или замещенный хлором;
RЈ - фенил или (Е)-фенилэтенил,
который обладают фунгицидным действием .
Цель изобретения - разработка на
основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих фунгицидным действием.
пользованием силикагеля и смеси этил- ацетат: петролейный эфир 60-80° (1:1)
в качестве элюента дает метил (2- стирилпиррол-1-ил/ацетат) (0,5 г,
30% выход) в виде темно-желтого аморфного твердого вещества.
Гидрид натрия (0,63 г,0,013 моль) промывают бензином 60-80° и суспенди
3 14
руют в ДМФ (30 мл) в атмосфере азота.
К нему добавляют по каплям при комнатной температуре метил(2-стирилпир-
рол-1-ил) ацетат (1,6 г, 0,0066 моль) и метилформиат (8,2 мл, 0,13 моль) в
ДМФ (10 мл). Через 4 ч смесь выливают в 200 мл насыщенного бикарбоната
натрия, экстрагируют диэтиловым эфиром (2x100 мл), затем водный слой
нейтрализуют концентрированной соляной кислотой и экстр агируют снова диэтиловым
эфиром (2 100 мл). Данное вещество промывается солевым раствором , сушится и упаривается, давая
метил З-гидрокси-2- (Е)-2-стириллир- рол-1-ил акрилат (2,0 г) в виде
оранжево-желтого масла. Данное вещество использовалось в следующей реакции
без дополнительной очистки. К перемешиваемой суспензии карбо
ната калия (1,8 г, 0,013 моль) в ДМФ
(50 мл) добавляют по каплям метил З-гидрокси-2-(Е)-2-стирилпиррол-1-
ил/акрилат) (2,0 г, 0,0074 моль) в ДМФ (20 мл). После перемешивания в
течение 2 ч при комнатной температуре добавляется по каплям диметилсуль
фат (0,63 мл, 0,0067 моль) (слегка экзотермическая реакция). Смесь перемешивают
в течение 16 ч, затем выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия (200 мл) и экстрагируют
диэтиловым эфиром ( мл). Экстракты промывают солевым раствором, сушат и упаривают при пониженном
давлении, давая вязкое оранжевое масло . Очистка с помощью хроматографии
на колонке с использованием силика- геля со смесью диэтилового эфира и
бензина 60-80° (1:1) в качестве элю- ента дает целевое соединение (700 мг
37% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества, плавящегося при 126-128°С.
Пример 2. (г)-Метил-З-меток си-2-(2-бензоилпиррол-1-ил)акрилата (соединение 2, табл. 1).
Трет-0утилат калия (7,22 г, 0,064 моль) растворяется в ДМФ
(40 мл) и по каплям при перемешивани при комнатной температуре добавляют
2-бензоилпиррол (10 г, 0,058 моль) в ДМФ (10 мл). Смесь оставляют на 16 ч
затем охлаждают до 0°С, при этом добавляют по каплям метилбромацетат
(5,4 мл, 0,058 моль) в ДМФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение
16 ч, затем выливают в воду
0
0
5
5
0
5
0
5
0
5
(150 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром ( мл). Экстракты промывают
солевым раствором (2x75 мл); сушат и упаривают, давая метил(2-бен-
зоил-пиррол-1-ил)ацетат (12,6 г,89%) в виде коричневого масла, которое кристаллизуется при стоянии.
Гидрид натрия (1,44 г, 55% в масле , 0,033 моль) промывают бензином
60-80° и суспендируют в ДМФ (15 мл), К смеси по каплям при комнатной температуре
добавляют метил (2-бензоилпиррол-1-ил ) ацетат (4,0 г,О,0165 моль)
в ДМф (15 мл) и метилформиат (20,3мл, 0,33 моль). Через 4 ч смесь выливают
в 200 мл 10% карбоната калия, промывают диэтиловым эфиром (2 100 мл),
затем водная фаза нейтрализуется концентрированной соляной кислотой и
экстрагируется диэтиловым эфиром ( мл). Эти экстракты промывают
солевым раствором, сушат и упаривают , давая метил-3-гидрокси-2-(2-бен-
зоилпиррол-1 ил)акрилат (3,86 г,86%) в виде белого кристаллического твердого
вещества, плавящегося при 112- 113°С.
