Дозированная форма, способ ее получения, способ обработки объекта - RU2199212C2

Описание

Настоящее изобретение относится к дозированной форме. Оно относится также к способу получения дозированной формы и к способу обработки объекта или поверхности.

В ЕР 0777964 раскрыт способ изготовления дозированной формы, который включает смешивание по крайней мере одного активного ингредиента, являющегося пестицидом и находящегося в твердом состоянии при 25^oС, ограниченно растворимого в воде, со средним размером частиц менее чем 5 микрон, с дезинтегрирующим агентом для получения смеси, способной к прессованию, и прессование этой смеси в стандартную дозированную форму, способную к дезинтеграции в воде с образованием суспензии названного активного ингредиента в воде. Не используются ни методики приготовления суспензии, ни высушивающие агенты.

В DE 2512247 описано приготовление стабилизированных таблеток, содержащих чувствительные к влаге ингредиенты, но имеющие относительно большой размер частиц.

В US 4172714 раскрывается получение гербицидной композиции также с относительно большим размером частиц, в которой используемый гербицид находится в форме относительно больших шариков, так что гербицид применяется в концентрированной форме к относительно малым участкам.

Заявка на международный патент 9313658 описывает пестицидные таблетки с внутренним дессикантом.

В DE 4109921 C1 раскрыто получение твердого продукта, но без стадии прессования и с относительно большими размерами компонентов.

Согласно первому аспекту настоящего изобретения, предлагается способ получения дозированной формы, включающий: смешивание суспензионного концентрата, содержащего по меньшей мере один активный ингредиент, находящийся в твердом состоянии при 25^oС, со средним размером частиц менее чем 10 микрон, в жидком носителе, в котором этот активный ингредиент нерастворим или умеренно растворим, и высушивающий агент для жидкого носителя, таким образом, что высушивающий агент связывает по крайней мере некоторую часть жидкого носителя суспензионного концентрата, тем самым высушивая, по крайней мере частично, активный ингредиент с образованием смеси, включающей активный ингредиент и высушивающий агент; и прессование смеси, по крайней мере, в одну общую дозированную форму.

Способ может включать получение суспензионного концентрата смешением активного ингредиента и жидкого носителя. Способ может включать тонкое измельчение активного ингредиента в твердой форме и со средним размером частиц, большим, чем 10 микрон, до получения частиц со средним размером, меньшим, чем 10 микрон. Активный ингредиент может быть эффективно измельчен с образованием частиц со средним размером, меньшим, чем 5 микрон и даже меньшим чем 3 микрона, например, меньше чем 1 микрон. Измельчение может быть осуществлено способом влажного размалывания суспензионного концентрата, например, в шаровой мельнице с образованием частиц активного ингредиента требуемого размера.

В то время как, по меньшей мере в общем, может быть использован любой жидкий носитель, в котором этот активный ингредиент нерастворим или растворим ограниченно, предпочтительным жидким носителем является вода.

Высушивающий агент или дессикант может быть, по крайней мере частично, безводным веществом. Это, по крайней мере частично, безводное вещество может быть безводной солью, связывающей воду носителя в виде гидратной воды. Безводная соль может быть выбрана из группы, включающей безводный сульфат магния, безводный сульфат натрия, безводный ацетат натрия и безводный хлорид кальция. Может быть использован молярный избыток безводной соли по отношению к водному носителю, находящемуся в суспензионном концентрате. Например, молярное отношение безводной соли к водному носителю может составлять от 2:1 до 2,5:1. Однако предусматривается, что в некоторых случаях необязательно, чтобы доля используемой безводной соли была взята в молярном избытке по отношению к водному носителю. Например, некоторые безводные соли могут связывать более эквимолярные количества гидратной воды.

Способ включает прибавление к суспензионному концентрату и/или к смеси дополнительного вещества, способного к взаимодействию с частью воды, находящейся в суспензионном концентрате, и тем самым способного также высушить активный ингредиент. Это дополнительное вещество может быть оксидом, способным взаимодействовать с водой с образованием гидроксида. Это дополнительное вещество может быть оксидом магния и/или оксидом кальция. Оксид магния и/или оксид кальция может заменить часть используемого другого безводного вещества. Например, при их использовании можно, как правило, заменить порядка 25 - 50 мас.% используемого безводного вещества.

Способ может включать прибавление к суспензионному концентрату диспергирующего агента для активного ингредиента, и/или антивспенивающего агента, и/или агента против осаждения до и/или после его измельчения.

