Способ получения производных триазола - SU1313347A3

Описание

113

Изобретение относится к способам получения производных триазола, общей формулы

ОН X

:N T; -CH2-c-c-co-NH(i)

TSi

R

Н

где R - 2,4-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил , 4-хлорфенил; X - водород или метил.

Цель изобретения - разработка способа получения новых соединений, обладающих повышенной по сравнению с из вестными противогрибкоззой активностью .

Пример 1. А) Получение 3-ци- ано-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(IH-1,2,4- триазол-1-ил)бутан-2-ола.

Пропионитрил (1,21 г) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) подвергают охлаждению до -72 С. Раствор норм-бу- тиллития в нормальном гексане (14,2 мл,1,55 молярньш) медленно добавляют , при этом температура реакционной смеси поддерживается равной -45 С. После перемешивания в течение примерно 30 мин медленно добавляют 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2 ,4 -ди- хлорацетофенон (2,56 г) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) при перемешивании в течение 20 мин, при этом температура смеси поддерживается равной -70 С. Перемешивание продолжают при этой температуре в течение одного часа, затем при -10 С - в течение 30 мин и далее производят добавление ледяной уксусной кислоты (10 мл) в безводном тетрагидрофуране (15 мл). Полученную таким образом реакционную смесь подвергают нагреванию до комнатной температуры (20 С) до достижения величины водородного показателя , равной 8 ед. рН, путем добавления бикарбоната натрия и экс- :трагируют с помощью этилацетата (три раза по 75 мл) .. Соединенные органичес- jKHe экстракты три раза промывают водой , сушат сульфатом магния, выпаривают и к остатку добавляют 20 мл простого эфира, что приводит к получению твердого кристаллического вещества белого цвета и жёлтого раствора . Твердое вещество отфильтровывают , растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и раствор вводят на быстродействующую хроматографичес72

кую колонку размером 11x2 см, заполненную 18 г двуокиси кремния, размер частиц которого соответствует ситу № 230-400. Процесс элюирования осу- ществляют с использованием 5%-ного (объемного) раствора ацетона в простом эфире при давлении 1 фунт/кв. дюйм (0,07 кг/см ). Диастереоизомер 1 соединения (I) элюируют первым в количестве 0,79 г. Т.пл. равна 178- 180°С.

Вычислено,%: С 50,2; Н 3,9; N 18,0.

C,,H,,0

Найдено,%: С 50,0; Н 3,8; N 17,9.

Диастереоизомер 2 соединения (I) элюируют следующим в количестве 0,244 г. Т.пл. равна 202-205°С.

Ьычислено,%: С 50,2; Н 3,9;N18,О.

C,,H,iCl2N O

Найдено,%: С 50,4; Н 3,9; N 17,6.

Б) Получение 3-карбамоил-2-(2,4- дихлорфенил)-1 - (Ш- I , 2,4-триазол-1- ил)бутан- 2-ол полугидрата.

З-Циано-2-(2,4-дихлорфенил)-1- (1Н-I,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (700 мл диастереоизомера 1) подвергают Нагреванию в течение 5 ч 30 мин при 90-95 С в 40%-ном (объемном) водном растворе серной кислоты. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре (20 С) в течение 19 ч, после чего добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната нат- рия. При этом величина водородного показателя повышается до 8 ед. рН. Этот раствор подвергают экстрагированию этилацетатом три раза по 50 мл. Смешанные органические экстракты промывают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают с получением соединения (I) в количестве 105 мг после растирания с простым эфиром. Т.пл. равна 215-217°С. Вычислено,%: С 46,2; Н 4,5;N 15,6.

C,,.O,5H20,

Найдено,: С 46,8; Н 4,5; N 15,5.

Пример 2, 3-Карбамоил-2-(2,4- дифторфенил)- 1-(1Н-1,2,4-триазол-1- ил)бутан-2-ол 1/4 гидрат с т.пл.,равной 170-172 С получают по примеру 1 путем гидролиза соответствующего нитрила , но с использованием 80%-ной - ВОДНОЙ серной кислоты.

Вычислено,%: С 51,9;Н 4,8; N 18,6.

C,H,,05, l/4HjO

Найдено,%: С -52,0; Н 4,8; N 18,5.

313

П р и м е р .3, Получение 2-(2,4- дифторфенил)-3-(N-метилкарбамоил)-1 - (1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола.