К перемешиваемой суспензии карбоната калия (5,0 г, 0,037 моль) в ДМФ
(50 мл) добавляют по каплям метил З-гидрокси-2-(2-бензоилпиррол-1-ил )
акрилат (5,0 г, 0,0185 моль) в ДМФ (10 мл). После перемешивания в течение
2 ч при комнатной температуре по каплям добавляют диметилсульфат
(1,75 мл, 0,0185 моль) (слегка экзотермическая реакция). Данную смесь
перемешивают в течение 3 ч, затем выливают в насыщенный раствор бикарбоната
натрия (200 мл), экстрагируют диэтиловым эфиром (2«100 мл). Экстракты
промывают солевым раствором, сушат и упаривают при пониженном(давлении
, давая вязкое оранжевое масло. Очистка с помощью хроматографии на
колонке из силикагеля с использованием в качестве элюента этилацетата
дает целевое соединение (3,7 г, 70%) в виде белого кристаллического твердого
вещества, плавящегося при 78- 79°С.
П р и м е, р 3. (г)-Метил-З-меток- си-2-(5-фенил-1,2,4-триазол-1-ил) ак-
рилата (соединение 1, табл. 5).
п- (Диметиламино)метилен бензамид
(2,0 г, 0,011 моль) и гидрохлоридная соль ацетата метилгидразина (1,9 г,
0,011 моль) подогревают в уксусной
кислоте при 90°С в течение 1,5 ч. Уксусная кислота упаривается при пониженном
давлении, и остаток нейтрализуется насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем экстрагируют
в хлороформ (2x100 мл), промывают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении, давая метил (5-
фенил-1-2,4-триазол-1-ил) ацетат в виде светлого масла (2,3 г, 96%).
Гидрид натрия (0,88 г, 0,018 моль, 50% дисперсия в масле) промывают сухим
бензином 40-60° и суспендируют в ДМФ (15 мл). При комнатной температуре
, при перемешивании на протяжении 10 мин добавляют смесь метил (5-фе- нил-1,2,4-триазол-1-ил)ацетата
(2,0 г, 0,009 моль) и метилформиа- та (11,4 мл, 0,18 моль) в ДМФ (15мл).
Через 2 ч добавляют водный карбонат калия (200 мл, 10%) и водный слой
экстрагируют диэтиловым эфиром (2 JOO мл), затем водный слой нейтрали-
зуют концентрированной соляной кисло- той, а затем экстрагируют этилацета-
том ( мл). Этилацетатный экстракт промывают солевым раствором и сушат, затем упаривают при пониженном
давлении, давая метил 3-гидрокси- 2-(5-фенил-1,2,4-триазол-1-ил)акри-
лат (2,2 г) в виде желтого масла.
К перемешиваемой суспензии карбоната
калия (2,6 г, 0,018 моль) в ДМФ (25 мл) добавляют по каплям метил
3-гидрокси-2-(5-фенил-1,2,4-триазол- 1-ил)акрилат (2,2 г, 0,009 моль) в
ДМФ (10 мл). После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре добавляют диметилсульфат
(0,87 мл, 0,009 моль) (легкая экзо- термия). Данную смесь перемешивают в
течение Зч, затем выливают в воду (150 мл) и экстрагируют этил-ацетатом
(3x75 мл). Экстракты промывают солевым раствором, сушат и упаривают при
пониженном давлении, давая чистое масло. Очистка с помощью хроматографии
на колонке з силикагеля с использованием в качестве элюента этил- ацетата дает целевое соединение
(1,5 г, 64%) в виде чистого масла.