Таким образом, суспензионный концентрат может включать активный ингредиент, диспергирующий агент, агент, препятствующий вспениванию, агент, препятствующий осаждению, и воду в качестве носителя для других составляющих. Более предпочтительно, если суспензионный концентрат включает следующие компоненты:
Компонент, мас.%:
Активный ингредиент - Примерно от 40 до 50
Диспергирующий агент - Примерно 7
Антивспенивающий агент - <1
Агент, препятствующий осаждению - <1
Вода - Остальное
Диспергирующий агент может быть поверхностно-активным соединением, таким которое обычно используется в смачиваемых порошках или в составах суспензионного концентрата, например лигносульфонатом, таким как лигносульфонат натрия, или агент, выпускаемый фирмой Borregaard под товарным названием Borresperse CA; конденсат натрийнафталинсульфоновой кислоты и формальдегида; алкиларилсульфонат натрия; нонилфенолалкиленоксид, такой как конденсат нонилфенола с этиленоксидом или нонилфенолэтилен/пропиленоксида, такой как SYNPERONIC NPE 1800 (торговое название), выпускаемый фирмой ICI (Imperial Chemical Industries); спиртовой конденсат этилен/пропиленоксида; лаурилсульфат натрия, действующий так же, как смачивающий агент, выпускаемый под торговым названием EMPICOL LZ из фирмы Lankro; диизопропилнафталинсульфонат натрия, выпускаемый также как смачивающий агент под торговым названием AEROSOL OS фирмой Cyanamid; конденсат формальдегида и натриевой соли нафталинсульфоновой кислоты, выпускаемой под торговым названием TAMOL NNO или TAMOL DN фирмой BASF; оксиэтилированный полиарилфенолфосфонат, являющийся диспергирующим агентом в водной среде, примером которого является выпускаемый фирмой Рон-Пуленк агент под торговым названием SOPROPHOR FL или им подобные.

Несмотря на то, что активным ингредиентом может быть любой подходящий активный ингредиент, такой как терапевтический агент, антигельминтное средство, пигмент или краситель или им подобные, заявитель полагает, что данный способ найдет особое (но в соответствии с вышесказанным не единственное) применение в получении дозированных форм, в которых активный ингредиент является пестицидом, например инсектицидом, гербицидом, фунгицидом, акарицидом или им подобным.

Таким образом, активный ингредиент может быть пестицидом, ограниченно растворимым в воде, следовательно, может в присутствии воды в качестве жидкого носителя использоваться для применения в образовании суспензионного концентрата, как это описано здесь и выше. У пестицида растворимость в воде может быть меньшей чем 1000 мг/л при 25^oС, предпочтительно меньшей чем 50 мг/л при 25^oС. Предпочтительно, чтобы температура плавления пестицида превышала бы 70^oС.

Пестицид может быть гербицидом, таким как атразин, симазин, цианазин, третбутилазин, диурон, хлорсульфурон, метсульфурон, тралоксидин или 2-(2-хлоро-4-метилбензоил) циклогексан-1,3-дион; инсектицидом, таким как дельтаметрин, линдан, карбарил, эндосульфан или карбофуран; фунгицидом, таким как тиофанатметил, карбендазим, флутриафол, гексаконазол, хлороталонил, оксихлорид меди, каптан или тирам; или акарицидом, таким как гекситриазокс, цигексатин, амитраз или акринатрин.

Способ может включать добавление к смеси дезинтегрирующего агента перед ее прессованием в стандартную дозированную форму.

Дезинтегрирующий агент при контакте с водой должен обладать способностью к разрыхлению посредством вспенивания или разбухания. Если он способен к разбуханию при контакте с водой, то он может быть поперечно-сшитым поливинилпирролидоном, действующим так же, как связующее вещество. Например, связанный поперечными связями поливинилпирролидон может быть также тем компонентом, который выпускается корпорацией GAF Corp. под торговым названием POLYPLASDONE XL. или фирмой BASF под торговым названием KOLLIDON CL. Однако он может быть заменен любым другим дезинтегрирующим агентом, способным к разбуханию при контакте с водой, таким как модифицированная целлюлозная смола, например, выпускаемая корпорацией FMC Corporation под торговым названием AC-DI-SOL; таким как натрийкрахмалгликолят, выпускаемый под торговым названием EXPLOTAB фирмой Protea Chemical Services; или связующим на основе микрокристаллической целлюлозы, выпускаемым под торговым названием Avicel PH101 корпорацией FMC.Corp. Когда этот агент способен к разрыхлению при контакте с водой, то он может представлять собой такое сочетание кислоты и основания, как сочетание винной кислоты с карболатами бикарбоната щелочного металла, например, бикарбоната натрия.

