Способ получения производных пропандиона или их натриевых солей - SU1535381A3
Код документа: SU1535381A3
Описание
Изобретение относится к способу получения новых производных пропандиона общей формулы
R-CO-CH -CO-CjF.,, (1)
где R - замещенный хлором, иодом, трифторметилом или нитрогруппой фенил или замещенный хлором, иодом или хлорэтенилом тиенил, или их натриевых солей, причем в случае, когда R-5- хлортиен-2-ил, соединение формулы 1 должно быть в виде натриевой соли, которые могут быть использованы для борьбы с эктопаразитами.
Целью изобретения является разработка способа получения новых производных пропандиона, которые бы обла дали болте высокой активностью, чем
аналоги по структуре, например 1-(4- хлорЛенил)-3 трифторметил-1,3-пропан- дион.
Пример 1. 1-(2,5-Дихлороти- ен-3-ил) -З-перфторпропил-1,3-пропан- дион.
В 250 мл колбе смешали 3 г метила- та натрия и 20 мл толуола. К этой смеси добавили 10 г 3-ацетил-2,5-ди- хлортиофена, промытого 10 мл толуола. Затем в течение 15 мин добавили 13,7 г этилового эфира перфтормасляной кислоты , растворенного в 20 мл толуола, и смесь перемешивали в течение 36 ч при окружающей температуре. Затем ее вылили в 50 мл трифторуксусной кислоты при перемешивании и смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем
ел
00 СЛ
со
00
см
оставили стоять в течение 1,5 ч. Затем колбу заполнили водой и смесь оставили стоять еще в течение 2 ч. Затем отделяли органический слой и водный слой промыли двумя порциями ди- хлорметана по 100 мл. Все органические слои смешали и очищали на колонке силикагеля, используя 2,5 кг силика- геля и 8 л смеси толуол:гексана 1:1 Порции, содержащие продукт, смешали и выпарили досуха, чтобы получить 2,9 г целевого продукта.
Проводят способ по примеру 2, исходя из 3 г метилата натрия, 10 г З-ацетил-2,5 -дихлортио Ьена и 13,7 г этилового эфира перфтормасляной кислоты , чтобы получить 2,9 г нужного продукта.
Пример 2. 1-(4-Нитрофенил)- З-перфторпропил-1,3-пропандиона натриевая соль.
Этилат натрия получили путем реакции 2,9 г 50%-ного гидрида натрия и 3,5 мл этанола в 100 мл диэтилового эфира и к нему при 0°С добавляли 9,5 г этилового эфира перфтормасляной кислоты . Затем добавили 5 г 4-нитроаце- тофенона и смесь перемешивали в течение 6 ч. Затем смесь вылили в лед с 50 мл 10%-ного раствора вторичного кислого фосфата натрия и органический слой отделили, промыли рассолом, высушили и сконцентрировали под вакуумом . Остаток перекристаллизовали из смеси эфира:гексана, чтобы получить 9 г целевого продукта, т.пл. 190- 203°С. Его спектр ядерного магнитного резонанса на приборе 250 МГц проявля
ет синглет при сГ6,35 и дублеты при сГ8,1 и 8,3, I 8 Гц в обоих случаях .
Пример 3. 1-(5-Иодотиен-2- ил) -З-перфторпропил-1 ,3--пропанднон.
45
Метилат натрия приготовили из 1,05 г 50%-ной дисперсии гидрата натрия в 50 мл диэтилового эфира. К нему добавили 4,8 г этилового эфира перфтормасляной кислоты в 25 мл эфира, а эвтем 5,0 г 2-ацетил-5-иодотиофена - и промыли в 20 мл дополнительного количества эфира. Смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 2 ч а затем вылили в 50 мл трифтор- уксусной кислоты и обработку завер- 55 шили аналогично описанному в- примере 1, получив 7,4 г целевого продукта, т.пл/ 32-33°С.
5
Q
5 „
5
0
5
5
Пример 4. 1-(4,5-Дихлороти- ен-2-ил)-З-перфторпропил-1,3-пропан- дион.
