Способ получения макролидных соединений - SU1604159A3
Код документа: SU1604159A3
Описание
04
Реферат
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению макролидных соединений ф-лы I @ где X-Y-CH2-CH2- или -CH2-CHOH - группа
R1-этил, изопропил, втор-бутил или группа -C/CH3/=CHR5, где R5-изопропил, R2гРуппА ф-лы -/CH2/N-C(R6)=C(R7)(R8), где N-0,1 или 2
R6и R7- каждый H или метил
R8-H, C1-C4=алкил, фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена
R3-H, -CORG - группа или COOR9-группа, где R9-C1-C4-алкил
R4-H или Α-L-олеандрозил -Α -L-олеандрозилоксигруппа, при условии, что R4-H, когда группа R1- этил или группа ф-лы -C/CH3/=CHR5, где R5-изопропил, которые обладают акарицидной, инсектицидной и противогельминтной активностями. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут этерификацией соединения ф-лы I, где в 26 положении вместо OCOR2-группы имеется OH-группа, хлоридом кислоты ф-лы R2COCL, где R2указано выше. 4 табл.
Формула
Изобретение относится к способу получения новых макролидных соединений , которые обладают акарицидной, инсектицидной и противогельминтной
активностями, и могут быть использованы в сельском хозяйстве.
Цель изобретения - получение новых макролидных соединений, обладаюпщх I
более ценными пестицидными свойст- вами.
Существует несколько классов известных соединений со структурой, основанной на шестнадцатичленном макролидном цикле. Примерами двух таких классов известных веществ являются милбемицины и авермектины, однако существуют также различные другие классы, которые идентифицируются с помощью макролидных веществ, обычно берутся из названий или кодовых номеров микроорганизмов, которые продуцируют представителей каждого класса, встречающихся в природе, и затем эти названия распространяются, охватывая химические производные того же класса. В результате для общего использования таких веществ отсутст- вует стандартизованная систематическая номенклатура.
В описании будет производиться ссылка на названия, которые основаны на гипотетическом родовом веществе, представленном формулой
СНз „о 23
сн
(А)
Авермектины определяются следующим образом.
В табл.1 представляет собой заместитель в положении - 25, R,, заместитель в положении - 23 и R заместитель в положении 5, дс - двойная связь между положениями - 22 и 23 и ПС - простая (одинарная) связь между положениями - 22 и - 23.
Конкретные.:примеры полученных соединений включают те, которые приведены в табл,2.
CD
ю f5 ;. 20
25
30
35
40
45
0
5
В табл.2 вещества имеют следующие названия:
26-(3-метил-2-бутеноилокси)мш1бе- мицин АЗ;
3)26-(3-метш1-2-бутеноилокси)мш1- бемицин А).;
4)26-(3-метил-2-пентеноилокси)мш1- бемицин 4;
5)26-(2-бутеноилокси)милбеми- цин
6)26-(2-метш1-2-бутеноилокси)мш1бемицин A(j;
7)26-(2-гексеноилокси)милбеми- цин
8)26-(4-метил-2-пентенош1окси)милбемицин
. 9) 26-(3-гексеноилокси )милбеми-.цин
10) 26-(4-пентеноилокси)милбеми- цин А4;
1.1) 26-циннамоилоксинш1бемицин А.)
12) 26-п-хлорциннамоилокс1 1илбеми- цин А4;
14)5-о-пропионш1-2-(3-метил-2- бутенош1окси)мш1бемицин
15)5-о-этоксикарбонил-2-(3-метил- 2-бутенош1окси)мш1бемицин
16)26-(З-метил-2-бутеноилокси) милбемицин Д;
17)26-(З-метил-2-бутеноилокси) ивермектин В,;
18)26- (3-метил-2-бутенош1окси). авермектин В д ;
19)23-деокси-26-(3-метш1-2-бутен- оилокси) S-541A;
20)26-(3-м8тил-2-бутеноилокси) S-541A.