Способ может также включать добавление одной или более следующих добавок к смеси или к суспензионному концентрату перед смешиванием с ним безводной соли:
- добавочное поверхностно-активное вещество, как это описано здесь и выше, для предотвращения слеживаемости активного ингредиента;
- абсорбционный носитель, такой как коллоидная окись кремния, например, AEROSOL 200 (торговое название); диатомовая земля или глина, такая как аттапульгит;
- связующее вещество, такое как тонкоизмельченная целлюлоза, например, выпускаемая фирмой Degussa под торговым названием ELCEMA P100, действующая также как наполнитель и дезинтегрирующий агент; или моногидрат лактозы, например, выпускаемый под торговым названием LUDIPRESS фирмой BASF, являющийся также вспомогательным средством при прямом таблетировании;
- смазывающий агент, такой как стеарат магния;
- агент, улучшающий текучесть, такой как абсорбирующая окись кремния, например, выпускаемый фирмой Degussa под торговым названием SIPERNAT 22S, являющийся грунтовым кремнеземом, высушенным распылением и действующим как свободно текущий агент против слеживания;
- водорастворимый наполнитель, такой как растворимый крахмал, мочевина или хлорид натрия.

Таким образом, смесь может включать суспензионный концентрат, дополнительное поверхностно-активное вещество, безводную соль и дезинтегрирующий агент. В частности, смесь может включать следующие компоненты:
Компонент, мас.%:
Суспензионный концентрат - 25 - 40
Наполнитель/поверхностно-активное вещество/диспергирующий агент - Примерно 8
Безводная соль - 30 - 40
Связывающее вещество/дезинтегрирующий агент - 12 - 37
Если это необходимо, смесь изготавливают в форме, пригодной к прессованию. Смесь может быть оставлена на значительный период времени для осуществления гидратации соли, то есть для завершения абсорбции воды, тем самым также для того, чтобы сделать смесь прессуемой. Абсорбция воды или время гидратации будет зависеть от конкретной используемой безводной соли, но, как правило, варьируется от 12 до примерно 72 часов. При необходимости смесь может быть подвергнута измельчению, например размолу, до ее прессования. Таким образом, для способа характерно, что не требуется высушивания смеси при повышенной температуре до ее прессования.

Настоящее изобретение также предлагает дозированную форму при его осуществлении по способу первого аспекта настоящего изобретения.

Согласно второму аспекту настоящего изобретения предлагается дозированная форма, находящаяся в виде стандартной прессованной формы, содержащая смесь активного ингредиента, твердого при 25^oС, со средним размером частиц, меньшем чем 10 микрон, и вещество, способное находиться в безводной форме и, по крайней мере частично, гидратированным внутри дозированной формы.

Дозированная форма может быть описана так, как это сделано в данном тексте.

Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предлагается способ обработки объекта или его окружения, включающий:
- введение дозированной формы (согласно любому из пунктов формулы изобретения с 13 по 19 включительно) в определенный предварительно объем воды, такой что концентрация активного ингредиента в воде превышает предел растворимости активного ингредиента в воде;
- осуществление самопроизвольной дезинтеграции дозированной формы с получением тем самым суспензии активного ингредиента в воде;
- применение суспензии для обработки объекта или места его расположения.

Далее настоящее изобретение описывается с помощью следующих, не ограничивающих его примеров.

Пример 1
А) Получение суспензионного концентрата
Суспензионный концентрат, содержащий до 50 мас.% дельтаметрина, был получен в мельнице Dyno (торговое название) смешением следующих компонентов в указанных ниже массовых соотношениях. Мельница Dyno является шаровой мельницей, состоящей из стационарного корпуса, внутри которого вращается ротор, у которого периферическая скорость составляет 10-15 м/с. Мельница заполняется 1 мм стеклянными шариками до уровня, составляющего примерно 85% ее объема.