Пример 4. (г)-Метил-З-меток-
си-2-(пиррол-1-ил)акрилата (соединение 55, табл, 1).
Раствор хлористоводородной соли сложного метилового эфира глицина (6,30 г) и ацетата калия (8,00 г) в
воде (10 мл) добавляют к ледяной ук
5
0
5
0
5
0
5
0
5
сусной кислоте (50 мл). Полученную в
результате смесь нагревают до кипения с обратным холодильником, в виде
одной порции добавляют 2,5-диметокси- тетрагидрофуран (6,60 г) и нагревание
при кипячении с обратным холодильником продолжают в течение 4 ч. После
охлаждения реакционную смесь нейтрализуют бикарбонатом натрия и экстрагируют
этилацетатом. Экстракты промывают водой, сушат, концентрируют при пониженном давлении и перегоняют
при 125°С и давлении приблизительно 15 торр с использованием аппарата
для молекулярной перегонки, давая метил пиррол-1-ил-ацетат (2,62 г, 38%
выход) в виде бесцветной жидкости, КК спектр (пленка) 1750 .
Раствор метил пиррол-1-ил-ацетата (2,00 г) в метилформиате (4,4 мл) добавляют
по каплям к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,38 г) в сухом толуоле (10 мл), охлажденной
на ледяной бане. Смесь подогревают до комнатной температуры, добавляют
2 капли сухого метанола (бурное выделение газа) и смесь медленно нагревают
до 50°С, после чего смесь становится сначала светлой, затем отлагается густое не совсем белое
твердое вещество. Смесь нагревают при 50°С в течение 30 мин, охлаждают
и разбавляют эфиром. Твердое вещество отфильтровывают, промывают
эфиром и частично сушат, давая белое твердое вещество (3,12 г), ИК спектр
(пленка) 1665, 1640 . Кетилиодид (0,93 мл) в виде одной порции добавляют
к перемешиваемой суспензии данного твердого вещества в ДМФ (20 мл).
После перемешивания при комнатной Температуре в течение 2 ч смесь выливают
в воду и экстрагируют эфиром. Экстракты промывают водой, сушат и
концентрируют, давая белое твердое вещество (2,35 г), которое растирают
с бензином и сушат, давая целевое соединение (1,73 г, 66% выход) в виде
белого твердого вещества, точка плавления 88-89°С, ИК спектр (нуйол)
1700, 1635 см-1 , спектр ПМР (СДС13): 3,77 (ЗН, синглет), 3,91 (ЗН, син-
глет), 6,26 (2Н, триплет, J 5 Гц), 6,69 (2Н, триплет, J 5 Гц), 7,51 (1Н, синглет).
| В табл. 1 представлены производные пиррола, в табл. 2 - производные
имидазола, в табл. 3 - производные
пиразола, в табл. 4 - производные 1 ,2,4-триазола, полученные по предлагаемому способу.
Соединения 1 испытывались против множества грибковых заболеваний листвы растений.
Применяемая технология следующая.
Растения выращивают в компосте
для горшков в минигоршках диаметром 4 см,Испытываемые соединения преобразовывают
в препаративные формы или с помощью измельчения бусинками с водным дисперзолем Т или в виде раствор
в ацетоне или смеси ацетон/этанол, который разбавляют до требуемой концентрации
непосредственно перед использованием . От заболеваний листвы препаративные формы (100 част./млн
активного ингредиента) распыляют на листву и применяют к корням растений
в почве. Опрыскивающие препараты ( спреи ) применяют для максимального
удерживания и корни дренируют до конечной концентрации эквивалентной
приблизительно 40 млн. дол.активн. ингр./сухую почву. Когда опрыскивающие
препараты применяют по отношению к хлебным злакам, добавляют Твин 20
для достижения окончательной концент трации 0,05%.