Пример 1. 26-(2-Бутенош1окси) . милбемицин А4 (соединение 5).
24 мкл пиридина и З9.мкл 2-бутен- оил хлорида добавляют к раствору 150 мг 26-гидрокси-5-0-трет-бутилдиме- тилсилилмилбемицина А4 в 2 мл метилен- хлорида, охлажденного до , затем смесь перемегшвают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь вливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют вьтариванием. Остаток растворяют в 4 мл ацетонитрила, кото- - рый затем охлаждают до 0°С. 0,5 мл 68%-ного фтористого водорода в пиридине добавляют к раствору и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь вливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Экстракт
516
промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют вьшариванием. Остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией с получением 66,5 мг целевого соединения (выход 48%).
Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, М (Z): 626 (М); 540; 522; 414; 264j 245; 191; 167; 151.
Спектр ЯМР (270 мГц, CDC1,, ч./мпн) : 1,99 (ЗН, дублет дублетов, J 6,9, 1,6 Гц, СН-СНз СН-СОО-); 3,08 (1Н, дублет триплетов, J 2,4, 9,3 Гц, ); ,84 (Ш, дублет, J 13,3 Гц, ); 5,87 (1Н, квартет дублетов, J 1,6, 15,3 Гц, СН-СН СН-СОО-); 7,08 (1Н, квартет дублетов, J 6,9, 15,,3 Гц, СН-СН5 СН-СОО-).
П р и м е р 2. 26-(3-Метил-2-бу- тенош1окси)милбемицин Д (соединение 16).
0,15 мл З-метил-2-бутеноил хлорида 1 добавляют к раствору 177,3 мг 26-.,
гидрокси-5-О-трет-бутилдиметилсилил- милбемицина и О,1 мл пиридина в 15 мл метиленхлорида, охлажденного до О С. Затем смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь вливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют ме- тиленхлоридом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют выпариванием. Остаток растворяют в 10 мл ацетонитрила и затем охлаждают до 0°С. 1 мл 68%-но- го фтористого водорода в пиридине добавляют к раствору и смесь перемешивают в течение 2 ч. Затем реакционную смесь вливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют выпариванием. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением 144,7 мг целевого соединения (выход 86%).
Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, М (Z) : 654 (М); 618; 554; 428; 410; 356.
Спектр ЯМР (270 мГц, CDClj,ч/млн); 3,07 (1Н, широкий дублет, J 7,7 Гц, ); 4,48 (1Н, пшрокий дублет, J 4,0 Гц, CjH); 4,68 (Ш, дублет, J 14,7 Гц, СгбН); А,79 (Ш, дублет , J 14,7 Гц, С-гбН).
6
СН з-СН
5
0
5
0
35
Следуя одной tjs соответстБутпщих методик примеров 4 и 5 получгу-. следующие соединения.
П р и м е р 3. 26-(2-Метил-2-бу- теноилокси)милбемицин А(соединение
6)Facc-спектр (метод электронной
бомбардировки, М (Z): 640(-)j 604; 540; 522, 414.
Спектр ЯКР (270 Гц, СВСЦ, ч/млн): 1,80 (ЗН, дублет, J 7,2 Гц, С(СКз)-СОО); 1,85 (ЗН, синглет, CHj-CH C(CK,)COO-); 3,08 (1Ь, дублет триплетов, J 2,4; 9,3 Гц, ) t 4,73 (IH, дублет, J 13,7 Гц, С.Н).
П р и м е р 4. 26-(2-Гексеноилок- си)милбе1 шцин А4 (соединение 7).
Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, N (Z): 654 (М ); 618; 522; 504; 414; 396.
Спектр ЯМР (270 мГц, CDC1j,ч/млн): 0,93 (ЗН, триплет, J 7,3.Гц, СН - -СН,СН2,СН СН-СОО-); 4,02 1Н, дублет , J 13,3 Гц, ); 4,86 (1Н, дублет, J 13,3 Гц, ); 7,01 (Н, триплет дублетов, j 6,9, 15,7 Гц, С Н-г-СН CH-COG-).