Компонент, мас.%:
Дельтаметрин техн. 98,5% в качестве активного ингредиента - 50,76
Synperonic NPE 1800 (торговая марка), выпускаемый фирмой ICI в качестве диспергирующего агента - 6,60
Silcolapse 5000 А (торговая марка), антивспенивающий агент, выпускаемый фирмой Рон-Пуленк - 0,10
Kelzan D (торговая марка), агент против осаждения, выпускаемый фирмой Kelco Inc. - 0,04
Вода - 42,50
В) Получение таблеток в соответствии с настоящим изобретением
Таблетка, имеющая следующий состав, была приготовлена с использованием нижеприведенной методики:
Компонент, мас.%:
Суспензионный концентрат дельтаметрина (50 мас.%), полученный согласно А - 40,00
Tamol DN (торговая марка), поверхностно-активный агент, выпускаемый фирмой BASF - 8,00
Безводный сульфат магния - 40,00
Kollidon CL (торговая марка), дезинтегрирующий агент, выпускаемый фирмой BASF - 12,00
Tamol DN растворяют в суспензионном концентрате при перемешивании в смесителе планетарного типа. После этого прибавляют в качестве единственной добавки сульфат магния. Смесь перемешивают до тех пор, пока она не высохнет с образованием рыхлых гранул. Смеситель отключают, накрывают и смесь оставляют на ночь для полного завершения реакции гидратации сульфата магния, то есть для осуществления абсорбции воды. Таким образом, период абсорбции воды составляет 12 часов. После этого смесь быстро перемешивают для разрыхления оставшихся спекшихся гранул с образованием достаточно небольших частей для их введения в мельницу. Твердые, как камень, высушенные гранулы размалывают в мельнице ударного типа с ситом 1-2 мм. К порошкообразному концентрату прибавляют Kollidon CL и размалывают с ним в мельнице. Полученную гомогенную смесь вводят в таблетирующую машину и прессуют 2 г таблетки под давлением примерно 5 МРа. Полученные таблетки имеют, таким образом, следующий состав:
Компонент, мас.%:
Дельтаметрин, активный ингредиент - 20,00
Примеси - 0,30
Synperonic NPE 1800 - 2, 64
Silcolapse 5000A - 0,04
Kelzan D - 0,02
Сульфат натрия безводный - 40,00
Tamol DN - 8,00
Kollidon CL - 12,00
Вода - 17,00
Безводный сульфат магния может поглощать воду, образуя соответствующий гидрат с молярным соотношением - 7 ммолей воды на 1 моль сульфата магния. Таким образом, используемый безводный сульфат магния находится в избытке от теоретического по массе примерно 2:1. Это обеспечивает поглощение всей воды, присутствующей в суспензионном концентрате, безводным сульфатом магния. Таким образом, использование безводного сульфата натрия полностью высушивает суспензионный концентрат для его прессования в таблетки, что легко осуществимо без использования дальнейшего высушивания при повышенной температуре.

При введении в воду в количестве 1 таблетка на 5 л воды таблетки разрушаются в течение одной минуты. Микроскопический анализ показал, что размер большей части частиц в суспензии находится в области 0, 5-2 микрона.

Примеры 2, 3 и 4, приведенные ниже, получены тем же способом, описанным в примере 1, за исключением того, что отдельные составляющие отличаются от примера 1, как это приведено в указанных примерах. Кроме того, в примерах 2 и 3 абсорбция воды протекает за 72 часа.

Пример 2
Компонент, мас.%:
Суспензионный концентрат дельтаметрина 50 мас.% - 40,00
Tamol DN - 8,00
Безводный сульфат натрия - 40,00
Kollidon CL - 12,00
Таблетку массой 2,5 г прессуют под давлением примерно 5 МРа. Эта таблетка значительно тяжелее таблетки примера 1, то есть таблетки с сульфатом магния. При введении в воду в количестве 1 таблетка на 5 л воды время дезинтеграции составляет примерно 4,5 мин. Микроскопический анализ показал, что размер большей части частиц суспензии находится в области 0,5-2 микрона.

Пример 3
Компонент, мас.%:
Суспензионный концентрат (50 мас.%) - 40,00
Tamol DN - 8,00
Безводный ацетат натрия - 40,00
Kollidon CL - 12,00
Таблетку массой 2,5 г прессуют под давлением примерно 5 МРа. Эта таблетка мягче таблетки примера 2, то есть таблетки с сульфатом натрия. При введении в воду в количестве 1 таблетка на 5 л воды время дезинтеграции составляет примерно 25 мин. Микроскопический анализ показал, что размер большей части частиц суспензии находится в области 0,5-2 микрона.