Смесь диастереомерных нитрилов, получаемых по примеру 1 (А), (3,9 г) подвергают нагреванию в серной кислоте (80%, 100 мл) в течение 4 ч при 60°С. Эту реакционную смесь охлаждают , разбавляют водой (200 мл) и карбонат кальция в количестве 50 г до- бавляют маленькими порциями в условиях внешнего охлаждения (ледяная ванна ) . Полученную таким образом смесь фильтруют и отфильтрованный материал подвергают тщательному промыванию водой (200 мл) и метанолом (200 мл). Материал, полученный после промывания , добавляют к фильтрату, выпаривают до сухого продукта и остаток экстрагируют этилацетатом три раза по 100 мл. Эти экстракты соединяют, сушат сульфатом магния и выпаривают до получения твердого вещества белого цвета в количестве 2,73 г. Этот материал абсорбируют на двуокиси кремния в количестве 7 г путем растворения в минимальном количестве смеси, состоящей из хлороформа и метанола при объемном соотношении 5:1, добавляют двуокись кремния и выпаривают растворитель. Двуокись кремния добавляют в качестве суспензии в простом эфире к двуокиси кремния, находящейся в колонке в количестве 25 г, а элюирование осуществляют с помощью простого эфира, содержащего возрастающие количества этанола (2-10%). Часть наименее полярного амидного диастереоизомера элюируют первой в чистом состоянии и рекристаллизовы- вают из этилацетата с получением . бесцветных кристаллов одного изомера соединения (I) в количестве 105 мг. Т.пл. 223-225°С.

Вычисл-ено,%: С 53,0; Н 5,1; N 19,0.

С,, Н,5СШ40гНайдено ,%: С 52,8; Н 5,3; N 18,7.

Оставшийся продукт элюируют в виде смеси, содержащей диастереоизо- мер,описанный выше, и его более полярный диастереоизомер при. соотношении 1:4, что определяют с помощью метода ядерно-магнитного резонанса. В результате .рекристаллизации из этилацетата получают, бесцветные кристаллы в количестве 404 мг, имеющие Т.пл., равную 186-189 С.

74

Вычислено,%: С 53,,0; Н 5,1; N19,0. C,,H,C1N40

Найдено,%: С 53,0; Н 5,1; N 19,4. Пример4. А) Получение 1-циа- но-2-(2,4-дихлорфенил)-3-(1Н-1,2,4- триазол-I-ил)-пропан-2-ола.

Схема 1. К 2-(2,4-диxлopфeнил)- 2- ( 1Н- 1 ,2,4-триазол-1-илметил)окси- рана (6,7 г) в диметилформамиде

(198 мл) при 60°С добавляют цианид натрия (2,84гв49мл воды) по каплям в течение 25 мин. Смесь нагревают до 60°С в течение 5 ч. Полученную таким образом реакционную смесь охлаждают,

выливают в воду (900 мл) и экстрагируют этилацетатом (три раза по 150мл). Соединенные органические экстракты промывают насьпценным водным рассолом, сушат с помощью сульфата натрия и выпаривают до сухого продукта, представляющего собой твердое вещество палево-желтого цвета в количестве 6,1 г, которое затем подвергают растиранию с простым эфиром. Полученное

твердое вещество рекристаллизовывают из смеси простой эфир/метанол с получением в результате соединения (I) в количестве 4,13 г (56% от теорети- ческого выхода). Т.пл. 2 7-219°С.

Найдено,%: С 48,3; Н 3,4;N18,4. C,,H,oCL,N,0

Вычислено,%: С 48,5; Н 3,4;N 18,8. Схема 2. Ацетонитрил в количестве 2,25 г растворяют в 100 мл.безводного тетрагидрофурана и полученный раствор охлаждают до -70 С азотом в ацетоновой ванне. Раствор норм-бутил- лития в гексане (39 мл) добавляют по каплям в течение 5 мин. После перемешивания в течение 45 мин при температуре -70 С добавляют по каплям в течение 15 мин 2,4 -дихлоро-2-(lH- l , 2 ,.4-триазол- 1-ил) ацетофенон (12,8г) в безводном тетрагидрофуране.

Перемешивание продолжают в течение 1 ч, при этом температура реакционной смеси равна -70°С. Добавляют по каплям ледяную уксусную кислоту (20 мл) в тетрагидрофуране (20 мл).