1 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия превратили в этилат натрия в ди- этиловом эфире и к нему добавили 2,7 г этилового эфира перфтормасляной кислоты, растворенного в 20 мл диэтилового эфира. Смесь охладили до 0°С и к ней по каплям добавляли 2,0 г 2-ацетил-4,5-дихлоротиофена в 20 мл эфира. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем вылили в большое количество 10%-ного раствора хлористого аммония и льда. Водную смесь экстрагировали 100 мл этилаце- тата и органический слой промыли рассолом , высушили над сульфатом магния, отфильтровали и выпарили досуха, чтобы получить 4,5 г неочищенного продукта . Его растворили в минимальном количестве хлороформа, а затем разбавили в 5 раз дихлорометаном. Суспензию отфильтровали, чтобы получить 2,2 г натриевой соти целевого продукта , т.пл. 135-137°С. Ее растворили в 1 н.растворе соляной кислоты и этил- ацетате и органический слой отделили, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и выпарили досуха, получив 1,8 г целевого продукта, т.пл. 27°С. Его масс-спектр показывает молекулярный ион весом 390.
Пример 5. 1-(4-Хлорофенил)- 3- перфторпропил-1,3-пропандион.
Использовали способ примера 4, исходя из 12,4 г дисперсии гидрида натрия , 45,9 г этилового эфира перфтормасляной кислоты и 20 г 4-хлорацето- фенона, чтобы получить 36,8 г целевого продукта, т.пл. 27°С. Его спектр ЯМР при 250 МГц проявляет синглет при «Г 6,6, широкий синглет при d1 15,2 и дублеты при сГ7,5, I 9 Гц и 7,9, I 9 Гц.
Пример 6. (2,2-Дихлор- этенил)-тиен-2-ил J-3-перфторпропил- 1,3-пропанднона натриевая соль.
Порцию 0,5 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия превратили в этилат натрия в 20 мл диэтилового эфира и к смеси при 0°С добавили 1,82 г этилового эфира перфтормасляной кислоты в 20 мл диэтилового эфира, после чего по каплям добавляли 1,1 г 2-ацетил- 5-(2,2 дихлорэтенил)-тиофена в 50 мл
515
эфира. Температуру выдерживали при О - 5 С при перемешивании в течение примерно 1 ч, а затем реакционную смесь вылили в 10%-ный раствор хлористого аммония и льда. Водную смесь экстрагировали 100 мл этил- ацетата, и органический слой высушили над сульфатом магния, отфильтровали и выпарили под вакуумом, получив 2,4 г неочищенного продукта, который очищали с помощью хроматографии на 30 г силикагеля, элюируя этил- ацетатом. Фракции, содержащие продукт , смешали и выпарили, получив
1,7 г целевого продукта, т.пл. 170- о
175 С. Его спектр ЯМ.Р при 250 МГц проявляет синглеты при / 6,22 и 7,6 и дублеты при if 7,35, 1 3 Гц и 7,78,
3 Гц.
-
Пример. 1-(5-Хлоротиен-2- ил)-3-перфторпропил-1,3-пропандиона натриевая соль.
Этилат натрия получили из 3,5 г гидрида натрия при 0°С в диэтиловом эфире и к нему добавили 10 г этилового эфира перфтормасляной кислоты, а затем 5,3 г 2-ацетил-5-хлоротиофе- на. После окончания добавления смеси дали нагреться до окружающей. температуры при перемешивании в течение 3 ч, а затем смесь вылили в 100 мл 10%-ного раствора вторичного кислого фосфата натрия со льдом. Органически слой отделили, высушили и выпарили под вакуумом и остаток перекристаллизовали из смеси диэтилового эфира: гексана, чтобы получить 10,5 г целевого продукта, т.пл. 270°С. Анализ ядерного магнитного резонанса продукта в диметилсульфоксиде показывает
пирокие синглеты при f 7,05; 7,2;
1,5 и 7,8 и синглеты при сР 5,6 и 6,2
Примере. 1-(4-Хлорфенил)-3- перфторпропил-1,3-пропандиона натриевая соль о
Аналогично способу примера 7, исходя из 9,1 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия, 11,6 г 4-хлороацетофе- нона и 24 г этилового эфира перфтормасляной кислоты, получили 22 г целевого продукта, т„пл„ 220-225&С„ Его спектр ядерного магнитного резонанса , полученный на приборе 250 МГц, показывает синглет при J 6,25, дублет при J 7,5, Т 8 Гц и дублет при сГ 7,9, Т 8 Гц.