Пример 4
Также получают таблетку массой 2,0 г, используя патентованный продукт акаридин
Компонент, мас.%:
Суспензионный концентрат акринатрина (40 мас.%), выпускаемый фирмой Hoechst Schering AgrEvo SA и содержащий 50 мас.% воды - 25,0
Borrespense А, лигносульфатный диспергирующий агент, выпускаемый фирмой Borregaard - 8,0
Безводный сульфат магния - 30,00
Kollidon CL - - 5,00
Avicel pH 101, связующее на основе микрокристаллической целлюлозы от фирмы FMC Corp. - 32,0
Заявитель установил, что в отношении активных пестицидов, требующих при применении очень малых количеств, обычно порядка нескольких грамм на гектар, для эффективного, точного и равномерного распределения этого пестицида при применении исключительно желательны очень маленькие частицы пестицида, обычно со средним размером частиц, меньшим чем 5 микрон, диспергированные в рекомендованном жидком носителе, обычно в воде. Кроме того, меньший размер частиц и вследствие этого большая площадь их поверхности способствует эффективному высвобождению пестицида после нанесения на поверхность или субстрат. Однако до сих пор для предлагаемых в таблетированной форме пестицидов существовала проблема, связанная с тем, что, если частички пестицида слишком малы, то результатом являются неудовлетворительные скорости дисперсии таблетки в жидком носителе. Но неожиданно было найдено, что в способе и дозированной форме настоящего изобретения, в которых средний размер частиц пестицида меньше 5 микрон, а обычно находится в пределах от 1 до 3 микрон или даже менее 1 микрона, достигается быстрая дезинтеграция и высокие уровни дисперсии. Более того, полученные таблетки имеют достаточную прочность, что позволяет использовать их в полевых условиях, и в процессе дисперсии таблетки проявляют превосходные суспензионные свойства.

Таким образом, дозированные формы настоящего изобретения являются хорошим носителем для таких пестицидов, так как эти формы компактны и, следовательно, легко транспортируются и хранятся и, кроме того, находятся в той форме, в которой обращение с ними безопасно. Более того, отсутствует проблема, связанная с использованием и утилизацией больших контейнеров для пестицидов. К тому же дозированные формы легко диспергируются и используются эффективно и точно (как указано в данном документе), то есть с небольшими потерями.

Кроме того, заявитель также неожиданно обнаружил, что полученный средний размер пестицидной частицы активного ингредиента после диспергирования таблетки в воде составлял желаемую величину менее 3 микрон, несмотря на тот факт, что активный ингредиент после размалывания в мельнице до размера частиц, меньших чем 5 микрон, затем был прессован с диспергирующим агентом в форму таблетки, в результате чего следовало бы ожидать протекание аггломерации в частицы более крупного размера. Однако, как указано (что неожиданно было обнаружено), средний размер частиц активного ингредиента в конечных суспензиях все же соответствует значению 0,5-3 микрона.

Заявитель уверен, что способ настоящего изобретения, который не требует высушивания средства в сушильной печи перед изготовлением таблеток, обладает преимуществом перед способом таблетирования с использованием такой стадии высушивания, особенно в отношении основных и эксплутационных затрат. Таким образом исключается необходимость иметь в наличии сушильную печь. Также исключаются эксплутационные расходы, связанные с такой печью, такие как расходы на нагревание и оплату труда для загрузки и выгрузки печи.

Реферат

Описывается способ получения дозированной формы, включающий смешивание следующих компонентов: 25-40 мас.% суспензионного концентрата, содержащего, по меньшей мере, 40 - 50 мас.% активного ингредиента - дельтаметрина или акринатрина, находящегося в твердом состоянии при 25^oC со средним размером частиц менее 10 мкм, в воде, в которой этот активный ингредиент нерастворим или ограничено растворим, 30-40 мас.% высушивающего агента, по меньшей мере, частично представляющего собой безводное вещество, 12-37 мас.% дезинтегрирующего агента и необязательно связывающего агента и 8 мас.% наполнителя (ПАВ) диспергирующего агента, таким образом, что высушивающий агент поглощает, по меньшей мере, часть воды суспензионного концентрата, таким образом высушивая активный агент, по меньшей мере, частично, и прессование смеси, по меньшей мере, в единичную стандартную дозированную форму. Описываются также дозированная форма, полученная указанным способом, и дозированная форма, представляющая прессованную форму, включающую смесь компонентов: 10-20 мас.% дельтаметрина или акринатрина, находящегося в твердом состоянии при 25^oC и имеющего средний размер частиц менее 3 мкм, 30-40 мас.% вещества, способного находиться в безводной форме и которое, по меньшей мере, частично гидратировано в дозированной форме, 12-37 мас.% дезинтегрирующего агента и необязательно связывающего агента и около 8 мас.% наполнителя (ПАВ) диспергирующего агента. Описан способ обработки объекта или его окружения, включающий введение указанной дозированной формы в заданный объем воды, самопроизвольную дезинтеграцию дозированной формы с получением суспензии активного ингредиента в воде и нанесение суспензии на объект. Технический результат - быстрая дезинтеграция и высокий уровень дисперсии дозированной формы. 4 с. и 10 з.п. ф-лы.

Формула