П р и м е р 5. 26-(4-Метил-2-пен- теноилокси)милбемицин А (соедине- нение 8).
Масс-спектр (метод электронной
бомбардировки, М (Z): 654 (М); 618; 522; 414; 396.
Спектр ЯМР (270 мГц, CDC1,,ч/млн): 1,07 (6Н, дублет, J 6,9 Гц, (СН,). СН-СН СН-СОО-) ;; 3,08 (Ш, дублет
J 2,4 Гц, 9,3 Гц, );
40
триплетов,
4,72 (1Н, дублет, J
4,86 (Ш, дублет, J
13,3 Гц, 13,3 Гц,
СгвН); СгбН);
45
50
55
6,99 (1Н, дублет дублетов, J 6,5, 15,7 Гц) (СНз)2.СН-СН СН-СОО-).
П р и м е р 6. 26-(3-Гексенош1ок- си)милбемицин А (соединение 9).
Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, М. (Z): 654 (М ); 414; 279; 195| 167.
Спектр ЯМР (270 мГц, CDClj, ч/млн); 3,07 (2Н, дублет, J 6,4, СН-С2 Н5 СН-СН-СОО-); 4,68 (1Н, дублет, J 1279 Гц, CggH); 4,79 (1Н, дублет, J 12,9 Гц, ).
П р и м е р 7. 26-(4-Пентеноилок- си)милбемицин Аi).(соединение 10).
Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, М (Z): 640 (); 604; 522; 264; 195; 167.
Спектр ЯМР (270 мГц, СОС1э, ч/млн); 3,07 (Ш, дублет триплетов, J 2,4,
9,3 Гц, ); .69 (IH, дублет, J 13,7 Гц, ); 4,79 (IH, дублет ,
. J 3,7 Гц, С2бН); 4,99 - 5,10 (2Н, мультиплет, СН2 СН-СН СН2.-СОО-)
Примере. 26-Циннамоилокси- милбемицин АИ.(соединение 1 1) .
Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, М (Z): 688 (М); 652; 522; 276; 195; 167.
Спектр ЯМР (270 мГц, СВС1з,ч/млн) 3,07 (1И, дублет триплетов, .Т 2,4, 9,7 Гц, CgfH); 4,81 (1Н, дублет, J 13,3 Гц, СгбН); 4,89 (Ш, дублет , J 13,3 Гц, С-гбН); 6,47 (Ш, дублет, J 16,1 Гц, Ph - СН СН - -СОО-); 7,72 (Ш, дублет, J 16,1 Гц Ph - QH ).
П р и м е р 9. 26-п-хлорциннамоилоксимилбемицин А (соединение 12).
Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, М (Z): 722 (М+); 704; 540; 522; 504.
Спектр ЯМР (270 мГц, СБС1з,м/млн) 3,07 (1Н, дублет.триплетов, J 2,4, 8,9 Гц, CjjH); 4,81 (1Н, дублет, J 13,3 Гц, CifeH); 4,93 (Ш, дублет , J 13,3 Гц, ) 6,44 (1Н, дублет, J 16,1 Гц, n-Ch-Ph-CH CH- -СОО-); 7,67 (Ш, дублет, J 16,1 Гц n-Cl-Ph-CH CH-COO-).
Пример 10, 5-о-Пропионшт-2- (3-метил-2-бутенош1окси)милбемицин А, (соединение 14).
Масс-спектр (метод электронной бом бардировки, М (Z): 696 (М); 604; 504; 414; 396; 356; 264; 195; 167; 151.
Спектр ЯМР (270 мГц, CDClg, ч /млн) : 1,15 (ЗН, триплет, J 7,6 Гц, CJ CHiCO-); 2,40 (2Н, квартет, J 7,6 Гц, ); 3,07 (1Н, ши
рокий триплет, J 8,0 Гц, ); -,15 (1Н, дублет, J 6,0 Гп, Cg Н); 4,50-4,76 (4Н, мультиплет, , .CjvH); 5,65-5,95(5Н, мультиплет, С,Н, CjH, С,,Н, C,(,HfCH)i(C CH-COOr).