В случае большинства испытаний соединение применялось по отношению
к почве (корням) и к листве (при опрыскивании ) за один или два дня до
заражения растения болезнью. Исключение составляет испытание с ячменем
при котором растения инокулировались болезнетворными организмами за 24 ч
до обработки. Патогенные организмы, паразитирующие на листве, применяют
путем опрыскивания в виде суспензии спор листьев испытываемых растений.
После инокулирования растения помещают в соответствующие условия окружающей
среды для обеспечения возможности проникновения инфекции, а зате
инкубируют до тех пор, пока заболевание не готово для оценки. Период
между инокуляцией и оценкой варьируется от 4 до 14 дн. в зависимости от
заболеваний и окружающей среды.
Борьбу с зоболеванием регистрируют
по следующей шкале: 4 отсутствие заболевания; 3 следы - 5% заболевания
от необработанных растений; 2 6-25% заболевания от необработанных растений; 1 26-59% заболевания
0
5
0
5
0
5
0
5
от необработанных растений; 0 60- 100% заболевания от необработанных
растений; - испытаний не проводились . Результаты испытаний представлены в табл. 5-7.
Проведены также следующие испытания .
Испытуемые соединения готовили в шаровой мельнице с водным дисперсолом
Т или в виде растворов в ацетоне или ацетон-этаноле. Их разбавляли до
100 млн долей водой и аликвоты по 2,5 мл вносили в чашки Петри. Аликвоты дополнительно разбавляли до
25 млн долей (активного компонента) картофельным агаром с декстрозой.
Чаши засевали патогенными грибами, используя либо суспензию спор или ми-
целиальную массу, и затем выдерживают при соответствующих температурах
19-25 С). Контроль роста проводили через два дня, используя индексы 0,2
или 4. Результаты испытаний приведены в табл. 8. (Cs - Cladosporium
Sphaerospermum, Pp - Pullulalia Pul- luluns, At - Alternaria Tenuis, An -
Aspergillus Niger, TV - Trichoderma Viride, Pd - Penicillium Digitatun,
Cm - Colletotrichum Musa, Be - Bot- tyris Cinerea, Fc - Fusarium Culmo-
rum, Gc - Geotrichum Candidutn, Va - Verticillium Albo-Atrum, PC - Phytop-
hthora Cinnamomi, Cc - Colletotrichum Coffeanum, Ch - Pseudocercosporella
Kerpotrichoides, Cb --Cercospora Be- ticola, Sn - Septoria Nodorum).
Таким образом, данный способ позволяет получать новые метиловые эфи-
ры 2-гетарил-З-метоксиакриловой кислоты , обладающие фунгицидной активностью .
Формула изобретения
Способ получения метиловых эфиров
2-гетарил-З-метоксиакриловой кислоты общей формулы
А
сн3о-сн с-соосн3
Ri
N I
нАг
(1)
RS N
NяЛ
I
И
лм
10
15
- водород, циано, фенилэтил,
(Е)-фенилэтенил, фенилтио, пиридилтио, формил, алкилкарбонил, незамещенный
или замещенный хлором,,- алкоксикарбонил, незамещенный или замещенный хлором, аллил-
оксикарбонил, фенилацетил, метоксикарбонилпропионил, этоксикарбонилацетил, фенил-
пропионил, метоксалил, эток- салил, С,-С4-алкил- или ди алкиламинокарбонил, фенилами-
нокарбонил, бензоил, незамещенный или моно- или дизаме- щенный фтором, хлором, С ,,-С4-
алкилом, С-|-С,2-алкоксилом или карбоксилом, пиридилкар- бонил, незамещенный или замещенный
хлором, тиенилкарбо- нил, фурилкарбонил, фенокси- карбонил, феноксиметилкарбо-
нил или бензилоксикарбонил;
, - водород, феннлацетил или бен- 25 зоил;
J - водород, метил, метоксикарбо- нил, один или два хлора;
- С -С -алкил, бензоил, незамещенный или моно-, или дизаме- 30 щенный фтором, хлором, метилом
или метоксилом, или тие- нилкарбонил;
5 - (Е)-фенилэтенил, незамещенный
или замещенный хлором;
35
20
R
Rl
N
СН30-СН С-СООСН3
н
Rg - фенил или (Е)-фенилэтенил, отличающийся тем, что
соединение общей формулы
А I
НО - СН С - СООСК
(И)
5
5
0
5
где А имеет указанные значения,
или его соль щелочного металла подвергают взаимодействию с диметилсуль-
фатом или метилгалогенидом в органическом инертном растворителе, причем
при использовании соединения общей формулы II в свободном виде процесс ведут в присутствии основания.