Приме р 9 „ I-Перфторпропил-3- (3-трифторметилфенил)-1,3-пропандио- на натриевая соль.
Метилат натрия получили из 3,5 г дисперсии гидрида натрия в диэтило- вом эфире при 0°С и к нему добавляли 10 г этилового эфира перфтормасляной кислоты к 6,2 г 3-трифторметилаце
(0
20
30
тофенона„ Смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°С, а затем вылили в 50 мл 10%-ного раствора хлористого аммония и льда. Органический слой промыли рассолом, высушили и выпари15 ли под вакуумом, получив белый нечистый продукт, который перекристаллизовали из смеси диэтилового эфира: гексана, получив 11,5 г целевого продукта , ТоПЛ. 140-160°С. Его спектр ядерного магнитного резонанса, полученный при 250 МГц, проявляет синглет при с/1 6,3 и мультиплет при f 7,6-8,2.
Пример 10. 1-Перфторпропил25 3-(4-трифторметилфенил)-1,3-пропанДИОНо
Аналогично способу примера 9, исходят из 3,5 г 50%-ного гидрида натрия, 6,2 г 4-трифторметилацетофенона и 10 г этилового эфира перфтормасляной кислоты, чтобы получить 4,7 г натриевой соли целевого продукта, Топл 160-180°С. Его спектр ядерного магнитного резонанса проявляет синглет при cf 6,3, дублет при 6,8, I 7 Гц и дублет при tf 8,0, I 7 Гц.
Полученный фильтрат перемешивали с 1 н„раствором соляной кислоты и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром , высушивали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток перекристалли- зовывали из гексана, получив 0,9 г целевого продукта, т.пл,, 25°С. Его спектр ядерного магнитного резонанса при 250 МГц имеет синглет при tf 6,6, дублет при 7,8, J 7 Гц, дублет при 8,0, I 7 Гц и широкий синглет при tT 14,8.
Пример 11. 1-(2,4-Дифторфе- нил)-3-перфторпропил-1,3-пропандиона натриевая соль.
Указанный продукт, т.пл. 145- сг 155°С ,получили способами, аналогичными описанным.
Пример 12. 1-Перфторпропил- ,5-бис-(трифторметил)-фенил -I,3- пропандиона натриевая соль„
35
40
45
50
2 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия превратили с помощью этанола в этилат натрия в диэтиловом эфире и к нему по каплям добавили 4,8 г этило- вого эфира перфтормасляной кислоты, а затем 5 г 3,5-бис-(трифторметил)- ацетофенона при 0°С. Смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°С и обрабатывали так же, как в примере 9, полу- чн2 2,5 г целевого продукта, т.пл. 162-175°С.
Показательные соединения испытывали на лабораторных и мищенных животных , чтобы определить пределы их ак- тивности„ Следующие испытания являются показательными.
Испытание 1. Системное испытание на морской свинке.
В этой испытательной системе ис- пользовали взрослых морских свинок„ Соединения, которые нужно было испытать , растворили в водном поливинил- пирролидоне или в полиэтиленгликоле 200 и подходящее количество раствора вводили путем внутрибрюшинной инъекции . Использовали различные дозы соединения .
Кровь от морских свинок брали в различные моменты времени и образцы крови подвергали центрифугированию. Зубные тампоны насыщали сывороткой крови, а затем в чашках Петри подвергали их воздействию взрослых жигалок осенних или взрослых домовых мух и подвергали воздействию личиной падалъ ных мух в пробирках. В различных испытаниях использовали различные виды. Через 24 ч насекомых обследовали и подсчитали число мертвых. Результаты испытаний регистрировали как активные если погибало 50% или более насекомых либо считали неактивными, если погибало менее 50% насекомых.
В табл.1 приведены результаты испытаний показательных соединений. Сое динения указаны по номерам описанных примеров. Результаты отмечены (А) при проявлении активности и (l) при отсутствии активности. Некоторые соединения были испытаны несколько раз при одних и тех же условиях„ В большинстве таких случаев указаны только по- казательные результаты.