Охлаждающую ванну удаляют и реакционную смбсь нагревают до О С, Реакция прекращается путем вьшивания в воду (500 мл). Твердый карбонат натрия добавляют до повышения величины

водородного показателя до 8 ед. рН. После экстракции этилацетатом (три раза по 75 мл) смешанные органические экстракты промьшают насыщенным

51

рассолом (три раза по 50 мл), сушат сульфатом натрия и выпаривают с получением твердого продукта палево- желтого цвета, который тщательно промывают простым эфиром с получением в результате соединения (I) в количестве 6,61 г, что составляет 44,5% от теоретического выхода. Этот продукт идентичен продукту, получаемому по схеме 1, что подтверждается методами ядерно-магнитного резонанса и ИК-спектроскопии.

Б) Получение 1-карбамош1--2(2,4- дихлорфенил)-3-(1H-I,2,4-триазол-1- ил)пропан-2-ола,

. -Циано-2-(2,4-дихлорфенил)-3- (Ш-1 ,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол (1,0 г) нагревают до 60 С и выдерживают при этой температуре в течение 2,5 ч в серной кислоте (10 мл, 80%-ная). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, осторожно обрабатывают водой (100 мл) и рН смеси доводят до 9 при помощи твердого гидрата окиси натрия. Полученный раствор экстрагируют метиленхло- ридом (3 раза по 50 мл) и соединенные экстракты выпаривают до смолы, которую подвергают хроматографии на двуокиси кремния, элюированной метил енхлоридом, содержащим 3%(объемных ) метанола, с увеличением содержания метанола до 6%. Фракции, содержащие продукт, собирают и выпаривают до получения 0,91 г белого твердого вещества. Оно растворяется в смеси ацетона и метиленхлорида при температуре дефлегмирования, а продукт осаждают добавлением гексана, в результате чего получают мелкие кристаллы (0,61 г). Т.пл. 144-145,5°С.

Проводят элементный анализ (после сушки при температуре 80 С).

Вычислено,%: С 45,7; Н 3,8;N17,8.

C,jHiiCl N40i

Найдено,%: С 45,5; Н 3,8; N 17,5.

Соединение, содержащее R-4-хлорфе нил, Х метил, получают аналогично.

И р и м е р 5. Фармацевтические композиции для лечения грибковых инфекций получают следующим образом.

(а) Капсула: 7 мае.ч. соединения по примеру 1(Б) или 4 (Б) гранулируют с 3 ч. маисового крахмала и 22 ч. лактозы, а затем добавляют 3 ч. маисового крахмала и 1 ч, стеарата магния , после чего смесь снова гранули

476

руют и ею заполняют жесткие желатиновые капсулы.

(б)Крем: 2 мае.ч. соединения по примеру 3 растворяют в 10 ч. пропи- ленгликоля и перемешивают с 88 ч. исчезающего кремового основания.

(в) Цессарий: 2 мае.ч, соединения по примеру 2 суспендируют в 98 ч. теплого ожиженного основания суппозиториев , смесь сливают в формы и отверждают.

Испытания противогрибковой активности .

Соединения формулы (I) могут быть использованы для лечения топических грибковых заболеваний, вызываемых видами Кандида, Трихофитон, Микроспо- рум, Эпидермофитон, или грибковых заболеваний слизистой ткани, вызываемых Кандида альбиканс, а также систематических грибковых инфекций.

Оценка противогрибковой активности соединений (I) в живом организме проводится с помощью серии доз с различным уровнем концентрации, вводимых путем -внутривенной или внутрибрю- шинной инъекции либо путем орального ввода мышам, которым инокулирован штамм Кандида альбиканс.Активность оп- ределяют при вскрытии группы обработанных мьш1ей после смерти по сравнению с группой необработанных мьш1ей через 48 ч. Уровень дозировки, при котором обеспечивается 50%-ная защи- та () от летательного эффекта от инфекции, определяется таким образом.

Для лечения людей противогрибковые соединения (I) могут быть введе- . ны в чистом виде, но в общем случае они вводятся в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным в зависимости от предполагаемого способа введения в организм и стандартной фармацевтической практикой. Противогрибковые соединения могут быть введены орально в форме таблеток, содержащих такие наполнители как крахмал или лактоза, в капсулах или гранулах, в чистом виде или в смеси с наполнителями , в форме эликсиров или суспензий , содержащих вкусовые или окрашивающие агенты. Они могут быть введены парентерально, например внутривенно , внутримьщ1ечно или подкожно. При парентеральном вводе оптимальным способом является ввод стерильных водных растворов, которые могут содержать и другие субстанции, напри

713

мер соли или глюкозу, с тем, чтобы сделать эти растворы изотоническими по отношению к крови.

