указаны в log RLU (относительных световых единицах), при этом уменьшение значений log RLU является показателем снижения количества бактерий, оставшихся на субстрате. Результаты испытаний приведены в таблице 5.

Таблица 5
Результаты обработки биопленок смесью цис-2-нонен-1-ола и 1-децен-3-ола, входящей в состав, содержащий противомикробные компоненты (ментол, тимол, эвкалиптол и метилсалицилат)Исходный материалA% (масса/объем)B% (масса/объем)C% (масса/объем)L-ментол, USP0,0420,0420,042Тимол NF0,0640,0640,064Метилсалицилат NF0,0660,0660,066Эвкалиптол USP0,0920,0920,092Pluronic F-127 NF Prill0,2500,2500,250Бензойная кислота0,1280,1200,120Бензоат натрия0,0260,03540,0354Сахарин натрия0,0200,1170,117Сукралоза0,04100FD&C Green № 30,00050,00050,0005Сорбитол 70%, USP20,020,020,0Спирт, 190 proof21,6
(% по объему)21,6
(% по объему)21,6
(% по объему)Ароматизатор0,120,0850,085цис-2-нонен-1-ол0,05001-децен-3-ол00,050Очищенная вода79,179,179,1ИТОГО100100100log RLU4,464,364,75

Составы A и B, содержащие средства разрушения биопленок цис-2-нонен-1-ол и 1-децен-3-ол соответственно, приводили к уменьшению биопленки на субстрате (то есть снижению log RLU) по сравнению с контрольным составом С (log RLU=4,75).

Различные примеры вариантов осуществления настоящего изобретения изложены выше. Каждый пример варианта осуществления представлен путем объяснения сути изобретения, не ограничивая изобретение. Фактически, специалистам в данной области будет понятно, что настоящее изобретение допускает различные модификации и изменения, не выходящие за рамки формулы изобретения и не нарушающие его сущности. Например, особенности, показанные или описанные как часть одного примера осуществления, могут быть использованы в другом примере варианта осуществления для разработки третьего примера осуществления настоящего изобретения. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение покрывает такие модификации и изменения как подпадающие под прилагаемую формулу изобретения и ее эквиваленты.

Реферат

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к композициям для разрушения биопленок, содержащим от 0,005% до 10% средства разрушения биопленок, содержащего по меньшей мере одно соединение, выбранное из 1-децен-3-ола, цис-4-децен-1-ола, транс-2-децен-1-ола, цис-2-нонен-1-ола, цис-4-деценаля, транс-2-деценаля, цис-7-деценаля, цис-5-октен-1-ола, транс-2-октен-1-ола, 1-октен-3-ола, цис-3-нонен-1-ола, транс-2-нонен-1-ола, цис-6-нонен-1-ола, 9-децен-1-ола, транс-2-ундецен-1-ола, транс-2-додецен-1-ола, транс-2-октеналя, транс-2-ноненаля, цис-6-ноненаля, транс-2-ундеценаля, транс-2-додеценаля, их стереоизомеров и смесей; необязательно терапевтически активное вещество; и носитель. Изобретение обеспечивает разрушение биопленок при нанесении указанных композиций на поверхность, или субстрат, или на стоматологическое изделие, или устройство. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 5 табл., 5 пр.

Формула