Пример II. 5-о-Этоксикарбо- гил-2-(3-метил-2-бутеноилокси)мил- бемицин А(соединение 15).
Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, М (Z): 712 (М); 414; 396; 264; 195; 167; 151.
Спектр ЯМР (270 мГц, CDCl,ч/млн): 1,31 (ЗН, триплет, J 7,1 Гц, СНзСН,ОСОО-); 3,07 (1Н, дублет трип- лектов, J 2,4, 8,9 Гц, ); , (1Н, дублет, J 6,1 Гц, CgK); .4,19 (2Н. квартет, J 7,1 Гц,
0
5
0
с
0
5
СН,,СНгОСОО-); 4,57-4,76 (4Н, мульти- плет,С2бН, ); 5,54 (1Н, дублет дублетов, J 1,6, 6,1 Гц, Cj-H).
Пример 12. 26-(3-Метил-2-бу- теноилокси)ивермектин В. (соединение ..17).
Масс-спектр (метод FAB, добавлен триэтаноламин М (Z): 1014; 992; 978; 962; 934; 878; 830; 299; 194.
Спектр ЯМР (270 kГц, CDCl (ч/млп): 3,07-3,29 (ЗН, мультиплет, , , CijH); 3,35 (1Н, синглет, ); 3,48 (6Н, синглет, два-ОСНз); 3,97 (Ш, дублет, J 6,1 Гц, CgH); 4,49 (1Н, широкий синглет, Cj-H); 4,69 (2Н, широкий синглет, ); 4,97 (1Н, широкий дублет, J 7,3 Гц,
).
Пример 13. 26-(3-Метил-2-бу- теноилокси) S-541A (соединение 20).
Масс-спектр (методэлектронной бомбардировки , М (Z): 710 (М); 592; 523; 468; 448; 423; 376.
Спектр ЯМР (270 мГц, СВС1з,(ч/млн): 3,75 (Ш, дублет, J 10,9 Гц, CjyH); 4,67 (Ш, дублет, J 13,3 Гц, СгеН); 4,82 (Ш, дублет, J 13,3 Гц, ); 5,20 (Ш, дублет, J 8,9 Гц, ).
Пример 14. Милбемицин А (соединение 3).
Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, m/Z): 640; 540; 522; 276; 263; 195; 167.
Спектр ЯМР (СОС1э, 270 мГц): 3,09 (1Н, дублет триплетов, J 2,4, 9,3 Гц, CjjH); 4,00 (Ш, дублет,
J 6,6 Гц, --- -.
мультиплет.
0 широкий синглет, ).
); 4,64-4,88 (4Н, СгбН, 5,81 (1Н,
Вещества формулы I обладают пре- . восходной акарицидной активностью против взрослых особей и яиц двупят- нистого паутинного кпещйка (Tetrany- 5 chus), цитрусового красн6; о клещика (РапопусЬцз), Бвропейс ;рго красного клещика и ржавчинных клещиков, кото- рые являются паразитами для фруктовых деревьев, овощей и цветущих рас- 0 тений и против Ixodiolae, Dermanys- side, Sarcoptidae и других паразитов , которые паразитируют на животных . Кроме того, эти вещества облагают активностью против Oestrus, Luccilia, Hypoderma, Gautrop hilus, блох и вшей, среди которых другие являются паразитами в отношении жи- BOTiaix и птиц, домашних насекомых, таких как тараканы, домашние мухи и у16
другие насекомые, и различных насекомых , вредноносных для сельскохозяйственных и садовых культур, таких как тля, капустная моль и гусеница Lepi- doptera. Кроме того, вещества этого изобрете шя обладают активностью против Meloidohuhe, Bursaphelenchus, Rhizogluphus и других видов,
Кроме того, соединения формулы I обладают превосходной паразитицид- ной активностью против эндопаразитов животных и человека. Особенно эти вещества являются эффективными не только против нематод, паразитирую-, щих на домашних животных и домащних птицах и животных, таких как свиньи, овцы, козы, крупный рогатый скот, лошади, собаки, кошки и пернатая дичь, но также против паразитов, обнаруженных в пищеварительньк трактах , крови и других тканях и организмах людей и паразитов, принадлежащих к роду Filariidae или Setariidae.