При оральном и парентеральном применении для лечения людей дневная дозировка противогрибковых соединений (I) составляет соответственно от 0,1 до 5 мг на 1 кг живой массы (в разделенных дозах). Эти таблетки или капсулы соединений содержат примерно от 5 мг до 0,5 г активного соединения для приема за один раз, за два раза либо за несколько раз. Врач в каждом конкретном случае может определить действительную дозировку, которая является наиболее пригодной для данного пациента, и зависит от возраста, веса и реакции данного пациента на лекарственный препарат.Указанные выше дозировки приведены в качестве примеров для усредненного случая и в отдельных .случаях могут быть увеличены или уменьшены.

Противогрибковые соединения (I) могут быть введены в организм в форме суппозитариев (свечей) или пессария или могут быть применены топически в форме лосьонов, кремов, лани- ментов или присыпок (порошков). Например , они могут быть введены в организм в виде кремов, в которые введены противогрибковые соединения, состоящих из водной эмульсии полиэти- ленгликолей или жидкого парафина. Они также могут быть введены в концентрации от 1 до 10% в мази, содержащей отбеленный воск (бельй воск) или более мягкое парафиновое основание вместе с необходимыми стабилизаторами и консервантами.

Соединения (I) и их соли характеризуются активностью против большого числа растительных патогенных грибков (плесени), включая, например , различные виды ржи, милдью и плесневого грибка. Соединения являются пригодными для обработки растений и семян с тем, чтобы исключить или воспрепятствовать возникновению этих заболеваний.

Для целей садоводства и сельского хозяйства соединения (I) и.их пригодные для применения в сельском хозяйстве и садоводстве соли представляется предпочтительным использовать в форме композиции, приготовленной таким образом, чтобы она была пригодна для данного специального примене78

ния и удовлетворяла необходимым требованиям . Так,соединения (I) могут быть использованы в форме порошков - дустов или гранул, удобрений для се- мян, водных растворов, дисперсий или эмульсий, применяя методы погружения , опрыскивания, а также аэрозолей и дымов. Композиции также могут быть применены в форме диспергируемых порошков , гранул или концентратов, которые перед использованием необходимо разбавлять. Такие композиции могут содержать такие обычные носители , растворители или добавки, которые хорошо известны и пригодны для применения в сельском хозяйстве и садоводстве и производятся обычными методами.

В таблице приведены величины доз

РДуо (мг/кг), полученные при оральном введении самцам мьшей, зараженным Кандида альбиканс. Для сравнения приведены данные для наиболее эффективного из используемых в настоящее

время препаратов - кетоконазола и

ближайшего аналога по структуре. ,:г

Соединения общей формулы (I) менее токсичны в сравнении с кетокона- золом. Так, величина ДЦ до лгая соединения 4 превышает 750 мг/кг (при

оральном введении мышам), для кетоконазола ЛД 51-1 составляет 620 мг/кг.

Таким образом, соединения общей формулы (I) в 10-20 раз превосходят

известный препарат по противогрибковой активности и при этом менее токсичны .

40

Формула изобретения

Способ получения производных три- азола общей формулы

онх

N N-CH2-t;-С-СО-ЫНт, R Н

где R - 2,4-дихлррфенил, 2,4-дифторфеншт , 4-хлорфенш1; X - водород или метил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

ОН X

К ЬСК2-С-С-Ш,

k

где R и X имеют указанные значения, подвергают контролируемому гидролизу.

н а к а м:

Редактор П.Гереши

Составитель С.Полякова

Техред И.Попович Корректор А.Обручар

Заказ 1983/58 Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.А/5

Производственно-полиграфическое предприятие,г.Ужгород,ул.Проектная,4

02.02.83 при X - СНд.

Реферат

Изобретение касается гетероциклических соединений (I),.в частности производных триазола общей формулы: CH N-CH N-N-CHj-C(OH)(X)-CH(Xt)- C(0)NHJ, где X, - 2,4-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил; Х - Н,СНд, которые как обладающие противогрибковой активностью могут быть использованы в сельском хозяйстве. Для выявления биологической активности веществ указанного ряда получены новые (I). Получение их ведут гидролизом соответствующего нитрила в кислой среде, в основном , при кипячении. Выделение (I) ведут экстракцией с последующим упариванием экстракта и хро- матографированием. (I) могут быть использованы для лечения грибковых заболеваний человека, злаковых растений или в садоводстве (против патогенных грибков). В сравнении с ке- токоназолом (Г) менее токсичны и проявляют противогрибковый эффект в 10-20 раз больще. 1 табл. СО см

Формула