Приоритет по признакам:
18.06.85 при Rt - циано, фенил-
этил, (Е)-фенилэтекил, или фенилами- 0 нокарбонил, R 5 (Е)-фенилэтенил, незамещенный
или замещенный хлором.
17.04.86 при Р, - С 1-С4-алкилкар-
бонил, незамещенный или замещенный хлором, бензоил, незамещенный или
моно-, или дизамещенный фтором, хлором , С1-С4-алкил, С -С -алкоксилом
или карбоксилом, пиридинкарбонил, тиенилкарбонил, фурилкарбонил, фенок-
сикарбонил, феноксиметилкарбонил или бензилоксикарбонил, P.s - метил или
метоксикарбонил, R 4 - С ,-С 4-алкил, бензоил, незамещенный или моно- или
дизамещенный фтором, хлором, метилом или метоксилом или тиенокарбонил,
R5- фенил или (Е)-фенилэтенил. V „ г - у
Тга
блиц
1
н
R
И
Таблица 2
CH30-CH C-COOCH3
Таблица
RJUk
RS N I
снго-сн с-сооснг
1482524 16
Таблица 4
Nl,
nAl
He я
I СН30-СН С-СООСН3
4 4 О
а з
4 2 3
4 4 О О 4 2 3 3 4 2 О 4 4 4 4 3 4 О 4 4 4 О О 4 4 О 3 О 2
О 4 4 О 4 4 О 3 4 4 О 1
4 4 4 4 4 4 1
4 4 4 4 О 4 4 4 А 4 О О 4 4 О 4 О 4
Таблица 5
4 4 3 О 3 4 О 4 4 4 О О 4 О 3 4 4 3 О 4 4 4 3 4 4 О 4 2 О О О 4 4 О 4 3 О
4 2 4 О 4 4 О 4 4 3 О О -4 4 О 4 4 4 4 4 4 4 4 О
О 4 3 3 1
3 4 4 4 4 О 4
4 4 4 2 4 4 4 4 4 4 О О 4 О 4 4 4 4 О 4 4 4 4 4 4 О 4 О 4 О О О 4 О 4 О 3
2 4 3 О О
О О О
1
О 2 О О
4 О 4 4 3 О 3 3 О 3 О О О 3 О 3 3 3 2 4 О 4 4 О 4 О 4 О О 3 4 4 4 4 4
4
4
3
4
4
О
3
4
1
4
4
О
О
О
О
4
4
О
4
4
4
4
4
О
4
О
4
О
О
4
4
4
4
3
4
4 4 4 4 4 4 О 2 О 4 3 4 О 4 О 4 4 О 4 4 4 4 4 О 4 О 4 О 3 4 О 4 4 3 4
Продолжение табл.5
4 4 4 4 4 4 О 3 3 1
2 О 2 3 О 3 3
г
4
2
О
4
4
4
4
3
4
3
3
о о
4 2
4
4 4 4 4 4 4 2
О О О О
о
4 О О
о
о
4 4 2
4 О 4 О О 4 3 4 4 О 4
3
О 2 3 О
О
о о о о о о о о о о о о о о
3
2
о о
3
о
4 О
о
о
3 4 О О 4
Таблица 6
19
Примечание. 0- влияние на рост отсутствует.
2 - частичное подавление роста грибов.
4 - полное подавление роста грибов.
1482524