Слово умерла в табл.1 указывает на то, что морская свинка умерла до того, как взяли образец ее крови.
Испытание на клещах.
Активность соединений в отношении американских клещей определяли следующим образом. Десять взрослых клещей и 10 нимф помещали в термогерме- тизируемый мешок из рисовой бумаги, который затем герметизировали. Мешок погружали в раствор или суспензию соединения, полученные разбавлением 2,5 мл раствора 2500 соединения в диметилформамиде подходящим количеством воды с достижением соответствующей концентрации. Мешок погружали на 10 с, излишний раствор затем удаляли промоканием бумажной салфеткой Метки инкубировали в течение 24 ч при 26°С и 70% влажности, после чего подсчитывали число живых клещей Получены следующие результаты (табл.2).
Системные испытания на крупном рогатом скоте.
Соединения испытывали на крупном рогатом скоте при пероральном и парэнтеральном введении. Крупным рогатым скотом были телята массой не менее 100 кг, содержащиеся в стойлах с контролируемой окружающей средой. Для каждого режима приема использовали по два теленка на соединение. Телят кормили обычными кормосмесями, которые давали достаточное количество питательных веществ и энергии. Корма и вода телятам предоставлялись в любой момент времени.
Пероральное введение соединения осуществлялось с помощью желатиновой капсулы, содержащей расчетную дозу соединения. Парэнтеральное введение осуществлялось однократной инъекцией в область поясничной ямки.
Каждый день или с другими интервалами от каждого теленка из яремной вены брали пробу крови„ Эти пробы центрифугировали для получения сыворотки и сыворотку предоставляли насекомом аналогично описанному для испытаний на морских свинках. Тем самым испытания оценивали системную активность соединений, а также продолжительность периода времени, на протяжении которого соединение сохраняется в системе животного.
В табл„3 приведены данные для телят, получавших идентичное лечение после усреднения. Инсектицидные ре-
зультаты записывали как процент убитых экспонированных насекомых.
Еще одно испытание проводили на более крупных телятах массой не менее 250 кг каждый Использовали одно животное на обработку и перораль- ное введение осуществляли впрыскиванием шприцем соединения в 20 мл по- лиэтиленгликоля в глотку теленка, В других отношениях испытание проводили по описанной методике„ Результаты приведены в табл.А.
Самок американского клеща кормили на телятах, использованных в предыду щем испытании. Клещей содержали в проволочных клетках, которые закреплли на коже животного, и кормиться им давали до насыщения „ Погибало восемнадцать из двадцати клещей, кормившихся на животных, получивших перо- ральную обработку о Смертность клещей на парэнтерально обработанных животных не отличалась от контроля.
Эксперимент,
Испытание выполняют растворением небольшого количества испытываемого соединения в соответствующем растворителе и разбавлением раствора бычьей сывороткой до получении концентрации (25 мг/кг), показанной в испыта- тыльном примере-, Зубной тампон замачивают в растворе и насекомые видов, сообщешплх в испытании, подвергаются действию зубного тампона, Сообщается смертность, порожденная насекомыми, питающимися сывороткой В опытах 0-5 использована шкапа цифровых данных , имеющая следующие значения
смертности,, , 2 50-74, 3 75-89. 4 90-99,
Цифровые данные 0 или 1 рассматривают как неактивность, цифровые данные рассматривают как указывающие на активность. Аббревиатура GP для морской свинки и аббревиатура IP указывает на внутрибрюиинное введение испытыьаемого соединения„
LB - личинка мясной мухи; ASF - взрослая AHF - взрослый слепень .
10
( 20
ч.
3 цифровое кровью в 24 ч„
35381I0
1(4-Хлорфенил)-3-перфторпропил- 1,3-пропандион.
GP IP (25 мг/кг) AHF, 3 цифровое значение, истечение кровью в 24
GP IP (25 мг/кг) ASF, значение, истечение
GP IP (25 мг/кг) LBF, 3 цифровое значение, истечение кровью в 24 ч.
I-(4-Хлорфенил)-3-трифторметил- 1 ,3-пропандион.
GP IP (25 мг/кг) AHF, 0 цифровое значение, истечение кровью в 24 ч.