Когда вещества этого изобретения предназначают для использования в сельскохозяйственных или садоводческих целях, они могут составляться в виде препаратов, которые традиционно использовались для сельскохозяйственных химикалиев, такик как дусты, ув- лажняющиеся порошки, эмульгирующиеся концентраты, водные или маслянистые суспензии и аэрозоли, путем смешивания их с носителями или другими вспомогательными агентами в случае необходимости. Носители могут быть природными или синтетическими и неорганическими или органическими веществами , . которые вводятся в сельсг хозяйственные рецептуры для того, чтобы способствовать достижению цели активным компонентом и сделать его более удобным для хранения, транспорта и обращения с активным ингредиентом .
Для того, чтобы улучшить свойства рецептуры и усилить биологический эффект, композиции этого изобретения могут использоваться в сочетании с высокомолекулярными соединения- хи или другими вспомогательными веществами такими как казеин, желатин альбумин, клей, альгинат натрия, кар- боксиметилцеллкшоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и поливиниловый спирт.
После того, как различным образом составлена рецептура, композиция
0
5
0
5
0
5910
этого изобретения может быть эффективно нанесена на культуры и на домашних животных, на которых паразитируют вредные насекомые или клещи, на рисовых полях, фруктовых садах и нагорных полях, путем обработки стеблей и листьев культурных растений, почвы или домашних животньк при концентрациях 0,5-100 ч /млн активного компонента.
Когда соединения формулы I предназначаются для использования на животных или людях в качестве проти- вогельминтного агента, то эти вещества могут быть заданы перорально в виде напитка. Обычно напиток является раствором, суспензией или дисперсией с подходящим нетоксичным растворителем или водой, вместе с суспендиру- , ющим агентом, таким как бентонит и / увлажняюший агент, или любым другим носителем. Напиток также содержит противовспенивающий агент. Обычно в состав напитка входят приблизительно 0,01-0,5 вес.%, предпочтительно 0,01- 0,1 вес.%, активного компонента.
Когда соединения формулы I предназначаются для подачи животным в виде пищи, то эти вещества могут использоваться путем их гомогенного диспергирования в пище, путем подкормки или в виде таблеток. Для того , чтобы получить желаемый противо35
40
45
50
55
гельминтный эффект, активные компоненты должны присутствовать в общем виде окончательной концентрации в пище 0,0001-0,02%.
Соединения формулы I также могут назначаться парэнтерально для животных путем инъекции в передний отдел желудка, мьш1цу, трахею или путем подкожной инъекции в виде раствора или дисперсии в жидком носителе. Для парэнтерального назначения активные вещества предпочтительно могут быть смешаны с подходящим растительным маслом , таким как масло земляного ореха или хлрпковое масло. Обычно рецептура такого типа содержит 0,05-50 вес.% активного компонента.
Соединения формулы I также могут назначаться локально посредством смешивания их с подходящим носителем , таким как диметилсульфоксид или углеводородный растворитель, Этот тип рецептуры ожет наноситься непосредственно на поверхность тела животного при использовании струи или
Id
посредством непосредственной икъек-
1ЩИ,
Наиболее подходящая перорапьная дозировка для получения наилучшего результата зависит от вида животного подлежащего лечению, и от типа и степени инфекции паразитом. Дозировка составляет 0,01-100 мг, предпочтително 0,5-50,0 мг на 1 кг веса тела животного . Дозировка может быть задана однократно или несколькими разделенными дозами в течение относительно короткого периода, например 1-5 сут.
Пример 15, Испытания активности: взрослые клещи.
Были приготовлены образцы растворов , каждый из которых содержал 0,3, 1 или 3 ч,/млн индивидуальных соединений изобретения или одно из трех контрольных соединений (милбе- мицин С, смесь милбемицина С и милбемицина Cj, 26-ацетоксимш1беми- цин Аф или 2б-ацетокси авермектин В и 0,01% спредера),
Двупятнистых паукообразных клещей Tetranychus urticae чувствительные к органофосфорным инсектицидам, ино- кулировали на первичный лист растений вигны китайской (Vigna sinensis Savi). Через день после инокуляции с помощью вращательного разбрызгивателя распределили 7 мл образца раствора , указанного выше, разбрызгиватель фирмы Mizuho Seisokusho Со, с получением распределенного количества 3,5 мг/см листа. После разбрызгивания лист оставляли при комнатной температуре при 25 С, Через три дня с помощью бинокулярного микроскопа оценивали состояние взрослых насекомых и рассчитывали смертность (%).
Результаты приведены в табл,3.
При Mve р 16, Испытания активности: яйца клещей
Бьши приготовлены образцы растворов , каждый из которых содержал 1 чУмлн или 3 ч,/млн индивидуальных соединений изобретения, или одного из трех контрольных соединений (мил- бемицин С, смесь милбемицина С и милбемицина Cg, 26-ацетоксимилбеми- цйн А4 или 26-ацетоксиавермектин Ъцо и .0,01 % спредера) ,
Самкам двупятнистых паукообразных клещей позволяли откладывать яйца на первичном листе растений вигны китайской . Взрослых клещей удаляли с по
лучением листьев для испытания с отложенными на них 50 яйцами,
К испытуемым листьям применили образцы.растворов по способу, описанному в примере 15. После 2-недельного нахождения в комнате при температуре считали число не созревших яиц (число не вылупившимися особей) и оценивали их в процентах
Результаты представлены в табл,4.
Таким образом, милбемицины изобретения показали высокую акарицидную активность против взрослых клещей при такой низкой концентрации, как 0,3 ч /млн, а также проявили полезную овицидальную активность.
Формула изобретения
Способ получения макр олидных сое-, динений формулы
О
СНгОСОКг
0
0
5
или -CHg -CHOHгде
5 где и
где X-Y
группа;
этил, изопропил, фтор-бутил или группа -С(СНз) CHRj,
Rp- изопропил;
группа формулы
-(СН)- C(Rg)C(R7)(R8), - целое число, равное О, 1
или 2;
Rg - каждый атом водорода или R, метил;
атом водорода, (.-aлкшl, фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена; атом водорода,CORo-rpjmna или COOR(j-rpynna, С,-С4.-алкил;
атом водорода или oi-L-оле- андрозил, О -Ь-олеавдрозил- оксигруппа,
при условии, что Кф - атом водорода, когда группа R - этил или группа фори
RO R , где R.
R
13J50A:
мулы -C(CH.)-CHR, где Ry- изопропил, отличающийся тем, что соединение формулы,,„Y т«
t лТ
Т I Го «1-
В табл.2 c6-aльЛa-L-oлeaндpoзшl-oi-L-oл8aндpoзипoкcи; ДМВ - 1,3-ди- метил -1-б ут енил
591
где -X-Y-, R,, Кз и R4 имеют указанные значения, подвергают этерификации. хлоридом кислоты формулы
R-COC1,
Таблица2
1Ь
1604159
ТаблицаЗ
(ал
А4
3
10 5
6
7
8
10
15 1 15 16
27-Ацетоксимил- 20 бемицин А 4. 26-Ацетокси- авермектин ,
16 ТаблицаА
ил- - ,
95 94 62 77 55 53 82 63 67 2,7
31 4,2
57
45
33
50
23 23 41 20 21 2,1
12 2,4