GP IP (25 мг/кг) ASF, 0 цифровое значение, истечение кровью в 24 ч„
GP IP (25 мг/кг) LBF, 0 цифровое значение, истечение кровью в 24 ч„
Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новые соединения Формулы I, которые более активны , чем их структурные аналоги. Формула изобретения
Способ получения производных про- пандиона общей формулы
25
R-CO-CH -CO-CgF-, ,
(I)
где R - замещенный хлором, йодом,
трифторметилом или нитрогруп- :юй фенил или замещенный хлором, йодом или хлорэтиле- ном тиснил,
или их натриевых солей, причем в случае, когда R - 5-хлортиен-2-ил, соединение формулы I должно быть в виде натриевой соли, отличающийся тем, что соединение общей формулы
40
R - СО - СН
31
(II).
где R имеет указанные значения, подвергают ацилированню соединением
общей формулы
С5Р, COOR
1
(III)
где С ,-С4-алкил,
в среде инертного органического растворителя такого, как толуол или диэтиловый эфир, в присутствии сильного основания при температуре от до комнатной.
0е С
5
0
10
20
25
30
35
40
45
1 1 1 1 I 2 2 2 2 2 2 2 3 3 3 4 4 4 4 4 4 4 5 5 5 5 5 5 5
, 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
100
100
50
50
25
25
25
25
25
25
12,5
12,5
10
10
100
100
100
50
50
50
50
25
10
10
25
25
25
25
10
10
10
100
50
50
50
25
25
25
25
25
10
10
10
10
10
10
5
5
5
5
6
24
6
24
6
6
6
24
24
24
6
24
24
24
2
5
24
2
5
24
48
24
6
24
2
6
24
48
2
6
24
2
2
24
,48
2
2
5
24
48
2
2
5
24
24
48
2
6
24
48
рла
рла
рла
рла
ерла
I I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I I
I I I I
I
I I I I I
рла
рла
ерла
A
I A
A A
A A
I I I I I I
A
A A
A A
A
I
A I I I I I l
Таблица2
ТаблицаЗ
Реферат
Изобретение касается производных пропандиона, в частности получения соединений общей ф-лы R-C(O)-CH2-C(O)-C3F7, ГДЕ R - ЗАМЕЩЕННЫЙ ХЛОРОМ, ИОДОМ, CF3ИЛИ NO2ФЕНИЛ ИЛИ ЗАМЕЩЕННЫЙ ХЛОРОМ, ИОДОМ ИЛИ ХЛОРЭТИЛЕНОМ ТИЕНИЛ, ИЛИ ИХ NA-СОЛЕЙ, КОТОРЫЕ МОЖЕТ БЫТЬ ИСПОЛЬЗОВАНЫ ДЛЯ БОРЬБЫ С ЭКТОПАРАЗИТАМИ. ЦЕЛЬ - СОЗДАНИЕ НОВЫХ БОЛЕЕ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ УКАЗАННОГО КЛАССА. СИНТЕЗ ВЕДУТ РЕАКЦИЕЙ СОЕДИНЕНИЙ Ф-Л R-C(O)-CH3И C3F7-C(O)-OR1, ГДЕ R СМ. ВЫШЕ, R1-C1-C4-АЛКИЛ, В СРЕДЕ ИНЕРТНОГО ОРГАНИЧЕСКОГО РАСТВОРИТЕЛЯ (ТОЛУОЛА, ДИЭТИЛОВОГО ЭФИРА) В ПРИСУТСТВИИ СИЛЬНОГО ОСНОВАНИЯ ПРИ ТЕМПЕРАТУРЕ ОТ 0°С ДО КОМНАТНОЙ. НОВЫЕ ВЕЩЕСТВА АКТИВНЫ В ОТНОШЕНИИ МУХ (ПАДАЛЬНОЙ, МЯСНОЙ, ДОМОВОЙ), ЖИГАЛКИ ОСЕННЕЙ, ВЗРОСЛЫХ КЛЕЩЕЙ В БОЛЬШЕЙ СТЕПЕНИ, ЧЕМ ИЗВЕСТНЫЕ АНАЛОГИ. 4 ТАБЛ.
Формула
